ANTIEPILÉPTICOS

FARMACOLOGÍA

Pasado, presente y futuro

EPILEPSIA. CONCEPTOS BÁSICOS● EPILEPSIA: enfermedad neurológica crónica cuya sintomatología

es la expresión de la alteración de la actividad eléctrica cerebral. Etimológicamente: έπίλμψία (ataque).

● Foco epileptógeno: conjunto de neuronas, generalmente autolimitado, cuyas descargas incontroladas originan las crisis convulsivas.

● Anticonvulsivos: fármacos que incrementan el umbral para que se desencadenen crisis epilépticas.

● Crisis de ausencia: crisis muy breves (de 10 a 20 segundos) durante los cuales el paciente permanece desconectado de su entorno y no reactivo. Antiguamente denominado Petit Mal.

● Crisis epilépticas: respuesta del organismo a un incremento de la actividad eléctrica cerebral. Existen distintos tipos según el grupo neuronal donde se desencadenan y su extensión o generalización. Pueden ser: parciales y generalizadas.

● Crisis tónico-clónicas generalizadas: el paciente pierde la conciencia, cae al suelo, su cuerpo se torna rígido (convulsión tónica), agitando sus miembros (convulsión clónica). No suele prolongarse más de 2 minutos. Antiguamente denominado Gran Mal.

EPILEPSIA: CAUSAS● Epilepsia parcial:

● Representan ~ 60% de todas las crisis epilépticas● Consecuencia de alguna lesión en la corteza

cerebral (fina capa de materia gris [pocos mm de espesor inmediatamente debajo del hueso craneal]:

● Tumor● Malformación durante el desarrollo● Traumatismo● Ictus

● Diagnosticable mediante RMN● Epilepsia generalizada:

● Representa ~ 40% de todos los cuadros epilépticos

● Etiología: genética (¿?)● Epilepsia mioclónica juvenil (es la expresión más

común de todos los cuadros epilépticos [~ 10%])● Década de 1960: estudios electrofisiológicos celulares

(mecanismos bioquímicos y moleculares que subyacen en la onda de despolorazión celular)

● Década de 1980: desarrollo de modelos farmacodinámicos para el estudio de posibles fármacos antiepilépticos en animales experimentales.

CLASIFICACIÓN INTERNACIONAL EPILEPSIA● Epilepsia parcial:

● Epilepsia parcial simple (sin pérdida de conciencia):● Sintomatología motora, somato-sensorial, autonómica, en función

de la localización del foco epileptógeno● Epilepsia parcial compleja (con pérdida de conciencia):

● Con, o sin, generalización secundaria● Crisis de ausencia (antiguamente: “Petit Mal”):● Síndrome de Lennox Gastaut: encefalopatía epileptiforme (descrito por

primera vez en el año 1770 por Tissot. Lennox (1950) relacionó el cuadro clínico con un modelo de encefalograma característico).

● Epilepsia generalizada (convulsivas o no convulsivas) (antiguamente: “Grand Mal”):

● Crisis de ausencia (a veces clasificadas independientemente)● Mioclonias:

● Atónicas● Tónicas● Clónicas● Tónico-clónicas● Tónico-clónicas progresivas (síndrome Unverricht-Lundborg)

Epilepsia: hitos históricos siglo XX● 1906 (John Hughlings Jackson, Russell Reynolds y Sir William Richard

Gowes): definieron la epilepsia como “una descarga excesiva, ocasional y desordenada de tejido nervioso sobre los músculos”. Reconocieron que estas descargas podían alterar la conciencia, la sensibilidad y la conducta.

● 1909 (Harvey Cushing): la estimulación del girus post-central en personas epilépticas puede desencadenar un aura.

● 1929 (Hans Berger): primer registro de la actividad eléctrica cerebral (electroencefalograma).

● 1939 (Putnam y Houston Merrit): observación de que la fenitoína eleva el umbral convulsivo en el electrochoque. Fue el fármaco antiepiléptico de elección durante casi medio siglo.

● 1941 (Jarsper y Kershman): EEG para localizar alteraciones epilépticas e identificar el lóbulo temporal como origen de las convulsiones psicomotoras.

● 1947 (Lennox): evidencia de la herencia de la epilepsia (estudios en gemelos).● 1950 (Morris): resección del lóbulo temporal (incluyendo amígdala e hipocampo)

como tratamiento quirúrgico de la epilepsia psicomotora.● 1971 (Bhagavan et al): demostración del efecto convulsivo del glutamato

monosódico.● 1972 (Yamamoto): actividad epileptiforme en preparaciones de hipocampo de

animales de experimentación.

Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica

● Comercializado por Friedrich Bayer & Company en 1911 como Luminal® (Ger. Pat. 1911: 247952 [F. Bayer & Co.], tras la comunicación de Fischer y Dilthey (1904).

● Prescrito al principio como sedante-hipnótico, pronto se descubrió (observaciones clínicas de Alfred Hauptmann) su actividad anticonvulsiva, aunque su empleo en epilepsia solo se instauró tras la Gran Guerra.

● Tracy Putmann y Frederick Gibbs (Neurological Unit, Boston City Hospital) muestran que fenobarbital eleva el umbral para las convulsiones causadas por estimulación eléctrica en animales de experimentación.

Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica

● Putmann y Gibbs piensan que el grupo fenilo es fundamental para la actividad anticonvulsiva del fenobarbital.

● Con el apoyo de Parke, Davis & Company, se estudian más de un centenar de sustancias. Todas son demasiado tóxicas para su empleo en clínica; excepto una: FENITOÍNA.

● Fenitoína fue evaluada clínicamente por Houston Merrit (1936): más eficaz que fenobarbital (↑ umbral convulsivo tras estimulación eléctrica en gatos), pero con mínimo efecto sedante.

● Al finalizar la 2ª Guerra Mundial, Parke, Davis & Company iniciaron una investigación de amidas alifáticas y hetrocíclicas potencialmente antiepilépticas para competir con la troxidona (Abbott) para el Petit Mal.

Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica● Década de 1930: estudio de

oxazolidinas-2,4-dionas como posibles hipnótico-sedantes.

