Farmacologia Farmacologia dos dos

AdrenAdrenéérgicosrgicosProfa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal FluminenseDep. Fisiologia e FarmacologiaDep. Fisiologia e FarmacologiaDisciplina de FarmacologiaDisciplina de Farmacologia

NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA

INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO

+Agonistas de receptores α e β

COMT

SSííntese de NAntese de NA::

Tirosina

↓

Tirosina Hidroxilase

DOPA

↓

DOPA Descarboxilase

Dopamina

↓

Dopamina

β-Hidroxilase

Noradrenalina↓

N-metiltransferase

Adrenalina

INTRODUINTRODUÇÇÃOÃO

1896

–

Oliver & Schafer

-

adm

extrato de gld. suprarenal→

↑

PA

1913

–

isolamento da adrenalina.

Dale

-

mostrou dois efeitos: vasoconstrição

c/ ↑

PA

vasodilatação

1948

– Ahlquist - ≠

classes de receptores α e β, baseados na

potência das catecolaminas

1955

– antagonistas β-seletivos

Estudos posteriores →

subtipos de α1

, α2

e β1

, β2

, β3

PRINCIPAIS CATECOLAMINASPRINCIPAIS CATECOLAMINAS

Contração das

Artérias(receptor α1

)

concentração (log)

CURV

A D

OSE

CURV

A D

OSE

-- RES

POST

A:

RESP

OST

A:

Ago

nist

asAdr

enér

gico

s

Contração domúsculocardíaco

(receptor β1

)

concentração (log)

Relaxamento do

músculo liso pulmonar

(receptor β2

)concentração (log)

CATECOLAMINAS X RECEPTORES ADRENCATECOLAMINAS X RECEPTORES ADRENÉÉRGICOSRGICOS

Características dos Receptores Adrenérgicos:

(α2B

: ↑

PLC / PLA2)

A ≥NA >>ISO NA ≥A >>ISO ISO >A=NA ISO >A >>NA ISO ≥NA>A

EFEITOS DA ATIVAEFEITOS DA ATIVAÇÇÃO DE RECEPTORES ADRENÃO DE RECEPTORES ADRENÉÉRGICOSRGICOS

vasoconstriçãosecreção salivarrelaxamento musc. liso G.I.contração de esfínctercontração de outros musc. lisosglicogenólise hepática

↓ liberação de transmissor (Nor e ACh)agregação plaquetáriacontração musc. lisa vascular (α2Β)↓ liberação de insulina

↑ força de contração cardíaca↑ freqüência cardíaca↑ liberação de renina

broncodilataçãovasodilataçãorelaxamento musc. liso visceralgliconeogênese e glicogenólisetremor muscular↑ liberação de Nor

lipólise

α1

α2

β1

β2

β3

Receptores α-AdrenérgicosSubtype Tissue

localization Subtype

Dominant

Effects

α1AHeart, liver, cerebellum

cerebral cortex, prostate, lung, vas

deferens, blood

vesselsPredominant

receptor causing

contraction

of

smooth

muscle

including

vasoconstriction

in numerous

arteries

and

veins

α1B Heart,

kidney, spleen, lung, cerebral cortex, blood

vessels

Most

abundant

subtype

in heart; with

α1A

promotes

cardiac

growth

and

structure

α1DPlatelets, cerebral cortex, prostate, hippocampus, aorta, coronary

arteriesPredominant

receptor causing

vasoconstriction

in the

aorta and

coronary

arteries

α2APlatelets, cerebral cortex, locus

ceruleus, spinal

cord, sympathetic

neurons; autonomic

ganglia

Predominant

inhibitory

autoreceptor

in sympathetic

nerve

varicositiesPredominant

receptor mediating

α2

agonist-induced

antinociception, sedation, hypotension, and

hypothermia

α2BLiver, kidney, blood

vessels Predominant

receptor mediating

α2

-induced

vasoconstriction

α2CCerebral cortexAdrenal

Predominant

receptor modulating

dopamine

neurotransmissionPredominant

inhibitory

receptor on

adrenal medulla

Receptores

β-Adrenérgicos

Subtype Tissue

localization Subtype

Dominant

Effects

β1Heart, kidney, adipocytes, other

tissues

Predominant

receptor in heart

producing

+ inotropic

and

chronotropic

effectsRenin

secretion

β2 Heart; vascular, bronchial, and

GI smooth

muscle; glands; leukocytes; hepatocytes

Prominent

receptor in smooth

muscle

producing

relaxation;

highly

polymorphic

β3 Adipose tissue, GI tract, other

tissue

Prominent

adrenergic

receptor producing

metabolic

effects

Classificação de Agonistas

Adrenérgicos

RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE

Aminas simpatomiméticas

de ação indireta

Mecanismo de ação dos Agonistas

Adrenérgicos

Vasoconstrição/vasodilatação ↑

FC, ↑

fc ↑

glicemia

FUGA FUGA OUOU

LUTALUTAEfeitos de

Fármacos

agindo

no SNA

Simpático

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

MUSCULATURA LISA :

