Análise de custo -efetividade do tratamento da hepatite C ... · Sarah Cristina Oliveira Machado...

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Fármaco e Medicamentos Área de Produção e Controle Farmacêuticos

Análise de custo-efetividade do tratamento da hepatite C

crônica genótipo 1: comparação da adição do boceprevir a

terapia padrão (interferon-α peguilado e ribavirina)

Sarah Cristina Oliveira Machado Maia

Dissertação para obtenção do grau de

MESTRE

Orientador: Profa. Dra. Eliane Ribeiro

São Paulo 2015

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Fármaco e Medicamentos Área de Produção e Controle Farmacêuticos





Versão corrigida da Dissertação conforme Resolução CoPGr 5890. O Original encontra-se disponível no Serviço de Pós-Graduação da FCF-USP.

Dissertação para obtenção do grau de

MESTRE

Orientador: Profa. Dra. Eliane Ribeiro

São Paulo 2015





Comissão Julgadora da

Dissertação para obtenção do grau de Mestre

____________________________

Profa. Dra. Eliane Ribeiro

orientador/presidente

____________________________

1°. examinador

____________________________

2°. examinador

São Paulo, __________ de 2015.

Para meus pais Neuza e Joaquim e meu irmão Vicente,

pelo amor, exemplo, apoio e dedicação.

Para meu marido Carlos,

por estar sempre ao meu lado.

Para minha filha Alice,

por me permitir conhecer verdadeiramente o que é o amor.

Agradecimentos

A Deus, por me guiar, iluminar e me dar forças e saúde para seguir e à Maria

Santíssima, por passar sempre na frente.

A meus pais, pelo empenho em minha educação e dedicação em me ensinar valores

e princípios tão importantes; e a meu irmão Vicente, pela amizade e pelas longas

conversas sobre o mundo acadêmico. A vocês, devo tudo o que sou, minha eterna

gratidão.

Ao meu marido Carlos e minha filha Alice, pelo apoio, compreensão e amor que me

sustentam e me dão força a cada dia.

À minha orientadora Professora Dra. Eliane Ribeiro, pela oportunidade, aprendizado,

paciência e dedicação.

Ao Elio Asano, por toda contribuição e ajuda, que foram fundamentais para

entendimento da metodologia e realização do trabalho; pela paciência e incentivo

para conclusão deste trabalho.

A Dra. Maíra Camara e ao Dr. Fábio Franco, pela disponibilidade e preciosa

contribuição na elaboração/adequação do modelo.

Ao Prof. Dr. Antônio Carlos Campino e Dra. Nilcéia Lopes, pelas valiosas dicas e

sugestões no exame de qualificação.

A todos do departamento de Fármaco e Medicamentos, em especial ao David, por

todos os esclarecimentos e ajuda, essencial em tantos momentos.

A todos que, de alguma forma, me apoiaram e contribuíram com a realização deste

trabalho.

“Não é verdade que as pessoas param de buscar

seus sonhos porque envelhecem. Elas envelhecem

porque param de buscar seus sonhos”

Gabriel Garcia Marquez

Lista de tabelas

Tabela 1 - Citações encontradas em cada base de dados.......................................... 41

Tabela 2 - Taxas de resposta virológica entre pacientes que receberam pelo menos

uma dose de qualquer medicação do estudo, de acordo com o grupo de

tratamento...................................................................................................

45

Tabela 3 - Eventos adversos clínicos comuns, de acordo com o grupo de

tratamento..................................................................................................

46

Tabela 4 - Dados de eficácia e segurança para alimentação do modelo de Markov... 47

Tabela 5 - Características basais dos pacientes com hepatite C no Brasil.................. 48

Tabela 6 - Características basais dos pacientes com hepatite C virgens de

tratamento incluídos no modelo de Markov..............................................

48

Tabela 7 - Resultado da Análise de Custo-Efetividade............................................... 57

Tabela 8 - Caso-base, mínimo e máximo das variáveis consideradas na análise de

sensibilidade...............................................................................................

59

Tabela 9 - Resultados dos cenários conduzidos na análise de sensibilidade.............. 62

Lista de figuras

Figura 1 - Esquema terapêutico com boceprevir, mostrando o período de lead-

in e as semanas em que deve ser realizado monitoramento do

tratamento..........................................................................................

11

Figura 2 - Componentes significativos de um estudo farmacoeconômico........... 15

Figura 3 - Representação das quatro alternativas de comparação das

intervenções estudadas.........................................................................

19

Figura 4 - Modelo de uma árvore de decisão....................................................... 23

Figura 5 - Modelo de Markov.............................................................................. 23

Figura 6 - História natural da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV).............. 25

Figura 7 - Modelo de Markov desenvolvido em MS-Excel®.............................. 38

Figura 8 - Fluxograma de seleção de estudos....................................................... 42

Figura 9 - Desenho do estudo SPRINT-2, com o esquema de tratamento de

cada um dos três grupos.......................................................................

