1

Antibióticos β-lactâmicos

Inibidores da biossíntese do peptidoglicano

Fase Parietal

2

β- lactâmicos

Fase Parietal

C NH CH CH C

O

O C N CH

CH3

CH3

COOH

S

Ácido 6-aminopenicilânico (6-APA)

Peptidoglicano

Antibióticos Anti-parietais- inibidores da biossíntese do peptidoglicano,

actuam nas diferentes fases da biossíntese desta macromolécula.

NAG N- acetilglucosaminaNAM Ác. N-acetilmurâmicoCadeia peptídica (4 aa)

Lisozimaβ (1-4)

Cross-linking

3

BiossBiossííntesentese do do peptidoglicanopeptidoglicano::

a) Fase Citoplasmática

Produção de NAG e

MAM-peptídeo, os “tijolos”

b) Fase Membranar

Os “tijolos” atravessam

a MC recorrendo a um

transportador

c) Fase Parietal

Colocação dos “tijolos”

na PC “velha”.

Impedem a transpeptidação na biossíntesedo peptidoglicano

Analogias estruturais entre β-lactâmicos e D-alanil-D-alanina

4

LigadoLigado aoao anelanel ββββββββ--lactâmicolactâmico

�� penicilinaspenicilinas

�� AnelAnel de 5 de 5 áátomostomos

�� cefalosporinascefalosporinas

�� AnelAnel de 6 de 6 áátomostomos

�� MonobactâmicosMonobactâmicos

�� NãoNão hháá segundosegundo anelanel

5

LigadoLigado aoao anelanel ββββββββ--lactâmicolactâmico

�� carbapenemoscarbapenemos

�� AnelAnel de 5 de 5 áátomostomos

Penicilinas

Penicilina G

Penicilina V

Menos sensível aos ácidos

6

Penicilina G e Penicilina V

� Espectro reduzido

� Penicilinas sensíveis às β-lactamases� S. pyogenes, S. pneumoniae, S.agalactiae, S.viridans, Peptococcus spp.

� Anaeróbios (não Bacteroides fragilis)

� Gram -: Leptotrichia bucalis, Pasteurella multocida, Streptobacillus moniliformes, Spirillum minus, N. gonorrhoeae, N. meningitidis

� Espiroquetas (T. pallidum, T. pertenue, Leptospira)

� Actinomyces israelli

Penicilina G e Penicilina V�Penicilina G procaína

�Picos séricos: 2-4h

�Níveis negligenciáveis: 24-48h

�Penicilina G benzatínica

�Níveis muito baixos

�Persiste durante 3 a 4 semanas após a administração

�Para mo muito sensíveis: S. pyogenese T. pallidum

7

Penicilinas G (I.M.)

� Penicilina G procaína

� Picos séricos: 2-4h

� Níveis negligenciáveis: 24-48h

� Penicilina G benzatínica

� Níveis muito baixos

� Persiste durante 3 a 4 semanas após a administração

� Para mo muito sensíveis: S. pyogenes e T. pallidum

1 inj. Mensal de penicil. G benzatínica para prevenção da febre reumática

8

Streptococcus pyogenes

9

10

Faringite exsudativa: 20-40% por estreptococos

Streptococcus β-hemolítico grupo A - Risco de febre reumática

PenicicilinaPenicicilina V, 250 mg, V, 250 mg, perper osos, 4x/dia 10 dias, 4x/dia 10 dias

Penicilina G Penicilina G benzatbenzatíínicanica, 1,2 milhões U IM, 1,2 milhões U IMAdulto

Criança

PenicicilinaPenicicilina V,V, 2525--50 mg/50 mg/KgKg/dia, /dia, perper osos, 4x/dia 10 dias, 4x/dia 10 dias

Penicilina G Penicilina G benzatbenzatíínicanica,, 25000 U/kg; 25000 U/kg; mmááxx. 1,2 M. 1,2 M

Eritromicina- 10 diasCefuroxima axetil- 4-10 diasCefpodoxima proxetil – 10 diasCefdinir – 10 diasCefprozil – 10 diasClaritromicina- 10 diasAzitromicina- 5 dias

Clindamicina- 10 dias

11

Penicilinas- Distribuição e Excreção

� 60% da penicilina G liga-se às proteínas plasmáticas

� Boa difusão nos tecidos (excepto olho, SNC, próstata).

