Capas - Clementina Santos - CORE · deste trabalho. À Doutora Diana Pinto desejo expressar o meu...

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Universidade de Aveiro

2007 Departamento de Qumica

Clementina Maria Moreira dos Santos

Transformaes de cetonas ,- e ,,,-insaturadas. Novas rotas de sntese de 2,3-diarilxantonas

Universidade de Aveiro

2007 Departamento de Qumica

Clementina Maria Moreira dos Santos

Transformaes de cetonas ,- e ,,,-insaturadas. Novas rotas de sntese de 2,3-diarilxantonas

dissertao apresentada Universidade de Aveiro para cumprimento dos requisitos necessrios obteno do grau de Doutor em Qumica, realizada sob a orientao cientfica do Doutor Artur Manuel Soares da Silva, Professor Catedrtico do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro

Apoio financeiro do PRODEP III Aco 5.3 no mbito do III Quadro Comunitrio de Apoio.

Apoio financeiro do FSE e do FEDER no mbito do III Quadro Comunitrio de Apoio.

Unio Europeia

Fundo Social Europeu

Ao meu Ricardo Aos meus queridos pais

fazendo-me sentir que nunca estive sozinha nesta caminhada, um instante sequer...

o jri

presidente Prof. Doutor Artur da Rosa Pires professor catedrtico da Seco Autnoma de Cincias Sociais, Jurdicas e Polticas daUniversidade de Aveiro

Prof. Doutor Jos Abrunheiro da Silva Cavaleiro professor catedrtico do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro

Prof. Doutor Artur Manuel Soares da Silva professor catedrtico do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro

Prof. Doutora Ana Maria Ferreira de Oliveira Campos professora catedrtica do Departamento de Qumica da Escola de Cincias da Universidade do Minho

Prof. Doutora Maria da Graa Pinho Morgado da Silva Neves professora associada com agregao do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro

Prof. Doutor Carlos Alberto Mateus Afonso professor associado do Departamento de Engenharia Qumica e Biolgica do Instituto Superior Tcnico da Universidade Tcnica de Lisboa

Prof. Doutora Diana Cludia Gouveia Alves Pinto professora auxiliar do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro

agradecimentos

Ao Professor Doutor Artur Silva, orientador desta dissertao, desejoexpressar o meu mais profundo agradecimento. A valiosa orientao cientfica,o apoio, o incentivo e a amizade foram uma constante ao longo destes anos.Ficaro na minha memria tambm as nossas pequenas divergncias eilustres discusses mas sempre acompanhadas com o seu rigor e preciosa tranquilidade! Por tudo, o meu sincero obrigado. Ao Professor Doutor Jos Cavaleiro, Professor Catedrtico do grupo dedisciplinas de Qumica Orgnica do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro, desejo agradecer a gentileza com que me recebeu na sua Unidade de Investigao e pelo apoio prestado ao longo da realizao deste trabalho. Doutora Diana Pinto desejo expressar o meu reconhecimento pelacolaborao, disponibilidade e sugestes que contriburam, de formainequvoca para o meu enriquecimento cientfico, bem como a amizade e o apoio que dela sempre pude receber. Universidade de Aveiro e ao seu Departamento de Qumica agradeo oapoio financeiro que tornou possvel a realizao deste trabalho. Ao Instituto Politcnico de Bragana e sua Escola Superior Agrria, agradeoas facilidades concedidas, quer em termos financeiros, quer na dispensa do servio docente e que foram imprescindveis para a execuo deste trabalho. Agradeo o apoio financeiro ao PRODEP III - Aco 5.3 Formao Avanada de Docentes do Ensino Superior, no mbito do III Quadro Comunitrio de Apoio, pela concesso de uma bolsa de doutoramento. Ao Dr. Hilrio Tavares e Doutora Diana Patoilo, agradeo a disponibilidadeque revelaram na obteno de espectros de RMN. Dra. Cristina Barros agradeo o contributo prestado na obteno deespectros de massa. Dra. Maria Fernanda Lucas agradeo o valioso contributo prestado quer naobteno das anlises elementares quer no auxlio ao nvel da tcnica de HPLC. s Dra. Lcia Almeida e Cristela Brito agradeo igualmente o contributoprestado na obteno de algumas das anlises elementares.

Aos colegas e amigos do laboratrio de Qumica Orgnica do Departamentode Qumica da Universidade de Aveiro, agradeo a ajuda, amizade, boadisposio e esprito de inter-ajuda demonstrada durante este perodo deconvivncia. Aos colegas e funcionrios da Escola Superior Agrria de Bragana e emespecial aos do Departamento de Agro-Indstrias, pelo apoio, incentivo e ajuda incondicional e que to importantes foram para o desenrolar destetrabalho. minha querida amiga Cristela, ao Attila, ao Alberto e Raquel, meuscompanheiros de bancada, pelo apoio, sugestes e conhecimentos de carctercientfico prestados ao longo da realizao deste trabalho, e ainda pelaamizade e bons momentos que com eles tive o prazer de passar no laboratriode Qumica Orgnica do Departamento de Qumica da Universidade de Aveiro. Um agradecimento muito especial para vs, minhas amigas: Elsa, Judite e Olga. Um dia conhecemo-nos e vivemos em Aveiro. O meu sinceroagradecimento pela amizade e prontido dispensadas em todos os momentos. Foi o mundo da qumica que nos uniu! E a ti Ricardo, meu marido, meuamigo, meu companheiro de luta, te dedico esta tese. No h palavras quepossam descrever todo o apoio, dedicao e amor que me foram transmitidos,incansavelmente, todos estes anos. Agradeo a tua pacincia nos momentosmenos bons, o teu sorriso nas horas de angstia e as tuas palavras de incentivo e coragem no limiar do desnimo. A ti Ricardo, o meu muitoobrigado. Me! Pai! com imensa alegria que partilho com vocs estas palavras. Osentido do trabalho, da responsabilidade, da perseverana e o esprito desacrifcio, devo-o a vs. Estes valores bem como o vosso apoio, preocupaoe presena constantes foram determinantes para encarar com dedicao esteprojecto das nossas vidas. Me, obrigada pelo teu conforto. Pai, obrigada peloteu alento. Espero que sintam e partilhem comigo este sorriso. Finalmente, desejo agradecer aos meus queridos familiares, que so muitos para puder aqui enumer-los, que sempre me apoiaram e estimularam nosentido de levar a cabo a concretizao deste trabalho.

palavras-chave

(E,E)-cinamilidenoacetofenonas, (E)-2-estirilcromonas, xantonas, epoxidao, reaco de Heck, RMN

resumo

Esta dissertao constituda por duas partes: na primeira parte reportam-se estudos de epoxidao em cetonas ,- e ,,,-insaturadas, catalisados por um complexo de salen Mn(III), conhecido como catalisador de Jacobsen; na segunda parte desenvolvem-se novas rotas de sntese de 2,3-diarilxantonas em que se recorre reaco de Heck de cromonas bromadas com estirenos. Os estudos de epoxidao apresentados na primeira parte desta dissertaoforam efectuados em trs sistemas carbonlicos ,- e ,,,-insaturados: (E)-calconas, (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas e utilizandoo perxido de hidrognio e o iodosilbenzeno como oxidantes. As reaces de epoxidao de (E)-calconas originaram os respectivos trans-epxidos em bons rendimentos enquanto que nas (E)-2-hidroxicalconas isolaram-se os produtos de ciclizao dos respectivos trans-epxidos, as trans-3-hidroxiflavanonas em rendimentos moderados. As reaces de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonasproporcionaram a formao dos respectivos ,-trans-monoepxidos e ,:,-trans,trans-diepxidos. De referir que no caso da (E)-4-nitrocinamilidenoacetofenona foi tambm possvel isolar o ,-trans-monoepxido. Para as (E,E)-2-hidroxicinamilidenoacetofenonas, alm dos ,-trans-monoepxidos, isolaram-se os produtos resultantes da ciclizao de ,-trans-monoepxidos, as (E)-2,3-trans-3-hidroxi-2-estiril-4-cromanonas. A epoxidao de (E,E)--metilcinamilidenoacetofenonas originou uma mistura diasteriomrica dos ,-trans-monoepxidos, o que leva a considerar um mecanismo radicalar para este tipo de reaco. As reaces de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas e (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas originaram os respectivas ,-epxidos, tendo sido necessrio recorrer tcnica de HPLC para isolar os resultantes da epoxidao de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas. Estudos de RMN e HPLC revelaram que apesar de ter sido utilizado um catalisador quiral na reaco de epoxidao, este no conseguiu induzirquiralidade em quaisquer dos produtos obtidos dos trs tipos de compostos estudados. Na segunda parte desta dissertao aborda-se a sntese de novos derivados de xantona, nomeadamente 2,3-diarilxantonas. Para o efeito foram desenvolvidas duas rotas sintticas. A primeira via de sntese utiliza como reagente de partida a 3-bromo-2-metilcromona e a segunda envolve a utilizao de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas.

