Antivirales.Michael Geovanny Jarquín Perez.

Farmacos contra la hepatitis.

• Se dispone hoy de varios fármacos eficaces contra HBV y HCV.

• El tratamiento actual es la de supresión mas que curativo y la alta prevalencia de estas infecciones en todo el mundo, con la morbilidad y mortalidad concomitantes, refleja la necesidad critica de un mejor tratamiento.

Interferones α.

• Son citocinas del hospedador que ejercen complejas acciones antivíricas, inmunorreguladoras y antiproliferativas.

• El interferón α parece actuar por inducción de señales intracelulares posteriores a la unión a receptores de una membrana celular especifica, con el resultado de una inhibición de la penetración, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas, maduración y diseminación víricas, así como una mayor expresión de los AGS del CMH, aumento de la actividad fagocítico de los macrófagos e incremento de la proliferación y supervivencia de las células Tc.

• a) Interferón α . Denominado también interferón leucocitario o linfoblastoide, es producido por diversas células entre las que destacan los monocitos/macrófagos, linfocitos nulos y linfocitos B, en respuesta a virus y otros estímulos antigénicos.

• Se conocen más de 30 subtipos codificados por diferentes genes, pero, a pesar de su diferencia, conservan 85 de sus 166 aminoácidos en idéntica posición.

• Existen varios tipos comercializados (recombinantes y linfoblastoide o natural) siendo los α-2a, α -2b y α -n3 los más empleados (los recombinantes se denominan con una letra según la secuencia peptídica.

• El interferón α-2ª y el interferón α-2b pueden administrarse vía S/C e IM en tanto el interferón alfacon-1 se administra por vía S/C.

• La vida media de eliminación es de 2 a 5h para los interferones α-2a y α-2b, dependiendo de la vía de administración.

• La vida media del interferon alfacon-1 en Px con infección crónica por HCV varia de 6-10h.

• Los interferones α sufren degradación proteolítica rápida durante la resorción tubular, de modo que su detección en la circulación sistémica es mínima.

• Atraviesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles bajos en el LCR.

• La inyección de 1 a 2 millones de unidades de interferón o mas, por lo general con lleva a un síndrome de tipo gripal agudo que comienza horas después de la aplicación.

• El cuadro incluye: fiebre, escalofríos, cefalalgia, mialgias, artralgias, nauseas, vomito y diarrea.

• Efectos tóxicos: mielo supresión con granulocitopenia y trombocitopenia, neurotóxicosis.

Usos clínicos.

• Indicados en pacientes con :Condiloma acuminado,Hepatitis crónicas C y B. Sarcoma de Kaposi.Esclerosis múltiple.Otros canceres.

Tratamiento de la infección por VHB.

• El propósito del Tx es mantener la supresión de la replicación vírica, lo que hace mas lento el avance de la enfermedad hepática, prevenir complicaciones y disminuir la necesidad e trasplante hepático.

• Por otra parte, el otro objetivo son: supresión del DNA de HBV hasta cifras indetectables de HBeAg de positivo a negativo y disminución de las concentraciones de transaminasas hepáticas.

Adefovir Dipivoxilo.

• Penetra en las células y es desesterificado para formar adefovir. Ciertas enzimas lo convierten en difosfato, que actúa como inhibidor competitivo de las polimerasas y transcriptasas inversas del DNA vírico respecto del trifosfato de desoxiadenosina y sirve además como interruptor de la cadena de síntesis de DNA vírico.

• Biodisponibilidad oral 59%.

• No se afecta por las comidas.

• Unión a proteínas es baja (5%).

• Vida media de 5-18h.

• Se excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa.

• Es bien tolerado.

• Se ha observado nefrotoxicidad.

• Cefalea, diarrea, astenia, dolor abdominal.

• NRTI+adefovir : acidosis láctica y esteatosis.

Entecavir.

• Se administra por vía oral.

• Inhiben de manera competitiva las 3 funciones de la polimerasa de DNA de HBV (cebado de bases, transcripción inversa de la cadena negativa, síntesis de la cadena positiva de DNA de HBV).

• Biodisponibilidad oral (100%), pero disminuye con los alimentos.

• Vida media intracelular es de 15h.

• Excreción renal (FG y secreción tubular activa).

• Cefalea, fatiga, mareo y nausea.

• Se han observado adenomas y carcinomas pulmonares.

Lamivudina.

• Análogo nucleosido que inhibe la transcriptasa inversa del VIH y a la polimerasa de DNA del HBV.

• Si se combina con adefovir o penciclovir, aumenta la actividad antivírica de la lamivudina contra los hepadnavirus.

• Absorción oral rápida (80%).

• Concentraciones plasmáticas máximas alrededor de 1000ng/ml después de dosis de 100mg.

• Vida media plasmática de 9h.

