commit to user - · PDF fileshalawat kepada Nabi Muhammad SAW. ... Tonang Dwi Ardianto, dr.,...
-
Upload
vuongtuong -
Category
Documents
-
view
219 -
download
0
Transcript of commit to user - · PDF fileshalawat kepada Nabi Muhammad SAW. ... Tonang Dwi Ardianto, dr.,...
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
i
DISERTASI
PENGARUH POLIMORFISME GEN INTERFERON-γ +874T/A DAN
GEN INTERLEUKIN-10 -1082G/A TERHADAP KONVERSI
BIAKAN SPUTUM PASIEN TB-MDR SUKU JAWA
Peminatan: Manajemen Penyakit Tropis dan Infeksi
HARSINI
NIM T501108004
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN (S-3)
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2016
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ii
MOTTO
Janganlah takut untuk melangkah, karena jarak 1000 mil dimulai dengan langkah
pertama.
Pendidikan bukan merupakan sesuatu yang diterima, melainkan sesuatu yang
didapatkan.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iii
PENGARUH POLIMORFISME GEN INTERFERON-γ +874T/A DAN
GEN INTERLEUKIN-10 -1082G/A TERHADAP KONVERSI
BIAKAN SPUTUM PASIEN TB-MDR SUKU JAWA
Peminatan: Manajemen Penyakit Tropis dan Infeksi
DISERTASI
Untuk memperoleh gelar Doktor
Dalam Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang S-3
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret
Oleh:
H A R S I N I
NIM T501108004
PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN (S-3)
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2016
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
iv
PERNYATAAN ORISINILITAS
Yang bertanda tangan di bawah ini :
Nama : HARSINI
NIM : T501108004
Mahasiswa : Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) Fakultas Kedokteran UNS
Dengan ini menyatakan bahwa :
1. Disertasi saya yang berjudul “PENGARUH POLIMORFISME GEN
INTERFERON-γ +874T/A DAN GEN INTERLEUKIN-10 -1082G/A
TERHADAP KONVERSI BIAKAN SPUTUM PASIEN TB-MDR SUKU
JAWA” adalah Karya Ilmiah asli dan belum pernah diajukan untuk
mendapatkan Gelar Akademik Doktor di perguruan tinggi manapun.
2. Disertasi ini adalah murni ide, rumusan dan hasil penelitian saya, serta
dilakukan tanpa bantuan orang lain, kecuali oleh Tim Promotor dan
Narasumber.
3. Dalam disertasi ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis atau
dipublikasikan oleh orang lain, kecuali secara tertulis dicantumkan sebagai
acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang dan judul aslinya
serta dicantumkan sebagai daftar pustaka.
4. Pernyataan ini dibuat dengan sesungguhnya dan apabila dikemudian hari
terdapat penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini maka saya
bersedia menerima sanksi akademik berupa pencabutan gelar yang telah saya
peroleh dan sanksi lain sesuai norma yang berlaku di Universitas Sebelas
Maret.
Surakarta, Mei 2015
Yang membuat pernyataan
HARSINI
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
v
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vi
HALAMAN PENETAPAN PANITIA PENGUJI
Ketua Penguji: Prof. Drs. Sutarno, M.Sc.Ph.D
Anggota Penguji:
1. Prof. Dr. Mohammad Furqon Hidayatullah, M.Pd.
2. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si.
3. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P.(K), M.A.R.S.
4. Prof. Dr. Bambang Purwanto, dr., Sp.P.D-KGH, FINASIM.
5. Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr., Sp.P.A.(K).
6. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr., Sp.A.(K).
7. Prof. Bhisma Murti, dr., M.P.H., M.Sc., Ph.D.
8. Dr. Reviono, dr., Sp.P.(K).
9. Afiono Agung Prasetyo, dr., Ph.D.
10. Dr. Erlina Burhan, dr., Sp.P.(K)
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
vii
UCAPAN TERIMA KASIH
Saya panjatkan segala puji hanya kepada Allah SWT dan salam serta
shalawat kepada Nabi Muhammad SAW. Puji syukur saya panjatkan ke hadirat
Allah SWT atas segala rahmat, karunia, hidayah dan anugerah nikmat sehat dan
sempat yang telah dilimpahkan kepada saya sehingga dapat menyelesaikan
disertasi ini. Banyak bimbingan, masukan, arahan, dorongan, nasihat dan bantuan
moril dan materiil mulai dari persiapan dan selama pendidikan, persiapan
penulisan dan ujian proposal, persiapan dan pelaksanaan penelitian, serta
penulisan laporan penelitian disertasi ini. Semoga disertasi ini dapat berguna dan
bermanfaat bagi pendidikan kedokteran khususnya dan kesehatan pada umumnya.
Oleh karena itu, perkenankan saya menghaturkan banyak terima kasih dan
perhargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret yang
telah memberikan izin dan fasilitas selama pendidikan di Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di Universitas Sebelas Maret sampai selesai
penyusunan disertasi ini.
2. H. Bibit Waluyo, selaku Gubernur Jawa Tengah (saat itu) yang telah
memberikan izin belajar untuk menempuh pendidikan di Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di Universitas Sebelas Maret.
