DESCONEXIONES ILÓGICAS C-C, VÍA LA DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
31
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009 1 Serie: SÍNTESIS ORGÁNICA Fascículo III DESCONEXIONES ILÓGICAS C–C VÍA LA DESCONEXIÓN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES W. Rivera M 2009
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Se establecen modelos de desconexión que originan sintones "ilógico", a partir de sustratos 1,2-dioxigenados, 1,4-dioxigenados y 1,6-dioxigenados
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Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
1
Serie: SÍNTESIS ORGÁNICA
Fascículo III
DESCONEXIONES ILÓGICAS C–C
VÍA LA DESCONEXIÓN
DE DOS GRUPOS FUNCIONALES
W. Rivera M
2009
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
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CONTENIDO
1. Compuestos 1,2-dioxigenados (1,2-diO)
1.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos
1.2. Dioles
2. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)
2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos (1,4-diCO)
2.1.1. Compuestos 1,4-dicetónicos
2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
2.1.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos
3. Otras estrategias que utilizan sintones “ilógicos”
3.1. Adición de triple enlace
3.2. Adición del grupo –COOR como grupo activante
4. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexión
5. Compuestos 1,6-difuncionalizados
6. Oxidación de Baeyer-Villiger
7. Transposición de Beckmann
“La inteligencia consiste no
sólo en el conocimiento, sino
también en la destreza de
aplicar los conocimientos en
la práctica”. Aristóteles
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
3
Todas las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formación de sintones
lógicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos
funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es así. Existe un
conjunto bastante significativo de moléculas orgánicas que presentan desconexiones muy específicas,
por lo que es difícil encontrar un modelo de desconexión general, razón por la cual se las estudia
individualmente.
1. Compuestos 1, 2-dioxigenados (1,2-diO)
1.1. Compuestos -hidroxicarbonílicos
Los compuestos α-hidroxicarbonílicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones.
Esta operación conduce a un sintón natural o lógico
(el sintón catiónico) y a un sintón no natural o
ilógico (el sintón aniónico). Los equivalentes
sintéticos pueden ser aldehídos e ión acetiluro
respectivamente. El grupo acetileno terminal con
sales mercúricas en medio acido forma una
metilcetona. Esta reacción es también útil si el
grupo acetileno es interno y además simétrico.
RCH3
OH
O
1, 2-diOR
OH
CH3
O
+
CH3
O
HCH C
sintones
logico ilogico
CH3
O
H
CH CHnBuLi, THF
CH C Li
CH3
O
CH
Li
H2O
CH3
OH
O
CH3
a-hidroximetilcetona
CH3
OH
CH
Hg(AcO) 2
H2O
Un caso especial de α-hidroxicetonas son las
benzoínas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos
grupos R son aromáticos o heterociclos. Las
benzoínas son resultado de la autocondensación del
benzaldehído catalizada por iones cianuro.
O OH
CHO
NaCN, CH3CH2OH
H2O2
Benzoina
Las benzoínas pueden no ser simétricas, por
ejemplo uno de los aldehídos, puede ser un
aldehído piridínico. El ión cianuro no cataliza a
los aldehídos alifáticos, los cuales sufren el
mismo acoplamiento en presencia de sales de
tiazolio.
CH3CHO S
N+
(CH2)11CH3
Br
O
OH
CH3
CH3
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4
Las α-hidroxicetonas alifáticas, pueden formarse a partir de la condensación de esteres carboxílicos
con sodio metálico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan aciloínas y
las reacciones de condensación pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.
CH3OMe
O
1) Na, NH3, eter
2) H+ , H 2O
CH3
CH3
O
OH
+ 2 MeOH
La reducción bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de
utilidad sintética, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de reacciones de transposición,
denominada transposición pinacolínica para producir ter-alquilcetonas.
O
CH3
CH3Mg(Hg)
benceno
OH
CH3 CH3
OH
CH3 CH3
H+
CH3
CH3 O
CH3
CH3
ter-alquilcetonas
Los compuestos reunidos bajo la denominación de ácidos oxocarboxílicos que comprenden los
aldehidoácidos y los cetoácidos, tienen una gran importancia en la serie alifática y tanto por su relación
bioquímica con los oxácidos, como por las reacciones de síntesis que pueden producirse a partir de
ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgánicos, sobre los cuales se
están trabajando intensamente en los últimos tiempos.
Los ácidos α-hidroxicarboxilicos, cuando son desconectados, también generan un sintón ilógico,
como el ión cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrólisis básica, seguida de neutralización, genera el
grupo carboxílico de los ácidos.
1,2-Dioles
.
.
O
.
.
OH.
OH .
OH.
OH .
KMnO4, H2OOsO4, FeCl3
t-BuOH
mCPBA
.
OH.
OH
.
. OR
.OH
H3O+
ROH
CH3I + CH3SCH3 CH3 S+
CH3
CH3
IBuLi
THFH2C S(CH3)2
O
O
S+ CH3
CH3
O+(CH3)2S
Los 1,2-dioles, tienen en las olefinas los mejores precursores para su preparación, sólo dependerá de la
estereoquímica del diol en cuestión, para recurrir a una de las reacciones especificas resumidas en el
cuadro adjunto.
En realidad los epóxidos también permiten obtener otros compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es
abierto por un nucleófilo como los alcóxidos por ejemplo. Los aldehídos y cetonas, también sirven
como moléculas precursoras para preparar los epóxidos, cuando son tratados con iluros de azufre.
Electrófilos “ilógicos”
Las moléculas 1,2-dioxigenadas, también pueden construirse empleando electrófilos ilógicos; los
reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonílicos alfa-halogenados obtenidos por
halogenación de la forma enólica de un compuesto carbonílico.
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La halogenación de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el
halógeno es un buen grupo saliente y puede sustituirse fácilmente con otros nucleófilos. El mecanismo
de reacción implica la formación de un enol termodinámico.
CH3CH3
O
Br2
HAcCH3
CH3
O
BrNu
CH3CH3
O
Nu
+ Br
Sin embargo, la halogenación de aldehídos y ácidos no resulta tan simple, debido a los bajos
rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenación muy interesantes.
Otro método para obtener α-hidroxiácidos, consiste en la hidrólisis de α-haloácidos (reacción de Hell-
Volhar-Zelinsky)
CH3
COOH Br2
P4
CH3
COOH
Br
OH CH3
COO
OHH3O
+CH3
COOH
OH
2. Compuestos 1,4-dioxigenados (1,4-diO)
En este tipo de compuestos, la desconexión conduce también a un sintón lógico y a otro sintón ilógico
(no natural), que puede ser un nucleófilo o un electrófilo, cuyo equivalente sintético, tiene que ser
todavía reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reacción química.
