Dickkopf 1er, maître du jeu en rhumatologie - edimark.fr · Il y a 6 ans, le rôle majeur de la...

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Wnt Wnt Wnt LRP 5/6 Fz Endocytose Km 1 Accumulation de β-caténine 2 Dégradation de β-caténine DKK 1 4 Accumulation de β-caténine DKK 2 3 Dégradation de β-caténine DKK 1 Figure 1. Interaction entre Dickkopf 1 (Dkk 1) et la voie de signalisation de Wnt. 1. Quand Wnt se lie à son récepteur Frizzled (Fz) et au corécepteur LRP 5 ou 6, cela entraîne la stabilisation de la β-caténine et son accumulation dans la cellule, ce qui active cette voie dite canonique. 2. La liaison de Dkk avec LRP 5 bloque la signalisation de Wnt... 3. … ou provoque l’endocytose du couple LRP/Dkk en présence du corécepteur de Dkk : Kremen (Km). 4. Dkk 2 peut se lier à LRP 5/6 et induire l’accumulation de β-caténine indépendamment de Wnt. La Lettre du Rhumatologue N° 344 - septembre 2008 | 5 ÉDITORIAL Dickkopf 1 er , maître du jeu en rhumatologie Dickkopf the First, master of the game in rheumatology T. Thomas*, M.H. Lafage-Proust* Dickkopf 1 inhibiteur de la voie canonique Wnt/β-caténine Les protéines Wingless (Wnt) font partie d’une famille hautement conservée au cours de l’évo- lution et jouent un rôle dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques. Ces protéines, connues pour leur rôle dans le déve- loppement squelettique, ont également montré qu’elles remplissent une fonction centrale dans le contrôle de la formation osseuse après la naissance, en agissant notamment en aval des cascades moléculaires induites par les “bone morphogenetic proteins” (BMP) et les “Hedgehog” (Hh). La voie dite “canonique” est activée lorsque que Wnt (lire “wint”) se lie à son récepteur membranaire, Frizzled (Fz), et au corécepteur LRP 5 ou 6, permettant une déphosphorylation de la β-caténine et son accumulation dans le cytoplasme cellulaire puis sa translocation au noyau (figure 1), induisant ainsi la transcription de gènes cibles. L’action des protéines Wnt est soumise à une régulation positive ou négative par une grande variété d’effecteurs qui agissent soit en modu- lant l’activité des molécules impliquées dans la signalisation intracellulaire du récepteur membranaire de Wnt, soit à l’extérieur de la cellule, en contrôlant la liaison de Wnt avec ce récepteur. Il y a cinq familles décrites actuel- lement, dont celle des récepteurs solubles (secreted frizzled-related protein, sFRP) et celle de Dickkopf (Dkk) formée de quatre membres (Dkk 1 à 4). Le plus connu de la famille Dickkopf est Dkk 1, dont la liaison avec LRP 5 bloque la signalisation de Wnt en provoquant l’endocy- tose du couple LRP 5/Dkk 1 avec la complicité du corécepteur de Dkk 1, Kremen 1/2 (Km) présent à la surface cellulaire (figure 1). On notera avec intérêt que Dkk 1 est exprimé au sein de l’appareil locomoteur non seulement par les ostéocytes et les chondrocytes mais aussi par les synoviocytes (1). Cette situation de Dkk 1 et son rôle dans le contrôle d’une voie moléculaire aussi importante font de lui un acteur de premier plan en rhumatologie, avec une implication en pathologie à la fois osseuse et articulaire. * Inserm U890, service de rhumatologie, CHU de Saint-Étienne. Dkk 1 et métabolisme osseux La voie Wnt/β-caténine joue un rôle majeur dans la formation ostéoblastique en agissant à plusieurs niveaux : recrutement et différencia- tion des cellules souches, inhibition de l’apoptose ostéoblastique et ostéocytaire (2). Il y a 6 ans, le rôle majeur de la voie Wnt dans la régulation de la masse osseuse a été mis en évidence chez l’homme à partir de la découverte d’une muta- tion génétique de LRP 5 dans un syndrome rare associant ostéoporose et pseudogliome (3). Il a en effet été démontré que cette mutation inactivatrice de LRP 5, le corécepteur de Wnt, était bien la cause de cette masse osseuse très basse (3). À l’inverse, des mutations activatrices de LRP 5 étaient responsables d’une masse osseuse élevée (4). Dkk 1 étant inhibiteur de cette voie, il a logiquement été montré que la diminution de son expression chez des souris hétérozygotes Dkk 1+/- induisait cette fois une augmentation de la masse osseuse (5) alors que des souris surexprimant Dkk 1 étaient ostéopé- niques (6). Ces observations établissent donc un
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  • Wnt Wnt Wnt

