Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non...

28
Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ? Seconde ligne, troisième ligne (ustékinumab, vedolizumab,..) Dr HAENNIG Audrey Clinique Ambroise Paré TOULOUSE

Transcript of Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non...

Page 1: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ?

Seconde ligne, troisième ligne (ustékinumab, vedolizumab,..)

Dr HAENNIG Audrey

Clinique Ambroise Paré

TOULOUSE

Page 2: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Temps / Sévérité de la maladie

Diagnostic

TTT conventionnel TTT anti-TNF Nouveaux mécanismes

d’action

(e.g., α4β7)

Pas de rémission prolongée,

complications, chirurgie, etc.Rechute/perte de réponse Rechute/perte de réponse

?

Echec primaire: 30% 1-5

Echec secondaire: 30% 1-5

Besoins non

couverts

50% arrêts,

34% manque d’efficacité6

1. Hanauer Sb et al. Lancet 2002;359:1541-9.

2. Hanauer SB et al. Gastroenterology 2006;130:323-33.

3. Colombel JF et al. Gastroenterology 2007;132:52-65.

4. Sandborn WJ et al. N Engl J Med 2007;357:228-38.

5. Schreiber S et al. N Engl J Med 2007;357:239-50. [Erratum, N Engl J Med 2007;357:1357.]

6. Avis de CT d’Entyvio- 7 Janvier 2015

Page 3: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Overall, 71.7% (466 of 657) of patients with CD had either a primary non-response or secondary lossof response to anti-TNF therapy over a mean follow-up period of 32 months

Peyrin Biroulet L. UEGW 2016.

Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de Crohn sous anti-TNF

71,7%

38,2%

28,3%23,3%

Overall IBD-related

hospitalizations

Dose escalation Treatment switch

26,0%

9,1%

5,8%

Overall IBD-related hospitalizations Discontinuation*

Crohn’s disease (n=657)

Pri

ma

ry n

on

-re

spo

nse

Se

co

nd

ary

lo

ss o

f re

spo

nse

Échec Primaire

Échappementsecondaire

Page 4: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Echec PRIMAIRE sous anti-TNF

• Définition non consensuelle

• Absence de bénéfice clinique versus l’inclusion, malgré un traitement anti-TNF

• Evaluation à S14 pour l’infliximab ou S12 pour l’adalimumab

• Le « vrai » échec primaire : 3 causes possibles

• Inefficacité biologique de l’anti-TNF (autre voie inflammatoire)

• Clairance accélérée : posologie insuffisante

• Immunisation précoce

• Les « faux » échecs primaires :

• Réaction allergique, effet paradoxal

• Complication non détectée (fistule, abcès, occlusion précoce, cancer)

• Inobservance

Ding NS et al. Aliment Pharmacol Ther 2016;43:30-51.

Papamichael K et al. J Crohns Colitis 2016;10:1015-23.

Page 5: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Mesure des taux sériques et des anticorps anti-drogues

Maladie active+ Tx sériques bas

AAD + AAD -

Switch avec IS ou

Ajout IS

1. Vérifier l’adhérence

2. Optimisation

Maladie active+ Tx sériques élevés

2. Changer de classe/chirurgie ?

Proposition d’algorithme en cas de perte de réponse

5

Confirmer la présence d’une maladie activeClinique/Biomarqueurs/Imagerie/Endoscopie

Adapté de Ben Horin et al. Nat Rev Gastroenterol

Hepatol 2014

Vérifier activité maladie(endo/imagerie)

Traitement étiologique : sténose, cancer, SII, etc.