2.1. Compuestos 1,4-dicarbonílicos
2.1.1. Compuestos 1,4- dicetónicos
La desconexión de estos sustratos puede conducir a:
a. Un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico
El equivalente sintético del anión es el ión
enolato o el mismo enol del compuesto
carbonílico. En cambio el equivalente
sintético para el carbocatión es el alfa
1, 4 -diCOR1R2
O
O
R1 CH2
O
H2C R2
O
halocarbonilo
b. Un sintón catiónico lógico y un sintón aniónico ilógico
1, 4-diCO R1
O
CH2R1 R2
O
O
R1CH2
O R2
NO2
R2
O
, base
El equivalente sintético del sintón catiónico
lógico es el compuesto carbonílico α, β–
insaturado.
Un equivalente sintético para el sintón
aniónico puede ser un anión o nitroalcano
2.1.2. Compuestos 1,4-cetoésteres
Los γ- cetoésteres, los 1,4-diésteres y los 1,4- diácidos se pueden desconectar a un sintón catiónico
natural, cuyo equivalente sintético es un compuesto carbonílico α, β insaturado, y al sintón aniónico no
natural (-) COOR, cuyo equivalente sintético es el ion cianuro.
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6
1, 4-diCO R1
O
CH2
R1CH2
O
O
OR2R1
OR2
O
O
C N
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes
moléculas:
MOb 35 O
Ph
O
MOb 36 O
COOH
CH3
CH3
O O
MOb 37 O
COOEt
O
MOb 38
Análisis. La MOb 35 puede
desconectarse según el modelo 1,4-
diCO.
La ciclopentanona precursora,
deberá de controlarse para que su
Cα, sea más nucleófilo, para una
reacción con alto rendimiento con
el α.bromoacetona.
O
Ph
O
O
CH3
O
Br
+
O
CH3
CHO
O
13
4
1
3 4
Br
CH3
O
+ CH3CHO
CH3
CH3
O
MOb 35
1, 4-diCO
AGF
C - X
1, 3-diO 1, 4-diCO
Br
CH3
O
CH3CHO
CH3
CH3
O
Br2
HAc
EtONa
NHMe2CH2
NMe2
O
1) EtONa, EtOH
2) H3O+
Br
CH3
O
MOb 351) H2/Pd,C
2) LDA/THF
2) H2O
1)
OLi
Síntesis. Se controla y
garantiza la
nucleofilicidad de la
ciclopentanona,
utilizando LDA, para
llegar a la Mob 35.
Análisis. El
modelo 1,4-diCO,
que presenta la
Mob 35, permite
también encarar su
desconexión,
tomando en cuenta
la reacción de
O
Ph
O
O
CH2
Ph
O2N+
O
CH3
CHO
O
13 4
Br
CH3
O
+CH3CHO
CH3
CH3
O
O
PhCH2Cl
+
HNO2
MOb 35
1, 4-diCO
O
Ph
NO2
IGF
Mannich
Hofmann
Michael, sobre una cetona vinílica, que se puede preparar por la reacción de Mannich, seguida de la
eliminación de Hoffmann.
Síntesis. La última etapa, para llegar a la MOb 35, requiere de la utilización de la reacción de Nef.
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ONMe2
Ph
O2N
O
Br
CH3
O
CH3
CH3
O
O
PhCH2ClHNO2
CH3
CH3
O
Br2
HAcEtONa
EtOH
1) MeONa/MeOH
2) H2SO4 /MeOHMOb 35
Mannich
H2/Pd-C
- 35ºC
El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reacción de Nef, razón por
la cual esta metodología solo es aplicable a compuesto 1,4-cetoésteres, 1,4-cetocetonas y 1,4-
cetoaldehidos.
Análisis El ácido carboxílico de
la MOb 36, debe transformarse
en un grupo éster estable, luego
desconectar por el epóxido, se
debe entender que el doble
enlace del anillo es más reactivo
a la epoxidación, que el otro
grupo. La desconexión α,β-insat
CO, permite formar una
estructura más fácil de
desconectar por los modelo
dioxigenados presentes en la
O
O
CH2
COOHCH3
CH3
O
O
CH2
COOEt
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH2
COOEt
CH3
CH3
O
COOEt
+HCHO
O
COOEt
CH3
CH3
O 1
4
CH3
CH3
O
CH3 COOEt
O+
CH3
O
OEt
COOEt
CH3
CH3
O
Br
+
IGF C-O 1, 3-diO
1, 3-diO
1, 4-diCO
1, 3-diCO
MOb 36
la molécula intermedia.
Síntesis. El único cuidado que se debe tener en esta síntesis e la epoxidación del doble enlace anular,
más reactivo que el doble enlace vinílico, luego las reacciones para llegar a la síntesis de la Mob 36,
son conocidas en sus altos rendimientos
O
COOH
CH3
CH3
CH2
CH3
CH3
O
COOEt
O
COOEt
CH3
CH3
O
CH3
CH3
O
CH3 COOEt
O
CH3
O
OEt
COOEt
CH3
CH3
O
Br
+EtONa
NaH
EtOH
MCPBA
CH2Cl2
O
CH3
CH3
O
CH2
COOH
EtONa
MOb 36
1) NaH
2) HCHO3) H
+ refl.
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8
OEt
O
O
ab
a
O
OEt
O
Br
+
O
CH3COOEtb
O
CH2
+ C N
MOb 37
Análisis: La desconexión de la Mob 37, por (a)
requiere que el enolato de la ciclohexanona provenga
de una enamina, de lo contrario se corre el riesgo de
que se produzca la reacción de epoxidación de
Darzens. La desconexión por (b), también podría
generar un electrófilo ilógico, el ión CN- . Y la cetona
vinílica requerida, puede prepararse por la reacción
de Mannich, seguida de una reacción de eliminación
de Hofmann. Ambas desconexiones son muy útiles
para probarlas en el laboratorio
O
OEt
O
O
NHEt2
H+
NEt2
Br
OEt
O
NEt2
OEt
O
Br
H3O+
MOb 37
Síntesis: Se sigue la
desconexión (a). La
hidrólisis al final debe ser
controlada, para no afectar
al grupo éster de MOb 37
Análisis: La mejor
opción es la
funcionalización
del anillo pequeño
de la Mob 38,, para
iniciar con la
desconexión, que
O O
OCH3
1
3
4
O
CH3
OBr +
IGFs a,b 1, 4 -diCO
MOb 38
origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha estudiado varias veces.
Síntesis. Se recurre
nuevamente a la
enamina de la
ciclohexanona, para
desplazar el halógeno
de la cetona. El
compuesto 1,4- diCO
formado, se cicla en
medio básico. OO
O
OCH3
O
CH3
O
BrNH
H+
1)
2) H2O/H+
EtONaEtOH
MOb 38
H2 Pd-CZn(Hg)
HCl
2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonílicos
Un compuesto γ-hidroxicarbonílico corresponde al modelo 1,4-diO, razón por la cual, la desconexión
del mismo, proporciona un sintón aniónico lógico y un sintón catiónico ilógico, cuyo equivalente
sintético puede ser un epóxido
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R
O
R1
OH
R CH2
O
H2C R1
OH
+
O
R
CH2
R1
O
enol o enolato epóxido
Como podría sintetizarse la siguiente molécula?
