Aus der Medizinischen Klinik III mit Poliklinik und Institut für Klinische Immunologie

der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

Direktor: Prof. Dr. Georg Schett

Klinische Studie über die Wirksamkeit und Verträglichkeit

von Leflunomid in Kombination mit TNF-α-Inhibitoren in der Therapie der

rheumatoiden Arthritis verglichen mit Methotrexat und TNF-α-Inhibitoren.

Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde

der Medizinischen Fakultät der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

vorgelegt von

Gabriele Claudia Lutz aus

Treuchtlingen

Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg

Dekan: Prof. Dr. J. Schüttler Referent: Prof. Dr. B. Manger Korreferent: Prof. Dr. G. Schett Tag der mündlichen Prüfung: 14. Juli 2010

Inhaltsverzeichnis

1. Zusammenfassung S. 1

1.1 Hintergrund und Ziele S. 1

1.2 Methoden S. 1

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen S. 1

1.4 Praktische Schlussfolgerung S. 2

2. Einleitung S. 3

3. Grundlagen S. 3

3.1 Rheumatoide Arthritis S. 3

3.2 Diagnosekriterien S. 4

3.3 Pathogenese S. 4

3.4 Epidemiologie S. 5

3.5 Verlauf und Prognose S. 5

3.6 Therapieprinzipien und Therapiemodelle S. 6

3.6.1 Medikamentöse Therapie S. 6

3.6.1.1 Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDS) S. 7

3.6.1.2 Glukokortikoide S. 7

3.6.1.3 Basistherapie –

Therapieprinzipien und ausgewählte Substanzen S. 10

3.6.1.3.1 Sulfasalazin S. 10

3.6.1.3.2 Malariamedikamente S. 11

3.6.1.3.3 Parenterales und orales Gold S. 11

3.6.1.3.4 Azathioprin S. 12

3.6.1.3.5 Ciclosporin S. 12

3.6.2 Kombinationstherapie versus Monotherapie S. 13

3.6.3 Methotrexat – Wirkweise und unerwünschte

Arzneimittelwirkungen S. 14

3.6.4 Leflunomid – Wirkweise und unerwünschte

Arzneimittelwirkungen S. 16

3.6.5 Biologicals S. 18

3.6.5.1 Anti-TNF-Therapie mit Infliximab S. 18

3.6.5.2 Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab S. 21

3.6.5.3 Anti-TNF-Therapie mit Etanercept S. 23

3.6.6 Weitere Biologicals S. 25

3.6.6.1 Anakinra S. 25

3.6.6.2 Rituximab S. 25

3.6.6.3 Abatacept S. 26

3.6.7 Zukünftige Biologicals S. 27

4. Erläuterung der Grundhypothese S. 28

5. Material und Methoden S. 28

5.1 Studiensetting S. 28

5.2 Einschlusskriterien S. 28

5.3 Population und Patientencharakteristika S. 29

5.4 Erhobene Parameter und ihre Bedeutung für die RA S. 30

5.4.1 Primärer Endpunkt S. 30

5.4.2 Disease Activity Score – DAS 28 S. 30

5.4.2.1 Einzelfaktoren des DAS 28 S. 32

5.4.2.1.1 Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen

Gelenke S. 32

5.4.2.1.2 Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) S. 32

5.4.2.1.3 Patientenselbsteinschätzung mittels visueller

Analogskala (VAS) S. 32

5.4.3 C-reaktives Protein (CRP) S. 33

5.4.4 Health Assessment Questionnaire (HAQ) S. 33

5.4.5 Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI) S. 34

5.4.6 Wechsel der Medikation, unerwünschte Ereignisse S. 35

5.5 Vorgehensweise und statistische Auswertung S. 35

6. Ergebnisse S. 37

6.1 Patientencharakteristika der Leflunomid-Gruppe und der

Methotrexat-Gruppe S. 37

6.2 Primärer Endpunkt S. 38

6.3 Verteilung und Verlauf des DAS 28 S. 39

6.4 Verteilung und Verlauf des DAS 28 bei Erreichen des

primären Endpunktes S. 40

6.5 Verteilung und Verlauf des DAS 28 bei Abbruch wegen

Wirkverlust oder Wirkversagen S. 41

6.6 Verteilung und Verlauf des DAS 28 bei Abbruch wegen

unerwünschter Ereignisse S. 41

6.7 Verteilung und Verlauf des DAS 28 der Patienten, die den

TNF-a-Inhibitor während des Beobachtungszeitraumes

wechselten S. 42

6.8 Verteilung und Verlauf des C-reaktiven Proteins S. 42

6.9 Verteilung und Verlauf des HAQ und des RADAI S. 43

6.10 Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen S. 43

7. Diskussion S. 45

8. Ausblick S. 50

9. Literaturverzeichnis S. 51

10. Abkürzungsverzeichnis S. 56

11. Danksagung S. 57

12. Lebenslauf S. 58

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1. Zusammenfassung

1.1 Hintergrund und Ziele

In die tägliche rheumatologische Praxis hat die Kombination von Leflunomid mit einem

TNF-α-Inhibitor in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis längst Einzug gehalten.

Auch wurde ihre Wirksamkeit durch mehrere Studien belegt. Es fehlt jedoch eine

Studie, in der dieses Therapiekonzept mit der bewährten Kombination aus Methotrexat

und einem TNF-α-Inhibitor direkt verglichen wird. Diesen unter anderen von Finkh et

al.11 in ihrer im Februar 2008 veröffentlichten Studie geforderten direkten Vergleich soll

vorliegende Studie liefern.

1.2 Methoden

Alle Daten stammen von Patienten, die in der rheumatologischen Studienambulanz der

medizinischen Klinik III der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg

aufgrund ihrer rheumatoiden Arthritis behandelt wurden. Zur Datenerfassung wurden

zunächst alle Patienten ausgewählt, die zu einem beliebigen Zeitpunkt eine

Kombination aus Leflunomid und einem TNF-α-Inhibitor erhielten. Anhand des DAS28

wurde dann im Sinne einer Case-Control-Studie jedem Patienten der Leflunomid-

Gruppe ein Patient zugeordnet, der MTX als Kombinationspartner mit einem TNF-α-

Inhibitor erhielt. Bei der Paarbildung wurde eine Differenz des DAS28-Wertes von 0,3

toleriert. Im Folgenden wurden der DAS28 und seine Einzelfaktoren, das CRP und die

aufgetretenen unerwünschten Nebenwirkungen über einen Zeitraum von 12 Monaten

dokumentiert und ein an die EULAR-Kriterien angepasster primärer Endpunkt definiert.

Dieser wurde erreicht, wenn der DAS28 unter der Kombination signifikant abfiel.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen

In beiden Gruppen kam es zu einer signifikanten Verbesserung des DAS28. In der

Leflunomid-Gruppe (n = 24) sank der DAS28 ausgehend vom Ausgangswert von 6,0

auf 4,1 nach 12 Monaten. Der DAS28 in der MTX-Gruppe (n = 24) betrug zu Beginn

der Beobachtung ebenfalls 6,0 und fiel nach 12 Monaten auf 4,2.

Eine signifikante Veränderung des C-reaktiven Proteins zeigt sich in der Leflunomid-

Gruppe vom Beginn der Beobachtung und nach 3 Monaten, die erhobenen Werte für 6

und 12 Monate zeigen zwar ein Absinken, jedoch ist dieses nicht signifikant. In der

MTX-Gruppe fallen die CRP-Werte während der gesamten Beobachtungsdauer

signifikant ab.

Den primären Endpunkt erreichten 12 Patienten (50 %) in der Leflunomid-Gruppe und

13 (54 %) in der MTX-Gruppe.

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In der Leflunomid-Gruppe wurde die Therapie von jeweils 6 Patienten aufgrund von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen beziehungsweise einem Wirkversagen

abgebrochen. Im Gegensatz dazu, kam es in der MTX-Gruppe nur bei zwei Patienten

zum Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Jedoch

konnte hier ein Therapieabbruch aufgrund eines Wirkversagens bei neun Patienten

beobachtet werden.

1.4 Praktische Schlussfolgerung

In der Zusammenschau aller erhobenen Daten und gewonnenen Ergebnisse zeigt

sich, dass Leflunomid den direkten Vergleich mit MTX als Kombinationspartner für

TNF-α-Inhibitoren bestehen kann und somit eine effektive Behandlungsalternative in

der Therapie der rheumatoiden Arthritis ist. Deren Anwendung wird lediglich durch das

häufigere Auftreten von zusätzlichen Ereignissen limitiert.

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2. Einleitung

In der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) ist die Kombination von Methotrexat

(MTX) und TNF-α-Inhibitoren ein in seiner Wirksamkeit durch zahlreiche

wissenschaftliche Studien, wie zum Beispiel die ATTRACT-Studie20 oder die TEMPO-

Studie15, belegtes und auch in der Praxis etabliertes Verfahren. Studien, die diese

Kombination untersucht haben, zeigten eine langfristige Verbesserung der zur

Beurteilung des Krankheitsverlaufs erhobenen Parameter. Jedoch gibt es ein

Patientenkollektiv, bei dem MTX kontraindiziert ist beziehungsweise ein Ansprechen

der Therapie mit Verbesserung der klinischen Verlaufsparameter ausbleibt, sodass

nach einer zuverlässigen und wirksamen Alternative als Kombinationspartner für TNF-

alpha-Inhibitoren gesucht werden muss. Das in der täglichen Praxis eingesetzte

Basistherapeutikum Leflunomid kann so eine Alternative sein. Jedoch ist die Datenlage

in Bezug auf die Kombinierbarkeit mit TNF-α-Inhibitoren sehr begrenzt.13 Aus dieser

Tatsache entstand die Idee für diese Arbeit, deren Gegenstand eine retrospektive

Studie hinsichtlich der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Leflunomid als

Kombinationspartner von TNF-α-Inhibitoren in der Therapie der rheumatoiden Arthritis

ist.

3. Grundlagen

3.1 Rheumatoide Arthritis

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische, unter Umständen remittierend oder

schubweise verlaufende entzündliche, destruierende Gelenkerkrankung (Synovialitis)

mit Schwellung, Schmerzen, Tendenz zur Bewegungseinschränkung bis zur

Ankylosierung. Auch Stabilitätsverlust, Deformierung und Deviationen mehrerer

peripherer Gelenke mit entsprechenden Folgezuständen (z. B. Muskelatrophien) sind

möglich, oft unter Beteiligung der Sehnenscheiden und der Halswirbelsäule und

Manifestationen außerhalb des Bewegungsapparates42. Als Frühsymptome treten auf:

Morgensteifigkeit, eine symmetrische Polyarthritis vor allem der kleinen Gelenke,

allgemeines Krankheitsgefühl, erhöhte Entzündungsparameter (CRP, BKS) und eine

Entzündungsanämie.

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3.2 Diagnosekriterien

Die Bestimmung des Rheumafaktors ist bei der Verdachtsdiagnose RA obligat.

Rheumafaktoren sind Autoantikörper gegen den Fc-Teil von Immunglobulinen der

Klasse G, sie selbst zeigen mehrheitlich die Struktur von IgM-Immunglobulinen. Bei

60–80 % der Erkrankten lässt er sich nachweisen. Jedoch sind Sensitivität und

Spezifität gegenüber anderen zur Diagnostik eingesetzten serologischen Markern

vergleichsweise gering. Zu diesen zählen unter anderen Antikörper gegen zyklische

citrullinierte Peptide (anti-CCP), deren Antigene finden sich in Zellen des Zytoskeletts.

Ihre Spezifität in Bezug auf die RA beträgt mehr als 95 % bei einer Sensitivität von 50–

70 %. Ihr Auftreten geht der Erkrankung um Jahre voraus, diese Tatsache macht sie

zu sehr frühen Markern für die eventuelle Entwicklung einer RA. Ein weiterer wichtiger

Baustein in der Diagnosesicherung ist die radiologische Diagnostik. Wegweisend sind

hier Erosionen und eine gelenknahe Osteoporose.

Aufgrund der Vielgestaltigkeit dieser Erkrankung hat das American College of

Rheumatology (ACR), vormals American Rheumatism Association (ARA)1, sieben

Diagnosekriterien erarbeitet. Anhand dieser Kriterien liegt eine rheumatoide Arthritis

dann vor, wenn wenigstens 4 der 7 Kriterien erfüllt sind, wobei die ersten vier Kriterien

über einen Zeitraum von 6 Wochen bestehen müssen:

- Morgensteifigkeit von mindestens einer Stunde

- Arthritis in mindestens 3 Gelenkregionen

- Arthritis in Handgelenken, Metakarpophalangealgelenken (MCP) oder proximalen

Interphalangealgelenken (PIP)

- Gelenkregionen symmetrisch befallen

- Rheumaknoten

- Rheumafaktoren im Blut

- Radiologische Veränderungen

3.3 Pathogenese

Der letztendlich krankheitsauslösende Mechanismus der RA ist weiterhin ungeklärt.

Alle die Krankheit erklärenden Theorien schreiben jedoch der Aktivierung von

Makrophagen durch spezifische beziehungsweise unspezifische Antigene und der

darauf folgenden Sekretion von Zytokinen eine zentrale Rolle im Krankheitsprozess zu.

Zytokine sind Glykoproteine; entsprechende Zytokine lassen sich in der

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Synovialmembran betroffener Gelenke nachweisen und initiieren mittels Chemotaxis

die Einwanderung und Aktivierung von entzündlichen Zellen und zusätzlich die

Sekretion von weiteren proinflammatorischen Substanzen in den Gelenkspalt. Vor

allem das durch aktivierte T-Lymphozyten und Makrophagen freigesetzte Interleukin 1

(IL1) und der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-a) fördern ihrerseits wiederum die

Sekretion von Kollagenasen und anderen Enzymen, die für die Knorpeldestruktion und

Pannusbildung entscheidend sind26. Die Inhibition von TNF-α und somit die

Unterbrechung des proinflammatorischen Signaltransduktionsweges sind daher ein

wichtiges Prinzip in der modernen Therapie der RA.

3.4 Epidemiologie

Die Prävalenz der RA beträgt ca. 1 %. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem dritten

bis fünften Lebensjahrzehnt, die Erkrankung kann jedoch in jedem Alter ausbrechen.

Frauen erkranken dreimal häufiger als Männer. Die RA tritt in allen Rassen, Klimazonen

und Schichten auf. Ein familiär gehäuftes Auftreten ist erkennbar und mit dem

Vorhandensein des Humanen Leukozyten-Antigens DR4 (HLA-DR4) assoziiert. 70 %

der Rheumatiker sind positiv für HLA-DR4 im Vergleich zu nur 25 % der

Allgemeinbevölkerung.

3.5 Verlauf und Prognose

Beobachtungen zeigen, dass Patienten, die homozygot für HLA-DR4 sind, häufiger

unter erosiven und schwereren Verläufen leiden. Jedoch lässt sich der Verlauf der RA

nicht vorhersagen und ist individuell unterschiedlich. Trotz der eingeschränkten

Vorhersagemöglichkeit in jedem einzelnen Fall lassen sich nach Manger et al.22

folgende Verlaufstypen beobachten: intermittierender, fluktuierender, konstant aktiver

oder progredienter Verlauf, Remissionen und Mischformen. Eine prozentuale

Darstellung des Verlaufs ergibt folgende Zahlen: 10–15 % können unter Umständen

früh im Krankheitsverlauf in Remission gehen. 10–15 % der Fälle verlaufen

unkontrollierbar bis maligne. 70–80 % verlaufen im Allgemeinen in Schüben mit großer

Variationsbreite. Eine Prognose ist ebenfalls nur nach längerem Krankheitsverlauf

möglich und mit Blick auf den Erhalt der Selbstständigkeit von folgenden Faktoren

negativ beeinflusst: eine hohe Krankheitsaktivität, das Vorhandensein von

6

Rheumaknoten und dem Rheumafaktor, einem HLA-DR4-positiven Genotyp und

einem schlechten Funktionsstatus.