3. Ganjar Pranowo, S.H., selaku Gubernur Jawa Tengah (saat ini), yang telah
memberikan izin belajar untuk menempuh pendidikan di Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di Universitas Sebelas Maret.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
viii
4. Prof. Dr. Mohammad Furqon Hidayatullah M.Pd., selaku Direktur Program
Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan izin
dan fasilitas selama pendidikan di Program Studi Ilmu Kedokteran (S-3) di
Universitas Sebelas Maret, hingga penyusunan disertasi ini.
5. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr., Sp.P.D-KR, FINASIM, selaku Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret (saat itu) atas kesempatan
yang diberikan kepada saya untuk mengikuti pendidikan di Program Studi
Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di Universitas Sebelas Maret.
6. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si, selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret (saat ini) atas kesempatan yang diberikan kepada saya untuk
mengikuti pendidikan di Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di
Universitas Sebelas Maret.
7. R. Basoeki Soetardjo, drg., M.M.R., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi
(saat itu) yang telah memberikan izin dan selalu mendorong serta memberi
semangat untuk belajar di Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di
Universitas Sebelas Maret.
8. Endang Agustinar, dr., M.Kes., selaku Direktur RSUD Dr. Moewardi (saat
ini) yang memberi izin untuk menyelesaikan belajar di Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3) di Universitas Sebelas Maret.
9. Prof. Dr. Suradi, dr., Sp.P.(K), M.A.R.S., Guru Besar Pulmonologi dan
Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret selaku
Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) (saat ini) dan Promotor
yang banyak memberikan bimbingan dan pengarahan serta tambahan
wawasan keilmuan dalam penulisan disertasi ini. Beliau selaku Promotor yang
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
ix
sarat dengan kesibukan dan berbagai tugas yang diembannya, selalu
meluangkan waktu membimbing, mengoreksi dan memberikan saran
perbaikan dalam penelitian ini.
10. Prof. Dr. A. Guntur Hermawan, dr., Sp.P.D-KPTI, FINASIM (almarhum),
Guru Besar Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret selaku Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) (saat awal
pendidikan) dan Ko Promotor I (saat itu) yang selalu mendorong, dan
membimbing sehingga saya dapat menyelesaikan proposal dan penelitian.
Beliau telah dipanggil Yang Maha Kuasa sehingga tidak dapat menyaksikan
saya dalam menyelesaikan disertasi. Semoga arwah beliau di terima di sisi
Allah SWT.
11. Dr. Reviono, dr., Sp.P.(K), Wakil Dekan II Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret sebagai Ko Promotor, teman sekantor di Kelompok Staf Medis
(KSM) Paru yang selalu membimbing, memberi saran dan masukan dalam
penulisan disertasi ini.
12. Afiono Agung Prasetyo, dr., Ph.D., sebagai Ko Promotor yang membimbing,
memberi semangat, memberi saran dan masukan dalam penulisan disertasi ini.
13. Dr. Erlina Burhan, dr., Sp.P.(K), Kepala Divisi Infeksi dan Dosen
Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia/ RSUP Persahabatan selaku narasumber dan penguji yang banyak
memberi saran dan masukan demi perbaikan penulisan disertasi ini.
14. Prof. Bhisma Murti, dr., M.P.H., M.Sc., Ph.D., Guru Besar Ilmu Kesehatan
Masyarakat Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta selaku
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
x
Konsultan dalam Metodologi Penelitian, khususnya dalam rancangan dan
analisis statistik, serta dengan sabar memberi bimbingan kepada saya.
15. Seluruh penguji saya Prof. Drs. Sutarno, M.Sc, Ph,D Prof. Dr. Bambang
Purwanto, dr., Sp.P.D-KGH, FINASIM; Prof. Dr. Ambar Mudigdo, dr.,
Sp.P.A.(K); Prof. Dr. Harsono Salimo, dr., Sp.A.(K) yang telah menguji saya
sehingga saya dapat menyelesaikan tahapan pendidikan S-3.
16. Seluruh staf pengajar di Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3)
Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret: Prof. Dr. Suroto, dr.,
Sp.S.(K); Prof. Dr. Aris Sudiyanto, dr., Sp.K.J.(K); Prof. Dr. Syamsulhadi, dr.,
Sp.K.J.(K); Paramasari Dirgahayu, dr., Ph.D., dan banyak nama yang tidak
mungkin saya sebutkan satu persatu di Program Studi Ilmu Kedokteran
(PSIK)/ (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, selaku
narasumber yang telah memberikan ilmu dan wawasan yang sangat
bermanfaaf bagi pendidikan saya.
17. Tonang Dwi Ardianto, dr., Sp.P.K., Ph.D., selaku Sekretaris Program Studi
Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret (saat itu) yang telah banyak membantu dalam masalah administrasi
pendidikan S-3.
18. Dr. Risya Cilmiaty, drg., M.Si., Sp.K.G., selaku Sekretaris Program Studi
Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret (saat itu) yang telah banyak membantu dalam masalah administrasi
pendidikan S-3.
19. Semua teman sejawat di Kelompok Staf Medis (KSM) Paru RSUD Dr.
Moewardi/ Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, antara lain Dr.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xi
Eddy Surjanto, dr., Sp.P.(K); Yusup Subagio Sutanto, dr., Sp.P.(K); Ana
Rima, dr., Sp.P.(K); Jatu Aphridasari, dr., Sp.P.(K); Farih Raharjo, Sp.P.;
Dewi Markabah , dr., Sp.P. atas semua bantuan, dorongan dan kerjasamanya,
sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan S-3.
