Talassemias

Márcio Hori

Introdução

• Redução ou ausência de cadeias de globina na hemoglobina

• 1 par de genes de cadeias β (1 gene β no cromossomo 11) – β0 síntese de cadeias β ausente

– β+ síntese de cadeias β reduzida

• 2 pares de genes de cadeias α (2 genes α vizinhos e funcionantes no cromossomo 16) – Portador silencioso (3 genes ativos)

– Traço α-talassêmico (2 genes ativos)

– Doença da HbH (1 gene ativo)

– Hidropsia fetal (0 genes ativos – homozigose α0-talassemia)

• Morte intra-uterina no fim da gestação ou horas após o nascimento

• Talassemia desequilíbrio de síntese de cadeias de globina – Cadeias α em excesso em β talassemia

• Precipitação com formação de agregados em eritroblastos

– Lesão de membrana

– Interferência mecânica na célula

– Comprometimento da divisão celular

– Comprometimento do metabolismo celular

– Cadeia β em excesso em α talassemia • Cadeias β e γ mais solúveis tetrâmeros β4 (Hb H) e γ4 (Hb de Bart) mais

solúveis, mas instáveis, sem capacidade de oxigenação e precipitação na hemácia (redução de meia-vida da hemácia)

Morte do

eritroblasto

Eritropoiese ineficaz

Introdução

Manifestações clínicas

• Dependente da forma clínica – Talassemia maior

• Forma mais grave da doença, dependente de transfusão

• Manifestações aparecem no 1º ano de vida:

– Menor aumento de peso – Episódios de febre

– Diarreia – Apatia

– Irritabilidade – Palidez

• Manifestações desaparecem com o tratamento

– Talassemia menor

• Assintomáticos

• Anemia leve, piores em:

– Infância

– Infecções ou processos inflamatórios

– Gravidez

– Talassemia intermediária

• Sintomáticos com anemia estável (Hb 7-11 g/dL) sem necessidade regular de hemotransfusões

• Combinação de defeitos genéticos onde há redução de produção de cadeias β, mas de modo menos grave que na talassemia maior (ou defeito adicional que reduz produção de cadeias α)

• Manifestações clínicas predominantes:

– Volumosa esplenomegalia

– Redução de massa muscular

– Úlceras crônicas em pernas

– Alterações faciais

– Sintomas compressivos por grandes massas de tecido hematopoiético extramedular

– Piora da anemia com infecções ou deficiência de folato

Manifestações clínicas

• Anemia – Intensidade variável

– Mecanismos

• Sobrevida diminuída das hemácias

• Eritropoiese ineficaz

• Esplenomegalia aumento de hemólise e hemodiluição

• Deficiência de ácido fólico

• Menor crescimento pôndero-estatural – Hipóxia tecidual

– Grande consumo metabólico pela hiperplasia eritróide

Manifestações clínicas

– Redução de massa muscular

– Defeitos na maturidade sexual

• Menor crescimento somático (necessidade de massa corporal crítica para desencadear a puberdade)

• Aumento de ferro na hipófise e nas gônadas

• Hiperplasia eritroide – Desvio de grande fração do débito cardíaco expansão do volume

circulante e anemia dilucional

– Desvio de nutrientes para a medula óssea, em detrimento de outros tecidos

– Aumento de absorção intestinal de ferro

Manifestações clínicas

– Alterações ósseas

• Decorrentes de expansão da medula óssea devido à anemia

• Observam-se:

•Protuberância da região frontal e regiões malares •Depressão na ponta do nariz e horizontalização dos orifícios nasais •Hipertrofia dos maxilares maior exposição de dentes e gengivas superiores

Manifestações clínicas

• Aumento de fraturas ósseas

• Redução do osso compacto cortical e reabsorção das trabéculas

• Crânio:

Aumento do espaço diplóico Estrias perpendiculares

Desaparecimento da tábua externa

Alterações no crânio de paciente com talassemia maior

Manifestações clínicas

• Ossos longos e ossos das mãos e pés com:

– Redução da cortical

– Rarefação óssea

– Aparecimento de cistos

• Aumento de ferro pode contribuir para a osteopatia pela talassemia

– Hipoparatireoidismo osteoporose

– Diminuição de vitamina C escorbuto

Manifestações clínicas

• Artralgia de grandes articulações

• Esplenomegalia – Por destruição aumentada das hemácias anormais

– Eritropoiese extramedular no baço

– Hiperesplenismo pancitopenia

• Aumento do ferro – Causas:

• Aumento de absorção intestinal do ferro

• Transfusões de repetição (principal)

– Alterações endócrinas

• Atraso de crescimento e puberdade

• Diabetes mellitus

• Hipoparatireoidismo

Manifestações clínicas

– Alterações cardíacas

• Pericardite

• Insuficiência cardíaca

• Arritmias

– Alterações hepáticas

• Cirrose hepática

Manifestações clínicas

Diagnóstico

• Sangue periférico

Sangue periférico normal β-talassemia maior

• Eletroforese de Hb

• β-talassemia maior – Achados clínicos e história familiar nos pais

– Anemia microcítica (Hb < 9 g/dL) e hipocrômica

– Anisopoiquilocitose intensa, esquizócitos, hemácias e eritroblastos com granulações basofílicas, hemácias em alvo, eritroblastos, desvio à esquerda dos granulócitos