● Marvin Spielman (Abbott Laboratories, Chicago, Illinois): metilación del N → ↑ lipofilia. Troxidona se muestra analgésica.

● En los estudios iniciales, troxidona se asociaba con un antiespasmódico (amolanona) [del que se conocía el riesgo de desencadenar convulsiones].

● La administración conjunta de troxidona y amolanona anulaba el riesgo convulsivo de la amolanona (hallazgo de 1943).

● 1944: primeros niños tratados con troxidona (Cook County Hospital Chicago) para tratamiento de crisis de ausencia y otras formas de “Petit Mal” (Epilepsia parcial)

Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica

La presencia de un fenilo en posición 5, determina la actividad antiepiléptica máxima.

El “5,5-difenil-barbitúrico” es menos anticonvulsionante, pero carece de propiedades hipnóticas.

El “5,5-dibencil-barbitúrico” da lugar a convulsiones.

Medicamentos antiepilépticos: cronología histórica

● Pierre Eymard (Universidad de Lión, Francia): estudios sobre extractos de Ammi visnaga (Khela, como se denomina en Egipto).

● Siguiendo consejo de Hélène Meunier (Laboratoire Berthier, Grenoble), ensaya el ácido valpróico como disolvente para los extractos de Khellin.

● Los extractos así preparados muestran actividad anticonvulsiva.● Tras diversos estudios (vg, la disolución de derivados cumarínicos en ácido

valproico también mostraban propiedades anticonvulsivas), queda confirmado que el ácido valpróico es responsable de dicha acción farmacológica.

● Ácido valpróico se introdujo en la praxis clínica en el año 1967.● Si se aumenta la longitud de la cadena hidrocarbonada → ↑ efecto sedante.

MEDICAMENTOSANTIEPILÉPTICOS

1ª GENERACIÓN(ANTERIORES A 1990)

2ª GENERACIÓN(COMERCIALIZADOSA PARTIR DE 1990)

3ª GENERACIÓN(RECIEN

COMERCIALIZADOS O

ÚLTIMAS ETAPASDESARROLLOPRECLÍNICO)

FENOBARBITALPRIMIDONAFENITOINA

ETOSUXIMIDACLONACEPAM

CARBAMACEPINA

VALPROATO Na+

OXICARBACEPINAGABAPENTINAPREGABALINA

LEVETIRACETAMLAMOTRIGINA

TIAGABINATOPIRAMATOVIGABATRINAZONISAMIDA

BRIVARACETAMCARISBAMATO

ESLICARBACEPINA

ESTIRIPENTOLLACOSAMIDARETIGATINARUFINAMIDA

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS1ª GENERACIÓN

Medicamentos antiepilépticos 1ª generación

Antiepiléptico Uso clínico Año

Fenobarbital / Primidona (Barbitúricos)

Todos, excepto crisis de ausencia1938 / 1952

Fenitoína (hidantoina) Todos, excepto crisis de ausencia. 1938

Etosuximida (amida heterocíclica)Crisis de ausencia; Raramente: mioclonIas y convulsiones tónicas

1955

Clonacepam (Benzodiacepina) Todos los tipos 1979

Carbamacepina (Dibenzoacepina)Epilepsia parcial focal y generalizadaConvulsiones tónico-clónicas

1965

Valproato Na+ (ácido alifático) Todos los tipos 1973

Acetazolamida (sulfonamida) –indicación principal: glaucoma-

Epilepsia asociada a menstruaciónEpilepsias refractarias

1988*

*: Año de autorización para la indicación citada

Los barbitúricos usados para tratamiento de la epilepsia son Fenobarbital y Primidona (pro-fármaco del Fenobarbital).

Son antiepilépticos de “amplio espectro” (respuesta favorable en todos los test farmacodinámicos en animales de experimentación).

Indicaciones: epilepsia parcial y epilepsia generalizada. Ineficaz en las crisis de ausencia.

Mecanismo de acción: potencia la inhibición causada por el GABA.

Absorción: lenta pero completa. Las concentraciones plasmáticas máximas se logran varias horas después de una dosis única. Unión a proteínas plasmáticas: [40%↔60%]. Importante y extenso metabolismo hepático (diversas isoenzimas CYP y difosfato-glucuronosil-transferasa). Excreción: renal (muy dependiente del pH) (~ 25% excreta como Fenobarbital, sin modificar).

Efectos adversos: Sedación (Fenobarbital es el único barbitúrico usado como antiepiléptico porque las dosis anticonvulsivas son < dosis hipnóticas). Nistagmus. Ataxia. Efectos paradójicos en niños (irritabilidad e hiperactividad). En ancianos: agitación y confusión. Urticaria que remeda a la escarlatina [1%↔2%]. Hipoprotrombinemia en recién nacidos de madres tratadas (profilaxis con vitamina K). Anemia megaloblástica (profilaxis con folatos).

FENOBARBITAL PRIMIDONA

Fenitoína fue sintetizada en 1908, pero comenzó a usarse como antiepiléptico en 1938 (el mismo año que Fenobarbital).

Evidenció que el efecto anticonvulsivo no tiene que asociarse al efecto sedante.

A dosis terapéuticas: acción anticonvulsionante. A dosis tóxicas: excitación del SNC. A dosis letales: descebración rígida.

En el modelo de convulsiones por electrochoque: suprime la fase tónica, escaso efecto sobre la fase clónica.

En el modelo convulsivo por pentilentetrazol: no inhibe las convulsiones clónicas.

Mecanismo acción: prolonga período refractario de los canales de Na+.

Aspectos farmacocinéticos fundamentales: ↑ unión a proteínas plasmáticas (albúmina) [~90%]. Metabolismo por las isoenzimas CYP (muchas e importantes interacciones farmacológicas). Eliminación: no-lineal (T½ varía en función de la concentración plasmática). Margen terapéutico (concentraciones totales): [10μg/ml ↔20μg/ml]. Concentraciones terapéuticas recomendadas (concentraciones de Fenitoína libre): [0,75μg/ml↔1,25μg/ml].

Indicaciones: epilepsia parcial; convulsiones tónico-clónicas. No es eficaz en las crisis de ausencia.

