рилог 5/1

O - M

, :

, :

, :

, : /

, :

, : К

, :

, : 1 13

-

Ј , :

Ј , :

, : .

, : .

, : 2015.

, :

, : , 33. , :

( / / / / / / ) 6; 45; 34; 4; 7; 19

, : ..

, :

/К , : , , , ,

54.057 : 547.913.6

Ч , :

, : , : α- β-

α- β- - . α- β- мета-

- - . β- (Е)-5- -2-(4-(2,6,6-

-1- -1- )- -3- -2- ) .

- - . -1 -13

β- , β- 1D 2D .

α- . , :

, :

Ч , : : К

Ч :

Ч , :

Q4.09.13 - 1

рилог 5/2

И - А А И И А

И

KEY WORDS DOCUMENTATION

Accession number, ANO:

Identification number, INO:

Document type, DT: Monograph

Type of record, TR: textual / graphic

Contents code, CC: university degree thesis

Author, AU: MilОna Krstić

Mentor, MN: Niko RaНulović

Title, TI: Complete assignment of 1H and 13C NMR spectra of selected terpenophenols obtained in the alkylation reaction of phenols with terpenes

Language of text, LT:

Language of abstract, LA: English

Country of publication, CP: Republic of Serbia

Locality of publication, LP: Serbia

Publication year, PY: 2015

Publisher, PB: author’s rОprint Publication place, PP: Niš, VišОgraНska 33. Physical description, PD: (chapters/pages/ref./tables/pictures/graphs/appendixes)

Chapter 6; pages 45; references 34; tables 4; scheme 7; pictures 19

Scientific field, SF: Chemistry

Scientific discipline, SD: Organic chemistry and biochemistry

Subject/Key words, S/KW: NMR, organic synthesis, alkylation reaction, terpenophenols, ionols

UC 54.057 : 547.913.6

Holding data, HD: Library

Note, N:

Abstract, AB: In this master thesis a synthesis of α- and β-ionols was accomplished by the reduction of α- and β-ionones with sodium boronohydride in methanol. α- and β-Ionols were subjected to a reaction with m-cresol in the presence of borontrifluoride-etherate. (Е)-5-Methyl-2-(4-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-en-1-yl)buta-3-en-2-yl)phenol was isolated from the reaction mixture starting from β-ionol. This compound represents a C-alkylation product of cresol and a new terpenophenol-phenolic diterpene. -1 and С-13 NMR spectra of β-ionol, β-ionone and the mentioned terpenophenol were completely assigned based on 1D- and 2D-NMR experiments. Under the same conditions α-ionol did not yield terpenophenols.

Accepted by the Scientific Board on, ASB:

Defended on, DE:

Defended Board, DB: President: DanijОla Kostić

Member: Polina BlagojОvić

Member, Mentor: Niko RaНulović

р з ц Q4.09.13 - Из њ 1

Univerzitet u Nišu

Prirodno-matematički fakultet

Departman za hemiju

Interpretacija 1H- i

13C-NMR spektara odabranih

terpenofenola dobijenih u reakciji alkilovanja fenola

terpenima

Master rad

Mentor Kandidat

Prof. dr Niko Radulović Milena Lj. Krstić

Niš, 2015. god.

2

Eksperimentalni deo ovog master rada rađen je u Laboratoriji za organsku analizu i

sintezu (Departman za hemiju, Prirodno matematički fakultet, Univerzitet u Nišu).

Ovom prilikom najiskrenije se zahvaljujem svom mentoru, dr Niku Raduloviću, na

ukazanom poverenju i ogromnoj stručnoj pomoći. Posebno sam zahvalna studentu doktorskih

studija, Mileni Živković, na podršci i nesebičnoj pomoći pri izvođenju eksperimentalnog dela.

3

Skraćenice

CH3 Metil grupa

CH2 Metilenska grupa

CH Metinska grupa

OH Hidroksilna grupa

Reagensi i rastvarači

CDCl3 Deuterisani hloroform

EtOH Etanol

Et2O Dietil-etar

Instrumenti i metode razdvajanja

1D Jednodimenzionalni

2D Dvodimenzionalni 13

C NMR C-13 Nuclear Magnetic Resonance

(Nuklearna magnetna rezonanca

ugljenika 13

C)

COSY Correlation Spectroscopy

d Dublet

Dd Dublet dubleta

DEPT Distortionless Ehancement by

Polarization Transfer

gDQCOSY Gradient-enhanced Double Quantum

Filtered Correlation Spectroscopy 1H NMR Protonic Nuclear Magnetic Resonance

(Protonska nuklearna magnetna

rezonanca)

HMBC Heteronuclear Multiple-bond

Correlation spectroscopy

HSQC Heteronuclear Single Quantum

Coherence

J Konstanta kuplovanja

m Multiplet

TLC Thin Layer Chromatography

(Tankoslojna hromatografija)

UV Ultra Violet ( Ultra ljubičasto)

4

Δ Hemijsko pomeranje u NMR spektrima

m- Meta

NOESY Nuclear Overhauser Effect

Spectroscopy

s Singlet

t Triplet

v/v Volume/volume (zapremina/zapremina)

Ostalo

°C Celzijusov stepen

Et al. Et alia (i drugi)

g Gram

h Sat

Hz Herc

kHz Kiloherc

Min Minut

Ml Mililitar

Mmol Milimol

Mm Milimetar

Nm Nanometar

Ppm Parts per million

s Sekund

5

SADRŽAJ

1. UVOD I CILJEVI RADA 7

2. OPŠTI DEO 9

2.1. Terpeni i njihove osobine 9

2.2. Sinteze terpenofenola 11

2.2.1. Reakcije poliizoprena sa fenolima u prisustvu kiselih

katalizatora

11

2.2.2. Reakcije terpenola sa fenolima u prisustvu kiselina 12

2.2.3. Reakcije monoterpena sa fenolima 15

2.2.4. Reakcija seskvi- i diterpenola sa fenolima 18

3. EKSPERIMENTALNI DEO 19

3.1. Reagensi, instrumenti i metode 19

3.1.1. Reagensi 19

3.1.2. Nuklearno-magnetna rezonantna spektroskopija 20

3.1.3. Tankoslojna hromatografija 20

3.1.4. “Dry flash” hromatografija 21

3.1.5. Gasna hromatografija (GC) i gasna hromatografija-

masena spektrometrija (GC-MS)

21

3.2. Opis sintetskih koraka 21

3.2.1. Sinteza α-jonola i β-jonola 22

3.2.2. Reakcija β-jonola sa o- ili m-krezolom 22

3.2.3. Reakcija α-jonola i m-krezola u prisustvu BF3∙Et2O 23

3.2.4. Dehidratacija β-jonola 23

6

4. REZILTATI I DISKUSIJA 24

4.1. Sinteza α-jonola i β-jonola 32

4.2. Sinteza (E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-trimetilcikloheksen-1-

en-1-il)but-3-en-2-il)fenola

42

5. ZAKLJUČAK 43

6. LITERATURA 45

7

1. UVOD I CILJEVI RADA

Sa razvojem hemije terpena/terpenoida, hemičari su postepeno uočavali da su ova jedinjenja zbog svog nezasićenog karaktera podložna velikom broju reakcija kao što su: oksidacija, premeštanja, alkilovanje, dehidratacija, ciklizacija itd. Bez obzira što su se hemičari bavili ovom hemijom još od 19. veka, mnoge reakcije u kojima kao polazni materijal učestvuju

terpeni/terpenoidi su još uvek nedovoljno istražene i ima još dosta prostora za sintetitisanje novih

hibrida (Lajšić i Grujić-Injac, 1980).

