Autores: V.Jimémez, CL.Ronchera-Oms, C.Camañas 1Resumen ...

Autores: V.Jimémez, CL.Ronchera-Oms, C.Camañas Resumen Química Farmacéutica farmaFIR

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PARTE 1: INTERACCIÓN FÁRMACO - BIOFASE

- Afinidad: tendencia del fármaco a unirse al receptor.

- Actividad intrínseca (): capacidad del fármaco para producir la respuesta farmacológica.

1) Agonista puro: aquel que desencadena la respuesta farmacológica máxima (α = 1). 2) Agonista parcial: aquel que desencadena una respuesta que es inferior a la que desencadena el agonista sobre

el mismo receptor (0 < α < 1).

3) Antagonista: aquel que ocupa el receptor y no desencadena respuesta alguna (α = 0).

4) Agonista inverso: aquel que tiene afinidad por el receptor y un efecto activante contrario al del agonista.

INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

1. ANTIMETABOLITOS = análogos estructurales de un sustrato biológico → pero NO desempeñan sus funciones.

- son inhibidores reversibles.

Ej: sulfamidas: análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA), inhiben la dihidropteroato sintasa bacteriana y, con ello, la síntesis del ácido fólico. AT: como antibióticos.

Ej: alopurinol: análogo estructural de hipoxantina, inhibe la xantino oxidasa y, con ello, la síntesis de ácido úrico.

AT: gota.

2.- ANÁLOGOS DEL ESTADO DE TRANSICIÓN

- son reversibles y altamente específicos.

Ej: tetrahidrouridina es un inhibidor análogo del estado de transición de la enzima citidina desaminasa, por lo que se utiliza para reducir el efecto de primer paso y el metabolismo de citarabina (antitumoral).

Ej: pentostatina (= desoxicoformicina) y cladribina actúan como inhibidores análogos del estado de transición de la

enzima adenosina desaminasa AT: leucemia tricocítica.

3.- INHIBIDORES IRREVERSIBLES "BASADOS EN EL MECANISMO"

= "INHIBIDORES LATENTES" = INHIBICIÓN SUICIDA = INHIBIDORES Kcat

- son inhibidores irreversibles, dirigidos al centro activo, que comienzan por una unión inicial al enzima, la cual cataliza

su biotransformación a la forma activa propiamente dicha del inhibidor. Esta activación consiste en la generación de un grupo electrófilo (generalmente un carbonilo α,β-insaturado, o una imina) que reacciona irreversiblemente con un

grupo nucleófilo del sitio activo de la enzima.

- se trata de profármacos (profármacos bioprecursores) en los que la transformación a la forma activa está catalizada

por la misma enzima que van a inhibir. - presentan la máxima especificidad.

Ej: Inhibidores de -lactamasas (ácido clavulánico).

Ej: IMAO (propargilaminas = 2-propinilaminas: clorgilina, selegilina (= deprenilo), rasagilina).

Ej: Inhibidor de la GABA transaminasa: vigabatrina.

ESTEREOSELECTIVIDAD DE LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

- Se designa como eutómero al enantiómero de mayor actividad, y distómero al de menor actividad. La relación de

actividades se denomina índice o cociente eudísmico (I.E.):

- la relación de concentraciones eutómero/distómero se llama proporción eudísmica.

PARTE 2: MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL DE FÁRMACOS

SUPRESIÓN DEL METABOLISMO FARMACOS DUROS

- consiste en diseñar fármacos más resistentes al metabolismo (=fármacos duros). - se ha aplicado para reducir el efecto de primer paso, y para prolongar la acción de fármacos cuya degradación

metabólica es muy rápida.

PROMOCIÓN DEL METABOLISMO NO OXIDATIVO FÁRMACOS BLANDOS

- un fármaco blando es una sustancia activa diseñada para que se inactive metabólicamente de forma controlada y

-Reemplazar éster por amida

-Impedimento estérico


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predecible, de manera que se conserve el mismo tipo de actividad, pero con una vida media más corta.

- Ejemplos:

Intercalar grupos éster en las cadenas alifáticas para facilitar el metabolismo hidrolítico a expensas del

oxidativo. Ej: a partir del relajante muscular decametonio, se diseñó succinilcolina, al reemplazar dos grupos dimetileno por dos funciones éster, para conseguir un metabolismo hidrolítico, respetando la distancia entre los

nitrógenos cuaternarios, de importancia crítica para su actividad.

en las sales de amonio cuaternario, difíciles de metabolizar, puede favorecerse la degradación de Hoffmann

intercalando un grupo aceptor de electrones (carbonilo) en posición respecto al nitrógeno cuaternario de una

de las cadenas (R3N+-CH2-CH2-COOR). Ej: atracurio se diseñó como análogo "blando" de tubocurarina, por

introducción de dos grupos carbonilo tipo éster en las dos posiciones respecto a los nitrógenos cuaternarios de

la cadena que los une entre sí; su presencia hace posible la degradación de Hoffmann (química, no enzimática) de forma espontánea a temperatura y pH fisiológicos.

- el concepto de fármaco blando (agente ACTIVO diseñado para que se inactive de forma controlada y predecible) es

opuesto al de profármaco (compuesto INACTIVO para el que puede preverse una ruta de activación sencilla y controlada). El primero es un agente activo diseñado para que se inactive de forma controlada y predecible. El segundo

es un compuesto inactivo para el que puede preverse una ruta de activación sencilla y controlada.

- los neurotransmisores tienen un comportamiento análogo al que se pretende en los "fármacos blandos". Su actividad es muy corta debido a su extrema labilidad, y son inactivados rápidamente tras su liberación.

PROFÁRMACO

= toda sustancia capaz de transformarse en un fármaco a través de una ruta metabólica sencilla y perfectamente controlada. También se denominan “fármacos latentes” o “derivados biorreversibles”.

1.- los denominados profármacos transportadores (F-G) son fármacos (F) unidos a un grupo modulador lábil (G),

que requieren ser transformados dentro del organismo por un proceso químico o enzimático para que manifiesten su efecto.

- un profármaco transportador bien diseñado debe presentar las siguientes características:

ser totalmente inactivo.

la unión del fármaco con el grupo modulador debe ser covalente.

su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles reacciones metabólicas y que su eliminación.

ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados, deben ser tóxicos ni conducir a metabolitos tóxicos. Por ello, es preferible que su bioactivación sea hidrolítica y no hepática.

2.- Los profármacos bioprecursores son sustancias que son activadas por reacciones metabólicas no hidrolíticas, generalmente de oxidación / reducción.

Profármaco Transportador Profármaco Bioprecursor

Constitución Principio activo + Grupo modulador No existe grupo modulador

Lipofília Fuertemente modificada Ligeramente modificada

Bioactivación Hidrolítica Procesos Redox

Catálisis Química o enzimática Exclusivamente enzimática de fase I

AUMENTO DE LA HIDROSOLUBILIDAD

- mediante la introducción de grupos hidrófilos en la molécula: grupos ionizables (ácidos o básicos).

1.- Grupos ácidos: - fosfatos. Son estables in vitro. Son hidrolizados in vivo por las fosfatasas.

- hemisuccinatos. Se activan por vía no enzimática, en una reacción catalizada por el grupo carboxilo libre del

succinato. Esto también hace que sean poco estables in vitro se formulan en forma de liofilizados. Ej:

cloranfenicol.

2.- Grupos básicos: - bases de Mannich, que contienen un grupo amino terciario, lo que permite la preparación de sales

hidrosolubles; además, son profármacos amidas, por descomposición química, no enzimática.

Inconveniente: son inestables. Ej: rolitetraciclina (vía parenteral) tetraciclina.


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RESOLUCIÓN DE PROBLEMAS DE ADMINISTRACIÓN

- Sabor desagradable. La detección del sabor requiere que el fármaco se disuelva en la saliva e interactúe con receptores

específicos. Por lo tanto, la preparación de profármacos poco hidrosolubles conduce a compuestos insípidos

esterificación con ácidos grasos de cadena larga. Ej: palmitato de cloranfenicol, palmitato de clindamicina.

APROVECHAMIENTO DE MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE TRANSPORTE

- L-dopa atraviesa la barrera hematoencefálica por un mecanismo de transporte activo. Una vez en el SNC, se descarboxila a dopamina.

- Péptidos quiméricos: para el transporte al SNC de fármacos peptídicos que no atraviesan la BHE por mecanismos

especializados. Se une el péptido no transportable a otro transportable, mediante un puente disulfuro.

MANIPULACIÓN DE LA DIFUSIÓN PASIVA

- el factor que más frecuentemente limita la absorción a través de membranas es una lipofilia insuficiente. Para

aumentarla, pueden introducirse grupos lipófilos, o enmascararse grupos hidrófilos. - Ej: Dipivefrina (=dipivaloiladrenalina): respecto de adrenalina, es más lipófilo debido al bloqueo de los grupos

hidroxilo fenólicos y a la introducción de las cadenas terbutílicas lipófilas se absorbe a través de la cornea

liberación de adrenalina en el ojo por acción de las esterasas.

- Ej: aciloximetilésteres de ampicilina (pivampicilina, talampicilina, bacampicilina, hetacilina): se introduce un grupo

lipófilo y se evita la ionización del grupo carboxilo mejoran la absorción oral. Además, su grupo éster es más

fácilmente accesible al centro activo de la esterasa en compración con los ésteres convencionales.

RETENCIÓN DE LA ESPECIE ACTIVA EN LA BIOFASE

- un grupo amina del fármaco se bloquea como amida del ácido 1-metil-1,4-

dihidropiridina-3-carboxílico es un profármaco lipófilo, que atraviesa la barrera

hematoencefálica. En el SNC, se transforma por oxidación enzimática en una sal de 1-metilpiridinio (N+), hidrófila, que no es capaz de volver al plasma a través de la barrera

hematoencefálica retención en SNC.

PARTE 3: DESARROLLO DE FÁRMACOS

Regla de Lipinski

- Establece, empíricamente, que para que un compuesto se absorba por vía oral debe cumplir con al menos 3 de las

siguientes 4 condiciones:

1) peso molecular < 500 2) número de átomos dadores de enlaces de hidrógeno < 5

3) número de átomos aceptores de enlaces de hidrógeno < 10 (oxígeno y/o nitrógeno)

4) valor de log P < 5 - los valores de los puntos de corte son 5 o múltiplos de 5 → “regla de los cincos”.

- esta regla expresa matemáticamente el hecho de que la biodisponibilidad oral está dada por un balance entre la

solubilidad acuosa del compuesto y su capacidad para atravesar las membranas biológicas (= permeabilidad).

CRITERIOS PARA LA MODIFICACIÓN SISTEMÁTICA DE ESTRUCTURAS

1.- Introducción de enlaces múltiples - Principio de vinilogía: dos sustituyentes X e Y unidos por una cadena vinilénica o polivinilénica se comportan, desde

un punto de vista de distribución electrónica, como si estuvieran unidos directamente. Ello se debe a que el grupo

vinileno puede transmitir los efectos electrónicos característicos de grupos conjugados con ellos gracias al solapamiento

de nubes electrónicas (efecto mesómero o de resonancia). X-Y X – CH = CH – Y

- pero se generan compuestos más sensibles a la degradación metabólica y más tóxicos que el fármaco inicial, debido a la reactividad del doble enlace conjugado.

2.- Homología: un homólogo de un determinado compuesto es el análogo a éste que resulta de la adición de un carbono (-CH2-) a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo va acompañado de un incremento de la lipofilia.

X – Y → X – (CH2)n – Y


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3.- Introducción de grupos voluminosos: la introducción de un grupo voluminoso en una estructura capaz de provocar

una respuesta por unión a un determinado receptor suele conducir a un antagonista de dicho receptor.

4.- Sustituciones isósteras: consisten en reemplazar átomos o grupos funcionales en porciones esenciales del fármaco

por otros átomos o grupos con alguna característica comparable (tamaño, distribución electrónica, parámetros físico-químicos, etc) con objeto de mantener la actividad del prototipo en sentido estricto (agonismo) o amplio (agonismo o

antagonismo).