Efectos adversos: arrítmias cardiacas (con sobredosis), hiperplasia gingival (>20μg/ml), hiperglucemia y glucosuria (↓ secreción de insulina), osteomalacia con hipocalcemia y ↑ fosfatasa alcalina (↓ absorción intestinal de Ca2+, ↑ metabolismo de la vitamina K), ↓ secreción de ADH (sobre todo en pacientes con SIADH), reacciones dermatológicas (necrólisis epidérmica tóxica), reacciones hematológicas (leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia; y algunos casos confirmados de anemia aplásica).

Etosuximida inhibe las convulsiones causadas por pentilentetrazol, pero no las desencadenas por electrochoque (estudios en animales).

Mecanismo de acción: ↓ el transporte de Ca2+ a través de los canales de Ca2+-tipo-T en el tálamo, inhibiendo la generación de potenciales de acción de alta frecuencia (3Hz-1) que desencadenan las crisis de ausencia

Absorción: completa. TMÁX ≈ 3 horas (tras una dosis única). VD ≈ 0,7L/Kg. No se une a proteínas plasmáticas. Concentraciones en plasma ≈ concentraciones líquido cerebro-espinal. Metabolismo microsomal hepático. Excreción: renal (~ 25% sin metabolizar; ~ 40% como derivado hidroxietilo y su conjugado glucurónido). T½ [40↔50] horas (~30 horas, en niños). Rango de concentraciones terapéuticas: [40↔100]μg/ml.

Indicación: epilepsia de ausencia.

Efectos adversos: gastrointestinales, sobre el SNC, dermatológicos, lupus eritematoso sistémico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, aplasia medular.

Ausencia de toxicidad hepática y renal.

Carbamacepina se ha usado desde la década de 1960 para el tratamiento sintomático de las neuralgias del trigémino.

Usado como antiepiléptico desde 1974, se considera el fármaco de elección tanto en las epilepsias parciales como en las crisis convulsivas tónico-clónicas.

Mecanismo de acción: CBZ y “10,11-epoxi-CBZ” prolongan el periodo refractario de los canales de Na+.

La complejidad de su cinética radica en la capacidad de muchos fármacos antiepilépticos (incluida la propia CBZ) de ↑ su biotransformación hepática (β-oxidación) en metabolitos activos.

Absorción: lenta y errática. TMÁX: [4↔8] horas (hasta 24 horas tras la administración de dosis muy elevadas). Unión a proteínas plasmáticas ≈75%. CPLASMÁTICAS ≈ CCSF. Metabolismo: hepático (principal metabolito, activo: “10,11-epóxido-CBZ”. CBZ y “10,11-epóxido-CBZ” son inductores (y autoinductores) del metabolismo.

Rango de concentraciones terapéuticas: [6↔12]μg/ml. Los efectos adversos sobre el SNC se manifiestan cuando las concentraciones plasmáticas >9μg/ml.

Requerida la monitorización periódica de los parámetros hepáticos y renales.

Efectos adversos: somnolencia, vértigo, ataxia, diplopia, visión borrosa; efectos adversos gastrointestinales, hematológicos (anemia aplásica, agranulocitosis), esplenomegalia, eosinofilia, pancreatitis, ↑ enzimas hepáticas.

Valproato sódico tiene una estructura química única entre los antiepilépticos.

Ácido valpróico es eficaz en las crisis de ausencia (a semejanza de Etosuximida); pero también en las epilepsias parciales y tónico-clónicas (a semejanza de Fenitoína y Carbamacepina). También se usa en las mioclonias.

Mecanismo de acción: ↑ período refractario de los canales de Na+ tras la despolarización por la llegada de un PA (mecanismo semejante a los de la Fenitoína y Carbamacepina). ↓ las corrientes tipo T asociadas a los canales para Ca2+ (mecanismo semejante al de la Etosuximida). Se observa un ↑ de la cantidad de GABA en el tejido cerebral (animales de experimentación) tras una exposición prolongada a Ácido valpróico (↑ actividad enzimática sintetizadora de GABA, y ↓ de la actividad enzimática transaminasa y “succinil-aldehído-DH”).

Absorción: rápida y completa. TMÁX: [1↔4] horas. VD ~ 0,2L/Kg. Unión a proteínas plasmáticas ≈ 90% (varía vs dosis). Excelente correlación “CPLASMÁTICA vs CCSF”. Metabolismo: hepático (~95%, β-oxidación y “uridil-glucuronosil-transferasa) (isoenzimas CYP). Dos metabolitos (ácido 2-propil-2-pentenóico y ácido 2-propil-4-pentenóico, casi tan potentes como el ácido valpróico). Excreción: renal (<5%, en forma inalterada). T½≈ 1,5 horas (↓ en pacientes con politerapia antiepiléptica).

Efectos adversos: gastrointestinales (~16% de pacientes), sobre el SNC, urticaria, alopecia, ↑ transaminasas hepáticas (~40% tras varios meses de tratamiento). Muy raramente: hepatitis por degeneración grasa del hígado. También: pancreatitis con hiperamonemia. Claramente teratógeno (cierre incompleto del canal medular).

ETOSUXIMIDA

VALPROATO

Barbitúricos

VALPROATOVALPROATO

FENITOÍNA

CARBAMACEPINA

VALPROATO

Medicamentos antiepilépticos 1ª generaciónConsideraciones farmacocinéticas

Absorción Unión prot T½ [horas] Metabolismo Excreción

Fenobarbital / Primidona

Elevadaliposoluble

[45↔60][75↔120]

>120 neonatos[21↔75] niños

Isoenzimas CYPRenal

(vs pH)

Fenitoína Elevada 90% 22 (steady-state)

Met. Inactivos(polimorfismo)

Renal

Etosuximida Elevada Mínima[40↔60]30 (niños)

Met. Inactivos Renal

Carbamacepina[85↔100]%

lenta y errática[70↔80]% [12↔24] Activo (epóxido) R / heces

Valproato Na+ ~100% [90↔95]% [5↔20] Muy complejo R / heces / pulmonar

ANTIEPILÉPTICOS 1ª GENERACIÓN

FENOBARBITAL PRIMIDONA FENITOÍNA ETOSUXIMIDA

Luminal®:

Ampollas 1ml (=200mg)

Comprimidos 15mg

Comprimidos 50mg

Comprimidos 100mg

Mysoline®:

Comp. 250mg

Epanutin®:

Cápsulas 100mg

Sinergina®:

Comp.100mg

Cápsulas 250mg

Continuación…

[…Continuación] ANTIEPILÉPTICOS 1ª GENERACIÓN

CLONACEPAM CARBAMACEPINA VALPROATO SÓDICO

Rivotril®:

Ampollas 1ml(=1mg)

Gts. 10ml (2,5mg/ml)

Comprimidos 0,5mg

Comprimidos 2mg

Tegretol:®

Comprimidos 200mg

Comprimidos 400mg

Depakine®:

Vial (=400mg)

Solución 60ml (=200mg/ml)

Comprimidos 200mg

Comprimidos 500mg

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS2ª GENERACIÓN

MEDICAMENTOSANTIEPILÉPTICOS

1ª GENERACIÓN(ANTERIORES A 1990)

2ª GENERACIÓN(COMERCIALIZADOSA PARTIR DE 1990)

3ª GENERACIÓN(RECIEN

COMERCIALIZADOS O

ÚLTIMAS ETAPASDESARROLLOPRECLÍNICO)

FENOBARBITALPRIMIDONAFENITOINA

ETOSIXIMIDACLONACEPAM

CARBAMACEPINA

VALPROATO Na+

OXCARBACEPINAGABAPENTINAPREGABALINA

LEVETIRACETAMLAMOTRIGINA

TIAGABINATOPIRAMATOVIGABATRINAZONISAMIDA

BRIVARACETAMCARISBAMATO

ESLICARBACEPINA

ESTIRIPENTOLLACOSAMIDARETIGATINARUFINAMIDA

Indicaciones:

●Epilepsia parcial: monoterapia (> 10 años); terapia adyuvante (> 2 años).

●Convulsiones tónico-clónicas generalizadas: monoterapia (>10 años); terapia adyuvante (>2 años).

●Síndrome Lennox-Gastaut (>2 años).

●Profilaxis de la migraña (adultos).

Mecanismos de acción:

●Estabiliza el estado inactivo de los canales de Na+.

●↑ la corriente hiperpolarizadora de K+.

●↑ corriente derivada del agonismo postsináptico GABAA.

●↓ corriente derivada del agonismo postsináptico por estimulación del receptor AMPA

●Débil inhibidor de la enzima “anhidrasa carbónica”.

Farmacocinética:

●Absorción oral: excelente. Unión proteínas plasmáticas ≈ [10%↔20%]. Metabolismo: hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación (ningún metabolito >5%). Excreción: renal (sobre todo como Topiramato sin metabolizar). T½ ≈ 1 día.

Efectos adversos:

●Somnolencia, fatiga, périda de peso, nerviosismo, cálculos renales, cambio de sabor cuando se toman bebidas carbonatadas.

Lamotrigina (derivado de la feniltriazina) se desarrolló partiendo de la suposición (errónea) de que la inhibición de los folatos reduciría el riesgo de convulsiones.

Retrasa la recuperación de los canales de Na+ inactivados (mecanismo de acción de Carbamacepina y Fenitoína) (este mecanismo explica su utilidad en las epilepsias parciales limitadas y con generalización secundaria).

Espectro antiepiléptico más amplio que CBZ y FNT: ¿otros mecanismos de acción?.

Absorción: completa. Metabolismo: glucuronidación. T½ = [24↔30] horas. CBZ, FNT y FNB: ↓ T½ y ↓ concentraciones plasmáticas de Lamotrigina.

Valproato sódico: ↑ concentraciones plasmáticas de Lamotrigina (inhibición de la glucuronidación).

Lamotrigina: ↓ concentraciones plasmáticas de ácido Valpróico ~ 25%.

Asociación de Lamotrigina + CBZ: ↑ toxicidad (↑ “10,11-epóxido” de CBZ).

Indicaciones (niños y adultos): epilepsia parcial; convulsiones tónico-clónicas generalizadas; síndrome Lennox-Gastaut.

Se prescribe en régimen de monoterapia (eficacia similar a CBZ o FNT); o como terapia adyuvante.

Dosificación diaria (b.i.d.): inicial (50mg); Mantenimiento: [100↔150]mg ó [300↔500]mg, en función de la inducción enzimática hepática de los fármacos con que se asocie.

Efectos adversos: vértigo, ataxia, diplopía, nausea, vómito, reacciones dermatológicas (más frecuentes en niños). Casos aislados de Stevens-Johnson y coagulación intravascular diseminada.

Gabapentina y Pregabalina consisten en una molécula de GABA unida (covalentemente) con una estructura lipofílica (ciclohexano para Gabapentina; isobutano para Pregabalina).

Se sintetizaron como sosias farmacológicos del GABA.

Sin embargo: no actúan como agonistas del GABA (estudios por iontoforesis en cultivos neuronales): se unen a una proteína en la región cortical con una configuración primaria (secuencia AA) similar a la subunidad α2δ1 de los canales de Ca2+. No se conoce si la acción antiepiléptica (y analgésica) de Gabapentina y Pregabalina depende de la alteración de las corrientes de Ca2+.

La unión de la Pregabalina a la proteína del córtex disminuye (pero no desaparece) en ratones con una mutación de la proteína α2δ1.

Absorción: completa; Metabolismo: no. Unión proteínas plasmáticas: no. Excreción urinaria. T½ (monoterapia) ≈ 6 horas. Interacciones con otros medicamentos antiepilépticos: no hay interacciones.

Indicaciones: epilepsia parcial localizada o con generalización posterior (siempre asociados a otros antiepilépticos).

Otras indicaciones: migraña, dolor crónico y enfermedad bipolar.

Efectos adversos (leves y que se resuelven a las dos semanas de iniciar tratamiento: somnolencia, vértigo ataxia, fatiga.