MOb 39 O
Ph
OH
Análisis. La desconexión del modelo γ-hidroxi
carbonílico, Mob 39, origina la ciclohexanona
como molécula precursora y un epóxido
aromático. Se tiene que buscar el enol o enolato
de la cetona, que active su Cα, para aperturar el
epóxido por el lado menos impedido.
O
Ph
OH
OSiMe 3
Ph
O+
1, 4-diO
MOb 39
Síntesis. El silienol éter, es un potente
nucleófilo, capaz de atacar a un epóxido
por el lado menos protegido, en medio
ácido y catalizado por sal de Ti (IV).
O
Ph
OH
OSiMe 3
Ph
O
O
NEt3
Me3SiCl
Ph
CH2
MCPBA
1) TiCl4
2) H3O+
MOb 39
3. Otras estrategias que utilizan sintones “ilógicos”
3.1. Adición de triple enlace
La adición de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones oxigenadas en posición 1,4,
permite trabajar con una desconexión basada en la química de los acetiluros.
Proponer un plan de síntesis para la MOb 40:
Análisis. Una primera IGF en la Mob 40, permite comprender la adición necesaria de instauraciones
hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse necesariamente con dos precursores
carbonílicos.
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CH3
O
OCH3
CH3
OH OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
H
CH CH
O
CH3
H
CH3
CH3
CN
CH3
CH3
Br
CH3
CH3
OH
CH3
CH3
O
2) AGF
C - C
IGF
IGFIGFIGF
MOb 40
1) IGF
Síntesis. El diacetiluro o acetiluro por etapas, se combina con moléculas de aldehídos diferentes, se
hidrogenan la molécula intermedia formada y seguidamente se oxida los alcoholes de la misma al
compuesto dicetónico Mob 40.
CH3
OH
OHCH3
CH3
OH OH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3
H
CH CHO
CH3
H
CH3
CH3
O
1) nBuLi, THF
2)CH3
CH3
OH
CH
1) nBuLi, THF
2)
H2 Pd/C
1) NaBH4
2) PBr3
3) NaCN
4) DIBAL-H
CrO3/H2SO4
MOb 40
Las γ-lactonas, pueden también prepararse de manera análoga, como se muestra a continuación:
OR O
OHR O
OHCOOH
R
OH
H
O
R
CH CH
CO2+
3.2. Adición del grupo COOR como grupo activante
La adición del grupo COOR, además de activar el sintón aniónico, facilita la desconexión de una
molécula 1,4 diX.
Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples: CH3 Br
OMOb 41
Análisis. La MOb 41, es
transformada en un γ-
hidroxicarbonílico y se
adiciona un grupo éster
en el Cα de la molécula
precursora, para luego
desconectar como 1,4-
diO. Los siguientes pasos
ya son conocidos.
CH3 OH
O
EtOOC
CH3 Br
O
CH3OH
O
CH3
O
EtOOC
O+CH3COOEt+CH3COOEt
IGF AGF
1, 4-diO
1, 3-diCO
MOb 41
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Síntesis. El
acetoacetato de
etilo es un
nucleófilo que abre
al epóxido en
medio básico.
El grupo éster se
hidroliza y
CH3 OH
O
EtOOC
CH3 Br
O
CH3OH
O
CH3
O
EtOOC
OCH3COOEt
CH3COOEtEtONa
1) , EtONa
2) H3O+
PBr3
2) calor
1) H3O+
descarboxila para llegar a la Mob 41.
Proponer un plan de síntesis para las
siguientes moléculas:
MOb 42
CH3
CH3
O
MOb 43
OCH3
O
H
CH3
MOb 44
O
OMeEtOOC
CH2
MOb 45
O
CH3
CH3
O
MOb 46 H
COOMe
OO
CH3
Ph
MOb 47 OH
OH
OH
Análisis. La desconexión
1,3-diO de la Mob 42,
conduce a un precursor
1,4-diCO, que puede
desconectarse
convencionalmente o
previo un IGF de la
misma, transformarlo en
una estructura precursora,
que por la
O
CH3 CH3
CH3
CHO
O
CH3
CH3
IGFCH2
CHO
CH3
CH3
CH2
Br
CHO
CH3
CH3
CH3
O
Br
CHO
CH3
CH3+ CH3CH2CHO + CH3Br
1, 3-diO
1, 4-diCO
MOb 42
oxidación de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.
Oxidación de Wacker: PdCl2, CuCl2, O2 , DMF, H 2O
Síntesis. El bromuro de alilo alquila el aldehído, el producto se oxida y luego se cicla en medio
básico, para formar la Mob 42
CH3
CHO
O
CH3
CH3
CH2
CHO
CH3
CH3
CH2
Br
CHO
CH3
CH3EtONa oxidacion de
Wacker
EtONa
EtOHMOb 42
1)
2)
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Análisis. La
lactona, MOb 43,
se abre, para
originar un γ-
hidroxiácido, que
por IGFs, llega a un
1,4-cetoéster, que
se desconecta
conforme al
modelo.
La ciclohexenona
se forma por la
anelación de
Robinsón y la 1,5-
diCO se prepara a
partir de la
OCH3
O
CH3
OH
COOH
CH3
CH3
CH3 O
CH3
COOEt
Br+
CH3 O
CH3
CH3O
1
3
5
a b
aCH2 CH3
CH3O
CH3
CH3 O
+
CH3
CH3O
CH3
CH3O
+
CH2
CH3O
+HCHO
CH3
CH3O
+ CH3Br
O
COOEt
CH3
CH3
1
2
3
4
1, 4-diCO
1, 3-diO1, 5-diCO
b 1, 5-diCO
MOb 43
C-O IGFs
reacción de Michael.
Síntesis. La enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria voluminosa.