    LRP 5/6 Fz

    Endocytose

    Km

    1

    Accumulationde -catnine

    2

    Dgradationde -catnine

    DKK 1

    4

    Accumulationde -catnine

    DKK 2

    3

    Dgradationde -catnine

    DKK 1

    Figure 1. Interaction entre Dickkopf 1 (Dkk 1) et la voie de signalisation de Wnt.1. Quand Wnt se lie son rcepteur Frizzled (Fz) et au corcepteur LRP 5 ou 6, cela entrane la stabilisation de la -catnine et son accumulation dans la cellule, ce qui active cette voie dite canonique.2. La liaison de Dkk avec LRP 5 bloque la signalisation de Wnt... 3. ou provoque lendocytose du couple LRP/Dkk en prsence du corcepteur de Dkk : Kremen (Km).4. Dkk 2 peut se lier LRP 5/6 et induire laccumulation de -catnine indpendamment de Wnt.

    La Lettre du Rhumatologue N 344 - septembre 2008 | 5

    dITOrIAl

    Dickkopf 1er, matre du jeu en rhumatologieDickkopf the First, master of the game in rheumatology

    T. Thomas*, M.H. Lafage-Proust*

    Dickkopf 1 inhibiteur de la voie canonique Wnt/-catnineLes protines Wingless (Wnt) font partie dune famille hautement conserve au cours de lvo-lution et jouent un rle dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques. Ces protines, connues pour leur rle dans le dve-loppement squelettique, ont galement montr quelles remplissent une fonction centrale dans le contrle de la formation osseuse aprs la naissance, en agissant notamment en aval des cascades molculaires induites par les bone morphogenetic proteins (BMP) et les Hedgehog (Hh). La voie dite canonique est active lorsque que Wnt (lire wint) se lie son rcepteur membranaire, Frizzled (Fz), et au corcepteur LRP 5 ou 6, permettant une dphosphorylation de la -catnine et son accumulation dans le cytoplasme cellulaire puis sa translocation au noyau (figure 1), induisant ainsi la transcription de gnes cibles. Laction des protines Wnt est soumise une rgulation positive ou ngative par une grande varit deffecteurs qui agissent soit en modu-lant lactivit des molcules impliques dans la signalisation intracellulaire du rcepteur membranaire de Wnt, soit lextrieur de la cellule, en contrlant la liaison de Wnt avec ce rcepteur. Il y a cinq familles dcrites actuel-lement, dont celle des rcepteurs solubles (secreted frizzled-related protein, sFRP) et celle de Dickkopf (Dkk) forme de quatre membres (Dkk 1 4). Le plus connu de la famille Dickkopf est Dkk 1, dont la liaison avec LRP 5 bloque la signalisation de Wnt en provoquant lendocy-tose du couple LRP 5/Dkk 1 avec la complicit du corcepteur de Dkk 1, Kremen 1/2 (Km) prsent la surface cellulaire (figure 1). On notera avec intrt que Dkk 1 est exprim au sein de lappareil locomoteur non seulement par les ostocytes et les chondrocytes mais aussi par les synoviocytes (1). Cette situation de Dkk 1 et son rle dans le contrle dune voie molculaire aussi importante font de lui un acteur de premier plan en rhumatologie, avec une implication en pathologie la fois osseuse et articulaire.

    * Inserm U890, service de rhumatologie, CHU de Saint-tienne.