Page 6: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 12 24 36 48 60

Pa

tie

nts

sa

ns

pe

rte d

e r

ép

on

se

Mois

• Objectif : rapporter les taux de réponse aux anti-TNF en deuxième et troisième ligne après échec d’un premier

• Étude : registre multicentrique espagnol (ENEIDA) • 1 122 patients (ratio H/F = 1 ; 73 % MC)

• Résultats

➜ Le switch d’anti-TNF apporte une réponse thérapeutique intéressante mais est associé à un taux important de perte de réponse

Efficacité des anti-TNF en deuxième et troisième ligne dans les MICI

UEGW 2018 - D’après Casanova MJ et al., abstr. OP010, actualisé

6

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 12 24 36 48 60

Pa

tie

nts

sa

ns

pe

rte d

e r

ép

on

se

Mois

Perte de réponse après un anti-TNF en 2e ligne

Durée médiane suivi : 19 moisTaux incident de perte de réponse : 19 % patients-annéesIncidence cumulée de perte de réponse : 45 %

23 %

62 %

Perte de réponse après un anti-TNF en 3e ligne

Durée médiane suivi : 9 moisTaux incident de perte de réponse :22 % patients-annéesIncidence cumulée de perte de réponse : 38 %

18 %

37 %

Page 7: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

• Essai randomisé, bicentrique incluant des patients en échec immunogène d’un premier anti-TNF optimisé

• 2e anti-TNF monothérapie (n = 45) versus 2e anti-TNF + AZA (n = 45)

• Suivi : 24 mois

• Résultats

➜ La combothérapie est plus efficace que la monothérapie après un switch quel que soit l’anti-TNF

Proposons un switch d’anti-TNF en combothérapieen cas d’échec immunogène d’un premier anti-TNF

UEGW 2018 - D’après Roblin X et al., abstr. OP173, actualisé

7

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 5 10 15 20

Mois

ADA (réf.)IFX : HR = 1,29 (0,67-2,53) ; p = 0,46ADA + AZA : HR = 0,11 (0,02-0,47) ; p = 0,003 IFX + AZA : HR = 0,22 (0,09-0,52) ; p = 0,0007

Survie sans échec clinique

ADA + AZAIFX + AZAADAIFX

Log rank < 0,0001

Page 8: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Sust

ain

ed

re

-gai

ne

d r

esp

on

se (

%)

0

0 6 12 18 24

20

40

60

80

100

* IFX > 3,8 µg/mLet ADA > 4,5 µg/mL

p=0,006 (Log rank test)

Optimisation

Swap

Taux adéquats* – Inflammation active

Suivi depuis l’intervention (mois)

Yanai H et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:522-30.

Prédiction de la réponse clinique à l’optimisation des anti-TNFà partir des taux et des anticorps

Page 9: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Feagan et al. N Engl J Med 2016;375:1946-60.

Réponse clinique observée à la semaine 6

21,5

34,3 33,7

0

20

40

60

80

100

Placebo(N=247)

UST 130 mg(N=245)

UST ~6mg/kg*(N=249)

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

(%

)

p=0.003p=0.002

28,7

51,755,5

0

20

40

60

80

100

Placebo(N=209)

UST 130 mg(N=209)

UST ~6mg/kg*(N=209)

p<0.001p<0.001

Ustekinumab Ustekinumab

UNITI-1 (échec anti-TNF) UNITI-2 (échec TT conventionnel)

Patients randomisés en réponse clinique à la semaine 6

Si on swap vers l’Ustekinumab

Page 10: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Feagan et al. N Engl J Med 2016;375:1946-60.

Environ 50 % des patients en rémission clinique à la semaine 44

35,9

48,853,1

0

20

40

60

80

100

Placebo SC(N=131)

90 mg SC /12 sem(N=129)

90 mg SC/8 sem (N=128)

Pro

po

rtio

n d

e p

atie

nts

(%

)

p=0,040 p=0,005

ustekinumab

Patients en rémission clinique à S44

Δ 12,9% Δ 17,2%

Page 11: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

USTEKINUMAB

Wills P et al. CGH, 2016

COHORTE GETAID 65% de réponse clinique à S12

68% de patients répondeurs à M12

Page 12: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de
Page 13: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

57

4135

22

0

10

20

30

40

50

60

Réponseclinique

immédiate

Rémissionclinique sanscorticoïdes

Hospitalisation Chirurgie

• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance d’une optimisation de l’ustékinumab (UST) de 90 mg/8 sem. à 90 mg/4 sem. dans la maladie de Crohn

• Méthode : étude rétrospective multicentrique française

• Résultats : 76 patients (perte de réponse : n = 20, réponse incomplète : n = 56) avec suivi médian : 8 (5-12) mois

➜ L’optimisation de l’ustékinumab à 90 mg/4 sem. semble efficace et bien tolérée à court terme

Ustekinumab dans la maladie de Crohn : soyez optimiste !

