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Année Universitaire 2006 - 2007 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes novembre 06 B. De WAZIÈRES MIF Vieillissement : ECN 171 : cas clinique NTIA Cas clinique Patiente de 17 ans hospitalisée pour douleurs lombaires bilatérales + vomissements en contexte fébrile. Créat = 231 μmol/L ATCD personnels : Ménarche à l’âge de 13 ans, 2 épisodes de PF péripheriques a frigore Pas d’ATCD familiaux. Pas d’allergie connue Pas de traitement habituel

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MIF Vieillissement : ECN 171 : cas clinique NTIA

Cas clinique

• Patiente de 17 ans hospitalisée pour douleurs lombaires bilatérales + vomissements en contexte fébrile. Créat = 231 μmol/L

• ATCD personnels : Ménarche à l’âge de 13 ans, 2 épisodes de PF péripheriques a frigore

• Pas d’ATCD familiaux.• Pas d’allergie connue• Pas de traitement habituel

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Cas clinique• HDM :

- Apparition le 21/05 de nausées + vomissements.-Le 23/05, douleurs lombaires hautes irradiant dans les 2 flancs en ceinture + fièvre à 37,5 –38,5°C. - Pas de frissons, pas de troubles du transit.- Pas de pollakiurie, pas de brûlures mictionnelles. - Pas d’hématurie macroscopique constatée.- Angine début avril. Automédication par amoxicilline 4 jours.- Erythème facial gauche le 15/04 traité par amox.

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Cas clinique

• Examen clinique :- T° 37,8°C. Pas de signes de déshydratation.- TA = 120/50 mm Hg. FC régulière, 80/min.- Pas d’OMI.- Douleur bilatérale à l’ébranlement lombaire

(Giordano +). Pas de contact lombaire. Pas de défense, pas de contracture. BHA +.

- Pas de rash cutané.- ORL : pas d’angine, pas de pharyngite, pas

d’ADP.

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- BU : leuco -, nitrites -, sg ++, prot 1g/L. Diurèse conservée.

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Cas clinique• Examens complémentaires :

- Créat : 230 μmol/L. urée 10 mmol/L- Na 140 mmol/L, K 4,7 mmol/L, HCO3- 29,8 mmol/L, Ca 2,37 mmol/L, Ph 1,41 mmol/L- Hb 12,2 g/dl, plaq 197 000/mm3, GB 10 000/mm3, PN eo 0,020 G/l. CRP 86. Fg 5,6 g/L.- Iono U : Na 37 mmol/L, K 16,3, creat 3,12- ECBU : leuco < 10 000/mm3, hématies < 10 000/mm3, ED et cultures -. Pas de cylindres, pas de cristaux.

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Cas clinique - Échographie rénale et vésicale :Taille augmentée : à D, 12,5 X 5 cm, à G, 11,8 X 4,8.Échogénicité accentuée de la corticale rénale avec augmentation de la différenciation cortico-médullaire.Fine lame d’épanchement sous-splénique.Pas de dilatation des CPC.Pas d’image lithiasique visible.Vessie anéchogène à parois fines

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Cas clinique

- Protéinurie : 0,42 g/24h (2 000 mL).- EPU : protéinurie tubulaire. Pas de bande monoclonale.- Protidémie 71 g/L, albuminémie 44 g/L.- EPS : petite augmentation des α1 et α2 globulines (4,1 et 10,4 g/L). - IgA 2,95 g/L (0,55 – 1,74). IgM 1,99 g/L (0,65 – 1,85) et IgG 9,62 g/L (6,62 – 12,29).- Complément : C3 = 1,27 g/L (0,71 – 1,36), C4 = 0,24 g/L (0,13 – 0,31), CH50 = 119 % (80 –110)

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- Immuno : *ASLO et ASD –*ACAN -, anti ADN -, anti ssA -*ANCA – (myéloperoxydase < 20 U,

protéinase 3 < 20 U)

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Cas clinique

• Évolution rapidement favorable :- Disparition de la fièvre, des douleurs et des vomissements en 24h- Après hausse initiale de la creat à 318 μmol/L, régression rapide de l’insuffisance rénale en qq jours : 189 122 106 μmol/L.

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Cas clinique• En résumé :

- Insuffisance rénale aiguë de type organique chez une patiente de 17 ans en contexte fébrile. - Protéinurie tubulaire.- Echo : hyperéchogénicité de la corticale.- Régression spontanée rapide.- Notion d’angine et prise d’amoxicilline dans le mois ½ précédent

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Cas clinique

• Diagnostic ?- Pyélonéphrite bilatérale ?- Glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique ?- Maladie de Berger ?- Néphropathie interstitielle immuno-allergique à l’amoxicilline ?

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Néphropathies interstitielles immuno-allergiques

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Épidémiologie

• 3 % des causes d’insuffisance rénale aiguë• Décrite pour la 1ère fois par Biermer en

1860.• Incidence difficile à préciser…

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Étiologies

• 40 à 60% des néphropathies interstitielles aiguës sont d’origine immuno-allergique.

• Plus d’une 100 aine de molécules incriminées.

• Les plus fréquentes : bêtalactamines, AINS, rifampicine, ciprofloxacine, sulfonamides, phénytoïne, furosémide, allopurinol, cimétidine, oméprazole, phénindione…

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Physiopathologie1) Réaction humorale :

• Fixation à la MB tubulaire ou dépôt dans l’interstitium (Ag « planté »)

• Réponse immune dirigée contre cet Ag• Haptène• Induction d’Ac dépôts d’immuns complexes

dans l’interstitium.