44

Figura 10 - Gráfico de Tornado.............................................................................. 63

Lista de Quadros

Quadro 1 - Escore de fibrose METAVIR, conforme Ministério da Saúde

(BRASIL, 2012a).......................................................................

4

Quadro 2 - Escore de Child-Pugh, conforme Ministério da Saúde (BRASIL,

2011a).......................................................................................

4

Quadro 3 - Esquema terapêutico com boceprevir, de acordo com o suplemento

2 do PCDT para Hepatite Viral C e Coinfecções................................

11

Quadro 4 - Pergunta estruturada para elaboração do relatório (PICOT)............... 30

Quadro 5 - Detalhes da pesquisa nas bases de dados............................................. 30

Quadro 6 - Análise de estudos farmacoeconômicos para definição de horizonte

temporal e ciclo de Markov.................................................................

39

Quadro 7 - Probabilidades de transição anuais...................................................... 40

Quadro 8 - Avaliação da qualidade da evidência do estudo SPRINT- 2,

conforme Jadad e colaboradores (1996)..............................................

43

Quadro 9 - Recursos utilizados em cada estado de saúde...................................... 50

Quadro 10 - Colaboração dos especialistas para elaboração do quadro de

recursos................................................................................................

55

Quadro 11 - Custos dos medicamentos.................................................................... 56

Quadro 12 - Custos com eventos adversos.............................................................. 56

Lista de Abreviaturas

ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária

ATS: Avaliação de tecnologias em saúde

AVAQ: anos de vida ajustados pela qualidade

AVG: anos de vida ganhos

BOC: boceprevir

CONITEC: Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde

DAA: agentes antivirais diretos

DOU: Diário Oficial da União

EPO: alfapoetina

FDA: Food and Drugs Administration

IBGE: Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística

HCC: hepatocarcinoma

HCV: vírus da Hepatite C

NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence

NS: não-estrutural

RNA: ácido ribonucleico

IFN: interferon

IP: inibidor de protease

OMS: Organização Mundial da Saúde

PCDT: Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

pegIFN: interferon peguilhado

PIB: produto interno bruto

RBV: ribavirina

RCEI: razão custo-efetividade incremental

RCUI: razão de custo-utilidade incremental

RVS: resposta virológica sustentada

SUS: Sistema Único de Saúde

Glossário

Disgeusia: distorção ou diminuição do senso do paladar.

Esteatose: acúmulo de gordura dentro das células parenquimatosas do fígado, coração, rins,

músculos ou outros órgãos decorrentes de diferentes mecanismos patogênicos. O aspecto dos

vacúolos de gordura no citoplasma varia de pequenos a grandes, podendo ser não-letais ou

constituir um indicador pressagiando a morte celular.

Genótipo: constituição genética de um organismo (que se distingue de sua aparência física ou

fenótipo). Conjunto do material genético de que cada indivíduo é dotado, inclusive os genes

não expressos. Contém toda a informação necessária ao desenvolvimento do organismo, seja

ele unicelular ou multicelular.

Mialgia: dor muscular, qualquer que seja sua etiologia.

Nucleotídeo: composto formado pela combinação de uma base nitrogenada, uma pentose

(ribose ou desoxirribose) e um ou mais radicais fosfato; exemplos: adenosina-trifosfato

(ATP), coenzima – A (CoA). Entram na composição do DNA e RNA.

Pirexia: o mesmo que febre; manifestação febril de qualquer doença.

RNA: sigla que significa ácido ribonucleico. Macromolécula que transfere informações

dentro das células. Estruturalmente é formada por um filamento longo e não ramificado,

constituído pela alternância de um açúcar (ribose) e um grupo fosfato, interligados por

covalência. Cada ribose traz apensa uma das quatro bases seguintes: adenina, citosina,

guanina ou uridina.

Resumo

MAIA, S.C.O.M. Análise de custo-efetividade do tratamento da hepatite C crônica

genótipo 1: comparação da adição do boceprevir a terapia padrão (interferon-α

peguilado e ribavirina). 2015. 92f. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Ciências

Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015.

A hepatite C afeta cerca de 150 milhões de pessoas no mundo e é a razão mais comum

de transplantes de fígado. A erradicação viral, por meio de tratamento medicamentoso, é a