3.6 Therapieprinzipien – Therapiemodelle

Um den Verlust von Beweglichkeit und Selbstständigkeit zu verhindern

beziehungsweise zu minimieren, hat sich in den vergangenen Jahren die Lehrmeinung

in der Therapie der rheumatoiden Arthritis verändert. Diese Erkenntnisse werden von

Mülller-Ladner et al.25 folgendermaßen beschrieben: „1. Eine sehr frühe und

aggressive Behandlung innerhalb von 3 Monaten nach Krankheitsbeginn ist wichtig,

um den entzündlichen Prozess einzudämmen und damit Gelenkzerstörung und

Funktionsverlust zu vermeiden. 2. Die Kombination von herkömmlichen

Basistherapeutika (Diseuse Modifying Anti-Rheumatic Drugs; DMARDS) wie auch der

Einsatz von neuen Präparaten (Biologics), welche Zytokine wie TNF-alpha und IL-1

hemmen, sind äußerst effektiv. 3. Ziele der Behandlung sind das Erreichen und die

langfristige Erhaltung einer Remission. 4. Durch Einbezug von RA-assoziierten

Erkrankungen (z. B. kardiovaskulären Krankheiten und Osteoporose) in das

therapeutische Konzept kann sowohl die Gesamtmorbidität wie auch die Mortalität der

RA gesenkt werden.“ Um den Rheumatiker nun in der geforderten Weise zu

behandeln, hat der Therapeut ein allgemein akzeptiertes Therapieschema an der

Hand. Dieses Schema beinhaltet neben einer medikamentösen Therapie auch

physikalische Maßnahmen, Patientenschulung und die Organisation der Patienten in

Selbsthilfegruppen. Ferner kommen psychotherapeutische, diätetische und alternative

Verfahren zum Einsatz. Die Wirksamkeit und die Relevanz dieser Maßnahmen dürfen

nicht unterschätzt werden.

3.6.1 Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie besteht aus nicht steroidalen Antiphlogistika (NSAIDS),

Glukokortikoiden und einer Medikamentengruppe, die als Basistherapeutika oder

DMARDS (Disease Modifying Antirheumatic Drugs) bezeichnet wird. In den letzten

Jahren hat sich zusätzlich eine Gruppe von Medikamenten etabliert, die als Biologics

oder Biologicals bezeichnet werden.

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3.6.1.1 Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDS)

Die nichtsteroidalen Antiphlogistika besitzen in ihrem chemischen Aufbau und ihren

pharmakologischen Eigenschaften eine gewisse Ähnlichkeit. Allen gemeinsam ist eine

unterschiedlich ausgeprägte antiphlogistische, analgetische und antipyretische

Wirkung. Diese Effekte beruhen vor allem auf der Inhibition der Prostaglandinsynthese

durch die Hemmung der Isoenzyme Cyclooxygenase 1 beziehungsweise 2 und

zahlreichen anderen beobachteten Mechanismen, die unter anderem auch bei der

Genese von Entzündungsprozessen respektive knorpelabbauenden Vorgängen eine

Rolle spielen. Der Einsatz von nicht steroidalen Antiphlogistika ist bei leichteren

Verlaufsformen der RA angezeigt und kann bei Bedarf – patientengesteuert – oder je

nach Präparat regelmäßig eingenommen werden. Eine Therapie mit DMARDS wird

durch sie ergänzt beziehungsweise der verzögerte Therapieeintritt dieser überbrückt.

Die ernsthaften Nebenwirkungen dieser Medikamentengruppe beruhen hauptsächlich

auf der Hemmung der Cyclooxygenase 1 und der damit verbundenen verminderten

Prostaglandinsynthese und zytoprotektiver Wirkung im Gastrointestinaltrakt, was bei

prädisponierten Patienten ein erhöhtes Ulkusrisiko mit der Gefahr einer oberen

gastrointestinalen Blutung bedeutet. Über die durch die

Prostaglandinsynthesehemmung verminderte Thromboxansynthese kommt es zu einer

verminderten Thrombozytenaggregation und somit zu einer erhöhten Blutungsneigung.

Auch ist die verminderte Prostaglandinsynthese ein die Perfusion der Niere

vermindernder Faktor, was bei unkontrolliertem und übermäßigem Konsum eine

Papillennekrose begünstigt und somit den Weg für eine Nierenfunktionsstörung ebnet.

Diese drei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nur exemplarisch für die

möglichen Nebenwirkungen einer Therapie mit NSAIDS. Der behandelnde Arzt/die

behandelnde Ärztin sollte nach Evaluation des individuellen Risikoprofils eine

geeignete Substanz und Darreichungsform finden, dann stellen NSAIDS sichere und

patientenfreundliche Substanzen dar.

3.6.1.2 Glukokortikoide

Die zweite Medikamentengruppe zur Therapie der RA sind Glukokortikoide. Dabei

handelt es sich um synthetisch hergestellte Steroidhormonanaloga mit starker

antiinflammatorischer und immunmodulatorischer Wirkung. Die lipophilen

Glukokortikoide passieren die Zellmembran und binden an den Glukokortikoidrezeptor,

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einem ligandenabhängigen Transkriptionsfaktor, der in allen Geweben vorkommt.

Dieser ändert durch die Bindung des Steroidhormons seine Konformität und wird nach

Dissoziation verschiedener Proteine in den Zellkern aufgenommen. Dort bindet er an

spezifische DNA-Abschnitte in den steuernden Regionen glukokortikoidabhängiger

Gene. Nach der Bindung des Rezeptors werden, modifiziert nach Berthold et al.3, zwei

Mechanismen in Gang gesetzt:

1. Es kommt zu einer Steigerung der Transkriptionsrate von metabolisch und

kardiovaskulär relevanten Genen.

2. Die Transkription von immunologisch relevanten Genen wird gesenkt, was folgende

Auswirkungen hat:

a. Hemmung der Synthese bzw. Freisetzung von Arachnoidonsäure und deren

Metaboliten, Prostaglandinen, Leukotrienen und Thromboxan, PAF (Plättchen

aktivierender Faktor), TNF-Alpha, IL-1, IL-2, IL-6, Plasminogenaktivator u. a.

b. Hemmung der T-Zellaktivierung und -proliferation.

c. Stimulation der Apoptose von eosinophilen Granulozyten und bestimmten T-

Lymphozyten.

d. Stabilisierung lysosomaler Membranen von neutrophilen Granulozyten.

Die Vielfältigkeit der initiierten Prozesse erklärt das breite Einsatzgebiet der

Glukokortikoide in der gesamten Medizin. In der Behandlung der RA werden

Gukokortikoide je nach Entzündungsaktivität in unterschiedlichen Dosierungen

eingesetzt. Die folgenden Indikationen und Dosierungsempfehlungen sind modifiziert

nach Manger et al.22 Eine hohe entzündliche Aktivität, einhergehend mit Fieber,

Gewichtsverlust, Anämie und viszeraler Beteiligung, wird als absolute Indikation

angesehen und mit hohen Dosen mittels intravenöser Bolusgabe therapiert. Eine

mittlere Dosis Prednisolon sollte bei rheumatoider Arthritis mit viszeraler Beteiligung

gegeben werden. Kleinere Dosen werden bei akuten Schüben einer RA eingesetzt, vor

allem bei rascher Progredienz und höherem Lebensalter. Sehr geringe Dosen im

Sinne eines Low-Dose-Regimes kommen eventuell als Erhaltungstherapie bei RA im

höheren Lebensalter und zur Überbrückung bis zum Wirkungseintritt eines

Basistherapeutikums zum Einsatz. Eine 1997 durchgeführte Cochrane-Meta-Analyse25

von 7 randomisierten Studien zeigte die Wirksamkeit von niedrig dosierten

Glukokortikoiden bei der Behandlung der RA für einen Zeitraum von circa 6 Monaten.

Beim Einsatz von Glukokortikoiden sind einige grundlegende Prinzipien zu beachten:

Nach Besserung der klinischen Symptomatik und Rückgang der laborchemischen

Entzündungsparameter ist die Reduktion der initialen Dosis angezeigt. Hier gilt: Je

höher die Initialdosis, umso rascher muss sie reduziert werden. Umgekehrt sollte bei

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niedriger Initialdosis eine Reduktion langsam über Wochen bis Monate erfolgen. Für

die Erhaltungsdosis – das ist die möglichst geringste Dosis, bei der die

antiinflammatorische Wirkung des Medikaments eintritt – gibt es keine festen

Zahlenwerte, sie muss individuell angepasst werden. Die Einnahme des Medikaments

sollte an den zirkadianen Rhythmus gebunden sein. Wie bereits beschrieben, setzt die

Interaktion des gebundenen Steroidhormonrezeptors mit der DNA zwei Wege der

Proteinsynthese in Gang: den immunmodulatorischen Weg, der bei der Behandlung

der RA gewünscht ist, und den Weg, der Einfluss auf die gesamten

Stoffwechselvorgänge des Körpers nimmt und für die unerwünschten

Arzneimittelnebenwirkungen verantwortlich ist. Im Rahmen dieser Arbeit können nur

einige ausgewählte Nebenwirkungen erwähnt werden. Durch die von außen

zugeführten Hormone kommt es zu einer Störung auf endokriner Ebene und das

Krankheitsbild des exogenen (iatrogenen) Cushingsyndroms entsteht. Die Patienten

leiden neben einem typischen cushingoiden Erscheinungsbild unter anderem an

Hypertonie, Ödemen, Hypernatriämie und Hypokaliämie. Zusätzlich kann es zu einer

Verschlechterung einer bereits vorbestehenden diabetischen Stoffwechsellage

kommen. Aus dem Bereich der durch Glukokortikoidtherapie verursachten Störungen

des Bewegungsapparates ist wohl die Osteoporose die bedeutendste, einerseits weil

der Rheumatiker bereits ein erhöhtes Osteoporoserisiko hat und andererseits aufgrund

der Tatsache, dass gegen diese Nebenwirkung prophylaktisch vorgegangen werden

kann. Während der Langzeittherapie sollte daher immer eine Osteoporoseprophylaxe,

bestehend aus Calcium (1.000 mg/d) und Vitamin D3 (1.000 IE/d) erfolgen.

Glukokortikoide sind nicht direkt ulzerogen, aber in Kombination mit nicht steroidalen

Antiphlogistika ist das Ulkusrisiko 15-fach erhöht.19 Auch schwere Infektionen werden

durch den immunsuppressiven Effekt, der das Entstehen von Fieber und

Entzündungsmediatoren verhindert, erst spät erkannt. Die Deutsche Gesellschaft für

Rheumatologie sieht in regelmäßigen Kontrollen während einer

Glukokortikoidlangzeittherapie eine wichtige ärztliche Aufgabe. Eine

Glukokortikoidtherapie darf nie abrupt abgesetzt werden, sonst droht eine akute

Nebennierenrindeninsuffizienz. Eine weitere Indikation von Glukokortikoiden in der

Therapie der RA ist die intraartikuläre Injektion, im Falle eines akut entzündeten und

somit stark schmerzhaften Gelenkes.

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3.6.1.3 Basistherapie – Therapieprinzipien und ausgewählte Subtanzen

Die dritte Säule in der Behandlung der RA sind die sogenannten Basistherapeutika

oder Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDS). Renz-Polster et al.30

beschreiben den Wirkmechanismus und die Eigenschaften so: „Diese heterogene

Gruppe zeichnet sich durch eine entzündungshemmende Wirkung bei entzündlich-

rheumatischen Erkrankungen aus. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt.

Neben einer antiproliferativen Wirkung scheinen alle Immunsuppressiva das

Immunsystem im Sinne einer Suppression durch eine Hemmung der Makrophagen-

Lymphozytenaktivität zu beeinflussen.“ Im Vergleich zu Glukokortikoiden tritt ihre

Wirkung je nach Substanz erst nach Wochen und Monaten ein. Im folgenden Abschnitt

werden nun einzelne ausgewählte Basistherapeutika kurz im Hinblick auf ihren

Wirkmechanismus und ihre durch klinische Studien belegte Wirksamkeit erörtert. Die

DMARDS MTX und Leflunomid werden aus thematischen Gründen an anderer Stelle

intensiver besprochen.

3.6.1.3.1 Sulfasalazin

Sulfasalazin besteht aus kovalent über eine Azo-Bindung gebundenem Salicylat (5-

Aminosalicylsäure) und einem Sulfonamid (Sulfapyridin). Es wird im Darm gespalten,

die 5-Aminosalicylsäure beeinflusst chronisch-entzündliche Darmerkrankungen positiv

und Sulfapyridin zeigt über eine Zytokinhemmung einen antiinflammatorischen Effekt

bei RA. Die Wirksamkeit wurde bereits 1999 von Smolen et al.31 bewiesen. Hier konnte

im Rahmen einer placebokontrollierten Studie eine deutliche Verbesserung anhand der

ACR-Kriteriena in der Sulfasalazingruppe im Vergleich zu der Placebogruppe

nachgewiesen werden. 69 % der Patienten erreichten eine Verbesserung im Sinne der

ACR20-Kriterien, dies bedeutet eine Besserung der Symptome um 20 % vom

Ausgangszustand, 39 % erreichten eine Besserung gemäß den ACR50-Kriterien und

bei immerhin 19 % konnte eine 70%ige Verbesserung erzielt werden. Durch diese

Studienergebnisse wurde Sulfasalazin zu einem bewährten Medikament in der

Monotherapie der frühen RA und auch ein beliebter Kombinationspartner.

a ACR-Kriterien: Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke, einer Einschätzung der Krankheitsaktivität von Arzt und Patient, einer Veränderung des Schmerzscores und der Bestimmung von Akut-Phase-Proteinen.

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3.6.1.3.2 Malariamedikamente

Die ursprünglichen Malariamittel Chloroquin und Hydroxychloroquin bewirken nach

Manger et al.22 durch ihre Anreicherung in den Zytosomen vielfältige zelluläre Effekte.

Sie hemmen die Aktivität von Enzymen, einschließlich die der Phospholipase A, sie

hemmen die Chemotaxis und Phagozytose polymorphkerniger Leukozyten, sie

hemmen die Produktion von TNF-alpha, IL-6 und Interferon-gamma (IFN-gamma)

sowie die Lymphozytenproliferation und die Aktivität der natürlichen Killerzellen.

Außerdem werden ihnen noch antivirale und antibakterielle Effekte zugeschrieben.

Auch hier wurde die Wirksamkeit durch eine Meta-Analyse (Suarez-Almazor et al.35)

von vier randomisierten kontrollierten Studien mit einem Beobachtungszeitraum von 6–

12 Monaten bewiesen. Die erhobenen klinischen Parameter zeigten eine signifikante

Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe. Eine die bessere Wirksamkeit eines

der beiden Medikamente belegende randomisierte Studie gibt es nicht. Die beiden

Medikamente sind in der Therapie der RA etabliert und gelten als in ihrer Wirkung

vergleichsweise schwach.

3.6.1.3.3 Parenterales und orales Gold

Eine der ältesten Behandlungsmethoden im Rahmen der Basistherapie ist die

intramuskuläre Injektion von Gold beziehungsweise verdünnten Lösungen, die zu

einem hohen Prozentsatz Gold enthalten. Die Wirksamkeit ist bewiesen, der

Wirkmechanismus nicht. Allerdings lassen sich nach Manger et al.22 folgende

Prozesse beobachten: eine Hemmung lysosomaler Enzyme und Antikörperproduktion,

eine Stabilisierung der Kollagenstruktur, es kommt zu einer verminderten

Zytokinproduktion (IL-1ß, IL-1alpha, IL-6, TNF-alpha), zu einer Reduktion von

Synovialmakrophagen und -monozyten. Die Phagozytose, Chemotaxis und

Antigenverarbeitung von Monozyten wird vermindert, das Leukozyten-

Adhäsionsmolekül 1 (ELAM 1) wird weniger gebildet und der gesamte

Entzündungsprozess erfährt eine Down-Regulation. In der Synovialmembran werden

die Pannusangiogenese und Metallproteinasen inhibitiert. T-Lymphozyten werden über

Rezeptoren in ungewisser Weise beeinflusst. Anhand einer Meta-Analyse, deren

Daten aus vier randomisierten und kontrollierten Studien generiert wurden, konnte eine

signifikante Verbesserung der zur Beurteilung erhobenen klinischen Parameter unter

parenteralem Gold gegenüber der Placebogruppe gezeigt werden. Der limitierende

Faktor beim Einsatz von parenteralem Gold ist das Auftreten von unerwünschten

12

Arzneimittelwirkungen. Eine bereits 1996 veröffentliche Follow-up-Studie von Bendix et

al.2 mit anfangs 376 Patienten zeigte unter anderem eine 50-%-Abbruchrate nach 18

Monaten, nach 10 Jahren war die Therapie von 92 % der Patienten aufgrund von

unerwünschten Arzneimittelwirkungen und einem Wirkverlust abgebrochen worden.