Sinteza fenolnih terpena/terpenofenola je danas vrlo aktuelna jer se ovim putem dobijaju

uglavnom jedinjenja koja mogu posedovati određenu biološku aktivnost. Sledeće šeme pokazuju

koji tip jedinjenja se može dobiti prilikom alkilovanja derivata fenola:

Šema 1.

Šema 2.

8

Literaturni podaci pokazuju da je sintetisan veliki broj terpenofenola/fenolnih terpena sa

ciljem da se poboljšaju već postojeće osobine ili uvedu neke nove odgovarajućim jedinjenjima.

Na osnovu gore navedenog postavljeni su sledeći ciljevi ovog master rada:

1. Sinteza novih fenolnih terpena/terpenofenola (alkilovanje m-krezola β-jonolom).

2. Spektralna karakterizacija dobijenih jedinjenja pomoću 1D i 2D NMR spektroskopije.

Ova istraživanja su ostvarena korišćenjem sledećih metoda:

Analitička hromatografija na tankom sloju (HTS)

Nuklearna magnetna rezonanca (1H- i

13C-NMR, 1D i 2D-eksperiment)

Gasna hromatografija-masena spektrometrija (GC-MS)

Preparativna “dry flash” hromatografija

Preparativna hromatografija na sefadeksu.

9

2. OPŠTI DEO

2.1. Terpeni i njihove osobine

Terpeni su sekundarni metaboliti biljaka i predstavljaju veliku i raznovrsnu klasu

organskih jedinjenja. Mnogi terpeni su ugljovodonici i mogu imati pozitivan uticaj na ljudsko

zdravlje.

Terpeni se odlikuju postojanjem izoprenskih jedinica u njihovoj strukturi. Terpeni se

sastoje od izoprenskih jedinica, (C5)x, a one se povezuju tako što se “glava” vezuje za “rep” pri čemu se formiraju linearni lanci, a mogu se obrazovati i prstenovi (Lajšić i Grujić-Injac, 1980).

Prema broju izoprenskih jedinica terpeni se dele na:

1) Monoterpene – (C5)2

2) Seskviterpene – (C5)3

3) Diterpene – (C5)4

4) Sesterterpene – (C5)5

5) Triterpene – (C6)6

6) Poliizoprene – (C5)x.

Fenoli su reaktivni supstrati u reakcijama elektrofilne aromatične supstitucije. Nevezivni

elektroni iz –OH grupe stabilizuju σ komplekse. Lako se alkiluju ili aciluju u prisustvu kiselih

katalizatora.

U prirodi su pronađena mnoga jedinjenja koja su hibridi terpena i fenola tzv.

terpenofenoli (Tabela 1). Ova jedinjenja poseduju širok dijapazon bioloških aktivnosti.

Tabela 1. Biološke/farmakološke osobine nekih terpenofenola

Tip jedinjenja Biološka aktivnost Reference

Prenil- i

geranilhidrohinoni

Zaštita od radio talasa (u

radioterapiji), antikancerogeni

preventivni preparati

Howard et al, 1976;

Rudali, 1966/1967

Kanabinoidi Psihoaktivna jedinjenja

Paton, 1975; Lazur’evskii i Nikolaeva, 1972;

Tunving, 1985; Killenstein

i Nelemans, 1997; Nahas,

1977; Heim, 1982;

Zonaroli Inhibitori rasta gljivica Fenical et al, 1973

10

Modifikovani spiro-

benzofuran seskviterpeni

Antialergijski i antitumorni agensi Shinohara et al, 1979

Tokoferoli (vitamin E) Egzogeni antioksidansi, agensi koji

štite jetru, antisterilni faktori Goodman i Morehouse,

1974; Berezovskii, 1972

Naftotokoferoli,

fitilhidrohinoni

(provitamin K)

Faktor koagulacije Berezovskii, 1972

Stipotriol jedinjenja Ihtiotoksini Gerwic i Fenical, 1981

Poliprenilhidrohinoni

(vitamin Q)

Učestvuju u transferu elektrona u

respiratornom lancu, endogeni

antioksidansi

Nohl et al, 1997

Solanohromeni Vazodilatatori Sutherland, 1949

Terpenofenoli/fenolni terpeni predstavljaju kombinaciju hidrofilnog tj. “fenolnog” dela i lipofilnog tj. “izoprenskog dela”. Lipofilnost omogućava transport kroz lipofilne membrane, a postojanje određenih funkcionalnih grupa omogućava vezivanje za specifične receptore (Lajšić i Grujić-Injac, 1980).

Generalno, terpenofenoli/fenolni terpeni se mogu smatrati važnim i široko rasprostranjenim prirodnim jedinjenjima. Određena svojstva terpenofenola su dovela do velikog

interesovanja za njihovu sintezu, kao i za dalje proučavanje njihovih bioloških osobina.

U ovom kontekstu urađeno je sledeće:

1) Dokazivana je struktura i određivana stereohemija određenih policikličnih jedinjenja izolovanih iz prirodnih izvora;

2) Ispitivana je reaktivnost terpena sa fenolima, regio- i stereoselektivnost;

3) Ostvarene su sinteze teško dostupnih biološki aktivnih terpenofenola/fenolnih

terpena, i dobijanje „neprirodnih“ analoga terpenofenola koji poseduju slične ili nove biološke aktivnosti u poređenju sa prirodnim jedinjenjima, (Kuzakov i Shmidt, 2000).

2.2. Sinteze terpenofenola

Veliki broj sinteza je baziran na alkilovanju fenola terpenoidima u prisustvu kiselih

katalizatora pri čemu se “terpenoidni sintoni” mogu pripremiti od funkcionalno različitih jedinjenja. Ove reakcije ne uključuju samo monoterpene već i izoprene visoke molekulske mase.

11

Šema 3.

Broj hidroksilnih grupa i priroda supstitucije u fenolima ima veliki uticaj na moguću heterociklizaciju.Takođe, broj i položaj dvogubih veza u početnim terpenoidima, uslovi reakcije,

kao što su sredina u kojoj se odvijaju i aktivnost katalizatora, znatno utiču na ishod alkilovanja.