- Criterios clásicos: Ley de desplazamiento de hidruro = un átomo es isóstero con la especie que resulta al añadir un hidrógeno y dos

electrones (un hidruro) al átomo que le precede en el sistema

periódico.

- Criterios NO clásicos: Bioisostería. Se definen como bioisósteros a las moléculas o grupos que, debido a poseer

propiedades físicas o químicas análogas, producen una respuesta farmacológica semejante o antagónica. - Tamaño o volumen de los grupos:

Ej. H- , F-

- Ángulos de hibridación: Ej. Sulfóxidos y N-óxidos.

- Distribución electrónica, polarizabilidad, efectos inductivos, cargas, dipolos y otras propiedades relativas a

los efectos electrónicos. Ej: catecol y bencimidazol; piridina y nitrobenceno.

- Solubilidad en lípidos (lipofilia):

Ej. –CH2- y –S-; -CH3 y –Cl; benceno y tiofeno.

- Capacidad de formar puentes de hidrógeno: Ej. –OH (fenol), CH3SO2NH- (metansulfonamido), R-NH-CO-NH- (ureido).

- Acidez (pKa):

Ej. Las funciones ácido carboxílico, sulfonamida, ácido sulfónico, tetrazol, triazol, 3-hidroxi-

isoxazol, 3-hidroxi-piranona, cianamida, ácido hidroxámico.

Peptidomiméticos - son estructura capaces de reemplazar a los péptidos endógenos en sus interacciones con receptores y enzimas.

- el enlace peptídico original se sustituye por otros agrupamientos bioisósteros:

1. Introducción de N-alquilaminoácidos: impiden la formación de puentes de hidrógeno.

2. Introducción de D-aminoácidos en el péptido.

3. “Inversión” de enlaces amida retroamidas: -CO-NH- → -NH-CO-

4. Modificaciones isósteras en el enlace amida: sustitución del grupo CH2 en α por un grupo NH azapéptidos

(-CO-NH-NH-); del grupo amida por un éster depsipéptidos (-CO-O-); del NH de la amida por CH2

carbaaminoácidos (-CO-CH2-); o del grupo carbonilo por tiocarbonilo tioamidas (-CS-NH-).

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

El descubrimiento del grupo farmacóforo, es decir, la estructura mínima responsable de la acción de la molécula

considerada, que debe ser común a todos los compuestos que ejerzan su acción farmacológica a través de una misma

interacción molecular con receptores o enzimas.

El establecimiento de cuál es la combinación de sustituyentes que, situados sobre el farmacóforo, conducen a un compuesto con propiedades terapéuticas óptimas.

RELACIONES CUANTITATIVAS ESTRUCTURA-ACTIVIDAD (QSAR)

= cuantificar la actividad biológica de una serie de moléculas con descriptores directamente relacionados con su estructura o con sus propiedades fisicoquímicas.

- la respuesta biológica suele expresarse en forma de logaritmo de la dosis o de la concentración necesaria para producir

un determinado efecto (ej: DL50, DE50, pA2, pD2). - Método de Hansch-Fujita: la actividad biológica se puede expresar como una adición de los efectos debidos a los

sustituyentes medidos por distintos tipos de descriptores.


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DESCRIPTORES DE FÁRMACOS - Los descriptores son parámetros que cuantifican los efectos de los sustituyentes sobre la actividad biológica de una

molécula, es decir, la influencia de dichos sustituyentes sobre la capacidad de una molécula determinada para

interaccionar con su receptor.

Descriptor electrónico: constante σ de Hammett - Definida como σx = log Kax – log KaH, siendo Kax y KaH las constantes de disociación ácida del ácido benzoico con

el sustituyente X y el benzoico puro (X = H) respectivamente. - el valor de σ para el hidrógeno es 0 por definición.

Descriptor de efectos hidrofóbicos: constante π de Hansch y Fujita. - Definida como πx = log Px – log PH, siendo Px y PH los coeficientes de reparto octanol/agua de la forma neutra de las

moléculas sustituida y sin sustituir respectivamente. - el valor de π para el hidrógeno es 0 por definición.

Descriptores de tamaño - Cuantifican el efecto estérico de los sustituyentes. - el descriptor Es de Taft está basado en la constante de velocidad de hidrólisis k de los acetatos de alquilo α-sustituidos:

X- CH2-COOR Es = log kx – log kH

Otros parámetros basados en consideraciones geométricas son: - Parámetros geométricos “Sterimol” de Verloop y Tipker.

- Refractividad molar = RM.

- Índice de conectividad de Kier = χ.

PARTE 4: FÁRMACOS RELACIONADOS CON NEUROTRANSMISORES

ACETILCOLINA

INTERACCIÓN DE ACETILCOLINA CON SUS RECEPTORES - se produce a través de un enlace de hidrógeno entre el grupo éster de la

acetilcolina y un residuo histidina de receptor.

- debe darse una interacción iónica con residuos aspártico o glutámico del receptor y la carga positiva del N+ de la acetilcolina.

- La constante σx del sustituyente X cuantifica el efecto electrónico o polar del mismo, que incluye

la electronegatividad (efecto inductivo) y la resonancia, sobre anillos aromáticos y heteroaromáticos en posiciones m- y p- (el efecto en o- es difícilmente cuantificable):

σ > 0: carácter electroatrayente neto.

Así, a mayor valor de σ mayor efecto electro-atrayente del sustituyente.

σ < 0: carácter electrodonante neto.

Así, a menor valor de σ mayor efecto electro-donante del sustituyente.

- EsH = 0

- Cuanto mayor es el volumen del sustituyente, más negativo es el valor de Es.

amonio cuaternario

protonado H+

- La constante hidrófoba πx cuantifica el efecto que el sustituyente X tendrá sobre la lipofilia de

la molécula:

Sustituyentes con π > 0 contribuyen a aumentar la lipofilia de la molécula

(tanto más cuanto mayor sea su valor)

Sustituyentes con π < 0 contribuyen a disminuir la lipofilia de la molécula.


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FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES COLINÉRGICOS

1.- Agonistas de receptores muscarínicos = Parasimpaticomiméticos

- Acetilcolina tiene acción breve, ya que se hidroliza rápidamente por vía química (medio ácido) o enzimática (esterasas

plasmáticas). Con el fin de obtener derivados estables con acción más prolongada se han preparado análogos de acetilcolina, de dos grupos:

ésteres de colina y ácido acético: acetilcolina y acetil--metilcolina o metacolina; y

ésteres de colina y ácido carbámico: carbamilcolina o carbacol, y carbamil--metilcolina o betanecol. - la esterificación con ácido carbámico confiere a la molécula una alta resistencia a la

hidrólisis por colinesterasa, por lo que su accción es mucho más prolongada que la de

acetilcolina.

- la metilación en posición aumenta también la resistencia a la hidrólisis por

impedimento estérico y reduce la activación de receptores nicotínicos, por lo que sus efectos se restringen más al espectro muscarínico.

- la carga positiva del N+ es esencial, y debe haber al menos dos grupos metilo sobre él.

Análogos cíclicos: son aminas terciarias que se protonan a pH fisiológico. Ej:

arecolina.

pilocarpina. AT: tratamiento del glaucoma.

2.- Antagonistas de receptores muscarínicos = Parasimpaticolíticos

- Compuestos tropánicos: alcaloides de Atropa belladona y otras solanáceas, y sus derivados semisintéticos. Su núcleo fundamental es el tropano: N-metil-

8-azabiciclo3,2,1octano.

- atropina (mezcla racémica) es el éster de tropina con el ácido trópico.

- para eliminar las acciones centrales de estos alcaloides, se han obtenido sales

de amonio cuaternario que no atraviesan la barrera hematoencefálica, como butilbromuro de escopolamina.

- otros derivados con nitrógeno cuaternario (bromuro de ipratropio,

bromuro de tiotropio) se administran por vía inhalatoria como broncodilatadores en el tratamiento del asma. Por su carga positiva, se

absorben mal y atraviesan poco la barrera hematoencefálica, por lo que no dan

lugar a efectos adversos anticolinérgicos.

- antimuscarínicos M1: pirenzepina, que posee estructura de benzodiazepina. - antimuscarínicos de acción central: biperideno, trihexifenidilo, prociclidina.

AT: enfermedad de Parkinson.

3.- Antagonistas de receptores nicotínicos: bloqueantes neuromusculares.

3.1.- No desporalizantes o competitivos (“paquicurares”)

- se caracterizan por ser moléculas voluminosas y rígidas, con 2 centros nitrogenados cargados positivamente separados

por una distancia de entre 1 y 1,5 nm. - compuestos naturales: D-tubocurarina presenta dos átomos de nitrógeno, uno cuaternario y otro protonado, separados

por una distancia de 1,4 nm, denominada distancia curarizante.

- compuestos sintéticos: + compuestos aminoesteroides: pancuronio, vecuronio, rocuronio.

+ compuestos bisbencilisoquinolinas: atracurio, cisatracurio, mivacurio. Atracurio es un fármaco blando, dada

su fácil degradación por eliminación de Hofmann al pH plasmático. El carácter electrón-atrayente de la sal de

amonio aumenta notablemente la acidez de los protones de la posición , responsables del inicio del proceso

de eliminación.

3.2.- Despolarizantes o no competitivos (“leptocurares”) - decametonio tiene 2 grupos amonio cuaternario a una distancia de 1,35 nm en su cadena lineal decametilénica. Succinilcolina (en realidad es succinildicolina, un éster doble de ác.succínico y dos moléculas de colina) o suxametonio

se diseñó como análogo blando del decametonio ya que, al ser hidrolizable por esterasas plasmáticas, presenta un efecto

breve (2-5 minutos); por ello se emplea en situaciones clínicas que requieren relajación muscular de corta duración

(intubación, manipulaciones ortopédicas).

tropina ác.trópico


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INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA (= “COLINÉRGICOS INDIRECTOS”)

1.- Inhibidores pseudoirreversibles de acción periférica: carbamatos de arilo. - El cabeza de serie es el alcaloide fisostigmina, principio tóxico del haba del Calabar

(Physostigma venenosum). Produce inhibición pseudoirreversible por carbamilación del

centro activo, por ataque nucleófilo de un resto de serina de la enzima a un grupo

carbamato del fármaco. - Con objeto de reducir sus efectos secundarios de tipo central, se diseñaron carbamatos

de arilamonio como neostigmina o piridostigmina; sus estructuras de amonio

cuaternario impiden su acceso al SNC. AT: miastenia gravis.

2.- Inhibidores de acción central. AT: enfermedad de Alzheimer.

- Tacrina. MA: inhibidor reversible no competitivo. - Donepezilo. MA: inhibidor reversible no competitivo.

- Rivastigmina. MA: es un carbamato inhibidor pseudoirreversible de la acetilcolinesterasa (por carbamilación del

enzima).

- Galantamina. MA: inhibidor reversible competitivo de la acetilcolinesterasa, de origen natural (de la planta Galanthus nivalis o Narcissus pseudonarcissus).

3.- Inhibidores irreversibles: organofosforados - forman un derivado fosforilado muy estable que no se hidroliza, quedando la enzima inhibida de forma irreversible

aumento del nivel de acetilcolina, con hiperactividad colinérgica.

- aunque originalmente fueron diseñados para su empleo como gases de guerra (sarín, tabún, diflós), la utilización actual

de los organofosforados es como insecticidas y pesticidas, siendo por tanto de interés toxicológico.

- paratión y malatión son insecticidas menos tóxicos debido a que son profármacos con estructura de tio o ditiofosfato

que se bioactivan en los insectos por desulfuración oxidativa para dar fosfonatos y fosfatos ( toxicidad selectiva sobre el insecto). En los mamíferos se hidrolizan más rápidamente a productos inactivos.

- regeneración de la enzima acetilcolinesterasa: oximas (pralidoxima, obidoxima). Su grupo hidroxilo de la oxima

desplaza nucleofílicamente al grupo fosforilado de la serina, regenerando la acetilcolinesterasa. AT: como antídotos en

caso de intoxicación por organofosforados.