UEGW 2018 - D’après Fumery M et al., abstr. P1609, actualisé

13

Efficacité(%)

Effets indésirables gravesPneumopathie (n = 1)Colite infectieuse (n = 1)

Tolérance

Variables HR (IC95)

Localisation colique (L2) 4,6 (1,8-8,4) ; p = 0,047

Phénotype inflammatoire (B1)

9,1 (1,2-16,5) ; p = 0,015

Durée du traitement par USTavant optimisation

3,2 (1,2-5,4) ; p = 0,043

Facteurs associés à la réponse immédiate (analyse multivarié)

Page 14: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

• Objectif : évaluer l’intérêt de l’association d’un immunosuppresseur à l’ustékinumabdans la maladie de Crohn

• Méthode : analyse post-hoc des essais pivots UNITI

➜ L’association avec un immunosuppresseur n’a pas de bénéfice clinique au cours d’un traitement par ustékinumab

Ustékinumab : “combo or not combo” ?

UEGW 2018 - D’après Ghosh S et al., abstr. OP200, actualisé

14

Rémission à la semaine 8 Rémission à la semaine 44

6,6 8,8

19,9 23,1

0

20

40

60

80

100

Placebo UST ~6 mg/kg

UNITI 1 : échec d’anti-TNF

Mono Combo

p = 0,74

(%)

Δ = 13,3 Δ = 14,3

18,3 21,9

37,745,1

0

20

40

60

80

100

UNITI 2 : naïfs d’anti-TNF

Mono Combo

p = 0,92(%)

Δ = 19,4

Δ = 23,2

32,2

43,251,8

55,8

0

20

40

60

80

100

Mono Combo

p = 0,58(%)

Δ = 19,6Δ = 12,6

UST 90 mg/8 sem.

Page 15: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Résumé des données de tolérance pour 100 patients-année, suivide S0 à S96 – tous patients entrant dans ELT

Placebo UST 90mg /12s UST 90mg /8sTous patients traités par UST

N 151 213 354 567

Durée moyenne de suivi

(semaines)84.1 93.8 93.4 93.5

Patients-année –

Suivi total 244.2 384.3 635.6 1020.0

Décès 0 0 2 2

Nombre d’évènements pour 100 patients-année

Evènements

indésirables (EI)484.4 413.7 468.4 447.8

EI graves 19.2 19.5 18.4 18.8

Infections 105.6 112.7 120.5 117.6

Infections graves 4.1 5.7 3.0 4.0

Sandborn, W.J. et al. ECCO 2017. OP010.

Page 16: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

COHORTE GETAID OBSERV MICI

Echec Anti-TNF (s)1/3 des patients en

rémission clinique sans corticoïdes à S14

Amiot A. et al, CGH 2016

Si on swap vers le Vedolizumab

Page 17: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

• Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du védolizumab en vie réelle

• Méthode : registre hospitalier espagnol ayant inclus 259 patients atteints de maladie de Crohnet 249 patients atteints de RCH

0

20

40

60

80

100

0 6 12 18 24

Mois

Survie sans arrêt du VDZ (n = 307)

RCH 28 % par patient-annéeMaladie de Crohn 45 % par patient-année

p < 0,01

➜ Dans cette populations réfractaire aux anti-TNF, 60 % des patients étaient répondeurs au védolizumab. En traitement d’entretien, 1 patient sur 5 arrêtait le védolizumab chaque année

Védolizumab : données en vie réelle

UEGW 2018 - D’après Chaparro M et al., abstr. OP227, actualisé

17

Effets indésirables : 7 %, arrêt du védolizumab pour effets indésirables : 3 %

69 67

4450

31 33

0

20

40

60

80

100

Pat

ien

ts (

%)

RéponseRémissionNon répondeur

Évaluation à S14

Maladie de Crohn RCH

Facteurs associés à la réponse à l’inclusion

OR (IC95)