2.2.1. Reakcije poliizoprena sa fenolima u prisustvu kiselih katalizatora

Ove reakcije se odvijaju uglavnom uz formiranje monocikličnog intermedijera (1), bez obzira na broj prstenova u početnom terpenu. Krajnji produkt je obično triciklični etar (3), koji

nastaje naknadnom ciklizacijom acikličnog prekursora (2), (Stern et al, 1973; Pottier i Savidan,

1977; Stevens et al, 1974).

Šema 4.

2.2.2. Reakcije terpenola sa fenolima u prisustvu kiselina

Izoprenoidna osnova ovih alkohola ciklizuje pre alkilovanja kod tercijarnih alkohola, a

posle alkilovanja kod primarnih alkohola (šema 5). Aktivnost katalizatora utiče na odnos

dobijenih acikličnih (4) i cikličnih produkata (5, 6), (Stern et al, 1973; Manners et al, 1972;

Cardillo i Merlini, 1973).

12

Sintetska šema 5 pokazuje kako položaj dvostruke veze u slučaju monocikličnih alilnih alkohola značajno utiče na formiranje krajnjeg proizvoda (8, 9):

Šema 5.

13

2.2.3. Reakcije monoterpena sa fenolima

Različiti fenoli i terpeni su korišćeni kao polazni material u ovim reakcijama. Uglavnom

su korišćeni linalool i mircen, kao i trisupstituisani hidrohinoni. Korišćenjem kiselih katalizatora

dobijeni su triciklični etri, a u određenom procentu i spiro jedinjenja. I u ovom slučaju je reaktivni intermedijer ciklični jon (1). U kiseloj sredini olefin tj. mircen može biti protonovan, a

alkohol tj. linalool može biti dehidratisan. Protonovanjem, odnosno dehidratacijom nastaje još jedan intermedijerni jon (12), koji se transformiše u ciklično jedinjenje. Daljim premeštanjem nastaju intermedijeri (15, 16) i na kraju daju spiro jedinjenje (17). Blizina fenolne grupe je

omogućila heterociklizaciju (Stern et al, 1973).

Meshoulam je pokušao da izvrši alkilovanje monosupstituisanih rezorcinola (orcin,

R=Me; olivetol, R=amil) sa primarnim alkoholom geraniolom i njegovim cis-izomerom

nerolom. Dobijeni proizvodi su se razlikovali u zavisnosti od primenjenih uslova. Alkilovanje

orcina geraniolom u prisustvu mravlje kiseline dalo je triciklične etre (Manners et al, 1972), sa

1% oksalnom kiselinom je dobijen geranilorcin, dok su u prisustvu p-toluensulfonske kiseline

dobili samo cis- ili trans- kanabigeroli.

14

Japanski istraživači su ispitivali alkilovanje određenih fenola u prisustvu BF3. Mešanjem geraniola i trimetilhidrohinona su pod ovim uslovima dobili hroman, a kada je on izložen dejstvu sirćetne kiseline, dao je novi ciklizacioni proizvod (Ichikawa i Kato, 1968).

Najveći broj istraživanja se bavio alkilovanjem fenola limonenom pod različitim uslovima. Vršeno je alkilovanje krezola limonenom u prisustvu sintetičke katjonoizmenjivačke smole. Dobijeni su terpenofenoli kao početni proizvodi alkilovanja, a dalji tok reakcije je dao i

ciklične etre. Na osnovu rezultata ovih radova, ustanovljeno je da količina orto-alkilovanih

proizvoda raste sa smanjenjem sternih smetnji, kao i da ove reakcije pokazuju trend da se

alkilovanje uglavnom vrši u orto- položaju (Stevens et al, 1974).

Kheifits i saradnici su dali veliki doprinos u istraživanju alkilovanja monofunkcionalnih fenola bicikličnim olefinima. Alkilovanjem fenola, anizola i njihovih metil-supstituisanih

derivata kamfenom dobijeni su terpenilfenoli, terpenilanizoli i terpenilfenil etri (terpenil grupa

označava grupu koja potiče od određenog terpena), pri čemu su kao katalizator koristili β-zeolit

(Kheifits, 1986).

Reakcije alkilovanja fenola uključuju C- i O-alkilovanje. Krajnji proizvodi će se razlikovati u zavisnosti od uslova pod kojima je izvedena reakcija. Dakle, na tok reakcije može da utiče redosled dodavanja reagenasa, struktura fenola i rastvarač u kome se reakcija odvija.

Kamfen (18) ne podleže reakciji heterociklizacije sa fenolima jer sadrži samo jednu dvostruku vezu, ali podleže premeštanjima tako da se mogu dobiti različiti proizvodi. Alkilujući reagens je smeša jona formirana premeštanjem biciklične strukture. Među glavnim proizvodima koji su bili

identifikovani su izobornilfenol - proizvod C-alkilovanja (20) i fenolizobornil etri – proizvodi O-

alkilovanja (19), čija se količina povećavala sa smanjenjem količine katalizatora (Pottier i Savidan, 1977; Costero i Melendez, 1978).

15

Petrzilka i saradnici su ispitivali alkilovanje derivata rezorcinola sa alilnim alkoholima,

(sinteza optički aktivnih kanabinoida). Supstrati koje su koristili su: (+)-cis-menta-1,8-dienol

(21) i njegov epimer (22) (Ernster i Dallner, 1995). Prilikom istraživanja, primetili su da se

korišćenjem slabe kiseline dobijaju u manjem procentu ciklizacioni proizvodi (23a i b), a u

prisustvu TsOH ili jake kiseline dolazi do ciklizacije odnosno nastanka tetrahidrokanabinola

(24). Kasnije su našli bolji i lakši način za sintezu kanabinoidnih homologa. Alkilovanje su vršili u prisustvu BF3-eterata (Baek, 1994). Položaj dvostruke veze u alilnim alkoholima znatno utiče na krajnje proizvode.

2.2.4. Reakcija seskvi- i diterpenola sa fenolima

Seskviterpeni se sastoje od tri, a diterpeni od četiri izoprenskih jedinica. Reakcije terpena

veće molekulske mase sa fenolima su vrlo slične reakcijama alkilovanja fenola sa

monoterpenima, s tim što se dobijaju složeniji proizvodi. Japanski istraživači su sintetisali

16

derivate iz seskviterpenskih alilnih alkohola (25) koji su pokazali antialergijsko i antitumorsko

dejstvo. Alkilovanje je vršeno sa disupstituisanim rezorcinolima, a naknadnom ciklizacijom je

dobijeno ciljno jedinjenje (26) (Shinohara et al, 1979).

Gonzalez i njegovi saradnici su sintetisali taondiol (28), sastojak koji je pronađen u vrsti

alge (Taonia atomaria). Metil-gvajakol alkilovan diterpenolom (27) dalo je kao krajnji proizvod

ekvimolarnu smešu C-13 epimera (Gonzalez Gonzalez i Delgado Martin, 1972; Gonzalez

Gonzalez et al, 1976).