A preparao de 3-bromo-2-metilcromonas envolveu; i) acetilao de 2-hidroxiacetofenonas seguida de transposio do grupo acetilo; ii) bromao dos compostos cetnicos formados e ciclizao do produto obtido, num passonico, originando as 3-bromo-2-metilcromonas. O derivado no substitudo foi obtido em bom rendimento, os derivados 4-benziloxilo e 6-benziloxilo foram obtidos em rendimentos moderados, nao tendo sido possvel isolar a 4,6-dibenziloxi-3-bromo-2-metilcromona. A preparao de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas foi efectuada recorrendo aomtodo de Baker-Venkataraman, partindo de 2-hidroxiacetofenonas e derivados de cidos cinmicos, ambos adequadamente substitudos. Os steres assim obtidos foram tratados com base originando as 3-hidroxi-1,4-pentadieno-4-onas que foram sujeitas, num s passo, a condies debromao e ciclizao do produto obtido, de forma a originar as pretendidas (E)-3-bromo-2-estirilcromonas. A sntese de 2,3-diarilxantonas partindo da 3-bromo-2-metilcromona envolveureaces de Heck com estirenos comerciais e catalisadas por reagentes de paldio, obtendo-se (E)-2-metil-3-estirilcromonas. Por condensao aldlica destas com benzaldedos originaram (E,E)-2,3-diestirilcromonas, que aps refluxo em 1,2,4-triclorobenzeno do origem s pretendidas 2,3-diarilxantonas.A reaco de Heck de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas e estirenos levou formao directa de 2,3-diarilxantonas. Esta transformao explica-se pela formao de (E,E)-2,3-diestirilcromonas, seguida de processos deelectrociclizao e oxidao. Foi tambm possvel isolar neste tipo de reaco2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas, intermedirios semi-oxidados das xantonas obtidas. A ltima etapa deste trabalho consistiu na desalquilao das benziloxi- e metoxi-2,3-diarilxantonas sintetizadas. Na caracterizao estrutural dos compostos sintetizados recorreu-se a tcnicas analticas actuais, em especial atravs de estudos de espectroscopia de ressonncia magntica nuclear (RMN) [espectros de 1H, de 13C e estudos bidimensionais de correlao espectroscpica homo e heteronuclear e deefeito nuclear de Overhauser (NOESY)]. Estes estudos foram tambmessenciais no estabelecimento da estereoqumica presente na maioria doscompostos sintetizados. Os novos produtos obtidos foram igualmentecaracterizados por espectrometria de massa recorrendo em alguns casos tcnica de impacto electrnico noutros, tcnica de electrospray e sempreque possvel acompanhados de microanlise elementar ou espectrometria de massa de alta resoluo.

keywords

(E,E)-cinnamylideneacetophenones, (E)-2-styrylchromones, xanthones, epoxidation, Heck reaction, NMR

abstract

This dissertation is constituted by two parts: in the first one we report the epoxidation studies of ,-and ,,,-unsaturated ketones, catalysed by the well-known Jacobsen catalyst; in the second one novel routes of 2,3-diarylxanthones were developed, in which we use the Heck reaction of bromochromones with styrenes. The epoxidation studies presented in the firs part of this dissertation were accomplished in three ,-unsaturated carbonylic systems: (E)-chalcones, (E,E)-cinnamylideneacetophenones and (E)-2-styrylchromones using hydrogen peroxide and iodosylbenzene as oxidants. Good yields were obtained in the synthesis of chalcone trans-epoxides; concerning the (E)-2-hydroxychalcones, the cyclisation products of the epoxides, trans-3-hydroxyflavanones, were obtained in moderated yields. The epoxidation of (E,E)-cinnamylideneacetophenones leads to the formation of the respective ,-trans-monoepoxides and ,:,-trans,trans-diepoxides. In the case of the (E)-4-nitrocinnamylideneacetophenone it was also possible to isolate the ,-trans-monoepoxide. For (E,E)-2-hydroxycinnamylideneacetophenones besides the ,-trans-monoepoxides it was also possible to isolate the cyclisation products of the ,-trans-monoepoxides, (E)-2,3-trans-3-hydroxy-2-styryl-4-chromanones. The epoxidation of (E,E)--methylcinnamylideneacetophenones gives a diasteriomeric mixture of ,-trans-monoepoxides which lead us to propose a stepwise radicalar mechanism. The epoxidation of (E)-2-styrylchromones and (E)-5-hydroxystyrylchromones leads to the formation of the respective ,-trans-epoxides, being necessarythe use of HPLC to separate those obtained from (E)-5-hydroxystyrylchromones. NMR and HPLC studies showned that no chirality were induced in theepoxidation products of any of the studies, in spite of the use of chiral catalyst. The second part of this dissertation is dedicated to the synthesis of novelxantone derivatives, mainly 2,3-diarylxanthones. To achive the target, two synthetic routes were developed: The first uses the 3-bromo-2-methylchromone as starting material and the second one uses (E)-3-bromo-2-styrylchromones.

The preparation of 3-bromo-2-methylchromones was made through: i) acetylation of 2-hydroxyacetophenones followed by the transposition of the acetyl group, ii) bromination of the formed ketonic compounds and cyclisationin one step, giving the desired 3-bromo-2-methylchromones. The unsubstitutedderivative was obtained in good yield, the 4-benzyloxy and 6-benzyloxy derivatives were obtained in moderate yields and it was not possible to isolate 4,6-dibenzyloxy-3-bromo-2-methylchromone. (E)-3-Bromo-2-styrylchromones were obtained by the Baker-Venkataraman method, starting with 2-hydroxyacetophenones and cinnamic acid derivatives,both appropriated substituted. The formed esters were treated with base giving3-hydroxy-1,4-pentadiene-1-ones which were submitted to bromination and cyclisation in one step in order to achive the desired (E)-3-bromo-2-styrylchromones. The synthesis of 2,3-diarylxanthones starting from the 3-bromo-2-methylchromones involved a Heck reaction with commercial styrenes,catalysed by palladium catalysts, to afford (E)-2-methyl-3-styrylchromones. The aldol condensation of these products with benzaldehydes leads to (E,E)-2,3-distyrylchromones, which after reflux in 1,2,4-trichlorobenzene gives the desired 2,3-diarylxanthones. A Heck reaction between (E)-3-bromo-2-styrylchromones and commercialstyrenes aforded directly the desired 2,3-diarylxanthones. This transformation is explained by the formation of (E,E)-2,3-distyrylchromones followed byelectrocyclisation and oxidation processes. It was also possible to isolate in this type of reaction 2,3-diaryl-3,4-di-hidroxanthones, semi-oxidized intermediates of the obtained xanthones. Finally the dealkylation of the benzyloxy- and methoxy-2,3-diarylxanthonessynthetized were performed in order to prepare hydroxy-2,3-diarylxanthones. All the synthesised compounds were characterised using modern analyticaltechniques, with special emphasis on exhaustive nuclear magnetic resonance(NMR) spectroscopic studies [1H and 13C spectra, two dimensional homonuclear and heteronuclear spectroscopy and NOESY]. All the new compounds were also characterized by mass spectrometry, in some cases using electronic impact and in others electrospray ionization technique and as long as possible elemental analysis or high resolution mass spectrometry were also carried on.

xi

ABREVIATURAS

acac - acetilacetonato

Bn - Benzilo

Bu - Butilo

Catal. - Catalisador

COSY - Correlao espectroscpica homonuclear, bidimensional, em RMN

- Desvio qumico em relao ao tetrametilsilano (em ppm)

- Diferena de desvios qumicos (em ppm)

d - Dupleto

dba Dibenzilidenoacetona

DBU - 1,8-Diazobiciclo[5.4.0]undeca-7-eno

DCC N,N-Diciclo-hexilcarbodiimida

dd - Duplo dupleto

ddd - Duplo dupleto de dupletos

DDQ - 1,2-Diciano-3,4-dicloro-1,4-benzoquinona

dt - Duplo tripleto

DMD - Dimetildioxirano

DMF - N, N - Dimetilformamida

DMSO - Dimetilsulfxido

ee - Excesso enantiomrico

Efec. - Efectivo

EM - Espectrometria de massa

EMAR - Espectrometria de massa de alta resoluo

Et - Etilo

Equiv. - Equivalente

FAB - Ionizao por bombardeamento com tomos rpidos

HMBC - Correlao espectroscpica heteronuclear a longa distncia, bidimensional, em

RMN

HSQC - Correlao espectroscpica heteronuclear, bidimensional, em RMN

IE - Impacto electrnico

xii

Im - Imidazol

Int. rel. - Intensidade relativa iPr - Isopropilo

IUPAC - Unio Internacional de Qumica Pura e Aplicada

J - Constante de acoplamento (em Hz)

Lit. - Literatura

M+. - Io molecular

m - Multipleto

MCPBA cido meta-cloroperbenzico

Me - Metilo

min. - Minuto

m/z - Relao massa/carga (espectrometria de massa)

- Rendimento

NBS N-bromossuccinimida

NOESY - Efeito nuclear de Overhauser e de troca

NMP - N-metil-2-pirrolidona

OAc - Acetato

OBn - Benziloxilo

OMe - Metoxilo

OTf - Triflato

p.f. - Ponto de fuso

Ph - Fenilo

Py - Piridina

PPNO - N-xido de 4-fenilpiridnio

PyNO - N-xido de piridnio

ppm - Partes por milho

PTT - Tribrometo de feniltrimetilamnio

Ref. - Referncia

Rf - Factor de retardo

RMN de 13C - Ressonncia magntica nuclear de carbono-13

RMN de 1H - Ressonncia magntica nuclear de proto

s - Singuleto

xiii

Salen - (S,S)-(+)-N,N-Bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexanodiamino

SPB - Perborato de sdio

SPC - Percarbonato de sdio

t - Tripleto

temp. amb. - Temperatura ambiente

THF - Tetra-hidrofurano

tlc - Cromatografia de camada fina

tol - Tolilo

tt - Triplo tripleto

TMS Tetrametilsilano

xv

NDICE Agradecimentos ................................................................................................................. v

Resumo .............................................................................................................................. vii

Abstract .............................................................................................................................. ix

Abreviaturas ...................................................................................................................... xi

ndice ................................................................................................................................. xv

PARTE I Epoxidao de cetonas ,- e ,,,-insaturadas

CAPTULO 1 Introduo ............................................................................................... 3

1.1 (E)-Calconas ........................................................ 5

1.1.1 Ocorrncia na natureza .................................................................................... 5

1.1.2 Nomenclatura ....................................................................................................... 6

1.1.3 Sntese de (E)-calconas ................................................ 7

1.1.4 Actividade biolgica de compostos do tipo calcona ........................................... 8

1.2 (E,E)-Cinamilidenoacetofenonas .................................................................... 9

1.2.1 Ocorrncia na natureza .................................................................................... 9

1.2.2 Nomenclatura ...................................................................................................... 9