CATECOLAMINAS

Catecol Amina


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FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES DE NORADRENALINA

1.- ARILETANOLAMINAS (=FENILETANOLAMINAS)

Agonistas β2 (salbutamol):

- eutómero R. - grupo polar voluminoso en posición 3 (ej: hidroximetilo).

- grupo voluminoso sobre N (ej: terbutilo)

- el cambio en la posición de los hidroxilos fenólicos hace que el compuesto ya no sea sustrato de la degradación por

la COMT mayor estabilidad metabólica mayor biodisponibilidad por vía oral, mayor semivida de eliminación

y duración del efecto. Ej: en vez de los dos hidroxilos en las posiciones 3,4 (= catecol), que estén en posiciones 3,5 (= resorcinol), como en fenoterol, orciprenalina y terbutalina.

2.- ARILOXIPROPANOLAMINAS (ANTAGONISMO β)

- son ariloxipropanolaminas: Resto arilo (Ar-) Fármaco

benceno atenolol, metoprolol, esmolol, bisoprolol, acebutolol

naftaleno propranolol, nadolol indol pindolol

tiadiazol timolol

- las ariloxipropanolaminas cardioselectivas (1-bloqueantes, AMEBA) se caracterizan por presentar un sustituyente en

posición “para” del sistema aromático, con capacidad para formar un puente de hidrógeno adicional con el receptor 1.

3.- ARILIMIDAZOLINAS

- oximetazolina, nafazolina agonismo α1 (útiles como vasoconstrictores tópicos descongestionantes de mucosas).

- clonidina agonismo α2 a nivel central (antihipertensivo).

4.- QUINAZOLINAS

- prazosina, terazosina, doxazoxina. MA: antagonistas α1. AT: hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, hipertrofia

prostática benigna.

5.- -HALOALQUILAMINAS (bloqueo irreversible α1)

- son agentes alquilantes, que generan un catión aziridinio, el cuál reacciona con

grupos nucleófilos para formar enlaces covalentes con su diana biológica (como

las mostazas nitrogenadas antineoplásicas).

- fenoxibenzamina es una -haloalquilamina que forma un enlace covalente con el

receptor 1, dando lugar a un bloqueo irreversibe del mismo.

6.- PRODUCTOS NATURALES

6.1.- Alcaloides del cornezuelo del centeno (bloqueantes α1 centrales): ergotamina, ergometrina, ergotoxina.

- Grupo de alcaloides indólicos aislados de Claviceps purpurea, hongo parásito del centeno. Poseen un perfil farmacológico muy complejo, destacando su acción bloqueante α1 y su acción oxitócica. Los derivados semisintéticos

por hidrogenación del doble enlace 9-10 carecen de acción oxitócica y se emplean por sus efectos agonistas α1 a nivel

central como antimigrañosos (dihidroergotamina).

6.2.- Alcaloides del núcleo del yohimbano (bloqueantes α2 presinápticos): yohimbina.

FÁRMACOS MODULADORES DOPAMINÉRGICOS

(=AMEBA)

catión aziridinio


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A. AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

1. Agonistas directos. AT: como antiparkinsonianos.

- L-DOPA: precursor biosintético de dopamina (ya que ésta no atraviesa la BHE) administrada junto con inhibidores de la enzima L-aminoácido-aromático-descarboxilasa (LAAD) para evitar efectos secundarios derivados del aumento

de niveles de dopamina a nivel periférico.

- benserazida y carbidopa son inhibidores pseudoirreversibles de LAAD que evitan la descarboxilación periférica de

L-DOPA antes de que atraviese la BHE, donde se descarboxila a dopamina. La α-monofluorometil-DOPA y α-difluorometil-DOPA son inhibidores irreversibles.

- ciertos derivados de los alcaloides del cornezuelo del centeno, son agonistas sobre los receptores dopaminérgicos

centrales como bromocriptina, lisurida, pergolida y cabergolina. - otros agonistas D2: ropinirol, pramipexol.

2. Agonistas indirectos: aumentan los niveles de dopamina en el SNC. AT: enfermedad de Parkinson.

- Bloqueo de la degradación metabólica de la dopamina: 1.- Inhibidores de la MAO B, con estructura de 2-propinilamina: selegilina (= deprenilo) y rasagilina.

2.- Inhibidores de la COMT, con estructura de nitrocatecol: entacapona y tolcapona.

- Amantadina provoca la liberación de dopamina de las vesículas de almacenamiento.

B. ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

- Los antagonistas selectivos de los receptores D2 tienen aplicación como neurolépticos en el tratamiento de la esquizofrenia, y como antieméticos.

1.- Fenotiazinas: clorpromazina, tioridazina, tietilperazina.

grupo electrón-atrayente en la posición 2 del anillo.

la cadena lateral debe ser trimetilénica (3 carbonos).

- para las fenotiazinas que presentan un hidroxilo libre en la cadena lateral, se obtienen preparados parenterales retard

(administración IM) por esterificación con ácidos grasos (palmitatos, undecanoatos); se trata de profármacos, que experimentan hidrólisis, liberando el fármaco activo.

2.- Butirofenonas: haloperidol, droperidol. - contienen un fragmento de 4-fluorobutirofenona.

3.- Ortopramidas (o-metoxibenzamidas = benzamidas): sulpirida, tiaprida. - presencia de un grupo metoxilo en posición 2, que establece un puente de hidrógeno

intramolecular con el H amídico.

- algunos de los fármacos de este grupo presentan actividad antiemética (por su acción anti-D2 y anti-5HT3), así como actividad procinética (por su acción agonista 5HT4).

- con predominio de la actividad antiemética: metoclopramida.

- con predominio de la actividad procinética: cisaprida, cinitaprida.

4.- "Antipsicóticos atípicos" - MA: antagonistas D2 y antagonistas 5-HT2A, agonismo 5-HT1A.

- dibenzodiazepina: clozapina. - tienobenzodiazepina: olanzapina.

- dibenzotiazepinas: quetiapina.

- benzisoxazol: risperidona; y benzisotiazol: ziprasidona.

butirofenona


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SEROTONINA

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONÉRGICOS

Agonistas 5HT1A parciales: buspirona. Es una azaspirodecanodiona. AT: ansiedad.

Agonistas 5-HT1B/D: triptanes (sumatriptán): estructuralmente relacionados con serotonina.

- MA: producen vasoconstricción selectiva de los vasos sanguíneos del SNC AT: tratamiento del ataque agudo de

migraña.

Agonistas 5HT4: benzamidas

- cisaprida, cinitaprida, alizaprida, metoclopramida, cleboprida, se comportan como agonistas de los receptores 5-HT4

acción procinética a nivel del tracto digestivo.

- presencia de un grupo metoxilo en posición 2, que establece un puente de hidrógeno intramolecular con el H amídico.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONÉRGICOS

No selectivos (5-HT1 y 5-HT2): dibenzocicloheptenos y análogos: - ciproheptadina y pizotifeno. AT: profilaxis de la migraña, estimulantes del

apetito.

- ketotifeno, que además inhibe la liberación de histamina y posee efecto

antihistamínico-H1 AT: profilaxis de las crisis asmáticas.

Antagonistas de los receptores 5-HT3 ”SETRONES”

- son tropisetron, granisetron y ondasetron (eutómero R). - estructuralmente derivan de la combinación y farmacomodulación

de metoclopramida y cocaína.

- AT: náuseas y vómitos por quimioterapia y radioterapia.

anillo indol

(dibenzociclohepteno)

anillo indol

INDOL:

- Triptanes

- Alcaloides Vinca

- Indometacina

- Pindolol - “Setrones”

N-metilsulfamoilmetilo


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FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE AMINAS BIOGENAS

1.- De primera generación = tricíclicos.

Dibenzocicloheptenos: amitriptilina, nortripilina, protriptilina.

Dibenzoazepinas: imipramina, clomipramina, trimipamina, desipramina.

Dibenzoxepinas: doxepina.

2.- De segunda generación.

- estructuras muy diversas: maprotilina, viloxacina, mianserina, bupropión, trazodona y nefazodona.

3.- De tercera generación.

- estructura de arilalquilaminas. - inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram.

MODULADORES DEL METABOLISMO DE AMINAS BIOGENAS.

INHIBIDORES DE MONOAMINOOXIDASAS (IMAO)

- Dos formas o subtipos de MAO:

MAO-A es responsable de la oxidación de serotonina y noradrenalina, y es inhibida selectivamente por clorgilina.

MAO-B es responsable de la oxidación de dopamina, y es inhibida selectivamente por deprenilo (=selegilina).

1ª Generación: Inhibidores de la MAO irreversibles (inhibición suicida) y no selectivos. Utilizados como

antidepresivos. Presentan reacciones adversas como hepatotoxicidad y crisis hipertensivas (estas últimas asociadas

especialmente al consumo de alimentos ricos en tiramina).

• Hidrazinas e hidrazidas: fenelzina, iproniazida.

• Ciclopropilaminas: tranilcipromima, que contiene un anillo ciclopropano.

2ª Generación: Inhibidores de la MAO irreversibles (inhibición suicida) y selectivos: poseen estructura de

propargilamina = 2-propinilamina. Son inhibidores latentes que dan lugar a la alquilación irreversible. - iMAO-A: clorgilina. AT: antidepresivo.

- iMAO-B: selegilina (=deprenilo), rasagilina y pargilina. AT: antiparkinsonianos.

3ª Generación: Inhibidores de la MAO-A reversibles y selectivos (rIMAO-A). Producen menos reacciones adversas

(crisis hipertensivas): moclobemida (AT: antidepresivo), brofaromida, toloxatona.

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA NEUROTRANSMISIÓN MEDIADA POR GABA

- El ácido γ-aminobutírico (GABA) se considera el principal aminoácido transmisor inhibitorio del

SNC de mamíferos. Biosintéticamente, procede de la descarboxilación del ácido L-glutámico en un

proceso catalizado por la enzima glutamato descarboxilasa. - los antagonistas del receptor GABA-A (bicuculina) tienen acción convulsivante.

- GABA es anticonvulsivo, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica se sintetizó progabida, que tiene estructura

de GABA-amida; su lipofilia le proporciona una buena absorción intestinal y acceso al SNC. Tanto el metabolito de

progabida con la función ácido libre como su metabolito final (GABA) activan el receptor GABAA.

amina 3aria

Nortriptilina (amina 2aria) ¡Más activa!

Metabolismo (N-desmetilación)


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1

5

- baclofeno, el -clorofenil-GABA, es un agonista del receptor GABA-B. Se emplea como

relajante muscular a nivel central (antiespástico). Solamente el isómero R es activo.

1.- BENZODIAZEPINAS - estructura: 1,4-benzodiazepin-2-ona.

- grupo electrón atrayente en 7.

- anillo (fenilo) en posición 5.

- clordiazepóxido contiene un grupo N-óxido.

- La hidroxilación en posición 3 se ha aplicado al diseño de sustancias de

eliminación relativamente rápida: lorazepam, oxazepam, temazepam

(LOT); son 3-hidroxiderivados que se eliminan directamente por

glucuronidación, y están especialmente indicados en pacientes geriátricos, en

quienes fallan las reacciones metabólicas de fase I. - La variación de las posiciones de los átomos de nitrógeno en 1,4, sólo ha

conducido a derivados activos en el caso de las 1,5-benzodiazepinas:

clobazam.

Otros fármacos que también se unen al receptor benzodiazepínico:

1.- ciclopirrolonas: zopiclona.

2.- imidazopiridinas: zolpidem. 3.- pirazolopirimidinas: zaleplón.

Flumazenilo

- también posee estructura de 1,4-benzodiazepina, pero carece de fenilo en 5.

- MA: antagonista del receptor de benzodiazepinas AT: intoxicación por benzodiazepinas.

