DISERTASI MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK … · ini. Banyak masukan, arahan, nasihat, dorongan...

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

DISERTASI

MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK PEPTIDE

(MR PRO ANP) SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK

VENTRIKEL KIRI JANTUNG PADA SEPSIS

STUDI HUBUNGAN TNF-α – PROCALCITONIN – MR PRO ANP –

DISFUNGSI JANTUNG

TRISULO WASYANTO

NIM: T501108015

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN (S-3)

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014


commit to user

DISERTASI

MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK PEPTIDE

(MR PRO ANP) SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK

VENTRIKEL KIRI JANTUNG PADA SEPSIS

STUDI HUBUNGAN TNF-α – PROCALCITONIN – MR PRO ANP –

DISFUNGSI JANTUNG

TRISULO WASYANTO

NIM: T501108015



SURAKARTA

2014

ii


commit to user

“Mahasuci Engkau, tidak ada yang kami ketahui, selain

apa yang telah Engkau ajarkan kepada kami, sungguh

Engkaulah yang Maha mengetahui, Maha bijaksana”.

(Quran, Albaqoroh ayat 32)

Dari Abu Hurairah r.a. : Rasulullah Saw. bersabda,

“Apabila seseorang meninggal, putuslah amalnya, kecuali

Tiga perkara, yaitu amal jariah, ilmu yang bermanfaat

dan anak saleh yang mendoakannya”

(Hadis Shahih Muslim 5:73)

iii


commit to user

MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK PEPTIDE (MR PRO ANP)

SEBAGAI BIOMARKER DISFUNGSI SISTOLIK VENTRIKEL KIRI

JANTUNG PADA SEPSIS

STUDI HUBUNGAN TNF-α – PROCALCITONIN – MR PRO ANP – DISFUNGSI

JANTUNG

DISERTASI

Untuk memperoleh gelar Doktor

Dalam Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang S3

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Oleh:

TRISULO WASYANTO

NIM: T501108015



SURAKARTA

2014

iv


commit to user

PERNYATAAN ORISINALITAS

Yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : Trisulo Wasyanto

NIM : T501108015

Mahasiswa : Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta

Dengan ini menyatakan bahwa :

1. Disertasi saya berjudul “Mid Regional Pro Atrial Natriuretik Peptide (MR Pro ANP)

sebagai Biomarker Disfungsi Sistolik Ventrikel Kiri Jantung pada Sepsis. Studi Hubungsn

TNF-α – Procalcitonin – MR Pro ANP – Disfungsi Jantung” adalah Karya Ilmiah asli dan

belum pernah diajukan untuk mendapatkan Gelar Akademik (Doktor) di perguruan tinggi

manapun.

2. Disertasi ini adalah murni ide, rumusan dan hasil penelitian saya, serta dilakukan tanpa

bantuan orang lain, kecuali Tim Promotor dan Narasumber.

3. Dalam disertasi ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis atau dipublikasikan

orang lain, kecuali secara tertulis dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan

disebutkan nama pengarang dan judul aslinya, serta dicantumkan dalam daftar pustaka.

4. Pernyataan ini dibuat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian hari terdapat

penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, saya bersedia menerima sangsi

akademik berupa pencabutan gelar yang telah saya peroleh, dan sangsi lain sesuai dengan

norma yang berlaku di Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Surakarta, Desember 2014

Yang membuat pernyataan

Trisulo Wasyanto

v


commit to user

Lembar


commit to user

Telah diuji pada tanggal: 17 Desember 2014

PANITIA PENGUJI DISERTASI TERBUKA

SK Rektor UNS Nomor: 549 / UN27 /PP / 2014, tanggal: 10-12-2014

Ketua: Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS

Anggota:

1. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS

2. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan , dr, SpPD-KR, FINASIM

3. Prof. Dr. A. Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI, FINASIM

4. Prof. Dr. Rochmad Romdoni, dr, SpPD, SpJP (K), FIHA

5. Prof. Dr. Bambang Purwanto,SpPD-KGH, FINASIM

6. Prof. Dr. Budhi Setianto, dr,SpJP (K), FIHA.

7. Prof. Dr. Suroto, SpS (K).

8. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr, SpPA (K).

9. Prof. Dr. Suradi, dr, SpP (K), MARS.

10.Dr. Risya Cilmiaty AR, drg, M.Si, SpKG

vii


commit to user

viii

UCAPAN TERIMA KASIH

Hanya kepada Allah Azza wa Jalla saya memanjatkan segala puji dan

kepada Rasullulah SAW saya sampaikan shalawat serta salam. Puji syukur saya

panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala rahmat, hidayah, karunia dan

anugrah kesehatan yang telah dilimpahkan, saya dapat menyelesakan disertasi

ini. Banyak masukan, arahan, nasihat, dorongan dan bantuan moril maupun

materiil yang saya terima selama pendidikan, persiapan proposal, penulisan

proposal, ujian proposal, persiapan penelitian, pelaksanaan penelitian, penulisan

laporan penelitian dan akhirnya dalam penulisan disertasi ini. Semoga hasil

disertasi ini dapat menjadi amal jariyah saya dan menjadi ilmu yang bermanfaat

di jalan Allah SWT. Oleh karena itu, perkenankan saya menghaturkan banyak

terima kasih dan penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan izin dan fasilitas selama pendidikan di

program studi ilmu kedokteran (S-3) hingga penyusunan disertasi ini.

