ANTIBIOTICOS III

MEDICINA INTERNA

6 SEMESTRE

MEDICINA

USCO

2010-1

Carbapenems

Glucopeptidos

Ketolidos

Estreptogramineas

Sintesis del peptidoglucano o ureina

CARBAPENEMS

β-lactamico de amplioespectro y gérmenes nosocomiales pero no ICImipenem ( + cilastatina disminuye el umbral

convulsivo)MeropenemErtapenem no cubre pseudomonasSoripenem no en Colombia

CARBAPENEMS

β-lactámicos con un anillo lactamico fusionado y un sistema de anillos de 5 miembros que difieren de las penicilinas en que están insaturados y un átomo de carbono en lugar del de azufre en el anillo tiazolico

Fueron descubiertos originalmente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibiótico llamado tienamicina.

CARBAPENEMS

CARBAPENEMSMec acción

Se unen a proteínas fijadoras de penicilina (PBP) por su analogia a D-alanil-D-alanina

Inactiva las transpeptidasas inhibiendo la síntesis de la barrera de

peptidoglicanos de la pared celular bacteriana

Interrumpiendo síntesis de N-acetilglucosamina, N-acetilmuranico

CARBAPENEMS

Las PBP-1 son responsables de la formación de la pared celular; las PBP-2 determinan la forma de bastón de la bacteria y las PBP-3 son las responsables del septum bacteriano. Aunque se han identificado otras PBPs, estas no son sitios primares para la acción de los antibióticos b-lactámicos

IMIPENEM

IMIPENEM

Interfiere con la síntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Es un medicamento altamente resistente a la hidrólisis por betalactamasas

Con cilastatina, la cual inhibe la degradación del imipenem por acción de una dipeptidasa en los túbulos renales y además disminuye su umbral convulsivo.

IMIPENEM Administración por vía IV Relación 1:1 Vida media: 1 hora Fijación a proteínas 25% Clarans corporal 190 ml/min A dosis de 500mg se alcanzan niveles séricos de

33ug/ml. hidrolizado rápidamente por enzimas renales

(deshidropeptidasa) Mecanismos de resistencia: Por modificación de los PBP Se une principalmente a PBP-2

IMIPENEMDosis y posología

500mg a 1 g. cada 6 horas. En caso de disfunción renal

cuando existe una insuficiencia renal moderada (filtrado glomerular de 15 – 30 ml/min) la vida media del imipenem se prolonga a 127 +/- 28 min, mientras que con este grado de insuficiencia, la vida media de la cilastatina pasa a 150 +/- 60 min. Si el filtrado glomerular es inferior a 15 ml/min, la diferencia entre los parámetros es aún mayor (159 +/- 18 min para imipenem y casi 400 +/- 94 min para cilastatina)

IMIPENEMEspectro

Estreptococos (S. pneumonie resistente a penicilina). Enterococo (excepto Faecium y cepas resistentes a

penicilina que no producen B-lactamasas) Estafilococo (generan penicilinasa y algunas

resistentes a meticilina) Listeria Pseudomonas Acinetobacter No es activo contra el Staphylococcus aureus

resistentes a la meticilina, Enterococcus faecium, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia ni Stenotrophomonas maltophilia

IMIPENEMAplicaciones terapeuticas

E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Shigella, especies de Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Neisseria, Yersinia y anaerobios gramnegativos (especies de Bacteroides, fusobacterias).

Combinado: Citrobacter Enterobacter No darce en monoterapia contra Pseudomona

IMIPENEMAplicaciones terapéuticas

Infecciones de: Vías urinarias y parte inferior de vías

respiratorias, Intraabdominales y del aparato

reproductor femenino, Piel y tejidos blandos, Huesos y articulaciones

IMIPENEMEfectos adversos

Nauseas y vomito 20% Flebitis 5% favorecer la aparición de convulsiones

(1.5%), las cuales se facilitan en casos de insuficiencia renal y con dosis superiores a 2 gramos/día

MEROPENEM

MEROPENEM

Se une principalmente a PBP-1, PBP-2 y PBP-3

Administración IV Cruza BHE Unión a proteínas 2% Excreción renal del 70% en 12h Semivida de eliminación de 1.2h Se elimina por hemodiálisis

MEROPENEMespectro

Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Escherichia coli Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo) Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo) Klebsiella pneumoniae Neisseria meningitidis Peptostreptococcus sp. Pseudomonas aeruginosa Streptococcus pneumoniae Viridans streptococci