2.- BARBITÚRICOS - los barbitúricos 5-monosustituidos y no sustituidos, debido a sus formas tautoméricas

(ceto-enol), tienen mayor ácidez (pKa 4,5), y están totalmente disociados al pH

fisiológico, por lo que atraviesan mal la barrera hematoencefálica, y no son útiles

farmacológicamente. Por el contrario, los barbitúricos 5,5-disustituidos, al verse

impedida la tautomería entre las posiciones 4 y 5, tienen un pKa 7-8, y poseen

actividad farmacológica a nivel del SNC.

- para lipofilia adecuada, el número de C que totalizan las cadenas R 10.

3.- INHIBIDORES DE LA DEGRADACIÓN DEL GABA

- (S)-vigabatrina y ciertos halometilderivados del GABA como -fluorometil-GABA, que actúan por un mecanismo

de inhibición suicida de la GABA-transaminasa → aumento de los niveles cerebrales de GABA. AT: como

antiepilépticos.

- valproato sódico (2-propil-pentanoato sódico) es un inhibidor reversible de la semialdehido succínico deshidrogenasa, utilizado como antiepiléptico. Al acumularse el semialdehído succínico, disminuye la actividad de la GABA-T,

aumentando la concentración de GABA → AT: como antiepiléptico.

4.- INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DEL GABA - ácido nipecótico es un inhibidor de la recaptación del GABA por las neuronas, incrementando así la concentración del

aminoácido en el espacio sináptico. Como el compuesto es demasiado polar para atravesar la BHE, se ha obtenido un

derivado más lipófilo: tiagabina AT: antiepiléptico.

grupo N-óxido

3

ACCIÓN: - Polongada: fenobarbital → tratamiento epilepsia.

- Ultrarrápida: tiopental → inducción anestesia.


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3,3-difenilpropilamina

*

FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE RECEPTORES OPIOIDES

Neuropéptidos endógenos: encefalinas y endorfinas

-lipotropina -endorfina encefalinas

- es esencial un resto de tirosina terminal, que se halla presente en todos los péptidos opioides endógenos.

- Opiáceos: el farmacóforo común es fenilpropilamina.

1. Morfina y derivados semisintéticos.

- el -OH fenólico en posición 3 es esencial para la actividad opioide. Su

alquilación disminuye la acción analgésica y potencia la actividad antitusígena (codeína = metilmorfina, folcodina). Tiene 5 anillos y 5

centros estereogénicos → esencial C-13 S .

- la acetilación de ambos hidroxilos (heroína) aumenta la lipofilia, permitiendo un rápido acceso al SNC, donde se hidroliza a morfina.

- los derivados que poseen un grupo N-feniletilo son agonistas espe-

cialmente activos (fentanilo). - la sustitución del N-metilo por grupos voluminosos como N-alilo

(naloxona, nalorfina), N-ciclopropilmetilo (naltrexona) o N-

ciclobutilmetilo supone el cambio de una acción agonista a una agonista

parcial o antagonista. La interacción estérica del hidroxilo en C-14 con el sustituyente en el nitrógeno de naloxona y naltrexona fuerzan a éste a

adoptar una configuración ecuatorial, que los convierte en antagonistas

puros.

Oripavinas = etorfinas: buprenorfina.

2.- Morfinanos: dextrometorfano (antitusígeno).

3.- Benzomorfanos: pentazocina.

4. 4-Fenilpiperidinas.

4.1.- Tipo petidinas: petidina (= meperidina).

4.2.- Fentanilos: procedentes de la farmacomodulación de las 4-fenilpiperidinas.

- son: fentanilo, sulfentanilo, alfentanilo. Remifentanilo se elimina por hidrólisis del enlace éster por esterasas plasmáticas y tisulares → acción ultracorta e independiente de las funciones renal y hepática.

5. 3,3-difenilpropilaminas: metadona, propoxifeno. - metadona presenta un centro estereogénico, siendo el eutómero el isómero R.

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES OPIOIDES PERIFÉRICOS

- también son 4-fenilpiperidinas: loperamida, difenoxilato. No atraviesan la BHE. AT: diarrea.

INHIBIDORES DE ENCEFALINASAS

- tiorfano ( racecadotrilo, que es un profármaco).

- MA: inhibición de encefalinasas aumenta el nivel de encefalinas, que son péptidos opioides endógenos.

- AT: diarrea.

1

4

Met-encefalina

Leu-encefalina

3

14


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Tropano

PARTE 5: FÁRMACOS QUE MODULAN EL TRANSPORTE IÓNICO A TRAVÉS DE MEMBRANAS

A. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE Na+

- Las neurotoxinas tetrodotoxina (TTX) del pez globo y saxitoxina (STX) de las

algas rojas bloquean el canal de sodio, por interacción de los restos fuertemente

catiónicos de guanidinio con una zona complementaria en la parte externa del canal.

1. ANESTÉSICOS LOCALES

- Su estructura se caracteriza por poseer 1) un grupo hidrofílico (amina terciaria o

secundaria, NO amonio cuaternario), 2) un grupo hidrofóbico (anillo arómatico,

generalmente bencénico); y 3) ambos grupos están unidos por una cadena

intermedia, la cual contiene un grupo electronegativo (éster o amida). Los sustituyentes del sistema aromático deben ser dadores de electrones y, en la serie

de las amidas, deben estar situados en la posición orto para protegerlas de la

hidrólisis metabólica.

Pramocaína: anestésico local exento de grupo éster o amida.

- MA: las formas no ionizadas atraviesan la membrana celular. En el interior celular, se ionizan a formas catiónicas, las cuales bloquean los canales de Na+

voltaje-dependientes desde el citoplasma (desde el interior de la célula).

- Propiedades:

- el aumento de liposolubilidad confiere mayor potencia, mayor duración de acción y mayor toxicidad. - el pKa influye en la rapidez de acción: por tratarse de bases, cuanto más se aproximen sus pKa al pH del medio

orgánico, mayor será la proporción de forma no ionizada, y más rápida su penetración a través de las membranas de los

nervios. Es decir, la latencia es tanto mayor cuanto más básico es el anestésico. - el metabolismo depende de su naturaleza química: los ésteres son hidrolizados con rapidez por las esterasas del plasma

(colinesterasas) y del hígado efecto corto; las amidas son metabolizadas por el sistema microsomal hepático

efecto prolongado.

2. ANTIARRÍTMICOS Y ANTIEPILÉPTICOS - Antiarrítmicos del grupo I: bloquean el canal de Na+:

- grupo Ia: quinidina, procainamida, disopiramida.

- grupo Ib: lidocaína, mexiletina, fenitoína. - grupo Ic: flecainida, propafenona.

- Antiepilépticos:

- fenitoína (=difenilhidantoína).

- carbamazepina = dibenzoazepina-carboxamida.

guanidinio


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B. MODULADORES DE CANALES DE Ca2+

- Clasificación de los antagonistas del calcio de los canales tipo L: 1) selectivos:

- grupo I (arilalquilaminas): verapamilo.

- grupo II (dihidropiridinas): nifedipino, nimodipino, nicardipino, felodipino, lacidipino, amlodipino, isradipino.

- grupo III (benzotiazepinas): diltiazem.

2) no selectivos (producen otros efectos farmacológicos, son anti-H1):

- grupo IV (piperazinas): flunarizina: cinarizina.

- Dihidropiridinas:

Ziconotida - es el equivalente sintético de un péptido de 25 aminoácidos aislado del veneno de un caracol marino (Conus magus).

- MA: antagonista de los canales de calcio voltaje dependientes tipo N neuronales.

- AT: dolor crónico grave refractario a opiáceos.

ANTIALÉRGICOS BASADOS EN LA ESTABILIZACIÓN DE LAS MEMBRANAS

- cromoglicato y nedocromilo actúan como bloqueantes de los canales de Ca2+, estabilizando la membrana de los

mastocitos e inhibiendo la liberación de los mediadores inflamatorios (histamina) AT: profilaxis del asma.

- son estructuras derivadas de cromona, con uno o dos grupos carboxílico, que a pH fisiológico se encuentran en forma ionizada (activa). Puesto que no atraviesan las membranas, actúan extracelularmente. Se administran por vía inhalatoria.

C. AGENTES QUE ACTÚAN SOBRE LOS CANALES DE K+

1.- BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE K+ DE LAS CÉLULAS β

- Sulfonilureas, que se utilizan como antidiabéticos orales, y derivan originalmente de la farmacomodulación de las sulfamidas antibacterianas, en las que se había observado cierta actividad hipoglucemiante.

- MA: las sulfonilureas actúan en las proximidades de los

canales de K+ dependientes de ATP (subunidad ó SUR =

sulfonyl urea receptor), provocando su bloqueo retención

intracelular de K+ y desporalización de la membrana

activación de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje

aumento del Ca2+ intracelular liberación de insulina en las

células del páncreas.

R2 R1

1,4-dihidropiridina

N1 no sustituido

Sustituyentes en orto y electrón-atrayentes

C4 estereogénico enantiómero R

Éster en C3 y C5

Grupo metilo en C2 y C6

Anillo bencénico

*


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sulfenamida

(tetracíclica) ácido

sulfénico

- el sustituyente R2 es importante para la lipofilia de la molécula, siendo óptima con grupos de 6 a 12 carbonos.

- según la estructura de R1, las sulfonilureas se clasifican como de “primera” (tolbutamida) o “segunda” generación (Gli-). Las sulfonilureas de segunda generación

incorporan un sustituyente R1 de tipo arilcarboxamidoetil; son más potentes que las

de primera generación, y ello se debe a la ocupación de una zona accesoria del receptor.

2. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE K+ DEL TEJIDO CARDIACO

- AT: como antiarrítmicos (clase III), ya que al bloquear la salida de K+, prolongan el período refractario y potencial de acción cardiaco.

- Amiodarona, que contiene un benzofurano y dos átomos de yodo → RAM tiroides.

- Dronedarona es un análogo, pero sin yodo → menor semivida.

3. ACTIVADORES DE LOS CANALES DE K+

- minoxidilo. AT: hipertensión arterial grave, alopecia.

- diazóxido. AT: hipertensión arterial grave, tratamiento sintomático del hiperinsulinoma no resecable. - nicorandilo. MA: 1) activa y abre los canales de potasio; 2) aumenta los niveles intrcelulares de GMPc por un

mecanismo mediado por NO. AT: angina de pecho.

D. INHIBIDORES DE BOMBAS IÓNICAS DEPENDIENTES DE ATP

1. Sistema ATPasa Na+/K

+: glucósidos cardíacos

- MA: inhibición de la ATPasa Na+/K+ del miocardio aumento del Na+ intracelular dispara un proceso de

intercambio Na+/Ca2+ que, al provocar la entrada de Ca2+, aumenta la contracción muscular = efecto inotropo positivo.

- están formados por unión de uno o más restos de azúcar a un hidroxilo en C-3 de geninas de estructura esteroidea y

un anillo de lactona insaturada en C-17.

- la actividad reside en la genina, mientras que la fracción glucídica modula la liposolubilidad y la farmacocinética. Lipofilia: digitoxina > digoxina > ouabaína. La digitoxina se administra por vía oral, mientras que ouabaína se

administra exclusivamente por vía parenteral, ya que dada su elevada hidrosolubilidad no se absorbe a nivel

gastrointestinal.

2.- Sistema ATPasa H+/K

+: inhibidores de la bomba de protones: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol,

esomeprazol (que es el isómero S del omeprazol).

- poseen estructura de bencimidazol. - son profármacos. Por su carácter básico, se protonan en el espacio ácido adyacente a los canalículos secretores de la

célula parietal, donde se acumulan. La protonación del anillo de bencimidazol va acompañada de la adición del nitrógeno

del anillo de piridina para dar un intermedio espiránico, el cual, a través de una transposición de Smiles, transforma el grupo sulfóxido en ácido sulfénico. Tanto este como la sulfenamida derivada por deshidratación son especies activas tiófilas

que forman enlaces covalentes disulfuro con residuos de cisteína de la ATPasa H+/K

+.

- es esencial para su actividad:

anillo bencimidazol.

anillo de piridina.

grupo metilensulfóxido (-CH2-SO-).