2. H. Bibit Waluyo, selaku Gubernur Jawa Tengah (saat itu) yang telah

memberikan izin belajar untuk melanjutkan pendidikan pada program

studi doktor di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta,

di samping tugas tugas rutin saya di RSUD Dr. Moewardi Surakarta.


commit to user

ix

3. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD-KR, FINASIM selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta atas kesempatan

yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan program studi

doktor ini.

4. R. Basoeki Soetardjo, drg, MMR selaku Direktur RSUD Dr.Moewardi

Surakarta yang telah memberikan izin belajar di program studi ilmu

kedokteran (S-3) di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta.

5. Prof. Dr. A. Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI, FINASIM, guru besar

Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta selaku Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) dan juga

Promotor yang telah banyak memberikan pengarahan dan tambahan

wawasan keilmuan, khususnya mengenai biologi molekuler sepsis. Beliau

selaku Promotor yang sangat sarat dengan kesibukan dan berbagai tugas,

namun masih selalu meluangkan waktu untuk membimbing, mengoreksi

dan memberikan saran perbaikan kepada saya dalam penelitian ini.

6. Prof. Dr. Rochmad Romdoni, dr, SpPD-SpJP(K), FIHA, FAsCC, FACC

guru besar Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas

Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya, selaku Kopromotor I, yang

sejak awal selalu memberi bimbingan dan tambahan keilmuan terutama

dalam ekokardiografi. Beliau selalu memberi dukungan moril yang


commit to user

x

memberi kesejukan dan ketenangan kepada saya dalam menyelesaikan

disertasi saya ini.

7. Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr, SpPD-KGH, FINASIM , guru besar

Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta selaku Kopromotor II yang dengan sabar dan tidak mengenal

bosan selalu memberi saran dalam alur pikir penulisan disertasi dan

penambahan wawasan keilmuan yang mutakhir.

8. Prof. Dr. Budhi Setianto, dr, SpJP(K), FIHA, guru besar Ilmu Penyakit

Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia

Jakarta selaku nara sumber dan penguji yang banyak memberi saran dan

masukan demi perbaikan penulisan disertasi ini.

9. Seluruh staf pengajar di Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, khususnya Prof. Dr.

Suroto, dr, Sp S (K); Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr, Sp PA (K); Prof. Dr.

Suradi, dr, Sp P (K), MARS; Prof. Dr. Satimin, dr, PAK, MARS; Prof. Dr.

Aris Sudiyanto, dr. Sp KJ (K); Prof. Dr. Syamsulhadi, dr, Sp KJ (K) dan

banyak nama yang tidak mungkin saya sebutkan satu persatu di Program

Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta selaku nara sumber dan penguji yang telah memberikan

ilmu dan wawasan yang sangat bermanfaat bagi pendidikan saya di

progam S3 ini.


commit to user

xi

10. Prof. Bhisma Murti, dr, MPH, M.Sc, Ph.D guru besar Ilmu Kesehatan

Masyarakat Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

selaku Konsultan dalam Metodologi Penelitian, khususnya dalam

rancangan dan analisis, dengan sabar selalu memberi bimbingan kepada

saya.

11. Tonang DA, dr, SpPK, Ph.D dan Dr. Risya Cilmiati, drg, Msi, SpKG

selaku mantan Sekretaris dan Sekretaris Program Studi Ilmu Kedokteran

(S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah

banyak membantu dalam masalah administrasi pendidikan S3.

12. Semua teman sejawat di Kelompok Staf Medis Penyakit Jantung dan

Pembuluh Darah RSUD Dr. Moewardi / Fakultas Kedokteran Universitas

Sebelas Maret Surakarta, antara lain Prof. Dr. M. Fathoni, dr, SpJP (K),

FIHA; Nugroho, dr, SpPD, SpJP (K), FIHA, Niniek Purwaningtyas, dr,

SpJP (K), FIHA; Triadhy Nugraha, dr, SpJP (K), FIHA dan Heru

Sulastomo, dr, SpJP, FIHA atas semua bantuan, dorongan dan kerja

samanya, sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan Doktor.