� Conc. adequadas quando ocorre inflamação: meningites, endoftalmites e artrites.

� Rápida excreção renal (penicilina G: 1- 1.30h) na forma não alterada (80-98%)

Penicilinas- Toxicidade e efeitos laterais

• São os antibióticos menos tóxicos

• Perturbações gástricas e diarreia (mais frequente em crianças)

• Ajustar as doses em doentes com comprometimento renal

• Neurotoxicidade- doses muito elevadas por via ivou em doentes c/ comprometimento renal e s/ ajuste de doses

• Reacções alérgicas- 1-72h após admin. ou após vários dias ou meses.

12

� Penicilina G e V inactivas em:

� 95% S. aureus produtores de β-lactamases

� Em S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Prevalência de Pen-I and Pen-R

Reino Unido5% 15%

Bélgica3% 5%

França12.6% 40.7%

Alemanha5.4% 1.8%

R. Checa6.1% 1%

Polónia5.5% 3.5%

Suiça8.7% 5.8%

Itália6% 3%

Portugal7% 10.1%

R. Irlanda7.3% 25.5%

Grécia16.4% 15.2%

Holanda3.2% 0%

Eslováquia20.8% 30.6%

Áustria7.6% 4.8%

13

Streptococcus pneumoniae

Prevalência de Pen-I e Pen-R

Brasil14.9% 1.1%

México29.9% 26.4%

EUA15% 31.2%

África do Sul33.3% 10.5%

Arábia Saudita50% 28.6%

Hong Kong1.5% 69. 7%

Israel17.6% 24.2%

Japão23.7% 37.9%

Singapura14% 45%

Quénia24.6% 3.1%

MecanismosMecanismos ResistênciaResistência

�� ProduProduççãoão betabeta--lactamase (lactamase (penicilinasepenicilinase))

�� DestroiDestroi o o antibiantibióóticotico

�� ““penicillin binding proteinspenicillin binding proteins”” modificadasmodificadas

�� nãonão ocorreocorre ligaligaççãoão do do antibiantibióóticotico

�� PorinasPorinas modificadasmodificadas

�� NãoNão hháá penetrapenetraççãoão do do antibiantibióóticotico

14

β-lactamases

ββββ-lactamase(penicilinase)

Sem actividade antimicrobiana

Teste Nitrocefim

15

IsoxazolilpenicilinasPenicilinas resistentes às penicilinases

� Oxacilina

� Cloxacilina

� Meticilina

� Dicloxacilina

� Flucloxacilina

16

IsoxazolilpenicilinasPenicilinas resistentes às penicilinases

Espectro reduzido: inf. por estafilococos produtores de β-lactamase

Flucloxacilina > pico séricoPico sérico: 30’- 1h

17

18

0

10

20

30

40

50

60

1993-1997 1998 1999(Jan-Jul)

Antimicrobial Resistance in ICUsMethicillin-Resistant Staphylococcus

aureus

19

MRSA among MRSA among S. S. aureusaureus bacteraemias bacteraemias::EARSS 1998-2000 (Q2)EARSS 1998-2000 (Q2)

No dataNo data

<3%<3%

3-9%3-9%

10-29%10-29%

>30%>30%

http://www.http://www.earssearss..nivmnivm..nlnl

20

““penicillin binding proteinspenicillin binding proteins””modificadasmodificadas

�MRSA = “Meticillin resistant S. aureus”

�PBP adicional, PBP2a, com reduzida afinidade para os ββββ-lactâmicos

�Estafilococos coagulase -

�Codificado por um transposão

�Resistências multiplas

�Alternativa terapêutica: vancomicinavancomicina + rifampicina

�Resistentes à meticilina e aos restantes ββββ-lactâmicos

Mecanismos de resistênciaMecanismos de resistência

ModificaModificaççõesões ququíímicasmicas alteramalterama a actividadeactividade biolbiolóógicagica

�� PrimeirosPrimeiros ββββββββ--lactâmicoslactâmicos�� inactivosinactivos em em bactbactéériasrias GramGram--

�� NãoNão penetrampenetram nana membranamembranaexteriorexterior

21

Penicilinas de largo espectro

Amoxicilina (oral, IM)

Espectro: Staphylococcus não produtores ββββ-lactamase; enterococos

Alguns bacilos Gram- (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella)

Aminopenicilinas

Ampicilina (oral, IM)

22

Penicilinas de largo espectro

Amoxicilina

Aminopenicilinas

Melhor absorção e menor incidência de diarreia do que a ampicilina.