- MA: inhibición irreversible de la ATPasa H+/K+ (son inhibidores suicida).

arilcarboxamidoetil

osas

genina

3

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lactona

anillo esteroide

cis-trans-cis

5: cardenólidos

6: bufadienólidos = γ-lactona

= δ-lactona


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E. FÁRMACOS QUE ALTERAN EL TRANSPORTE TUBULAR RENAL: DIURÉTICOS

1. Diuréticos del asa: furosemida, bumetanida, piretanida.

- poseen el núcleo de bencenosulfonamida, con agrupamiento ácido carboxílico o bioisóstero de pKa similar en posición meta.

2. Diuréticos tiazídicos: hidroclorotiazida.

- desarrollados tras observar el efecto diurético de sulfanilamida. - poseen el núcleo de 1,2,4-benzotiadiazina con un sustituyente

sulfonamido en C7 y un grupo electrón-atrayente en C6.

3. Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida, dorzolamida, diclorfenamida, brinzolamida,

metazolamida.

- son derivados sulfamídicos (de sulfamidas antibacterianas).

4. Diuréticos “ahorradores de potasio” → RAM: hiperpotasemia.

- Antagonistas de aldosterona: espironolactona, canreonato. Tienen estructura esteroide → RAM: ginecomastia.

- Inhibidores del transportador renal Na+/K+: triamtereno, amilorida.

PARTE 6: FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE MEDIADORES Y SISTEMAS DE REGULACIÓN

HISTAMINA

A. ANTAGONISTAS-H1

- se han desarrollado antihistamínicos-H1 que no atraviesan la BHE y que, por lo tanto, carecen de efecto sedante-

hipnótico (contienen anillo de piperidina): astemizol, terfenadina, ebastina, loratadina, cetirizina.

B. ANTAGONISTAS-H2

Heterocíclico: imidazol: cimetidina.

2-dimetilaminometil-tiazol: nizatidina.

5-dimetilaminometil-furano: ranitidina.

guanidino-tiazol: famotidina, ebrotidina. - todos son disustituidos.

MODULADORES DEL METABOLISMO DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO

- PGE1 = alprostadilo. AT: disfunción eréctil (por vía intracavernosa).

- PGE2 = dinoprostona. AT: inducción del parto.

- PGI2 = prostaciclina = epoprostenol. AT: antiagregante plaquetario, hipertensión pulmonar. - análogos sintéticos:

- misoprostol, es un análogo de PGE1 con mayor vida media por estabilización metabólica (ácido esterificado y

alcohol terciario en C16). AT: prevención de las úlceras digestivas por AINE. - iloprost, es un análogo carbocíclico de PGI2. AT: antiagregante plaquetario, hipertensión pulmonar.

- latanoprost, es un análogo de PGF2α. AT: glaucoma.

INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA (COX): AINE

- en su mayoría poseen una función ácida que les confiere un pKa 3-6.

1. Ácidos arilalcanoicos - Ácidos arilpropiónicos

- poseen un centro quiral; su actividad farmacológica se asocia con el isómero S.

Ej: ibuprofeno, furbiprofeno, naproxeno, ketoptofeno.

- Ácidos arilacéticos: indometacina, tolmetín, sulindac, diclofenac.

indol


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2. Derivados del ácido salicílico (salicilatos) - Aspirina es inhibidor irreversible, por acetilación de la ciclooxigenasa.

3. Derivados del ácido antranílico (fenamatos): ác.mefenámico, ác.meclofenámico, ác.niflúmico.

4. Oxicams

- son derivados de 4-hidroxi-1,2-benzotiazina-3-carboxamida, que

contienen un sistema enolizable tipo β-dicarbonílico. Piroxicam,

droxicam (profármaco piroxicam), tenoxicam.

5. Pirazolonas: dipirona = metamizol; y pirazolidindionas: fenilbutazona.

El carácter ácido de estos compuestos se debe al hidrógeno en posición 4’ del sistema heterocíclico. La

presencia de dos grupos carbonilo adyacentes

aumenta la acidez del sistema permitiendo la formación de un enolato estable (“metileno activo”).

6.- INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2

- estructuras de tipo aril-metil-sulfonas y aril-metil-

sulfonamidas: nimesulida, coxibs (rofecoxib, celecoxib,

valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, y parecoxib que es un profármaco hidrosoluble para administración parenteral, el

cual es hidrolizado por el hígado al fármaco activo

valdecoxib).

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LEUCOTRIENOS

- montelukast, zafirlukast, verlukast, pranlukast. - presentan analogía estructural con la cadena cisteinilglicina de los leucotrienos.

- MA: antagonistas selectivos de los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4 y LTE4) en las vías

respiratorias reducen la broncoconstricción, la secreción mucosa, la permeabilidad vascular y el reclutamiento de

esosinófilos. AT: asma.

MODULADORES DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

A. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (= IECA)

- Modelo de interacción de la (R)-metilsuccinil-prolina con la ECA: interacción entre el catión Zn2+

y el resto

carboxilato. Con objeto de mejorar su actividad se sustituyó el grupo carboxilato por el grupo tiol –SH (base blanda), que interactúa más eficazmente con el Zn2+ (ácido blando) dando lugar a captopril. Captopril es administrable por vía

oral dada la resistencia a la hidrólisis del enlace peptídico de la prolina.

- son análogos del estado de transición.

- se administran por vía oral. En su mayoría son profármacos de tipo éster, con el fin de aumentar su absorción gastrointestinal; en intestino, plasma y hígado son activados por hidrólisis enzimática a la forma activa.

- son fármacos: captopril y lisinopril. El resto son profármacos.

- RA: - tos seca persistente que puede obligar a suspender el tratamiento (mecanismo de producción de la tos en este caso:

inhibición de la degradación de bradicinina, un mediador inflamatorio que produce tos). - Al grupo sulfhidrilo de captopril se le ha imputado como causante de erupciones cutáneas.

rofecoxib

benzotiazina-3-carboxamida

aril-metil-sulfona

aril-metil- sulfonamida

H


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etinil

trifeniletileno

3 A

B. ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA: SARTANES

- Son inhibidores selectivos de los receptores AT1 de angiotensina II. Esta vía resuelve algunas reacciones adversas de los IECA (tos por acumulación de bradicinina).

- tienen estructura de ácidos 1-bencil-5-imidazolilacéticos; mimetizan una porción de la angiotensina II.

- grupo carboxilo o su bioisóstero tetrazol que está ionizado al pH fisiológico. - losartán es considerado un profármaco; no lo son el resto de los sartanes.

MODULADORES DE OTROS SISTEMAS DE REGULACIÓN FISIOLÓGICA O BIOQUÍMICA

A. INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASAS 1.- Inhibidores no selectivos: teofilina, papaverina.

2.- Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo III: bipiridinas, como amrinona y

milrinona, que aumentan los niveles intracelulares de AMPc; son inodilatadores AT:

insuficiencia cardiaca aguda.

3.- Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa tipo V (PDE5), específica del GMPc, que se localiza en las células musculares lisas de los cuerpos cavernosos del pene.

- sildenafilo, vardenafilo, tadalafilo. Tadalafilo presenta la mayor semivida y la mayor selectividad por PDE5.

- su estructura derivada del GMPc. - AT: disfunción eréctil, hipertensión pulmonar.

B. INHIBIDORES DE LAS LIPASAS GASTROINTESTINALES

- Orlistat es un derivado de la lipstatina, un producto natural extraído de Streptomyces

toxytricine, que presenta estructura similiar a la de los ácidos grasos.

- MA: inhibición de las lipasas digestivas reducción de la absorción de grasas

(30%). La inhibición de la lipasas se produce al ser atacado el anillo de propiolactona del fármaco por un resto serina de la enzima. La acilenzima así formada se hidroliza

tan lentamente que la inhibición se considera irreversible.

- AT: obesidad. - RA: flatulencia, diarrea, esteatorrea, carencias de vitaminas liposolubles.

PARTE 7: FÁRMACOS RELACIONADOS CON HORMONAS ESTEROIDEAS

A. ESTRÓGENOS ( estrano, 18C)

- Características químicas: presencia de un anillo A aromático, un hidroxilo fenólico en la posición 3, y un único grupo metilo en su molécula. Estradiol, estrona y estriol.

- Estrógenos semisintéticos: se han desarrollado derivados de estradiol de acción prolongada por vía parenteral

consistentes en ésteres de ácidos grasos (enantatos, undecilatos) sobre las posiciones 3 ó 17β; se bioactivan por la acción de las esterasas plasmáticas.

- los esteroides oxigenados en C-17 (-OH) sufren alto efecto de primer paso,

por lo que no son útiles por vía oral, ya que son metabolizados por la flora

intestinal a compuestos inactivos. Con la introducción de sustituyentes (etinil) en C-17 se obtienen alcoholes terciarios, no susceptibles a la oxidación y

adecuados para la administración oral.

- Compuestos estrogénicos no esteroideos: compuestos trans-estilbénicos, como dietilestilbestrol.

Antagonistas de estrógenos - son derivados del trifeniletileno: tamoxifeno, AT: cáncer de mama

estrógeno-dependiente; clomifeno, AT: inductor de la ovulación.

sildenafilo

anillo de propiolactona


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Fulvestrant - es un derivado de estradiol.

- MA: antagonista puro del receptor estrogénico.

- AT: cáncer de mama dependiente de estrógenos.

B. PROGESTÁGENOS ( pregnano, 21C)

- El progestágeno natural es progesterona, pero sufre alto efecto de primer paso, por lo que no es útil por vía oral. Se han obtenido derivados por introducción de

sustituyentes en 17α, lo ques es fundamental para la estabilización metabólica

(impide la hidroxilación en C-17) y permite su uso por vía oral : acetato de megestrol,

acetato de medroxiprogesterona. - la eliminación del metilo en C19 aumenta la actividad progestágena: norgestrel,

noretindrona.

Antagonistas de progestágenos: mifepristona.

- son 19-noresteroides sustituidos en C-11 y en C-17.

- AT: abortivo (+ análogo de PG: misoprostol o gemeprost)

C. ANDRÓGENOS ( androstano, 19C)

- por eliminación del metilo en C-19 se obtienen compuestos con mayor actividad anabolizante que andrógena: nandrolona;

otros anabolizantes: oximetolona, oxandrolona, estanozolol. La actividad anabolizante puede aumentarse por sustitución

del C-2 por oxígeno: oxandrolona.

Antagonistas de andrógenos = bloquean competitivamente los receptores androgénicos. AT: cáncer de próstata. - estrutura esteroide: ciproterona.

- estructura no esteroide: flutamida, bicalutamida, nilutamida.

D. GLUCOCORTICOIDES ( pregnano, 21C)

- una de las modificaciones moleculares más importantes es la introducción de un doble enlace adicional en las posiciones 1-2, que se traduce en un aumento del carácter glucocorticoide y una disminución del carácter

mineralcorticoide. Desde un punto de vista estructural, la introducción de dicho doble enlace supone un cambio en la

geometría del anillo A que pasa de la “semisilla” de los corticoides naturales a la de ”bote plano” en los semisintéticos. - también aumenta el carácter glucocorticoide:

- introducción de F en C6α.

- introducción de F en C9α.

- introducción de metilo en C6α. - introducción de un metilo en C16α.

E. MINERALCORTICOIDES ( pregnano, 21C)

- La hormona natural con acción mineralcorticoide es la aldosterona. Puesto que dicha hormona no es apta para su

administración oral, se emplean análogos más estables metabólicamente en terapias de sustitución en caso de insuficiencia suprarrenal (ej: enfermedad de Addison): fludrocortisona, desoxicortona.

Antagonistas de mineralcorticoides - espironolactona y canreonato son antagonistas de aldosterona. MA: bloqueo de

los receptores de dicha hormona en el riñón, lo que da lugar a un efecto diurético,

asociado a un aumento en la excreción de Na+ y la retención de K+. AT: son

diuréticos ahorradores de potasio. RA: hiperpotasemia, ginecomastia. - eplerenona: es derivado 9,11-epóxido de espironolactona. MA: antagonista competitivo de aldosterona sobre el

receptor mineralcorticoide. AT: insuficiencia cardíaca.