El compuesto 1,5-diCO, se cicla por anelación de Robinson y luego en medio básico se hace
reaccionar con el α bromo éster, el compuesto dicetónico resultante se reduce con LiAlH4 y luego en
medio ácido se forma la lactona MOb 431
OCH3
O
CH3
OH
COOH
CH3
CH3
CH3 O
CH3
COOEt
Br
CH3 O
CH3
CH3O
CH3
CH3O
CH2
CH3O
CH3
CH3O
O
COOEt
CH3
CH3
MOb 43
1) EtOH/EtOH
2) HCHO
O
NH
CH3CH3
N
O
1) EtONa
2) H3O+
EtONa
EtOH
1) EtONa
LiAlH4
THF
H+
1
Georg Wittig (1897-1987) Químico alemán, nació en Berlín y murió en Heidelberg. Estudió en las universidades de
Tubinga y Marburgo y se doctoró en esta última en 1926. Enseñó en la Universidad Técnica de Brunswick desde 1932,
en la de Friburgo a partir de 1937, en el Instituto de Física de Tubinga desde 1944, y en Heidelberg, donde ocupó la
cátedra de química orgánica, desde 1956 hasta su jubilación. En 1979 fue galardonado con el premio Nobel de
Química, compartido con el estadounidense Herbert Ch. Brown, por la realización de los llamados «reactivos de
Wittig», empleados en un método de olefinación por él inventado que permite nuevas posibilidades para sintetizar las
sustancias biológicamente activas.
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Análisis. El primer IGF de la Mob 44, lo transforma en el precursor 1,3-diCO, la desconexión de esta
última molécula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se continúa con la desconexión
indicada, que requerirá el uso de un bromuro de alilo.
O
O
EtOOC
CH2
1
3
OMe
O
EtOOC
CH2
1
2
3
4
CH3
O
O
EtOOC
CH2
OEt
O
OEt
Br
+CH3
O
EtOOC
CH2
CH3
O
Br
+EtOOC
CH2
EtOOC
CH3
CH3EtOOC
OHC
CH3
+
1
2
4
1, 4-diCO
IGF 1, 3-diO1, 4-diCO
MOb 44
isomerización
CH2
CH3
O
EtOOC
COOEt
Br
MOb 44
COOEt
CH3 1) EtONa
2) CH3CHO
COOEt
CH3
COOEt
CH2
1) NaH
CH3 Br
O
2)
COOEt
CH3
O
EtOOC
CH2
O
O
EtOOC
CH2
O
OH
EtOOC
CH2
Me2SO4
AlCl3
calor
EtONa
1) EtONa
Síntesis. Es una secuencia
de condensaciones del tipo
aldólico o la de Claisen. Para
llegar a sintetizar la Mob 44.
Análisis: La
desconexión de la
función lactona de la
MOb 45, inicia la
serie de
desconexiones La
funcionalización del
grupo oxidrilo al
carbonilo, permite
luego se proceda con
la reacción de
Michael y la
anelación de
Robinsón.
O
CH3
CH3
O
OH
COOEt
CH3
CH3 CH3
CH3
COOEt
O
1
4
CH3
CH3
OBr
COOEt
+
CH3
CH3
CH3
OO
1
3
5
CH3
CH3
O
CH2
CH3O
+
CH3
O
CH3Br
CH3
O
CH3
CH3
O
O1
35
CH3
CH3O
CH2
CH3
O +
1, 4-diCO
C-O IGF
1, 3-diO1, 5-diCO
SGF
AGF 1, 3-diO 1, 5-diCO
+
2
3
MOb 45
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
14
Síntesis: Todas las
reacciones utilizadas,
está vinculadas a las
condensación de
Michael, anelación de
Robinson y la reacción
de formación de
ésteres de Fischer,
permite obtener la
lactona, es decir la
MOb 45.
O
CH3
CH3
O
OH
COOEt
CH3
CH3CH3
CH3
COOEt
O
CH3
CH3
O
Br COOEt
CH3
CH3
CH3
OO
CH3
CH3
O
CH2
CH3O
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
O
OCH3
CH3O
CH2
CH3
O
1) EtONa
2)
EtONa
EtOH
H2/Pd,C
1) LDA2) CH3Br
1) LDA, THF
2)
EtONa
EtOH
1) LDA
2)
LiAlH4
THF
H3O+
calor
MOb 45
Análisis. Se sigue la
desconexión 1,4-diCO,
porque permite dividir
en dos partes la MOb
46. Se continúa con la
desconexión 1,3-diCO,
seguido de la
desconexión α,β-
insaturado CO, para
finalizar con la
desconexión retroNef.
H
O O
COOMe
Ph
CH31
3
4
2
HPh
CH3
O O
COOMe
Br
COOEt
CH3
PhH
O
O +
O
+
Ph
O2N
MOb 46
1, 4-diCO 1, 3-diCO
1, 3-diO
retroNef
COOEt
HPh
CH3
O
H
O O
COOMe
Ph
CH3
HPh
CH3
O OMeOOC Br
COOEt
CH3
PhH
O
O
O
Ph
O2N
MOb 46
COOEt
HPh
CH3
O
1) EtONa
2)
O
Ph
O2N
, EtONa
EtONa
1) EtONa
2)
Nef
Dieckmann
Síntesis. El nucleófilo del
nitroareno, se adiciona
según Michael a la
ciclopentanona α,β-
insaturada. El grupo nitro
se transforma en C=O, por
la reacción de Nef. El
compuesto dicarbonilico se
hace reaccionar con el
enolato del propanoato de
etilo, se sigue con la
reacción de Dieckmann, y
las reacciones necesarias
para llegar a la MOb. 46.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
15
Análisis. La MOb 47, es un
polialcohol, que por un IGF, se
transforma en grupo
oxigenados adecuados, para
mostrar que existen 2 relaciones
1,4-diCO y una 1,5-diCO, que
no es posible aplicarlo por la
imposibilidad de ubicar un
doble enlace conjugado con un
C=O. Se desconecta por ambos
1,4-diCO y se continúa con los
IGfs necesarios hasta llegar a
materiales de partida
COOEt
Br+
2
IGF
OHOH
OH
COOEt
COOEt
O
O
1
2
3
4
4 5
1, 4-diCO
OH
OH
O
HOOC
O
+ O
O
O
IGFIGFIGF
IGF
C - C C - C
MOb 47
simples, como el benceno y el anhídrido malónico.
Síntesis. La síntesis de la
MOb 47, no requiere de
ninguna estrategia
extraordinaria, como
puede verse, las
reacciones involucradas
en la misma son, aquellas
conocidas y para las
cuales los mecanismos y
rendimientos en el
laboratorio son
manejables
positivamente.
COOEt
Br
2
OHOH
OH
COOEt
COOEt
O
O
OH
OH
O
HOOC
O
+ O
O
O
MOb 47
ác. polifosfórico
Zn(Hg)
HCl1)
2) HF secoNaBH4
POCl3H2SO4
diluido
CrO3/H2SO4
1) LDA/THF
2)
LiAlH4
THF
Así, se puede partir del benceno y el anhídrido malónico.
4. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones
Otro método que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de
enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que variarán de acuerdo a las condiciones de
reacción. Así, la ozonólisis, seguida del dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, del peróxido de
hidrogeno ácidos y del borohidruro de sodio alcoholes.