1.2.3 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas .......................................... 10

1.3 (E)-2-Estirilcromonas ................................................................................................ 11

1.3.1 Ocorrncia na natureza .................................................................................. 11

1.3.2 Nomenclatura ..................................................................................................... 11

1.3.3 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ................................... 12

1.3.4 Actividade biolgica de (E)-2-estirilcromonas .................................. 14

1.4 A importncia das reaces de epoxidao de (E)-calconas, (E,E)-cinamilideno-

acetofenonas e (E)-2-estirilcromonas ....................................................................... 15

xvi

CAPTULO 2 Epoxidao de sistemas ,- e ,,,-insaturados catalisada por

complexos de Salen Mn(III) ............................................................................................. 17

2.1 - Introduo .................................................................................................................. 19

2.2 Escolha de oxidantes ................................................. 23

2.3 Efeito do ligando axial .............................................................. 27

2.4 Efeitos do substrato ............................................................... 28

2.5 Efeitos estreos e electrnicos ................................................... 31

2.6 Consideraes mecansticas ...................................................... 33

CAPTULO 3 Estudos de epoxidao de (E)-calconas, (E,E)-cinamilideno-

acetofenonas e de (E)-2-estirilcromonas ......................................................................... 39

3.1 Estudos preliminares nas reaces de epoxidao de (E)-calconas .......................... 41

3.1.1 Preparao de (E)-calconas ........................................................................... 41

3.1.2 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando perxido de hidrognio como

oxidante e sem recurso a catalisadores .......................................................... 41

3.1.3 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando perxido de hidrognio como

oxidante e complexo de salen Mn(III) como catalisador ............................... 45

3.1.4 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando iodosilbenzeno como oxidante e

complexo de salen Mn(III) como catalisador ................................ 49

3.2 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ..................................... 53

3.2.1 Preparao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ............................................ 53

3.2.2 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando perxido de

hidrognio como oxidante ............................................................................. 54

3.2.3 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando

iodosilbenzeno como oxidante ........................... 62

3.3 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas ...................................................... 68

3.3.1 Preparao de (E)-2-estirilcromonas ............................................................. 68

3.3.2 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando perxido de hidrognio

como oxidante ................................................................................................ 69

3.3.3 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando iodosilbenzeno como

oxidante .............................. 75

3.3.4 Estudos de epoxidao da (E)-2-estirilcromona no substituda usando outros

oxidantes .................................... 78

xvii

CAPTULO 4 Caracterizao estrutural dos compostos obtidos nos estudos de

epoxidao ......................................................................................................................... 81

4.1 Caracterizao por ressonncia magntica nuclear (RMN) ...................................... 83

4.1.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas ............................ 83

4.1.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas ................................................................ 86

4.1.3 Caracterizao de trans-3-hidroxiflavanonas .................................................... 90

4.1.4 Caracterizao de ,- trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas

substitudos em C-4 e em C-4 ......................................................................... 94

4.1.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas

substitudos em C- e/ou em C-2 .................................................................... 99

4.1.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-

cinamilidenoacetofenonas .............................................................................. 106

4.1.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ................. 114

4.1.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas ..................... 118

4.1.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ..... 122

4.2 Estudos de induo de quiralidade nos epxidos obtidos ....................................... 126

4.3 - Caracterizao por espectrometria de massa (MS) .................................................. 132

4.3.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas .......................................... 132

4.3.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas .............................................................. 133

4.3.3 Caracterizao de trans-3-hidroxiflavanonas .................................................. 135

4.3.4 Caracterizao de ,- trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas

substitudas em C-4 e em C-4 ....................................................................... 137

4.3.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas

substitudas em C- e/ou em C-2................................................................... 139

4.3.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-cinamilideno-

acetofenonas ................................................................................................... 141

4.3.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ................. 143

4.3.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas ..................... 144

4.3.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ..... 146

CAPTULO 5 Consideraes finais ........................................................................... 149

xviii

CAPTULO 6 Parte experimental ............................................................................. 155

6.1 Reagentes, solventes, slicas e equipamentos utilizados ......................................... 157

6.2 Mtodos de sntese dos reagentes de partida ........................................................... 158

6.2.1 Sntese de (E)-calconas .................................................................................... 158

6.2.2 Sntese de (E)-nitrocalconas ............................................................................ 159

6.2.3 Sntese de cinamaldedos ................................................................................. 159

6.2.4 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas .................................................... 161

6.2.5 Sntese de (E,E)-nitrocinamilidenoacetofenonas ............................................. 163

6.2.6 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ..................................................................... 164

6.2.7 Sntese de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ..................................................... 166

6.3 Mtodos de sntese de epxidos .......................................................... 167

6.3.1 Epoxidao de (E)-calconas / (E)-2-hidroxicalconas ..................................... 167

6.3.2 Epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ............................................. 176

6.3.3 Epoxidao de (E)-2-estirilcromonas / (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas ........ 189

CAPTULO 7 Bibliografia ......................................................................................... 195

ANEXO I ......................................................................................................................... 205

ANEXO II ....................................................................................................................... 207

PARTE II Sntese de 2,3-diarilxantonas

CAPTULO 1 Introduo ........................................................................................... 211

1.1 Xantonas: ocorrncia na natureza ......................................................................... 213

1.2. Nomenclatura ....................................................................................................... 214

1.2.1 Nomenclatura de compostos intermedirios na sntese de xantonas ............... 214

1.2.1.1 Nomenclatura de 2-acetiloxiacetofenonas e 2-cinamoloxiacetofenonas

........ 214

xix

1.2.1.2 Nomenclatura de 1-(2-hidroxifenil)-1,3-butanodionas / 1-(2-hidroxifenil)-3-

hidroxi-2-butenonas e 5-fenil-1-(2-hidroxifenil)-4-penteno-1,3-dionas / 5-fenil-3-

hidroxi-1-(2-hidroxifenil)-2,4-pentadieno-1-onas ...... 215

1.2.1.3 Nomenclatura de derivados do tipo cromona .................. 216

1.2.2 Nomenclatura de xantonas ............................................................................... 216

1.3 Sntese de xantonas ................................................................................................. 217

1.4 Actividade biolgica de xantonas ............................................................................ 224

1.5 A importncia de sntese de novos derivados de xantona ....................................... 226

CAPTULO 2 Formao de ligaes carbono-carbono catalisada por complexos de

paldio ............................................................................................................................. 227

2.1 Introduo ................................................................................................................ 229

2.2 Efeito do substrato ................................................................................................... 231

2.3 Consideraes mecansticas .................................................................................... 233

CAPTULO 3 Sntese de derivados do tipo xantona ............................................... 237

3.1 Proteco de grupos hidroxilo ................................................................................. 239

3.2 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .............................................................. 243

3.2.1 Partindo de 2-acetiloxiacetofenonas ............................................................... 243

3.2.2 Partindo de 2-cinamoloxiacetofenonas ......................................................... 249

3.3 Sntese de 2,3-diarilxantonas ................................................................................... 255

3.3.1 Partindo da 3-bromo-2-metilcromona ............................................................. 255

3.3.1.1 Sntese de (E)-2-metil-3-estirilcromonas ..................... 255

3.3.1.2 Sntese de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ..................... 257

3.3.1.3 Sntese de 2,3-diarilxantonas a partir de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ..... 258

3.3.2 Partindo de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .................................................... 259

3.4 Sntese de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas ...................................................... 266

CAPTULO 4 Caracterizao estrutural dos compostos obtidos na sntese de 2,3-

diarilxantonas ................................................................................................................. 269

4.1 Caracterizao por ressonncia magntica nuclear (RMN) ........................ 271

4.1.1 Caracterizao de 2-acetiloxiacetofenonas ................................ 271

4.1.2 Caracterizao de 2-cinamoloxiacetofenonas ............................................... 273

xx

4.1.3 Caracterizao de 1,3-butanodionas / 3-hidroxi-2-butenonas ......................... 280

4.1.4 Caracterizao de 1,5-diaril-3-hidroxi-1,4-pentadieno-4-onas........................ 283

4.1.5 Caracterizao de 3-bromo-2-metilcromonas.................................................. 290

4.1.6 Caracterizao de (E)-2-metil-3-estirilcromonas ............................................ 293

4.1.7 Caracterizao de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ................................................ 296

4.1.8 Caracterizao de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .......................................... 301

4.1.9 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas metoxiladas .......................................... 306

4.1.9.1 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas metoxiladas no substitudas no anel A

................................................................................................................... 306

4.1.9.2 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas substitudas no anel A com grupos

metoxilo nas posies 6-, 8- e 6,8- ............................... 314

4.1.10 Caracterizao de 2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas metoxiladas .................... 322

4.1.10.1 Caracterizao de 2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas metoxiladas no

substitudas no anel A ............................................................................... 322

4.1.10.2 Caracterizao de 2,3-diaril-3,4-di-hidroxantonas substitudas no anel A

com grupos metoxilo nas posies 6-, 8- e 6,8- ....................................... 327

4.1.11 Caracterizao de 2,3-diaril-8-hidroxixantonas ............................................ 334

4.1.12 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas ................................ 338

4.1.12.1 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas no substitudas no

anel A ....................................................................................................... 338

4.1.12.2 Caracterizao de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas substitudas no anel

A com um grupo 8-hidroxilo .................................................................... 346

4.2 - Caracterizao por espectrometria de massa (MS) .................................................. 350

CAPTULO 5 Consideraes finais ........................................................................... 355

CAPTULO 6 Parte experimental ............................................................................. 359

6.1 Reagentes, solventes, slicas e equipamentos utilizados ......................................... 361

6.2 Proteco de grupos hidroxilo de acetofenonas ...................................................... 361

6.2.1 Sntese da 4-benziloxi-2-hidroxiacetofenona e da 2-benziloxi-6-hidroxi-

acetofenona ..................................................................................................... 361