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escualeno epóxido de

escualeno lanosterol

14-desmetil-

lanosterol ergosterol

escualeno

epoxidasa 14-lanosterol

desmetilasa

Imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol. Triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol.

Alilaminas (terbinafina,

naftifina)

(-) (-)

F. INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL Y HORMONAS ESTEROIDEAS

1.- Inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A reductasa: estatinas.

- simvastatina y lovastatina son lactonas cíclicas, cuyas formas abiertas de hidroxiácido son análogos del estado de

transición de la HMGCoA reductasa. No son lactonas el resto de las estatinas. AT: hipercolesterolemia.

2.- Inhibidores de la aromatasa - No selectivo: aminoglutetimida.

- Inhibidores selectivos de la aromatasa (o estrógeno sintetasa):

Clase I: esteroideos. Inhibidores irreversibles:

- formestano. - exemestano.

Clase II: no esteroideos. Inhibidores reversibles:

- anastrozol.

- letrozol.

- AT: cáncer de mama.

3.- Inhibidores de la 5 α-reductasa: finasterida, dutasterida.

- son 4-azaesteroides, análogos del intermedio enolato de la reacción catalizada por

la 5-reductasa.

- MA: inhibición competitiva de la 5-reductasa intracelular, que convierte la

testosterona en 5-dihidrotestosterona reducen los niveles de dihidrotestosterona

en plasma y tejido prostático, y reducen el tamaño de la hipertrofia prostática.

Finasterida inhibe el isoenzima tipo 2, mientras que dutasterida inhibe los isoenzimas tipo 1 y tipo 2.

- AT: - hipertrofia prostática beninga.

- alopecia androgénica.

4.- Inhibidores de la síntesis de ergosterol. AT: micosis.


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PARTE 8: FÁRMACOS QUE INHIBEN EL DESARROLLO DE CÉLULAS BACTERIANAS

AGENTES QUE INTERFIEREN LA BIOSÍNTESIS DE LAS PAREDES CELULARES DE BACTERIAS

- Polipéptidos cíclicos: bacitracinas. - Glicopéptidos: vancomicina, teicoplanina.

ANTIBIÓTICOS -LACTÁMICOS

1. Penicilinas - derivan de bencilpenicilina o penicilina G, único prototipo natural

utilizado clínicamente, que se obtiene a gran escala por fermentación del

moho Penicillium crysogenum. - su inestabilidad frente al pH gástrico y las β-lactamasas limita su uso terapéutico.

- El núcleo básico de la penicilina denominado penamo o núcleo penámico está constituido por los anillos condensados

de -lactama y tiazolidina.

Penicilinas semisintéticas

- La introducción de sustituyentes electrón-atrayentes produce una mayor estabilidad a la hidrólisis ácida

(fenoximetilpenicilina = feneticilina = penicilina V, ampicilina = -aminobencilpenicilina, amoxicilina), de modo que permiten su administración por vía oral. El grupo electrón-ataryente reduce la nucleofilia del oxígeno amídico de la

cadena lateral, el cual participa en la reacción de inactivación por el ataque nucleofílico intramolecular sobre el

nitrógeno lactámico protonado en medio ácido.

- el impedimento estérico en la posición del acilo, como el grupo 2,6-dimetoxifenilo de meticilina, confiere resistencia

a las -lactamasas. Si además los sustituyentes en dicha posición son electrón-atrayentes, como el isoxazol y los átomos

de cloro o flúor de cloxacilina y flucloxacilina, los derivados serán estables a -lactamasas y resistentes a la hidrólisis

ácida.

- la introducción de un grupo ionizado o polar en la posición bencílica de la bencilpenicilina facilita el paso a través de los poros acuosos de la pared de las bacterias gram-negativas (ampicilina y amoxicilina, cuyo grupo amino está

protonado; además, amoxicilina posee un grupo –OH fenólico).

- otro grupo polar que aumenta la eficacia frente a bacilos gram-negativos es el carboxilo carbenicilina; en medio

ácido se descarboxila a bencilpenicilina, por lo que debe administrarse por vía parenteral.

Modificaciones químicas para mejorar el comportamiento farmacocinético

- Existen sales de penicilina G con bases orgánicas (procaína, benetamina, benzatina), menos solubles, que

administradas por vía parenteral IM constituyen formas retard.

amoxicilina


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1

- existen profármacos para mejorar la absorción intestinal de las formas orales: son aciloximetilésteres (su grupo éster es más accesible a las

esterasas) los cuales, tras su absorción gastrointestinal, se hidrolizan

enzimáticamente para generar el antibiótico activo (pivampicilina,

talampicilina, bacampicilina, hetacilina ampicilina).

Otras estructuras relacionadas con las penicilinas - los inhibidores de betalactamasas también tienen estructura β-lactámica:

ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Son inhibidores suicida.

- la sustitución isostérica del átomo de azufre del anillo de tiazolidina por

un grupo metileno genera antibióticos del grupo de las tienamicinas

(=carbapenems). Las tienamicinas presentan un amplio espectro y son resistentes a β-lactamasas, lo que se atribuye a la diferente configuración

del C6. Imipenem es degradado in vivo por una dipeptidasa renal, por lo

que se utiliza en terapéutica siempre asociado a cilastatina, un inhibidor de dicho enzima.

- meropenem difiere de imipenem por la presencia de un grupo metilo en

C1 que lo hace resistente a la degradación por la enzima renal, y por alteración en la cadena lateral en C2 que incrementa la actividad frente a

las bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto

convulsivante del imipenem.

2. Cefalosporinas

- están constituidas por un anillo -lactámico y un anillo dihidrotiazina cefemo o núcleo cefémico.

- cefamicinas o 7-metoxicefalosporinas: tienen un sustituyente metoxi (–OCH3) en C7, que les confiere una notable

resistencia a β-lactamasas.

1. Cefalosporinas de 1ª generación: cefalexina, cefradoxilo, cefradina.

2. Cefalosporinas de 2ª generación.

- el sustituyente en posición 3 metiltiotetrazol aumenta la afinidad por la PBP3 y la resistencia a β-lactamasas, pero es

responsable de reacciones adversas importantes como trastornos

en la coagulación sanguínea e intolerancia al alcohol. - en cefuroxima el grupo α-metoximino (=N-O-CH3) proporciona

una notable estabilidad frente a β-lactamasas de Gram (-).

Cefuroxima-axetilo es un profármaco oral de cefuroxima.

3. Cefalosporinas de 3ª generación - el grupo 2-aminotiazol confiere notable actividad frente a enterobacterias.

- un grupo amonio cuaternario (ej: piridinio-metil) confieren elevada actividad frente a Pseudomonas aeruginosa.

Cefamandol grupo metiltiotetrazol

Cefuroxima

ceftriaxona

6 tien

metoximino

2-aminotiazol

-metoximino

piridinio-metil

meropenem


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4. Cefalosporinas de 4ª generación: cefepima, cefpiroma. - lo tienen todo: α-metoximino + 2-aminotiazol + amonio cuaternario.

OTROS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS

- Monobactamas: aztreonam. Contienen solamente el anillo β-lactámico. Espectro: Gram (-).

FÁRMACOS QUE DESEESTRUCTURAN LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

Anfotericina B

- está constituida por una región hidrófoba poliénica y otra hidrófila que contiene

varios grupos hidroxilo, un carboxilo y un resto de azúcar. - mediante la región hidrófoba interactúa con las estructuras lipídicas de la

membrana, de modo que varias moléculas se agrupan y forman un túnel o canal

que permite escapar compuestos polares del interior celular.

- AT: antifúngico.

INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS PROTEICA BACTERIANA

TETRACICLINAS

- contienen un núcleo tetracíclico de octahidronaftaceno. - forman formar quelatos insolubles a pH neutro con cationes di- o trivalentes (como Ca2+,

Mg2+, Fe2+ y Al3+). Por ello, las tetraciclinas no deben administrarse simultáneamente con

alimentos o medicamentos que contengan tales cationes. Parece ser que las denominadas

tetraciclinas de tercera generación (6-desoxitetraciclinas: doxiciclina y minociclina) no dan esta interacción.

- a valores de pH intermedios se epimerizan en C-4 a epitetraciclinas, menos activas. Y en solución ácida o básica se

pierde la actividad biológica de las que poseen un hidroxilo en la posición 6. Estas dos reacciones de desactivación química de las tetraciclinas han estimulado el desarrollo de análogos más estables y de mayor vida media: las 6-

desoxitetraciclinas (minociclina, doxiciclina); y no forman quelatos insolubles con cationes divalentes.

MACRÓLIDOS

- tienen estructura de macrolactona.

- clasificación:

1.- Anillo lactónico de 14 átomos: eritromicina, oleandomicina, roxitromicina, claritromicina. 2.- Anillo lactónico de 15 átomos: azitromicina.

3.- Anillo lactónico de 16 átomos: espiramicina, josamicina, midecamicina.

- presentan inestabilidad en medio ácido, debido a la formación de un espirocetal inactivo. - claritromicina es un derivado semisintético de la eritromicina que difiere de ella tan sólo en la metilación del -OH de

ceftazidima

cefepima cefpiroma

2-aminotiazol

-metoximino pirrolidinio tetrahidroquinolinio

14 creo

15 a

16 el resto

Fracción polihidroxilada

Fracción poliénica


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6-flúor

7-piperazina

carbonilo

carboxilo 4 3

1

N-trisustituido

Asociaciones con efecto sinérgico.

Ej: cotrimoxazol (trimetoprim +

sulfametoxazol)

la posición 6; dado que ese grupo hidroxilo interviene en la reacción que causa la inactivación del antibiótico,

claritromicina presenta una mayor estabilidad frente al medio ácido. Si sustituyente sobre C6 es OCH3 → no espirocetal inactivo.

- azitromicina contiene un N ( “azálido”). Presenta mayor estabilidad química, y mayor vida media debido a su mayor

lipofilia, lo cual supone un avance terapéutico ya que permite tratamientos con una única dosis diaria.

Fenilamidopropanoles: cloranfenicol, tianfenicol.

Lincosamidas: lincomicina y clindamicina.

Estreptograminas = Sinergistinas = dalfopristina + quinupristina. AT: infecciones por Gram (+) multirresistentes. N-ariloxazolidinonas: linezolid. AT: infecciones por Gram (+) multirresistentes.

ANTAGONISTAS DEL ÁCIDO FÓLICO

1. Inhibidores de la dihidropteroato sintetasa

- Sulfamidas. MA: inhiben la dihidropteroato sintetasa, enzima que interviene en la biosíntesis bacteriana del ácido

fólico.

- el valor del pka del grupo -SO2-NH- es esencial, y presenta sus valores óptimos entre 6,0 y 7,4. La razón es que para un balance óptimo entre la actividad intrínseca (que se ejerce en forma ionizada) y la penetración a través de la

membrana celular (forma no ionizada) es deseable un 50% de ionización. - algunas sulfamidas se usan para tratar infecciones locales del tracto gastrointestinal → interesa que no se absorban tras su administración oral → se introducen en su estructura grupos hidrófilos (ftalilsulfatiazol, succinilsufatiazol).

2. Inhibidores de la dihidrofolato reductasa (DHFR)

- son 4-diaminopirimidinas: trimetoprim, pirimetamina. Metotrexato y aminopterina son análogos del ácido fólico, que inhiben la DHFR. Raltitrexed y Pemetrexed también lo son, pero inhiben principalmente la timidilato sintetasa.

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II DE ADN (ADN-GIRASA)

- pertenecen al grupo estructural genéricamente denominado 4-quinolonas: ácidos nalidíxico y oxolínico.

- requisitos estructurales: - nitrógeno trisustituido en posición 1.

- carbonilo en posición 4.

- grupo carboxilo en posición 3.

