Doença de Pompe 1

Doena de Pompe

Junho, 2012

Resumo

A deficincia de cido maltase ou tambm designada de cido alfa-glicosidade (GAA), que hidrolisa o glicognio lisossomal, vulgarmente conhecida como Doena de Pompe. uma doena hereditria de transmisso autossmica recessiva, resultante de uma mutao do gene -glicosidase localizado no brao largo do cromossoma 17. Actualmente so conhecidas cerca de 350 mutaes deste gene. Estas causam a formao de depsitos de glicognio ao nvel lisossomal.

Existem essencialmente duas formas de manifestao da doena; a infantil e a de incio tardio. Estas formas correlacionam-se sobretudo com a actividade da enzima -glicosidase cida que costuma ser inferior a 1% da actividade normal em crianas afectadas com menos de 1 ano de idade, at 10% na forma juvenil e menos de 40 % nos adultos. A forma mais grave infantil - apresenta-se com hipotonia muscular generalizada, miocardiopatia, e hepatoesplenomegalia. Esta variante tem uma evoluo rpida e progressiva resultando no bito no primeiro ano de vida devido a uma insuficincia cardiorespiratria. Os pacientes de incio tardio normalmente apresentam uma miopatia lentamente progressiva, que pode se assemelhar a um distrofia muscular da cintura. Tal como na forma infantil, com o avano da doena, os pacientes acabam por desenvolver hipotenia generalizada manifestando-se com episdios de disfagia, perda de controlo dos esfncteres, miocardiopatia, podendo haver necessidade de suporte de ventilao.

Se at h pouco tempo o tratamento era somente paliativo, recentemente a Food and Drugs Administration (FDA) aprovou a terapia mediante a substituio com a enzima -glicosidase recombinante humana.

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ndice

Introduo ............................................................................................................................... 1 Doena de Pompe ................................................................................................................. 3 Subtipos da Doena de Pompe ........................................................................................ 4 Forma infantil .................................................................................................................. 4 Forma de Incio Tardio ................................................................................................... 5 Metabolismo do glicognio .................................................................................................... 6 Alterao metablica na Doena de Pompe ....................................................................... 8 Discusso ............................................................................................................................... 9 Referncias bibliogrficas ................................................................................................... 10

II

MonografiaDoena de Pompe

IntroduoOs lisossomas so pequenas estruturas vesiculares (organelos) esfricos e densos, presentes no interior de quase todas as clulas do corpo humano, que contm vrias enzimas cuja complexas. Dentro do lisossoma existem cerca de 50 tipos diferentes de enzimas hidrolticas. Estas enzimas so capazes de hidrolisar todos os tipos de polmeros biolgicos (protenas, cidos nuclicos, hidratos de carbono e lipdos), funcionando como um sistema disgestivo das clulas, degradando todo o material captado do exterior da clula ou componentes obsoletos da prpria clula. Quando, por um defeito gentico, o lisossoma no contm uma dessas enzimas, ou alguma delas disfuncional, o corpo acumula molculas complexas que deveriam ser destrudas e isso resulta num distrbio de depsito lisossmico. A glicogenose do tipo II ou Doena de Pompe uma das mais de 40 funo quebrar em pequenos pedaos as molculas mais

patologias genticas denominadas de Doenas do Lisossoma, causadas pelo mau funcionamento de enzimas especficas presentes nos lisossomas das clulas. As doenas por acumulo de lisossomas consistem em transtornos metablicos que conduzem a uma acumulao intracelular patolgica de uma determinada substncia, produzida por transtornos enzimticos lisossomais primrios ou por um defice de qualquer proteina essencial para o normal funcionamento lisossomal. A glicogenose do tipo II ou Doena de Pompe apenas um dos 14 tipos de glicogenose descritos na literatura. Genericamente, a glicogenose uma alterao do metabolismo do glicognio, que compreende um grupo de doenas heterogeneas, de transmisso autossmica recessiva (hereditria), causada por defeito nas enzimas ou no transporte de protenas envolvidas nesse metabolismo. A energia necessria para o funcionamento vital do organismo retirada da quebra das molculas de glicose. Aps a absoro pelas clulas, a glicose pode ser usada imediatamente ou armazenada sob a forma de glicognio. Assim, a glicose transformada em glicognio por reaces qumicas realizadas por enzimas

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especficas. Este glicognio sofre um desdobramento designado de glicogenlise para formar glicose nas clulas. A sntese do glicognio acontece em diversos tecidos do organismo, mas essencialmente no figado, corao, rins e msculos. J o armazenamento do glicognio ocorre em grande quantidade essencialmente nas clulas hepticas e musculares. Quando o glicognio no consegue ser quebrado devido deficincia de algumas das enzimas envolvidas, este se acumula no rgo e, a no libertao de glicose para a circulao acarreta uma srie de consequncias vulgamente conhecidas como glicogenoses. A definio do tipo de glicogenose difere consoante o defeito enzimtico especfico que, por sua vez, condiciona afectao orgnica, idade de aparecimento da doena, sintomas e severidade clnica.