6.2.2 Sntese da 2,4-dibenziloxi-6-hidroxiacetofenona ....................... 362

6.2.3 Sntese de 2-hidroxiacetofenonas metoxiladas ............................. 362

xxi

6.3 Proteco de grupos hidroxilo de benzaldedos e cidos cinmicos ........... 363

6.3.1 Proteco de grupos hidroxilo de benzaldedos ................. 363

6.3.2 Proteco de grupos hidroxilo de cidos cinmicos ....................... 364

6.3.2.1 Metilao de cidos hidroxicinmicos ..................................................... 364

6.3.2.2 Hidrlise de metoxicinamatos de metilo .................................. 365

6.4 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas .............................................................. 365

6.4.1 Partindo de 2-acetiloxiacetofenonas ........................... 365

6.4.1.1 Sntese de 2-acetiloxiacetofenonas ................. 365

6.4.1.2 Sntese de 1,3-butanodionas / 3-hidroxi-2-butenonas .................. 368

6.4.1.3 Sntese de 3-bromo-2-metilcromonas ...................................... 371

6.4.1.4 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas ............................... 373

6.4.2 Partindo de 2-cinamoloxiacetofenonas ..................... 375

6.4.2.1 Sntese de 2-cinamoloxiacetofenonas ............ 375

6.4.2.2 Sntese de 1,5-diaril-3-hidroxi-2,4-pentadieno-1-onas ........ 381

6.4.2.3 Sntese de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas ................................... 387

6.5 Sntese de 2,3-diarilxantonas ................................................................................... 391

6.5.1 Partindo da 3-bromo-2-metilcromona ......................... 391

6.5.1.1 Sntese de (E)-2-metil-3-estirilcromonas ......................... 391

6.5.1.2 Sntese de (E,E)-2,3-diestirilcromonas ............................ 393

6.5.1.3 Sntese de 2,3-diarilxantonas ................................................... 396

6.5.2 Partindo de (E)-3-bromo-2-estirilcromonas ................................ 400

6.6 Sntese de 2,3-diarilxantonas poli-hidroxiladas ...................................................... 437

CAPTULO 7 Bibliografia ......................................................................................... 447 ANEXO III ...................................................................................................................... 459

ANEXO IV ...................................................................................................................... 461

ANEXO V ........................................................................................................................ 463

ANEXO VI ...................................................................................................................... 465

i

Transformaes de cetonas , e ,,, insaturadas

INTRODUO ................................................................................................................................................... 3 1.1 (E)-CALCONAS................................................................................................................................ 5

1.1.1 Ocorrncia na natureza............................................................................................................. 5 1.1.2 Nomenclatura ............................................................................................................................ 6 1.1.3 Sntese de (E)-calconas ............................................................................................................. 7 1.1.4 Actividade biolgica de compostos do tipo calcona.................................................................. 8

1.2 (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS............................................................................................. 9 1.2.1 Ocorrncia na natureza............................................................................................................. 9 1.2.2 Nomenclatura ............................................................................................................................ 9 1.2.3 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas............................................................................. 10

1.3 (E)-2-ESTIRILCROMONAS.............................................................................................................. 11 1.3.1 Ocorrncia na natureza........................................................................................................... 11 1.3.2 Nomenclatura .......................................................................................................................... 11 1.3.3 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ............................................................................................. 12 1.3.4 Actividade biolgica de (E)-2-estirilcromonas........................................................................ 14

1.4 A IMPORTNCIA DAS REACES DE EPOXIDAO DE (E)-CALCONAS, (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS E (E)-2-ESTIRILCROMONAS ........................................................................ 15

EPOXIDAO DE SISTEMAS ,- E ,,,-INSATURADOS CATALISADA POR COMPLEXOS DE SALEN MN(III) ............................................................................................................................................. 17

2.1 INTRODUO ................................................................................................................................ 19 2.2 ESCOLHA DE OXIDANTES............................................................................................................... 23 2.3 EFEITO DO LIGANDO AXIAL ........................................................................................................... 27 2.4 EFEITOS DO SUBSTRATO................................................................................................................ 28 2.5 EFEITOS ESTREOS E ELECTRNICOS............................................................................................. 31 2.6 CONSIDERAES MECANSTICAS................................................................................................... 33

ESTUDOS DE EPOXIDAO DE ................................................................................................................... 39 (E)-CALCONAS,............................................................................................................................................. 39 (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS ...................................................................................................... 39 E (E)-2-ESTIRILCROMONAS ........................................................................................................................ 39

3.1 ESTUDOS PRELIMINARES NAS REACES DE EPOXIDAO DE (E)-CALCONAS............................... 41 3.1.1 Preparao de (E)-calconas.................................................................................................... 41 3.1.2 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando o perxido de hidrognio como oxidante e sem recurso a catalisadores................................................................................................................... 41 3.1.3 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando o perxido de hidrognio como oxidante e complexo de salen Mn(III) como catalisador ........................................................................................ 45 3.1.4 Estudos de epoxidao de (E)-calconas usando o iodosilbenzeno como oxidante e complexo de salen Mn(III) como catalisador......................................................................................................... 49

3.2 ESTUDOS DE EPOXIDAO DE (E,E)-CINAMILIDENOACETOFENONAS ............................................ 53 3.2.1 Preparao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas..................................................................... 53 3.2.2 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando o perxido de hidrognio como oxidante ........................................................................................................................................ 54 3.2.3 Estudos de epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas usando o iodosilbenzeno como oxidante 62

3.3 ESTUDOS DE EPOXIDAO DE (E)-2-ESTIRILCROMONAS ............................................................... 68 3.3.1 Preparao de (E)-2-estirilcromonas...................................................................................... 68 3.3.2 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando o perxido de hidrognio como oxidante 69 3.3.3 Estudos de epoxidao de (E)-2-estirilcromonas usando o iodosilbenzeno como oxidante.... 75 3.3.4 Estudos de epoxidao da (E)-2-estirilcromona no substituda usando outros oxidantes .... 78

ii

CARACTERIZAO ESTRUTURAL DOS COMPOSTOS OBTIDOS NOS ESTUDOS DE EPOXIDAO.....81 4.1 CARACTERIZAO POR RESSONNCIA MAGNTICA NUCLEAR (RMN)...........................................83

4.1.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas .................................................................83 4.1.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas.......................................................................................86 4.1.3 Caracterizao de trans-3-hidroxiflavanonas .........................................................................90 4.1.4 Caracterizao de ,-trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas substitudos em C-4 e em C-4....................................................................................................................................94 4.1.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas substitudos em C- e/ou em C-2 ...........................................................................................................................................99 4.1.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas ......106 4.1.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ......................................114 4.1.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas...........................................118 4.1.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estiril-cromonas .........................122

4.2 ESTUDOS DE INDUO DE QUIRALIDADE NOS EPXIDOS OBTIDOS ...............................................126 4.3 CARACTERIZAO POR ESPECTROMETRIA DE MASSA (EM).........................................................132

4.3.1 Caracterizao de trans-epxidos de (E)-calconas ...............................................................132 4.3.2 Caracterizao de 3-hidroxiflavonas.....................................................................................133 4.3.3 Caracterizao de trans-3-hidroflavanonas ..........................................................................135 4.3.4 Caracterizao de ,-trans-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas substitudos em C-4 e C-4 .......................................................................................................................................137 4.3.5 Caracterizao de ,-monoepxidos de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas substitudos em C- e/ou C-2...............................................................................................................................................139 4.3.6 Caracterizao de ,-trans:,-trans-diepxidos de (E,E)-cinamilideno-acetofenonas ......141 4.3.7 Caracterizao de (E)-2,3-trans-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas ......................................143 4.3.8 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-2-estirilcromonas...........................................144 4.3.9 Caracterizao de ,-trans-epxidos de (E)-5-hidroxi-2-estiril-cromonas .........................146

CONSIDERAES FINAIS............................................................................................................................149 PARTE EXPERIMENTAL.............................................................................................................................155

6.1 REAGENTES, SOLVENTES, SLICAS E EQUIPAMENTOS UTILIZADOS................................................157 6.2 MTODOS DE SNTESE DOS REAGENTES DE PARTIDA....................................................................158

6.2.1 Sntese de (E)-calconas ..........................................................................................................158 6.2.2 Sntese de (E)-nitrocalconas ..................................................................................................159 6.2.3 Sntese de cinamaldedos .......................................................................................................159 6.2.4 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ...........................................................................161 6.2.5 Sntese de (E,E)-nitrocinamilidenoacetofenonas ...................................................................163 6.2.6 Sntese de (E)-2-estirilcromonas ............................................................................................164 6.2.7 Sntese de (E)-5-hidroxi-2-estirilcromonas............................................................................166

6.3 MTODOS DE SNTESE DE EPXIDOS ............................................................................................167 6.3.1 Epoxidao de (E)-calconas / (E)-2-hidroxicalconas...........................................................167 6.3.2 Epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas ...................................................................176 6.3.3 Epoxidao de (E)-2-estirilcromonas / (E)-5-hidroxi-2-estiril-cromonas .............................189

BIBLIOGRAFIA.............................................................................................................................................195

PARTE I

EPOXIDAO DE CETONAS , - E ,,,-INSATURADAS

CAPTULO 1

INTRODUO

PARTE I - Introduo

5

1.1 (E)-Calconas

1.1.1 Ocorrncia na natureza

s (E)-calconas so compostos do tipo flavonide de cadeia aberta em que os dois

anis aromticos esto unidos por trs carbonos dum sistema carbonlico ,-

insaturado (estrutura tipo C6-C3-C6 1).1

O (1)

A B

O isolamento de derivados do tipo calcona tem sido vastamente reportado na literatura

nas ltimas dcadas, podendo estes compostos ser extrados de diversas partes de plantas:

raz, cerne, rebentos, folha, flor e sementes.2 A (E)-calcona no substituda ainda no foi

encontrada como produto natural mas alguns dos seus derivados mais simples como a 4-

hidroxi- e a 4-metoxicalcona j foram encontrados em plantas dos gneros Citrus e

Flemingia, respectivamente.3,4

As (E)-calconas naturais podem apresentar substituio em ambos os anis aromticos,

em maior ou menor extenso, sendo os grupos hidroxilo, metoxilo, metilo e isopentenilo,

os mais abundantes. Estes compostos foram isolados a partir de diferentes partes da planta

e podem encontrar-se na forma livre ou como O- ou C-glicosdeos, sendo a glucose e a

ramnose os acares que ocorrem predominantemente.4

As (E)-calconas so o precursor central C15 da biossntese dos flavonides. Aps

isomerizao pela enzima calcona flavanona isomerase, o sistema calcona/flavanona

originaro a maior parte dos compostos que pertencem a esta classe.4,5 Tambm a nvel

sinttico, nomeadamente derivados hidroxilados na posio 2 no ncleo da calcona, so

responsveis pela sntese da maioria dos compostos flavonides. O esquema 1 apresenta os

derivados mais simples que podem ser obtidos por sntese e biossntese, usando calconas

como precursores.