- un ciclo condensado con el anillo de 4-piridona. - 4-quinolonas: el sustituyente sobre N1 es etilo. Espectro

reducido; AT: infecciones urinarias. Ácidos nalidíxico,

pipemídico, oxolínico. - Fluorquinolonas: la introducción de un átomo de F en

posición 6 (incrementa notablemente la afinidad por la

ADN-girasa) junto con un resto piperazínico o similar en

PABA Pteridina

Ác. dihidropteroico

Ác. dihidrofólico

Ác. tetrahidrofólico dTMP ADN

dihidropteroato

sintetasa

dihidrofolato

sintetasa

dihidrofolato

reductasa

L-glutámico

sulfamidas (-)

2,4-diaminopirimidinas

(trimetoprim,

pirimetamina, pentamidina)

(-)

ciclopropilo


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posición 7 da lugar a derivados con un amplio espectro

antibacteriano y baja aparición de resistencias; AT: infecciones sistémicas. Ciprofloxacina, ofloxacina,

moxifloxacina.

INHIBIDORES DE ENZIMAS DE TRANSCRIPCIÓN

- Rifamicinas: rifampicina. MA: inhibe la ARN polimerasa de bacterias.

PARTE 9: FÁRMACOS ANTIVÍRICOS

1.- Inhibidores de ADN polimerasa vírica

1.1.- Análogos de nucleósidos: poseen estructura de falsos nucleósidos o nucleótidos, por modificación de la fracción

azúcar.

Aciclovir = acicloguanosina. Es un análogo acíclico del nucleósido natural 2'-deo-

xiguanosina, en el que una cadena lateral acíclica sustituye al anillo de ribosa no

es un nucleósido!! - MA: el primer proceso de activación del aciclovir es su conversión en monofosfato

de aciclovir (aciclo-GMP), mediante una timidina cinasa propia del virus

cierta selectividad de acción sobre las células infectadas por el virus.

Posteriomente, el aciclo-GMP es fosforilado en aciclo-GDP mediante una guanilil-

cinasa y en aciclo-GTP mediante fosfotransferasas de la célula, no del virus. El

aciclo-GTP es capaz de inhibir la replicación viral por tres vías: 1) inhibición de la

ADN-polimerasa viral; 2) competencia con guanosin-trifosfato por incorporarse al

ADN viral; y 3) finalización de la cadena al incorporarse al ADN viral. AT: infecciones por VHS y VVZ.

Ganciclovir: todo como aciclovir, pero activo frente a CMV.

Cidofovir es un derivado de citosina, con cadena lineal y un grupo fosfónico. Se transforma en cidofovir-difosfato, el

cual inhibe la ADN polimerasa del CMV. AT: retinitis por CMV en pacientes SIDA.

1.2.- Análogos de pirofosfatos: foscarnet.

2.- Antimetabolitos de ADN: análogos de 2´-desoxiuridina: son nucleósidos halogenados de bases pirimidínicas, como trifluridina (-CF3), idoxuridina (-I). AT: por vía ocular en el tratamiento de infecciones oculares por VHS.

3.- Inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH.

3.1.- Nucleosídicos: zidovudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, lamivudina, abacavir.

- tienen estructura análoga a 2 ,́3´-didesoxinucleósidos que requieren ser bioactivados a

sus correspondientes 5´-trifosfatos, y actúan como inhibidores competitivos de los sustratos naturales o como terminadores de cadena de ADN, ya que carecen del grupo

3 -́hidroxi necesario para unirse a otro nucleótido a través de un grupo 3 ,́5´-fosfato.

3.2.- No Nucleosídicos: nevirapina, efavirenz, delavirdina.

- son fármacos estructuralmente heterogéneos que se unen a una región hidrófoba de la transcriptasa inversa, distinta

de su lugar catalítico, específicamente a tirosinas próximas.

4. Inhibidores de la integrasa del VIH: raltegravir, dolutegravir, elvitegravir

- farmacóforo: grupo dicetoácido.

- MA: la actividad integrasa requiere la presencia de cofactores catiónicos metálicos (Mg2+ o Mn2+). Estos fármacos son agentes quelantes capaces de coordinarse a dos cationes Mg2+ del sitio activo de la enzima.

guanina


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grupo apolar

Oseltamivir carboxilato (fármaco)

Oseltamivir (éster profármaco)

guanidinio

5.- Inhibidores de la proteasa del VIH: saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir.

- son análogos del estado de transición de la etapa de hidrólisis de proteínas. Los grupos isósteros del enlace peptídico son hidroxietileno y hidroxietilamina, que mimetizan la ordenación tetraédrica del estado de transición.

- AT: infección por VIH.

6.- Bloqueantes de la fusión celular del virus

6.1.- Inhibidores de neuraminidasa: zanamivir, oseltamivir.

- la neuraminidasa o sialidasa es una enzima presente en la cubierta del virus de la gripe, junto con la hemaglutinina.

Su principal función es hidrolizar el enlace entre la hemaglutinina vírica y el ácido siálico, permitiendo la salida del virus de la célula huésped.

- zanamivir y oseltamivir son análogos del ácido siálico, e inhiben la neuraminidasa AT: antigripales.

- el resto guanidina cargado positivamente de zanamivir interactúa electrostáticamente con dos restos glutamato del

centro activo de la neuraminidasa vírica, con mayor afinidad que el sustrato. El resto guanidina impide su absorción

intestinal administración por vía inhalatoria.

- en el caso de oseltamivir, éste interactúa con la enzima mediante una cadena hidrocarbonada que se enlaza a un

bolsillo hidrófobo. Se administra por vía oral; para mejorar su absorción intestinal, se administra como éster etílico (profármaco), que es activado por esterasas hepáticas a oseltamivir carboxilato.

6.2.- Inhibidores de la descapsidación: amantadina y rimantadina. AT: gripe tipo A. 6.3.- Inhibidores de la fusión: enfuvirtida. Se une a la proteína gp41 del VIH. AT: infección por VIH.

agua

Enlace peptídico plano


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catión aziridinio

catión aziridinio

5

PARTE 10: FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL CICLO CELULAR

FÁRMACOS UTILIZADOS EN TERAPIA ANTINEOPLÁSICA

A. ANTIMETABOLITOS DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS

1.- Análogos de Bases Pirimidínicas

- 5-fluorouracilo, que se bioactiva a ácido 5-fluorodesoxiuridílico, inhibidor

irreversible de la timidilato sintetasa.

Fluoropirimidinas orales

- tegafur = ftorafur, que es un profármaco por vía oral de 5-FU.

- capecitabina, que es un profármaco por vía oral de 5-FU: por metabolismo hepático se transforma en 5-fluorouridina la cual, por acción de la timidina

fosforilasa del tumor se transforma en 5-FU.

- AT: cáncer gástrico, colorrectal, de mama.

- ventaja: menor toxicidad gastrointestinal (diarrea).

Inhibidores de la ADN-polimerasa - Análogos de citidina: citarabina o Ara-C, que se bioactiva a Ara-CTP, la cual inhibe competitivamente la ADN

polimerasa; también se incorpora a las cadenas de ácidos nucleicos, interrumpiendo su elongación. Una variación estructural de la citarabina es gemcitabina.

2.- Análogos de Bases Púricas - 6-mercaptopurina y 6-tioguanina. Son transformados en sus

correspondientes nucléotidos por la hipoxantina-guanina fosforribosil-

transferasa (HGFRT), los cuales inhiben la síntesis de purinas. - fludarabina, que se transforma en fludarabina-TP, la cual se incorpora a las

cadenas de ADN y ARN interrumpiendo su elongación. Además inhibe también

varias ADN y ARN polimerasas.

- Pentostatina (= desoxicoformicina) y cladribina son nucleósidos análogos del estado de transición inhibidores de

la adenosina desaminasa.

- constituidos por azúcar + análogo de base púrica. - AT: leucemia tricocítica.

B. FÁRMACOS QUE SE UNEN COVALENTEMENTE AL ADN = “agentes alquilantes”.

- Actúan como especies electrofílicas, que atacan un punto nucleófilo del ADN (N7 de la guanina).

1. Mostazas Nitrogenadas: melfalán, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo.

- Su actividad reside en el grupo bis-cloroetilamina.

- en una primera etapa se pierde un Cl y el carbono

reacciona con el átomo de nitrógeno nucleofílico para formar el catión aziridinio, que es cíclico, cargado

positivamente, que reacciona con un punto nucleofílico

del ADN. El otro grupo cloroetilo origina un segundo catión aziridinio que ocasiona otra alquilación y, de este

modo, se origina un puente cruzado entre dos grupos

nucleofílicos alquilados; la bisalquilación se produce

mayoritariamente entre dos hebras. - causan cistitis hemorrágica por formación de acro-

Análogo de base púrica

Azúcar


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leína, que se previene con mesna o N-acetilcisteína.

2. Bis-metansulfonatos: busulfán. 3. Cloroetil-nitrosoureas (CNU): carmustina, lomustina, semustina.

- generan iones cloroetildiazonio que actúan como agentes alquilantes.

4. Otros agentes alquilantes.

- Triazenoimidazoles: dacarbazina. Generan cationes metildiazonio, que actúan como agentes alquilantes

- Metilhidrazinas: procarbazina. Generan cationes metildiazonio, que actúan como agentes alquilantes.

- Carbinolaminas: mitomicina C. Experimenta biactivación reductora. - Trabectedina (=ecteinascidina) alquila el surco menor del ADN.

C. COMPLEJOS METÁLICOS

Cisplatino

- es un complejo de coordinación: cis-diamindicloroplatino (II); presenta cuatro enlaces

dirigidos hacia las cuatro esquinas de un cuadrado, en cuyo centro se encuentra el átomo

metálico, formando un complejo planar. - MA: agente bifuncional. Es un complejo plano, eléctricamente neutro, capaz de atravesar las membranas celulares.

Intercambia los dos iones cloruro por dos nitrógenos de bases púricas o pirimidínicas, para formar un quelato que interfiere

la replicación del ADN. Así, cuando cisplatino atraviesa la membrana celular y la concentración de cloruro desciende, se

produce el desplazamiento sucesivo de los ligandos cloruro por el agua, convirtiéndose el cisplatino neutro en especies

cargadas positivamente (cis-Pt(NH3)2Cl2) cis-Pt(NH3)2Cl(H2O)+ cis-Pt(NH3)2(H2O)22+, que son atraídas por el

ADN negativamente cargado, para finalmente enlazarse; este enlace es esencialmente irreversible, como el de los agentes

alquilantes. En el ataque nucleofílico, el platino muestra avidez por N7 de guanina, formándose enlaces guanina-guanina en

la misma hebra de ADN, o de guanina-adenina entre dos hebras distintas.

- también carboplatino y oxaliplatino.

D. FÁRMACOS INTERCALANTES DE ADN - poseen un sistema de anillos aromáticos fusionados planos.

1.- Mitoxantrona.

2.- Actinomicina D. 3.- Bleomicinas.

- son antibióticos glicopeptídicos.

- la especie antitumoral es un complejo ternario formado por bleomicina, un catión Fe2+ y una molécula de oxígeno.

Esta especie capta un electrón, y la especie resultante cede dicho electrón a la molécula de ADN, inciándose su degradación.

E. FÁRMACOS QUE SE UNEN A TOPOISOMERASAS

1. Camptotecinas: topotecán e irinotecán son derivados semisintéticos desarrollados a partir de la camptotecina, un alcaloide extraído de un árbol

de origen chino (Camptotheca acuminata).

- contienen en su estructura un anillo lactámico y otro lactónico.

Experimentan hidrólisis no enzimática de su anillo lactónico para generar el correspondiente hidroxiácido, siendo ambas formas activas.

- MA: inhibición de forma selectiva de la topoisomerasa I.

lactama

lactona


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2. Antraciclinas: doxorrubicina, daunorrubicina. Producidas por Streptomyces peucetius var. Caesius son

compuestos derivados de antraquinona. El anillo plano se orienta perpendicularmente a lo largo del eje de los pares de bases, el grupo amino protonado del resto de azúcar ocupa el surco menor, y el hidroxilo en C-9, que es esencial para

la actividad biológica, forma enlaces de hidrógeno con átomos de nitrógeno de guanina. El complejo intercalante que

forman con el ADN inhibe la topoisomerasa II.