MEROPENEMIndicaciones

Neumonía grave

infección : urinaria Intraabdominal, ginecológica De piel y tejidos blandos Meningitis Septicemia Infección bacteriana con neutropenia febril Polimicrobiana Fibrosis quística o infección crónica del tracto

respiratorio inferior

MEROPENEMEfectos adversos

Diarrea náuseas/vómitos cefalea prurito rash apnea constipación flebitis y tromboflebitis ↑ ALT ↑ AST Anemia 1% Otras reacciones hematológicas observadas en < 1% pero en más del 0.2% son

eosinofilia, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hemoperitoneo, leucopenia, melena, disminución o prolongación del tiempo de sangrado, trombocitopenia, trombocitosis y pruebas de Coombs directa e indirecta .positivas

Colitis seudomembranosa Convulsiones

MEROPENEMInteracciones

Interacciones: El probenecid inhibe la eliminación renal

del meropenem al competir con él en los sitios de secreción tubular activa. La semi-vida de eliminación del meropenem aumenta en un 38% .

La administración de meropenem ocasiona una reducción de los niveles plasmáticos del acido valproico con el desarrollo subsiguiente de ataques epilépticos

MEROPENEMDosis

infección urinaria, ginecológica, de piel y tejido blando: 500 mg cada 8 h.

Neumonía grave, infección intraabdominal, probable infección en neutropénicos, septicemia: 1 g cada 8 h.

Meningitis y fibrosis quística: 2 g cada 8 h. Insuficiencia renal:

Clcr 26-50 mL/min: 500 mg, 1 ó 2 g cada 12 h; Clcr 10-25 mL/min: 250, 500 mg o 1 g cada 12 h; Clcr < 10 mL/min: 250 mg, 500 mg o 1 g cada 24 h.

Niños de 3 meses-12 años: 10-20 mg/Kg cada 8 h. Meningitis y fibrosis quística: 40 mg/Kg cada 8 h. Neutropenia febril: 20 mg/Kg cada /8 h.

ERTAPENEM

Posee un grupo metilo en el carbono 4, una cadena sulfhidrilo y una cadena lateral aniónica benzoato que modifica la carga molecular global aumentando la unión a proteínas plasmáticas y alargando su vida media

ERTAPENEM

MIC de 0.5mg/dl Administración IV T ½: 4.9h Pico plasmático 2.3h Unión a proteínas 90 a 95% (reversible) Eliminación renal 90% y fecal 10%

ERTAPENEMdosis

Farmacocinética de administración endovenosa e intramuscular. Concentraciones plasmáticas de ertapenem después de administración de dosis única

ERTAPENEM

La vida media de ertapenem se mantiene en 4,5 hrs en insuficiencia renal leve, 6,1 horas en moderada, 10,6 en avanzada y 14,1 horas en insuficiencia renal terminal. La depuración por hemodiálisis es de 30%

ERTAPENEMEspectro

Enterobacterias con CIM ≤ 1 μg/ml MIC para Streptococcus spp, Staphylococcus

spp susceptibles a meticilina y anaerobios de ≤ 0,5 μg/ml.

La actividad de ertapenem contra Streptococcus pneumoniae se analizó en 3.328 cepas, las CIM varían entre 0,015 y 0,5 μg/ml (181 cepas eran resistentes a penicilina). El 100% de las cepas fue susceptibles

ERTAPENEMEspectro

Para H. influenzae (331 cepas) la actividad de ertapenem no se modifica ante la presencia de β- lactamasas. La CIM fue de 0,06 μg/ml con rango de ≤ 0,015 a 0,12 μg/ml8.

Las bacterias menos susceptibles a ertapenem son Acinetobacter spp y Pseudomonas aeruginosa con CIM mayores a 16 μg/ml

ERTAPENEMIndicaciones

Infecciones intraabdominales Neumonía adquirida en la comunidad Infecciones ginecológicas agudas. Infecciones complicadas de piel y

tejidos blandos. Infecciones urinarias complicadas.

ERTAPENEMEfectos adversos

Diarrea 4.8% Flebitis 3,7% Náuseas 3,1% Cefalea 2,2% Vaginitis 2,1% Vómitos 2,1% ↑ ALT 6% ↑ AST 5,2% ↑ F. alcalinas 3,40% ↓ Plaquetas 2,80% ↑ Eosinófilos 1,10%

DORIPENEMIndicaciones

Neumonía nosocomial, incluida la asociada a ventilación mecánica: 500 mg/8 h, tiempo perfus. 1-4 h.