A

PARTE I - Introduo

6

OOH

O

O

O

O

O

OIsoflavona Flavona

Flavanona

OOH

2'-Hidroxicalcona

2'-Hidroxidi-hidrocalcona

O

O

CH

Aurona

ESQUEMA I

1.1.2 Nomenclatura

A numerao do ncleo calcona diverso do apresentado para os outros flavonides,

isto , o anel A numerado de 1 a 6 e o anel B de 1 a 6 (2a). Este sistema de numerao e

a designao de calcona aceite pela IUPAC.6

Os epxidos obtidos na transformao de (E)-calconas sero desigandos como

derivados da 1,3-diaril-2,3-epoxi-1-propanona. No entanto, por uma questo de

simplicidade de discuso dos resultados e caracterizao estrutural destes compostos, usar-

se- uma numerao similar s das calconas e a designao genrica de epxido de

calcona, tal como se apresenta em 2b.

1'

2'3'

4'5'

6'

O

1

23

45

6

1'

2'3'

4'5'

6'

O

1

23

45

6

O

(2a) (2b)

A B BA

PARTE I - Introduo

7

As 3-hidroxiflavanonas e as 3-hidroxiflavonas so compostos resultantes da

transformao dos epxidos de calconas. O sistema de numerao o indicado nas

estruturas 3a e 3b, respectivamente, o qual recomendado pela IUPAC.6

2

34

5

6

O

O

OH

1'

2'3'

4'5'

6'

78

9

10

(3a)

2

34

5

6

O

O

OH

1'

2'3'

4'5'

6'

78

9

10

(3b)

1.1.3 Sntese de (E)-calconas

As propriedades biolgicas apresentadas por compostos do tipo calcona fizeram com

que tivessem surgido vrios mtodos de sntese para estes compostos. Assim, alguns dos

mtodos mais reportados na literatura so:

Condensao de cido cinmico e de alguns dos seus derivados com benzeno e

derivados.

Isomerizao de flavanonas.

Condensao aldlica, catalisada por cido ou base, de acetofenonas e benzaldedos

adequadamente substitudos.7,8

Na sntese das (E)-calconas descritas neste trabalho aplicou-se o mtodo da

condensao aldlica, em meio alcalino, usando o hidrxido de sdio ou hidreto de sdio

como base, dependendo do tipo de substituinte.

O

+

O

RR'R' ROHC

A ou B

A: MeOH, NaOH/H2O, 3 h, temp. amb.B: THF seco, NaH, 2 h, temp. amb.

ESQUEMA II

PARTE I - Introduo

8

Quando se utilizou o hidrxido de sdio, dissolveram-se as acetofenonas em metanol e

deixou-se a mistura reaccional durante 3 horas temperatura ambiente (Esquema II). Nos

casos em que se utilizou hidreto de sdio como base,9 dissolveram-se as acetofenonas em

tetra-hidrofurano seco, deixando-se a mistura reaccional temperatura ambiente durante 2

horas e protegida da luz.

1.1.4 Actividade biolgica de compostos do tipo calcona

As (E)-calconas desempenham um papel vital na natureza dado que actuam como

protectores contra radiaes ultravioleta, insectos, vrus e bactrias. Alm disso, tm uma

aco de atraco de polinizadores, visto alguns derivados presentes em plantas serem os

responsveis pela colorao intensa das mesmas (Figura 1). Esta aco atractiva da

colorao de folhas e flores sobre os insectos pode contribuir para a polinizao directa e

cruzada. A presena destes pigmentos amarelos pode ser rapidamente demonstrada

expondo as ptalas a vapores de amnia verificando-se que a cor destas muda

drasticamente de amarela a vermelha.10

OGlc

OHHO

O

OH

OH

HO

O

OH

HO OH

(4a) (4b) Figura 1 Exemplos de (E)-calconas presentes em plantas: isosalipurposdeo (4a) e

ocanina (4b).

Estes compostos apresentam tambm importantes propriedades biocidas, biolgicas e

farmacolgicas e so intermedirios na sntese e biossntese de outros flavonides, como j

foi referido anteriormente. De entre as potenciais aplicaes que lhes podem ser atribudas,

salientam-se a actividade bactericida, fungicida, insecticida, como antibiticos, inibidores

de enzimas e agentes anticancergenos, etc.11

PARTE I - Introduo

9

1.2 (E,E)-Cinamilidenoacetofenonas

1.2.1 Ocorrncia na natureza

No so conhecidos compostos naturais com uma estrutura do tipo 2-

cinamilidenoacetofenona (5), no entanto, existem compostos naturais no ch, tabaco e em

alguns alimentos que apresentam estruturas semelhantes a estas cetonas.12-15

1.2.2 Nomenclatura

As referncias aos compostos do tipo (E,E)-cinamilidenoacetofenona tem vindo a

aumentar e a nomenclatura descrita considera-os como derivados de cetonas. Tal como

para as (E)-calconas, o anel A numerado de 1 a 6 e o anel B de 1 a 6 e o sistema de

numerao o indicado na estrutura 5.16

O

1

2

3

546

1'

2'3'

4'5'

6'

(5)

BA

Os monoepxidos 5a e 5b obtidos na transformao das (E,E)-

cinamilidenoacetofenonas sero designados como derivados de 1,5-diaril-2,3-epoxi-4-

penteno-1-ona e 1,5-diaril-4,5-epoxi-2-penteno-1-ona, respectivamente. Os diepxidos do

tipo 5c sero designados como 1,5-diaril-2,3:4,5-diepoxi-1-pentanona. No entanto, por

uma questo de simplicidade de discuso dos resultados e caracterizao estrutural destes

compostos, usar-se- uma numerao similar s das cinamilidenoacetofenonas e os

epxidos sero referidos genericamente por ,-epxido (5a), ,-epxido (5b) e ,:,-

diepxido (5c).

PARTE I - Introduo

10

O

1

23

546

1'

2'3'

4'5'

6'

O

O

1

23

546

1'

2'3'

4'5'

6'

OO

(5b)

(5c)

A B

BA

O

1

23

546

1'

2'3'

4'5'

6'

(5a)

A BO

O sistema de numerao das (E)-2-estiril-3-hidroxi-4-cromanonas (6), obtidos a partir

de ,-monoepxidos de cinamilidenoacetofenonas (5a), similar ao usado para as

flavanonas.

2

34

5

6

O

O

OH

1'

2'3'

4'5'

6'

78

9

10

(6)

A

B

1.2.3 Sntese de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas

So escassas as referncias relativamente sntese destes compostos carbonlicos

,,,-insaturados. O mtodo mais utilizado envolve a condensao, em meio alcalino, de

um aldedo ,-insaturado com uma cetona, apropriadamente substitudos.17

As (E,E)-cinamilidenoacetofenonas descritas neste trabalho foram sintetizadas por este

processo, que consiste na condensao de acetofenonas e cinamaldedos adequados, em

meio fortemente alcalino, usando hidrxido de sdio ou hidreto de sdio e temperatura

ambiente (Esquema III).

PARTE I - Introduo

11

O

R'+

ROHC

A ou B

A: MeOH, NaOH/H2O, 20 h, temp. amb.B: THF seco, NaH, 12 h, temp. amb.

O

RR'

ESQUEMA III

1.3 (E)-2-Estirilcromonas

1.3.1 Ocorrncia na natureza

As cromonas so compostos heterocclicos que se encontram amplamente distribudas

no Reino Vegetal. A descoberta de muitos destes compostos serem os responsveis pela

actividade medicinal de algumas plantas, levou a um crescente interesse tanto no

isolamento como na sntese deste tipo de compostos.18

As (E)-2-estirilcromonas so uma classe de cromonas pouco abundantes na natureza

conhecendo-se somente 2 derivados naturais: a hormotamniona (7a, isolada em 1986) e a

6-desmetoxi-hormotamniona (7b, isolada em 1991), as quais foram isoladas de extractos

da alga Chrysophaeum taylori existente na costa nordeste de Porto Rico.19,20

O

O

OH

OH

CH3

OH

R

H3CO

OCH3

7a) R = OCH3 Hormotamniona7b) R = H 6-Desmetoxi-hormotamniona

1.3.2 Nomenclatura

As cromonas cuja sntese e caracterizao estrutural esto descritas ao longo deste

trabalho so compostos com esqueleto estrutural do tipo 8.

PARTE I - Introduo

12

A designao de (E)-2-estirilcromonas resulta de serem cromonas [parte X da estrutura

8], e de terem no carbono C-2 um grupo estirilo [parte Y da estrutura 8]. O sistema de

numerao que ser usado neste trabalho apresentado em 8.21,22

Os epxidos obtidos na transformao das (E)-2-estirilcromonas designam-se como

derivados de 2-(2-aril-1,2-epoxietil)cromona. Mais uma vez e semelhana do descrito

anteriormente para as (E)-calconas e (E,E)-cinamilidenoacetofenonas, por uma questo de

simplicidade, estes epxidos apresentam um sistema de nomenclatura idntico ao das 2-

estirilcromonas que lhes deram origem e designam-se genericamente por ,-epxidos (9).