Ovi istraživači su ispitivali i reakcije sterno zaklonjenih fenola. Istraživanja su pokazala

da alikilovanje zaklonjenih fenola diterpenima rezultuje malim prinosima (3-10%). S druge

strane, manje sterno zaštićeni fenoli daju veći prinos alkilovanih proizvoda (60-90%), ali i vode

ka selektivnom formiranju hromanskih jedinjenja. Ovo se može videti na primeru alkilovanja

fenola alilnim alkoholom, (13S)-6-oksolabd-7,14-dien-13-ol (29), u prisustvu heterogenog

alumosilikatnog katalizatora (Stern et al, 1973).

17

Zanimljiva je i reakcija dvostrukog alkilovanja rezorcinola sa pomenutim alilnim

alkoholom:

18

Kao katalizator su koristili glinu, a kiselost gline je u ovom slučaju bila dovoljna za protonovanje dvostrukih veza i dobijanje ovako složenog jedinjenja (35).

Najveći broj prirodnih terpenofenola su derivati monoterpena. To je navelo istraživače da

ispitaju tu oblast i da naprave analoge terpenofenola malih molekulskih masa.

Međutim, upotreba seskvi- i diterpena u sintezi je retka. Potrebno je da se hemija ovih

jedinjenja dodatno ispita, naročito reakcije sa fenolima zbog biološke aktivnosti hibrida. Identitet

fenola i terpena utiče na biološku aktivnost jedinjenja, a to je očigledno u slučaju tokoferola.

Skraćivanje bočnog lanca za dve izoprenske jedinice smanjuje aktivnost vitamina E deset puta.

19

3. EKSPERIMENTALNI DEO

3.1. Reagensi, instrumenti i metode

3.1.1. Reagensi

Za sintetsku proceduru izvedenu u ovom radu upotrebljeni su sledeći reagensi:

Rastvarači:

anhidrovani metanol

dietil-etar

heksan

etil-acetat

hloroform

Krezoli i jononi:

orto-krezol

meta-krezol

α-jonon

β-jonon

Ostalo:

natrijum-borhidrid

anhidrovani magnezijum-sulfat

jod

fosfomolibdenska kiselina

natrijum-hlorid

kalijum-hidroksid

hlorovodonična kiselina

bor-trifluorid-eterat

kalijum-permanganat

Svi navedeni reagensi su nabavljeni od komercijalnih proizvođača: Merck (Nemačka), Aldrich (SAD), Fluka (SAD), Zorka Farm (Srbija), Zdravlje (Srbija) i Sineks laboratorija

(Srbija).

20

3.1.2. Nuklearno-magnetna rezonantna spektroskopija

. 1H NMR i

13C NMR su snimljeni na Bruker Avance III 400 MHz spektrometru (

1H na

400 MHz, a 13

C na 101 MHz), opremljenim sa 5 mm dvojnom 1H/

13C radnom glavom (probe

head). Svi NMR spektri snimljeni su na 25 °C u CDCl3 sa tetrametilsilanom kao internim

standardom. Hemijski pomeraji izraženi su u ppm (δ jedinice) u odnosu na tetrametilsilan (δH = 0

ppm) u 1H NMR spektrima, a u

13C NMR i heteronuklearnim 2D spektrima u odnosu na

13CDCl3

(δc = 77,16 ppm). Skalarna kuplovanja izražena su u hercima. 1H NMR spektri su snimljeni sa 16

ponavljanja, relaksacionim vremenom od 1 s, vremenom prikupljanja signala od 4 s, 0,125 Hz

digitalnom FID rezolucijom, 51 280 FID veličinom, sa spektralnom širinom od 6410 Hz i

rezolucijom tačaka od 0,0003 ppm. 13

C su snimljeni uz Waltz 16 1H širokopojasno dekuplovanje,

12000 ponavljanja, relaksacionim vremenom od 0,5 s, vremenom akumulacije signala od 1 s,

digitalnom FID rezolucijom od 0,5 Hz, 65536 FID veličinom, spektralnom širinom od 31850 Hz i rezolucijom tačaka od 0,005 ppm. Za snimanje 2D spektara korišćene su standardne pulsne sekvence.

1H-

1H gDQCOSY i NOESY spektri su snimljeni sa spektralnim širinama od 5 kHz i u F2 i u F1 oblasti. Snimanje je vršeno sa 1024 x 512 tačaka sa 32 ponavljanja i vremenom relaksacije od 2 s. Vreme mešanja prilikom snimanja NOESY spektara je bilo 1 s. Obrada

podataka je vršena na matrici sa 1024 podataka. Inverzno-detektovani 2D spektri

heteronuklearne korelacije su mereni u 512 kompleksnih tačaka u F2 i 256 uzastopnih tačaka u F1, pri čemu je prikupljeno 128 (gHMQC) ili 256 (

1H-

13C gHMBC) ponavljanja po tački sa relaksacionim vremenom od 1 s. Spektralna širina za F2 dimenziju je bila 5 kHz, a za F1 27 kHz.

gHMQC eksperimenti su bili optimizovani za C-H kuplovanje od 165 Hz. 1H-

13C eksperimenti

su bili optimizovani za kuplovanje od 10 Hz. Furijeova transformacija je bila izvršena na matrici od 512 podataka. Za sve 2D spektre korišćene su kvadratne sinusne funkcije pomerene za π/2 duž F1 i F2 ose.

3.1.3. Tankoslojna hromatografija

Za praćenje toka reakcije i određivanje sistema rastvarača za “dry flash” hromatografiju korišćena je tankoslojna hromatografija (TLC). TLC je vršena na aluminijumskim pločama sa prethodno nanesenim slojem silika-gela (Merck, Darmštat, Nemačka). Kao eluent korišćene su smeše heksana i etilacetata. Mrlje na pločicama vizuelizovane su pomoću UV lampe (254 nm), i nakon toga izazivane rastvorom fosfomolibdenske kiseline u etanolu, rastvorom

fosfomolibdenske kiseline sa cerijumom, jodom ili kalijum-permanganatom.

21

3.1.4. “Dry flash” hromatografija

Za preparativno razdvajanje “dry flash” hromatografijom korišćena je jednostavna aparatura koja se sastojala od kolone silika gela 60 (> 230 mesh-a, proizvođač Merck, Darmštat,

Nemačka), napakovane u sinterovanom staklenom levku srednje poroznosti i srednje veličine i standardne vakuum boce.