Tiagabina es un derivado del ácido nipecótico.

Indicado (exclusivamente): epilepsia parcial con, o sin, generalización secundaria (adultos); (no régimen de monoterapia).

Tiagabina inhibe el transportador GAT-1 (sistema de recaptación presináptica del GABA. La biodisponibilidad del GABA ↑ en el espacio sináptico.

Tiagabina ha dado lugar a crisis convulsivas en personas no epilépticas (por lo que se hace hincapié en limitar su prescripción para la indicación autorizada).

Absorción: rápida y completa. Unión a proteínas plasmáticas: elevada. Metabolismo: hepático (isoenzima CYP3A). T½ ≈ 8 horas ([2↔3] si se administra junto a fármacos inductores del metabolismo hepático, vg. Fenobarbital, Fenitoína o Carbamacepina).

Efectos adversos: vértigo, somnolencia y temblor (aparecen muy temprano tras instaurar tratamiento).

Tiagabina está contraindicado (no autorizado en las indicaciones) para las crisis de ausencia (se ha demostrado que causa exacerbaciones de las descargas “spike and wave” en modelos farmacodinámicos en animales de experimentación).

“Spike and wave”: ondas características de las crisis de ausencia en el EEG

Vigabatrina fue aprobada en el año 2009 como tratamiento adyuvante de las epilepsias parciales complejas refractarias.

Su empleo está muy limitado debido al riesgo de pérdida de visión periférica, bilateral, progresiva e irreversible.

Mecanismo de acción: inhibición de la actividad enzimática transaminasa que metaboliza el GABA, de tal suerte, que ↑ la biodisponibilidad sináptica del neurotransmisor inhibidor.

Bajo la condición de “medicamento huérfano”: control de los espasmos infantiles (sobre todo en los espasmos causados por esclerosis tuberosa).

Biodisponibilidad: [80%↔90%]. Concentraciones plasmáticas enantiómero “(S)+” >> “(R)-”. TMÁX = [0,5↔2] horas. VD: 0,8L/Kg. No se une a proteínas plasmática. No se metaboliza. No da lugar a interacciones. T½ : 5 horas (↑ si ↓ ClCR).

No hay correlación “CPLASMÁTICA vs Eficacia” (vs la síntesis de la enzima GABA-transaminasa).

Zonisamida es una sulfonamida autorizada como tratamiento adyuvante para la epilepsia parcial en adultos.

Inhibe las corrientes derivadas del paso del Ca2+ por los canales tipo T.

Estabiliza los canales para el Na+ en su estado inactivo (refractario a la activación) (mecanismo de acción similar a los de CBZ o Fenitoína).

Zonisamida es ineficaz frente a las convulsiones inducidas por pentilentetrazol → no es útil para las convulsiones mioclónicas.

Absorción: completa. Unión a proteínas plasmáticas: ~ 40%. T½: ~ 63 horas. Metabolismo: CYP3A4 (metabolito principal: sulfamoil-acetil-fenol). Excreción: renal (~ 85% de la dosis, principalmente como Zonisamida; en menor extensión como glucurónido del sulfamoil-acetil-fenol).

Zonisamida no modifica las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos.

CBZ, Fenitoína y Fenobarbital → ↓ “concentración plasmática / dosis” de Zonisamida.

Lamotrigina → ↑ “concentración plasmática / dosis” de Zonisamida.

Efectos adversos: somnolencia, ataxia, anorexia, fatiga; ~1%: cálculos renales (inhibe la “anhidrasa carbónica”; acidosis metabólica).

Mecanismo de acción antiepiléptico de las benzodiacepinas: ↑ inhibición sináptica mediada por GABA. El receptor para las BZD se considera parte integrante del receptor para el GABAA (estudios de clonación molecular). La activación del receptor para el GABAA mantiene abierto el canal de Cl- con la consecuencia de la hiperpolarización de la membrana. Consecuencia: ↓ de los potenciales de acción de alta frecuencia (3Hz-1).

Todas las benzodiacepinas se absorben bien tras su administración per os. TMÁX= [1↔4] horas.

Siguiendo la inyección IV, las benzodiacepinas se ajustan a la cinética característica de los compuestos liposolubles: rápida difusión en el tejido nervioso (T½α1 ≈ 1 hora); seguida por una distribución más lenta a partir del fármaco acumulado en otros tejidos (T½α2 en función del tipo de BZD).

Unión a proteínas plasmáticas: varía del 85% (Clonacepam) al 99% (Diacepam).

Diacepam se metaboliza a N-desmetil-diacepam (agonista parcial). Diacepam y N-desmetil-diacepam se hidroxilan hasta Oxacepam. T½ (Diacepam) = [1↔2] días. T½ (N-desmetil-diacepam) ≈ 60 horas.

Cloracepato también se metaboliza a N-desmetil-diacepam.

Clonacepam se metaboliza por [H] del grupo –NO2. (< 1% de Clonacepam se excreta en orina sin metabolizar). T½ CLONACEPAM ≈ 23 horas.

Loracepam se metaboliza por conjugación con ácido glucurónico. T½ ≈ 14 horas.

CP

LA

SM

ÁT

ICA

Fase de distribución rápida (T½α1)

Fase de redistribución (T½α2)

Fase de eliminación (T½β)

Estructuras tridimensionales de: Diacepam, Cloracepato, Oxacepam, Clonacepam y Loracepam.

En los modelos farmacodinámicos experimentales (en animales), las BZD son más eficaces frente a las convulsiones desencadenadas químicamente (pentilentetrazol) que frente las inducidas eléctricamente.

Clonacepam: crisis de ausencia y convulsiones mioclónicas infantiles. Puede aparecer tolerancia al cabo entre 1 mes y 6 meses, sin respuesta ulterior a cualquier dosis de Clonacepam.

Diacepam (parenteral) es tratamiento de elección en el status epilepticus.

Para la prevención del status epilepticus (tratamiento oral) se prefiere Loracepam por su mayor T½ en relación al Diacepam (14 horas vs [1↔2] horas).

Cloracepato es eficaz (como tratamiento adyuvante) en epilepsia parcial.