20. Teman-teman seperjuangan angkatan pertama tahun 2011 di Program Studi
Ilmu Kedokteran(PSIK)/ (S-3) Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas
Maret: Dr. Trisulo Wasyanto, dr., Sp.J.P.(K), FIHA yang telah lulus lebih
dahulu; Bambang Sutopo, dr., Sp.P.D-KGEH; Eriana Melinawati, dr.,
Sp.O.G.(K); Hanis Setiono, dr., Sp.B.S.; Heru Prianto, dr., Sp.O.G.(K); Ida
Nurwati, dr., M.Kes.; Retno Setyaning, dr., Sp.K.F.R.(K); Rita Budiarti, dr.,
Sp.Rad.(K-Onk); Setyo Anton, dr., Sp.U; Siswarni, dr., Sp.K.F.R.(K);
Tangkas Sibarani, dr., Sp.O.T. dan Widyanti, dr., Sp.B.(K-Onk), semoga
semua dapat segera menyelesaikan pendidikan Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3)-nya.
21. Keponakan saya Vitri Widyaningsih, dr., M.P.H. beserta keluarga yang telah
banyak memberi masukan pada analisis data penelitian ini.
22. Diding Heri P, dr., Sp.P.D., M.Si. yang telah banyak memberi masukan
penulisan disertasi ini.
23. Semua guru saya sejak dari Sekolah Dasar, Sekolah Menengah Pertama dan
Sekolah Menengah Atas, semua Dosen saya di Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret, di Program Pendidikan Dokter Spesialis Paru dan
Kedokteran Respirasi Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, atas
semua ilmu yang telah diberikan kepada saya.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xii
24. Pimpinan Balai Laboratorium Kesehatan (BLK) Semarang dan semua stafnya
atas kesediaan membantu memeriksa sampel dahak untuk pemeriksaan biakan
dan Pimpinan Laboratorium Biomedik Fakultas Kedokteran Universitas
Sebelas Maret beserta semua stafnya atas kesediaan membantu memeriksa
sampel darah untuk polimorfisme gen Interferon-γ dan Interleukin-10.
25. Semua PPDS-1 Paru baik yang lulus maupun yang belum lulus terutama
Helena, dr., Sp.P.; Novita Eva, dr., Sp.P.; Zakiah, dr., Sp.P.; Lulu
Anggraini,dr ., Sp.P.; Mahendra, dr., Sp.P.; Dicky, dr.; Bobby, dr.; Moniqa,
dr.; Sammy, dr., dan semua yang tidak dapat disebut satu persatu atas
bantuannya selama ini sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan
Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3).
26. Karyawan KSM Paru (Mas Waluyo, Mas Arief, Mbak Yamti, Mbak Anita,
Mbak Nanda), KNCV (Dr. Ratna Ekasari, M.Kes, Mas Dinding), Mas Harnoko,
Mbak Tri dan perawat di TB-MDR yang senantiasa membantu saya dalam
menyelesaikan pendidikan Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3).
27. Almarhum Bapak dan Ibu atas perjuangannya membesarkan saya, almarhum
Bapak dan Ibu mertua, berkat doa mereka yang telah dikabulkan oleh Allah
sehingga saya dapat menyelesaikan pendidikan Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3).
28. Suami saya tercinta yang telah mendampingi saya di saat suka maupun duka,
selalu ikhlas memberikan waktu untuk bersama dan selalu mendorong dalam
menyelesaikan pendidikan saya mulai dari S-1, Spesialis dan S-3. Dia dengan
keikhlasan dan kesabaran banyak membantu, menemani, mengasuh dan
membimbing ketiga anak saya.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiii
29. Ketiga anak saya yang saya sayangi, selalu membuat saya merasa ringan dan
mendorong saya agar segera menyelesaikan pendidikan Program Studi Ilmu
Kedokteran (PSIK)/ (S-3) sehingga waktu yang tersita akan kembali lagi
seperti semula.
30. Semua pihak dan handai taulan serta sejawat, perawat maupun pasien yang
tidak dapat saya sebut satu persatu, yang secara langsung maupun tidak
langsung telah ikut serta membantu dalam menyelesaikan disertasi ini
Akhirnya saya sebagai manusia tidak mungkin lepas dari kesalahan dan
khilaf baik dalam ucapan, tindakan maupun perbuatan selama saya menempuh
pendidikan Program Studi Ilmu Kedokteran (PSIK)/ (S-3). Maka dari itu pada
kesempatan ini saya mohon maaf yang sebesar-besarnya dan setulus-tulusnya.
Surakarta, Januari 2016
Penulis
H A R S I N I
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xiv
SUMMARY
The Influence of Interferon-γ +874T/A and Interleukin-10 -1082G/A Gene
Polymorphisms to Culture Conversion Among Javanese MDR-TB Patient.
Multidrug Resistant Tuberculosis (TB-MDR) is Mycobacterium
tuberculosis (M. tuberculosis) which is resistance to isoniasid (INH) and
rifampicine (R) all together with or without resistance to other anti TB drugs. The
clinical manifestations are influenced by host factors such as age, immune
reponse, malnutrition, co-morbidities, and genetic factor aside influenced from M.
tuberculosis bacterial factor and environment. The influence of genetic factor is
also can be seen from the TB morbidity rate acording to race, ethnicity, and
family. The relationships between genetic host factor and M. tuberculosis
infection susceptibility have been proven before.