3.1.5. Gasna hromatografija (GC) i gasna hromatografija-masena

spektrometrija (GC-MS)

Hemijski sastav reakcionih smeša analiziran je pomoću GC i GC-MS. GC-MS analiza (3

injektovanja) izvedena je korišćenjem Hewlett-Packard 6890N gasnog hromatografa, koji je

opremljen kapilarnom kolonom DP-5MS (5% fenilmetilsiloksana, 30 m x 0,25 mm, debljina

filma 0,25 μm, Agilent Technologies, USA), koji je bio direktno kuplovan sa 5975B masenim

detektorom istog proizvođača. Jonizacija je vršena elektronima energije 70 eV. Pun sken masenog detektora beležen je u intervalu m/z 35-500 (brzina skeniranja 5 skenova u sekundi), a

vreme skeniranja bilo je 0,32 sekunde. Režim rada GC-MS je bio: temperature injektora i

detektora su održavane na 250 i 300 °C; temperatura peći programirana je linearno od 70 do 290 °C brzinom od 5 °C/min, nakon toga je temperatura održavana 10 min na 290 °C; kao noseći gas korišćen je helijum, čiji je protok održavan na 1,0 mL/min; pulsno je injektirana zapremina od 1

μL rastvora reakcione smeše u dietil-etru (protok je bio 1,5 mL/min u prvih 30 sekundi, a onda je

podešen na 1,0 mL/min). Uzorak je bio razblažen u odnosu 1/100; splitovanje u odnosu 40:1.

3.2. Opis sintetskih koraka

3.2.1. Sinteza α-jonola i β-jonola

U dva suva balona od 100 ml opremljena magnetnom mešalicom i ledenim kupatilom

dodato je 1 g β-jonona (5,2 mmol) ili 2 g α-jonona (10,4 mmol) u 35 ml anhidrovanog metanola i

natrijum-borhidrid u višku.

Ledeno kupatilo je uklonjeno nakon 3 h, a smeše dodatno mešane još preko noći. Nakon

toga je metanol uklonjen pomoću rotacionog vakuum uparivača. Višak NaBH4 je razoren

ukapavanjem vodenog rastvora hlorovodonične kiseline do oko pH 3 pa je vršena ekstrakcija sa

dietil-etrom (2x20 ml). Posle ekstrakcije, spojene organske faze su prvo propuštene kroz sloj

22

natrijum-hlorida, a onda i sušene preko anhidrovanog MgSO4. Anhidrovani magnezijum-sulfat je

uklonjen filtracijom, a rastvarač iz filtrata je uparen pri čemu su dobijene žućkaste uljaste tečnosti. Prinos β-jonola je iznosio 82,6%, a α-jonola 60,7%.

3.2.2 Reakcija β-jonola sa o- ili m-krezolom

U suvom balonu je pomešano 15 ml dietil-etra, 200 mg β-jonola (1,03 mmol) i 112 mg

m-krezola ili 112 mg o-krezola. Balon je postavljen na ledeno kupatilo i opremljen magnetnom

mešalicom. Posle sat vremena mešanja dodato je 3-4 kapi BF3.Et2O, a tok reakcije je praćen

tankoslojnom hromatografijom u prvih 3 h, a smeša je ostavljena dodatno i preko noći. Zatim je

izvršena kiselo-bazna ekstrakcija sa rastvorom KOH (1 mol/dm3, 19,6 g). Alkalni rastvor je

ekstrahovan dietil-etrom (2x20 ml). Etarski slojevi su dodatno isprani vodom (2x20 ml), a potom

sušeni nad anhidrovanim magnezijum-sulfatom, nakon čega je uklonjen pod vakuumom.

Alkalni sloj je zakišeljen vodenim rastvorom HCl (10:1 V/V), zasićen natrijum-hloridom,

a zatim ekstrahovan više puta dietil-etrom. Spojeni organski slojevi su osušeni, a rastvarač

uparen. Dobijena smeša je prečišćena “dry flash” hromatografijom.

Reakciona smeša je rastvorena u 20 ml dietil-etra, a zatim je u rastvor dodat silika gel.

Nakon uparavanja etra, silika gel sa adsorbovanim supstancama je nanešen na vrh kolone već postavljenog sloja silika gela. Kolona je zatim isprana eluentom (heksan-etilacetat). Kod

alkilovanja m-krezola β-jonolom je izdvojeno 26 frakcija. Kao eluent je prvo korišćena smeša (20:1, V/V)-heksan:etil-acetat (frakcije 1-12), a posle toga je postepeno povećavana polarnost. Za frakciju 13 i 14 odnos ovih rastvarača je bio (17:1, V/V), od 15-22 frakcije je korišćen odnos (15:1, V/V), od 23-25 je bio odnos (10:1, V/V), a poslednja, 26. frakcija je eluirana etrom. S

obzirom da se ovim putem nije dobilo nijedno čisto jedinjenje, potrebno je bilo izvršiti dodatno razdvajanje. Za dalje prečišćavanje je bila upotrebljena hromatografija na sefadeksu (LH-20).

Frakcije 3, 4 i 5, koje su dobijene „dry flash“ hromatografijom spojene su i rastvorene u

maloj količini eluenta metanol:hloroform (1:1, V/V). Ovom metodom je dobijeno 15 frakcija od

kojih je jedna predstavljala čisto jedinjenje. GC-MS i NMR analizom je utvrđeno da je izolovani proizvod (E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-trimetilcikloheksen-1-en-1-il)but-3-en-2-il)fenol.

U slučaju alkilovanja o-krezola β-jonolom nije izolovano nijedno čisto jedinjenje.

3.2.3. Reakcija α-jonola i m-krezola u prisustvu BF3∙Et2O

U suvi balon od 100 ml koji je opremljen magnetnom mešalicom i vodenim kupatilom

rastvoreno je 500 mg α-jonola i 277,56 mg m-krezola u 20 ml dietil-etra i 10 kapi BF3.Et2O.

23

Smeša je mešana u toku noći, a tok reakcije je praćen TLC analizom. Nakon 17 h mešanja, reakciona smeša je obrađivana na isti način kao što je gore navedeno. GC-MS analizom je

utvrđeno da nije došlo do reakcije, tj. pokušaj alkilovanja pod ovim uslovima je bio neuspešan.

3.2.4. Dehidratacija β-jonola

U suvi balon od 100 ml, opremljen magnetnom mešalicom rastvoreno je 200 mg β-jonola

u 20 ml dietil-etra i 7 kapi BF3.Et2O. Reakciona smeša je mešana 2h, a tok reakcije je praćen

TLC analizom (čist heksan kao eluent). Za vizuelizaciju je korišćen rastvor kalijum-

permanganata. Nakon obrade reakcione smeše, etarski sloj je sušen anhidrovanim MgSO4.

Sredstvo za sušenje je odvojeno filtracijom, a rastvarač je uklonjen na rotacionom vakuum uparivaču.

GC-MS analizom je utvrđeno da reakciona smeša sadrži veoma malo proizvoda

dehidratacije.