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Doena de PompeA Doena de Pompe, tambm designada de glicogenose do tipo II ou deficincia da maltasa cida, uma miopatia metablica rara, progressiva e fatal. Est considerada no grupo dos transtornos de depsito lissosomal uma vez que provocada por uma uma disfuno da enzima lisossomal cido alfa-glicosidase (GAA), tambm denominada de maltasa cida que degrada o glicognio lisossomal em glicose. A deficincia desta enzima provoca a acumulao de glicognio em diversos tecidos, especialmente no musculo cardiaco, respiratrio e esqueltico, promovendo o desenvolvimento de cardiomiopatia hipertrfica e uma debilidade muscular

progressiva, incluindo alteraes da funo respiratria. Assim, a glicogenose do tipo II ou doena de Pompe uma desordem metablica autossmica recessiva (hereditria) que danifica as clulas nervosas e musculares por todo o corpo e causada pela acumulao de glicognio nos lisossomas devido deficincia da enzima lisossomal cido alfa-glicosidase. A acumulao constante e excessiva de glicogeno nos tecidos pode dar lugar a uma crescente debilidade do foro orgnico e, na maioria dos casos, resultar na morte do portador da doena. A gravidade varia em funo da idade em que a doena tem inicio e no ritmo de progresso da afeco orgnica bem como da afeco muscular. A Doena de Pompe manifesta-se atravs de diversos sintomas clnicos, sendo comum o facto dos doentes sofrerem de um enfraquecimento muscular progressivo e de dificuldades respiratrias. No entanto, a evoluo da doena apresenta uma enorme variabilidade dependendo da idade de incio dos sintomas e da extenso dos rgos envolvidos.

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Subtipos da Doena de PompeOs dois subtipos mais frequentes de Doena de Pompe so a forma infantil e a de incio tardio.

Forma infantil

A variedade infantil a forma mais grave e caracteriza-se por cardiomegalia, debilidade muscular generalizada, hipotonia ou debilidade muscular generalizada, hepatomegalia, e bito no primeiro ano de vida. Embora os pacientes possam no exibir os sintomas bvios no momento do nascimento, o caminho da forma infantil da doena de Pompe tipicamente progride com rapidez nos primeiros meses de vida. H relatos de incio com aproximadamente seis semanas de vida. O depsito massivo de glicognio no corao e nos msculos esquelticos resulta em cardiomiopatia progressiva, fraqueza muscular generalizada e hipotonia. Os movimentos espontneos declinam medida que a deteriorao muscular avana nos estgios iniciais, e o enfraquecimento do diafragma e dos outros msculos respiratrios, ajudado pelas secrees prejudicam a funo respiratria. A dificuldade na alimentao e o baixo ganho de peso podem manifestar-se bem cedo. J o desenvolvimento motor geralmente atrasado, ou se os marcos no desenvolvimento motor chegarem a ser alcanados, so subsequentemente perdidos. A investigao clnica geralmente revela hepatomegalia moderada e em alguns casos macroglossia. Contudo, a marca oficial a cardiomegalia visvel com o espessamento do ventrculo esquerdo, que pode resultar na obstruo do caminho do fluxo. O desenvolvimento mental geralmente no afetado. A morte por insuficincia cardiorrespiratria geralmente ocorre com um ano de idade.

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Forma de Incio Tardio A forma de incio tardio, tambm conhecida como forma juvenil o do adulto, aparece aps o ano de vida e caracteriza-se pela afeco da musculatura esqueltica ocasionando debilidade muscular progressiva e insuficincia respiratria, nos casos de doena mais avanada.

Ilustrao 1 Manifestaes clnicas da Doena de Pompe nas fases infantil e inicio tardio.

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Metabolismo do glicognioO glicognio o principal hidrato de carbono armazenado nos animais. Tratase de um polmero ramificado de -D-glicose que ocorre principalmente nos msculos e no fgado. Apesar de o teor de glicognio ser maior no fgado do que nos msculos, a massa muscular do corpo consideravelmente maior que a do fgado, e, assim, cerca de 75% do glicognio corporal total est nos msculos.