O

O

2

345

6

78

9

10

1'

2'3'

4'5'

6'

O

O

2

345

6

78

9

10

1'

2'3'

4'5'

6'

O

X

Y

(8) (9)

A

B

A

B

1.3.3 Sntese de (E)-2-estirilcromonas

O elevado interesse nas aplicaes potenciais de (E)-2-estirilcromonas levou ao

aparecimento de vrias rotas de sntese para estes compostos. Assim, podem-se classificar

os mtodos de sntese destes compostos em seis tipos:22-25

Condensao de Allan-Robinson, partindo de uma 2-hidroxiacetofenona poli-

oxigenada e um anidrido cinmico em presena do correspondente cinamato de sdio

ou potssio, a cerca de 180 C.

Reaco de Wittig intramolecular do produto da reaco de cloretos de cinamolo

com [1-(2-hidroxibenzol)alquilideno]trifenilfosforanos.

Condensao aldlica de 2-metilcromonas com benzaldedos, em meio alcalino.

Ciclizao de cetonas acetilnicas, catalisada por meio cido.

PARTE I - Introduo

13

Condensao aldlica de 2-hidroxiacetofenonas com cinamaldedos em meio

alcalino originando 2-hidroxicinamilidenoacetofenonas, seguido de ciclizao

oxidativa destas.

Rearranjo de Baker-Venkataraman, partindo de uma 2-hidroxiacetofenona e um

cido cinmico ou seu derivado.

Faz-se em seguida uma ligeira abordagem aos mtodos de sntese que foram usados

neste trabalho.

1.3.3.1 Condensao aldlica/ciclizao oxidativa

A condensao aldlica de cinamaldedos com 2-hidroxiacetofenonas em meio

alcalino origina (E,E)-2-hidroxicinamilidenoacetofenonas. A ciclizao oxidativa destes

compostos com DMSO e na presena de iodo como catalisador, dixido de selnio ou

iodato de potssio, d origem a (E)-2-estirilcromonas (Esquema IV).26

O

RR'Me

O

R'

OH+

RCHO

A BO

O

R'

R

OHA: Piperidina ou Ba(OH)2 em etanol ou NaOH em H2O/MeOHB: DMSO/I2 ou DMSO/KIO3 ou SeO2 em pentanol ou xilenos

ESQUEMA IV

1.3.3.2 Rearranjo de Baker-Venkataraman

Este o mtodo mais usado na sntese de (E)-2-estirilcromonas27 e para o qual existem

numerosas modificaes.28,29 Estas tm como objectivo proporcionar as melhores

condies de reaco visto este ser um mtodo que envolve vrios passos e que pode ser

aplicado a uma grande variedade de compostos.

O mtodo consiste no tratamento de uma 2-hidroxiacetofenona com um cido

cinmico ou com um seu derivado, originando a 2-cinamoloxiacetofenona

PARTE I - Introduo

14

correspondente. Esta por seu turno, sofre uma transposio do grupo cinamolo em meio

bsico, dando origem a 2-cinamol-2-hidroxiacetofenonas. Por fim, efectua-se a ciclizao

para a obteno de (E)-2-estirilcromonas (Esquema V). A ciclizao pode ocorrer

utilizando vrios mtodos, sendo os mais comuns aqueles que usam meio cido forte,

misturas de cido actico e cido clordrico ou cido actico e cido sulfrico, e tambm

com cido p-toluenossulfnico ou I2 em DMSO.

O

R'+

RA

A: Z = H, X = OH; POCl3, piridinaB: KOH, piridina, temp. amb. ou NaH, DMSO, temp. amb.C: 2% H2SO4 em AcOH, refluxo, 1h ou 2% HCl em AcOH, refluxo ou DMSO / I2 ou DMSO / cido p-toluenossulfnico, 90-100 C.D: Z = H, X = -O2CCH=CHAr, Bu4N+HSO4-, C6H6, K2CO3 / H2O, 70-80 C.E: Z = CH3 ou Ph, X = Cl, K2CO3, acetona, refluxo, 12h.

OH

Z

X

O

O

O

Z

O

RR'

B

O OHOH

Z RR'C

D

O

O

R

R'

Z

E

ESQUEMA V

1.3.4 Actividade biolgica de (E)-2-estirilcromonas

As (E)-2-estirilcromonas tm sido alvo de intensas pesquisas cientficas, devido

essencialmente sua possvel utilizao na indstria farmacutica.25 Estudos de actividade

biolgica revelaram que a hormotamniona (7a) apresenta actividade citotxica contra

algumas clulas cancerosas humanas, nomeadamente contra clulas leucmicas P388.19 A

actividade antialrgica, antitumoral e anticancergena de algumas 2-estirilcromonas obtidas

por sntese tambm j foi comprovada.24 Possuem ainda a capacidade de inibir a actividade

de algumas enzimas, como a ATPase mitocondrial, oxidorreductases e cinases.30

PARTE I - Introduo

15

Estudos mais recentes revelam que certos derivados sintticos demonstraram inibir a

replicao do vrus HRV 1B e HRV 14, dois tipos de rinovrus humano.31

Alguns trabalhos publicados pelo nosso grupo de investigao relataram a actividade

antirradicalar de alguns derivados de (E)-2-estirilcromonas poli-hidroxiladas,

nomeadamente atravs da avaliao da inibio da enzima xantina oxidase.32 Este tipo de

compostos demonstraram ainda possuir actividade protectora contra a hepatotoxicidade

exercida pelo terc-butil-hidroperxido em hepatcitos de ratos33 bem como capacidade de

inibio do sistema oxidativo Cu2+ em lipoprotenas de baixa densidade do soro humano.34

1.4 A importncia das reaces de epoxidao de (E)-calconas, (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas

Nos ltimos anos o grupo de Qumica Orgnica do Departamento de Qumica da

Universidade de Aveiro iniciou um programa de trabalho que visa o estabelecimento de

novas rotas de sntese de compostos heterocclicos e a avaliao da actividade antioxidante

dos novos compostos. Os resultados j obtidos demonstram que compostos do tipo 2-

estirilcromona apresentam importante actividade antioxidante.32-34 Tendo em considerao

os estudos j efectuados e as caractersticas estruturais necessrias para um bom agente

antioxidante, decidiu-se estudar a preparao de novos produtos hidroxilados. Para o

efeito, estudou-se a reactividade de compostos ,- e ,,,-insaturados em reaces de

epoxidao e tinha-se tambm por objectivo a possvel abertura desses mesmos epxidos.

Assim, a introduo de grupos hidroxilo nas ligaes duplas permitiria a preparao de

novos compostos polifenlicos, para posterior avaliao da actividade antioxidante, que

envolveria essencialmente a avaliao da actividade antirradicalar (radicais DPPH,

hidroxilo e peroxilo).

Como veremos ao longo desta parte do trabalho, foi possvel realizar um dos principais

objectivos que se props alcanar, estudar a epoxidao de (E,E)-

cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas. Estudou-se tambm a epoxidao de

(E)-calconas, essencialmente para estabelecer condies experimentais para a epoxidao

de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas e (E)-2-estirilcromonas, embora tambm se tenha

PARTE I - Introduo

16

estudado pela primeira vez a sua epoxidao em presena de catalisadores de salen

Mn(III).

O estudo de abertura dos epxidos no foi efectuado porque a epoxidao de (E)-2-

estirilcromonas origina os correspondentes epxidos em rendimentos muito baixos,

impossibilitando ainda posteriores estudos de avaliao da actividade biolgica.

CAPTULO 2

EPOXIDAO DE SISTEMAS ,- E ,,,-INSATURADOS CATALISADA POR COMPLEXOS DE SALEN Mn(III)

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

19

2.1 Introduo

s epxidos so importantes intermedirios em qumica orgnica. A polaridade

e propriedades do anel de trs lados fazem com que participem em reaces

estereoespecficas de abertura de anel com nuclefilos, dando origem a compostos

difuncionalizados.35 Epxidos opticamente activos com dois centros estereognicos

adjacentes so particularmente teis na preparao de compostos activos apresentando

importantes propriedades biolgicas e farmacolgicas.36

As primeiras tentativas de preparao de epxidos opticamente activos datam de

196537 e, desde ento, a epoxidao assimtrica de olefinas tem vindo a ser alvo de

diversos estudos.36,38 Particularmente, o uso de complexos quirais de metais de transio

como catalisadores em reaces de epoxidao, so cada vez mais reportados na

literatura.36,39 A epoxidao assimtrica de lcoois allicos, publicada por Katsuki e

Sharpless em 1980,40 utilizando terc-butil-hidroperxido como oxidante e di-

aquiltartaratos de titnio(IV) como catalisadores, um excelente exemplo deste mtodo

cataltico (Figura 2). Obtiveram-se bons rendimentos e com elevada enantiosselectividade,

sendo geralmente superior a 90 % o excesso enantiomrico (ee).

OH

R3R1

R2

(S,S)-(-)-DAT

(R,R)-(+)-DAT

OH

R3R1

R2O

OH

R3R1

R2O

DAT = di-alquiltartarato

Figura 2 - Selectividade diastereofacial na epoxidao de lcoois allicos usando o sistema titnio-tartarato.

