Controversia en el 2º pasoterapéutico

SULFONILUREAS

Ricardo Gómez HuelgasMedicina Interna

Hospital Carlos Haya - Málaga

Conflicto de intereses

Ninguno

SULFONILUREAS

EN CONTRAA FAVOR

Amplia EXPERIENCIABajo COSTEEFICACIA HIPOGLUCEMIANTEREDUCE MICROANGIOPATÍA

HIPOGLUCEMIASGANANCIA DE PESOAGOTAMIENTO CÉLULA βRIESGO CARDIOVASCULAR

1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

IN. α GLUCOSIDASA

GLINIDAS

INCRETÍNMIMÉTICOS

GLITAZONAS

BIGUANIDAS

INSULINA

PRAMLINTIDA

SULFONILUREAS

CRONOLOGÍA DE LATERAPIA HIPOGLUCEMIANTE

1. AMPLIA EXPERIENCIA DE USO

IN.DPP-4

Tendencias en el consumo de medicación antidiabéticaUSA 1994-2007

Other: glinides, α-glucosidase inhibitors, DPP-4 inhibitors, incretins

Alexander GB. Arch Intern Med 2008;168:2088-94.

2. BAJO COSTE

Fármacos antidiabéticosCoste diario (DDD)

0,66

0,66

2

2,05

4,45

0,11

0 1 2 3 4 5

METFORMINA

SULFONILUREAS

GLINIDAS

ACARBOSA

INH. DPP-4

GLITAZONAS

EXENATIDA

0,44

€PVP (2008)Gliclazida-SR: 90 mg/dRepaglinida: 6 mg/dMetformina: 1700 mg(dL-Acarbosa: 300 mg/dRosi 8 mg/d o Pio 30 mg/d Sitagliptina 100 mg/dExenatida 20 mcg/d

3. EFICACIA HIPOGLUCEMIANTE

Eficacia hipoglucemiante (% HbA1c)

-1,6

-1,4

-1,2

-1

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

PIO ROSI MET SU REPA NATE L-AC

Eficacia comparable de Sitagliptina y Glipizida añadidas ambas a Metformina (52 Semanas)7.8

Reducción Media de HbA1c desde la basal

(para ambos grupos): –0.67%

HbA

1c(%

±SE

)

El ensayo demostróla hipotesis primaria de no inferioridad vs

sulfonilurea

7.6

7.4

7.2

7.0

6.8

6.6

6.4

6.2 Glipizida + metformina (n=411)

Sitagliptina + metformina (n=382)6.0

5.80 6 12 18 24 30 38 46 52

Semanas

Nauck et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:194–205.

Estudio de 52 semanas de sitagliptina frente a glipizida añadidas a metformina

-3

-2

-1

0

1

2

3

0 12 24 38 52

Semana Sulfonilurea + metformina (n=584)Sitagliptina 100 mg/día + metformina (n=588)

Hipoglucemia

P<0,00132%

5%

0

10

20

30

40

50

Semana 52In

cide

ncia

(%)

Variación media del peso corporal

Pes

o co

rpor

al (k

g ±

EE

)

Glipizida + metformina (n=416)

Sitagliptina 100 mg/día + metformina (n=389)

-2.5 kgp<0.001

∆ del peso corporal = –2,5 kg [–3,1, –2,0] (P<0,001); variación de MMC desde el momento basal hasta la semana 52: glipizida: +1,1 kg; sitagliptina: –1,5 kg (P < 0,001)Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.

Red

ucci

Red

ucci

óó n p

orce

ntua

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lativ

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cent

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a re

ducc

ico

rres

pond

ient

e a

una

redu

cci óó

n de

la H

bAn

de la

HbA

1c

1c

0.9%

en

10 a

0.9%

en

10 a

ññ osos

00

55

1010

1515

2020

2525

3030

Cualquier Cualquier complicacicomplicacióónnrelacionada relacionada

con la diabetescon la diabetes

12%12%

n.s.n.s.

10%10%

Todas Todas las causas las causas

de mortalidadde mortalidad

n.s.n.s.