The role of interferon-γ is to emphasize the phagocytosis potency of M.
tuberculosis infected macrophage by stimulating the production of phagolisosom.
The body defence mechanism to tuberculosis is significantly influenced by the
disturbance or decrease activity of Th1 and cytokines such as interferon-γ. The
essential role of interferon-γ is to provide protection to tuberculosis. Interferon-γ
has the effect in controlling the intracellular M. tuberculosis growth. The host
immune status is reflected from the balance and imbalance condition of Th1 and
Th2 cytokines which can influence clinical manifestation. The interleukin-10
1082G/A gene polymorphism correlated with the increase production of
interleukin-10 in T cells and monocytes. Interleukin-10 1082G/A polymorphism
is higher in TB patients while IL-10 -819C/T and -592C/A polymorphism have
correlation with asthma.
The objective of this study was to determine the influence of interferon-γ
+874 T/A, interleukin-10 -1082 G/A and the combination of both gene
polymorphisms culture conversion in Javanese MDR-TB patients.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xv
This study was a prospective and retrospective cohort non experimental
clinical study. The DNA were extracted from the EDTA blood samples using
High Pure PCR Template Preparation kit (Roche). The DNA samples were then
used to examine the interferon-γ polymorphisms using specific PCR sequence
with primary couple which has been published by Pravica that are 5’-TCA ACA
AAG CTG ATA CTC CA-3’, sense +874T 5’-TTC TTA CAA CAC AAA ATC
AAA TCT-3’, dan sense +874A: 5’-TTC TTA CAA CAC AAA ATC AAA
TCA-3’. Polymorphisms in IL-10 -1082 which have been identified by using
specific alelle in PCR that has been described by Pravica. Primary (antisense:
5’-GGC AGT GGT GTA CCC TTG TAC AGG TGA TGT GA-3’; sense -
1082: 5’- CCT TTA CCC CGA TTT CAT TA-3’). Sputum cultures were
examined by MGIT method and Lowenstein Jensen. This study has been
granted ethical clearance by ethical clearance committee of medical faculty of
Sebelas Maret University surakarta/ Dr. Moewardi hospital. This study was
conducted in Programmatic Management Drug Resistance of Tuberculosis
(PMDT) in Dr. Moewardi Hospital from January 2011 until April 2014. The
total MDR-TB patients were 179, however, only 120 patients included
according to inclusion criteria and filled informed consent. The patients who
were included were examined for +874 T/A Interferon-γ gene polymorphism
and -1082 G/A Interleukin-10 gene polymorphism, sputum culture every
month, and were observed until the culture conversion appeared. The
disposition of the 120 patients who were obtained in this study were 6 patients
died during observation, 7 patients were dropped out, 46 were mono-resistant
with R resistance and 61 patients were confirmed MDR-TB patients. The mean
age of the MDR-TB patient was a little bit higher than R resistance patients
(42,0±10,9 versus 40±12,6) but it was not statistically significant. In this study
we got 36 out of 61 MDR-TB patients (59.0%) had previous anti-TB treatment
especially category 2, a little bit higher than Rifampicine resistance patients
which were 27 out of 46 patients (58.7%) but this was also not statistically
significant. The gender frequency between male and female variable was not
statistically significant as well. The frequency of BMI < 18.5 results in this
study was higher than R-Resistanance group (72.1% vs 67.4%) but it was not
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xvi
statistically significant also. There were also no statistically significant
differences based on gender, mean age, and previous history of anti-TB drugs
between MDR-TB patients and R resistance patients .
The results of +874 T/A Interferon-γ gene polymorphism examination, we
found the A/A genotype was the most genotype found in MDR-TB and R
resistance patients, followed by T/A and T/T genotype . Thirty one patients out of
sixty one MDR-TB patients (50.8%) with BMI < 18.5 had A allele (OR= 0.76;
95% CI: 0.295-1.956; p= 0.569). While in R resistance patients we found 29 out
of 46 patients (63.0%) with BMI < 18.5 had A allele (OR= 2.30; 95% CI: 0.978-
5.421; p= 0.054).
The results of -1082 G/A Interleukin-10 gene polymorphism examination,
we found the G/A genotype was the most genotype found in MDR-TB and R
resistance patients, followed by A/A and G/G genotype .Thirty nine patients out
of sixty one MDR-TB patients (50.8%) with BMI < 18.5 had A allele (OR= 1.60;
95% CI: 0.713-3.610; p= 0.252). While in R resistance patients we found 28 out
of 46 patients (60.9%) with BMI < 18.5 had A allele (OR= 1.62; 95% CI: 0.529-
4.979; p= 0.396).