Absorção não é afectada pelos alimentos

Menor actividade na desinteria bacilar (shigelose)

Amoxicilina/Ampicilina

BACAMPICILINA

Prodroga. Hidrolizada a ampicilina após absorção no tracto gastrointestinal. Picos séricos duas vezes mais elevados do que a ampicilina

23

Picos séricos duas vezes mais elevados do que a ampicilina

Vantagem Aminopenicilinas/Penicilinas

� Listeria monocytogenes

� Enterococos

� Resistência relativa à penicilina: S. bovis 0,12 mg/l

E. faecalis 2-4 mg/lE. faecium 8-64mg/l

� Bacilos Gram- sensíveis

24

Penicilinas de largo espectro

CarbenicilinaTicarcilina (IM, IV)- 2 vezes mais activa face a P. aeruginosa

Espectro: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol++ espectro amoxicilina.

Uso clínico: Inf. por Pseudomonas aeruginosa e Proteusindol +. Menos frequente: Inf. por Enterobacter, Providencia stuarti, Serratia e Acinetobacter

Carboxipenicilinas

Ajuste da dose com função renal comprometida

Penicilinas de largo espectro

Espectro: Mais activo face a diferentes enterobactériasPiperacilina > a outras penicilinas em P. aeruginosa

Ureidopenicilinas

Efeitos adversos: < toxicidade que carboxipenicilinas

Piperacilina (IM, IV)

25

•• beta beta lactâmicolactâmico

•• LigaLiga--se se fortementefortemente a betaa beta--lactamaseslactamases

–– inibiinibiççãoão dada actividadeactividade

ÁÁcidocido ClavulânicoClavulânico

Inibidores de β-lactamases� Potentes inibidores de β-lactamases plasmídicas e de algumas

cromossómicas

� Ác. clavulânico� Sulbactam� Tazobactam

+ Amoxicilina+ Ampicilina+ Piperacilina

26

Cefalosporinas

Cefalosporinas 1ª geração

Cefalotina, cefazolina, cefradina (parentérica)

cefalexina, cefadroxilo, cefradina (oral)

Espectro: > activ. em Gram+< activ. em Gram-muitos anaeróbios (não em B. fragilis)S/ activ. em MRSA, S. pneumoniae (PenR) e

Enterococcus spp.

27

Cefalosporinas 1ª geração

Uso clínico:

• Inf. estafilocócicas (Mets) e estreptocócicas(não enterococo)

• Inf. Urinária

• Cefazolina- profilaxia cirúrgica limpa e média limpa (cardíaca, óssea, gástrica e biliar).

Axetil-cefuroxima

28

Cefalosporinas 2ª geração

Cefuroxima, cefamandol, cefoxitina (parentérica)

Cefaclor, axetil-cefuroxima (oral)

Espectro

� - activas que as de 1ª geração contra cocos Gram+ � S/ activ. em enterococos� Resistentes às ββββ-lactamases estafilocócicas� Moderadamente resistentes às ββββ-lactamasesdos bacilos Gram-

Cefalosporinas 2ª geração

Características gerais identicas às das penicilinas

Farmacologia

Uso clínico

Cefuroxima: inf. da comunidade (pneumonias, otites, sinusites, inf. urinárias, inf. da pele e t. moles

Cefoxitina e cefotetan: inf. mistas c/ anaeróbios estritos (intrabdominais, pélvicas e ginecológicas).