La estrategia, consiste en la reconexión de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehídos, cetonas o
ácidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el correspondiente alqueno del cual
se supone derivaron por la reacción de ozonólisis.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes
moléculas :
MOb 48: H
O Ph
O
MOb 49:
CH3OH
O
CH3
O
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
16
Análisis. La
MOb 48 es un
éter olefínico no
simétrico y con el
grupo aldehído
en un extremo,
razón por la cual,
se puede asumir
que el mismo es
resultado de la
apertura de un
HO Ph
H
O Ph
HO
O
Ph
O
O
Ph
Ph
Ph
BrPh
BrOH
OH
CH2
OCH CHCH2
O
recon AGF
C - O
C - C
MOb 48
doble enlace por ozonólisis seguido de la reacción con Me2S. El doble enlace del precursor se
funcionaliza a un alquino interno etéreo simétrico.
Los éteres son resultado de la aplicación de la síntesis de Williamson y el diol de la reacción del
diacetiluro sobre aldehídos, como material de partida.
Síntesis. El
diacetiluro se
consigue con un
exceso de
sodamida, que
actúa son
formaldehído,
para dar el
alcohol, que se
HO Ph
H
O Ph
HO
O
Ph
Ph
Br
CH CHNaNH2
excesoNa
+-C C-Na
+2 HCHO 1) NaOH
2) 2
OH
OH
O O
Ph Ph
2
H2, Pd (CaSO4 )
Ba(AcO) 2
1) O3
2) Me 2S
MOb 48 eterifica por Williamson. El alquino se reduce a alqueno que es abierto por Ozonólisis, seguido de
reacción con Me2S para formar el aldehído.
Análisis. El grupo ácido
carboxílico de la MOb
49, puede orientar hacia
una reconexión
olefínica.
La molécula precursora
se funcionaliza a un
grupo acetileno interno,
lo que hace vislumbrar la
reacción de un
diacetiluro sobre dos
moles de un α, β-
insaturado CO, que se
consigue por la
condensación. aldólica
del formaldehído con
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
CH3 OH
O
CH3
O
reconexion
acido
IGF
O
CH3
O CH3
CH3CH3
OH
OH
CH3CH3
O
O
CH3CH3
CH2
O
CH3CH CH
CH2
O
CH3
C - O
IGF
C - C
+ +CH3
O
CH3
HCHO +1, 3-diO
MOb 49
la acetona en medio básico.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
17
Síntesis. El acetiluro se
puede preparar con
nBuLi de manera
secuencial, cuando se
requiera de dicho grupo
para adicionarse según
Michael al compuesto
α,β-insaturado CO.
El intermedio se reduce a
alcohol con NaHB4, y el
acetileno se reduce hasta
el alqueno, que será
tratado por ozonólisis
oxidativa, para formar la
MOb. 49
CH CHnBuLi
THFCH C-Li
+CH3
O
CH2CH3
O
CH nBuLiTHF
CH3
OH
CH3
OHCH3
O
CH2
CH3
O
Li+-C
CH3
CH3
O
O
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
1) O3
2) H2O2
HOOC CH3
O
CH3
2
NaBH4
H2, CaCO3
Pd(AcO) 2
1) NaH
2) CH3Br
CH3
CH3
OH
OH
MOb 49
PROBLEMAS
Proponer un plan de síntesis, partiendo de materiales simples y económicos, para cada una de las siguientes
moléculas:
O
CH3 CH3
CO2Me
1
O
CO2Me
Ph CO2Me
2
COOH
OHCH3
3
O
CH3
CH3
CH3
4
O
O
CH3
CH3
5
O
CH3
CH3 CH3
6
O
CH3
CH2
Br
7
OH COOH
8
OMeO CH3
CH3
OH
COOEt
9
CH3O
O
CH3
O
10
CH3
CH3
O
COOMe
11
CH3
O
O
MeO
12
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
18
5. COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexión para su
respectiva síntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reacción de Diels-Alder, que en
general forma como productos, aductos olefínicos de seis eslabones o la reducción de Birch de anillos
bencénicos, que igualmente genera productos olefínicos de seis eslabones
5.1. Compuestos 1,6 dioxigenados
RR1
O
O
1
3 5
61, 6-diCO
R
R1
La ozonólisis nuevamente es la reacción mas
adecuada para romper el doble enlace y formar
compuestos carbonílicos diversos, en función de las
condiciones de la reacción.
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas orgánicas:
MOb 50
OMeOOC
H
HO
MOb 51
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
MOb 52
CH3
OCH3
CH3
CH3
MOb 53
O O
CH3
CH3
OO
COOH
MOb 54
CH3
CHO
CH3 CH2
MOb 55
COOH
COOH
H
CH3
CH3 O
COOH
Análisis: Se desconecta
por la función lactona de
la MOb 50, la molécula
precursora formada, a su
vez, se plantea su
formación a partir del
diácido carboxílico en
posición 1-6. Los cuales
se reconectan para dar
origen al alqueno que los
produjo por reacción de
ozonólisis oxidativa
COOH
OHHOOC
H
H
OMeOOC
H
HO
COOMe
OHMeOOC
H
H
1 2
3
4
5
6
6
54
3
21
HOOC
HOOC
OH
HH
1
6
OH
HH
CHO
HHCH2
CHO
+
C - O
IGF
reconexionIGF
retro D-A
MOb 50
El alqueno formado es un típico aducto de de Diels –Alder, entre el ciclopentadieno y el
crotonaldehido
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
19
Síntesis: La reacción de
Diels-Alder entre el
ciplopentadieno y el
aldehído α,β-
insaturado, proporciona
el aducto alqueno, para
su correspondiente
apertura por ozonólisis
oxidativa, previa una
reacción de protección
del grupo aldehído, que
posteriormente se
desprotege, para ser
reducido a la función
alcohol. Este alcohol,
reacción con el grupo
OMeOOC
H
HO
COOMe
OHMeOOC
H
H
CHO
HH
CH2
CHO
+hv
1) O3
2) H2O2H
+
MeOOC
MeOOC
OH
O
O
OH
OH
1) Na2CO3
2) MeI
HOOC
HOOC
O
O
TsOH
H2OMeOOC
MeOOC
O
O
NaBH4
MeOHMeOOC
MeOOC
CHO
H3O+
MOb 50
éster en medio ácido, para formar la lactona deseada, MOb 50
Análisis: Se
proyecta la molécula
precursora de la MOb
51, hacia un diácido,
el cual pudo haberse
obtenido por
ozonólisis oxidativa a
partir de una
molécula olefínica de
seis eslabones.
El éter por sucesivas
IGFs, se funcionaliza
a un compuesto
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
IGF reconexiónHOOC
HOOC
OMe
OMe
H
H
OMe
OMe
H
H
IGF
IGF
OH
OH
H
H
COOH
COOH
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
CH2
CH2
+IGFr- D - A
MOb 51
carboxílico, resultado de la hidrólisis ácida de una función anhídrido Este último, es un aducto típico
de la ciclación de Diels-Alder.
