Événements neurologiques sous anti­TNFα: association fortuite? 

E. Bertolini, C. Sordet, RM. Javier, J. Sibilia, JL. Kuntz Service de Rhumatologie de Strasbourg

Observation clinique 1 

§  Mme M. 47 ans, PR séronégative §  Après 11 mois d’étanercept + méthotrexate 

trouble sensitif des membres  inférieurs (niveau sensitif L1­L2) 

§  LCR: synthèse intrathécale  d’immunoglobulines

Observation clinique 1 

§  Arrêt d’étanercept §  Perfusions de méthylprednisolone §  Évolution favorable puis une récidive 

5 mois plus tard 

SEP DE FORME RÉMITTENTE selon critères de McDonald Introduction de l’interféron bêta (Avonex®) 

T1 Gadolinium

Observation clinique 2 

§  Mme D. 51 ans, PR séropositive §  Après 5 mois d’adalimumab sans méthotrexate (prednisone + 

méloxicam) hypoesthésie thermo­algique de l’hémithorax droit, puis hypoesthésie du MI gauche et dysurie 

§  LCR : 8 GB, DOC positive §  Anticorps anti­NMO : négatif §  PES : retard de latence bilatéral des tracés corticaux pour les 

territoires des MI en faveur d’atteinte lemniscale centrale

Observation clinique 2 

§ IRM médullaire T1 Gadolinium, T2: lésions au niveau C5­D1, D5 et du cône terminal

Observation clinique 2 

§  Arrêt d’adalimumab §  Perfusions de méthylprednisolone §  Évolution clinique et radiologique 

favorable 

MYÉLITE AIGUË

Observation clinique 3 

§ Mme W. 47 ans, PR séropositive, antécédent de migraines cataméniales 

§ Après 20 mois d’adalimumab (+ méthotrexate et prednisone) crises convulsives puis déficit sensitivo­moteur de l’hémicorps droit 

d’aggravation progressive 

§ LCR: protéinorachie à 0.52 g/l, synthèse d’IgG intrathécale 

§ PES et EEG perturbés

Observation clinique 3 

§ Arrêt d’adalimumab 

§ Perfusions de 

méthylprednisolone 

§ Évolution défavorable 

SEP DE FORME PROGRESSIVE ?

Observation clinique 4 

§  M R. 43 ans, PR séropositive, antécédent de choc anaphylactique sous infliximab 

§  Après 9 mois d’étanercept (+ prednisone, rofécoxib et paracétamol codéine) 

déficit moteur et dysesthésie du MI droit et MS droit, syndrome pyramidal des MI 

§  LCR : normal

Observation clinique 4 

§ IRM médullaire (STIR, T2): hyper signaux des cordons antérieurs de C2 à C5 

§ Arrêt d’étanercept 

§ Perfusions de méthylprednisolone 

§ Évolution favorable 

MYÉLITE AIGUË

Observation clinique 5 

§  Mme M. 47 ans, SPA HLA B27 négatif, antécédent de HTA et de méningiome cérébelleux 

§  Après 6 mois d’infliximab (+ naproxène) céphalée, acouphènes, dysesthésies, syndrome méningé, vertiges 

§  LCR : 35 GB §  présence d’anticorps anti­cochlée §  PEA : atteinte rétrocochléaire de l’oreille gauche et surdité 

mixte (transmission et cochléaire) de l’oreille droite §  audiogramme tonal et IRM de l’oreille interne : normaux §  IRM cérébrale: pas de lésion de la substance blanche 

ÉVOLUTION : favorable 

MÉNINGITE ASEPTIQUE avec ATTEINTE COCHLÉAIRE

Observation clinique 6 

§  Mme A. 43 ans, PR séropositive, antécédent de HTA §  Après 26 mois d’adalimumab (+ prednisone, indométacine et 

tramadol) hémiparésie droite, trouble aphasique et confusion, syndrome méningé 

§  LCR: protéinorachie 1.21 g/l, GB 164/mm³, DOC positive §  EEG: décharge paroxystique bilatérale §  IRM et angio­IRM cérébrale: pas de lésion significative 

ÉVOLUTION : §  récupération en 12h, traitements anti­BK et antiviral arrêtés §  10 jours plus tard 

BAV bilatérale avec diplopie intermittente

Observation clinique 6 

§  Angiofluorographie rétinienne: œdème papillaire bilatéral en faveur d’une neuropathie inflammatoire 

§  Présence d’anticorps anti­rétine (23 kDa, Recoverine) 

ÉVOLUTION : favorable 

MÉNINGO­ENCÉPHALITE avec ATTEINTE RÉTINIENNE

Les deux cas de méningite aseptique 

§  2 cas de méningite avec auto­anticorps connus pour être associés à des pathologies auto­immunes: 

anticorps anti­cochlée : surdités brusques auto­immunes [1] 

anticorps anti­recoverine : rétinopathies auto­immunes [2] 

§  Tableau clinique s’apparentant à un syndrome de Vogt­Koyanagi­ Harada ? 