• Alrededor de 70% se excreta en orina sin cambios del mismo.

• Elevación de las aminotransferasas en los px que reciben lamivudina y cerca de 15% de los pacientes manifiesta elevación de aminotransferasas (>500UI/ml) después de suspender el Tx.

Telbivudina.

• Análogo de nucleosido de timidina con actividad contra la polimerasa de DNA de HBV.

• Inhibe de manera competitiva la polimerasa de DNA de HBV, lo que resulta en su incorporación al DNA virico y terminación de la cadena.

• No es activo contra HIV-1 activo.

• Biodisponibilidad oral muy eficiente. No se altera por medicamentos.

• Unión a proteínas plasmáticas (3%).

• Vida media sérica es de 15h.

• Excreción renal.

• Fatiga, cefalea, dolor abdominal, Infección de vías respiratorias altas, aumento de la concentración de fosfocinasa de creatinina, nausea y vomito.

Tenofovir.

• Análogo de nucleótido de adenosina en uso como fármaco antirretrovirico.

• Mantiene la actividad contra virus aislados resistentes a entecavir y lamivudina, pero presenta actividad menor contra cepas resistentes a adefovir.

Tratamiento de la infección por VHC.

• A diferencia del Tx de pacientes con infección crónica por HBV, el propósito primario en el Tx de px con infección por HCV es la erradicación del virus.

• Se recomienda el Tx de los px con infección crónica por HCV para aquellos con un mayor riesgo de avance a la cirrosis.

Ribavirina.

• Análogo de la guanosina que se fosforila por acción de las enzimas en el interior de la célula hospedadora.

• Parece que interfiere con la síntesis de trifosfato de guanosina, inhibir la cubierta de RNA mensajero vírico e inhibir la polimerasa dependiente de RNA vírico en ciertos virus.

• Inhibe la replicación de una amplia variedad de virus DNA y RNA, incluyendo los de la gripe A y B, paragripal, sincitial respiratorio, paramixovirus, HCV y VIH-1.

• Biodisponibilidad oral 45-64%. • Su absorción aumenta con

comidas ricas en grasa y disminuye con la administración simultanea de antiácidos.• Unión a Pt mínimas.• LCR:70%.• Eliminación: orina.

• Ocurre anemia hemolítica dependiente de la dosis.

• Depresión, fatiga, irritabilidad, exantema, tos, nausea y prurito.

• Contraindicaciones: anemia no corregida, Enfermedad vascular isquémica, Insuficiencia renal en etapa terminal, enfermedad vascular isquémica y embarazo.

Antigripales.

• Amantadina y rimantadina.

• Oseltamivir.

• Zanamivir.

Amantadina y Rimantadina.

• Son aminas tricíclicas de configuración peculiar.

• Bloquean una fase temprana de la replicación del virus, que tal vez constituya la perdida de la cubierta; en lo que toca a algunas cepas, actúan en una fase tardía del ensamblado vírico, quizá mediado por la alteración del procesamiento de hemaglutinina.

• Presentaciones orales se absorben adecuadamente.

• Concentraciones plasmáticas de amantadina son de 0.5 a 0.8 μg/ml con un régimen de 100mg 2 veces al día en adultos jóvenes sanos.

• Poseen volúmenes de distribución amplios.

• Se excreta por la orina.

• Semivida plasmática de 12 a 18h

• Molestias GI y en SNC en relación con la dosis.

• Nerviosismo, obnubilacion, dificultad para la concentración psíquica, insomnio y anorexia o nausea.

Oseltamivir.

• la interacción del carboxilato de oseltamivir con la neuraminodasa causa un cambio de conformación dentro del sitio activo de la enzima, e inhibición de la actividad.

• La inhibición de la actividad de la neuraminidasa origina agregación vírica en la superficie celular y diseminación reducida del virus dentro de las vías respiratorias.

• Se absorbe pronto por vía oral.

• Biodisponibilidad del 80%.

• Alimentos no disminuyen la biodisponibilidad.

• Unión a proteínas bajas.

• Vida plasmática de 1 a 3h.

• Eliminación vía renal.

• Nauseas, molestia abdominales, con menor frecuencia vomito.

Zanamivir.

• Análogo del acido siálico que inhibe de manera potente y especifica las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B.

• Inhibe la neuraminidasa vírica y, así, causa agregación del virus en la superficie celular y reducción

• Biodisponibilidad oral reducida (<5%).

• Su presentación es un polvo seco para la inhalación oral en un acarreador de lactosa.

• Después de la inhalación, aproximadamente 15% se deposita en la parte baja de las V.R y 80% en la bucofaringe.

• Vida media 2.5 a 5h vía ora. 1.7h vía IV.

• Eliminación: orina.

• Sibilancias y broncoespasmos.• Deterioros agudos de la

función pulmonar.• No se recomienda su uso en

px con asma.

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