The results showed that +874 A/A Interferon-γ gene polymorphisms were
higher in MDR-TB patients than R resistance patients (OR=2,0; 95% CI: 0,661-
6,086; p= 0,219). Allele A from +874 Interferon-γ were higher than allele T (OR=
1,51; 95% CI: 0,846-2,693; p= 0,163) (Table 5.4). Genotype G/A of -1082
Interleukin-10 were the most genotype found in MDR-TB patients than in R
resistance patients (OR= 2,38, 95% CI: 0,209-27,188, p= 0,485). The combination
of genotype A of +874 Interferon-γ and genotype G of -1082 Interleukin-10 were
the most genotype combination found than others combination (OR= 2,19;
95%CI: 0,660-1,072; p= 0,208). Allele -1082A Interleukin-10 were higher than
allele -1082G Interleukin-10 (OR=1,29; 95%CI: 0,748-2,220; p=0,360). The
allele combination of +874A Interferon-γ and genotype A of -1082G Interleukin-
10 were higher in MDR-TB patients than R resistance patients (OR=2,0;
95%CI:0,682-5,865; p=0,207).
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xvii
Survival analysis was done using cox regression and presented in Kapplan
Meier graphic and proportional hazard (PH) to determine the comparisson of
conversion acceleration between the groups.
The survival analysis showed there was no connection between +874
interferon-γ genotype to sputum culture conversion. Patients with -1082 A/A
interleukin-10 genotype needed longer time to sputum culture conversion than
G/A and G/G genotype (HR= 1,61; 95% CI: 0,785 - 3,281 ; p= 0,195). Patients
with mix genotype +874 A/A interferon-γ and -1082 A/A interleukin-10 needed
the longest time to sputum culture conversion (HR= 2,88; 95% CI: 1,030 – 8,028;
p= 0,040) followed by +874 T/A interferon-γ and -1082 G/A interleukin-10
(HR=1,069; 95% CI: 1,069-4,950; p= 0,030). Patients with mix genotype +874
T/T interferon-γ and -1082 G/A interleukin-10 needed the shortest culture
conversion time (HR= 0,441; 95% CI: 0,223-0,870; p=0,018). Patients with allele
+874A Interferon-γ had nearly the same conversion time with allele +874T
Interferon-γ (HR=1,08; 95%CI: 0,704-1,468; p=0,930). Patients with allele -
1082A interleukin-10 needed longer culture conversion time than allele -1082G
interleukin-10 (HR=1,16; 95%CI: 0,809-1,669; p=0,417). Patients with allele
+874T interferon-γ and -1082A interleukin-10 had the longest culture conversion
time (HR=1,11; 95%CI: 0,694-1,876; p=0,704). Patients with allele +874A
interferon-γ and -1082G interleukin-10 had the shortest culture conversion time
(HR=0,81; 95%CI: 0,505-1,302; p=0,387).
The conclusion was no influence of +874 T/A Interfeon-γ gene
polymorphism to culture conversion of Javanese MDR TB patients. There was
influence of -1082 G/A Interleukin-10 gene polymorphism to culture conversion
of MDR TB patients. There were influence of +874 T/A Interferon-γ and -1082
G/A gene polymorphism to culture conversion of Javanese MDR-TB patients.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xviii
ABSTRAK
Pengaruh Polimorfisme Gen Interferon-γ +874T/A danGen Interleukin-10 -
1082G/A terhadap Konversi Biakan Sputum Pasien TB-MDR Suku Jawa
Ekspresi Interferon-γ dipengaruhi oleh SNP +874 dan Interelukin-10 oleh
SNP -1082. Interferon-γ dan Interleukin-10 berperan penting pada tuberkulosis.
Dengan dasar ini bahwa polimorfisme Interferon-γ +874 dan Interleukin-10 -
1082 berpengaruh pada konversi biakan sputum pasien TB-MDR
Tujuan penelitian untuk mengetahui pengaruh polimorfisme gen
Interferon-γ +874T/A and Interleukin-10 -1082G/A terhadap konversi biakan
sputum pasien TB-MDR suku Jawa.
Metode penelitian kohor retrospekstif dan prospektif non intervensional
dengan pengambilan total sampling. Data klinik dan epidemiologi dikumpulkan
dan diikuti sampai terjadi konversi biakan sputum. Darah subyek diambil 6 cc
untuk periksa polimorfisme Interferon-γ +874T/A and Interleukin-10 -1082G/A
dengan PCR. Penelitian adalah suspek TB-MDR yang berobat di RSUD Dr
Moewardi dari Januari 2011 sampai April 2014. Semua diikutidan dievaluasi
sampai terjadi konversi biakan sputum.
Dalam periode penelitian, 179 pasien suspek TB MDR, memenuhi kriteria inklusi
dan bersedia menandatangani informed consent 120 orang. Dari 120 orang
tersebut 7orang drop out dan 6 meninggal selama observasi, .61pasien
terkonfirmasi sebagai TB-MDR dan 46 pasien terkonfirmasi resisten Rifampicin
saja. Genotipe A/A, T/A, dan T/T utk SNP Interferon-γ +874 ditemukan pada 27,
21, 13, pasien. Genotipe A/A, G/A, dan G/G utk SNP Interleukin-10 -1082
ditemukan pada 10, 50, 1, pasien. Genotipe A/A utk Interferon-γ ditemukan
paling banyak pada pasien TB-MDR dibandingkan resisten-R (OR: 2,01, 95% CI:
0,661-6,086, p:2,19). Genotipe G/A utk IL-1nterleukin -1082 ditemukan paling
banyak pada pasien TB-MDR dibandingkan resisten-R (OR: 2,38, 95% CI:0,209-
27,188, p:0,485). Pasangan genotipe Interferon-γ +874A/A dan Interleukin-10-
1082G/A paling banyak dibanding pasangan genotipe yang lain (OR= 2,11;
95%CI: 0,660-46,734; p= 0,208). Pasien dengan campuran genotipe Interferon-γ
+874 A/A dan Interleukin-10 -1082 A/A ditemukan perlu waktu konversi biakan
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xix
sputum paling lama (HR= 2,88; 95% CI: 1,030 – 8,028; p= 0,040).Pasien dengan
campuran genotipe Interferon-γ +874 T/T dan Interleukin-10 -1082G/A
ditemukan memiliki waktu konversi biakan paling cepat (HR= 0,441; 95% CI:
0,223-0,870; p=0,018).