13. Teman-teman seperjuangan di Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3)

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta angkatan

I/2011: Bambang Sutopo, dr, SpPD-KGEH; Eriana Melinawati, dr, SpOG

(K); Hanis Setiono, dr, SpBS; Harsini, dr,SpP; Heru Prianto, dr, SpOG(K);

Ida Nurwati, dr, MKes; Retno Setianing, dr, Sp KFR (K); Rita Budianti,

dr, SpRad (K-Onk); Setya Anton, dr, SpU; Siswarni, dr, Sp KFR (K);


commit to user

xii

Suwardi, dr, SpB-KBA, Tangkas Sibarani, dr, SpOT dan Widyanti, dr,

SpB (K-Onk). Semoga mereka semua dapat segera menyelesaikan

pendidikan program S3 nya.

14. Semua guru saya sejak dari Sekolah Dasar, Sekolah Menengah Pertama

sampai Sekolah Menengah Atas di Kudus, serta semua Dosen saya di

Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang, di Program

Pendidikan Dokter Spesialis Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas

Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya; atas semua ilmu yang telah

diberikan kepada saya sampai akhirnya saya dapat menyelesaikan

pendidikan Doktor.

15. Pimpinan Laboratorium Prodia Surakarta dan Prodia Jakarta khususnya

bagian Penunjang Penelitian beserta semua stafnya atas kesediaan

membantu memeriksa sampel darah dan meminjamkan alat dari Jerman

khusus untuk pemeriksaan MR pro ANP penelitian saya.

16. Diding Heri P , dr, M.Si yang telah banyak memberi masukan pada

analisis data penelitian ini.

17. Almarhum Ayah dan Ibu saya atas perjuangannya dalam membesarkan

saya, almarhumah Ibu mertua saya, berkat doa mereka yang telah

dikabulkan oleh Allah SWT, saya akhirnya dapat menyelesaikan

pendidikan S3 ini, mendapatkan gelar Doktor.

18. Istri saya tercinta, yang telah mendampingi saya selama lebih dari 34

tahun, di saat suka maupun duka, selalu ikhlas dan setia tanpa


commit to user

xiii

menghiraukan kepentingannya sendiri. Dia selalu mendorong dan

membantu dalam menyelesaikan pendidikan saya mulai dari S-1 sampai

S-3. Dia sebagai motor penggerak roda kehidupan keluarga, yang dengan

sabar dan penuh keikhlasan mengasuh dan membimbing kedua anak saya

sampai kedua anak saya bisa menyelesaikan pendidikan Dokter dan

bahkan yang sulung telah menyelesaikan pendidikan spesialis nya.

19. Kedua anak saya, kedua menantu saya dan kedua cucu saya yang sangat

saya sayangi. Di saat saya menjalani pendidikan S3 serasa sangat ringan

dengan kehadiran mereka semua. Terima kasih saya ucapkan kepada

kalian semua, tanpa bantuan dan dorongan kalian semua tidak mungkin

saya dapat menyelesaikan pendidikan S3 secepat ini.

20. Semua pihak dan handai taulan serta para sejawat, perawat maupun pasien

yang tidak dapat saya sebut satu persatu, yang secara langsung maupun

tidak langsung telah ikut membantu dalam menyelesaikan disertasi saya.

Saya sebagai manusia biasa tidak mungkin lepas dari khilaf dan kesalahan

baik dalam ucapan maupun tindakan yang telah mengenai siapa saja, terutama

selama saya menjalani pendidikan S3 ini. Karena itu, pada kesempatan ini

saya mohon maaf yang sebesar-besarnya.

Surakarta, Desember 2014

Penulis,

Trisulo Wasyanto


commit to user

xiv

SUMMARY

A. BACKGROUND

Sepsis is one of health problem in the world since this cause a high risk of

morbidity and mortality. Releasing cytokines pro-inflammatory in circulation

process and produced local cytokines by cardiomyocytes (TNF-α, IL-Iβ and IL-

6), producing more NO, hypocalcium in cytosolic, mitocondria dysfunction, and

apoptosis could cause heart muscle dysfunction.

MR pro ANP would be secreted by an active macrophage stimulant and

atrium in sepsis as the cause of both compliant disorders and contraction-

relaxation disorders. Heart muscle dysfunction in sepsis was appropriate with

severe sepsis, it was signed by the increasing of MR pro ANP, PCT, and TNF-α.

There was a significant correlation between the increasing of TNF-α as a main

cytokine pro inflammatory and MR pro ANP, should be happen. A correlation

between the increasing of MR pro ANP and PCT stimulated by TNF-α was also

found.

The objectives of this research were to prove that MR pro ANP could be a

biomarker of Left Ventricular Systolic Dysfunction (LVSD) in sepsis, to

determine AUC value, sensitivity, specificity, cut off point and probability of

MR pro ANP , PCT and TNF-α as a biomarker of LVSD in sepsis patients, to

analyse correlations not only the increasing of TNF-α and MR pro ANP, but also

the increasing of MR pro ANP and PCT, to find out the best diagnostic predictor

of LVSD in sepsis patients.