Die Zusammenschau all dieser Daten lassen Müller-Ladner et al.25 zu folgendem

Schluss kommen: „Die Wirksamkeit von parenteralem Gold ist nur im kurzfristigen

Verlauf ausreichend belegt (Evidenzgrad Ia), wobei die im Vergleich zu anderen

DMARDs erhöhte Toxizität ein weiteres Problem darstellt.“ Die Therapie mit oralem

Gold zeigt eine weniger gute Wirkung als die parenterale Gabe, dies ist auf die

geringere Absorption (10–25 %) bei der Passage des Magen-Darm-Traktes

zurückzuführen. Suarez-Almazor et al.34 zeigten in einer Vergleichsstudie zwischen

oralem Gold und Placebo die Wirksamkeit von oralem Gold, jedoch scheint die

Wirkung im Vergleich zu anderen DMARDS eher gering. Daher wird Gold in der

modernen Therapie der rheumatoiden Arthritis nur noch selten eingesetzt.

3.6.1.3.4 Azathioprin

Azathioprin, welches bei der Behandlung von Kollagenosen eine wichtige Rolle spielt,

wird auch bei der Therapie der RA eingesetzt. Seine Wirkung beruht auf einem Eingriff

in den Nukleinsäurestoffwechsel, der eine Reduktion der DNA-Synthese zur Folge hat.

Somit wird die Zahl zirkulierender B- und T-Lymphozyten und auch teilweise die der

Suppressorzellen reduziert. Zusätzlich kommt es zu einer Hemmung der IgM- und IgG-

Synthese und der IL-2-Sekretion. Die Behandlung mit Azathioprin ist nach Manger et

al.22 vor allem bei der aktiven RA mit starker autoimmunologischer Prägung, das heißt

insbesondere bei Patienten mit einem hohen ANA-Titer (Anti-Nukleäre Antikörper)

erfolgreich beziehungsweise in der Behandlung von Übergangsformen in einen

systemischen Lupus erythematodes.

3.6.1.3.5 Ciclosporin

Ciclosporin ist ein aus dem norwegischen Schlauchpilz Tolycladium inflatum Gams

isoliertes zyklisches Polypeptid. Der Wirkmechanismus beruht, modifiziert nach

Lüllmann, Mohr und Wehling19, auf einer Hemmung der Signaltransduktion im

Zytoplasma der T-Lymphozyten. Ciclosporin lagert sich an Cyclophilin an, dieser

Komplex inhibiert seinerseits wiederum Calcineurin, welches das Einstiegsmolekül

13

eines Signaltransduktionsweges ist, der als Resultat die Bildung von Zytokinen (IL-6)

und deren Rezeptor (IL-1; IL-2) hat. Außerdem kommt es dadurch zu einer Hemmung

der B-Zell-Produktion, der Produktion von Interferon-Gamma und der Aktivität

natürlicher Killerzellen, die Reaktivität der T-Zellen nimmt ebenso wie die

Makrophagen-T-Zell-Interaktion ab. Im Rahmen einer von Wells et al.39 durchgeführten

und 2000 veröffentlichten Meta-Analyse von 3 randomisierten und kontrollierten

Studien zeigt sich bei der mit Ciclosporin behandelten Gruppe im Vergleich zur

Placebogruppe eine signifikante Besserung der Anzahl geschwollener und

druckschmerzhafter Gelenke, des Schmerzscores und der funktionellen

Beeinträchtigung. Daher gilt Ciclosporin als eine Bereicherung in der Behandlung der

rheumatoiden Arthritis.

3.6.2 Kombinationstherapie versus Monotherapie

Trotz der zahlreichen medikamentösen Therapiemöglichkeiten und Optimierung der

Applikationsformen gibt es Patienten, deren RA durch eine Monotherapie nicht

beherrschbar ist. Bei dieser Patientengruppe ist eine Intensivierung der Therapie durch

einen Kombination zweier beziehungsweise mehrerer Basistherapeutika indiziert. Die

erwiesene Wirksamkeit folgender Medikamentenkombinationen ist, modifiziert nach

Manger et al.22, durch klinische, randomisierte Studien dargelegt: MTX in der

Dreifachkombination mit Sulfasalazin und Hydroxychloroquin, MTX und Leflunomid,

MTX und Ciclosporin A, MTX und TNF-α-Inhibitoren, MTX und Anakinra, Gold und

Hydroxychloroquin und Gold in Kombination mit Ciclosporin A. Weitere mögliche

Kombinationen, die eventuell positiv auf die Krankheitsaktivität wirken, sind: MTX in

Kombination mit Sulfasalazin und MTX mit Gold. Hinsichtlich der Reihenfolge der

Verabreichung existieren, modifiziert nach Berthold et al.3, mehrere Möglichkeiten.

Zum einen das sogenannte „Step-down“-Schema, hier findet der Einstieg in die

Kombinationstherapie mit allen Kombinationspartnern statt und nach Erreichen einer

stabilen Remission wird die Dosis der Arzneimittel nach und nach reduziert und bei

weiter bestehendem Rückgang der Entzündungsaktivität werden einzelne

Medikamente vollständig abgesetzt, um das Nebenwirkungsrisiko zu reduzieren.

Dieses Vorgehen entspricht dem von Müller-Ladner et al.25 geforderten Grundsatz

einer baldmöglichsten konsequenten Therapie, um eine Progression zu vermeiden. Ein

Nachteil dieses Vorgehens ist das erhöhte Nebenwirkungsrisiko aufgrund der Vielzahl

und der hohen Dosen der einzelnen Substanzen. Im Gegensatz dazu steht das „Step-

up“-Konzept. Hier werden die zur Kombination verwendeten Arzneimittel nach und

14

nach verabreicht. Ein Vorteil dieses Vorgehens ist, dass durch die behutsame

Anpassung der Therapie an den individuellen Krankheitsverlauf des Patienten das

Nebenwirkungsrisiko vergleichsweise gering ist. Nachteilig ist jedoch, dass bei einem

Nichtansprechen der Therapie wertvolle Zeit vergeht und so einer Progression

Vorschub geleistet wird. Weitere Therapiemuster sind das „Overlap & Switch“-Schema,

das die überlappende Gabe und den darauf folgenden Medikamentenwechsel fordert.

Ebenso ist ein paralleler Therapiebeginn aller Kombinationspartner in mittlerer

Dosierung möglich. Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus MTX

und TNF-α-Inhibitoren wurde durch zahlreiche, klinische, randomisierte und

placebokontrollierte Studien belegt. Jedoch bleibt die schon in der Einleitung

formulierte Frage nach den Patienten offen, für die MTX aufgrund der Nebenwirkungen

beziehungsweise aufgrund eines Wirkversagens nicht Mittel der ersten Wahl ist:

Welche alternativen Medikamente können diesen Patienten als Kombinationspartner

mit TNF-α-Inhibitoren dienlich sein? Im Zuge dieser Arbeit wird das etablierte

Basistherapeutikum Leflunomid als potenzieller Kombinationspartner betrachtet. Im

folgenden Abschnitt werden nun MTX, Leflunomid und die drei TNF-α-Inhibitoren

Infliximab, Etanercept und Adalimumab vorgestellt.

3.6.3 Methotrexat – Wirkweise und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

MTX ist in der Behandlung der RA der Goldstandard22. Es wird am besten vertragen,

wirkt am schnellsten und eignet sich zur Langzeittherapie. Seine Wirkung beruht auf

der Hemmung der beiden im Folsäuremetabolismus vorhandenen Enzyme

Dihydrofolatreduktase und Thymidilatsynthetase. Es bewirkt eine Hemmung von

Chemotaxis und Superoxidproduktion der neutrophilen Leukozyten und Makrophagen,

was einen direkten antiphlogistischen Effekt hat. Es kommt zu einer Hemmung der

Leukozyten-Migration in die entzündete Gelenkkapsel sowie zu einer Hemmung der

Proliferation synovialer Fibroblasten und der Kollagen-Gen-Expression in der

Synovialis. Eine Hemmung der Chemotaxis neutrophiler Granulozyten, der

Zytokinsynthese mononukleärer Zellen und eine Verminderung der IL-1- und IL-6-

Aktivität und der Leukotrien-Synthese werden beobachtet. Mit dem Eintreten einer

Wirkung ist nach 1 bis 2 Monaten zu rechnen. Wenn jedoch nach 4 Monaten und einer

Dosierung von 25 mg/w keine Besserung eintritt, sollte die Weiterbehandlung

überdacht werden. Bezüglich der Wirkung von MTX liegt eine Meta-Analyse27 von 5

randomisierten und kontrollierten Studien vor. Alle innerhalb der Meta-Analyse zur

15

Beurteilung der Krankheitsaktivität ausgewählten Parameterb zeigten eine statistisch

signifikante Verbesserung im Vergleich zum Ausgangswert.

Es wird zwischen Low-dose-Therapie und High-dose-Therapie unterschieden. Letztere

wird in der Therapie hämatologischer beziehungsweise onkologischer Krankheitsbilder

eingesetzt. Bei Berthold et al.3 finden sich folgende Indikationen: Sarkome, B-ALL,

Chorionkarzinome, Mammakarzinome, Non-Hodgkin-Lymphome, HNO-Tumoren,

Rhabdomyosarkome, Ovarial- und Kolonkarzinome und zur intrathekalen Therapie bei

Lymphomen und Leukämien. MTX in niedriger Dosierung wird im rheumatologischen

und immunologischen Bereich eingesetzt. So besteht eine Indikation in der Therapie

der RA und der Psoriasis-Arthritis. Auch Kollagenosen und Vaskulitiden können mit

niedrig dosiertem MTX behandelt werden.

Durch die Gabe von Folsäure am Tag der MTX-Einnahme soll das Auftreten von

Nebenwirkungen vermindert werden. Die Applikationsart ist standardmäßig oral,

jedoch kann es bei zu geringem Ansprechen beziehungsweise schlechter

Verträglichkeit auch parenteral zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan

verabreicht werden. Die parenterale Applikationsform bringt viele Vorteile mit sich, so

finden sich: eine höhere Bioverfügbarkeit, eine bessere Verträglichkeit, konstantere

Wirkspiegel, höhere Dosen von MTX in der Synovialis und eine im Vergleich zur oralen

Therapie sicherere und besser kontrollierbare Therapie.

Unter einer Therapie mit MTX im niedrig dosierten Bereich können die in folgender

Tabelle aufgeführten Nebenwirkungen auftreten.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22

Gastrointestinaltrakt häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Anstieg der Leberwerte, Gewichtsverlust

selten: Leberfibrose/-zirrhose, Ulkuskomplikationen blutbildendes und lymphatisches System selten: Anämie, Leuko- und Granulozytopenie, Thrombozytopenie Lunge selten: Pneumonitis Urogenitaltrakt häufig: teratogene Wirkung, Abort selten: Nierenfunktionsstörung, Oligospermie Haut Stomatitis, Haarausfall selten: Exanthem, Vaskulitis, Photosensibilität Sonstiges vermehrte Infektanfälligkeit,

b Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke, Schmerz, globale Einschätzung der

Krankheitsaktivität durch Arzt und Patient, Gehstrecke und funktionelle Beeinträchtigung.

16

selten: Fieber, Kopfschmerz, Konzentrationsstörungen, Depression, Rheumaknoten

Tabelle 1

Neben anderen Kontraindikationenc ist MTX bei einem Kinderwunsch, einer

bestehenden Gravidität oder einer ungenügenden Kontrazeption wegen seines

teratogenen Potenzials nicht indiziert. Während einer Therapie im niedrig dosierten

Bereich sind durch die Arbeitsgemeinschaft kooperativer Regionaler Rheumazentren

erarbeitete Kontrolluntersuchungend durchzuführen.

3.6.4 Leflunomid – Wirkweise und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Leflunomid ist in der Gruppe der Basistherapeutika das bisher letzte eingeführte

Medikament. Es ist seit 1999 auf dem deutschen Markt zugelassen. Sein

immunmodulatorischer Effekt gründet sich auf einer Hemmung der mitochondrialen

Dihydroorotat-Dehydrogenase, einem Schlüsselenzym in der Pyrimidinsynthese.

Lymphozyten brauchen für ihre Proliferation vermehrt Pyrimidinnukleotide, diese

werden jedoch unter Leflunomideinfluss vermindert produziert, was eine verminderte

Lymphozytenproliferation zur Folge hat. Des Weiteren beschreiben Manger et al.21

eine antiphlogistische Wirkung und eine verminderte Produktion von

immunstimulatorischen Zytokinen. Die Wirksamkeit von Leflunomid als

Monotherapeutikum wurde durch die Meta-Analyse von Osiri et al.27, die 6

Einzelstudien analysiert hat, bewiesen. Alle zur Beurteilung der Wirksamkeit

erhobenen klinischen Parametere zeigten eine signifikante Verbesserung im Vergleich

zur Placebogruppe. Mit einem Wirkeintritt ist nach 4–6 Wochen zu rechnen. Wenn

nach 4 Monaten kein Effekt eintritt, sollte die Behandlung überdacht werden. Eine

Zulassung besteht nur für die RA und die Psoriasis-Arthritis, jedoch wird die

Wirksamkeit der Remissionserhaltung des Morbus Wegener untersucht. Der

Therapiebeginn mittels einer „Loading dose“ von 100 mg/d an den ersten drei

Therapietagen ist obsolet, stattdessen wird gleich zu Beginn mit einer Erhaltungsdosis

c Kontraindikationen von MTX: Allergien gegen MTX, aktive Lebererkrankungen, Alkoholabusus, Ulcera des Magen-Darm-Traktes, Niereninsuffizienz, Knochenmarkdepression, schwerer Diabetes mellitus, bei Adipositas, schwere Allgemeinerkrankung, Unverträglichkeit des Patienten. d Kontrolluntersuchungen: In den ersten 4 Wochen wöchentlich, im zweiten und dritten Monat alle 14 Tage, danach alle vier Wochen: Anamnese und klinische Untersuchung; Laborparameter: Blutbild, Thrombozyten, Differenzialblutbild, Gamma-GT, alkalische Phosphatase, GPT, Kreatinin. Bei Risikopatienten: Intensivierung der Kontrolle und engmaschige Kontrolle der Nierenwerte. Modifiziert nach Manger et al., S. 461. e Anzahl druckdolenter und geschwollener Gelenke, Schmerz-Score, globale Einschätzung der Krankheitsaktivität, funktionelle Beeinträchtigung.

17

von 10–20 mg/d begonnen. Die Halbwertzeit von Leflunomid beträgt ca. 2 Wochen,

was im Falle einer Schwangerschaft beziehungsweise beim Auftreten von

gravierenden Nebenwirkungen ein spezielles Eliminationsverfahren notwendig macht.