Artérias, veias e arteríolas → vasoconstrição (α1), ↑ PA, ↑ RP

leito coronariano, cerebral e pulmonar pouco afetados

Vaso musculatura esquelética → vasodilatação (β2 + NO) Brônquios → broncodilatação (β2) → ↑ AMPc, ↓ [Ca++]iÚtero → relaxamento (β2)

TGI → ↓ motilidade (α2 pré-sináptico ↓ lib. Ach; ↓ AMPc, ↑ K+ ; α1, β)

contração de esfíncter

(α1

)

Ducto deferente, cápsula esplênica → contração (α1)

Resposta trófica → vasos, próstata e outros (α1 + fator de crescimento)

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

TERMINAÇÕES NERVOSAS

↓ liberação de transmissor adrenérgico e colinérgico

(α2

pré-sináptico)

↑ liberação de transmissor adrenérgico (β2 pré-sináptico)

CORAÇÃO:

Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (β1)

↑ FC, ↑ fc → ↑ débito cardíaco e consumo de O2

↑ dose → arritmias, fibrilação ventricular

Hipertrofia cardíaca → (α1 + fator de crescimento)

Pressãoarterial(mm Hg)

Resistênciaperiférica (U.A.)

Freqüência cardíaca (bpm)

AdrenalinaAdrenalina NoradrenalinaNoradrenalina IsoprenalinaIsoprenalina

EFEITOS CARDIOVASCULARES DE INFUSÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

METABOLISMO:

• Efeito global

→

mobiliza reservas de glicogênio e

gordura p/ suprir demanda energética

Metabolismo de CH no fígado e músculos (β2, α1)

Estimulação da lipólise (β3)

↓ secreção de insulina (α2)

Inibição da produção de leptina no tec. adiposo (β)

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

AÇÃO DE AGONISTAS ADRENÉRGICOSSOBRE O METABOLISMO

OUTROS EFEITOS:

Músculo esquelético → ↑ FC fibras rápidas e ↓ FC fibras lentas

(β2

+ prot. contráteis)

• Tremor acentuado → ↑ disparos do fuso muscular, altera cinética de contração,

Instabilidade no controle reflexo de contração

• Alteração da expressão de proteínas do retículo sarcoplasmático

(↑

velocidade e FC muscular) –

clembuterol

Inibição da liberação de histamina → (β2)

Inibição da proliferação de linfócitos, destruição celular e produção de

muitas citocinas

Agregação plaquetária (α2)

AÇÕES FISIOFARMACOLÓGICAS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

AGONISTAS NÃO SELETIVOS

(α

e β)Noradrenalina AdrenalinaAGONISTA

β

NÃO SELETIVO

(β1

e β2

)IsoprenalinaAGONISTA β1

-SELETIVODobutaminaAGONISTA β2

-SELETIVOSalbutamolSalmeterolTerbutalinaFenoterolRitodrinaClembuterolAGONISTA α1

-SELETIVOFenilefrinaAGONISTA α2

-SELETIVOClonidinaApraclonidina

AgonistasAgonistas

AdrenAdrenéérgicosrgicos

USOS

TERAPÊUTICOS

DE

AGONISTAS

ADRENÉRGICOS

ritodrina))

, suspensão de vícios.

; hemostático

EFEITOS INDESEJÁVEIS DE AGONISTAS ADRENÉRGICOS

ArritmiasArritmiasTremoresTremoresTaquicardiaTaquicardiaAngina Angina (c/ DAC)BradicardiaBradicardia, seda, sedaçção ão (α2 /SNC)

↑↑ doses doses –– hemorragia cerebralhemorragia cerebral↑↑↑↑ PA, AVC PA, AVC (c/ β-bloqueador)

Simpatomiméticos de ação indireta

Tiramina

Anfetamina

Efedrina

Substrato p/ captação 1Liberação de NADepleção NA armazenadaLiberação de NAInibe a captação 1Inibe a MAOEstimulante SNCLiberação de NAAgonista

βEstimulante discreto SNCFármacos que

afetam a síntese de Noradrenalina

α-metil-tirosina

Carbidopa

Metildopa

Reserpina

Inibe a tirosina hidroxilase

Inibe a Dopa descarboxilase

Falso precursor de neurotransmissor

Inibe a captação vesicular, leva a depleção das reservas de NA

Fármacos queafetam a liberação de Noradrenalina

Guanetidina Inibe a liberação de NA, pode lesar irreversivelmente o neurônio adrenérgico

Fármacos queafetam a captação de Noradrenalina

Imipramina

Cocaína

Bloqueia captura 1;tem efeitos ~ atropina

Anestésico local,bloqueia captura 1,Estimulante SNC

Outros

Fármacos

que Afetam a

Transmissão

Noradrenérgica