B. RESEARCH METHOD

This research conducted non experimental diagnostic test using cross

sectional design. The simple random sampling was taken consist of 71 sepsis

patients. Variables observed by researcher were MR pro ANP, PCT and TNF-α,


commit to user

xv

and these were done by taken patients’ blood serum. Echocardiograph

examination was undergone to measure ejection fraction (Simpson method).

LVSD occurred if LVEF was ≤ 45%. The equipment used was echocardiography

GE production type VIVID I FL 100100. MR pro ANP examination using

automated immunofluorescent assay based on TRACE technology had used

reagent from Brahms with KRYPTOR equipment. TNF-α was measured by

applying quantitative sandwich enzyme immune-assay technique and Human

TNF-α Immunoassay. PCT was analysed quantitatively with electro

hemiluminescence using ELFA method and VIDAS equipment. All blood

samples were examined in Prodia Laboratory. For statistical analysis, data was

analysed using 2x2 table, ROC curve and SPSS 22 for window.

C. RESULTS

Research subjects consist of 71 patients divided into : 22 moderate sepsis

( 30,9%), 40 severe sepsis ( 56,4%) and 9 septic shock ( 12,7%). There were 69

patients having diastolic dysfunction ( 97,2%), whereas 48 patients had LVSD

(67,6 %).

AUC value of MR pro ANP was 0,84 (95% CI 0,73 – 0,95) with p < 0,001.

MR pro ANP level was ≥ 225,95 pmol/L with sensitivity 77,1 % and specificity

78,3%. DOR was 12,11 (95% CI 3,66−40,12) with MR pro ANP probability ≥

225,95 pmol/L LVSD occured 92,4%.

AUC value of PCT was 0,81 ( 95% CI 0,71 – 0,91) with p< 0,001. PCT level

was 7,875 ng/mLwith sensitivity 70,8% and specificity 69,6%. DOR was 5,55

(95% CI 1,88−16,42) with PCT probability ≥ 7,875 ng/mL LVSD occured 84,7%

AUC value of TNF-α was 0,73 ( 95% CI 0,60-0.86) with p <0, 002. TNF

level was 7,36 pg/mL with sensitivity 68,8% and specificity 69,6%. DOR was

5,03 (95% CI 1,71−14,77) with TNF-α probability ≥7,36 pg/mL LVSD occured

83,4%.


commit to user

xvi

TNF-α had a weak positive correlation with MR pro ANP (r=0,197,

p=0,100). However, PCT had a positive correlation with MR pro ANP (r=0,309,

p= 0,009).

Multivariate analysis of diagnostic value found that MR pro ANP was the

best predictor of LVSD ( AUC 0,78), PCT (AUC 0,70), TNF-α ( AUC 0,69).

The combination of MR pro ANP + PCT + TNF –α would increase diagnostic

value with AUC 0,91.

D. DISCUSSION

This was the first diagnostic research which aimed to find out biomarker

variable of MR pro ANP, PCT, and TNF-α in sepsis patients related to LVSD.

There were 97,2% of sepsis patients having diastolic dysfunction. This belonged

to severe sepsis, and this had to be given aggressive liquid resuscitation. This can

be proved that MR pro ANP can be applied as LVSD biomarker for severe sepsis

patients. MR pro ANP level was ≥ 225,95 pmol/L and the patients were

diagnosed as sepsis patients who had LVSD, sensitivity 77,1% and specificity

78,3%. DOR was 12,11 for sepsis patients whose probability of LVSD by

increasing MR pro ANP was 92,4%.

PCT level was ≥7,875 ng/mL and the patients were diagnosed as sepsis

patients who had LVSD sensitivity 70,8% and specificity 69,6%. DOR was 5,55

which showed LVSD probability of sepsis patients. The increasing of PCT was

84,7%. There was a significant correlation between the increasing of MR pro

ANP and PCT. This research had the same results as Liu Yj et al results in 2013.

This stated when PCT was > 2 ng/ mL, the patients would be categorized as

severe sepsis or septic shock. This was necessary to monitor patients’ condition

with PCT > 2 ng/mL , and antibiotics were needed. There would be a high risk of

mortality if the PCT was > 10 ng/mL. A higher PCT level had a significant

relationship with septic shock, MOF and bad results.


commit to user

xvii

In addition, TNF –α level was ≥ 7,36 pg/mL and the patients were diagnosed

as sepsis patients who had LVSD, sensitivity 68,8% and specificity 69,6%.

There was a weak positive correlation between MR pro ANP and TNF-α. This

was caused by short period of half life TNF-α ( 18,2 minutes) and lateness of

blood sample taken.