Während der Behandlung kann es zum Auftreten von in Tabelle 2 aufgeführten

unerwünschten Arzneimittelwirkungen kommen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22

Gastrointestinaltrakt häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Mundulzera, erhöhte Leberwerte, Leberfunktionsstörung, Gewichtsverlust

selten: Geschmacksveränderungen, sehr selten: Pankreatitiden blutbildendes und lymphatisches System gelegentlich: Leukozytopenie selten: Anämie sehr selten: Panzytopenie Nervensystem Kopfschmerzen, Schwindel, Asthenie Herz Hypertonie Haut Ekzeme, verstärkter Haarausfall, Pruritus, sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom Sonstiges Mutagenität, Teratogenität (im Tierversuch) Tabelle 2

Die bedrohlichsten dieser Arzneimittelwirkungen sind schwere

Leberfunktionsstörungen und die sehr seltene Panzytopenie. Deshalb sind auch hier

vorgegebene Kontrolluntersuchungenf während der Therapie durchzuführen. Aufgrund

seines teratogenen Potenzials ist eine zuverlässige Kontrazeption unbedingt

empfohlen. Bei bestehendem Kinderwunsch beziehungsweise einer geplanten

Schwangerschaft ergeben sich zwei Möglichkeiten: 1. Ein Therapieabbruch und eine,

aufgrund der Akkumulation von Leflunomid, zweijährige Wartezeit bis zur Konzeption;

2. Ein Eliminationsverfahren mit dem gallensäurebindenden Austauscherharz

Cholestyramin oder Aktivkohle mit anschließender sechswöchiger Wartezeit. Bei

männlichen Patienten mit Kinderwunsch muss die Leflunomidtherapie ebenfalls

beendet werden und anschließend eines der beiden beschriebenen

Eliminationsverfahren erfolgen. Tritt eine Schwangerschaft unter der Therapie mit

f Kontrolluntersuchungen während einer Leflunomidtherapie, Zeitintervalle: zu Therapiebeginn und in den ersten 6 Monaten alle 14 Tage, danach alle 8 Wochen. Befragung und klinische Untersuchung nach Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Hautveränderungen, Gewichtsverlust, Hypertonie. Modifiziert nach Manger et al., S. 485.

18

Leflunomid ein, so muss das Medikament sofort abgesetzt werden und das oben

beschriebene Eliminationsverfahren durchgeführt werden. Aufgrund der teratogenen

Wirkung von Leflunomid und eventuell schon entstandenen Fruchtschäden sollten

spezialisierte Beratungsstellen um Rat gefragt und ein eventueller

Schwangerschaftsabbruch erwogen werden.

3.6.5 Biologicals

Der rheumatologischen Grundlagenforschung der letzten 20 Jahre ist es zu verdanken,

dass der durch Zytokine unterhaltene Entzündungsprozess im Gelenkspalt des

Rheumatikers besser verstanden wird. Dieses neue Verständnis für die

Pathophysiologie der RA zusammen mit der Möglichkeit, monoklonale Antikörper und

Fusionsproteine gegen definierte Rezeptoren oder Zytokine herzustellen, führte zu der

Entwicklung neuer Medikamente und Therapiestrategien. Diese Gruppe wird als

Biologicals oder Biologics bezeichnet.

Insbesondere die gezielte Blockade von TNF-α stellte sich als erfolgreicher Ansatz

heraus. Zu ihnen gehören die beiden TNF-α-Antikörper Infliximab und Adalimumab

und das TNF-Rezeptorkonstrukt Etanercept. Zu diesen drei etablierten Medikamenten

kamen im Laufe der Zeit noch weitere Substanzen, die ebenfalls in den

pathophysiologischen Mechanismus der Inflammation eingreifen. Eine kurze

Aufgliederung und Erläuterung des Wirkmechanismus einiger dieser Medikamente

findet sich im Anschluss an die etablierten TNF-α-Inhibitoren.

3.6.5.1 Anti-TNF-Therapie mit Infliximab

„Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper, der durch

rekombinante DNA-Technologie aus der variablen Region eines spezifisch gegen den

menschlichen Tumornekrosefaktor-α gerichteten Maus-monoklonalen Antikörpers und

der konstanten Region des humanen IgG1-kappa erhalten wurde.“26 Infliximab bindet

mit hoher Spezifität und Affinität gelöstes und membranständiges TNF-α. Im

Experiment verhindert Infliximab die Bindung von TNF-α an dessen Rezeptoren p55

und p75, zusätzlich werden bereits gebildete TNF-α-Rezeptorkomplexe unter Einfluss

von Infliximab wieder gelöst und es übernimmt dort die Stelle des körpereigenen

Rezeptors. TNF-α produzierende Zellen werden nach Bindung von Infliximab unter

Komplementeinfluss lysiert. Durch die Bindung kommt es zu einer Hemmung

19

proinflammatorischer Effekte, dies beinhaltet die verminderte Bildung von

Expressionsmolekülen und damit auch eine verminderte Migration von Leukozyten in

die Gelenke. Die weitere Bildung von proinflammatorischen Zytokinen wird verhindert,

was eine Verminderung der Knorpel- und Knochenzerstörung bedeutet. Zudem kommt

es zum Absinken des CRP und zu verminderten Spiegeln von Metalloproteinasen und

IL-6 – beide Stoffe sind bei der Gelenkdestruktion von Bedeutung. Die Zulassung von

Infliximab besteht für die Behandlung der RA, des Morbus Crohn, des Morbus

Bechterew und der Psoriasis-Arthritis. Die Wirksamkeit einer Infliximab-Monotherapie

wurde durch eine randomisierte und kontrollierte Studie6 bereits 1994 bewiesen. In der

Infliximabgruppe erreichten signifikant mehr Patienten eine Besserung gemäß den

Paulus-20%-Kriterieng als in der Placebogruppe. Die für die praktische Anwendung

von Infliximab entscheidenden Studien sind jedoch die in Kombination mit MTX, da

während einer Therapie mit Infliximab aufgrund des hohen Anteils an körperfremden

Proteinen durch den Mausanteil leichter humane anti-chimäre Antikörper (HACA)

gegen den Zytokininhibitor gebildet werden und das Medikament somit stark von

seiner Potenz einbüßt. MTX soll diesen immunologischen Prozess unterdrücken und

eine langfristige und wirkungsvolle Therapiemöglichkeit gewährleisten. Die wichtigste

Studie diesbezüglich ist die ATTRACT-Studie20, hier wird die Kombination von

Infliximab mit MTX im Vergleich zu der Kombination von Infliximab und Placebo

untersucht. Nach 30 Wochen erfüllten signifikant mehr Patienten aus der Infliximab-

MTX-Gruppe die ACR20-Kriterien als Patienten aus der Infliximab-Placebo-Gruppe.

Die weiterführenden Studien zeigten ähnliche Ergebnisse und bestätigten die

Kombination aus Infliximab und MTX als langfristige und wirkungsvolle

Therapieoption18. Die Dosierung erfolgt anhand des Körpergewichts und geht nach

dem Schema 3 mg/kg/KG in Woche 0, 2 und 6. Dann erfolgt die Gabe in 8

wöchentlichen Abständen mittels Kurzinfusion mit einer Laufzeit von 2 Stunden.

Abweichend von diesem starren Schema wird dazu übergegangen, die

Applikationsintervalle an die Wirkdauer anzupassen. Vor einer Therapie mit Infliximab

ist eine genaue Anamnese bezüglich einer abgeklungenen beziehungsweise latenten

Tuberkuloseinfektion vorzunehmen. Ein Tuberkulin-Hauttest und eine

Röntgenthoraxaufnahme gehören zum Standard. Es besteht die Gefahr, dass eine

ruhende Infektion unter Infliximab wieder ausbricht, deshalb ist bei Verdacht auf eine

latente Tuberkuloseinfektion ein Monat vor Beginn der Infliximab-Therapie mit einer

g Paulus-Kriterien: Score für die Beurteilung der Aktivität der RA, bevor die ACR-Kriterien eingeführt wurden.

20

vorbeugenden Isoniazid-Therapie zu beginnen. Diese wird dann 9 Monate

weitergeführt. Aus dieser Tatsache ergibt sich eine der unerwünschten

Arzneimittelwirkungen von Infliximab: die Aktivierung von akuten oder chronischen

Infektionen. Weitere unerwünschte Arzneimittelreaktionen zeigt Tabelle 3.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22

Neurologie selten: Demyelinisierende Erkrankungen, Guillain-Barré-Syndrom, Neuropathien, Taubheitsgefühl, Kribbeln, Krampfanfälle sehr selten: Myelitis transversa Blut selten: Panzytopenie sehr selten: hämolytische Anämien, Thrombozytopenien Leber selten: Hepatitis sehr selten: Leberzellschaden gesamter Körper häufig: Infusionsbedingte Reaktionen gelegentlich: Anaphylaktische Reaktionen selten: Anaphylaktischer Schock Infektionen selten: Opportunistische Infektionen, z. B. Tbc, atypische Mykobakterien sehr selten: Salmonellose Respirationstrakt selten: Interstitielle Pneumonitis/Fibrose Immunsystem selten: Serumkrankheit, Vaskulitiden Herz sehr selten: Perikarderguss Haut selten: Vaskulitis GI-Trakt selten: Pankreatitis Tab. 3

Aus den aufgeführten Nebenwirkungen ergeben sich auch die Kontraindikationen für

eine Therapie mit Infliximab: bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Infliximab,

akute oder chronische Infektionen und maligne Erkrankungen in der Anamnese. Die

Zahl von Malignomen ist bei mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten zwar nicht

erhöht, jedoch werden maligne Lymphome häufiger diagnostiziert als in der

altersentsprechenden Vergleichsgruppe. Es ist bis heute nicht geklärt, ob das bereits

erhöhte Lymphomrisiko des Rheumatikers unter TNF-Inhibitoren nochmals zunimmt.

Weitere Kontraindikationen stellen eine fortgeschrittene Herzinsuffizienz (NYHA III-IV),

Gravidität, kürzlich durchgeführte Lebendimpfungen, demyelinisierende Erkrankungen

und Autoimmunprozesse dar. Während der Infliximabtherapie kommt es häufig zum

Auftreten von Anti-DNS-Antikörpern. Dies alleine ist noch kein Grund für einen

Therapieabbruch, jedoch das Auftreten von Symptomen, die denen des systemischen

21

Lupus erythematodes ähneln.22 Die durchzuführenden Kontrolluntersuchungen

während der Therapie sind mit denen einer MTX-Monotherapie zu vergleichen.

3.6.5.2 Anti-TNF-Therapie mit Adalimumab

Bei Adalimumab handelt es sich um den „ersten voll humanen monoklonalen

Antikörper (AK) gegen TNF-α, dessen Sequenz gänzlich dem Genmaterial

menschlicher Lymphozyten entstammt (…), womit er für die Langzeittherapie

besonders gut geeignet erscheint“26. Strukturell entspricht Adalimumab humanen IgG1-

AK, er unterscheidet sich von ihnen nur in der TNF-spezifischen Bindungsregion.

Seine Affinität zu TNF-α ist sehr groß, nach Bindung an einen der beiden Rezeptoren

p55 und p75 kommt es zur Neutralisation und Hemmung von TNF-alpha. Dies führt

neben antiinflammatorischen Effekten auch zu einer verminderten Serumkonzentration

von Pro-Matrix-Metalloproteinnase 1 und 3 (pro-MMP1 und pro-MMP3)29. Beide

Enzyme sind biochemische Marker für die Knochen- und Knorpeldestruktion im Zuge

einer RA. Unter der Therapie mit Adalimumab wurden ein Stillstand der

krankheitsbedingten Gelenkdestruktionen und deren Fortschreiten beobachtet. Eine

Arbeit von Keystone et al.14 zeigt eine Verminderung der radiologischen Progression

anhand des Sharp Erosion Scoreh, dieser blieb während einer einjährigen

Adalimumabtherapie konstant und stieg nicht wie im Falle einer Nichtbehandlung oder

unzureichenden Behandlung konstant an. In Kombination mit MTX kommt es zu einer

Wirkverstärkung. Eine 2003 publizierte Studie37 zeigt ein signifikant besseres

Ansprechen nach den ACR20/50/70-Kriterien in der Adalimumab-MTX-Gruppe als in

der Placebo-MTX-Gruppe. Auch hier wurde wieder die unter Adalimumab-Therapie

stattfindende Stagnation der radiologischen Progression deutlich. Adalimumab ist

zugelassen für die Behandlung der RA. Die Dosierung von 40 mg wird 14-tägig

subkutan in die intakte Haut appliziert. Die Kontraindikationen sind identisch mit denen

von Infliximab, auch bezüglich des Tuberkuloseausschlusses und einer eventuellen

prophylaktischen INH-Gabe gelten die gleichen Richtlinien. Eine Auflistung der

unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die während Studien auftraten, zeigt Tabelle 4.

h Sharp Erosion Score: Es werden die Erosionen von 44 Gelenken gezählt (PIP, MCP, je 6 Regionen im Handgelenk, Großzehenendgelenk, MTP-Gelenk II-V und das Großzehengrundgelenk): 1 = 1 Erosion, 2 = 2 Erosionen, 3 = 3 Erosionen, 4 = 4 Erosionen, ein Wert von 5 ist bei 5 Erosionen erreicht oder bei einer Zerstörung der Gelenkoberfläche von mehr als 50 %. Maximale Punktzahl bei 34 bewerteten Gelenken: 170 Punkte.

22

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22

Neoplasien gelegentlich: gutartige Neubildungen der Haut Blutbildendes & Lymphatisches System häufig: Abfall der Hämoglobinkonzentration

gelegentlich: Granulozytopenien, verlängerte Gerinnungszeit, antinukleäre Antikörper, Leukopenie, Lymphadenopathie, Lymphozytose, Thrombozytopenien, Purpura

Stoffwechsel häufig: Hyperlipidämie

gelegentlich: Hypercholesterinämie, Erhöhung der AP, des Serumharnstoffes, der Kreatinphosphokinase, der Laktatdehydrogenase, Hyperurikämie, periphere Ödeme, Gewichtszunahme, gestörte Wundheilung, Hypokaliämie

Psychische Erkrankungen gelegentlich: Depression, Somnolenz, Schlaflosigkeit, Agitation Nervensystem häufig: Kopfschmerzen, Schwindel/Benommenheit gelegentlich: Par- und Hypästhesien, Schwindel, Tremor Sinnesorgane gelegentlich: Geschmacksveränderungen,

Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Augentrockenheit, Augenschmerzen

Herz-Kreislauf-System gelegentlich: Hypertonie, Vasodilatation, Brustschmerzen,

Migräne Hämorrhagien gelegentlich: Ekchymose Respiratorisches System häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, verstärkter

Husten, Pneumonie gelegentlich: Pharyngitis, Dyspnoe, Asthma Verdauungssystem häufig: Übelkeit, Diarrhö, Halsschmerzen gelegentlich: Erhöhung von GPT und GOT, orale

Schleimhautulzera, Ösophagitis, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Schmerzen, Gastritis, Gastroenteritis, Candidosen, Stomatitis aphtosa/ulcerosa, Dysphagie

Haut häufig: Exanthem, Pruritus, Herpes simplex gelegentlich: Herpes zoster, makulopapulöses Exanthem,

Hauttrockenheit, Hyperhidrosis, Alopezie, Pilzdermatitis, Urtikaria, Hautknötchen, Ulcera, Ekzeme, subkutane Hämatome

Bewegungsapparat gelegentlich: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Myalgien,

Gelenkbeschwerden, Synovitis Urogenitalsystem häufig: Harnwegsinfektionen gelegentlich: Vaginalcandidosen, Hämaturie, Zystitis,

Menorrhagie, Proteinurie, Polyurie Körper als Ganzes häufig: abnorme Laborwerte, Asthenie, Rezidive,

Grippesymptomatik, Abdominalschmerzen, Infektionen gelegentlich: Fieber, Gliederschmerz, Gesichtsödeme,

Rückenschmerz, Zellulitis, Schüttelfrost, Sepsis Injektionsstelle sehr häufig: Schmerzen Reaktionen, Blutungen und Exantheme an der Injektionsstelle Überempfindlichkeit gelegentlich: allergische Reaktionen

23

Tabelle 4

24

3.6.5.3 Anti-TNF-Therapie mit Etanercept

Etanercept ist „ein TNF-Rezeptor-Fc-Fusionsprotein, das gentechnologisch aus den

extrazellulären Anteilen des humanen TNF-Rezeptors-2 (p75) und der Fc-Region

eines humanen IgG1-Moleküls hergestellt wurde. Hier handelt es sich um ein

synthetisches Molekül, das in der Lage ist, humanen TNF (und Lymphotoxin a) zu

binden und zu neutralisieren.“26 Die dimere Struktur bewirkt eine Steigerung der

Affinität zu TNF-α. Die Verbindung mit der Fc-Region des humanen Immunglobulin G

verlängert die Halbwertzeit des Moleküls deutlich. Etanercept bindet an den gelösten

TNF-α, verhindert somit dessen Andocken an dessen membranständigen Rezeptor

und blockiert die durch TNF-α initiierten proinflammatorischen Wege. Zusätzlich

interagiert Etanercept mit membranständigen TNF-α, die Verbindung führt jedoch nicht

zu einer Zelllyse der betroffenen Zelle. Die Wirksamkeit von Etanercept als

Monotherapeutikum wurde von Moreland23 im Rahmen einer randomisierten,

placebokontrollierten Studie bewiesen. Es wurden zwei Etanerceptdosen (10 mg bzw.