Polimorfisme gen Interleukin-10 -1082G/A berpengaruh pada konversi
biakan sputum dan Polimorfisme Interferon-γ +874 A/A dan Interleukin-10 -
1082A/A berpengaruh memperlambat konversi biakan sputum dan Polimorfisme
Interferon-γ +874 T/T dan Interleukin-10 -1082G/A berpengaruh mempercepat
konversi biakan sputum
Kata Kunci : TB-MDR, Interferon-γ, Interleukin-10, konversi biakan.
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xx
ABSTRACT
The Influence of Interferon-γ+874T/A and Interleukin-10 -1082G/A Gene
Polymorphisms to Culture Conversion Among Javanese MDR-TB Patient.
Interferon-γ expression was influenced by SNP +874, and interleukin-10
by SNP -1082. As we know, interferon-γ & interleukin-10 have important roles
in Tuberculosis. Based on this fact, polimorfism of interferon-γ +874 and
interleukin-10 -1082 are assumed have roles in MDR-TB, especially in sputum
culture conversion.
The objective of this study was to find out the influence of interferon-γ
+874T/A and interleukin-10 -1082G/A gene polymorphisms to the sputum culture
conversion of Javanese MDR-TB patients.
This clinical non-interventional retrospective and prospective cohort study
were conducted from January 2011 to April 2014 in Central Java with total
sampling technique. Epidemiology and clinical data of patients were collected
including their sputum conversion status and being analyzed. Blood sample was
taken for interferon-γ and interleukin-10 polimorfism examination molecularly
using PCR methods. This study involved outpatients MDR TB suspected in
Moewardi hospital from January 2011 until April 2014. All MDR TB suspected
were being evaluated since early detection until sputum culture conversion.
During the study period of January 2011 to April 2014, 179 patients with
suspected MDR met the inclusion criteria and 120 patients willing to sign the
informed consent. Seven of the 120 patients drop out and 6 patients died during
the observation, 61 patients were confirmed as MDR TB and 46 patients
confirmed resistant to Rifampicin alone. Genotype of +874 A/A, T/A and T/T
SNP interferon-γ was found in 27,21,13, patients. Genotype of -1082 A/A, G/A
and G/G SNP interleukin-10 was found in 10, 50, 1, patients. Genotype of A/A
interferon-γ was found in the most patients with MDR-TB compared resistant R
(OR=2.0, 95% CI: 0.661 -6.086, p=0.219). Genotype of -1082 G/A interleukin-10
was found most widely in MDR-TB patients compared to resistant-R (OR=2.38,
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxi
95% CI: 0.209 to 27.188, p=0.485). The pair of +874 A/A interferon-γ gene and -
1082 G/A interleukin-10 was found most widely than other genotypes partner
(OR = 2.11; 95% CI: 0.660 to 46.734; p = 0.208). Patients with mixed genotypes
of +874 A/A interferon-γ and -1082 A/A interleukin-10 took the longest sputum
culture conversion (HR = 2.88; 95% CI: 1.030 -8.028; p = 0.040). Patients with
mixed genotypes of +874 T/T Interferon-γ and -1082 G/A Interleukin-10 have the
fastest time culture conversion (HR = 0.441; 95% CI: 0.223 to 0.870; p = 0.018).
The conclusion there was influence of -1082 G/A Interleukin-10 gene
polymorphism to culture conversion of MDR TB patients. There were influence
of +874 T/T Interferon-γ and -1082 A/A Interleukin-10 gene polymorphism to
decelerate culture conversion and +874 T/T Interferon-γ and -1082 G/A
Interleukin-10 gene polymorphism to accelerate the culture conversion of
Javanese MDR-TB patients.