Multivariate analysis used ROC curve method, found the use of single

biomarker as LVSD predictor with AUC value of MR pro ANP (0,78). This

result was stronger compared to PCT ( 0,70) and TNf-α (o,69) with sensitivity

77,1 % and specificity 78,3%. The use of double biomarker was also a predictor

of LVSD which showed AUC value of MR pro ANP + PCT ( 0,85) and PCT +

TNF-α ( 0,77) with sensitivity 77,1% and specificity 78,3%. The examination of

MR pro ANP +PCT + TNF-α showed the best diagnostic value when AUC

value was 0,91 with sensitivity 83,3% and specificity 78,3%.

This research had limitation due to the possibility of sepsis patients who

came late to the hospital, so the levels of TNF-α has past its peak time.

E. CONCLUSIONS AND SUGGESTION

CONCLUSIONS

1. MR pro ANP could be used as LVSD biomarker for sepsis patients.

2. The best diagnostic value of MR pro ANP of LVSD biomarker was AUC

0.84 (95% CI 0,73 – 0,95), p < 0,001), sensitivity 77,1 %, specificity 78,9%,

cut off point value ≥225,95 pmol/L and DOR 12,11 (95% CI 3,66−40,12).

3. PCT diagnostic value as LVSD predictor was AUC 0,81 (95% CI 0,71–0,91),

p<0,001), sensitivity 70,8%, specificity 69,6%, cut off point value ≥7,875

ng/mL and DOR 5,55 (95% CI 1,88−16,42).


commit to user

xviii

4. TNF-α diagnostic value as LVSD predictor was AUC 0,71 (95% CI 0,60 –

0,86%), p=0,002, sensitivity 68,8%, specificity 69,6%, cut off point value

≥7,36 pg/mL and DOR 5,03 (95% CI 1,71−14,77).

5. There was a weak positive correlation between the increasing of both TNF-α

and MR pro ANP in sepsis patients (r=0,197, p=0,100).

6. There was a significant correlation between the increasing of both PCT and

MR pro ANP in sepsis patients (r=0,309, p=0,009).

7. MR pro ANP was the best diagnostic predictor of LVSD in sepsis patients

compared to PCT and TNF-α.

The combination of MR pro ANP + PCT was the best and efficient diagnostic

predictor of LVSD.

SUGGESTION

1. MR pro ANP and PCT should be examined in all sepsis patients to detect early

Left Ventricular Systolic Disfunction.

2. Blood samples taken should be done directly when sepsis diagnosed was

correct, specially for examining TNF-α which had short half life.


commit to user

xix

ABSTRAK

Latar belakang: Sepsis merupakan masalah kesehatan karena angka kesakitan dankematiannya yang tinggi. Pelepasan sitokin pro inflamasi bersama faktor lain akanmengakibatkan disfungsi sistolik ventrikel kiri/DSVK jantung. Pada sepsis terjadipelepasan MR pro ANP, PCT dan TNF-α karena stimuli sitokin pro inflamasi.

Tujuan penelitian: Membuktikan MR pro ANP sebagai biomarker DSVK padasepsis; mencari nilai AUC, sensitivitas, spesifisitas, cut off point dan probabilitas MRpro ANP, PCT dan TNF-α sebagai biomarker DSVK dan membuktikan adanyakorelasi kadar TNF-α dengan MR pro-ANP serta adanya korelasi kadar MR pro ANPdengan PCT dan mencari prediktor diagnostik DSVK jantung yang terbaik.

Metoda penelitian: Uji diagnostik non eksperimental dengan desain cross sectional,dilakukan pada 71 pasien sepsis setelah simple random sampling. Variabel yangditeliti MR pro ANP, PCT dan TNF-α serta LVEF dengan metoda Simpson. DSVKbila LVEF ≤ 45%. Data di lakukan analisis tabel 2x2 dan kurva ROC secara statistikmenggunakan SPSS 22 for window.

Hasil penelitian: Nilai AUC kadar MR pro ANP 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p<0,001.Titik potong optimal pada ≥ 225,95 pmol/L dengan DOR sebesar 12,11. Nilai AUCkadar PCT 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001. Titik potong optimal PCT pada ≥7,875 ng/mL dengan DOR sebesar 5,55. Nilai AUC kadar TNF-α 0,73 (95% CI 0,60-0,86), p<0,002. Titik potong optimal TNF-α pada ≥ 7,36 pg/mL dengan DORsebesar 5,03. MR pro ANP berkorelasi positif lemah dengan TNF-α (r=0,197,p=0,100). MR pro ANP berkorelasi positif dengan PCT (r=0,309, p=0,009). Analisismultivariat didapatkan MR pro ANP sebagai predikor DSVK yang terbaik (AUC0,78), kemudian PCT (AUC 0,70) dan TNF-α (AUC 0,69). Penggabungan MR proANP+PCT akan meningkatkan nilai diagnostik dengan AUC sebesar 0,87.