§  Présence des anticorps anti­rétine et anti­cochlée [3,4] §  Présence de HLA DR 4 et homozygotie DQ 3 [5] 

§  3 cas de méningite aseptique sous anti­TNFα rapportés dans la littérature [6,7,8] 

1. Loveman DM et al. Semin Arthritis Rheum. 2004 

2. Adamus G. Autoimmun rev. 2003 

3. de Smet MD et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001 

4. Blanc F et al. Rev Neurol (Paris). 2005 

5. Weisz JM et al. Ophthalmology. 1995, Davis JL et al. Ophthalmology. 1990 

6. Marotte H et al Lancet. 2001 

7. Hegde N et al. South Med J. 2005 

8. Ahmed M et al. J Rheumatol. 2006

Entre 2002­2006: 

§  1 SEP de forme rémittente §  1 SEP de forme progressive? §  2 myélites aiguës §  1 méningite avec atteinte cochléaire §  1 méningo­encéphalite avec atteinte rétinienne 

Délai moyen: 13.6 mois Anti­TNFα utilisé: 3 adalimumab, 2 étanercept, 1 infliximab 

Évolution après l’arrêt de la biothérapie: §  favorable: 4 patients §  défavorable: 2 patients 

Résumé

Discussion 

§  Association fortuite de 2 pathologies dysimmunitaires sur le terrain prédisposé ?

Dans l’étude cas­témoins : 5 cas de PR sur 155 cas de SEP Midgard R. et al. Acta Neurol Scand. 1996 

Dans l’étude descriptive de School of Public Health:  2% de patients avec une PR sur 386 patients avec une SEP 

Barcellos LF Lancet neurol. 2006 

Étude rétrospective menée par le CRI entre 2001­2004 : §  14 cas de la coexistence d’une PR et d’une SEP ü  10/14: la SEP avant la PR ü  3/14: la PR avant la SEP (délai moyen de 13 ans) ü  1/14: la SEP et la PR diagnostiquées simultanément 

Toussirot E. et al. J Rheumatol. 2006 

PR et SEP

Discussion 

§  Association fortuite de 2 pathologies dysimmunitaires sur le terrain génétiquement prédisposé ? 

§  Infection virale non détectée ou non recherchée ?

Discussion 

§  Association fortuite de 2 pathologies dysimmunitaires sur le terrain prédisposé ? 

§  Infection virale non détectée ou non recherchée ? §  Apparition ou une aggravation d’une maladie démyélinisante latente sous anti­TNFα ?

Anti­TNFα et SEP 

Étude ouverte de phase I (cA2 = infliximab) §  2 patients avec une SEP rapidement progressive 

§  augmentation transitoire des lésions actives à l’IRM 

§  majoration d’une pléiocytose et d’une synthèse d’IgG intrathécale après chaque perfusion de cA2 

van Oosten BW et al. Neurology 1996 

Étude multicentrique de phase II (TNFRp55­IgG1 = lénercept) §  168 patients avec une SEP de forme rémittente et secondairement 

progressive 

§  ↑ de fréquence des poussées dans le groupe lénercept (p<0.007) 

§  poussées semblaient plus précoces et plus sévères 

§  pas de modification des données IRM ni d’altération des scores fonctionnels (EDSS) de façon significative 

INTERROMPUE APRÈS 24 SEMAINES No author, Neurology 1999

Discussion 

§  Association fortuite de 2 pathologies dysimmunitaires sur le terrain prédisposé ? 

§  Infection virale non détectée ou non recherchée ? §  Apparition ou une aggravation d’une maladie démyélinisante latente sous anti­TNFα ? 

§  Induction d’une atteinte neurologique par anti­TNFα ?

Mécanismes potentiels d’atteinte du SNC sous anti­TNFα 

§  Augmentation de l’activité et de la survie des lymphocytes T auto réactifs induite par anti­TNFα? 

§  Réactivation d’une infection latente par anti­TNFα déclenchant l’inflammation du SNC ? 

§  Déséquilibre de la balance des cytokines sous l’action de l’anti­ TNFα? 