6%6%

EnfermedadEnfermedadmicromicro--

vascularvascular

25%25%

UKPDSUKPDS. Terapia intensiva con INSULINA o SULFONILUREAS. Terapia intensiva con INSULINA o SULFONILUREAS

n.s.

N: 3.867Edad media: 54 añosSeguimiento: 10 años

HbA1c: 7% vs 7.9%

n.s.

IAMIAM

16%16%

•• RetinopatRetinopatííaa: 21% (p: 0.015): 21% (p: 0.015)

•• AlbuminuriaAlbuminuria: 33% (p: 0.000054): 33% (p: 0.000054)

p: 0.029p: 0.029

p: 0.0099p: 0.0099

3535

n.s.n.s.

MuerteMuerterelacionada relacionada

con la con la diabetesdiabetes

E. Arterial perifE. Arterial perifééricarica(amputaci(amputacióón o muerte)n o muerte)

35%35%

+11%+11%

ACVAACVA

n.s.

4. REDUCEN COMPLICACONES MICROVASCULARES

UKPDS 33. BMJ 1998; 352:837UKPDS 33. BMJ 1998; 352:837––53.53.

HR 0.90

HR 0.86

gliclazida SR (30-120 mg)

metformina

glitazona

L-acarbosa

insulina basal

insulina prandial

7.3%

6.5%

n: 11.140, t: 5 añosDM2 alto riesgo: ≥55 años, ECV o microvascular, o >1 FRCVno insulinizados

UKPDS 33BMJ 1998; 352:837BMJ 1998; 352:837––5353

El tratamiento intensivo con sulfonilureas se asocia a mayor riesgo de hipoglucemia

2.3/100 pac/año

0.4-0.6/100 pac/año

Mayor riesgo de hipoglucemia con gliburida que con clorpropamida:

0.6 vs 0.4 por 100 pacientes-año17.7% vs 11% episodios

1. HIPOGLUCEMIAS

Hipoglucemia por Sulfonilureas

•*Hipoglucemia: punción capilar para la medición de la glucosa en sangre ≤ 50 mg/dL (2,75 mmol/L)

•1. Glucovance [prospecto]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004. 2. UKPDS Group. Lancet1998; 352: 837–853. 3. Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: 419–425. 4. McGavin JK, et al. Drugs 2002;62; 1357–1364. 5. Metaglip [prospecto]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2002 . 6. JAGS 1996;44(7):751

Sulfonilureas

Gliclazida5Glimepirida4Clorpropamida2Gliburida10

5

10

15

20

25

Inci

denc

ia d

e hi

pogl

ucem

ia (%

)

21,3%

15,3%14%

5%2,9%*

11%

Glipizida Tolbutamida3

Riesgo de hipoglucemia de glibenclamida frente a otras sulfonilureas o insulina

Metanálisis

Gangji AS. Diabetes Care 2007;30:389-94.

Diabetes Care, Vol 17, Issue 2 142-145, Copyright © 1994 by American Diabetes Association

Slow elimination of glyburide in NIDDM subjectsA Jonsson, T Rydberg, G Ekberg, B Hallengren and A Melander Department of Endocrinology, Lund University, Malmo General Hospital, Sweden.

• La VM de glibenclamida (cromatografía de gases) es de 15±6.7 horas• Glibenclamida es una SU de VM larga• Puede administrase 1 vez al día

Diabetes Care, Vol 17, Issue 9 1026-1030, Copyright © 1994 by American Diabetes Association

Hypoglycemic activity of glyburide (glibenclamide) metabolites in humansT Rydberg, A Jonsson, M Roder and A Melander Hospital Pharmacy, Kristianstad County Central Hospital, Sweden.

• Los 2 principales metabolitos de la glibenclamidaM1 (4 trans-hidroxi-glibenclamida)M2 (3 cis-hidroxi-glibenclamida)

tienen efecto hipoglucemiante en humanos

Riesgo relativo de hipoglucemia graveen diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2

Del Prato S. Metab Clin Exp 2006;55 (suppl 1):S20-S27.