Keywords: Multi Drugs Resistant Tuberculosis, Interferon-γ, Interleukin-10,
culture conversion
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxii
DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL .............................................................................. i
MOTTO ................................................................................................. ii
HALAMAN SAMPUL DALAM ........................................................... iii
PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI ISI TESIS ....... iv
HALAMAN PENGESAHAN DISERTASI........................................... v
HALAMAN PENETAPAN PANITIA PENGUJI ................................ vi
UCAPAN TERIMA KASIH .................................................................. vii
SUMMARY ............................................................................................ xiv
ABSTRAK .............................................................................................. xviii
DAFTAR ISI .......................................................................................... xxii
DAFTAR GAMBAR .............................................................................. xxvi
DAFTAR TABEL .................................................................................. xxvii
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................ xxviii
BAB 1. PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang .................................................................. 1
1.2 Kebaruan dan Keaslian Penelitian ...................................... 3
1.3 Rumusan Masalah .............................................................. 5
1.4 Tujuan Penelitian ............................................................... 5
1.5 Manfaat Penelitian ............................................................. 6
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxiii
BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Mycobacterium tuberkulosis .............................................. 7
2.2 Tuberkulosis ...................................................................... 9
2.3 Imunitas Alamiah terhadap M. tuberculosis ....................... 11
2.4 Imunitas Adaptif terhadap M.tuberculosis .......................... 17
2.4.1. Peran Interferon-γ pada infeksi M.tuberculosis ......... 19
2.4.2. Peran Interleukin-10 pada infeksi M.tuberculosis ..... 22
2.5 Multi Drug ResistantTuberkulosis (TB-MDR) ................... 26
2.5.1. Faktor yang mempengaruhi terjadinya resistensi ...... 27
2.5.2. Pengobatan TB-MDR ............................................... 32
2.6 Konversi Biakan Sputum ................................................... 35
2.7 Polimorfisme Gen Interferon-γ pada Tuberkulosis ............ 38
2.8 Polimorfisme Gen Interleukin-10 pada Tuberkulosis .......... 38
BAB 3 KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Konseptual ......................................................... 40
3.2 Hipotesis Penelitian ........................................................... 42
BAB 4 MATERI DAN METODE PENELITIAN
4.1 Rancangan Penelitian ......................................................... 43
4.2 Populasi, Sampel, Besar Sampel, dan Tehnik Pengambilan
Sampel ............................................................................... 43
4.2.1 Populasi Penelitian .................................................... 43
4.2.2 Sampel Penelitian ...................................................... 43
4.2.3 Cara Pengambilan Sampel ......................................... 43
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxiv
4.2.4 Besar Subyek Penelitian ............................................ 44
4.2.5 Pemilihan Subyek Penelitian ..................................... 44
4.2.6 Kriteria Inklusi, Eksklusi dan Diskontinyu ............... 44
4.3 Variabel Penelitian ............................................................. 45
4.3.1 Klasifikasi Penelitian ................................................. 45
4.3.2 Definisi Operasional Variabel ................................... 45
4.4 Bahan Penelitian ................................................................ 46
4.5 Instrumen Penelitian .......................................................... 47
4.6 Lokasi dan Waktu penelitian .............................................. 47
4.6.1 Lokasi penelitian ....................................................... 47
4.6.2 Waktu penelitian ....................................................... 48
4.7 Prosedur pengambilan atau pengumpulan Data ................. 48
4.7.1 Pencatatan Subyek Penelitian .................................... 48
4.7.2 Tehnik Pemeriksaan .................................................. 48
4.8 Cara Pengolahan dan Analisis Data .................................... 50
4.9 Alur penelitian ................................................................... 51
BAB 5 HASIL PENELITIAN
5.1. Data Penelitian ................................................................... 52
5.2. Analisis dan Hasil Penelitian ............................................ 56
5.2.1. Analisis hubungan antara polimorfisme gen
Interferon-γ +874 dan gen Interleukin-10 -1082
dengan kerentanan TB-MDR Subyek TB-MDR
dengan subyek Resisten Rifampisin ...................... 56
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxv
5.2.2. Analisis survival polimorfisme gen Interferon-γ
+874 dan gen Interleukin-10 -1082 pasien TB-
MDR dan resisten Rifampisin .............................. 59
BAB 6 PEMBAHASAN
6.1. Karakteristik ...................................................................... 61
6.2. Hubungan antara polimorfisme Interferon -γ +874 dan
Interleukin -10-1082(frekuensi gen) dengan kerentanan
TBMDR............................................................................. 62
6.3. Hazard Ratio gen Interferon-γ +874, gen Interleukin-10 -
1082 dan gen Campuran terhadap waktu konversi biakan... 65
6.4. Nilai Kebaruan .................................................................. 67