25 mg) mit einer Placebogabe über 6 Monate verglichen. In den mit Etanercept

behandelten Gruppen kam es rasch zu einem Ansprechen gemäß den ACR20-

Kriterien und einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik im Vergleich zur

Placebogruppe. Die mit 25 mg behandelte Patientengruppe zeigte ein signifikant

besseres Ansprechen bezüglich der ACR20- und ACR50-Kriterien, erhoben nach 3

und 6 Monaten, als die Patientengruppe, die 10 mg Etanercept erhielt. Die Applikation

von 25 mg zweimal wöchentlich subkutan ist jetzt die Standarddosierung in der Praxis,

jedoch kann die wöchentliche Gesamtdosis von 50 mg auch auf einmal injiziert

werden, ohne Einfluss auf Wirksamkeit und Verträglichkeit. Der Beweis für die

Wirksamkeit von MTX und Etanercept in Kombination wurde durch die 1999 von

Weinblatt37 veröffentlichte, randomisierte, placebokontrollierte Studie und deren

Folgestudien erbracht. Patienten, die trotz einer MTX-Therapie (15–25 mg) seit 6

Monaten an einer aktiven RA litten, wurden entweder mit einer Kombination aus

Etanercept und MTX oder Placebo und MTX behandelt. Nach 6 Monaten zeigte die

Kombination aus MTX und Etanercept im Vergleich zur Placebogruppe signifikante

Verbesserungen gemäß den ACR20/50/70-Kriterien (71 %, 39 % und 15 %). Den

Studienteilnehmern wurde nach 6 Monaten freigestellt, an einer öffentlichen

Verlängerungsphase teilzunehmen, in der alle Teilnehmer mit MTX und Etanercept

behandelt wurden. Die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Etanercept

und MTX war während der gesamten Behandlungsdauer von drei Jahren zu

beobachten.38 Einsatzgebiete von Etanercept sind die RA, juvenile idiopathische

Arthritis, Spondylitis ankylosa, Psoriasis-Arthritis und schwere Plaque-Psoriasis. Die

25

Kontraindikationen und das Vorgehen bezüglich einer latenten Tbc sind identisch mit

denen während einer Infliximab- beziehungsweise Adalimumabtherapie. Die

unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 5 aufgelistet.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen modifiziert nach Manger et al.22

Infektionen sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege, Bronchitis, Zystitis, Infektionen der Haut

gelegentlich: schwere Infektionen (Pneumonie, septische Arthritis, Sepsis)

selten: Tuberkulose blutbildendes & lymphatisches System gelegentlich: Thrombozytopenien selten: Anämie, Leukopenie, Neutropenien, Panzytopenien sehr selten: aplastische Anämien Immunsystem häufig: allergische Reaktionen, Antikörperbildung selten: schwere allergische/anaphylaktische Reaktionen Nervensystem selten: Anfälle, demyelinisierende Ereignisse wie

multiple Sklerose, Neuritis nervi optici und Querschnittmyelitis Haut und Unterhautgewebe häufig: Pruritus gelegentlich: Angioödem, Urtikaria, Exanthem selten: kutane Vaskulitis Bewegungsapparat & Bindegewebe selten: subakuter, kutaner Lupus erythematodes, diskoider

Lupus erythematodes, Lupus-ähnliches Syndrom Allgemeine UAWs sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle häufig: Fieber Herz Einzelfälle: Verschlechterung einer dekompensierten

Herzinsuffizienz Tabelle 5

Während einer Kombinationstherapie mit MTX sind die Kontrolluntersuchungen im

Rahmen einer MTX-Therapie durchzuführen. Im Falle einer Monotherapie mit

Etanercept müssen neben der klinischen Überwachung keine Laborparameter erhoben

werden.

26

3.6.6 Weitere Biologicalsi

3.6.6.1 Anakinra9

Das Zytokin Interleukin 1 (IL1) spielt ebenso wie der Tumornekrosefaktor-α eine

wichtige Rolle im proinflammatorischen Prozess. Anakinra ist der einzige zugelassene

Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, seine Wirksamkeit wurde durch klinische Studien

sowohl als Monotherapeutikum als auch in Kombination mit DMARDS belegt.17 Es wird

einmal täglich subkutan injiziert, die anfangs auftretenden erythemartigen, leichten

Hautreaktionen bilden sich in 95 % der Fälle bei Fortsetzung der Therapie zurück.

Neben den häufig auftretenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wie

Kopfschmerzen und einer Neutropenie kam es in seltenen Fällen zu schwerwiegenden

Infektionen vor allem im Bereich der Atemwege. Aus diesen unerwünschten

Arzneimittelwirkungen ergibt sich, dass Anakinra bei akuten bzw. chronischen

Infektionen, einer vorbestehenden Neutropenie, einer schweren Niereninsuffizienz,

einer kürzlich erhaltenen Lebendimpfung oder einer bestehenden Schwangerschaft

kontraindiziert ist. Aufgrund der molekularen Ähnlichkeit mit Etanercept ist bei

Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Etanercept von einer Therapie

Abstand zu nehmen, da ähnliche Reaktionen zu erwarten sind.

Kontrolluntersuchungen sind über die klinischen Kontrollen hinaus nicht indiziert.

3.6.6.2 Rituximab10

Bei der ursprünglich in der Therapie von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzten

Substanz Rituximab handelt es sich um einen gentechnologisch erzeugten

monoklonalen chimären Antikörper, der an das Transmembran-Antigen CD20

tragender B-Lymphozyten und Prä-B-Lymphozyten bindet und so zur Apoptose und

Zelllyse führt. Da B-Lymphozyten nicht nur eine entscheidende Rolle in der Genese

von Non-Hodgkin-Lymphomen spielen, sondern auch maßgeblich an der Unterhaltung

des Entzündungsprozesses durch Sekretion von Zytokinen und Stimulation der

Proliferation neuer B-Lymphozyten und deren Vorläuferzellen beteiligt sind, erklärt sich

die positive Wirkung von Rituximab im Rahmen einer Therapie bei rheumatoider

Arthritis. Ein Behandlungszyklus besteht aus zwei Infusionen von jeweils 1.000 mg

Rituximab innerhalb von zwei Wochen. Während der Infusion kann es zu schweren

Infusionsreaktionen beziehungsweise Überempfindlichkeitsreaktionen kommen. Aus

i Als Literatur für dieses Kapitel dienten maßgeblich die Fachinformationen der aufgeführten Wirkstoffe.

27

diesem Grund ist vor Beginn jeder Infusion ein Bolus Methylprednison von 100 mg/i. v.

zu verabreichen. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine schwere Infusionsreaktion auftritt,

steigt mit der Bildung von humanen antichimären Antikörpern (HACA), wie sie auch bei

einer Infliximabtherapie auftreten. Für die Applikation beziehungsweise deren

Geschwindigkeit stehen exakt zu befolgende Schemata zur Verfügung. Während der

Phase-II- und -III-Studie zeigten sich folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen:

eine erhöhte Infektneigung, eine Beeinflussung des Magen-Darm-Traktes, eine

Hypercholesterinämie, Skelett- und Muskelerkrankungen, Erkrankungen des

Nervensystems und das Auftreten einer Thrombopenie. Die Kontraindikationen für eine

Therapie mit Rituximab sind aktive schwere Infektionen, schwere Herzinsuffizienz

(NYHA IV) und bereits aufgetretene Überempfindlichkeits- beziehungsweise

Infusionsreaktion während einer Rituximab-Applikation.

3.6.6.3 Abatacept9

Abatacept wurde im Mai 2007 zur Behandlung der RA zugelassen. Es handelt sich

dabei um ein gentechnologisch gewonnenes Protein, welches die T-Zell-Kostimulation

durch Bindung an CTLA4 hemmt. Somit kommt es zu einer verminderten Produktion

der Zytokine TNF-α, Interferon-γ und IL-2 durch T-Lymphozyten. Es ist als

Kombinationspartner von MTX in der Behandlung der mäßig schweren bis schweren

RA indiziert, wenn DMARDs beziehungsweise ein Therapieversuch mit mindestens

einem TNF-α-Inhibitor keine entscheidende Verbesserung der Symptomatik zeigten. In

Kombination mit MTX hat es seine Wirksamkeit im Rahmen einer doppelblinden,

placebokontrollierten Studie16 bewiesen. Hier kam es nicht nur zu einer Verringerung

der rheumatischen Aktivität und einem Stillstand der radiologischen Progression,

sondern auch zu einer deutlichen Verbesserung des Gesundheitszustandes und der

Lebensqualität der Patienten. Die Applikation von 10 mg/kg/KG Abatacept erfolgt als

Kurzinfusion alle vier Wochen. In placebokontrollierten Studien traten bei über 52,2 %

(Placebo 46,1 %) unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf. Am häufigsten wurden

Kopfschmerzen und Übelkeit angegeben. Es kam jedoch auch zu schweren

Infektionen v. a. der Atem- und Harnwege und infusionsbedingten Reaktionen bis hin

zur Anaphylaxie. Bereits vor Therapiebeginn bestehende schwere beziehungsweise

opportunistische Infektionen, Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber dem Wirkstoff

und 3 Monate vor Therapiebeginn applizierte Lebendimpfungen stellen

Kontraindikationen für eine Abatacept-Therapie dar.

28

3.6.7 Zukünftige Biologicals

Neben diesen drei neu zugelassenen Biologicals und zwei weiteren anti-TNF-a-

Antikörpern (Certolizumab und Golimumab), die bereits zugelassen wurden, gibt es

zahlreiche innovative Therapieansätze, die sich noch in der Entwicklung befinden oder

noch keine Zulassung als Arzneimittel haben. Beispielhaft seien hier der BlyS-

Antikörper Belimumab und der IL-6-Antikörper Tocilizumab erwähnt. Belimumab

hemmt über den B-Lymphocyte-Stimulator die Reifung der peripheren B-Zellen und

unterbindet so den Entzündungsprozess partiell. Anfang 2009 wurde Tocilizumab

zugelassen. Dies stoppt den Entzündungsprozess durch die Inaktivierung von

Interleukin 6 schon zu Beginn. Aus diesem Grund gilt Tocilizumab als Erfolg

versprechendes Medikament in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis.

29

4. Erläuterung der Grundhypothese

Die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus MTX und einem TNF-α-

Inhibitor wurde durch zahlreiche, klinische, randomisierte und placebokontrollierte

Studien belegt. Jedoch bleibt die schon in der Einleitung formulierte Frage nach den

Patienten, für die MTX aufgrund der Nebenwirkungen beziehungsweise aufgrund eines

Wirkversagens nicht Mittel der ersten Wahl ist. Welche alternativen Medikamente

kommen hier als Kombinationspartner für TNF-α-Inhibitoren infrage? Ziel dieser Arbeit

ist es, die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des etablierten Basistherapeutikums

Leflunomid als Kombinationspartner für TNF-α-Antagonisten zu untersuchen.

5. Material und Methoden

5.1 Studiensetting

Die Daten vorliegender Arbeit wurden aus dem Patientenkollektiv der seit 1998

bestehenden rheumatologischen Spezialambulanz der medizinischen Klinik III der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg erhoben. Anhand der

Patientenakten wurden zunächst alle Patienten mit einer RA, diagnostiziert nach den

ARA-Kriterien, ausgewählt, die zu einem beliebigen Zeitpunkt eine Kombination von

LEF und einem Biological erhalten hatten. Von 24 Patienten waren ausreichend Daten

vorhanden, sodass diese in die Auswertung einbezogen werden konnten. Für jeden

Patienten der Leflunomid-Gruppe wurde dann ein entsprechender Patient ausgewählt,

der mit einer Kombination aus MTX und einem Biological behandelt wurde. Im Sinne

einer Case-Control-Studie43 wurde dabei eine Differenz des DAS28 zu Beginn der

Kombinationstherapie von höchstens 0,2 toleriert. Die Patienten wurden über einen

Zeitraum von 12 Monaten nach Beginn der Kombinationstherapie beobachtet.

5.2 Einschlusskriterien

Die Kriterien für den Einschluss in die Leflunomid-Gruppe waren lediglich das

Vorhandensein einer rheumatoiden Arthritis gemäß den ARA-Kriterien und die

Tatsache, dass die Patienten gegenüber einer Kombinationstherapie bestehend aus

Leflunomid und einem TNF-α-Inhibitor therapienaiv waren. Eine vorangegangene

Behandlung mit MTX oder TNF-α -Inhibitoren, auch in Kombination, war zugelassen.

30

Die Patienten, die in die MTX-Gruppe aufgenommen wurden, hatten keine

Erfahrungen bezüglich der Kombination aus MTX und einem TNF-α-Inhibitor und

wurden den einzelnen Patienten aus der Leflunomid-Gruppe anhand ihres DAS28-

Ausgangswertes bei Therapiebeginn zugeordnet.

5.3 Population und Patientencharakteristika

Anschließend wurde für jeden Patienten ein Patientenprofil erstellt, das den Zeitpunkt

der Diagnosestellung, die Krankheitsdauer, die Vortherapien und serologische wie

auch röntgenologische Marker enthielt. Abgefragt wurden das Vorhandensein des

Rheumafaktors, von Antikörpern gegen zyklische citrullinierte Peptide (anti-CCP) und

ein durch röntgenologische Aufnahmen diagnostizierter und durch entsprechende

Scores verifizierter, eventuell vorhandener erosiver Verlauf. Die Krankheitsverläufe der

beiden Gruppen wurden nun anhand ausgewählter Parameter dargestellt. Zunächst

wurden die Werte bei jeder Visite erfasst. Da jedoch die Anzahl der Besuche sehr

variabel war, wurden nur die Parameter zum Zeitpunkt des Beginns der Beobachtung

nach 3, 6 und 12 Monaten als Grundlage für die Auswertung der Daten gewählt.

Zudem wies ein Großteil der Patienten durchgängige Werte für diese Zeitpunkte auf.

Zu allen Beobachtungszeitpunkten wurden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen

(UAW) in den Akten dokumentiert. Ebenso wurden während des gesamten

Beobachtungszeitraumes Veränderungen in der Leflunomid- beziehungsweise MTX-

Dosis, ein Wechseln des TNF-α-Inhibitors, aber auch der komplette Abbruch der

DMARD-Therapie erfasst. Im Falle eines Abbruchs wurde zwischen einer fehlenden

Wirksamkeit und nicht tolerierbaren UAWs unterschieden. Eine Beobachtung über den

Zeitraum von 12 Monaten hinaus wurde nicht durchgeführt, da bei zahlreichen

Patienten keine ausreichenden Daten vorlagen.

31

5.4 Erhobene Parameter und ihre Bedeutung für die RA

5.4.1 Primärer Endpunkt

Als primärer Endpunkt wurde die Anzahl der Patienten in der Leflunomid- bzw. MTX-

Gruppe definiert, die nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten noch mit der

initialen Kombination behandelt wurden und die gleichzeitig ein gutes Ansprechen

gemäß der EULAR-Kriterien gezeigt hatten.