Infección intraabdominal complicada e infección urinaria complicada, incluida pielonefritis: 500 mg/8 h, tiempo perfus. 1 h.

Duración tto. 5-14 días. I.R. Clcr 30-<50 ml/min: 250 mg/8 h; Clcr

< 30 ml/min: 250 mg/12 h.

Glucopéptido

Los antibióticos glucopéptidos o glicopéptidos son una clase de péptidos que contienen azúcares ligados a aminoácidos, como en la pared celular bacteriana. Se los utiliza como antibióticos: actúan inhibiendo la síntesis de peptidoglucano en un paso metabólico diferente y anterior a los agentes betalactámicos. Alteran la permeabilidad de membrana e inhiben la síntesis de ARN.

Se incluyen en este grupo: vancomicina teicoplanina ramoplanina daptomicina

VANCOMICINA

VANCOMICINA

Glucopeptido triciclico aislado en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en India e Indonesia (Streptomyces orientalis).

Clorhidrato de vancomicina

VANCOMICINA Administración IV, oral 1g IV: 15 a 30 μg/ml 1 o 2h después. T ½ : 6h Distribución:

– Unión a proteínas: 30-55%

– Penetración tejidos:○ LCR: 7-30%○ Hueso: 7-38%○ Válvula cardiaca: 15%○ Líquido pleural, pericardico, sinovial, ascítico y biliar: 20-

50%○ Tejido pulmonar: 24-41%

VANCOMICINA

Eliminación:– Hepática residual.

– Eliminación renal 90%.

– Eliminación por hemodiálisis.

– Vida media de eliminación muy variable.

VANCOMICINAMIC

• Cepas sensibles a una MIC <4 μg/ml:○ S. aureus y S. epidermidis con MIC 1 a 4 μg/ml,

reistencia intermedia con MIC de 8 a 16 μg/ml y resistencia > 32 μg/ml.

○ Bacillus anthracis MIC 2 μg/ml o menos.○ Corynebacterium MIC 0.04 a 3.1 μg/ml○ Actinomyces con MIC 5 a 10 μg/ml○ Clostridium con MIC de 0.39 a 6 μg/ml○ Bacilos gramnegativos y micobacterias son

resistentes.

VANCOMICINAmecanismo de acción

Inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana al unirse a la terminaciones D-alanil-D-alanina

VANCOMICINAresistencia

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del pentapeptido D-ala-D-ala en D-ala-D-Lac/D-ala-D-Ser. Ello origina una perdida de un puente H y una mucho menor afinidad de la vancomicina por este péptido.

VANCOMICINADosis

Administración lenta (60min) Adultos: 30mg/Kg/día c/8 a 12h.: 15

μg/ml en plasma Dosis mínima: 5 a 15 μg/ml, 10 a 20

μg/ml en infección grave. Concentración máxima debe

permanecer por debajo de 60mg/Kg/día.

VANCOMICINADosis

Niños: Neonatos 1 semana de vida: 15 mg/Kg,

seguido de 10 mg/Kg c/12hLactantes de 8 a 30 días: 15 mg/Kg,

seguido de 10 mg/Kg c/8hLactantes mayores y niños: 10 mg/Kg c/6h

VANCOMICINAindicaciones

Estafilococias graves en sujetos alérgicos a las penicilinas, o resistentes a las isoxozalidinpenicilinas.

En endocarditis por Streptococcus viridans, en pacientes alérgicos a penicilinas

Por vía oral en la colitis pseudomembranosa yatrogénica producida por clindamicina y otros antibióticos de amplio espectro. (125 a 250 mg c/6h solución oral en capsulas)

VANCOMICINAindicaciones

Estafilococo resistente a meticilina: neumonía, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de tejidos blandos

VANCOMICINAefectos adversos

Ototoxicidad:– Reversible

–> 60-100 μg/ml (irreversible?) Nefrotoxicidad:

– 5% en estudios no controlados (similar a fármacos considerados no nefrotóxicos).

– Probable incremento en asociación con otros nefrotóxicos.

VANCOMICINAefectos adversos

Escalofríos, erupciones fiebre. Síndrome de cuello rojo (liberación de

histamina en células cebadas) Reacciones eritematosas, urticaria,

hiperemia facial, taquicardia e hipotensión.