BAB 7 PENUTUP
7.1. Kesimpulan ........................................................................ 69
7.3. Saran ................................................................................. 69
DAFTAR PUSTAKA ................................................................................ 70
LAMPIRAN .............................................................................................. 86
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxvi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1. Struktur Dinding Sel M. tuberculosis ...................................... 8
Gambar 2.2. PRRs dalam pengenalan M.tuberculosis dan jalur signaling ... 13
Gambar 2.3. Proses Fagositosis M. tuberculosis oleh makrofag .................. 16
Gambar 2.4. Imunitas adaptif terhadap infeksi M. tuberculosis ................... 19
Gambar 3.1. Kerangka Konseptual ............................................................. 41
Gambar 4.1. Alur penelitian ....................................................................... 51
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxvii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Pengelompokan OAT ............................................................... 35
Tabel 5.1 Karakteristik berdasar jenis kelamin, riwayat OAT, IMT dan
BMI TB-MDR dan subyek resisten R ...................................... 53
Tabel 5.2 Distribusi frekuensi subyek TB-MDR dan subyek resisten R
berdasarkan Polimorfisme gen Interferon-γ +874 ...................... 54
Tabel 5.3 Distribusi frekuensi subyek TB-MDR dan subyek resisten R
berdasarkan Polimorfisme gen Interleukin-10 -1082 ................. 55
Tabel 5.4 Hubungan frekuensi gen terhadap kejadian TB-MDR antara
subyek TB-MDR dengan subyek resisten R (Res R) ................. 57
Tabel 5.5 Distribusi pasangan genotipe Interferon-γ +874 dengan
Interleukin-10 -1082 ................................................................. 58
Tabel 5.6 Hazard Ratio polimorfisme gen Interferon-γ +874, dan
Interleukin-10 -1082 Serta alel Interferon-γ +874, dan
Interleukin-10 -1082 terhadap waktu konversi biakan kuman
M.tuberculosis pada pasien TB-MDR ....................................... 60
Tabel 6.1. Distribusi polimorfisme gen Interleukin-10 -1082 pada pasien
tuberculosis dan kontrol dari beberapa negara di dunia ............. 64
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxviii
DAFTAR SINGKATAN
AIDS : Aquired Immun Deficiency Syndrome
Am : Amikasin
Amx/Clv : Amoxycillin / Asam Clavulanat
APC : Antigen Presenting Cell
BACTEC : Batlle Area Clearence and Training Equipment
BAL : Bronchoalveolar lavage
BB : Berat Badan
Be : B efector
BLK : Balai Laboratorium Kesehatan
BMI : Body Mass Index
BTA : bakteri tahan asam
CCR : Chemokine (C-C motif) receptor
CD : Cluster differentation
Cfz : Clofazimin
CI : Confident Interval
Clr : Clarithromycin
Cm : Capreomycin
CMI : Cell-mediated immunity
CR : Complement receptor
CTL : Cytotoxic T lymphocytes
Cs : Cycloserine
DC : Dendritic Cell
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxix
DC-SIGN : dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-
grabbing non-integrin
DIH : Drug induced hepatitis
DM : Diabetes Melitus
DNA : Deoxyribonucleic acid
DOTS : Directly observed treatment shortcourse
DST : Drug Sensitivity Test
DTH : Delayed-type hypersnsivity
E : Ethambutol
ECDC : Early Childhood Development Center
EDTA : Etylena Diamina Tetraacetat Acid
ESAT-6 ; Early secreted antigenic target-6
Eto : Ethionamide
FasL : Fas Ligan
FasR : Fas Receptor
GM-CSF : Granulocyte-macrophage colony stimulating factor
GTP : Guanosine triphosphatase
HIV : Human immunodeficiency virus
HLA : Human leukocyte antigen
HR : Hazard ratio
IFN : Interferon
Ig : Imunoglobulin
IMT : Indeks Massa Tubuh
IL : Interleukin
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxx
INH : Isoniaside
IP : Induced Protein
Ipm : Imipenem
kDa : kilo Dalton
Km : Kanamycin
LAM : Lipoarabinomannan
Lfx : Levofloxacin
LJ : Lowenstein-Jensen
LM : Lipomannan
Lzd : Linezolid
Man-LAM : Mannose-capped lipoarabinoman
Mfx : Moxifloxacin
MGIT : Mycobacterium Growth Indicator Tube.
MHC : Major histocompatibility complex
MPI : Phosphatidyl-myo-inositol
MR : Mannose receptor
M.tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis
MyD88 : Myeloid differentiation primary response gene 88
NK : Natural killer
NF-kB : Nucleus Factor-kB
NLR : NOD like receptor
NOD : Nucleotide binding oligomerization-domain
OAT : Obat anti tuberkulosis
OR : Odds Ratio
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxxi
Ofx : Ofloxacin
PAS : Para Amino Salisilat
PAMP : Pattern associated molecular pattern
PBMCs : Peripheral blood mononclear cells
PCR : Polymerase chain reaction
PDPI : Perhimpunan Dokter Paru Indonesia
PI3P : Phophatidyl inositol-3 phosphate
PILAM : Phosphoinositol lipoarabinomanan
PIM : Phosphatidylinositol mannosides
PKB : Protein kinase-B
PMDT : Programmatic Management of Drug Resistance
Tuberculosis
PPARγ : Peroxisome proliferator activated receptor gamma
PRR : Pattern recognition receptor
Pto : Prothionamide
R : Rifampicin
RNA : Ribo Nucleic Acid
RNI : Reactive nitrogen intermediate
ROI : Reactive oxygen intermediate
RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah
SGOT : Serum glutamic oxaloacetic transaminase
SGPT : Serum glutamic piruvic transaminase
SNP : Single Nucleotida Polymorphysm
SPSS : Statistical package for social science
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id
commit to user
xxxii
SP-A : Surfactant protein-A
TB : Tuberkulosis / Tuberculosis
TIR : Toll-IL-1 receptor
TB-MDR : Multidrug Resistant Tuberculosis
TB-XDR : Extremelly drug resistant tuberculosis
TDM : Trehalose dimycolate
TGF : Tumor growth factor
Th : T helper
TLR : Toll Like Receptor
TNF : Tumor Nucleus Factor
Treg : T regulator
TRAM : TRIP-related adapter molecule
TRIP : Toll interferon inducing factor
TSH : Tyroid stimulating hormon
UNS : Universitas Sebelas Maret
UV : Ultra violet
VDR : Vitamin D nuclear receptor
WHO : World Health Organization
Z : Pyrazinamide