5.4.2 Disease Activity Score – DAS28

Der Disease Activity Score 28 (DAS 28) ist ein Messinstrument, das aus der modernen

Rheumatologie nicht mehr wegzudenken ist. Entwickelt wurde der DAS von der

European League Against Rheumatism (EULAR)28, die in Anlehnung an die ACR-

Kriterien einen Parameter erschuf, der es ermöglicht, durch wiederholte Messungen

nicht nur die individuelle Krankheitsaktivität jedes einzelnen Patienten zu erheben,

sondern auch Auskunft über das Ansprechen der aktuellen Behandlung gibt. Bei der

seriellen Erhebung zeigt sich eine Korrelation zwischen veränderten Messwerten und

Gelenkfunktion beziehungsweise röntgenologisch nachweisbaren Erosionen. In seiner

Geschichte wurde der DAS mehrfach modifiziert und vereinfacht, ursprünglich wurden

zur Erfassung 68 Gelenke beurteilt. Jedoch zeigte eine Studie von Smolen et al., dass

die Analyse von 28 definierten Gelenken äquivalente Ergebnisse brachte.32 Zu diesen

28 Gelenken zählen alle Gelenke der oberen Extremitäten mit Ausnahme der distalen

Interphalangealgelenke sowie beide Kniegelenke. Weitere Modifikationen sind ein DAS

mit drei Variablen, bei dem die Patientenselbsteinschätzung außer Acht gelassen wird,

und eine Version, in der die Blutsenkungsgeschwindigkeit durch das C-reaktive Protein

(CRP) ersetzt wird. Der DAS mit CRP als Faktor existiert ebenfalls mit vier Variablen

(DAS28(4V)) oder ohne Selbsteinschätzung des Patienten mit 3 Variablen

(DAS28(V3)). Die meisten Variationen sind bezüglich ihrer Aussagekraft noch nicht

evaluiert. Da das gebräuchlichste Instrument aus dieser Reihe der DAS28 mit vier

Variablen und der Blutsenkungsgeschwindigkeit ist, wurde er auch in dieser Arbeit

verwendet.

32

Der DAS28 setzt sich aus folgenden Faktoren zusammen:

a = Anzahl der schmerzhaften Gelenke (TJC)

b = Anzahl der geschwollenen Gelenke (SJC)

c = Blutsenkungsgeschwindigkeit in der ersten Stunde in mm

d = Patientenbeurteilung der Krankheitsaktivität (VAS)

Diese Faktoren wurden nach folgender Formel gewichtet:

DAS28 = 0,56 x √(a) + 0,28 x √(b) + 0,7ln (c) + 0,0143 x (d)

Als Ergebnis ist ein Wert zwischen 0 und 9 zu erwarten, der gemäß folgender Tabelle

zu interpretieren ist und sowohl die Wertigkeit des DAS28 bezüglich der aktuellen

Erkrankungsaktivität (inaktiv, mäßig aktiv und sehr aktiv) als auch die EULAR-

Definition für gute, mäßige oder fehlende Verbesserung während einer

therapeutischen Intervention abbildet.

DAS28: Differenz zum Ausgangswert

DAS28 aktuell > 1,2 > 0,6 ≤1,2 ≤ 0,6

≤ 3,2 (inaktiv) gute

Verbesserung

mäßige

Verbesserung

keine

Verbesserung

> 3,2 > 5,1

(mäßig aktiv)

mäßige

Verbesserung

mäßige

Verbesserung

keine

Verbesserung

> 5,1 (sehr

aktiv)

mäßige

Verbesserung

keine

Verbesserung

keine

Verbesserung

33

5.4.2.1 Einzelfaktoren des DAS28

5.4.2.1.1 Anzahl der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelenke (swollen joint

count SJC/tender joint count TJC)

Die Erhebung des Gelenkstatus, bestehend aus der Zahl der schmerzhaften und

geschwollenen Gelenke (TJC, SJC), wird bei jeder Konsultation vom dafür nach den

EULAR-Kriterien geschulten Arzt durchgeführt. Als druckschmerzhaft gilt ein Gelenk

dann, wenn ein definiertes Manöver während einer bestimmten Untersuchungstechnik

vom Patienten als schmerzhaft empfunden wird. Das Vorhandensein einer Schwellung

wird durch Palpation der Gelenke beurteilt.

5.4.2.1.2 Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)

Die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) misst die Sedimentationsgeschwindigkeit von

Erythrozyten und hängt neben der Erythrozytenmorphologie und -aggregation vor

allem von der Plasmakonzentration des Fibrinogens ab. Die Bestimmung ist bei

rheumatischen Erkrankungen obligat. Sie gilt als Marker zur Verlaufsbeurteilung des

entzündlichen Prozesses und den Erfolg der Behandlung. Die Bestimmung erfolgt

nach Westergreen. Die Wertigkeit der Blutsenkungsgeschwindigkeit ist umstritten,

denn als nachteilig werden vor allem die große Unspezifität, das träge Ansprechen auf

Veränderungen des Entzündungsprozesses, eine nur bedingte Korrelation zwischen

Anstieg und Entzündungsaktivität und die zahlreichen Bedingungen, die zu falsch

positiven Ergebnissen führen, gesehen.

5.4.2.1.3 Patientenselbsteinschätzung mittels visueller Analogskala (VAS)

Den Wert der Patientenselbsteinschätzung erhält man, indem die Patienten die

Aktivität ihrer Erkrankung innerhalb der letzten 7 Tage auf einer visuellen Analogskala

eintragen. Hier findet sich eine Skalierung von 0 (keine Aktivität) bis 100 (maximale

Aktivität). Alle vier gewonnenen Werte werden nun in oben dargestellter Formel

verrechnet und liefern das anschließend zu bewertende Ergebnis.

34

5.4.3 C-reaktives Protein

Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein in der Leber gebildetes Akute-Phase-Protein.

Seine physiologische Aufgabe ist die Aktivierung von Makrophagen und des

Komplementsystems. Es handelt sich um einen sensitiven Marker bezüglich einer

systemischen Entzündung, jedoch treten Erhöhungen auch im Rahmen nicht

entzündlicher Prozesse auf, was die Spezifität vermindert. Erhoben wird es beim

Verdacht auf eine systemische Entzündung, zur Beurteilung des Verlaufs und zur

Therapiekontrolle. Die Vorteile des CRPs verglichen mit dem BKS sind die enge

Korrelation zwischen ermitteltem Wert und systemischer Entzündungsaktivität, die

rasche Reaktion auf eine Veränderung der Aktivität und die relative Unabhängigkeit

von äußeren Parametern. Im Falle einer RA gibt das CRP die Krankheitsaktivität

besser wieder als das BKS. Nach Manger et al.22 korreliert die gleichzeitige Erhöhung

der beiden Werte mit dem Auftreten von knöchernen Erosionen.

5.4.4 Health Assessment Questionnaire (HAQ)

Neben körperlichen und laborchemischen Veränderungen wurde durch den Health

Assessment Questionnaire (HAQ) einerseits ein Parameter erhoben, der eine Aussage

über die Funktionalität und Beweglichkeit der verschiedenen Gelenke erlaubt und

durch den andererseits eine einzig durch den Patienten erhobene Selbstbeurteilung

der Krankheitsaktivität durch den Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI)

gewonnen werden kann.

Der HAQ wurde in den Vereinigten Staaten entwickelt, inzwischen existiert jedoch

auch eine durch Studien validierte40 europäische Version mit identischer Aussagekraft.

Es handelt sich um einen Fragebogen, der 20 Fragen zu 8 Bereichen des täglichen

Lebens beinhaltet und ausschließlich durch den Patienten beantwortet wird. Der

Zeitraum der Erhebung bezieht sich auf die vorangegangene Woche. Der Patient hat

die Aufgabe, mithilfe einer Skala die Funktionseinschränkung im jeweils abgefragten

Gebiet wiederzugeben.

35

Dabei bedeutet:

0 = ohne Schwierigkeiten

1 = mit etwas Schwierigkeit

2 = mit großen Schwierigkeiten

3 = unmöglich

Gewertet wird innerhalb eines Gebietes immer der höchstmarkierte

Schwierigkeitsgrad. Bei der Verwendung von Hilfsmitteln erhöht sich der Wert

automatisch auf 2. Anschließend werden die Teilergebnisse addiert und durch die

Anzahl der verwertbaren Teilbereiche dividiert. Als Endergebnis erhält man einen Wert

zwischen 0 und 3, der dann nach folgendem Schema zu interpretieren ist:

HAQ < 0,6 kaum oder keine Einschränkung

HAQ > 0,6 – 1,4 moderate Einschränkung

HAQ > 1,4 - 2 schwere Einschränkung

HAQ > 2 sehr schwere Einschränkung

In einigen Studien wird ein Absinken um 0,22 als signifikante, eine Reduktion um 0,4

als absolute Verbesserung angesehen.21

5.4.5 Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index (RADAI)

Der RADAI ist eines der ersten Messinstrumente zur Beurteilung der

Krankheitsaktivität, das nur durch den Patienten beantwortet wird.33 Er besteht aus 5

Fragenkomplexen. Anhand von visuellen Analogskalen wird ein Wert zwischen 0 und

10 ermittelt. Folgende Gebiete werden abgefragt:

- Krankheitsaktivität im Allgemeinen innerhalb der letzten 6 Monate

- aktuelle Krankheitsaktivität bezogen auf Druckempfindlichkeit und Schwellung

der Gelenke

- Angabe über den aktuellen Grad der Schmerzen verursacht durch die Arthritis

- Vorhandensein und Dauer einer Morgensteifigkeit, skaliert von 0–6

- Gelenkschmerzen in definierten Gelenken

36

Folgende Gelenke, jeweils für die rechte und linke Körperhälfte, sind in die Befragung

miteinbezogen: Schultern, Ellenbogen, Handgelenke, Fingergelenke, Hüfte, Knie,

Fußgelenke, Zehengelenke. Hierbei wird folgendes Bewertungsschema

vorgenommen:

0 = kein Gelenkschmerz

1 = leichter Gelenkschmerz

2 = mittlerer Gelenkschmerz

3 = starker Gelenkschmerz

Die Teilergebnisse aus den Fragen 4 und 5 werden dann anhand einer 10er-Skala

umgerechnet, anschließend werden die Teilergebnisse addiert und durch deren Anzahl

(5) dividiert. Das Ergebnis ist ein Wert zwischen 0 und 10.

5.4.6 Wechsel der Medikation, unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Für den gesamten Beobachtungszeitraum von 12 Monaten wurde dokumentiert, ob die

Kombinationstherapie aus MTX bzw. Leflunomid und dem TNF-α-Inhibitor verändert

wurde. Im Falle eines Abbruchs wurde die Ursache erfasst und entweder als Abbruch

wegen Wirkversagen bzw. Wirkverlust oder als Abbruch aufgrund unerwünschter

Ereignisse klassifiziert. Diese wurden für beide Gruppen nach Art und Häufigkeit

dokumentiert.

5.5 Vorgehensweise und statistische Auswertung

Nach Erhebung der Rohdaten wurde mit diesen in Excel-Tabellen weitergearbeitet.

Alle oben beschriebenen Werte wurden zunächst erfasst, in Einzeltabellen eingetragen

und im Weiteren bezüglich der Veränderung zu den definierten Messzeitpunkten

beurteilt. Im Anschluss wurde eine alle Parameter beinhaltende Tabelle erstellt. Diese

war Grundlage für die statistischen Berechnungen. Nach Modifikation dieser Tabelle

konnte mit der Auswertung mithilfe des Statistikprogramms SPSS (Statistical Package

for the Social-Science) begonnen werden. SPSS ist die Standard-Software für die

Datenanalyse. 1968 wurde die erste Version von Norman H. Nie et al. an der Stanford

University entwickelt. Gegenwärtig existiert die 15. Version, die auch zur statistischen

Auswertung bei vorliegender Arbeit verwendet wurde.

37

Es wurden der Mittelwert, die Varianz und die Standardabweichung zu jedem

Messzeitpunkt für beide Gruppen bestimmt. Um einen Vergleich der statistischen

Daten der beiden Gruppen zu erhalten, wurde ein t-Test für unabhängige Stichproben

angewandt. Dieser eignet sich vor allem für kleine Stichproben und hat folgende

Voraussetzungen:

1. Unabhängigkeit der Stichprobe,

2. Intervallskalierung der Messwerte,

3. Normalverteilung der untersuchten Merkmale und

4. Homogenität der Varianzen.43

Zusätzlich zum Ergebnis erhält man einen p-Wert, der Aussagen über die Signifikanz

des Endergebnisses erlaubt; ein p-Wert kleiner 0,01 wird als sehr signifikant gewertet,

ein Wert kleiner als 0,05 spricht für ein signifikantes Ergebnis und Werte zwischen 0,10

und 0,05 werden als grenzwertig signifikant bezeichnet.

Bei nominalen Werten wie der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen oder der

Verteilung von bestimmten Merkmalen innerhalb der Population wurde der Chi-

Quadrat-Test verwendet, um Aussagen über die statistische Signifikanz von

Unterschieden zwischen beiden Gruppen zu ermöglichen. Für diese Methode wird eine

Vier-Felder-Tafel erstellt. Die beiden ursprünglichen Gruppen werden jeweils in eine

Gruppe unterteilt, die das zu untersuchende Merkmal aufweist, der anderen Gruppe

fehlt dieses Merkmal. Auch hier erhält man zusätzlich zum Ergebnis einen p-Wert, der

wie im Vorfeld beschrieben interpretiert werden kann und so Aussagen über die

Wertigkeit des Ergebnisses zulässt.

38

6. Ergebnisse

Durch die oben vorgestellte Vorgehensweise und die erfassten Parameter wurden in

der Zeit von November 2005 bis Juni 2006 die Krankheitsverläufe und Patientenprofile

von 48 Patienten erhoben.

6.1 Patientencharakteristika der Leflunomid-Gruppe und der Methotrexat-Gruppe

Die Voraussetzungen für den Einschluss in die Leflunomid-Gruppe wurden bereits im

Gliederungspunkt Material und Methoden erörtert. Dort wurde auch die Möglichkeit

einer Vortherapie mit MTX, einem TNF-α-Inhibitor oder einer Kombination aus beiden

eingeräumt. Bei der Weiterverarbeitung der Daten zeigte sich, dass 23 von 24

Patienten eine entsprechende Therapie erhielten. Den einzelnen Patienten aus der

Leflunomid-Gruppe wurden nun anhand ihres DAS28 zu Beginn der

Kombinationstherapie Patienten zugeordnet, die mit einer Kombination aus MTX und

einem TNF-α-Inhibitor behandelt wurden. Voraussetzung für den Einschluss in diese

Gruppe war, dass die Patienten keine Erfahrungen mit einer Kombinationstherapie aus

MTX und einem TNF-α-Inhibitor hatten.

Unter den Teilnehmern in der Leflunomid-Gruppe fanden sich 20 Frauen und 4

Männer, in der MTX-Gruppe waren es 18 Frauen und 6 Männer. Das

Durchschnittsalter in der Leflunomid-Gruppe betrug 54,5 Jahre gegenüber 50,3 Jahre

in der MTX-Gruppe. 18/23 (78,2 %) in der Leflunomid-Gruppe waren Rheumafaktor-

positiv, in der MTX-Gruppe traf dies für 17/24 (71 %) der Patienten zu. Bei 17/20

(85 %) Patienten in der Leflunomid-Gruppe und bei 17/22 (77 %) in der MTX-Gruppe

konnten Anti-CCP-AK nachgewiesen werden. Ein erosiver Verlauf zeigte sich bei

16/24 (70 %) Patienten der Leflunomid-Gruppe und bei 19/24 (79,1 %) in der MTX-

Gruppe. Die Zeit vom Erkrankungsbeginn bis zum Start der Kombinationstherapie in

der Leflunomid-Gruppe betrug durchschnittlich 9,6 Jahre, in der MTX-Gruppe 8,9

Jahre. In dieser Zeit erhielten die Patienten in der Leflunomid-Gruppe durchschnittlich

2,9 andere DMARDS, in der MTX-Gruppe 2,3 DMARDS. Der Mittelwert der initialen

MTX-Dosis war 15,3 mg pro Woche, alle Patienten nahmen das Medikament oral ein.

Der DAS28 zu Therapiebeginn betrug in beiden Gruppe 6,0, was einer sehr hohen

Krankheitsaktivität entspricht.