– Se hiperesplenismo leucopenia e trombocitopenia

– Eletroforese de Hb • Ausência de HbA

• Aumento de HbF

• HbA2 variável

Diagnóstico

• β-talassemia menor – Casos clássicos

• Anemia leve (10,5-13g/dL), mas que pode ser mais intensa na infância

• Microcitose e hipocromia com ferro sérico normal

• Eletroforese de Hb

– Aumento de HbA2 (3,5 a 6%)

– HbF normais ou ligeiramente elevados (<5%)

• Marcadores de hemólise – LDH elevada

– Haptoglobina reduzida

– Bilirrubina elevada às custas de indireta

– Reticulocitose

Diagnóstico

α-talassemia – Clínica e Diagnóstico

• Hidropsia fetal (nenhum gene) – Morte intrauterina ou horas após o nascimento

– Grande hepatoesplenomegalia, edema

• Doença por HbH – 1 gene α globina ativo

– Período neonatal predomina HbF, com 10-20% Hb de Bart (γ4) e pouca HbH

– Vida adulta Predomínio de HbA, com 5-30% HbH (β4) – Quadro clínico de talassemia maior ou intermediária

• Anemia hemolítica crônica de intensidade variável

• Esplenomegalia

• Alterações ósseas

• Alterações laboratoriais

• Sangue periférico: hipocromia e poiquilocitose

• Eletroforese de Hb característica em tampão fosfato

• Coloração com azul brilhante de cresil HbH como fino precipitado com distribuição homogênea nas hemácias

Coloração com azul brilhante de cresil Eletroforese de Hb – Doença de HbH na coluna AH

α-talassemia – Clínica e Diagnóstico

• Traço α-talassêmico – 2 genes de cadeias α ativos

– Assintomáticos

– Sangue periférico: microcitose e hipocromia

– Período neonatal 5-10% Hb de Bart

– Vida adulta hipocromia, ferro sérico normal, detecção por métodos moleculares (DNA)

• Portador silencioso – 3 genes de cadeia α ativos

– Período neonatal 1-2% Hb de Bart

– Vida adulta ligeira hipocromia de detecção difícil ou sangue periférico normal

– Detecção por métodos moleculares (DNA)

α-talassemia – Clínica e Diagnóstico

• Associação com outras hemoglobinopatias – Associação com HbS doença de menor gravidade

– Associação com homozigotos para β talassemia doença menos grave talassemia intermediária

α-talassemia – Clínica e Diagnóstico

• Transfusional • Efeitos favoráveis sobre:

– Crescimento e atividade física

– Redução ou ausência de deformações ósseas

– Esplenomegalia

• Benefícios mais evidentes quando iniciado precocemente

• Tx de hemácias 20 mL/kg a cada 3-4 semanas manter Hb pré-tx 10 a 12g/dL

• Se sobrecarga cardíaca ou Hb <5g/dL Tx de hemácias 5-10 mL/Kg a cada 2-3 dias

Tratamento

– Programa regular também para talassemia intermediária, apesar de Hb>7g/dL, se houver:

• Deformações ósseas graves

• Retardo do crescimento

• Aumento progressivo do baço

• Úlceras persistentes nas pernas

• Terapia de quelação de ferro – Iniciar 1 ano após o começo do programa regular de transfusão

– Única forma de reduzir os danos decorrentes da hemocromatose secundária

– Desferoxamina (parenteral) ou deferasirox (oral)

• Reposição de ácido fólico – Evitar deficiência de folato em decorrência do elevado turnover

eritrocitário

Tratamento

• Esplenectomia – Avaliar risco x benefício

– Indicações:

• Trombocitopenia importante

• Consumo transfusional de sangue elevado (>240 mL/Kg/ano para manter Hb>10g/dL)

– Complicação sepse por germes encapsulados

• Prevenção:

– Adiar a cirurgia em paciente < 5 anos, se possível

– Vacinação para pneumococo, Haemophyllus influenzae e meningococo

– Antibioticoprofilaxia com penicilina V oral ou benzatina após a esplenectomia nos primeiros anos após a cirurgia ou até a adolescência

– Atendimento médico imediato em caso de febre

Tratamento

• Tratamento das complicações – Atraso puberal reposição hormonal pode ser necessária

– Insuficiência cardíaca iECA, espirolonolactona, β-bloqueadores

– Diabetes mellitus hipoglicemiantes orais, insulina

• Acompanhamento psicológico – Profundos impactos de uma doença crônica desde a infância

– Necessidade de acompanhamento médico regular

– Necessidade de uso crônico de quelantes de ferro e hemotransfusões

Tratamento

• Transplante alogênico de medula óssea – Apenas em casos muito selecionados

– Apenas se houver doador aparentado

– Melhores resultados se precocemente realizado

• Pacientes com menos complicações decorrentes da talassemia

• Menor grau de sobrecarga de ferro

Tratamento

Obrigado!

Márcio Hori

marciohori@coinet.com.br