Spektralni podaci za odabrana jedinjenja

(E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-trimetilcikloheksen-1-en-1-il)but-3-en-2-il)fenol (1a)

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,94 (s, 3H); 0,96 (s, 3H); 1,34 (d, J=7 Hz, 3H); 1,42 (m,

2H); 1,58 (m, 2H); 1,62 (d, J=0,4 Hz, 3H); 1,95 (t, J=6,1 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H); 3,66 (m; 1H);

3,99 (s, 1H, OH); 5,48 (dd, J=15,9; 6,4 Hz, 1H); 5,77 (d, J=16 Hz, 1H); 6,64 (m, 1H ); 6,65 (m,

1H ); 7,07(m, 1H); 13

C NMR (101 MHz): 28,81; 28,75; 20,93; 39,37; 19,29; 21,45; 32,64; 19,50;

37,66; 138,62; 125,99; 116,96; 112,75; 127,29; 127,85; 136,64; 126,51; 137,17; 153,24; 34, 06.

β–jonol, (E)-4-(2,6,6-trimetilcikloheks-1-en-1-il)but-3-en-2-ol (2a)

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,98 (s, 3H); 0,99 (s, 3H); 1,32 (d, J=6,4 Hz, 3H); 1,44 (m,

2H); 1,60 (m, 3H); 1,67 (pseudo kvartet, J = 0,9 Hz); 1, 97 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 5,49 (dd,

J=15,9, 6,7 Hz, 1H); 6,05 (m, 1H); 13

C NMR (101 MHz): 19,19; 21,37; 23,52; 28,66; 32,64;

39,38; 69,44; 127,51; 137,62; 33, 91; 128, 79; 136, 61.

β-jonon, (E)-4-(2,6,6-trimetilciloheks-1-en-1-il)but-3-en-2-on (3a)

1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1,08 (s, 6H); 1,49 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,77 (pseudo

kvartet; J=0,85 Hz); 2,08 (pseudo triplet, J=6,3 Hz, 2H); 2,31 (s, 3H); 6,12 (d, J=16,4 Hz, 1H);

7,28 (m, 1H); 13

C NMR (101 MHz): 18,85; 21,73; 27,16; 28,79; 33,52; 39,68; 131,55; 143,23;

135, 90; 136, 12; 198, 83.

24

4. REZULTATI I DISKUSIJA

4.1. Sinteza α-jonola i β-jonola

Ova dva alkohola su sintetisana redukcijom α- i β-jonona u metanolu pomoću natrijum-

borhidrida. Smeša je mešana preko noći, a nakon toga je obrađena vodenim rastvorom HCl.

Nakon ekstrakcije, uklanjanja sredstva za sušenje i uparavanja rastvarača, proizvodi su dobijeni kao žućkaste uljaste supstance. Struktura β-jonola je potvrđena na osnovu analize NMR spektara,

a prinos ovog alkohola je iznosio 82,6%.

Spektri α-jonola nisu detaljno analizirani jer se redukcijom α-jonona dobila smeša diastereoizomera. Signali ovih izomera su bili bliskih hemijskih pomeranja, tj. preklopljeni, pa

nije bilo moguće izvršiti asignaciju signala u NMR spektrima. Prinos α-jonola je iznosio 60,7%.

Šema 6: Sintetski korak dobijanja α-jonola i β-jonola

Asignacija NMR spektara β-jonola

Signal na najvećem hemijskom pomeranju je predstavljao složeni dublet sa većim brojem daljinskih konstanti sprezanja. Na osnovu simulacije u softveru MestreNova (slika 4.2 ),

utvrđeno je da se taj vodonik (na 6,05 ppm) kupluje alilno sa H-2 konstantom od 0,9 Hz,

homoalilno sa H-2'-Me konstantom od 0,5 Hz, trans-vicinalno sa H-3 konstantom od 15,9 Hz i

cik-cak kroz 5 veza sa H-3' konstantom od 1,8 Hz. Ovaj vodonik je vezan za ugljenik na 127,51

ppm što je utvrđeno na osnovu signala u HSQC spektru (slika 4.6).

25

Signal na 5,49 ppm potiče od H-3 i on se javlja kao dublet-dubleta. H-3 se kupluje sa H-4

trans-vicinalnom konstantom i sa H-2 vicinalnom konstantom od 6,7 Hz. Na osnovu HSQC

spektra je zaključeno da je ovaj vodonik vezan za ugljenik čiji je signal na 137,62 ppm. Tri

signala na 1,97; 1,60 i 1,44 ppm predstavljaju po dva dijastereotopna vodonika iz CH2 grupa iz

prstena.

Kvaternerni ugljenici čiji signali su na pomeranjima 136,61, 128,79 i 33,91 ppm su na

osnovu podataka dobijenih iz HMBC spektra pripisani ugljenicima C-1', C-2' i C-6'. Po

podacima iz NOESY spektra, sa velikom sigurnošću se može pretpostaviti da postoji slobodna rotacija oko C-2 – C-3 veze. U tabeli 2 su data navedena hemijska pomeranja za sve protone i C-

13, kao i uočene NOESY i HMBC interakcije β-jonola (2a). Odabrane HMBC i sve HSQC

interakcije predstavljene su na slikama 4.8 i 4.9. Na slikama 4.1, 4.4 i 4.5 su prikazani 1D- i 2D-

NMR spektri za jedinjenje 2a.

U tabeli 3 se nalaze NMR podaci i uočene NOESY i HMBC interakcije za β-jonon (3a).

Tabela 2. Hemijska pomeranja H-1 i C-13 jezgara i uočene NOESY i HMBC interakcije

jedinjenja 2a (400 MHz, CDCl3)

Jedinjenje

Pozicija 2a

δH; m (J, Hz) δC NOESY HMBC

1 1,32; d; (6,4) 23,52 6’-Me, 2’-Me, 3’,2 2, 3

2 4,37; m 69,44 6’-Me, 1 4

3 5,49; dd; (15,9;

6,7)

137,62 6’-Me, 1, 4 1’, 2, 1

4 6,05; m 127,51 6’-Me, 3 6’, 2, 2’, 3

1’ - 136,61 - -

2’ - 128,79 - -

2’-Me 1,67 (pseudo

kvartet)

21,37 3’, 1 3’, 1’

3’ 1,97; m 32,64 4’, 2’-Me 6’, 2’-Me ,4’,2’,1’ 4’ 1,60; m 19,19 3’, 6’-Me 5’, 3’ 5’ 1,44; m 39,38 3’, 6’-Me 6’, 6’-Me, 4’,1’ 6’ - 33,91 - -

6’-Me 0,98; s; 0,99; s 28,66 5’, 4’, 4, 2, 1 6’, 5’, 1’

26

Tabela 3. Hemijska pomeranja H-1 i C-13 jezgara i uočene NOESY i HMBC interakcije jedinjenja 3a (400 MHz, CDCl3)