Kesimpulan: MR proANP dapat digunakan sebagai biomarker DSVK. AUC MR proANP sebesar 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p<0,001. Nilai cut off point pada ≥ 225,95pmol/L dengan DOR 12,11. AUC PCT sebesar 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001 .Nilai cut off point pada ≥ 7,875 ng/mL dengan DOR 5,55 AUC TNF-α sebesar 0,71(95% CI 0,60- 0,86), p<0,002. Nilai cut off point pada ≥ 7,36 pg/mL dengan DOR5,03. TNF-α berkorelasi positif lemah dengan peningkatan kadar MR pro ANP. MRpro ANP berkorelasi positif dengan peningkatan kadar PCT. MR pro ANP prediktordiagnostik DSVK jantung yang terbaik. Penggabungan MR pro ANP + PCTmerupakan prediktor diagnostik DSVK yang terbaik dan efisien.

Kata kunci: biomarker, disfungsi sistolik ventrikel kiri, MR pro ANP, PCT, TNF-α.


commit to user

xx

ABSTRACT

Background: Sepsis was one of health problem which cause a high risk of morbidityand mortality. Releasing cytokines pro inflammatory with other factors caused LeftVentricular Systolic Dysfunction (LVSD). In sepsis, there was a releasing of MR proANP, PCT and TNF-α because of cytokines pro inflammatory stimulation.

Objectives: To prove MR pro ANP as LVSD biomarker, to determine AUC value,sensitivity, specificity, cut off point value, and probability of MR pro ANP, PCT andTNF-α as LVSD biomarker, to analyse the correlation between TNF-α and MR proANP, the correlation between MR pro ANP and PCT, to find out the best diagnosticpredictor of LVSD.

Methods: Non experimental diagnostic test using cross sectional design. The simplerandom sampling was taken consist of 71 sepsis patients. Variables examined wereMR pro ANP, PCT and TNF-α, and LVEF was examined using echocardiograph(Simpson method). LVSD occurred if LVEF was ≤ 45%. Data were analysed using2x2 table and ROC curve and statistically analysed with SPSS 22 for window.

Results: AUC value of MR pro ANP was 0,84 (95% CI 0,73-0,95), p <0,001. Cut offpoint of MR pro ANP was ≥ 225,95 pmol/L with DOR 12,11 (95% CI 3,66-40,12).AUC value of PCT was 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001. Cut off point of PCT was≥7,875 ng/mL with DOR 5,55 (95% CI 1,88-16,42). AUC value of TNF-α was 0,73(95% CI 0,60 - 0,86), p< 0,002. Cut off point of TNF-α was ≥ 7,36 pg/mL with DOR5,03 (95% CI 1,71-14,77). There was a weak positive correlation between TNF-α andMR pro ANP (r=0,197, p=0,100). There was a positive correlation between PCT andMR pro ANP (r=0,309, p=0,009). Multivariate analysis found MR pro ANP as thebest predictor for LVSD (AUC 0,78), PCT (AUC 0,70), and TNF-α (AUC 0,69). Thecombination of MR pro ANP + PCT would increase diagnostic value with AUC 0,87.

Conclusions: MR pro ANP could be used as LVSD biomarker with AUC 0,84 (95%CI 0,73-0,95), p <0,001, cut off point value ≥ 225,95 pmol/L, DOR 12,11. AUC ofPCT was 0,81 (95% CI 0,71-0,91), p<0,001, cut off point value ≥7,875ng/mL, DOR5,55. AUC of TNF-α was 0,71 (95% CI 0,60 - 0,86), p< 0,002, cut off point value ≥7,36 pg / mL, DOR 5,03. There was a weak positive correlation between TNF-α andMR pro ANP. PCT had a positive correlation with MR pro ANP. MR pro ANP wasthe best LVSD diagnostic predictor. The combination of MR pro ANP + PCT was thebest and efficient diagnostic predictor of LVSD.

Keywords : Biomarker, Left Ventricular Systolic Dysfunction , MR pro ANP, PCT,TNF-α.


commit to user

xxi

DAFTAR ISI

Sampul Depan ...................................................................................................... i

Sampul Dalam ..................................................................................................... ii

Persyaratan Gelar ............................................................................................... iv

Pernyataan Orisinalitas .................................................................................... v

Persetujuan Ujian Disertasi ............................................................................... vi

Penetapan Panitia Penguji ................................................................................. vii

Ucapan Terima Kasih ......................................................................................... viii

Summary ............................................................................................................... xiv

Abstrak.................................................................................................................. xix

Abstrack ............................................................................................................... xx

DAFTAR ISI ........................................................................................................ xxi

DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xxiiv

DAFTAR TABEL ................................................................................................ xxv

DAFTAR SINGKATAN ...................................................................................... xxvi

BAB 1. PENDAHULUAN ................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang Masalah....................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................................ 6