Efectos adversos: somnolencia, letargia, ataxia, disartria, vértigo, efectos paradójicos en niños (hiperactividad, irritabilidad, conductas agresivas); posibilidad de status epilepticus si se suspende brúscamente el tratamiento con BDZ.

Levetiracetam es el enantiómero (S) del α-etil-2-oxo-1-pirrolidin-acetamida.

Mecanismo de acción: estabiliza las vesículas presinápticas SV2A, impidiendo la liberación del neurotransmisor excitador glutamato. Se bloquea la expansión de los potenciales de acción generados en el foco epileptógeno.

La adición de Levetiracetam al tratamiento antiepiléptico de base en epilepsia parcial refractaria y en convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias, mostró ser superior al placebo.

Levetiracetam es efectivo como tratamiento adyuvante en las convulsiones mioclónicas generalizadas refractarias.

Absorción oral: excelente. No unión a proteínas plasmáticas. Metabolismo: metabolito principal (~24%) por hidrólisis del grupo acetamida. Excreción: renal (~65% sin metabolizar). No interacciona farmacológicamente con otros antiepilépticos, anticonceptivos ni anticoagulantes (no es sustrato de las diversas isoenzimas CYP del citocromo P450).

Efectos adversos: somnolencia, astenia y vértigo.

Oxcarbacepina (10,11-dihidro-10-oxocarbacepina) es un análogo estructural de la Carbamacepina.

Oxcarbacepina es un profármaco: rápida y completa biotransformación al “10-monohidroxi-derivado”.

Indicaciones:

●Epilepsia parcial en adultos (en monoterapia o como tratamiento adyuvante

●Epilepsia parcial en niños (solo en régimen de monoterapia)

Principal ventaja sobre la Carbamacepina: Oxcarbacepina es menos inductor del metabolismo enzimático.

Todos los parámetros farmacocinéticos corresponden al metabolito (verdadero principio activo):

CMÁX = 34mol/L; TMÁX = 4,5 horas; VD = 49L. Unión a proteínas plasmáticas ≈ 40% (principalmente albúmina). T½ = [8↔10] horas; Metabolismo: conjugación con ácido glucurónico. Excreción: renal (<1% como Oxcarbacepina sin modificar).

Si ClCR ≤ 30ml/minuto → T½: [16↔19] horas.

Niños (ClCR = 125ml/minuto) → T½: [5↔9] horas.

Medicamentos antiepilépticos 2ª generación

Antiepiléptico Uso clínico Año

Oxicarbacepina(oxodibenzoacepina)

Epilepsia parcial autolimitada o con generalización a convulsiones tónico-clónicas generalizadas (monoterapia o como adyuvante)

2000

Tiagabina (piperidin-carboxílicos)

Epilepsia parcial, con, o sin, generalización (siempre como fármaco adyuvante).Antiepléptico de 2ª línea de tratamiento

1998

Vigabatrina(análogo del GABA)

Epilepsia refractaria a otros antiepilépticos (adyuvante). Síndrome de West (espasmos infantiles) (monoterapia)

1973

Gabapentina(análogo GABA)

Epilepsia parcial autolimitada o generalizada 1993

Lamotrigina(triazina diaminas)

Epilepsia parcial. Epilepsia generalizada, incluidas convulsiones tónicas-clónicas. Síndrome Lennox-Gastaut. Crisis de ausencia infantiles.

1991

Levetiracetam(oxopirrolidinas)

Epilepsia parcial, focal o generalizada. Mioclonias juveniles. Convulsiones tónico-clónicas.

2000

Pregabalina(análogo GABA)

Adyuvante en epilepsias, focales o generalizadas 2004

Topiramato (sulfonamida derivada de βD-fructopiranosa)

Epilepsia parcial, focalizada o con generalización (monoterapia o como fármaco adyuvante). Síndrome Lennox-Gastaut (régimen de monoterapia)

1995

Zonisamida(metanosulfonamida)

Adyuvante en epilepsia parcial o generalizada 2005

FARMACOCINÉTICA COMPARADA

Absorción Unión prot. plasmáticas T½ (horas) Metabolismo Eliminación

prioritaria

Oxicarbacepina >>90% ~40% (MDH)2 (OXCBZ)

9 (MHD)MHD Renal

Tiagabina 89% 96% [7↔9] Inactivos Heces

Vigabatrina R(-) > S(+) ~0% [5↔8] No Renal

Gabapentina Saturable Mínimo [5↔7] No R/H

Lamotrigina 98% 55% [24↔35] Inactivos Renal

Levetiracetam ~100% 10% 7 (>12 años) <7 (<12)

Inactivos (~25%) Renal

Pregabalina 90% ~0% 6,3 No Renal

Topiramato ~100% [9↔17] 21 Moderada Renal

Zonisamida ~100% [40↔50] 63 Inactivos Renal

Inductores enzimas hepáticos FNT / CBZ (autoinducción) / OXCBZ / FNB / TOP (débil)

Metabolismo renal GAB / LEVT / TOP (menor extensión)

Migraña concomitante VAL / GAB / TOP

Pérdida de peso TOP / ZON

Formulaciones parenterales disponibles FEN / VAL / FEN

Dosis única diaria FEN / VAL / ZON / FNB

Elevada unión proteínas plasmáticas (%) FEN [70↔90] / VAL [90] / TIAG [96] / CBZ [75] / CLBZ [85] / FNB [45↔60]

Metabolitos activos CBZ (epóxido) / CLBZ (N-desmetilo) / OXCBZ (10-MHD) / PRIM (FNB)

Evitar en mujeres jóvenes VAL (muy teratógeno) / FNT (hirsutismo)

Convulsiones encadenadas Loracepam peri-oral [0,03↔0,05 mg/Kg) / Diacepam rectal [0,2↔0,5]mg/Kg

FNT: Fenitoína / CBZ: Carbamacepina / OXCBZ: Oxcarbacepina / FNB: FenobarbitalTOP: Topiramato / GAB: Gabapentina / VAL: Valproato / ZON: Zonisamida TIAG: Tiagabina / CLBZ: Clobazam / PRIM: Primidona