Gabow PA et al. « Tubulo-interstitial and glomerular nephritis associated with rifampicin »Border WA et al. « Antitubular basement-membrane antibodies in methicillin-associated interstitial

nephritis » Rossert et al. « Drug-induced acute interstitial nephritis »

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Physiopathologie2) Réaction cellulaire (latence + longue)

Hypersensibilité retardée : LT CD4, monocytes et macrophages, LT CD8 (cytotoxicité directe)

Hypersensibilité directe : maturation de cellules B spécifiques + IgE. Liaison aux mastocytes et basophiles, association à l’Agmédiateurs de l’inflammation et facteurs chimiotactiques des éosinophiles

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Clinique• Délai de qq jours à qq semaines, moyenne 10 jours• Non dose dépendante• Fièvre 50 à 80 %• Éruption cutanée 25%• Arthralgies

Appel GB. And al « Acute interstitial nephritis due to amoxicillin therapy » Nephron. 1981

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Biologie

• Atteinte hépatique• Altération de la fonction rénale : 50% des adultes

et 15% des enfants• Diurèse conservée, protéinurie constante faible à

modérée• Hématurie 50 à 90%• Leucocyturie 40 à 90%• Cylindres leucocytaires et hématiques fréquents• Hématurie macroscopique

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Biologie• Eosinophilie sanguine inconstante 40 à 80%• Eosinophilurie : > 5% de PN eo. 50 % des cas.

Non pathognomonique (Sp 80%). Coloration de Hansel

• Syndrome néphrotique

V. Le Moing et col. « Trois cas de néphropathie aiguë allergique aux pénicillines. Une autre cause d’insuffisance rénale aux cours des endocardites infectieuses » Méd Mal Infect 2002

Vikas R and al « Acute interstitial nephritis presenting as presumed minimal change nephrotic syndrome » Pediatr Nephrol 1998

Nortier J and al « Progression of a naproxen and amoxicillin induced acute interstitialnephritis with nephrotic syndrome » Clin Nephrol 1991 May

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Échographie rénale et doppler

• Reins augmentés de volume• Hyperéchogénicité• Élimine une autre cause d’IRA

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Histologie rénale• Infiltrat de cellules mononucléées ds l’interstitium,

prédominant ds la région corticale• +/- Tubulite, Nécrose tubulaire• Lymphocytes +++, monocytes-macrophages.• T CD3+, CD4 et CD8 fct de l’agent causal• Rapport CD4/CD8 + pour NIA aux βlactamines• +/- Eosinophiles

Vanhille P and al « Drug-induced granulomatous interstitial nephritis » Proc EurDial Transplant Assoc 1983

Boucher A and al « Characterization of mononuclear cell subsets in renal cellular interstitial infiltrates. » Kidney Int 1986

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Histologie rénale• +/- cellules géantes et granulomes épithélioïdes

non caséeux ds l’interstitium ou en périvasculaire.• LFA-1, VLA-4• Glomérules le + svt normaux• IF – ou non spécifique. Rares cas : fixation

linéaire de C3et d’Ig G le long des mb basales tubulaires ou ds l’interstitium

• Evolution : disparition des lésions ad integrum ou fibrose interstitielle et atrophie tubulaire (granulomes+++)

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Histologie rénale

Infiltrat interstitiel intense et lésions de nécrose tubulaire : néphrite tubulo-interstitielle immuno-allergique à l’oméprazole

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Glen S. Markowitz and al « Drug-induced renal failure : a focus on tubulointerstitial disease » Clinica Chimica Acta 351 (2005) 31-47

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Atteinte médicamenteuse toxique/immuno-allergique

Atteinte médicamenteuse toxique :

• Relation directe entre dose et signes de toxicité

• Concentrations d’ATBélevées

• Pauvreté des signes cliniques : absence de manifestations extrarénales

• Absence d’anomalies immunologiques

• Histo : atteinte tubulaire prédominante

• Évolution favorable

Atteinte médicamenteuse immuno-allergique :

• Pas de relation avec la dose• Réapparition des mêmes

symptômes après nouvelle administration

• Manifestations extrarénalesassociées : rash, fièvre, arthralgies…

• Anomalies hémato-immunologiques : éosinophilie

• Histo : infiltrat interstitiel +/-granulomateux

• Évolution vers l’IRC + fréquente

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Tests d’imputabilité• Recherche d’Ac circulants

- Antipénicilline, antirifampicine, antiglafénine- Ac contre la mb basale tubulaire (méthicilline, céfalotine, diphénylhydantoïne) IF : marquage tubulaire linéaire ou interstitiel

• Test de dégranulation des basophiles• Test de stimulation lymphocytaire (+ ds 10 cas

sur 12 ds la série de Shibasaki)• Tests cutanés

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Évolution• Récupération complète en 6 sem en moyenne,

après arrêt du mdct• Persistance d’une IRC (infiltrat abondant, diffus,

granulomes interstitiels)• Durée de l’insuffisance rénale avt le dg = facteur

prédictif de récupération (3 sem)

Laberke HG and al « Acute interstitial nephritis : correlations between clinical andmorphological findings » Clin Nephrol 1980

Kida H and al « Prediction of the long-term outcome in acute interstitial nephritis. » Clin Nephrol 1984

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Traitement

• Ré-équilibration hydro-électrolytique• +/- EER• Corticostéroïdes ? (études non contrôlées

et non randomisées

Galpin JE and al « Acute interstitial nephritis due to methicillin » Am J Med 1978Appel GB and al « Acute interstial nephritis due to amoxicillin therapy »

Nephron. 1981