    Dkk 1 et mtabolisme osseuxLa voie Wnt/-catnine joue un rle majeur dans la formation ostoblastique en agissant plusieurs niveaux : recrutement et diffrencia-tion des cellules souches, inhibition de lapoptose ostoblastique et ostocytaire (2). Il y a 6 ans, le rle majeur de la voie Wnt dans la rgulation de la masse osseuse a t mis en vidence chez lhomme partir de la dcouverte dune muta-tion gntique de LRP 5 dans un syndrome rare associant ostoporose et pseudogliome (3). Il a en effet t dmontr que cette mutation inactivatrice de LRP 5, le corcepteur de Wnt, tait bien la cause de cette masse osseuse trs basse (3). linverse, des mutations activatrices de LRP 5 taient responsables dune masse osseuse leve (4). Dkk 1 tant inhibiteur de cette voie, il a logiquement t montr que la diminution de son expression chez des souris htrozygotes Dkk 1+/- induisait cette fois une augmentation de la masse osseuse (5) alors que des souris surexprimant Dkk 1 taient ostop-niques (6). Ces observations tablissent donc un

  • Sujet sain

    Rsorption = formation

    OPG

    RANK L

    Dkk 1

    Wnt

    PR

    Rsorption = formation

    OPG

    RANK L

    TNF

    Dkk 1

    Wnt

    Arthrose

    Rsorption = formation

    OPG

    RANK L

    TNF

    Dkk 1

    Wnt

    + +

    Figure 2. Modifications osseuses priarticulaires entranes par les arthropathies inflamma-toires et dgnratives.

    6 | La Lettre du Rhumatologue N 344 - septembre 2008

    dITOrIAl

    lien fort entre le contrle de la voie Wnt et celui de la masse osseuse, suscitant ainsi beaucoup dintrt pour un contrle pharmacologique de ce systme de rgulation et son utilisation dans le traitement de pathologies osseuses telles que lostoporose.

    Dkk 1 et mylome

    On sait depuis longtemps que le mylome, outre laugmentation de la rsorption osto-clastique, saccompagne dune dpression svre de la formation ostoblastique. Ce dcouplage rsorption/formation trs caractristique pour-rait largement dpendre de linhibition de la voie Wnt. Il a en effet t prouv que Dkk 1 tait surexprim dans les lsions mylomateuses par les plasmocytes (7) et que les taux sriques de Dkk 1 circulant taient augments chez les patients atteints de mylome. De surcrot, ces taux sont diminus aprs greffe de moelle (8) ou aprs traitement par bortzomib (9). L encore, le contrle de Dkk 1 pourrait constituer une cible thrapeutique permettant de limiter les effets osseux dltres du mylome.

    Dkk 1 et ostosarcome

    Autre piste dintrt pour empcher Dkk 1 dagir : la pathologie cancreuse osseuse primitive. En effet, linhibition de la voie Wnt par Dkk 1 a des

    consquences damont, en quelque sorte, avec une augmentation de la prolifration de cellules ostosarcomateuses humaines. Cela permet galement des cellules ostoblastiques qui ne se divisaient plus dentrer nouveau dans le cycle cellulaire (10).