29

Cefalosporinas3ª geração

30

Cefalosporinas 3ª geração

NeisseriaNeisseria meningitidismeningitidis

31

Cefalosporinas 3ª geraçãoCefotaxima, Cefoperazona, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Ceftazidima (parenteral)

Cefpodoxime proxetil, cefixime, ceftibuteno (oral)

Espectro

� - activas que as de 1ª geração contra cocos Gram+� S/ activ. em enterococos� As orais não têm activ. em S. aureus

Uso clínico

Meningite (H. influenzae, S. pneumoniae e N. meningitidis)Inf. Tracto Resp. Inf., Gonorreia, Febre tifoide e Pielonefrite

�β-lactamases de espectro alargado ou estendido em bacilos Gram-:

K. pneumoniae, E. coli, Salmonella

Cefalosporinas 3ª geração

32

Cefalosporinas 4ª geração

Espectro

33

Cefalosporinas 4ª geração

Cefepima e Cefpiroma(parentérica)

Espectro

� comparável às de 3ª geração�> estabilidade a β-lactamases cromossómicas e de largo espectro

Aztreonamo (IM, IV)

β-lactâmico monocíclico

Ligação aos PBP3

Espectro

� Bacilos Gram- aeróbios

� Resistente a β-lactamases plasmídicas e cromossómicasdos Gram-

Uso clínico�Inf. Urinária grave�Sepsis� Inf. Intrabdominais

� Neutropénicosassociados a outros antibióticos (aminoglic., metronidazol, clindamicina)

34

Carbapenemos

Espectro

Estabilidade a muitas β-lactamases plasmídicas e cromossómicas

Bactérias Gram +Bactérias Gram-P. aeruginosaAnaeróbios estritos (Bacteroides spp.)E. cloacae

Sem activ. contra: C. difficille, Burkolderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, E. Faecium e Staphylococcus spp (MetR)

Carbapenemos

35

Carbapenemos

Imipenemo- Inactivado nos tubulos renais, pela dehidro-peptidase renal, originando produtos nefrotóxicos.

Cilastatina- inibe a dehidro-peptidase renal

Uso clínico

Inf. Graves�bact. resistentes (E. cloacae e P. aeruginosa)�Sepsis, Inf. Intrabdominais, fibrose cística, pneumonias e inf. Ginecológicas. �Meningites (meropenemo)

Detecção de metalo-β-lactamases(carbapenemases)

36

β-lactamases

ββββ-lactamase(penicilinase)

Sem actividade antimicrobiana

37

METALLO- ββββ-LACTAMASES

Class B of Ambler or group 3 according to Bush

functional classification

Zinc atoms at the active site

Broad spectrum substrate profile: most

penicillins, cephalosporins and carbapenems

No interaction with monobactams

Resistant to conventional serine-ββββ-lactamases

inhibitors

Epidemiology of Clinical Relevant

Metallo-ββββ-Lactamases

IMP enzymes

IMPIMPIMPIMP----1111: disseminated

in Japan

IMP-2: A. baumannii

in Italy in 1999

IMP-3:Shigella, Japan

IMP-4: Ac.1994-98,

Hong-Kong, China

VIM enzymes

VIM-1: P. aeruginosa,

Italy, 1997;

Greece,1996-98

VIM-2: P. aeruginosa,

France,1996;

Greece, 2000

38

β-lactamases- classificaçãoGrupo

1

2a

2b

2be

2br

2c

2d

2e

2f

3

4

Cefalosporinases não inibidas pelo ac. Clav AmpC

Penicilinases inibidas pelo ác. clav. PC1 (S. aureus)

Largo espectro, inibidas pelo ác. Clav. TEM-1, TEM-2,SHV-1

Espectro estendido inibidas pelo ác. Clav. TEM-3 a 28,SHV-2 a 8

Largo espectro c/ reduzida ligação ác. Clav. TEM-30 a 36

Hidrolisam a carbenicilina, inibidas ác. Clav. PSE-1, CARB-3

Hidrolisam a cloxacilina, inibidas ác. Clav. OXA-1, PSE-2

Cefalosporinases inibidas pelo ác. Clav. Proteus vulgaris

Carbapenemases não metalo-enzimas IMI-1, NMC-A, Sme-1

Carbapenemases metalo-enzimas L1

Penicilinases não inibidas ác. Clav. B. cepacia

Enz. representativas

39

Klebsiella pneumoniae

40

Beta-lactamases de K. pneumoniae

41

Enterobacter cloacae

42