Crohn (vs RCH) 0,36 (0,33-0,95), p < 0,01

CRP élevé 0,9 (0,8-0,9), p < 0,01

ATCD de chirurgie 0,04 (0,3-0,9), p < 0,05

Maladie non sévère 8,6 (4,5-16), p < 0,01

Facteurs associés à la réponse à l’entretien

OR (IC95)

Crohn (vs RCH) 1,6 (1,3-2,1), p < 0,01

CRP élevé à S14 1,02 (1,01-1.03), p < 0,01

Anémie 1,5 (1,1-2,0), p < 0,01

Corticoïdes 1,5 (1,1-2,1), p < 0,05

Page 18: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de
Page 19: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de
Page 20: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

S0-S14(n = 294)

S14-S52(n = 237)

S0-S52(n = 294)

Effet indésirable

Céphalées

Paresthésies

Aggravation MICI

Eruptions cutanées “paradoxales”

93 (31.6%)

16 (5.4%)

13 (4.4%)

12 (4.1%)

12 (4.1%)

62 (26,2%)

9 (3,8%)

3 (1,3%)

9 (3,8%)

7 (3%)

121 (41,2%)

23 (7,8%)

14 (4,8%)

20 (6,8%)

19 (6,5%)

Effets indésirables graves 24 (8.2%) 17 (7,2%) 39 (13,3%)

Infections incidentes

Rhinopharyngite

Infection respiratoire haute

Infection digestive

Syndrome grippal

Sinusite

Angine

Divers

37 (12.6%)

12

6

5

3

3

3

11

37 (15,6%)

17

10

13

2

1

2

9

71 (24,1%)

29

16

18

5

4

5

20

Infection sévère 7 (2.4%) 6 (2,5%) 13 (4,4%)

Cancer incident 1 (0.3%) 1 (0,4%) 2 (0,7%)

Védolizumab dans la vraie vie : tolérance

Amiot et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2016

MICI Academy 2016

Page 21: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Critères prédictifs de réponse au VEDO?

Dulai PS et al. Gastroenterology, 2018

Page 22: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Critères prédictifs de réponse à l’Ustekinumab

• Sexe féminin

• Ancienneté maladie < 5 ans

• Atteinte iléocolique

• HB < 7

• Phénotype non sténosant

• Maladie non opérée

Feagan BG, Sandborn,et al.N Engl J Med 2016Ma C, Fedorak RN,et al. Aliment Pharmacol Ther 2017Harris KA, Inflamm Bowel Dis. 2016

Page 23: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de
Page 24: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

A priori pas de réelle différence

Page 25: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Psoriasis paradoxal sous anti-TNF

Tillack C et al. Gut, 2014

Incidence cumulative :

4,5% après 10 ans de traitements

FR : Femme, ADA,Tabac

Traitement de première intention = dermocorticoïdes

Efficaces dans 40% des cas

Switch inefficace : récurrence des lésions dans 60% des cas (médiane de temps= 3 mois)

Efficacité du swap 100%

Andrade P et al. Dig Dis Sci, 2018

Page 26: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Association biothérapies

Pose un problème de toléranceNon autorisé pour l’instant

Données prospectives à venirA discuter au cas par cas avec la plus

grande prudence

Hirten RP. Et al. CGH, 2018

Page 27: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Take Home Messages

• En cas de switch pour échec à un premier anti-TNF on peut espérer 50% de rémission clinique avec un deuxième anti-TNF mais 50 % échapperont à 2 ans…

• En cas de switch vers un autre anti-TNF pour immunisation, la combothérapie est plus efficace que la monothérapie.

Page 28: Crohn réfractaire aux Anti TNF : Quelles stratégies ......Peyrin Biroulet L. UEGW 2016. Non réponse primaire et échappement secondaire parmi les patients atteints de maladie de

Take Home Messages

• En cas de swap vers le védolizumabou l’ustékinumab

✓Pas de franche différence d’efficacité

✓Particularités comme le psoriasis

✓Pb de réponse insuffisante en vie réelle pour obtenir l’objectif de cicatrisation muqueuse dans le positionnement après échec des anti-TNF

✓Intérêt d’études pour positionner l’optimisation

• Les besoins de nouvelles molécules ou de voies thérapeutiques restent importants