Síntesis. Por la reacción de Diels-Alder, se forma el aducto anhídrido cíclico, que luego de ser
hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en éteres.
El ciclohexeno se abre por ozonólisis oxidativa y los grupo ácidos reaccionan en medio ´-acido con el
alcohol metílico para transformarse en la MOb 51
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
20
MeOOC
MeOOC
OMe
OMe
H
H
HOOC
HOOC
OMe
OMe
H
H
OMe
OMe
H
H
OH
OH
H
H
COOH
COOH
H
H
H
H
O
O
O
O
O
O
CH2
CH2
+LiAlH4
1) NaH
2) MeI
1) O3
2) H2O2
THF
hv H3O+
MeOH
H+
MOb 51
Análisis: Inicialmente se desconecta la MOb 52, siguiendo el modelo α,β-insat. CO, originándose así,
una molécula precursora con relación 1,6-diCO, que puede ser reconectado a un hexacicloalqueno
disustituído, que se funcionaliza a otra molécula α,β-insat CO para su desconexión y la generación de
un equivalente sintético con relación 1,5-diCO.
Esta molécula precursora, se continúa desconectando y aplicando IGFs relativamente sencillos hasta
llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el alcohol etílico.
CHO
CH3
OCH3
CH3
CH3
CH3
OCH3
CH3
CH3
1
3 6
CH3
CH3
CH3
CH3
1
6
3
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CHO
CH3
O
CH3
CH3
CH3
1
3 5
CH3
CH3
O
CHO
CH3
CH3
CH3
CHO
CH3
CHO
CH3
CH3
CH3CH3
CH3
CH3 CN
CH3
CH3
CH3 Br
CH3
CH3
CH3 OH
CH3
O
CH3
CH3MgBr
1, 3-diCO reconexión
AGF
1, 3-diCO1, 5-diCO
1, 3-diCO
IGF IGF IGF
AGF
MOb 52
+
+
Síntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio básico y
etanol, se condensa con el etanal. Al producto, α, β-insat CO formado, se adiciona el enolato de la
butanona, el mismo medio básico permite la ciclación intramolecular
Luego el C=O se transforma en –CH2, por reducción. El cicloalqueno producido se abre por ozonólisis
en Me2S. Y nuevamente se cicla en medio básico para obtener la MOb 52.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
21
O
CH3
CH3
CH3MgBr/THF
2) H3O+
OH
CH3
CH3
CH3 1) PBr3
CN
CH3
CH3
CH3
2) KCN
DIBAL-HCHO
CH3
CH3
CH3
1) CH3CHO/EtONa
2) EtOH
CH3
CH3
CH3
CHO
CH3COCH2CH3
EtONaCHO
CH3
CH3
CH3
O
CH3CH3
O
CH3
CH3
CH3
EtONa
CH3
CH3
CH3
CH3
Zn(Hg)/HCl
1) O3
2) Me 2S
CHO
CH3
CH3
CH3
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
CH3
EtONa
MOb 52
THF
EtOH
EtOH
Análisis: Se
empieza por la
desconexión de las
lactonas de la MOb
53. El precursor
generado presenta
varias relaciones di
Oxigenadas, se toma
la reconexión del
1,6-dicarboxílico y
los grupos de esta
molécula se
estabilizan, como
cetona y éster
respectivamente.
O O
CH3
CH3
COOH
OO
OH
HOOC
OH
COOH
CH3
CH3
COOH
14
56
COOH
CH3
OH
OH
CH3
4
6
1
3
COOEt
CH3
CH3
O
EtOOC
CHO
CH3
CH3
O
+ +
MOb 53
C-O
lactonas
3reconx
5
CH2
CH2
COOEt
CH3
CH3
O
r-D-A
IGFs
1, 3-diOIGF
CH3
CH
CH3
Br
+ CH C-Na+
C - C
Ahora se procede a una desconexión retro Diels-Alder. En el dienófilo se desconecta por el doble
enlace.
La butanona se prepara a partir de un acetileno terminal y éste último a partir de un haluro de etilo y
acetiluro sódico.
Síntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonólisis oxidativa, La hidrólisis ácida del grupo
éster que queda y la correspondiente formación del hidrato cetónico, es suficiente para la formación de
las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para producir la MOb 53.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
22
O O
CH3
CH3
COOH
OO HOOC
O
COOEt
CH3
COOH
CH3
COOEt
CH3
CH3
O
EtOOC
CHO
CH3
CH3
O
MOb 53
CH2
CH2
COOEt
CH3
CH3
O
CH3
CH
CH3
Br
CH C-Na+ HgSO4
H2SO4
1) H3PO4
2)
calor
1) O3
2) H2O2
H+
Análisis: La
desconexión por el
doble enlace de la
MOb 54, permite
generar un precursor
con relación 1,6-
diCO, que puede ser
reconectado para
formar un
ciclohexeno, aducto
CH3
CHO
CH3 CH2
CH3
CHO
CH3 CH2
O1
35
reconexión
6
CH2
CH3
CH31
64
4
CH2
CH2
CH3CH2
CH2
CH3
+
retro-D-A
1, 3-diO
MOb 54
típico en las reacciones de Diels- Alder, por lo cual se ejercita un retro-D-A, para llegar a los
materiales de partida simples.
Síntesis: La
reacción de Diels-
Alder entre dos
moléculas de 2-
metil butadieno,
forma un aducto
que con HMCPBA
forma un epóxido
con el centro más
reactivo.
Por hidrólisis ácida
del epóxido se
forma un diol que
es oxidado por
ácido. periódico,
hacia un
compuesto 1,6-
diCO
CH3
CHO
CH3 CH2
O
CH2
CH3
CH3CH2
CH2
CH3CH2
CH2
CH3
+PhCO3H
HIO4
H3O+
NH
HAc
CH3
CH3 CH2
N
CH3
CHO
CH3 CH2
HAc
calor
HAc
calor
CH2
CH3
CH3
O
CH2
CH3
OHCH3
OH
CH3
CH3 CH2
O N
MOb 54
Se protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa, para una
condensación en medio ácido, se calienta el sistema y se obtiene la MOb 54
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
23
Análisis: La
síntesis de la
MOb 53, permite
proponer las
desconexiones
que se detallan,
para la MOb 55.
COOH
CH3 O
COOH
COOH
CH3
COOH
CH3 O
CH3
CH2
CH2
COOH
CH3 O
CH3
+
COOH
OHC
OCH3
CH3
+
reconexión
MOb 55
Síntesis. Las
reacciones que se
indican ya fueron
estudiadas, en la
síntesis de la MOb 53.