39

LEF MTX Geschlecht w = 20/24 (83,3 %) w = 18/24 (75,0 %)

Alter 54,5 50,3

Krankheitsdauer 9,6 8,9

RF-positiv 16/22 (72,7 %) 17/24 (70,8 %)

CCP-positiv 17/20 (85,0 %) 17/22 (77,3 %)

Erosiver Verlauf 16/22 (72,7 %) 19/24 (79,2 %)

DAS 28 (min./max.) 6,0 (4,3/7,5) 6,0 (4,3/7,4)

CRP (Standardabw.; Median) 18,5 (18,89; 15,5) 43,3 (48,59; 17,5)

DMARDs (Median) 2,9 (2) 2,3 (2)

MTX-Vortherapie 23/24 n. a.

MTX-Dosis n. a. 15,3 mg/w

Vortherapie mit TNF-αααα-Inhibitor 7/24 (29,2 %) 5/24 (20,8 %)

Ada/Eta/Inf 2/12/10 4/4/16

Tabelle 6

6.2 Primärer Endpunkt

12 Patienten der Leflunomid-Gruppe erreichten den primären Endpunkt, das heißt,

dass 12 Studienteilnehmer die Therapie unverändert fortsetzten und es während der

Beobachtungszeit zu einem Absinken des DAS28 von 0,6 beziehungsweise unter

einen Wert von 3,2 gemäß den EULAR-Kriterien kam. In der MTX-Gruppe traf dies für

13 Patienten zu.

6 Patienten der LEF-Gruppe erreichten den primären Endpunkt aufgrund eines

Wirkversagens nicht. In der MTX-Gruppe gilt dies für 9 Patienten. In der Leflunomid-

Gruppe brachen 6 Patienten die Therapie aufgrund von nicht tolerierbaren

zusätzlichen Ereignissen ab, in der MTX-Gruppe waren es 2 Patienten.

40

Abbildung 1: Ergebnis nach 12 Monaten

6.3 Verteilung und Verlauf des DAS28

Der DAS28 aller Patienten der Leflunomid-Gruppe wies zu Beginn des

Beobachtungszeitraums einen minimalen Wert von 4,3 und ein Maximum von 7,4 auf.

Aus allen Werten ergab sich ein Mittelwert von 6,0. In der MTX-Gruppe betrug der

minimale DAS28 3,0, das Maximum lag bei 7,5, was auch hier einem Mittelwert von

6,0 entspricht. Der Mittelwert des DAS28 in der Leflunomid-Gruppe war nach 3

Monaten 4,4 und in der MTX-Gruppe 4,5. Nach 6 Monaten konnte in der Leflunomid-

Gruppe ein DAS28 von 4,0 verglichen mit 4,6 in der MTX-Gruppe ermittelt werden.

Nach 12 Monaten ergab sich ein DAS28 von 4,1 in der Leflunomid-Gruppe und 4,2 in

der MTX-Gruppe. Aus diesen Werten resultiert bei einem Signifikanzniveau von 0,05

ein signifikantes Absinken des DAS28 in beiden Gruppen über die Zeit. Im paarweisen

Vergleich der Messwerte zu den jeweiligen Zeitpunkten innerhalb der einzelnen

Gruppen zeigte sich ein signifikantes Absinken nur von Beginn der Beobachtung bis

zum Messzeitpunkt 3 Monate. Allerdings gibt es eine stetig sinkende Tendenz der

DAS28-Werte bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes. Insgesamt fiel der DAS28

damit in beiden Gruppen um durchschnittlich 1,9. Abschließend wurde zum Vergleich

der DAS28-Werte zwischen der MTX- und der Leflunomid-Gruppe ein t-Test für

unabhängige Stichproben durchgeführt. Dabei wurden die DAS28-Werte für die

41

Zeitpunkte 0, 3, 6, 12 Monate miteinander verglichen. Der t-Test ergab, dass sich die

beiden Gruppen zu keinem Zeitpunkt hinsichtlich des DAS28-Verlaufes unterscheiden.

6.4 Verteilung und Verlauf des DAS28 bei Erreichen des primären Endpunktes

Der durchschnittliche DAS28-Wert der Patienten, die den primären Endpunkt

erreichten, war in beiden Gruppen zu Beginn der Beobachtung 6,4, nach 3 Monaten

konnte in der Leflunomid-Gruppe ein DAS28 von 4,3 und in der MTX-Gruppe ein Wert

von 4,4 dokumentiert werden. Nach 6 Monaten betrug der DAS28 4,1 in der

Leflunomid-Gruppe und 3,8 in der MTX-Gruppe. Am Ende der Dokumentation wiesen

die Patienten der Leflunomid-Gruppe einen durchschnittlichen DAS28 von 3,3 auf, in

der MTX-Gruppe wurde ein Wert von 3,6 erreicht. Damit sank der DAS28

durchschnittlich um 2,9 in der Leflunomid-Gruppe und um 2,8 in der MTX-Gruppe.

Abbildung 2: Verlauf des DAS28 während des Beobachtungszeitraums von 12

Monaten

42

6.5 Verteilung und Verlauf des DAS28 bei Abbruch wegen Wirkversagen oder

Wirkverlust

6 Patienten der LEF-Gruppe erreichten den primären Endpunkt aufgrund eines

Wirkversagens nicht. In der MTX-Gruppe gilt dies für 9 Patienten. Der durchschnittliche

DAS28 stellt sich wie folgt dar: Zum Zeitpunkt 0 der Beobachtung zeigte sich ein Wert

von 5,8 in der Leflunomid-Gruppe und 5,3 in der MTX-Gruppe. Nach 3 Monaten konnte

in der Leflunomid-Gruppe ein Wert von 5,4 beobachtet werden, in der MTX-Gruppe

betrug der 3-Monats-DAS28 4,8. Nach 6 Monaten kam es zu einem Anstieg auf 5,9 in

der Leflunomid-Gruppe und auf 5,3 in der MTX-Gruppe. Am Ende der Beobachtung

wurde ein Wert von 5,2 in der Leflunomid-Gruppe dokumentiert und einer von 5,0 in

der MTX-Gruppe. So ergibt sich eine Differenz zwischen Ausgangs-DAS28 und dem

DAS28 zum Ende der Beobachtung von 0,6 in der Leflunomid-Gruppe und 0,5 in der

MTX-Gruppe.

6.6 Verteilung und Verlauf des DAS28 bei Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse

In der Leflunomid-Gruppe brachen 6 Patienten die Therapie aufgrund von nicht

tolerierbaren zusätzlichen Ereignissen ab, in der MTX-Gruppe waren es 2 Patienten.

Der DAS28-Verlauf stellt sich wie folgt dar: Zu Beginn der Beobachtung findet sich ein

Wert von 5,4 in der Leflunomid-Gruppe und von 5,7 unter MTX-Therapie. Nach 3

Monaten betrug der DAS28 4,1 in der Leflunomid-Gruppe, in der MTX-Gruppe wurde

ein 3-Monats-DAS28 von 4,5 beobachtet. Nach 6 Monaten war der DAS28 4,2 in der

Gruppe, die mit Leflunomid therapiert wurde, und 5,6 in der MTX-Gruppe. Am Ende

des Beobachtungszeitraums konnte ein Abfall des DAS28 von 4,4 in der Leflunomid-

Gruppe und 5,0 in der MTX-Gruppe dokumentiert werden. Somit beträgt die

durchschnittliche Differenz zwischen Ausgangs-DAS28 und DAS28 nach 12 Monaten

in der Leflunomid-Gruppe 1,0 und in der MTX-Gruppe 0,7.

43

6.7 Verteilung und Verlauf des DAS28 der Patienten, die den TNF-α-Inhibitor während

des Beobachtungszeitraumes wechselten

Einige der Patienten, deren Krankheitsverläufe dokumentiert wurden, bekamen

während der Beobachtungsphase nicht nur ein Biological. So wurde die Therapie in

der Leflunomid-Gruppe in 7 Fällen und in der MTX-Gruppe in 5 Fällen umgestellt.

Diese Umstellungen waren in allen Fällen durch ein Wirkversagen begründet, das sich

in einem Anstieg beziehungsweise einer Stagnation des DAS28 äußerte. So konnte

bei den Patienten der Leflunomid-Gruppe ein DAS28 zum Zeitpunkt 0 der

Beobachtung von 6,0 und in der MTX-Gruppe von 4,9 notiert werden. Der DAS28 sank

dann nach 3 Monaten auf 5,4 in der Leflunomid-Gruppe und auf 4,3 in der MTX-

Gruppe. Nach 6 Monaten konnte ein DAS28 von 5,6 in der Leflunomid-Gruppe und ein

Wert von 4,8 in der MTX-Gruppe beobachtet werden. Zum Abschluss der

Beobachtung fiel der DAS28 in der Leflunomid-Gruppe auf 5,2 und auf 4,7 in der MTX-

Gruppe. Die durchschnittliche Differenz betrug damit 0,8 in der Leflunomid-Gruppe und

0,4 in der MTX-Gruppe.

6.8 Verteilung und Verlauf des C-reaktiven Proteins

Das CRP in der Leflunomid-Gruppe wies zu Beginn des Beobachtungszeitraums einen

minimalen Wert von 1 auf, das Maximum lag bei 80, daraus ergab sich ein Mittelwert

von 18,1. In der MTX-Gruppe zeigt sich zum Zeitpunkt 0 der Beobachtung ein

minimales CRP von 1, der maximale Wert lag bei 180. Der Mittelwert betrug 46,4. Der

Mittelwert des CRP war nach 3 Monaten 6,7 in der Leflunomid-Gruppe und auf 29,2 in

der MTX-Gruppe gefallen. Nach 6 Monaten konnte in der Leflunomid-Gruppe ein Wert

von 11,2 dokumentiert werden und in der MTX-Gruppe einer von 20,0. Nach 12

Monaten betrug das durchschnittliche CRP 8,5 in der Leflunomid-Gruppe und 23,8 in

der MTX-Gruppe. Durch den Vergleich der einzelnen Mittelwerte zueinander zeigte

sich in der Leflunomid-Gruppe eine signifikante Veränderung lediglich vom Beginn der

Beobachtung bis zum Zeitpunkt 3 Monate, obwohl die Werte weiterhin über den

gesamten Beobachtungszeitraum fielen. Für die MTX-Gruppe ergab sich bei einem

Signifikanzniveau von 0,05 ein signifikantes Absinken des CRP über den gesamten

Beobachtungszeitraum. Im paarweisen Vergleich der beiden Gruppen zeigten nur die

Mittelwerte zu Beginn der Messung und nach 3 Monaten ein signifikantes Absinken.

44

6.9 Verteilung und Verlauf des HAQ und des RADAI

Die Verläufe des HAQ konnten nicht für die statistische Auswertung verwendet

werden, da die erhobenen Rohdaten in der MTX-Gruppe komplett fehlen und in der

LEF-Gruppe nur bei 15 Patienten erfasst werden konnten. Die vorliegenden Daten

zeigten zum Zeitpunkt 0 der Beobachtung einen HAQ von 1,4 (n = 15; Min 0,25 – Max

2,13), nach 3 Monaten wurde ein HAQ von durchschnittlich 0,9 (n = 15; Min 0 – Max

1,75) dokumentiert. Nach 6 Monaten lag der HAQ bei 1,0 (n = 14; Min 0 – Max 1,88).

Die Ergebnisse des RADAI waren in beiden Gruppen nur rudimentär vorhanden und

erlauben somit keine statistische Auswertung.

6.10 Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen

Während der Kombinationstherapie wurden in beiden Gruppen folgende unerwünschte

Ereignisse dokumentiert.

Häufigkeit und Verteilung der unerwünschten Ereignisse Leflunomid-Gruppe MTX-Gruppe Diarrhoe 4 0 Arterielle Hypertonie 4 0 Infektneigung 4 0 Cephalgie 3 1 Pruritus 2 1 Hyperhidrose 1 3 Exanthem 1 3 Amenorrhoe 1 0 Schleimhautläsionen 1 0 Irititiden 1 0 Triglyceriderhöhung 1 0 Gastrointestinale Beschwerden 0 3 Kinderwunsch 0 1 Kreatininanstieg 0 1

45

Photosensibilisierung 0 1 Tinnitus 0 1 Gesamt 23 15

Tabelle 7

Bei 16 Patienten der LEF-Gruppe traten eine oder mehrere der in Tabelle 7

aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf, in der MTX-Gruppe waren es

10 Patienten. Der Chi-Quadrat-Test, der zur Ermittlung der Häufigkeit der

Merkmalsverteilung innerhalb der beiden Gruppen angewandt wurde, lieferte

Ergebnisse, die durch einen p-Wert von 0,073 nur als grenzwertig signifikant

bezeichnet werden können. Aufgrund dessen konnten keine sicheren Aussagen

bezüglich des Zusammenhangs von Gruppenzugehörigkeit und Häufigkeit der

auftretenden UAWs gewonnen werden.

In der LEF-Gruppe wurde die Kombinationstherapie während des

Beobachtungszeitraumes von 6 Patienten abgebrochen. Grund hierfür waren das

Auftreten von Diarrhoen (n = 2), arterieller Hypertonie (n = 1), Cephalgien (n = 1) und

eine erhöhte Infektneigung (n = 2). In der MTX-Gruppe wurde die Therapie einmal

aufgrund gastrointestinaler Beschwerden und im zweiten Fall wegen eines

bestehenden Kinderwunsches abgebrochen.

Abbildung 3: Patienten mit der jeweils beobachteten Anzahl an UAW

46

7. Diskussion

Wie die im Januar 2008 von Finkh et al.11 veröffentlichte retrospektive

Längsschnittstudie zeigt, stellen Leflunomid und andere DMARDS durchaus

Alternativen zu MTX als Kombinationspartner in der Therapie mit Anti-TNF-α

Wirkstoffen dar. Jedoch merken Finkh et al.11 an, dass keine Daten vorliegen, die

einen direkten Vergleich zwischen der Behandlung mit MTX beziehungsweise LEF als

Kombinationspartner mit einem Biological erlauben.

Die vorliegende Studie vergleicht diese zwei Behandlungsstrategien direkt. Hierzu

wurde zuerst eine Gruppe von Patienten generiert, die Leflunomid in Kombination mit

einem TNF-α-Inhibitor erhielt. Danach wurden Patienten ausgewählt, die MTX

zusammen mit einem TNF-α-Inhibitor verabreicht bekamen. Anschließend wurde,

entsprechend dem Prinzip einer „Case-Control-Studie“, anhand des DAS28 jedem

Patienten der Leflunomid-Gruppe einer der MTX-Gruppe zugewiesen. Zu

Studienbeginn wurde ein primärer Endpunkt formuliert, den alle Patienten erreichten,

die nach einem Zeitraum von 12 Monaten ihre ursprüngliche Therapie unverändert

fortsetzten und bei denen es zu einem Absinken des DAS28 von mindestens 0,6

beziehungsweise einem Abfall unter 3,2 gemäß den EULAR-Kriterien kam. Zusätzlich

wurden der Verlauf der Krankheitsaktivität anhand des DAS28, die Aktivität der

systemischen Entzündungsreaktion durch das CRP und das Auftreten, die Art

beziehungsweise Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen über 12

Monate miteinander verglichen.

Betrachtet man die Charakteristika, welche die Population der beiden Gruppen in

grundlegenden Merkmalen beschreiben, findet man Zahlen, die sich nicht wesentlich

von den in der Literatur beschriebenen unterscheiden. Das Geschlechterverhältnis

liegt deutlich auf Seite der Frauen, so finden sich in der LEF-Gruppe 83 % (20/24) und

in der MTX-Gruppe 75 % (18/24) Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt in der

LEF-Gruppe bei 54,5 Jahren in der MTX-Gruppe bei 50,3 Jahren. Dies ist nicht weiter

verwunderlich, da die rheumatoide Arthritis eine Erkrankung des mittleren Lebensalters

ist. Das höhere Durchschnittsalter der Patienten in der LEF-Gruppe lässt sich mitunter

durch vorangegangene Therapieversuche mit anderen DMARDS beziehungsweise

einer nicht effektiven Vortherapie mit MTX (23/24) erklären.