§  Effet « éponge » ? Robinson et al. Arthritis Rheum. 2001 

§  Induction d’auto­anticorps dirigés contre les structures nerveuses ? Marotte et al. Lancet 2001 

§  Possible rôle du TNFα dans la régénération tissulaire ? Arnett et al. Nat Neurosci. 2001

Événements neurologiques sous anti­TNFα 

Atteinte centrale: §  Affection démyélinisante du SNC, SEP §  Leucoencéphalopathie §  Myélite transverse §  Méningite aseptique §  Syndrome parkinsonien 

Atteinte des paires crâniennes (NORB, neuropathie optique antérieure, paralysie oculomotrice et du nerf hypoglosse, névralgie du trijumeau) 

Atteinte périphérique: §  Syndrome Guillain­Barré, Miller­Fisher §  Neuropathie démyélinisante et axonale: CIDP, neuropathie multiple motrice 

à bloc de conduction, neuropathie sensitive axonale 

Surtout des pathologies dysimmunitaires et démyélinisantes

Données de tolérance post­marketing 

ADALIMUMAB  ETANERCEPT  INFLIXIMAB 

De déc 2002 au juin 2005  De 1998 au mars 2005  De 1998 au mars 2002 

0,01/100 PA  0,034/100 PA  0,004/100 PA 

Schiff et al. Ann Rheum Dis. 2006  Haute Autorité de Santé. Mars 2005  ACR San Antonio 2004 

Incidence de SEP dans la population générale : 0,004­0,006/100 habitants/an 

L’incidence d’affection démyélinisante chez les patients traités par étanercept semble plus importante que celle dans la population générale (31/100 000 PA contre 4­6/100 000/an) 

Al Saieg et al. J Rheumatol 2006

Conclusion 

§  L’association entre la biothérapie et les manifestations neurologiques reste spéculative : les anti­TNFα semblent pouvoir favoriser l’apparition de pathologies neurologiques auto­immunes aiguës ou chroniques 

§  La réévaluation du bénéfice ­ risque est indispensable avant l’instauration du traitement par l’anti­TNFα 

§  Intérêt d’un registre national pour déterminer l’incidence d’affection neurologique sous anti­TNFα et identifier les facteurs de risques

Critères de diagnostic du syndrome de Vogt­ Koyanagi­Harada de l'American Uveitis Society 

(Snyder et Tessler, 1980) 

§  Présence d'au moins trois des quatre groupes de signes suivants: 1.  Iridocyclite chronique bilatérale 2.  Uvéite postérieure avec décollement rétinien exsudatif ou forme 

fruste de décollement rétinien exsudatif (oedème papillaire, oedème maculaire) ou dépigmentation de l'épithélium pigmentaire et de la choroïde 

3.  Symptômes neurologiques (atteinte des paires crâniennes, du système nerveux central, raideur méningée) et/ou acouphènes et/ou pléiocytose 

4.  Alopécie, poliose ou vitiligo §  Absence d'antécédent de traumatisme ou de chirurgie oculaire

SEP et TNFα 

TNFα considéré comme une cible thérapeutique potentielle du fait de: §  rôle dans inflammation du SNC [1] §  effet toxique sur les oligodendrocytes [2] §  localisation intracérébrale du TNFα dans la SEP [5] 

§  dosage TNFα sang et LCR corrélé à la progression [3] 

§  anticorps anti­TNFα préviennent l’apparition d’une Encéphalomyélite Auto­immune Expérimentale (EAE) à la MBP [4] 

1.Chavarria A. et al. Autoimmun Rev. 2004,  2. Selmaj KW. et al. Ann Neurol. 1988, 3. Sharief MK. et al N Engl J Med 1991, 4. Ruddle NH. et al. J Exp Med 1990, 5. Hofman et al. J Exp Med. 1989.

Modèles KO TNFα •  TNFα ­/­ et MOG­EAE (Liu et al., Nature Med, 1998): 

–  Atteinte neurologique sévère et haute mortalité –  Administration de TNFα avant l’injection de MOG prévient l’EAE 

•  TNFα et Modèle à la Cuprizone (Arnett et al., Nature Neurosc, 2001) : Les souris TNFα ­/­ remyélinisent moins bien : 15% versus 80% pour les sauvages 

•  Les récepteurs au TNF (Suvannavejh et al., Cell Immunol, 2000) –  Souris KO p55 (TNFR1­/­) : résistance EAE MOG –  Souris KO p75 (TNFR2­/­) : EAE avec démyélinisation sévère