Ilustrao 2 - Vias da Glicognese e glicogenlise no fgado

O glicognio constitui a principal forma de armazenamento dos hidratos de carbono no corpo, principalmente no figado e nos msculos. No figado a sua principal funo fornecer glicose aos tecidos extra-hepticos. No msculo, serve principalmente como fonte imediata de combustvel metablico para uso do prprio msculo.

O glicognio sintetizado a partir da glicose, pela via da glicognese. degradado por uma via diferente, a glicogenlise, a qual leva formao de glicose no figado e formao de lactato no msculo, em funo da presena ou ausncia, respectivamente da glicose-6-fosfatase.

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O AMP cclico faz a integrao entre a regulao da glicogenlise e da glicogenese, promovendo simultaneamente a activao da fosforilase e a inibio da glicognio sintase. A insulina, por sua vez, age de forma oposta, inibindo a glicogenlise e estimulando a glicogenese. A sntese de glicognio comea com a converso de glicose a glicose-6-fosfato pela aco de uma hexoquinase (glicoquinase). Uma fosfoglicomutase em seguida transforma a glicose-6-fosfato em glicose-1-fostato, que por sua vez convertida em uridina-difosfoglicose. Um polmero muito grande e altamente ramificado em seguida construdo contendo acima de 10.000 molculas de glicose ligadas entre si por ligaes de a -1,4-glicosdio. A cadeia e os ramos colaterais do glicognio continuam a ser alongados pela adio de molculas de glicose mediadas por glicogniosintetases. Durante a degradao, fosforilases distintas no fgado e msculo separam quebrando a glicose-1-fostato do glicognio at que cerca de quatro resduos de glicose permanecem em cada ramo, deixando um oligossacardeo ramificado chamado dextrina limite. Isto pode ser degradado mais apenas pela enzima desramificante.

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Alterao metablica na Doena de PompeAlm das vias principais, supramencionadas, o glicognio, tambm pode ser

degradado nos lisosomas pela enzima maltase cida. Se os lisossomas forem deficientes nesta enzima, o glicognio contido dentro deles no acessvel degradao pelas enzimas citoplasmticas como as fosforilases.

Ilustrao 3 Ciclo de alterao metablica da glicogenese

Assim, num caso de glicogenose do tipo II (Pompe), a deficincia na a 1,4 glicosidase (maltase cida) lisossmica impede que o glicognio seja reciclado. A glicognese e a glicogenlise esto normais, mas no se d a reaco inversa de renovao, em que as molculas de glicognio so totalmente degradadas juntamente com glicognio sintase e glicogenina, e substitudos por novas molculas. Assim, na doena de Pompe, novas molculas so sintetizadas, mas as velhas no so degradadas, resultando numa acumulao macia de glicognio nas clulas.

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DiscussoAs doenas causadas por depsitos de glicognio so erros inatos do metabolismo. A doena de Pompe uma forma clssica da infncia, que fatal nos primeiros dois anos de vida, caracterizando-se por uma contnua acumulao de glicognio nos tecidos, sobretudo no miocrdio, msculos e fgado.

O quadro clnico da doena muito varivel sendo que em casos mais graves e permaturos a morte ocorre geralmente no primeiro ano de vida, em consequncia de deficincia cardiorrespiratria devido a um comprometimento da musculatura esqueltica e cardaca. J em pacientes em que a doena inicia-se tardiamente (na fase jovem ou adulta), a fraqueza muscular esqueltica e respiratria evolui gradativamente, sendo irreversvel, fazendo com que o paciente se torne dependente de cadeira de rodas e/ou de respirador, evoluindo para bito precocemente.

Por ser uma doena muito rara, o diagnstico ,normalmente, tardio. No entanto, por ser uma doena de carcter hereditrio e com o desenvolvimento da medicina gentica actualmente j possvel o diagnstico precoce deste erro metablico. Com o avano tcnologico gentico e bioqumico, possvel a substituio enzimtica com -glicosidade recombinante humana como forma teraputica evitando assim a progresso da doena. Tais avanos geraram um grande impacto na qualidade de vida dos pacientes e seus familiares.

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Referncias bibliogrficas FAUCI, Anthony S. et all; Harrisons Principles of Internal Medicine; 17th Edition; McGrawHill Medical;2008. Pag. 2426 MURRAY, Robert K., GRANNER, Daryl K.,RODWELL, Victor W.; Harper Bioquimica Ilustrada; 27. ed ;So Paulo; ; McGrawHill, 2007. Pag. 151-157

Vieira, J; Carneiro, F; Ferreira, V.2004. Alterao de Deglutio Em Um Caso de Glicogenose; Rev CEFAC, So Paulo;

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