Jedinjenje

Pozicija 3a

δH; m (J, Hz) δC NOESY HMBC

1 2,31; s 27,16 3, 4 3, 2

2 - 198,83 - 1, 3, 4

3 6,12; d; (16,4) 131,55 4, 1, 2’-Me 1, 1’, 2

4 7,28; m 143,23 1, 2’-Me, 3, 6’-Me 1’, 3, 2, 6’ 1’ - 136,12 - -

2’ - 135,90 - -

2’-Me 1,77; pseudo

kvartet (0,85)

21,73 3, 4 3’, 2’

3’ 2,08; pseudo

triplet; (6,3)

33,52 4’, 5’ 4’, 2’-Me, 6’-Me,

5’, 2’ 4’ 1,63; m 18,85 3’ 3’, 5’ 5’ 1,49; m 39,68 3’ 3’, 6’-Me, 4’ 6’ - 34,04 - -

6’-Me 1,08; s 28,79 4 5’, 3’, 1’

27

Slika 4.1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) spektar β-jonola

Slika 4.2 Signal na 6,05 ppm eksperimentalnog (levo) i simuliranog spektra (desno)

28

Slika 4.3 Uvećanje signala na 0,98, 0,99 i 4,37 ppm jedinjenja 2a

29

Slika 4.4 13

C NMR (101 MHz) spektar jedinjenja 2a

Slika 4.5 DEPT spektar jedinjenja 2a

30

Slika 4.6 HSQC spektar jedinjenja 2a

31

Slika 4.7 HMBC spektar jedinjenja 2a

32

Slika 4.8 HSQC interakcije jedinjenja 2a

Slika 4.9 Odabrane HMBC interakcije jedinjenja 2a

33

4.2. Sinteza (E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-trimetilcikloheksen-1-en-1-il)but-3-en-2-il)fenola

U reakciji β-jonola i m-krezola u dietil-etru, u prisustvu bor-trifluorid-eterata, dobijen je

terpenofenol 1a. Čisti proizvod je dobijen nakon “dry flash” hromatografije i hromatografije na Sephadex LH-20. Strukutra ovog jedinjenja je potvrđena na osnovu detaljne analize velikog

broja NMR spektara. Njegova molekulska formula je određena na osnovu jona na najvećoj m/z

vrednosti u masenom spektru (slika 4.10). Fragmentacija koja se mogla uočiti u ovom spektru je sugerisala da je došlo do C-alkilovanja m-krezola. O tome svedoči osnovni jon na m/z vrednosti

od 135.

Šema 7: Sintetski korak dobijanja (E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-trimetilcikloheksen-1-en-1-il)-

but-3-en-2-il)fenola

Asignacija NMR spektra jedinjenja 1a

U 1H NMR

spektru jedinjenja 1a (slika 4.11), dva singleta na najmanjem hemijskom

pomeranju (0,96 i 0,94 ppm) pripadaju protonima metil grupa u položaju 6”. Još jedan singlet od

3 protona se javlja na 2,31 ppm i on je pripisan metil grupe u položaju 3. Na osnovu HSQC

spektra utvrđeno je da su hemijska pomeranja ugljenika vezanih za ove protone redom: 28,81;

28,75 i 19,50 ppm.

Hemijsko pomeranje protona metil grupe u položaju 1' je 1,34 ppm. Ovi protoni se javljaju u vidu dubleta i kupluju se samo sa vodonikom u položaju 2'.

Signal na najvećem hemijskom pomeranju potiče od H-5, vodoniku sa aromatičnog jezgra, a koji je meta u odnosu na elektron-donorsku OH grupu. Preostala 2 protona na fenolnom

jezgru imaju bliska hemijska pomeranja, a signal vodonika u položaju 2 se javio na 6,64 ppm, a

onaj u položaju 4 na 6,65 ppm. Na osnovu HSQC spektra su utvrđeni i hemijski pomeraji tih ugljenika: 116,96 i 112,75 ppm.

Signal vodonika u položaju 2' je u osnovi kvintet, a što znači da se taj vodonik kupluje

sličnom po vrednosti konstantom sa H-1' i H-3' kroz 3 veze (vicinalno). Vodonici u položaju 3' i 4' daju signale na 5,48 i 5,77 ppm, a na osnovu vrednosti njihove međusobne konstante

kuplovanja utvrđeno je da je konfiguracija dvogube veze trans.

34

Poređenjem protonskih spektara dobijenog terpenofenola i β-jonola, zapaženo je da vodonik u položaju 2’ predstavlja složeniji signal i nalazi se na većem hemijskom pomeranju u slučaju β-jonola. Veće hemijsko pomeranje kod alkohola se može objasniti razlikom u elektronegativnosti OH i aril grupa, kao i anizotropnim efektom aril grupe. DEPT spektri (slika

4.14) su pokazali da su ugljenici na 32,64; 19,29 i 39,37 CH2 grupe, a ona se skoro ne razlikuju u

odnosu na jedinjenje 2a.

Na osnovu HSQC (slika 4.16) spektra je urvrđeno da su vodonici na 1,95; 1,58 i 1,42

ppm vezani za ugljenike čija su hemijska pomeranja redom: 32,64; 19,29; 39,37 ppm. OH grupa

je vezana za ugljenik na 153,24 ppm, a hemijsko pomeranje vodonika iz OH je 3,99 ppm, a ovaj

signal se javlja se u vidu širokog singleta. Pažljivom analizom NOESY spektara uočeno je da postoji slobodna rotacija oko C-6 – C-2' veze. Na slici 4.18 i 4.19 su prikazane odabrane HMBC

i NOESY interakcije jedinjenja 1a, a u tabeli 4 navedena i sva ostali NMR podaci za ovo

jedinjenje.

Tabela 4. Hemijska pomeranja H-1 i C-13 jezgara i uočene NOESY i HMBC interakcije jedinjenja 1a (400 MHz, CDCl3)

Jedinjenje

Pozicija 1a

δH; m (J, Hz) δC NOESY HMBC

1 - 153,24 - -

1-OH 3,99; široki s - - -

2 6,64 m 116,96 6”-Me, 3-Me, 1-OH 1, 3-Me, 4

3 - 137,17 - -

3-Me 2,31; s 19,50 2 2, 3

4 6,65; m 112,75 6”-Me, 5, 3-Me 2, 3-Me

5 7,07; m 127,29 4, 1’ 2’, 3, 1, 6

6 - 126,51 - -

1’ 1,34; d; (7) 20,93 5, 2’, 4’ 1’, 2’, 3’ 2’ 3,66; q; (6) 37,66 3’, 1’ 2”-Me, 3’, 4’,

1’, 6

3’ 5,48; dd; (16; 6,4) 138,62 1’, 2’, 6”-Me 1’, 2’, 6”-Me

4’ 5,77; d; (16) 125,99 1’, 2”-Me, 3”, 6”-

Me

2”, 2’, 5

1” - 136,64 - -

2” - 127,85 - -

2”-Me 1,62; d; (0,4) 21,45 4’ 1’, 2”, 3”, 3, 5”