    Dkk 1 et arthropathies

    Partant du constat que les arthropathies inflam-matoires et dgnratives se diffrenciaient avant tout par les modifications osseuses pri-articulaires quelles entranaient, avec un profil exclusivement destructeur pour la polyarthrite rhumatode (PR), destructeur puis constructeur pour les spondylarthropathies (SpA), construc-teur pour larthrose, lquipe de G. Schett a test lhypothse selon laquelle ces diffrences fonda-mentales dpendent de mcanismes diffrents de rgulation de la formation osseuse en rgion priarticulaire (1) [figure 2]. En effet, on observe que la destruction articulaire de la PR est caract-rise par une rsorption osseuse sous-chondrale exagre sous la dpendance de la surexpression de TNF et de RANK L qui nest pas contrebalance par une augmentation de la formation osseuse locale, linverse de ce qui est relev dans les SpA ou larthrose. Dans une srie dexprimen-tations trs lgantes, D. Diarra et al. (1) ont tout dabord montr que la neutralisation de Dkk 1 par un anticorps monoclonal spcifique dans diffrents modles de rhumatismes inflam-matoires chez la souris permet dempcher les destructions articulaires sans pour autant limiter le processus inflammatoire. Ils ont de surcrot observ que le blocage de lactivit de Dkk 1 chez des souris transgniques surexprimant un TNF humain conduit la formation dostophytes, lsions totalement absentes dans ce modle murin darthropathies inflammatoires. Ces ostophytes sont galement observs en lab-sence dinflammation articulaire aprs blocage simultan de TNF et de Dkk 1 et correspondent une augmentation de la formation osseuse de nature enchondrale. Ces auteurs ont ensuite dmontr que les modles animaux de rhuma-tismes inflammatoires destructeurs induits par le TNF sont caractriss par une lvation des taux sriques et de lexpression synoviale de Dkk 1 directement dpendante du TNF, alors que ces taux sont abaisss dans les modles reconstruc-teurs. Ces diffrences ont t confirmes chez lhumain avec une expression synoviocytaire augmente dans la PR et diminue dans les SpA, compares celles de sujets sains (1). Enfin, il a

  • Vol. I - N 1

    janv-fv-mars2008

    Socit ditrice : DaTeBe SAS

    CPPAP en cours - ISSN : en cou

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    P r io d ique de f or ma tion

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    La Lettre du Rhumatologue N 344 - septembre 2008 | 7

    dITOrIAl

    Rfrences bibliographiques

    1. Diarra D, Stolina M, Polzer K et al. Dickkopf-1 is a master regulator of joint remodeling. Nat Med 2007;13:156-63.2. Krishnan V, Bryant HU, Macdougald OA. Regulation of bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest 2006;116:1202-9.3. Gong Y, Slee RB, Fukai N et al. LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development. Cell 2001;107:513-23.4. Boyden LM, Mao J, Belsky J et al. High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med 2002;346:1513-21.5. Morvan F, Boulukos K, Clement-Lacroix P et al. Deletion of a single allele of the Dkk1 gene leads to an increase in bone formation and bone mass. J Bone Miner Res 2006;21:934-45.6. Li J, Sarosi I, Cattley RC et al. Dkk1-mediated inhibition of Wnt signaling in bone results in osteopenia. Bone 2006;39:754-66.7. Tian E, Zhan F, Walker R et al. The role of the Wnt-signaling antagonist Dkk1 in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2483-94.

    8. Politou MC, Heath DJ, Rahemtulla A et al. Serum concentrations of Dickkopf-1 protein are increased in patients with multiple myeloma and reduced after autologous stem cell transplantation. Int J Cancer 2006; 119:1728-31.

    9. Terpos E, Heath DJ, Rahemtulla A et al. Bortezomib reduces serum Dickkopf-1 and receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand concentrations and normalises indices of bone remodelling in patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2006;135:688-92.

    10. Gregory CA, Singh H, Perry AS, Prockop DJ. The Wnt signaling inhibitor Dickkopf-1 is required for reentry into the cell cycle of human adult stem cells from bone marrow. J Biol Chem 2003;278:28067-78.

    11. Glass DA II, Bialek P, Ahn JD et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation. Dev Cell 2005;8:751-64.

    12. Terpos E, Evangelos . Antibodies to Dickkopf-1 protein. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2006;16:1453-8.

    t montr que linhibition de Dkk 1 chez la souris bloque galement la rsorption ostoclastique sous-chondrale en modulant la voie RANK L par surexpression dostoprotgrine (OPG) [1]. Cet effet saccorde avec les donnes de la littrature montrant que la voie Wnt est capable de rguler lostoclastogense par augmentation de lex-pression dOPG par les ostoblastes et inhibition de lexpression de RANK L (11, 12).

    Dickkopf, grce son action inhibitrice puissante de la voie canonique Wnt/-catnine, apparat donc comme un facteur important dans le dve-loppement de lsions osseuses et articulaires de natures trs diverses. Sa modulation spcifique ouvre par consquent de nouvelles avenues dans le traitement de trs nombreuses pathologies et des brevets danticorps anti-Dkk 1 ont bien sr dj t dposs (11).