1.3 Tujuan Penelitian ................................................................................ 7

1.3.1 Tujuan Umum .................................................................................. 7

1.3.2 Tujuan Khusus .................................................................................. 7

1.4 Manfaat Penelitian .............................................................................. 8

1.4.1 Manfaat Teoritik................................................................................ 8

1.4.2 Manfaat Praktis ................................................................................. 8

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA.......................................................................... 10

2.1 Sepsis .................................................................................................. 10

2.1.1 Definisi Sepsis................................................................................... 10

2.1.2 Patogenesis sepsis ............................................................................. 14

2.1.3 Keseimbangan proses inflamasi ........................................................ 21

2.1.4 Peran sitokin pada sepsis .................................................................. 22

2.1.4.1 Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-α)............................................. 23

2.1.4.2 Interleukin-1β (IL-1β) ................................................................... 25

Halaman


commit to user

xxii

2.1.4.3 Interleukin-6 (IL-6) ....................................................................... 26

2.2 Syok Septik ......................................................................................... 27

2.2.1 Perubahan Hemodinamik ................................................................. 28

2.2.2 Support hemodinamik ...................................................................... 31

2.3 Pemantauan Hemodinamik pada Sepsis berat/Syok Septik ................. 34

2.4 Peran Jantung pada Sepsis .................................................................. 35

2.5 Procalcitonin ....................................................................................... 42

2.6 Atrial Natriuretik Peptide (ANP) ........................................................ 48

2.6.1 Struktur dan reseptor ANP ............................................................... 48

2.6.2 Sekresi dan metabolisme ANP ......................................................... 52

2.6.3 ANP sebagai regulator autokrin dari iNOS ...................................... 53

2.6.4 ANP sebagai regulator produksi sitokin .......................................... 56

BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS .............................. 59

3.1 Kerangka Konseptual ........................................................................... 59

3.2 Hipotesis Penelitian.............................................................................. 62

BAB 4. METODE PENELITIAN.......................... ............................................. 63

4.1 Rancangan Penelitian ........................................................................... 63

4.2 Populasi, besar dan Kriteria Sampel Penelitian ................................... 63

4.2.1 Populasi Penelitian ............................................................................ 63

4.2.2 Besar Sampel .................................................................................... 64

4.2.3 Kriteria Sampel ................................................................................ 65

4.3 IdentifikasiVariabel.......................................................................................... 66

4.3.1 Variabel Penelitian ........................................................................................ 66

4.3.2 Variabel yang di ukur.................................................................................... 66

4.4 Definisi Operasional Variabel.......................................................................... 67

4.4.1 Procalcitonin ................................................................................................. 67

4.4.2 Sitokin TNF-α ............................................................................................... 67

4.4.3 MR proANP .................................................................................................. 68

4.4.4 Disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung........................................................ 69

4.5 Lokasi Penelitian ................................................................................. 69

4.6 Waktu Penelitian ................................................................................. 69

4.7 Cara kerja ............................................................................................ 69

4.8 Analisa Statistik................................................................................... 71

4.9 Alur Penelitian..................................................................................... 72


commit to user

xxiii

BAB 5. HASIL PENELITIAN.......................... .................................................. 73

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian........................................................... 73

5.2 MR proANP sebagai biomarker disfungsi sistolik ventrikel kiri

jantung pada pasien sepsis .................................................................. 74

5.3 PCT sebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung

pada pasien sepsis................................................................................ 77

5.4 TNF−α sebagai prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri

jantung pada pasien sepsis.................................................................. 80

5.5 Uji korelasi kadar TNF-α dengan MR pro ANP pada pasien

sepsis ................................................................................................... 83

5.6 Uji korelasi kadar PCT dengan MR pro ANP pada pasien sepsis....... 83

5.7 Perbandingan kadar MR pro ANP, TNF-α dan PCT sebagai

prediktor disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien

sepsis ................................................................................................... 84

5.8 Analisis nilai diagnostik dengan mengkombinasikan berbagai

parameter MR-proANP, PCT dan TNF-α sebagai prediktor

disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ................ 86

BAB 6. PEMBAHASAN ...................................................................................... 89

BAB 7. PENUTUP................................................................................................ 99

7.1 Kesimpulan .......................................................................................... 99

7.2 Saran..................................................................................................... 101

DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 102

LAMPIRAN.......................................................................................................... 115


commit to user

xxiv

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Berbagai macam Toll Like Reseptor ................................................ 16

Gambar 2.2 Jalur ekspresi sitokin ........................................................................ 17

Gambar 2.3 Konsep Dasar Imunopatogenesis Sepsis .......................................... 18

Gambar 2.4 Efek biologis TNF-α, pada konsentrasi tinggi dapat ........................

menyebabkan MODS........................................................................ 24