ANTIEPILÉPTICOS MECANISMOS

ACCIÓN

Moduladores canales Na+

Bloqueantes canales Ca2+ Ligandos α2δ

Moduladores alostéricos

receptor GABAA

Inhibidores de: recaptación GABA

transaminasa-GABA

Antagonistas receptor NMDA

Antagonistas receptor AMPA/kainato

Potenciadores actividad canal HCN

Ligando proteína SV2AInhibidores anhidrasa

carbónica cerebral

MODULADORESCANALES Na+

Inactivación rápidacanales Na+

Inactivación lentacanales Na+

Bloquea propagación PAEstabiliza membranas

neuronales↓ liberación neurotransmisores

↑ frecuencia de “spike”↓ actividad foco epileptógeno

Estabiliza membranas neuronales

FENITOÍNACARBAMACEPINA

LAMOTRIGINAOXCARBACEPINA

TOPIRAMATOVALPROATO Na+

LACOSAMIDA

MODULACIÓN LIGANDOSBLOQUEANTES CANALES Ca2+

POTENCIADORES CANAL HCN

Modulaciónligandos

Bloqueantescanales Ca2+

Potenciadorescanal HCN

Ligando α2δ

↓ liberación neurotransmisores↓ despolarización lenta

↓ descargas “spike-wave”

Anula PAdendritas

Ligando SV2A

GABAPENTINAPREGABALINA

LEVETIRACETAM

ETOSUXIMIDAVALPROATO Na+

LAMOTRIGINA

LAMOTRIGINA

Ligando α2δ: subunidad proteica de los canales para el C 2+ voltaje-dependientes

Ligando SV2A: proteína que forma parte de las vesículas en las terminaciones pre-sinápticas, que contienen el neurotransmisor que se libera a la sinápsis

Canales HCN (Hiperpolarization Cyclic Nucleotides): regulan la frecuencia de las descargas neuronales

INTERACCIONES CON NEUROTRANSMISORESINHIBICIÓN METABOLISMO NEUROTANSMISORES

Sosiasfarmacológic

osGABAA

Inhibidoresrecaptación

GABA

InhibidorGABA-

transaminasas

Antagonistas

receptorNMDA

Antagonistas

receptorAMPA/Kainato

BEZODIACEPINAS

FENOBARBITALTOPIRAMATO

CARBAMACEPINA

OXCARBACEPINA TIAGABIN

AVIGABATRIN

A

FELBAMATO

(retirado)

FENOBARBITAL

TOPIRAMATO

NMDA: acrónimo de N-Metil-D-Aspartato

AMPA: (ácido α3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico): receptor para el glutamato

El bloqueo farmacológico de los canales membranosos para el catión Na+ reducen la capacidad de las neuronas para desencadenar las descargas de alta frecuencia (3Hz) que desencadenan las crisis convulsivas.

El fármaco bloquea el canal para el Na+; pero éste permanece abierto

Disminución del flujo de Ca2+ (canales tipo T) en las neuronas del hipotálamo. Este mecanismo regula la intensidad y frecuencia de las corrientes que subyacen en las crisis de ausencia

ANTIEPILÉPTICOS: EFECTOS ADVERSOS● Los distintos medicamentos antiepilépticos difieren en:

● Espectro de actividad● Patrón de efectos adversos:

● Sedación: más común con Barbitúricos (Fenobarbital, Primidona) y Benzodiacepinas (Clonacepam).

● Ataxia y diplopía: más común con Fenitoína y Carbamacepina● Anemia aplásica: asociada a Felbamato (motivo de su retirada del

mercado farmacéutico).● Cálculos renales: asociada a fármacos que dan lugar a inhibición de la

actividad enzimática “anhidrasa carbónica” (Acetazolamida, Topiramato, Zonisamida).

● Disminución de la eficacia de los anticonceptivos orales: causado por inductores de las enzimas hepáticas que metabolizan los esteroides (Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Topiramato).

● Pérdida irreversible de la agudeza visual periférica: Vigabatrina (considerado por ello como antiepiléptico de última elección o para situaciones muy seleccionadas).

ANTIEPILÉPTICOS EFECTOS ADVERSOS DE SEGUNDA GENERACIÓN

● Incidencia de defectos congénitos en mujeres con epilepsia [6%↔8%] versus [2%↔4%] en mujeres sin epilepsia.

● Los antiepilépticos clásicos son potencialmente teratógenos.● La actitud con los nuevos fármacos antiepilépticos ha de ser prudente● Labio leporino y defectos cardíacos congénitos: más comunes con barbitúricos y

Fenitoína.● Defectos del tubo neural: más común con Carbamacepina y Valproato (en el

caso de este último fármaco, existe una relación entre el riesgo y las CMÁX.).● La teratogenicidad aumenta en función de las asociaciones de fármacos (sobre

todo si incluyen Valproato), y de las dosis de Valproato sódico.● Descripción inicial de un “síndrome fetal por hidantoína” (asociado inicialmente a

Fenitoína) con características dismórficas craenofaciales (retraso del crecimiento, retraso mental, microcefalia e hipertelorismo). Este síndrome también se ha observado con barbitúricos, Carbamacepina y Valproato).

● Mecanismos de la teratogenicidad:● Deficiencia de folato y ácido pantoténico.● Alteración del metabolismo de los retinoides.● Predisposición genética por destoxificación defectuosa.

ANTIEPILÉPTICOS Y EMBARAZO: CONSEJOS

● Preferible consejo antes de la concepción: consejos sobre riesgos genéticos, interacciones con contraceptivos orales, diagnóstico prenatal (médico de familia, neurólogo experto en epilepsia, ginecólogo, genetista y pediatra).

● Posibilidad de retirar la medicación antiepiléptica con seis meses de antelación a la planificación de la concepción (si la mujer ha estado entre 2 y 5 años sin crisis convulsivas, y con limitados factores de riesgo).

● Si ha de continuar con la medicación:● Intentar la monoterapia (evitar asociaciones de varios

medicamentos antiepilépticos).● Evitar formulaciones de uso único diario (evitar CMÁX

elevadas asociadas a importante fluctuación diaria de las concentraciones, sobre todo si se usa Valproato).