Die Anzahl der Patienten, bei denen Anti-CCP-AK nachgewiesen werden konnten, war

in beiden Gruppen, verglichen mit den in der Literatur angegebenen Werten, leicht

erhöht. So fanden sich in der LEF-Gruppe 85 % (17/20) und in der MTX-Gruppe 77 %

(17/22) Patienten, die positiv für Anti-CCP-AK waren. Die Wertigkeit dieser

Beobachtung ist kritisch zu betrachten, da die Bedeutung der Anti-CCP-AK bezüglich

47

eines aggressiven und schwerwiegenden Krankheitsverlaufs zum jetzigen Zeitpunkt

noch Gegenstand der Forschung ist. Jedoch zeigt die tägliche Praxis, dass das

Vorhandensein von Anti-CCP-AK häufig mit einer schwereren Form der RA

einhergeht. Diese Beobachtung wird auch durch die Arbeit von Mimori23 unterstützt,

der die wichtige Rolle der Anti-CCP-Antikörper in der Diagnostik der frühen RA und als

Prädiktor für einen erosiven und aggressiven Krankheitsverlauf beschreibt. Überträgt

man diese Tatsachen auf die Anzahl der Anti-CCP-AK-positiven Patienten in der

Leflunomid-Gruppe, so könnte man zum Schluss kommen, dass diese unter einer

tendenziell schwereren Form der RA leiden als die der Vergleichsgruppe.

In der LEF-Gruppe waren 78 % (18/23), in der MTX-Gruppe 71 % (17/24) der

Patienten Rheumafaktor positiv. Diese Zahlen entsprechen den erwarteten Werten,

nach denen 60–80 % der Patienten mit rheumatoider Arthritis einen positiven RF

aufweisen.

Wie im Kapitel Material und Methoden erörtert, wurde jedem Patienten der Leflunomid-

Gruppe anhand des DAS28 ein Patient aus der MTX-Gruppe zugeordnet. Dieses

Vorgehen führte zu einem durchschnittlichen DAS28-Ausgangswert von 6,0 in beiden

Gruppen. Betrachtet man zudem die das Patientenkollektiv beschreibenden Werte, wie

zum Beispiel das Alter, das Geschlechterverhältnis, das Vorhandensein des

Rheumafaktors und die Anzahl der DMARDS bis zum Start der Kombinationstherapie,

fällt der geringe Unterschied zwischen den beiden Gruppen auf. Diese Tatsache

untermauert die Aussagekraft vorliegender Studie, da eine ähnliche Ausgangssituation

in beiden Gruppen vorliegt.

Die erhobenen CRP-Werte sind in beiden Gruppen zu Beginn des

Beobachtungszeitraums deutlich erhöht. So findet sich in der LEF-Gruppe ein

Durchschnittswert von 18,1 mg/dl und in der MTX-Gruppe ein Wert von 46,4 mg/dl. Da

die Werte der MTX-Gruppe einer enormen Streuung (Min 1 mg/dl – Max: 180 mg/dl; zu

Beginn der Beobachtung) unterliegen, besitzen sie nur eine begrenzte Aussagekraft.

Erhöhte Werte haben ihre Ursache zwar nicht zwangsläufig in einer vermehrten

Aktivität der RA, jedoch ist das CRP ein wichtiger Parameter zur Beurteilung der

rheumatischen Aktivität, insbesondere in Verbindung mit dem klinischen

Untersuchungsbefund und den anamnestischen Angaben des Patienten.

Den primären Endpunkt erreichten in der Leflunomid-Gruppe 12 von 24 Patienten und

in der MTX-Gruppe 13 von 24 Patienten. Dies zeigt, dass MTX bezüglich der

Wirksamkeit Leflunomid nicht überlegen ist. Diese Tatsache bestätigt Leflunomid als

wirkungsvolle Alternative zu MTX, auch in Kombination mit Biologicals.

Allerdings ist die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreicht haben, mit

etwa 50 % niedriger als in vergleichbaren Studien. Hier zeigt sich eine

48

durchschnittliche Retentionsrate von circa 70 %.41 Partiell lässt sich diese Diskrepanz

durch die unterschiedliche Zusammensetzung der Populationen erklären. So sind nur

25 % der Population der Studie von Finkh et al.11 Patienten, die in einem universitären

Rahmen betreut wurden. In der vorliegenden Studie hingegen ist die gesamte

Population aus dem Patientenpool der rheumatologischen Spezialambulanz des

Universitätsklinikums Erlangen rekrutiert. Diese Patienten weisen in der Regel einen

schwereren Krankheitsverlauf auf, haben bereits mehr Therapieabbrüche hinter sich

und mehr Komplikationen erlitten als Patienten, die nicht an einer Universitätsklinik

behandelt werden. Diese Tatsache wird auch durch die lange Krankheitsdauer (LEF:

9,6 Jahre; MTX: 8,9 Jahre) und die hohe Anzahl an DMARDS (LEF: 2,9, MTX: 2,3)

belegt.

In beiden Gruppen führt die Kombinationstherapie zu einer deutlich verbesserten

Kontrolle der Krankheitsaktivität. Dies ist bereits nach 3 Monaten nachweisbar und

bleibt bis zum Zeitpunkt von 12 Monaten konstant. So zeigt sich nach 3 Monaten eine

signifikante Verbesserung des DAS28 von 6,0 auf 4,4 (LEF) bzw. 4,6 (MTX) und nach

12 Monaten auf 4,1 in beiden Gruppen.

Diese Ergebnisse bestätigen Leflunomid in der Rolle des effektiven

Kombinationspartners in einer Therapie mit Biologicals und gleichen denen der Studie

von Finkh et al.11.

Das Absinken des DAS28 in beiden Gruppen innerhalb der ersten 3 Monate nach

Beginn der Kombinationstherapie entspricht den Daten aus randomisierten,

placebokontrollierten Studien mit MTX als Kombinationspartner eines TNF-Inhibitors,

aber deckt sich auch mit den Beobachtungen der klinischen Praxis. Für die

Kombinationstherapie von Leflunomid und einem TNF-Inhibitor existieren weniger

Beobachtungsdaten. Jedoch belegt der nahezu parallele Abfall des DAS28 auch in

diesem Aspekt die Gleichwertigkeit von Leflunomid und MTX.

In Hinblick auf die Nebenwirkungen unterscheiden sich die Ergebnisse der Schweizer

Studie von unseren Ergebnissen. Finkh et al.11 sehen keinen Unterschied in der Zahl

der unerwünschten Ereignisse zwischen MTX und LEF. Wir jedoch beobachteten

innerhalb von 12 Monaten mehr Nebenwirkungen unter Leflunomid als unter MTX in

Kombination mit einem TNF-Inhibitor. Betrachtet man die Art der auftretenden

zusätzlichen Ereignisse, zeigt sich, dass es sich um die in der Literatur beschriebenen

handelt, die auch während einer Einzeltherapie5 mit Leflunomid auftraten. Es wurden

keine neuen, unerwarteten zusätzlichen Ereignisse beobachtet, die im Rahmen der

Kombinationstherapie entstanden sein könnten.

49

Betrachtet man nun die Zahl der Patienten, die aufgrund von zusätzlichen Ereignissen

die Therapie abbrachen beziehungsweise den TNF-Inhibitor wechselten, findet man in

der Leflunomid-Gruppe 6 Patienten (n = 24) und in der MTX-Gruppe 2 (n = 24).

Eine Erklärung hierfür könnte die Tatsache sein, dass Leflunomid in Kombination mit

Biologicals nicht zugelassen ist und der behandelnde Arzt, im Sinne eines

Beobachtungsbias, aufgrund des „off-label use“ die zusätzlich auftretenden Ereignisse

sehr genau dokumentiert und einen Therapieabbruch zu einem früheren Zeitpunkt

vorgenommen hat, verglichen mit einem etablierten, bewährten und zugelassenen

Medikament wie MTX.

Ein anderes Erklärungsmodell für die höhere Zahl der Patienten, die die Therapie

aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen, könnte sich aus der

Zusammensetzung der Leflunomid-Gruppe ergeben, deren Patienten eine tendenziell

längere Krankheitsdauer und mehr erfolglose Therapieversuche mit anderen DMARDS

(2,9 LEF vs. 2,2 MTX) hinter sich haben. Dies lässt sich unter anderem dadurch

belegen, dass 23/24 Patienten im Vorfeld erfolglos mit MTX behandelt wurden. Aus

diesen Faktoren könnte man schließen, dass die Patienten der Leflunomid-Gruppe an

einer komplizierteren und aktiveren RA litten und somit ein höheres Risiko für die

Entwicklung von unerwünschten Ereignissen hatten.

Ein weiteres Erklärungsmodell für die höhere Zahl an zusätzlichen Ereignissen in der

Leflunomid-Gruppe könnte die Tatsache sein, dass die einzelnen TNF-α-Inhibitoren

unterschiedlich häufig Kombinationspartner für Leflunomid waren. Jedoch zeigt eine

Meta-Analyse12 randomisierter, kontrollierter Studien, welche die Anzahl der während

der Therapie mit den einzelnen TNF-α-Inhibitoren zusätzlichen Ereignisse

dokumentierte, ähnliche Zahlen. Somit ist dieser Erklärungsansatz sehr

unwahrscheinlich.

Eine Schwachstelle vorliegender Studie ist, dass zu Beginn nicht exakt definiert wurde,

mit welchem Medikament die Kombinationstherapie begonnen werden soll. Dies

könnte theoretisch zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen und so falsche

Rückschlüsse auf die Wirksamkeit der jeweiligen Kombination mit sich bringen. Bei der

Auswertung der Populationsdaten zeigte sich, dass die Therapie in der LEF-Gruppe in

19 Fällen mit LEF selbst, in 3 Fällen mit einem Biological und bei 2 Patienten direkt mit

der Kombinationstherapie gestartet wurde. 19 Patienten erhielten in der MTX-Gruppe

MTX als erstes Medikament, in 3 Fällen wurde mit einem Biological gestartet und 2

Patienten erhielten von Beginn an die Kombination. Diese Daten zeigen, dass eine

Verfälschung der Ergebnisse im Sinne eines Selectionsbias unwahrscheinlich ist.

Die Verläufe des HAQ und des RADAI konnten nicht für die statistische Auswertung

hinzugezogen werden, da die erhobenen Rohdaten in der LEF-Gruppe unvollständig

50

sind und in der MTX-Gruppe komplett fehlen. Jedoch lässt sich bei der Betrachtung

einzelner Verläufe in der LEF-Gruppe ein deutliches Absinken des HAQ von

beispielsweise 1,88 zu Beginn der Kombinationstherapie auf 0,63 nach 6 Monaten

erkennen. Das bedeutet, dass die Einschränkung vor Beginn der Therapie als schwer

eingestuft wurde und sich im Verlauf auf eine moderate Stufe vermindern ließ. Bei der

Interpretation des HAQ wird ein Absinken des Ergebnisses um mehr als 0,22 als

signifikant gewertet, sodass die oben vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass es aus

Patientensicht zu einer deutlichen Verbesserung des Krankheitszustandes während

der Kombinationstherapie kam.

Die Erhebung von HAQ- beziehungsweise RADAI-Werten unter Studienbedingungen

von Patienten, die entweder MTX oder LEF als Kombinationspartner zum Biological

erhalten, wäre wünschenswert, da der HAQ Auskunft über die funktionelle

Beeinträchtigung des Patienten gibt und der RADAI ein Messinstrument ist, welches

ausschließlich vom Patienten bearbeitet wird. Somit könnten, durch eine

dementsprechend aufgebaute Studie, direkte Informationen über das Befinden und

das Ansprechen der Kombinationstherapie aus Patientensicht gewonnen werden.

51

8. Ausblick

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie und die Berücksichtigung dieser in der

täglichen Praxis können einen kleinen Beitrag zur Optimierung der Therapie der

rheumatischen Arthritis liefern. Die Studie besitzt zweifelsohne methodische

Schwächen, die sich aber durch die Tatsache begründen lassen, dass es sich um eine

retrospektive Arbeit handelt. Um mehr exakte und aussagekräftigere Daten zu

gewinnen, stellt eine die beiden Kombinationstherapien vergleichende prospektive und

randomisierte Multicenterstudie sicherlich den höchsten Evidenzgrad dar. Eine solche

wurde auch von Finkh et al.11 in ihrer im Februar 2008 erschienenen Studie als

Resümee gefordert. Zusätzlich wäre eine Studie sinnvoll, deren Inhalt die Wirksamkeit

der Kombination von Leflunomid und den einzelnen gegenwärtig zugelassenen

Biologicals differenzierter betrachtet und als eventuelles Ergebnis eine optimale

Therapieempfehlung liefert. Jedoch wächst die Zahl der Therapeutika und somit auch

die der Kombinationsmöglichkeiten rasant, was die Zulassung von immer neuen

antiinflammatorischen Substanzen deutlich macht, sodass immer wieder neue und

vielversprechende Medikamente zur Verfügung stehen, um die Leiden, die die

rheumatoide Arthritis mit sich bringt, zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu

verbessern.

52

9. Literaturverzeichnis

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10. Abkürzungsverzeichnis

ACR American College of Rheumatology

Ak Antikörper

ANA Anti-nukleärer Antikörper

ARA American Rheumatism Association

B-ALL Akute Lymphaische Leukämie der B-Zellreihe

BSG Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit

Blys-Ak B-Lymphocyte-Stimulator-Antikörper

CRP C-reaktives Protein

CTLA Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated

DAS Disease Activity Index

DMARDs Disease Modifying Antirheumatic Drugs

ELAM Endothelzellen-Leukozyten-Adhäsions-Molekül

EULAR European League against Rheumatism

HAQ Health Assessment Questionnaire

HLA Humanes Leukozyten-Antigen

Ig Immunglobulin

IL Interleukin

INH Isoniazid

LEF Leflunomid

MTX Methotrexat

NSAIDS Nicht steroidale Antiphlogistika

NYHA New York Heart Association

Pro-Matrix-MMP Pro-Matrix-Metalloproteinase

RA Rheumatoide Arthritis

RADAI Rheumatoid Arthritis Disease Activity Index

SJC swollen joint count (Anzahl geschwollener Gelenke)

TJC tender joint count (Anzahl druckschmerzhafter Gelenke)

TNF Tumornekrosefaktor

VAS Visuelle Analogskala

59

11. Danksagung

Danksagung

Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorarbeitsbetreuer Jochen Wacker, der mir bei

Fragen und Unklarheiten immer zur Seite stand,

Matthias Engelhardt der mich bezüglich der statistischen Aufarbeitung der Rohdaten

unterstützt hat, und dem Team der Rheumatologischen Studienambulanz der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, das mir geduldig beim Suchen und

Finden zur Seite stand.

Gabriele Claudia Lutz

Nürnberg im Januar 2010

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12. Lebenslauf

Name Gabriele Claudia Lutz Anschrift Stelzengasse 4 90403 Nürnberg Geburtsort Treuchtlingen Geburtstag 16.03.1980 Staatsangehörigkeit deutsch Familienstand ledig Religion evangelisch

Schulischer und beruflicher Werdegang:

1986–1990 Besuch der Grundschule Dietfurt/Schambach

1990–1992 Besuch Gesamtschule in Treuchtlingen

1992–1996 Besuch des Realschulzuges der Senefelderschule

Treuchtlingen

Mittlere Reife im Sommer 1996

1996–1997 Freiwilliges soziales Jahr im Kreiskrankenhaus

Weißenburg

1997–2000 Ausbildung zur staatlich exam. Krankenschwester

im Kreiskrankenhaus Weißenburg

2000–2002 Besuch der städtischen Berufsoberschule für Sozialwesen in

Nürnberg

Allgemeines Abitur im Sommer 2002

2002 - 2008 Studium der Humanmedizin an der

Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg;

Staatsexamen im Dezember 2008

Februar 2009 Assistenzärztin im Theresienkrankenhaus Nürnberg

Nürnberg, den 10.01.2010

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Gabriele Lutz