Gambar 2.5 Mekanisme disfungsi miokard pada sepsis ..................................... 38

Gambar 2.6 Diagram skematik ekspresi CALC 1pada sel-sel Adiposa ...............

dan sel C Tiroid................................................................................. 45

Gambar 2.7 Panduan untuk menilai risiko terjadinya sepsis di ICU.................... 48

Gambar 2.8 Reseptor Natriuretik Peptide (NPR) ................................................. 49

Gambar 2.9 Aksi penghambatan ANP pada induksi dari iNOS .......................... 56

Gambar 2.10 Aksi penghambatan ANP pada induksi dari TNF-α ...................... 57

Gambar 3.1 Kerangka konseptual ........................................................................ 61

Gambar 4.1 Diagram alur pemeriksaan MRproANP, TNF- α dan PCT ............. 71

Gambar 4.2 Skema alur penelitian ...................................................................... 72

Gambar 5.1 Kurva ROC akurasi diagnostik kadar MR pro ANP untuk ..............

diagnosis disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien .........

sepsis. ................................................................................................. 75

Gambar 5.2Konsentrasi cutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel

kiri jantung menggunakan MR pro ANP pada pasien sepsis ............. 76

Gambar 5.3 Kurva ROC akurasi diagnostik kadar PCT untuk diagnosis ............

disfung sisistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ............. 78

Gambar 5.4 Konsentrasi cutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel

kiri jantung menggunakan PCT pada pasien sepsis .......................... 79

Gambar 5.5 Kurva ROC akurasi diagnostik kadar TNF−α untuk diagnosis........

disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ............. 81

Gambar 5.6 Konsentrasi cutoff untuk diagnosis disfungsi sistolik ventrikel

kiri jantung menggunakan TNF-α pada pasien sepsis ...................... 82

Gambar 5.7 Perbandingan kurva ROC akurasi diagnostik kombinasi kadar

MRproANP, TNF-α dan PCT sebagai prediktor disfungsi

sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ............................. 87


commit to user

xxv

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Definisi SIRS, Sepsis, Sepsis Berat dan Syok septik ............................ 11

Tabel 2.2 Definisi Sepsis SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 2001 ......................... 12

Tabel 3.1 Konsentrasi PCT pada berbagaikondisi klinis....................................... 46

Tabel 5.1 KarakteristikSubjek penelitian .............................................................. 73

Tabel 5.2 Perbandingan area under the curve kadar MR pro ANP, PCT dan

TNF−α untuk terjadinya disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung ........ 75

Tabel 5.3 Hasil uji bivariate antara usia, derajat sepsis, kadar MR pro ANP,

PCT dan TNF-α dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung

pada pasien sepsis ................................................................................. 85

Tabel 5.4 Variables in the equation ...................................................................... 85

Tabel 5.5 Perbandingan AUC kadar MRproANP, PCT dan TNF−α

maupun kombinasinya sebagai prediktor disfungsi sistolik

ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis............................................... 87

Tabel 5.6 Perbandingan AUC, sensitifitas dan spesifisitas prediktor

disfungsi sistolik ventrikel kiri jantung pada pasien sepsis ................. 88


commit to user

xxvi

DAFTAR SINGKATAN

ANP : Atrial Natriuretic Peptide

APC : Antigen Presenting Cell

ATP : Adenosine Tri Phosphate

AUC : Area Under the Curve

C : Complement

CD : Cluster of Differentiated

CSF : Colony Stimulating Factor

DOC : Diagnostic Odd Ratio

HCU : High Care Unit

ICAM-1 : Inter Cellular Adhesion Molecule-1

ICU : Intensive Care Unit

ICVCU : Intensive Cardio Vascular Care Unit

IFN-γ : Interferon Gamma

IKB : Inhibitor Kappa Beta

IKK : Inhibitor Kappa Beta Kinase

IL-1β : Interleukin-1β

IL-6 : Interleukin-6

LPS : Lipopolysaccharide

MCP-1 : Monocyte Chemoatractant Protein-1

MHC II : Major Histocompatibility Complex II

MRproANP : Mid Regional pro Atrial Natriuretic Peptide

NF-kB : Nuclear Factor Kappa Beta

NPR : Natriuretic Peptide Receptor

PAMP : Pathogen Associated Molecular Pattern

PCT : Procalcitonin

PRR : Pattern Recognition Receptor

ROC : Receiver Operating Curve

SPSS : Statistical Package for Social Science

TCR : T Cell Receptor

TLR : Toll Like Receptor

Th : T helper

TNF-α : Tumor Necrosis Factor- Alpha

DISERTASI MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK … · ini. Banyak masukan, arahan, nasihat, dorongan...

Documents

Transcript of DISERTASI MID REGIONAL PRO ATRIAL NATRIURETIK … · ini. Banyak masukan, arahan, nasihat, dorongan...