Outra caracterstica importante deste tipo de reaco a sua quimiosselectividade. O

sistema titnio-tartarato compatvel com uma grande variedade de grupos funcionais

como por exemplo, acetal, acetileno, amida, ter, epxido, ster, cetona, nitro, sulfona e

uretano; no entanto, sulfitos e fosfinas so oxidados nas condies reaccionais descritas.41

O

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

20

A epoxidao assimtrica desenvolvida por Juli e Colonna usando perxido de

hidrognio em solues aquosas bsicas e poli-aminocidos, revelou que uma variedade de

substratos, incluindo compostos do tipo calcona, podia ser oxidada a epxidos opticamente

activos.42,43 Este sistema de oxidao trifsico pode ainda ser aplicado a outras estruturas

do tipo enedionas, ceto-steres insaturados e enonas (Esquema VI).44-46

PhPh

O

O

PhPh

O

OH

HOpoli-(L-leucina)

H2O2, NaOHCH2Cl2, H2O

PhOBut

O

O

PhOBut

O

OH

HOpoli-(L-leucina)

H2O2, NaOHPhMe, H2O

76%, 76% ee

66%, > 95% ee

Phpoli-(L-leucina)

> 98% ee

Ph

O

Ph Ph

O

O

H

H H

HO

Ph Ph

O

O

H

HO

H

H

H2O2, NaOHCH2Cl2, H2O 8:1

ESQUEMA VI

Mais tarde, o grupo de Stanley Roberts reportou ainda uma variante no aquosa ao

mtodo de Juli-Colonna na epoxidao de dienonas e trienonas (Esquema VII), que inclui

igualmente a sntese de ,-monoepxidos de cetonas do tipo cinamilidenoacetofenona.47,48

Estudos mais recentes deste tipo de compostos revelam que a adio de transferidores de

fase acelera a reaco de epoxidao usando o mtodo de Juli e Colonna, originando ceto-

epxidos quirais no racmicos.49,50

MePh

O

O

MePh

O

O

HO

Hpoli-(L-leucina)

ureia-H2O2DBU,THF 43%, 90% ee

MeO

O

poli-(D-leucina)

ureia-H2O2DBU,THF

90%, 95% ee

O

PhMeO

O

O

Ph

OH

H

ESQUEMA VII

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

21

Verifica-se um aumento crescente no nmero de publicaes usando metaloporfirinas

como catalisadores na epoxidao de alcenos desde o incio dos anos 80.51 Em 1979,

Groves et al.52 utilizou o iodosilbenzeno como oxidante na epoxidao de alcenos, usando

o complexo porfirnico de Fe(III) (Figura 3).

N

N N

N

Fe

L N

N N

N

Fe

L

O

PhIO PhI

O

R R

Figura 3 Ciclo cataltico proposto na epoxidao de alcenos catalisada por metaloporfirinas.

Cis-olefinas so mais reactivas que trans-olefinas em reaces de epoxidao

catalisadas por porfirinas usando o iodosilbenzeno como oxidante. Por exemplo, o cis-

estilbeno epoxidado pelo Fe(TPP)Cl com 77 % de rendimento, enquanto que o trans-

estilbeno no reage nas mesmas condies reaccionais.53 Por seu lado, o uso de porfirinas

de mangans originam uma mistura dos ismeros cis e trans.54

O uso de outros oxidantes alm do iodosilbenzeno com complexos porfirnicos tanto de

Fe(III) como de Mn(III) tem sido amplamente estudados.55-60

Porfirinas quirais, preparadas de diferentes formas (unidades quirais ligadas a

porfirinas j sintetizadas,61 substituintes quirais introduzidos durante a sntese de

porfirinas62 ou porfirinas quirais sintetizadas sem a introduo de grupos quirais63), tm

sido usadas como eficientes catalisadores em epoxidaes assimtricas.

Datam j h duas dcadas desde a utilizao de complexos de salen Mn(III) como

catalisadores prticos e eficientes na epoxidao assimtrica de alcenos no

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

22

funcionalizados cis-dissubstitudos, trissubstitudos e tetrassubstitudos. Kochi et al.64 em

1985 foram pioneiros na utilizao de catalisadores aquirais de salen Cr(III). Os resultados

indicaram que estes complexos catinicos foram cataliticamente capazes de epoxidar

alcenos na presena de quantidades estequiomtricas de iodosilbenzeno como oxidante.

A grande inovao na epoxidao assimtrica catalisada por metais de transio de

alcenos no funcionalizados ocorre em 1990 quando dois grupos, Jacobsen et al.65 e

Katsuki et al.,66 independemente reportaram o uso de complexos opticamente activos de

salen Mn(III) como catalisadores em reaces de epoxidao. Exemplos representativos de

catalisadores tipo Jacobsen (10a-f e 11a-c)65,67-70 e catalisadores tipo Katsuki (12a-e e 13a-

c)66,71-74 esto apresentados na figura 4. Jacobsen et al. desenvolveram um procedimento de

aplicao prtica na sntese em grande escala de um dos catalisadores quirais de salen

Mn(III) mais reportado na literatura, o cloreto de N,N-bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-

1,2-ciclo-hexanodiaminomangans(III) (11b).75 Este catalisador j existe disponvel

comercialmente em ambas as formas enantiomericamente puras e foi este o catalisador

utilizado nas reaces de epoxidao descritas no presente trabalho. Este complexo

estvel ao ar e pode ser armazenado por longos perodos de tempo sem decomposio.76

Desde ento, catalisadores do tipo salen revelaram ser eficientes na epoxidao

enantiosselectiva de vrias olefinas no funcionalizadas.77,78

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

23

O

N

R1

R2

N

Ph Ph

O

R1

R2Mn

Cl O

N

tBu

R

N

O

But

R

Mn

Cl10a) R1 = H 10b) R1 = t-Bu 10c) R1 = t-Bu 10d) R1 = t-Bu 10e) R1 = t-Bu 10f) R1 = t-Bu

R2 = HR2 = HR2 = MeR2 = OMeR2 = NO2R2 = OSi(i-Pr)3

11a) R = Me11b) R = t-Bu11c) R = OSi(i-Pr)3

O

N N

R1 R1

O

Mn+

R2

R3 EtR2

Et R3H H

2''1''

8'8

7'7

5'

3'

5

3

PF6-

12a) R1 = Ph12b) R1 = Ph12c) R1 = Ph 12d) R1,R1 = (CH2)412e) R1 = H

R2 = HR2 = MeR2 = MeR2 = MeR2 = Me

R3 = PhR3 = PhR3 = 4-t-BuPhR3 = 4-t-BuPhR3 = 4-t-BuPh

O

N N

R1 R1

O

Mn

R2R2

+

XX = AcO-, PF6-

* *

*Apenas uma das possveis formas enantiomricas est representada

13a) R1 = Ph13b) R1 = 3,5-MePh13c) R1,R1 = (CH2)4

R2 = PhR2 = PhR2 = Ph

Ref. 65Ref. 65Ref. 67Ref. 67Ref. 69Ref. 68

Ref. 67Ref. 68Ref. 70

Ref. 66 Ref. 71Ref. 72Ref. 73Ref. 73

Ref. 71Ref. 74Ref. 74

Figura 4 Exemplos de catalisadores do tipo Jacobsen (10a-f e 11a-c) e catalisadores do

tipo Katsuki (12a-e e 13a-c).

Faz-se de seguida uma breve abordagem a alguns aspectos relevantes para a

epoxidao assimtrica catalisada por complexos de salen Mn(III).

2.2 Escolha de oxidantes

Uma das caractersticas mais relevantes na epoxidao catalisada por metais de

transio e que afectam o rendimento da reaco incluem a natureza do ligando axial e a

escolha do oxidante. Geralmente as epoxidaes assimtricas so realizadas na presena de

quantidades catalticas de complexos de salen Mn(III) (1-10% mol) com 1 a 2 equivalentes

de oxidante e ligando axial em condies de tempo e temperatura variveis. Os solventes

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

24

mais comuns so o diclorometano e o acetonitrilo mas outros solventes podem tambm ser

aplicveis, inclusivamente sistemas bifsicos.

Vrias espcies oxidantes tm sido exaustivamente usadas em estudos de epoxidao

catalisados por complexos de salen Mn(III), como doadores de oxignio, em que se

salientam o perxido de hidrognio, o iodosilbenzeno, o hipoclorito de sdio, percidos,

oxone e dimetildioxirano. A maior parte destes oxidantes apresenta a desvantagem de, para

alm dos produtos oxigenados, dar origem a quantidades estequiomtricas de subprodutos

que tm que ser separados dos epxidos.

O perxido de hidrognio (H2O2) um oxidante particularmente atractivo pois

barato, est disponvel comercialmente, razoavelmente estvel dando origem somente a

gua como subproduto. O maior problema associado a este oxidante a clivagem

homoltica da fraca ligao O-O, que leva formao de radicais e consequentemente a

oxidaes indiscriminadas. A clivagem heteroltica da ligao produzindo espcies

reactivas metal-oxo pode ser favorecida pelo uso de cocatalisadores heterocclicos

azotados (imidazis, piridinas, etc.) actuando estes como bases ou como ligandos axiais na

catlise de metais de transio.79,80

O iodosilbenzeno (PhIO) uma substncia polimrica produzida pelo tratamento de

diacetato de iodobenzeno com hidrxido de sdio. As principais caractersticas so a sua

instabilidade trmica e natureza insolvel. Kochi et al. utilizaram o iodosilbenzeno nos

seus estudos pioneiros com complexos aquirais de salen Cr(III) e Mn(III).65,81 Os primeiros

estudos de Jacobsen et al.65 e Katsuki et al.66 e mais tarde os estudos mecansticos com

complexos de salen Mn(III) quirais foram efectuados com iodosilarenos como

oxidantes.82,83

O hipoclorito de sdio (NaOCl) considerado um oxidante barato e comercialmente

disponvel com muitas aplicaes em qumica orgnica. Tem sido tambm utilizado em

algumas aplicaes industrais, como por exemplo ao nvel do branqueamento de pastas de

papel. usado como uma soluo aquosa e estvel a pH alcalino. Actualmente, o

hipoclorito de sdio um dos mais usados oxidantes terminais em epoxidao assimtrica

catalisada por complexos de salen Mn(III).84-86

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

25

O oxone (2KHSO5KHSO4K2SO4) um agente oxidante forte, barato e verstil

exaustivamente estudado em oxidaes catalisadas por metaloporfirinas. O uso de oxone

na epoxidao assimtrica catalisada por complexos de salen Mn(III) de alcenos no

funcionais tem sido descrita recentemente. Enantiosselectividades moderadas a boas tm

sido obtidas na epoxidao assimtrica de alcenos ricos em electres, particularmente se

uma grande quantidade (15% mol) de catalisador for usada.87,88

O dimetildioxirano (DMD) um oxidante neutro e solvel preparado a partir de

acetona e oxone.89,90 Tem sido utilizado na epoxidao de sistemas do tipo calcona, sendo

que no caso de derivados hidroxilados na posio 2 foi possvel no s obter o

correspondente ,-epxido mas tambm os produtos de - e -ciclizao destes,

respectivamente em 2-(-hidroxibenzil)-3-cumaranonas e 3-hidroxiflavanonas (Esquema

