CARBAPENEMASES. β - lactamases (Ambler) Classe A : pénicillinases Sérine protéases inhibées par...

CARBAPENEMASESCARBAPENEMASES

ββ--lactamaseslactamases (Ambler) (Ambler)

Classe A : pénicillinases

Sérine protéases inhibées par l’acide clav, tazo etc …


Classe A : pénicillinases

Classe B : metallo beta lactamases (MBL)

Site actif Zn2+ Non inhibées par acide clavu et autres

Les MBL ont un spectre large : hydrolysent virutellement toutes les L y compris les carbapenemes. seul l’aztreonam résiste bien.

MBL produites essentiellement par des bactéries de l’environnement.D’ordinaire peu d’interêt médical.


Classe A : pénicillinasesClasse B : metallo beta lactamases (MBL)

Classe C : cephalosporinases

Serine protéase non inhibée par acide clavu.


Classe A : pénicillinasesClasse B : metallo beta lactamases (MBL)

Classe D : oxacillinases

Serine protease non inhibée par ac clavu

Les carbapenemases naturellesLes carbapenemases naturelles

Metallo beta lactamases (B) chromosomiques essentiellement.Bactéries de l’environnement +++ (donc pathogènes opportunistes).

Livermann et al. Carbapenemases, a problem in waiting ?Curr Opin Microbiol

Autres carbapenemases « naturelles »Autres carbapenemases « naturelles »

Serratia marcescens SME1 isolée en 1982 : CMI imipeneme 16µg/mL penicillinase classe A chromosomique inductible (mêmes régulations que les cephalosporinases inductibles) inhibée par acide clavu. isolée avant toute commercialisation de carbapenemes considérée comme souche naturellement porteuse de blaSME1

2001 : deux souches S. marcescens isolées aux USA porteuses de blaSME2 et blaSME3 : seraient dissémination de souches SME1

mutées.

Autres carbapenemases « naturelles »Autres carbapenemases « naturelles »

Rasmussen et al. Carbapenem hydrolysing beta-lactamases ? Antimibrob Agents Chemother

K. pneumoniae USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2001)

résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général

Carbapenemases acquises : CLASSE ACarbapenemases acquises : CLASSE A


résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général enzyme plasmidique KPC-1 associée à TEM1 et SHV29

confère à elle seule la résistance aux carbapenemes résistance transferable à E.coli



résistance haut niveau carbapenemes et BLamines en général enzyme plasmidique KPC-1 associée à TEM1 et SHV29

confère à elle seule la résistance aux carbapenemes résistance transferable à E.coli


K. oxytoca USA (Yigit, Antimicrob Agents Chemother, 2003)

résistance aux carbapénemes KPC-2 porté par un plasmide conjugatif et associée

à TEM1 et SHV46. résistance transferable à E.coli.

Pb ++++


Multiplication des reports de souches porteuses de KPC1 puis KPC2 puis KPC3 chez Klebsiella, puisSalmonella, Enterobacter, Escherichia coli …dans le NE des USA. Avril 2000 à avril 2001 Hôpital Brooklyn (NY): 24 patients de rea colonisés (10) ou infectés (14) à K. pneumoniae KPC3 : 8 DC Épidémie de souches (19 identiques par PFGE) et de cas. sept à oct 2004 : 257 K. pneumoniae de 4 hôpitaux de Brooklyn.

47% BLSE 24% blaKPC2-3 et tous R aux carbapenemes 88% des souches appartiennent au même ribotype.

même étude un an plus tard : 9% des 45% BLSE étaient blaKPC


2005, Paris : souche de K.pneumoniae porteuse de KPC-2


2005, Paris : souche de K.pneumoniae porteuse de KPC-2

2006, Israel : E. coli KPC2 R carbapenemes 2006, Medellin : K. pneumoniae KPC2 R carbapenemes 2006, Zijiang : K. pneumoniae KPC2 R carbapenemes


P. aeruginosa, Afrique du Sud (Poirel, Antimicrob Agents Chemother 2001)

profil de Pyo multi-R et intermédiaire à l’IMP enzyme GES2 mutant ponctuel de GES1, une BLSE. sa capacité d’hydrolyse de l’imipeneme est x100 du fait de cette mutation ponctuelle, mais elle ne confère pas à elle seule la R chez E.coli.

Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)Carbapenemases acquises : CLASSE B (MBL)

MBL : carbapenemases acquises les plus nombreuses à l’origine d’épidémies d’infections nosocomiales

IMP VIM


IMP

1991, Japon : S.marcescens R imipeneme

Résistance liée à la production d’une enzyme IMP1 plasmidique (+integron) et transferable (+ association permeabilité ?)


IMP

1991, Japon : P.aeruginosa avec enzyme plasmidique (isolée en 88) transferable


IMP

1991, Japon : P.aeruginosa avec blaIMP1 plasmidique (isolée en 88) blaIMP1 sur S.marcescens en 91 et 93

92-94 : screeening des Pyo japonais : 15 souches blaIMP1+ dans 5 hôpitaux différents mais toutes ne sont pas résistantes à

l’imipéneme (CMI de 2 à 128 mg/mL) nécessité mecanisme supplémentaire

(efflux, Case déréprimée …).

après screening de souches R CAZ : blaIMP retrouvé chez Achromobacter, K.pneumoniae, et P. putida

96-97 : surveillance : blaIMP1 chez 1.3% S. marcescens et 4.7% pyo


IMP

Variants mineurs IMP3 IMP6 et IMP10 ont été retrouvés au Japonpar la suite :

Walsh et al. Metallo betalactamases the quiet before the storm ? Clin Microbiol Reviews


IMP

Au depart les IMP étaient un problème Japonais.

1997 : A. baumanii en Italie enz. IMP2 génétiquement différente de IMP1


IMP

Au depart les IMP étaient un problème Japonais.

1997 : A. baumanii IMP2 en Italie 1999 : A. baumanii IMP1 en Italie1998 : Portugal IMP5 2000 : P. putida IMP12 (Italie, Verone)

P. aeruginosa IMP13 (Italie, Rome)

Etc …


IMP

Ces nouvelles IMP européennes ne représentent pas une disséminationdu gêne/des souches japonaises mais bien une émergence de nouvelles IMP (séquence du gène, environnement génétique, résistances associées).


IMP


VIM

1997 : P. aeruginosa en Italie (Vérone)

VIM1 plasmidique transferable

VIM1 retrouvée sur Achromobacter ds le même hopital


VIM

2000, Marseille, P.aeruginosa IMP-R (souche isolée en 96) VIM2 plasmidique très différent de VIM1 (séquences, support génétique)

retrouvé rétrospectivement sur 10 souches de pyo entre 95 et 99 retrouvé dans des épidémies d’infections

nosocomiales en Grêce, Asie, Amérique …


VIM

Walsh et al. Metallo betalactamases the quiet before the storm ? Clin Microbiol Reviews

Carbapenemases acquises : CLASSE DCarbapenemases acquises : CLASSE D

Acinetobacter baumanii

Oxacillinases avec activité (faible en générale) d’hydrolyse descarbapenemes.

Les enzymes de type OXA ont été retrouvées chez des souchesresponsables d’épidémies d’infections nosocomiales.

Supports génétiques différents :- blaOXA23 et blaOXA58 : plasmides- blaOXA24-25-26-27-40 : chromosomiques sans éléments génétiques mobiles (souches naturellement porteuses ?)

Origine des CarbapénémasesOrigine des Carbapénémases

Quelles ques soient les types de carbapenemases : peu d’homologies entre elles et peu d’homologies avec les enzymes naturelles des bactéries de l’environnement habituellement retrouvées responsables d’infection (type Stenotrophomonas)

environnemment +++

Le problème de la détection …Le problème de la détection …

Enzyme de la classe A : KPC : résistance haut niveau IMP, inhibée par acide clavulanique. (probleme automates …)

Le problème de la détection …Le problème de la détection …

Enzyme de la classe B : probleme pour la détection expression pas toujours associée à résistance (en particulier chez les enterobactéries qui peuvente être S) autres mécanismes de résistance à l’imipéneme possibles (pyo, enterobactéries) enzyme non inhibées par l’acide clav mais inhibées par des chélateurs forts type EDTA.

Quel avenir ?Quel avenir ?

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