- el grupo -hidroxicarbonilo forma un complejo con el Fe3+; este

complejo se fija al ADN. Allí, el Fe3+ es reducido a Fe2+ y finalmente, a partir de peróxido de hidrógeno se generan

radicales hidroxilo (HO) en la vecindad del ADN, al que

lesionan.

- RA: cardiotoxicidad, debida a los radicales hidroxilo. Para reducirla, se administra desrazoxano, un quelante de

hierro. Es un derivado cíclico del EDTA que atraviesa la membrana celular. Intracelularmente es convertido en un agente

quelante que interfiere la generación de radicales libres mediada por hierro. AT: prevención y reducción de la incidencia y

gravedad de la cardiomiopatía inducida por antraciclinas, cuando el paciente ha recibido dosis acumuladas altas de antraciclinas.

3. Epipodofilotoxinas:

F. INHIBIDORES DE LA MITOSIS QUE INTERACCIONAN CON TUBULINA

1.- Alcaloides de la vinca: vincristina y vinblastina.

2.- Taxanos - paclitaxel se aisló de la corteza del tejo del pacífico (Taxus brevifolia). Actualmente se obtiene por semisíntesis a

partir de 10-desacetilbacatina III, un precursor obtenido de las hojas del tejo europeo (Taxus baccata).

- docetaxel.

G. INHIBIDORES DE LA RIBONUCLEÓTIDO REDUCTASA: hidroxiurea.

FÁRMACOS UTILIZADOS EN TERAPIA INMUNOSUPRESORA

1. Inhibidores de calcineurina:

- ciclosporina A, es un péptido cíclico compuesto por 11 aminoácidos, originalmente obtenido del hongo Tolypocladium

inflatum.

- tacrolimus: es una lactona macrocíclica (macrólido) producido por Streptomyces tsukubaensis.

Podophyllum peltatum

(planta) Podofilina

(droga: resina)

Podofilotoxina

(principio activo)

etopósido

tenipósido

semisíntesis

Alcaloides

dímeros de triptófano

(indol x 2)

Alcaloides VINCA: - MA: Impiden polimerización de los

microtúbulos.

TAXANOS: - MA: Estabilizan

los microtúbulos.

AT: condilomas

AT: antitumorales

Catarantina

Vindolina


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vildagliptina

a

2. Inhibidores de m-TOR:

- sirólimus = rapamicina, es un macrólido producido por Streptomyces higroscopicus. - everólimus, temsirólimus.

3.- Antimetabolitos:

3.1.- Azatioprina: es un profármaco de 6-mercaptopurina, la cual se forma por reducción no enzimática del enlace tioéter (-S-), en la que interviene el glutatión u otro compuesto sulfhidrilo por ataque nucleófilo (“mercaptolisis”).

3.2.- Micofenolato de mofetilo: es un profármaco del ácido micofenólico (MPA).

PARTE 11: OTROS FÁRMACOS

Difosfonatos = bifosfonatos: etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato,

ibandronato, tiludronato, risedronato, zoledronato.

- son análogos del pirofosfato en los que el enlace =P-O-P= ha sido sustituido por

=P-C-P= mayor resistencia a la hidrólisis enzimática.

- los derivados nitrogenados heterocíclicos (risedronato y zoledronato) presentan

la mayor potencia antiresortiva.

Aminosalicilatos

Ácido 5-aminosalicílico = 5-ASA = mesalazina.

- mesalazina se administra en forma de comprimidos dotados de cubierta entérica (polímeros Eudragit), que liberan el

fármaco en íleon/colon. - sulfasalazina está compuesta por la sulfamida sulfapiridina unida por enlace

azoico al 5-ASA, que es el producto activo. Si éste se administrara como tal, se

absorbería completamente en los primeros tramos del intestino delgado, y no alcanzaría el colon. En el colon, las bacterias rompen el enlace azoico de la

sulfasalazina por azorreducción 5-ASA.

- olsalazina es un dímero de 5-ASA mediante un enlace azoico, que es reducido por las bacterias del colon, liberando dos

moléculas de 5-ASA.

- balsalazida: otro profármaco de 5-ASA. - AT: enfermedad inflamatoria intestinal.

Agonistas de receptores PPAR (= activados por el proliferador de peroxisomas) 1.- Glitazonas (pioglitazona)

- tienen estructura de tiazolidinadiona.

- MA: agonistas del receptor PPARγ → aumentan la sensibilidad a la insulina.

- AT: diabetes mellitus tipo 2. 2.- Fibratos (gemfibrozilo)

- tienen estructura de ácido fenoxi-isobutírico (= ác. fíbrico). Muchos de ellos son profármacos ésteres para mejorar la

absorción (clofibrato, bezafibrato, fenofibrato). - MA: agonistas del receptor PPARα → aumentan la actividad liporpotein-lipasa → reducción de la concentración

plasmática de triglicéridos.

- AT: hiperlipoproteinemias.

Gliptinas

- MA: inhibidores competitivos de dipeptidilpeptidasa 4 (DPP-4),

enzima que degrada a las incretinas (GLP-1 y GIP). - AT: diabetes mellitus tipo 2.

- vildagliptina y saxagliptina son análogos del sustrato, miméticos

de prolina; tienen estructura de -cianopirrolidina.

- otros inhibidores de la DPP-4 no son análogos del sustrato:

sitagliptina, linagliptina; contienen un anillo aromático. - MA: se unen de manera covalente al sitio activo de la DPP-IV mediante la formación de un imidato; a pesar de ser

covalente, esta unión es reversible debido a la baja estabilidad del imidato frente a la hidrólisis.

Zoledronato


farmaFIR

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Bortezomib

- contiene un grupo ácido borónico. AT: mieloma múltiple.

Inhibidores del receptor P2Y12 acción antiagregante plaquetaria.

Ticlopidina, clopidogrel y prasugrel - son tienopiridinas. - son profármacos. Ej: Clopidogrel es un profármaco activado en el hígado por metabolismo oxidativo (Citocromo

P450) 2-oxo-copidogrel, el cual finalmente genera un derivado tiólico que forma un puente disulfuro con el receptor

plaquetario ADP dependiente P2Y12.


Ticagrelor, Cangrelor

- no son profármacos.


PARTE 12: SÍNTESIS DE FÁRMACOS

Síntesis de Indoles Ej: indometacina

Síntesis de Fischer: ciclación de fenilhidrazonas por calentamiento y catálisis ácida.

Síntesis de Pirazolonas Ej: antipirina, dipirona = metamizol

Síntesis de Knorr: -cetoéster + hidrazina (N2H4) 3-pirazolin-5-onas

Síntesis de Fluorquinolonas Ej: norfloxacina, ciprofloxacina.

- Síntesis de Gould-Jacobson: reacción de 4-fluoro-3-cloroanilina y 2-etoximetilenmalonato de dietilo. - Otra alternativa: 3-(2,4,5-trifluorofenil)-3-oxopropanoato de etilo + ortoformiato de trietilo HC(O-CH2-CH3)3

Síntesis de Barbitúricos

1) Condensación de -diésteres (malonato de dietilo, malonodinitrilo, cianoacetato de etilo) con derivados del ácido

carbónico (urea, tiourea, guanidina, N-metilurea, cianoguanidina); o

2) Síntesis de Knoevenagel: malonato de dietilo y acetona, seguida de reducción catalítica isopropilmalonato de dietilo; este se condensa con urea.

Síntesis de Dihidropiridinas simétricas. Ej: nifedipina

- Síntesis Hantzsch: 1 molécula de benzaldehido, 2

moléculas de -cetoéster (= 3-oxoéster) y una de amoníaco se condensan para dar un derivado

dihidropiridínico simétrico.

Síntesis de Dihidropiridinas no simétricas. Ej: nimodipino

- Reacción de Knoevenagel: o-nitro ó m-nitrobenzaldehido + -cetoéster + compuesto carbonílico ,-insaturado.

Síntesis de Fenotiazinas. Ej: clorpromazina

- Reacción de Bernthsen: a partir de difenilaminas por calefacción con azufre, utilizando yodo como catalizador.

Síntesis de Bencimidazoles

- Síntesis de Phillips: condensación de orto-fenilenodiaminas con ácidos carboxílicos. Ej: clemizol (antihistamínico-

H1), tiabendazol, flubendazol.

Síntesis de Benzodiazepinas. Dos métodos:

- o-aminobenzofenonas + cloruro de 2-cloroacetilo; posteriormente NH3

- o-aminobenzofenonas + glicinato de etilo; posteriormente calor ()

Síntesis de aminoácidos

- Síntesis de Strecker.


farmaFIR

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Síntesis de Sulfanilamidas = sulfonamidas = sulfamidas antibacterianas - por clorosulfonación de anillos bencénicos con ácido clorosulfónico, seguida de aminolisis.

- el grupo amino del anillo benceno se protege en forma de amida.

Síntesis de Ariloxipropanolaminas (-bloqueantes)

- por condensación entre un arilóxido y epiclorhidrina, seguida de apertura del epóxido resultante con una amina.

Síntesis de Péptidos

1.- Síntesis química de péptidos

Activación del grupo carboxilo:

- la activación del grupo carboxilo de un aminoácido para convertirlo en un buen agente acilante se realiza reemplazando el grupo –OH por un sustituyente atrayente de electrones, que aumenta la polarización del grupo carbonilo y la

electrofilia de su átomo de carbono, facilitando de esta forma el ataque nucleófilo del grupo amino del aminoácido que

debe ser acilado Obtención de un cloruro de ácido: puede transformarse un aminoácido N-protegido con un grupo

Y en el correspondiente cloruro de ácido, por reacción con PCl5 ó SOCl2.

Síntesis con reactivos de acoplamiento: - Se utilizan carbodiimidas: diciclohexilcarbodiimida (DCC).

Grupos protectores de la función amino:

- Se utilizan: - terbutoxicarbonilación (= tBOC). Desprotección: ác. trifluroacético. - 9-fluorometoxicarbonilación (Fmoc). Desprotección: piperidina.

- benciloxicarbonilación. Desprotección: hidrogenación catalítica.

Grupos protectores de la función carboxilo: se transforma en un grupo éster (metílico, etílico, bencílico).

2.- Síntesis de péptidos en fase sólida de Merrifield - La fase sólida está constituida por una matriz insoluble de poliestireno que se funcionaliza por clorometilación. Los

restos de cloruro de bencilo así originados dan reacciones de desplazamiento con grupos carboxilato de un aminoácido

N-protegido con tBOC o Fmoc.

- Después, el grupo protector de la función amino se elimina (tBOC con ác.trifluoroacético, y Fmoc con piperidina), y el grupo amino libre puede reaccionar con otro aminoácido N-protegido, en presencia de DCC como reactivo de

acoplamiento, para formar el enlace peptídico. Este proceso se repite hasta obtener el péptido deseado.

- Al final, se separa el péptido de la resina por tratamiento con ácido trifluoroacético concentrado (si Fmoc) o ácido fluorhídrico (si tBOC).

Síntesis de Penicilinas y Cefalosporinas

*Penicilinas: por N-acilación de 6-APA. Este se obtiene:

- Por hidrólisis enzimática (penicilacilasas o penicilinamidasas) de penicilina G (natural); o

- Por hidrólisis quimica de la penicilina G. Para ello se protege su grupo carboxilo por trimetilsilización con

hexametildisilazida, y posteriormente se trata con pentacloruro de fósforo y metanol iminoéter o carboximidato, que se hidroliza a 6-APA.

* Cefalosporinas: por N-acilación de 7-ACA. Este se obtiene por hidrólisis química de la cefalosporina C (natural). Para

ello, se trata con con pentacloruro de fósforo o cloruro de nitrosilo imnioéter cíclico o lactima, que se hidroliza a 7-

ACA.

La acilación del grupo amino libre de 6-APA o de 7-ACA implica el empleo de grupos protectores del grupo carboxilo

(ésteres), así como la activación del resto acilo que se desea introducir (con DCC), de forma similar a como se hace en

la síntesis de péptidos.

Autores: V.Jimémez, CL.Ronchera-Oms, C.Camañas 1Resumen ...

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