TEICOPLANINA

De Actinopoantes teicomyetius.

TEICOPLANINA

Es más liposoluble y penetra mejor en tejidos. Parece tener menor toxicidad que la vancomicina.

Inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana al unirse a la terminaciones D-alanil-D-alanina

Activa contra bacterias grampositivas

TEICOPLANINA

No absorción oral. Administración IV o intramuscular. T ½ : 100h Unión a proteínas: 90 a 95% Cinética multicompartimental. Eliminación renal (proporcional Clcr). Dosis: 6-30 mg/kg/día.

TEICOPLANINAMIC

Estafilococo sensibles y resistentes a meticilina con una MIC <4μg/ml

Listeria monocytogenes, corynebacterium, clostridium y cocos grampositivos anaerobios con MIC de 0.25 a 2 μg/ml

Enterococos viridans y no viridans S. pneumonie y enterococos con MIC 0.01 a 1 μg/ml

TEICOPLANINA

Osteomielitis y endocarditis por: estafilococo, estreptococo y enterococo

S. aureus: bacteremia y endocarditis se adiciona un aminoglucósido.

TEICOPLANINAEfectos adversos

Erupción cutánea Fiebre medicamentosa Neutropenia Otoxicosis.

KETOLIDOS

Derivados semisinteticos de la eritromicina

Telitromicina y cetromicina Unión a dominio V y II de la subunidad

50s Mayor estabilidad en medio acido Actividad intracelular impide resistencia

a MLSB.

KETOLIDOS

KETOLIDOSfarmacocinética Absorción vía oral en comprimidos de

400mg Biodisponibilidad del 60% T ½ : 9.8h Unión a proteínas 60 a 70% 800mg : 2 μg/ml en 30min a 4h

KETOLIDOSfarmacocinética Penetración a tejidos excede en 10 a la

concentración plasmática. Concentración en macrófagos y leucocitos

en una concentración de 40 y se mantiene por 24h de admón. continua.

Metabolismo hepático, 50% CYP3A4 y 50% independiente de CYP.

Dosis no se ajusta en insuficiencia hepática o renal

Eliminación por heces 7%, renal 13%

KETOLIDOSespectro antimicrobiano Estreptococo pneumonie Haemopilus influenzae Moraxella catarrhalis Micoplasma pneumonie y C. pneumonie Legionella Clamidia. S. pyogenes

KETOLIDOSMIC S. aureus MIC <0.25μg/ml S. pneumonie MIC <1μg/ml H. influenzae <4μg/ml

KETOLIDOSindicaciones Infecciones respiratorias:

Exacerbación de bronquitis crónica (esquema de 5 días)

Sinusitis bacteriana aguda (esquema de 5 días).

Neumonía adquirida en comunidad (esquema de 7 a 10 días).

Bacteremia pneumococica

KETOLIDOSindicaciones Alergia o intolerancia a los β-lactamicos Fracaso terapéutico sospechoso de S.

pyogenes con crecimiento intracelular Resistencia a β–lactamicos o

macrolidos

KETOLIDOSEfectos adversos Nauseas, vomito, cefalea 1 a 10% Alteraciones visuales por acomodación

lenta 1%. Diarrea durante tto con telitromicina (rara) Aumento transitorio en enzimas hepáticas EKG con ligera prolongación del QTc con

aumento del riesgo de arritmia ventricular grave (0.01%).

KETOLIDOSEfectos adversos No en pacientes con QT prolongado,

dipopotasemia o hipomagnesemia, bradicardia grave.

Exacerbación de miastenia gravis Rifanpicina reduce el 80% de la

concentración sérica por inducción de CYP.

Itraconazol (inhibidores de CYP) aumentan la concentración de telitromicina.

ESTREPTOGRAMINAS

ESTREPTOGRAMINAS

Pristinamicina es una estreptogramina producida de forma natural por el Streptomyces pristinaespiralis

Quinupristina (estreptogramina A) Dalfopristina (estreptogramina B) Quinupristin-dalfopristin (Synercid)

combinación hidrosoluble en proporción 30:70.

ESTREPTOGRAMINAS

Actúan a nivel de la subunidad ribosomal 50S, dando lugar a la formación de un complejo terciario estable quinupristina-ribosoma-dalfopristina.2

Quinupristina actúa inhibiendo la elongación de la cadena peptídica

Dalfopristina inhibe la enzima peptidil-transferasa.