HIPOGLUCEMIAS por SULFONILUREASFactores de riesgo

Edad avanzadaAyunoEjercicioAlcoholInteracciones medicamentosas (polimedicación)Comorbilidad. Insuficiencia renal o hepática.Inicio del tratamiento Empleo de dosis máximasTerapia antidiabética combinada

Riesgo de hipoglucemia grave en diabéticos tipo 2 mayores de 65 años tratados al alta hospitalaria con sulfonilureas o insulina

(Tennessee Medicaid, 1984-1989)

Shorr RI. Arch Intern Med 1997;157:1681

Fármacos que interaccionan con las sulfonilureas

Potencian Inhiben

Salicilatos Tiazidas

Dicumarínicos Furosemida

Sulfonamidas Propanolol

Clofibrato Corticoides

Alopurinol Cloranfenicol

Alcohol Rifampicina

Metotrexate Diazóxido

Sulfinpirazona Contraceptivos

Fenilbutazona Barbitúricos

Esteroides anabolizantes

Guanetidina

IMAO

Aloe vera

Gymnema sylvestre

Riesgo de hipoglucemia

0

0,05

0,1

0,15

Met vsMet+TZD

SU vsRepag

Glib vsotras SU

SU vsMet

SU+TZDvs SU

SU vsTZD

SU+Metvs SU

SU+Metvs Met

Wei

ghte

d A

bsol

ute

Ris

k D

iffer

ence

Riesgo de hipoglucemia graveen diabetes tipo 2

1

16,5

4,04

39,9

8,73 8,86

0

10

20

30

40

Met(ref)

SU Met + SU In + SU In + Met

ORajustada

Insulina In + Met+ SU

2,79

x14,3

Bodner M. Diabetes Care 2008;31:2086-91.

2. GANANCIA DE PESO

Cambios en el peso corporal (kg) frente a placebo

-0,50

0,51

1,52

2,53

3,54

PIO ROSI MET SU L-AC

Ganancia de peso en terapia combinadade sulfonilureas con otros fármacos

1,9

1,1

3,3 3,5

2,5

1,7

0

1

2

3

4

SU vs placebo SU+Met vs Met SU+Sita vs SU SU+Met+TZDvs Met+TZD

SU+TZD vs SU SU+insulina vsSU

Kg

Estudios a 24-26 semanas

Diabetes Obes Metab.2006;8:156-63.. Curr Med Res Opin 2006;22:751-9. Clin Ther. 2005;27:1535-47. Diabetes Obes Metab 2007;9: 733–745. Diabetes Care 2001;24:758-67.

UKPDS

Del Prato S. Metab Clin Exp 2006;55 (suppl 1):S20-S27.

06

7

8

9

2 4 6 8 10

HbA

1c(%

)

Tiempo desde la randomización (años)

Límite superiorde normalidad = 6.2%

GliburidaClorpropamidaMetforminaInsulina

0

*Iniciado tratamiento farmacológico si FPG > 270 mg/dl o síntomas de hiperglucemiaPacientes obesosCohorte, valores medios

TratamientoConvencional (principalmentesólo dieta*)

3. AGOTAMIENTO FUNCIONAL BETA

UKPDS

UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865.

Incidencia acumulada de fallo de monoterapia (GBA >180 mg/dl)

10781076

958

120712051114

139313971337

957950781

844818617

324311218

Pacientes en riesgoRosiglitazona

MetforminaGlibenclamida

Tiempo (años)0 1 2 3 4 5

%

0

10

20

30

40

Glibenclamida

Metformina

Rosiglitazona

Rosiglitazona vs Metformina32% reducción de riesgo, P<0.001

Rosiglitazona vs Glibenclamida63% reduccion de riesgo, P<0.001

A los 5 años

•15% con RSG

• 21% con MTF

•34% con GliB

Kahn SE. NEJM 2006;355:2427-43.;

Gliclazida restaura el perfil bifásico fisiológico desecreción de insulina que se pierde en la DMT2, a

diferencia de la respuesta monofásica tardía dela glibenclamida

Gregorio F. Diabetes Res Clin Pract 1992;18:197-206.

Gliclazida puede ser más eficaz que otras SUen el control glucémico

7

25,6

17,9

0

10

20

30

Gliclazida Glibenclamida Glipizida

Fallos secundarios en 5 años %

J Diabetes Complications 1994;8(4):201.