COOH
CH3 O
COOH
COOH
COOH
CH3 O
CH2
CH2
COOH
CH3 O
CH3
OCH3
CH3
1) H3PO4
2) 1) O3
2) H2O2
OHC COOH SnCl4
MOb 55
6. Oxidación de Baeyer–Villiger
Asimismo, otra reacción asociada a la estrategia de reconexión, es la oxidación de cetonas por
peroxiácidos, mas conocida como reacción de Baeyer-Villiger. En cetonas cíclicas, la oxidación con
perácidos, genera lactonas.
Los grupos unidos a las cetonas asimétricas,, poseen una aptitud migratoria, que permite, en términos
literales, “ insertar un átomo de oxigeno” entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, produciéndose
así, un éster o una lactona.
Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas α, β insaturadas) no son buenos sustratos para la
oxidación de Baeyer-Villiger, en razón a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.
Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente
cercano por el efecto estérico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo
carbonilo.
O
MCPBA
CH2Cl2
O
O
………….. CH3
O
MCPBA
CH2Cl2
O
O
CH3
La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reacción de Baeyer-Villiger, es como sigue:
H > Ph > alquilo 3º > cicloalquilo > alquilo 2º > alquilo 1º > Me
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
24
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
MOb 56 COOH
NH2
OH
OH L-Dopa
…. MOb 57
OH
CH3
CH3
OH
…. MOb 58
O
BnO
O MOb 59
O
O
MOb 60 O O
MOb 61
O
O
Ph
Análisis. El grupo
alfa amino ácido,
de la MOb 56, es
posible prepararlo
por la reacción de
Strecker y
también uno de los
grupos OH del
benceno o ambos
pueden ser
resultado de la
hidrólisis de un
éster, formado por
la oxidación de
COOH
NH2
OH
OH
COOH
NH2
O
OH
CH3 O
COOH
NH2
OH
CH3
OCHO
OH
CH3
O
CH2OH
OH
CH3
O CH2OH
OH OH
Br
O
+
IGF
IGF
Strecker
IGF
r-F-C
MOb 56
IGFs
(2R)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid
4-bromophenol4-(2-hydroxyethyl)phenol Baeyer –Villiger, sobre una función cetona El resto de IGFs es de fácil ejecución en base a reacciones
básicas.
Síntesis. Para la
formación del Grignard
requerido, se protege el
OH orto del benceno. La
síntesis de Strecker, de
alfa amino ácidos,
seguido de la oxidación
de Baeyer-Villiger y la
posterior hidrólisis ácida
del grupo éster conduce
a la formación de la
MOb 56. COOH
NH2
OH
OH
COOH
NH2
O
OH
CH3 O
COOH
NH2
OH
CH3
O
CHO
OH
CH3
O
CH2OH
OH
CH3
OCH2OH
OHOH
Br
O
Strecker
MOb 56
2) Mg/éter
3)
4) HBr/H2O
1) Me 2SO4
AlCl3
CH3COCl
PCC
MCPBA
CH2Cl2
H3O+
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Análisis. La MOb
57 es un alcohol
terciario, por lo que
puede preparárselo
a partir de un éster
y un exceso de
Grignard, la
molécula precursora
formada, es un
compuesto 1,6-
OH
CH3
CH3
OH
OH
OMe
O
1
2
34
56 OH
COOMe
65
4
3 2
1
reconexión
de lactonaO
O
OO
retro-D-A
Baeyer-Villiger
AGF
+
IGF
MOb 57
NO2
CH2
NO2
IGF
diCO, por lo que se recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una cetona.
Esta cetona bicíclica, se funcionaliza con un punto de insaturación para conseguir una estructura de un
aducto de Diels-Alder. El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un
grupo nitro, por la reacción de Nef
Síntesis. Se parte de la
reacción de Diels-Alder de
un ciclohexadieno y un
nitroetileno. El aducto
formado se satura, para
proceder a la oxidación de
Baeyer-Villiger, la apertura
de la lactona y la
esterificación del grupo
ácido, forman un
intermediario que puede
ser luego tratado OH
CH3
CH3
OH
OH
COOMe
OH
COOMe
OO
OO
+
MOb 57
1) calor
H2/Pd-C MCPBA
CH2Cl2
1) H3O+
2) MeOH
1) 2 CH3MgBr
CH2
NO2
2) TiCl 3/H2O
2) H3O+
con un exceso de Bromuro de fenilmetilo, para obtener la MOb 57.
Análisis. En la MOb
58, el doble enlace,
conjugado con un
grupo C=O, puede
ser atacado por un
perácido para formar
un epóxido. Sin
embargo cuando
existe una protección
del doble enlace con
un grupo
O
BnO
O
Bn = Bencil
BnO
O
BnO
NO2
RGF IGF
CH2
NO2
+
BnO
Br
BnOK+
retro-D-A
C-O
CHO
MOb 58
IGFs
voluminoso cercano, puede evitarse esta reacción y sólo la oxidación de Baeyer Villiger, afectará al
C=O cetónico.
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Síntesis. El doble
enlace, en el aducto de
Diels-Alder, puede ser
protegido por la
utilización del grupo
bencilo (Bn).
El grupo nitro del
dienófilo, se oxida a
grupo C=O, por la
reacción de Nef, para
O
BnO
O
BnO
O
BnO
NO2
CH2
NO2
BnOBr
BnOK
CHO
MOb 58
1) NaBH4
2) PBr3calor
Nef
MCPBA
CH2Cl2
cyclopenta-2,4-diene-1-carbaldehyde
luego ser oxidado por B-V y así arribar a la MOb 58.
Análisis. Se procede a desconectar la MOb 59 como 1,3-diCO, lo que origina un precursor 1,6-diCO.
No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un grupo –COOEt, para activar el Cα, y así
desplazar un haluro de un γ.haloéster.
Nuevamente se
genera un
intermedio o
precursor 1,3-
diCO, que al ser
desconectado,
genera una nueva
estructura 1,6-
diCO, que ahora es
posible reconectarla
O
O
O
COOEt1
34
5 62
O
COOEt
COOEt
COOEt
BrO
COOEt
+
1, 3-diCO AGF
C - C
COOEtEtOOC
1
3 4
6reconexión
MOb 59
1, 3-diCO
spiro[4.4]nonane-1,6-dione
cyclohexene
ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate
para llegar al ciclohexeno como material de partida.
Síntesis. La apertura
oxidativa de un
ciclohexeno, permite
obtener la molécula
precursora que luego
de reaccionar con el
γ-bromoéster, origina
una molécula que
fácilmente se
transforma, luego de
una reacción de
Dieckmann, en la
MOb 59
O
O
O
COOEt
O
COOEt
COOEt
O
COOEt
MOb 59
1) O3/H2O2
2) EtOH/H+
EtONa
1) EtONa
1) H3O+
2) calor
3) EtOH/H+
PPA
O
O
Br
COOEt
1) HBr
2) EtOH
PPA = ác. polifosfórico
COOEt
COOEt
spiro[4.4]nonane-1,6-dione
ethyl 4-(2-oxocyclopentyl)butanoate
Análisis. Se supone, que la formación de la MOb 60, se da por la reacción de Baeyer-Villiger. El
precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo que genera un equivalente sintético,β-
insat.CO, que desconectad o forma la molécula precursora con relación 1,4-diCO. La desconexión de
esta última, vislumbra los materiales de partida.