ESTREPTOGRAMINAS Synercid Dosis-vía: 7,5 mg/kg/8-12 h IV, (Diluidos

en suero glucosado (es incompatible con soluciones salinas) administrados en 1 h).

T ½ :1,4 h (1h y 30min respectivamente) Unión a proteínas: Quinupristina 30% y

Dalfopristina 50% Pico sérico (mg/dl): Quinupristina 2,5 con

7,5 mg/kg IV y Dalfopristina 6,5 con 7,5 mg/kg IV

ESTREPTOGRAMINAS

Eliminacion: A través de la bilis a las heces fecales, 75 %

de la dosis. Mientras que por la orina se excreta el 15 %

de quinupristina y hasta el 19 % de dalfopristina.

ESTREPTOGRAMINASpresentación

polvo seco en viales de 500 mg (350 de dalfopristina y 150 de quinupristina), el cual ha de diluirse en suero glucosado y administrarse en forma de infusión durante 1 h.

No se debe emplear suero fisiológico u otra solución salina como diluyente para su administración, ya que se inestabiliza, se sugiere emplear dextrosa al 5 % y agua estéril para inyección.

No debe mezclarse digoxina, dobutamina, dopamina, eritromicina, gentamicina o metronidazol a la solución que contenga Synercid, pues existen incompatibilidades entre estos medicamentos y los componentes y las estreptograminas

ESTREPTOGRAMINASespectro

Su espectro abarca cocos grampositivos (neumococos, estreptococos, enterococos, estafilococos), incluyendo a E. faecium vancomicina resistente y a S. aureus resistente a la meticillina.

También es efectivo frente a bacilos grampositivos: Clostridium spp., Lactobacillus spp., Corynebacterium spp., y Listeria spp.

Varios patógenos respiratorios como: Legionella spp, Mycobacterium pneumoniae, C. pneumoniae, M. catarrhalis y algunas cepas de H. influenzae.

También abarca algunos gérmenes que atacan el tracto genitourinario como son: Neisseria spp, Ureaplasma spp y M. hominis.

nueva estreptogramina, XRP 2868, cuyo espectro se extiende a gramnegativos y anaerobios, incluyendo en este último caso a: clostridium, actimomicetos y peptoestreptococos; pero que aun se mantiene en fase de estudio

MIC90

ESTREPTOGRAMINASMec de resistencia

Aparición de cambios estructurales del lugar de unión del macrólido al ribosoma.

Bombas de eflujo Enzimas inactivantes

ESTREPTOGRAMINASMec de resistencia

E. faecalis es naturalmente resistente por presencia de bombas de eflujo

El mecanismo más frecuente es la metilación de la subunidad 50S (fenotipo MLSB). Es transferible, inducible o de expresión constitutiva (quinupristin)

ESTREPTOGRAMINAS indicaciones

Tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina

Infecciones de piel y tejidos blandos por S. pyogenes o S. aureus resistentes a meticilina

Eficaz en el tratamiento de neumonía nosocomial por S. aureus

ESTREPTOGRAMINAS Efectos adversos

náuseas, vómitos, dolor e inflamación en el punto de inyección, diarreas, rash, cefaleas, purito, artralgias y mialgias

Leucopenia, eosinofília, neutropenia, incremento de los valores de urea, transaminasas y creatinina.

bibliografia GOODMAN & GILMAN, LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE

LA TERAPÉUTICA; undécima edición; 2007. ANTIMICROBIANOS; Ertapenem: Una nueva clase de

carbapenem; RICARDO MORALES I.1; Rev Chil Infect 2003; 20 (4): 270—276

KETOLIDOS, una nueva familia de antibióticos; Adriano Arguedas Mohs, Lara Aguilar Morales, Carolina Soley Gutiérrez; Instituto de atención pediátrica; Universidad Autónoma de Ciencias Medicas, San José, Costa Rica.

Macrólidos, cetólidos y estreptograminas, José Mensa, Elisa García-Vázquez y Jordi Vila; Instituto Clínico de Infecciones e Inmunología. Hospital Clínic. Barcelona. España.; Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(4):200-8

Synercid®: una combinación de estreptograminas A y B para el tratamiento de patógenos grampositivos multirresistentes, Manuel Osvaldo Machado Rivero; Rev Cubana Farm 2007;41(1) , Centro de Documentación e Información Científico Técnica Universidad Central “Marta Abreu” de Las Villas

GRACIAS