4. CARDIOTOXICIDAD

Estudio UGDPMeinert CL. Diabetes 1970;19:Supp:789-830.

• ensayo clínico aleatorizado (1961-1966)• n: 1.027 • DM2 diagnosticados ≤1 año• seguimiento: 5,5 años

No evidencia que el tratamiento intensivo reduzca el riesgo cardiovacular

Mayor mortalidad cardiovascular con tolbutamida vs placebo 12,7% vs 4,9% (p= 0.005, NNH 12)

Limitaciones metodológicas1) Pérdidas 17%2) Población asignada a tolbutamida con mayor riesgo basal: mayor edad, colesterol y

arteriosclerosis asintomática

¿El tratamiento combinado de metformina y sulfonilureas

aumenta la mortalidad?

UKPDS

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854-65

Relación dosis-respuesta entre sulfonilureas y mortalidad

ALL-CAUSE MORTALITY

ACUTE ISCHEMIC EVENT MORTALITY

ALL-CAUSE MORTALITY

010203040506070

SU 1ª gen Gliburida Metformina

Tasa de mortalidad por 1000 pacientes - año

Saskatchewan Health

NNH35

NNH45

Las sulfonilureas pueden aumentar la mortalidad enpacientes con síndrome coronario agudo

• estudio observacional, caso-control• 185 diabéticos tipo 2 sometidos a ACTP con balón por IAM• 67 tomaban SU• los pacientes con SU tenían más edad, menor FEVI y menos ACTP exitosas (75% vs 81%)

0

2

4

6

8

FE <50% Bypasscoronario

previo

SU

Mortalidad hospitalaria precoz (48 horas)

OR

Tasa de mortalidad (48 h):Sulfonilureas: 24%

Insulina o dieta: 11%p= 0.017

Garratt KN. J Am Coll Cardiol 1999;33:119-24.

MORTALIDAD CARDIOVASCULAR Y SULFONILUREAS

SULFONILUREAS

COMPLICACIONESCARDIOVASCULARES

Actividad a nivel del miocardio y las células

del músculo liso vascular(SUR2-A, SUR2-B)

Ganancia de peso

Hipoglucemias Hipersinsulinismo endógeno

Pérdida del PREACONDICIONAMIENTO

ISQUÉMICO

SULFONILUREASModo de acción

DIANA FARMACOLÓGICA DE LAS SULFONILUREAS:CANAL KATP EN LA CÉLULA ß

K+ Ca++

Isoformas de los canales de KIsoformas de los canales de KATPATP

SUR1Kir6.2

SUR2AKir6.2

SUR2BKir6.1

SUR2BKir6.2

Una nueva propuesta de clasificación:Sulfonilureas SUR1-selectivas y SUR1-no selectivas

Proks P. Diabetes 2002;51(Supl.3):S368-76.

ns

ns

7.3%

6.5%

Efectos del control glucémico intensivo a largo plazo

UKPDS: seguimiento a 10 años

Holman RR. NEJM 2008;359

¡A veces lo viejo funciona bien!

SULFONILUREAS¿Qué dicen los consensos?

SULFONILUREASConclusiones

Efecto rápido y potente a corto plazo: reducción HbA1c 1-1.5%Menos eficaz a largo plazo que metformina y rosiglitazona (ADOPT)

Previenen complicaciones microvasculares (UKPDS, ADVANCE)No evidencias firmes de cardiotoxicidad

• No usar glibenclamida• Evitar en SCA y ACTP

Ganancia de peso (3 kg)Hipoglucemias

• No usar glibenclamida. Usar gliclazida, glimepirida, glipizida.• Titulación progresiva. Evitar dosis máximas• Vigilar interacciones medicamentosas y alcohol• Precaución en ancianos: alta hospitalaria, comorbilidad, polimedicación• Evitar en profesiones de riesgo

Gliclazida: mejor perfil de seguridad (hipoglucemias, cardiovascular? betaprotección?)

Siempre que enseñes,enseña a la vez

a dudar de lo que enseñas

José Ortega y Gasset (1983-1955)