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O OO
RGF
O
-CH2- +CH3
O
OHC
CH3
O
Br
CH3
CHO+
MOb 60
C - C 1, 3-diO
1, 4-diCO
2-oxabicyclo[4.1.0]heptan-3-one
1-bromoacetone
cyclopent-2-en-1-one
α
Síntesis. El enolato del
acetaldehído se
combina con α-
bromocetona, para
formar una molécula
1,4-diCO, que en
medio básico y EtOH,
se condensa con
deshidratación para
formar una
ciclopentanona con
O O
O
O
CH3
O
OHC
CH3 CH3
O
CH3
CHO
MOb 60
Br2/HAc CH3
O
Br
EtONaCH2
H
O-Na+
EtONa
EtOHCH2I2
Zn/CuCl
MCPBA, NaHCO 3
CH2Cl2
insaturación α,β. Se continúa con la reacción de Simonns-Schmidt, para formar el ciclopropano y una
posterior oxidación de ésta según Baeyer- Villiger produce la MOb 60.
Análisis. Se asume que la MOb 61, fue formada por una reacción de oxidación de Baeyer-Villiger de
una ciclopentanona. Una funcionalización adecuada de esta molécula, permite desconectarla como un
α, β- insat CO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de
partida simples y asequibles.
O
O
Ph
O
Ph
RGF
O
Ph CHO
O
Ph
CN
O
PhCH2
O
Ph
CH3
O
Ph
+ HCHO
CH3
OH
PhPhMgBr CH3O+
CH3
CH2
AGF 1, 3-diO
IGF
RGF1, 3-diO
IGF
C-C
MOb 61
Síntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir el
nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillación (o anelación) de
Robinson y posterior saturación, proporcione la ciclopentanona adecuada para oxidarla por el
procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar la MOb 61.
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O
O
Ph
O
Ph
O
Ph CHO
O
Ph CN
O
Ph
CH2
O
Ph
CH3
O
Ph HCHO
CH3
OH
Ph
PhMgBr
CH3 OCH3
CH2
MOb 61
MCPBA
CH2Cl2
1) Br2/FeBr3
2) Mg/THF
2) H3O+ CrO3
H2SO4
1) EtONa
2)
EtOH
HCN
1) DIBALEtONa
EtOH
2/Pd-C
MCPBA
CH2Cl2
2) H2O
6-phenyltetrahydro-2H-pyran-2-one
7. Transposición de Beckmann.
La transposición de oximas en medio acido, denominada transposición de Beckman, produce una
amida o latama si la cetona de partida es lineal o cíclica respectivamente. Para mejorar el rendimiento
de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios ácidos. Así por ejemplo,
nuevos medios ácidos utilizados como catalizadores, con el propósito indicado, lo constituyen, el
TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO.
TCT:
N
N
N
Cl
ClCl Triclorotriazina
………… DAST:
S NEt2
F
F F Trifluoruro de dietilaminosulfuro
La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reacción de Baeyer – Villiger.
Proponer un diseño de síntesis para
cada una de las siguientes moléculas:
MOb 62
EtO
NH CH3
O
MOb 63
NH
CH3
O
MOb 64
NH
O
Ph
Análisis. La MOb 62 es una
amida que podría prepararse por
el reordenamiento de Beckmann
de una oxima.
Las desconexiones posteriores
del la cetona aromática
conducen a materiales de
partida simples
MeO
NH CH3
O
CH3
N
OMe
OH
CH3
O
OMe
+ NH2OH
CH3
O Cl
OMe
+
OH
retro-Beckmann C - N
retro-Friedel-Crafts
IGFRGF
MOb 62
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Síntesis. La reacción de la cetona aromática intermedia con NH2OH y su posterior tratamiento con
una solución acuosa de ácido sulfúrico y ZnO, permite formar la amida aromática MOb 62
OMe
NHCH3
O
CH3
N
OMe
OH
CH3
O
OMe
CH3
O Cl
OMeOH
MOb 62
1) H2SO4 conc
2) KOH fusión
Me2SO4
AlCl3
NH2OH.HCl
H2SO4
ZnO
Análisis. La estrategia
de síntesis de la MOb
63, se inicia tratándola
como una lactama
formada por la
transposición de
Beckmann de una
oxima.
NH
O
CH3
N
OH CH3
r-Beckmann
O
CH3
NH2OH
OH
CH3
O CH3
Br
+
C - N
oxima
IGF
C - C
+
MOb 63
C - O
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one
El resto de desconexiones sencillas conducen a un ciclohexeno como material de partida para la
síntesis.
Síntesis. La síntesis
de MOb 63, según la
estrategia asumida, no
presente ninguna
reacción de cuidado
especial. La última
reacción, muestra el
uso adecuado de la
reacción de
reordenamiento de
Beckmann, para la
formación de
lactamas
NH
O
CH3
N
OH CH3O
CH3
NH2OH
OH
CH3
O
CH3
Br
MOb 63
MCPBA
CH2Cl2
Mg
THF
OH
CH3
BrMg
POCl3
2) H2O
Collins
HClH2SO4
HgCl2
7-(4-methylphenyl)azepan-2-one
2-(4-methylphenyl)cyclohexanone
Análisis. La estrategia del reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexión de la MOb 64,
simplifica ampliamente la síntesis de la lactama.
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NH
O
PhPh
N
OH O
Ph
O
Ph
CH3
CHO
O
Ph
1
35
CH3
CH2
O
CHO
Ph
++
O
r-Beckmann IGF AGF
a,b-insat.CO
1, 5-diCO
a,b-insat.CO
CH3CH3
O
+ HCHO
MOb 64
C - C
5-phenylazepan-2-one
Síntesis. El
benceno es un
material de partida
adecuado para la
síntesis de la MOb
64.
Las reacciones
implicadas en el
diseño propuesto,
son
suficientemente
claras sobre el
alcance de las
mismas.
NH
O
Ph Ph
N
OHO
Ph
O
Ph
CH3
CHO
O
PhCH3
CH2
O
CHO
PhO
CH3CH3
O
HCHO
MOb 64
1) Br2/FeBr3
2) Mg/THF
3)
4) H3O+
CH2OH
PCC
CH2Cl2
1) EtONa/EtOH
2)
EtONa
EtONa/EtOH
H2/Pd,C
NH2OHCF3SO3H
HClZnO
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d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España.
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31
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Wilbert Rivera Muñoz
Potosí –o- Bolivia