VIII).89,91

O

R' R

O

R' RODMD

CH2Cl2

O

R' R

O

R' RODMD

CH2Cl2

OH

O

O

R'

R

OH

OH

R'O

O

OH

-Ciclizao -Ciclizao

RC

O

OH3C

H3CDMD

ESQUEMA VIII

Adam et al. reportaram pela primeira vez a converso de flavonas92 nos respectivos

epxidos utilizando o DMD como oxidante e ainda a epoxidao assimtrica de

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

26

isoflavonas substitudas na posio 2.93 A epoxidao de isoflavonas utilizando

catalisadores do tipo Jacobsen tambm foi reportada por este grupo (Esquema IX).94,95

O

O

O

O

R'

R

O

O

R'

R

O

R'

R

O

O

R'

RO

DMD

DMD

CH2Cl2

CH2Cl2

Catalisador (S,S)-11b

O

O

R'

R

O

O

R'

RODMD

CH2Cl2

R'' R''

H

ESQUEMA IX

A epoxidao de (E,E)-cinamilidenoacetofenonas envolvendo o uso de

dimetildioxirano como fonte de oxignio foi reportada por Lvai et al. (Esquema X).96

O

R

O

RO

O

RO O

DMDCH2Cl2

O

R DMD

CH2Cl2

OH

O

RO

DMDCH2Cl2

O

RO O

O

O O

OHROH

OH

ESQUEMA X

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

27

Usando um excesso de DMD obteve-se uma mistura diasteriomrica de ,:,-

diepxidos e em alguns casos foi tambm possvel isolar ,-monoepxidos como

produtos minoritrios. A epoxidao de (E)-2-hidroxicinamilidenoacetofenonas levou

formao de misturas diasteriomricas de ,:,-diepxidos bem como de ,-

monoepxidos como produtos minoritrios. Durante o processo de purificao

cromatogrfica, os ,:,-diepxidos foram transformados em derivados de cumaranona,

produtos estes que foram isolados e caracterizados por RMN (Esquema X).

2.3 Efeito do ligando axial

Katsuki et al. foram os primeiros autores a descreverem o efeito de ligandos em

reaces de epoxidao assimtrica conduzida com iodosilbenzeno como oxidante.

Verificaram que ligandos dadores de electres como o 2-metil-imidazol e derivados do N-

xido de piridneo aumentaram a enantiosselectividade.97 No entanto, a adio de um

ligando dador de electres (2-metil-imidazol) provocou um efeito negativo na epoxidao

do trans-estilbeno.72,97

Ligandos heterocclicos azotados tm sido de elevada importncia no sucesso de

reaces de epoxidao assimtrica. Ligandos como N-xidos de piridneo, piridinas e

imidazis, influenciam a proporo, rendimento, estereosselectividade e

enantiosselectividade da reaco de epoxidao catalisada por complexos de salen Mn(III),

com uma vasta gama de oxidantes.97

Kochi et al. verificaram nos seus estudos cinticos e estruturais de epoxidao

catalisada por complexos de salen-io metlico que a adio de um ligando como o N-

xido de piridneo estabiliza o intermedirio oxo-io metlico via coordenao axial (ver

sub-captulo 2.6) resultando num aumento da proporo da reaco e no rendimento da

epoxidao.64,98

Existem outros modos possveis de aco dos ligandos. As bases azotadas podem

aumentar o rendimento da epoxidao baixando a acidez de Lewis dos complexos salen

Mn(III) e suprimindo alguns passos de reaces indesejveis (formao de produtos

secundrios que resultaram da abertura do anel de epxido) e por decrscimo da

contribuio de passos de epoxidao no catalisados.98

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

28

2.4 Efeitos do substrato

Alcenos terminais

A epoxidao de olefinas conjugadas com grupos insaturados, catalisada por

complexos de salen Mn(III), apresenta geralmente enantiosselectividade mais elevada do

que em olefinas no conjugadas. A epoxidao de olefinas conjugadas com espcies

oxignio-salen-Mn envolve a formao reversvel de metaloxetano e irreversvel formao

de radical, obtendo-se elevada enantiosselectividade (ver consideraes mecansticas

item 2.6).

Alcenos terminais como o caso do estireno, revelaram inesperadamente baixas

enantiosselectividades em inmeras condies reaccionais de epoxidao. Este facto tem

sido explicado pela formao de produtos secundrios (por exemplo benzaldedo e lcool

benzlico), que no caso de alcenos dissubstitudos tem dado origem formao de

diasterimeros, mas no caso de alcenos monossubstitudos, origina racemizao parcial

dado que se formam os dois enantimeros.64,78 Jacobsen et al. resolveram este problema

usando MCPBA (cido meta-cloroperbenzico) como oxidante estequiomtrico na

presena de um excesso de N-xido de N-metilmorfolina (NMO) como ligando axial, a

baixas temperaturas (-78 C). A presena do NMO foi indispensvel uma vez que na

ausncia dele e em outras condies similares se obtiveram epxidos racmicos.69

Alcenos cis-dissubstitudos

Alcenos conjugados cis-dissubstitudos cclicos e acclicos com grupos arilo, alcenilo e

alcinilo so geralmente bons substratos em reaces de epoxidao catalisadas por Mn(III).

Elevadas enantiosselectividades tm sido alcanadas na epoxidao de derivados do 2,2-

dialquilcromeno com vrios oxidantes.85 Alcenos simples alquilsubstitudos no

conjugados apresentam uma reactividade mais baixa do que olefinas conjugadas,

originando baixos rendimentos e pobres enantiosselectividades. Esta diferena na

reactividade e selectividade entre alcenos conjugados e no conjugados explicada

assumindo diferentes efeitos estreos e electrnicos para as duas situaes. Epoxidao de

1,3-ciclodienos apresentam rendimentos e enantiosselectividades variveis, embora se

tenha observado excessos enantiomricos superiores a 90 %.70,99

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

29

Enquanto que cis-alcenos simples alquilsubstitudos so epoxidados com elevada

estereosselectividade (elevada razo cis/trans), a epoxidao de cis-alcenos conjugados

origina uma mistura de epxidos cis/trans.78 Alcenos substitudos com grupos arilo

originam predominantemene cis-epxidos como produtos, enquanto que dienos e eninos

conjugados originam trans-epxidos.100 Estes resultados so explicados assumindo que a

reaco de epoxidao envolve um mecanismo via intermedirio radical (ver sub-captulo

2.6). Este fenmeno tem sido usado propositadamente na sntese de trans-epxidos a partir

de cis-alcenos.101 Mais ainda, Jacobsen et al. verificaram que a epoxidao de cis-alcenos

na presena de sais de amnio quaternrios quirais, origina preferencialmente trans-

epxidos. A base mecanstica para este facto no se encontra estabelecida.102

Alcenos trans-dissubstitudos

A catlise envolvendo complexos de salen Mn(III) na epoxidao assimtrica de

alcenos trans-dissubstitudos apresenta diversas limitaes. Como esperado pelo modelo

lateral de aproximao do alceno ao complexo de salen Mn(III) (ver sub-captulo 2.6), as

enantiosselectividades so geralmente baixas a moderadas e altamente dependentes do

catalisador e das condies reaccionais (Tabela 1).77

Tabela 1 Epoxidao assimtrica de olefinas trans-dissubstitudas usando complexos de

salen Mn(III) como catalisadores. Substrato Catal. Solvente Oxid. Temp. (%) ee Ref.

Me3Si

11b CH2Cl2 NaOCl temp. amb. 23 46 85

11b CH2Cl2/CH3OH H2O2 34 47 78 12a CH2Cl2 PhIO temp. amb. 32 56 72 Ph

12c CH3CN PhIO temp. amb. 61 9 72

11b CH2Cl2 NaOCl temp. amb. --- 25 78 12c CH3CN PhIO temp. amb. 65 62 72 13a CH3CN PhIO temp. amb. 37 67 78 13a CH3CN PhIO 0 C 30 73 78 13a CH3CN PhIO -20 C 37 77 78

PhPh

12c CH3CN PhIO -40 C 17 81 78

Por exemplo, obtm-se elevada enantiosselectividade na epoxidao do trans--

metilestireno catalisada por salen Mn(III) quando o catalisador 12a usado na presena de

2-metil-imidazol. Maior enantiosselectividade observada na epoxidao do trans-

PARTE I - Epoxidao com complexos de salen Mn(III)

30

estilbeno quando o catalisador 13a usado a baixa temperatura na ausncia de ligando

axial (Tabela 1).

Alcenos tri- e tetrassubstitudos

Complexos quirais de salen Mn(III) revelaram ser catalisadores altamente selectivos na

epoxidao enantiosselectiva de vrios alcenos trissubstitudos conjugados cclicos e

acclicos (Tabela 2, entradas 1-8).103,104

Tabela 2 - Epoxidao assimtrica de olefinas tri- e tetrassubstitudas usando complexos

de salen Mn(III) como catalisadores. Entrada Substrato Catal. Solvente Oxid. Temp. (%) ee Ref.

1

Ph 11b CH2Cl2 NaOCl 0 C 69 93 103

2 O

NC 11b CH2Cl2 NaOCl 0 C 82 > 98 85

3

PhPh

11b CH2Cl2 NaOCl 0 C 87 88 103

4