3” 1,95; pseudo triplet (6,1) 32,64 4”, 4’ 4”, 2”, 5”, 5, 3

4” 1,58; m 19,29 3” 3”, 4”, 5”

5” 1,42; m 39,37 - 4”, 3”

6” - 34,06 - -

6”-Me 0,96; s; 0,94; s 28,81; 28,75 4, 2, 3’, 4’ 3, 3’, 5’, 6”

35

Slika 4.10 Maseni spektar jedinjenja 1a

36

Slika 4.11 1H NMR (400 MHz, CDCl3) spektar jedinjenja 1a

37

Slika 4.12 Uvećani signali na 5,77 i 5,48 ppm jedinjenja 1a

Slika 4.13 13

C NMR (101 MHz) spektar jedinjenja 1a

38

Slika 4.14 DEPT spektar jedinjenja 1a

39

Slika 4.15 NOESY spektar jedinjenja 1a

40

Slika 4.16 HSQC spektar jedinjenja 1a

41

Slika 4.17 HMBC spektar jedinjenja 1a

42

Slika 4.18 Odabrane NOESY interakcije jedinjenja 1a

Slika 4.19 Odabrane HMBC interakcije jedinjenja 1a

43

5. ZAKLJUČAK

U ovom master radu je ostvarena sinteza novog terpenofenola (E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-

trimetilcikloheksen-1-en-1-il)but-3-en-2-il)fenola. Njegova sinteza je počela sa redukcijom

odgovarajućeg ketona do β-jonola. Ona je izvršena pomoću NaBH4 u metanolu, a prinos ovog

alkohola je iznosio 82,6%.

Sintetisani β-jonol je iskorišćen za alkilovanje m-krezola. Ovom reakcijom je dobijen

(E)-5-metil-2-(4-(2,6,6-trimetilcikloheksen-1-en-1-il)but-3-en-2-il)fenola u malom prinosu

(20%).

Pokušaj analogne reakcije α-jonola sa m-krezolom nije bio uspešan, pri čemu je α-jonol

korišćen u reakciji dobijen iz α-jonona u prinosu 60,7%.

Sva jedinjenja koja su sintetisana su spektralno okarakterisana, a njihovi H-1 i C-13

signali su asignirani na osnovu analize većeg broja 1D i 2D NMR eksperimenata. α-Jonol, koji je

dobijen kao smeša diastereoizomera, nije asigniran.

Na osnovu dostupnih literaturnih podataka, novi terpenofenol predstavlja ne samo novo

jedinjenje već i diterpenski fenol sa novim ugljovodoničnim skeletom koji poštuje izoprensko

pravilo.

44

6. LITERATURA

A. Costero, E. Melendez, Rev, Acad. Cienc. Exactas., Fis.-Quim. Nat. Zaragoza, 33, 111 (1978).

A. Gonzalez Gonzalez, J. Delgado Martin, M. L. Rodriguez, Anal. Quim., 72, 1004 (1976).

A. Gonzalez Gonzalez, J. Delgado Martin, Tetrahedron Lett., No. 22, 2259 (1972).

B. Cardillo, L. Merlini, Gazz. Chim. Ital., 103, 127 (1973).

B. M. Howard, K. Clarkson, R. L. Bernstein, Tetrahedron Lett., 4449 (1976).

E. Pottier, L. Savidan, Bull. Soc. Chim. Fr., No. 5-6, Part 2, 557 (1977).

E. V. Kuzakov, E. N. Shmidt, Synthesis of tepenophenols via direct alkylation of phenols by

terpenes, 36 (2000).

G. Manners, L. Jurd, K. Stevens, Tetrahedron, 28, 2949 (1972).

G. Nahas, Bull. Narc., 29, 13 (1977).

G. Rudali, C. R. Soc. Biol., 160, 1365 (1966/1967).

G. V. Lazur’evskii, L. A. Nikolaeva, Cannabinoids, Shtiintsa, Kishinev (1972).

H. Nohl, L. Gille, K. Staniek, Mol. Aspects Med., 18 Suppl., S33 (1997).

J. Killenstein, S. A. Nelemans, Ned. Tijdschr. Geneeskd., 141, 1689 (1997).

K. L. Stevens, L. Jurd, G. Manners, Tetrahedron, 30, No. 14, 2075 (1974).

K. Tunving, Acta Psychiatr. Scand., 72, 209 (1985).

L. A. Kheifits, “Synthesis of terpenyl- alkylphenols preparation of fragrances from them,“ Author’s Abstract of a Doctoral Dissertation in Chemical Sciences, Moscow (1986), p. 3.

L. A. Kheifits, V. M. Dashunin, Fragrances Other Products for Perfumery, Khimiya, Moscow

(1994).

L. Ernster, G. Dallner, Biochim. Biophys. Acta, 1271, 195 (1995).

M. D. Sutherland, Univ. Queensl. Pap. Dept. Chem., 1, 10 (1949).

M. E. Heim, Fortschr. Med., 100, 343 (1982).

M. Goodman, F. Morehouse, Organic Molecules in Action, 2nd Ed., Gordon Breach, New York

(1974).

M. H. Stern, T. H. Regan, D. P. Maier, C. D. Robeson, J. G. Thweatt, J. Org. Chem., 38, No. 7,

1264 (1973).

M. Shinohara, H. Kaise, Y. Nakano, T. Izawa, Y. Oshiro, W. Miyazaki, Belg. Pat. No. 867,095;

Chem. Abstr., 90, 168797x (1979).

R. J Mechoulam, Y. Gaoni, J. Am. Chem. Soc., 88, 367 (1966).

R. J. Mechoulam, B. Yagen, Tetrahedron Lett., 60, 5349 (1969).

R. J. Mechoulam, Y. Gaoni, Fortschr. Chem. Org. Naturst., 25, 175-213 (1967).

S. Lajšić, B. Grujić-Injac, Hemija prirodnih proizvoda, 112 (1980).

S.-H. Baek, J. Chem. Res., Synop., 12, 45 (1994).

T. Ichikawa, T. Kato, Bull. Chem. Soc. Jpn., 41, No. 8, 1224 (1968).

T. Petrzilka, W. Haefliger, and, C. Sikemeier, Helv. Chem. Acta, 52, 1102 (1969).

V. M Berezovskii, Chemistry of Vitamins, Pishchepromizdat, Moscow (1972).

45

W. D. M. Paton, in: Annual Review of Pharmacology, H. W. Ellioth et al., eds., Annual Reviews

Inc., Palo Alto (1975), p. 15.

W. Fenical, J. J. Sims, D. Squatrido, J. Org. Chem., 38, 2383 (1973).

W. Gerwick, W. Fenical, J. Org. Chem., 46, 22 (1981).