● Administrar ácido fólico a dosis elevadas (4g/día) [sobre todo con Carbamacepina o Valproato].

● Si el embarazo no se ha planificado, continuar con el tratamiento establecido. Si aparecen crisis, hay que considerar:

● Incumplimiento del tratamiento por la paciente.● Modificación de las concentraciones en suero.

Fetos: semana 14ª (arriba); 28ª (abajo)

ANTIEPILÉPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (MAYO 2012)

Antiepiléptico Presentaciones comercializadas

FENOBARBITAL Luminal® (ampollas 1ml [=200mg] / comp. 15mg, 50mg y 100mg)

PRIMIDONA Mysoline® (comprimidos 250mg)

FENOTOÍNA Epanutin® (cápsulas 100mg, comprimidos 100mg)

ETOSUXIMIDA Etosuximida Faes® (cápsulas 250mg)

CLONACEPAM Rivotril® (amp 1ml [=1mg] / gts 10ml [2,5mg/ml] / comp 0,5mg y 2mg)

CARBAMACEPINA Tegretol® (comprimidos 200mg y 400mg)

OXCARBACEPINA Trileptal® (suspensión 250ml [300mg/5ml] / comp 300mg y 600mg)

TIAGABINA Gabitril® (comprimidos 5mg, 10mg y 15mg)

VALPROATO Na+ Depakine® (vial [=400mg] / comp 200 y 500mg / sol 60ml (200/ml)

VIGABATRINA Sabrilex® (sobres 500mg / comprimidos 500mg)

GABAPENTINA Neurontin® (cápsulas 300mg, 400mg, 600mg y 800mg)

LAMOTRIGINA Lamictal® (comprimidos 2mg, 5mg, 25mg, 50mg, 100mg y 200mg)

LEVETIRACETAMKeppra® (vial 5ml [=500mg] / sol 300ml [100mg/ml] / comprimidos 100mg, 250mg y 500mg)

Continúa ….

ANTIEPILÉPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (MAYO 2012) (…continuación)

Antiepiléptico Presentaciones comercializadas

PREGABALINA Lyrica® (cápsulas 25mg, 75mg, 150mg y 300mg)

RUFINAMIDA

TOPIRAMATOTopamax® (comprimidos bucodispersables 15mg, 25mg y 50mg / comprimidos 100mg y 200mg)

ZONISAMIDA Zonegran® (cápsulas 25mg, 50mg y 100mg)

PREGABALINA RUFINAMIDA TOPIRAMATO ZONISAMIDA

CUÁNDO INICIAR TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO

1ª CONVULSIÓN TÓNICO-CLÓNICA

Probabilidad de recurrencia

No historia familiarEEG normalRMN normal

Anamnesis neurológica normal

Historia familiar de epilepsiaEEG anormalRMN anormal

Anamnesis neurológica anormal

~60%~15%

% similar al riesgo de efectos adversos que precisen suspensión del tratamiento.

Iniciar tratamiento en régimen de monoterapia

CONVULSIONES PARCIALES

SimplesSin pérdida de conciencia[20↔60]segundosClínica vs área cortex activada

Complejas↓ conciencia[30segundos ↔ 2minutos]Movimentos sin objetivo

Generalizadas

Pérdida de conciencia[1↔2]minutosContracción muscular mantenida (fase tónica), seguida de períodos de contracción-relajación (fase clónica)

CBZ

FNT

VAL

CBZ

FNB

FNT

PRIM

VAL

GAB

LAC

LAM

LEV

RUF

TIA

TOP

ZON

CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na+ / FNB: Fenobarbital / FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV: Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato / ZON:Zonisamida

CONVULSIONES GENERALIZADAS

Crisis de ausencia

Fallo cognitivo, asociado con fijación de la mirada y bloqueo de actividades motoras[<30 segundos]

MiocloniasBreve contraccíón muscular con afectación variableA veces < 1 segundo

ConvulsionesTónico-clónicas

Convulsiones tónico-clonicas que no van precedidas por una convulsión parcial

EXS

VAL

CNZ

VAL

CNZ

LAM

CBZ

FNB

FNT

PRIM

VAL

LEV

LAM

LEV

TOP

CBZ: Carbamacepina / FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na+ / FNB: Fenobarbital / FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV: Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato / ZON:Zonisamida / EXS: Etosuximida / CNZ: Clonazepam

Duración del tratamiento antiepiléptico● Una vez instaurado tratamiento, se debe mantener durante, al menos, 2 años.● Tras 2 años sin crisis epilépticas → suspensión (gradual) del tratamiento.● Considerar los factores de riesgo de recurrencia (el 80% de las recurrencias

ocurren durante el primer cuatrimestre tras la interrupción de los fármacos).

Riesgo de recurrencia

Elevado

Bajo

EEG anormalLesiones estructurales conocidasAnamnesis neurológica anormalDificultad inicial control de las crisis

EEG normalEpilepsia idiopáticaInicio en la infanciaControl en régimen de monoterapia

CONVULSIONES FEBRILES

[2%↔4%]

[25%↔33%]

[2%↔3%]

1ª crisis convulsiva

2ª crisis convulsiva

Niños epilépticos

Anamnesis neurológicaHistoria familiar epilépticca

Duración crisis > 15 minutos2ª crisis el mismo día

Niños con riesgo elevado: Diacepam rectal en caso de fiebre ≥ 38º

TRATAMIENTO ANTIEPILÉPTICO Y EMBARAZO

● Efectos teratógenos asociados a antiepilépticos:

● Defectos cardíacos congénitos.● Cierre incompleto del canal medular (defectos

de tubo neural).● Labio leporino.● Paladar leporino.

● Riesgo de malformaciones:● [2%↔4%] población general versus

[4%↔8%] mujeres epilépticas bajo tratamiento.

● Los antiepilépticos:● ↓ eficacia de los anticonceptivos orales

(por inducción de la actividad enzimática hepática responsible de su metabolización).

● ↓ la actividad anticoagulante de la vitamina K → ↑ riesgo de hemorragia y coagulopatía intracerebral.