única intervenção que pode deter a progressão da doença, reduzir a mortalidade e melhorar a

qualidade de vida dos pacientes. Em 2011, foi aprovado o boceprevir, um inibidor de

protease, que passou a ser adicionado à terapia padrão dupla (interferon peguilado e

ribavirina) pelo Protocolo Clínico brasileiro para tratamento de Hepatite C genótipo 1 em

pacientes com grau de fibrose maior que F2. Devido ao alto custo de aquisição deste

medicamento e à produção cada vez maior de novas tecnologias para essa área terapêutica, foi

proposta essa pesquisa que tem como objetivo analisar o custo-efetividade da terapia tripla em

relação à terapia dupla, no tratamento da hepatite C crônica genótipo 1 em pacientes virgens

de tratamento para todos os graus de fibrose. Para tanto, foi construído um modelo de Markov

com 15 estados de saúde representando a história natural da Hepatite C crônica. O modelo

seguiu uma coorte hipotética pela vida toda, em que os custos foram expressos em Reais e os

desfechos em anos de vida ganhos. A perspectiva adotada foi a do SUS. A RCEI calculada,

com taxa de desconto de 5% para custos e desfechos, foi R$ 201.504, 92 por ano de vida

ganho. Considerando um limiar de custo efetividade de 3 vezes o valor do PIB per capita,

segundo recomendação da OMS, a adição do boceprevir não foi custo-efetiva no tratamento

de pacientes virgens em todos os graus de fibrose. Pela análise de sensibilidade, nenhuma

variável teve grande impacto na RCEI, exceto quando a taxa de desconto aplicada em

desfechos foi zerada, em que a terapia tripla passou a ser custo-efetiva.

Descritores: Avaliação de custo-efetividade; Farmacoeconomia; Hepatite C crônica; Hepatite

C crônica/economia; Hepatite C crônica/terapia.

Abstract

MAIA, S.C.O.M. Cost-effectiveness analysis of treatment of genotype 1 chronic hepatitis

C: comparison of boceprevir addition to standard of care (pegylated interferon alfa plus

ribavirin). 2015. 92f. Dissertação (Mestrado) – Faculdade de Ciências Farmacêuticas,

Universidade de São Paulo, São Paulo, 2015.

The Hepatitis C virus affects around 150 million of people worldwide and it is the

most common reason for liver transplantation. Viral eradication, by drug treatment, is the only

therapeutic intervention that may halt the disease progression, reduce HCV-related mortality

and improve the quality of life of infected patients. Boceprevir, a protease inhibitor, was

approved in 2011, being to be added to standard of care (peguilated interferon- α and

ribavirin) by the Brazilian Protocol of treatment of genotype 1 Hepatitis C, in patients with

degree of fibrosis greater than F2. Due to the high cost of acquisition of this drug and the

increasing production of new technologies in this therapeutic area, the aim of this work was

develop a cost-effectiveness analysis, comparing the triple therapy with the standard of care

(double therapy) for treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in treatment-naïve patients of

all degrees of fibrosis. It was constructed a Markov Model with 15 health states representing

the natural history of chronic Hepatitis C. The model followed a hypothetic cohort by

lifetime, where costs were expressed in Reais and outcomes in life-years gained, under the

perspective of Brazilian public health system. The calculated ICER, with discount rate of 5%

to costs and outcomes, was R$201.504, 92 by life-years gained. Considering three times GDP

per capita for cost-effectiveness threshold, according WHO recommendation, boceprevir was

not cost-effective, when considered treatment-naïve patients of all degrees of fibrosis. By

sensitivity analysis, none of the variables had a big impact in the ICER, except when it was

stopped applying the discount rate in outcomes, in which the triple therapy became cost-

effective.

Keywords: Cost-Effectiveness Evaluation; Economics, Pharmaceutical; Hepatitis C, Chronic;

Hepatitis C, Chronic/economics; Hepatitis C, Chronic/therapy.

0

Sumário

1. CONTEXTUALIZAÇÃO ................................................................................................... 1

2. INTRODUÇÃO .................................................................................................................. 3

2.1. A Hepatite C .................................................................................................................... 3

2.2. Tratamento ....................................................................................................................... 5

2.2.1 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas ............................................................... 9

2.3 Avaliação de Tecnologias em Saúde ............................................................................. 12

2.3.1 A análise farmaceconômica ....................................................................................... 15

2.3.2 Os modelos farmacoeconômicos ............................................................................... 21

2.4 Justificativa .................................................................................................................... 26

3. OBJETIVO ........................................................................................................................ 27

3.1. Objetivo Geral ............................................................................................................... 27

3.2. Objetivos específicos ..................................................................................................... 27

4. MÉTODOS........................................................................................................................ 28

4.1. Tipo do Estudo .............................................................................................................. 28

4.2. Desenho do Modelo ....................................................................................................... 28

4.3. Caracterização e mensuração dos desfechos ................................................................. 29

4.4. População de entrada no modelo ................................................................................... 32

4.5. Definição, quantificação e custeio de recursos .............................................................. 32

4.6. Análise de Custo-Efetividade ........................................................................................ 33

4.6.1. Simulação da coorte .................................................................................................. 33

4.6.2. Cálculo da RCEI ........................................................................................................ 34

4.6.3. Desconto .................................................................................................................... 34

4.6.4. Análise de Sensibilidade ............................................................................................ 35

5. RESULTADOS ................................................................................................................. 37

5.1. Desenho do modelo ....................................................................................................... 37

5.2. Caracterização e mensuração de desfechos ................................................................... 41

5.2.1. Resultados da revisão sistemática ............................................................................. 41

5.3. População de entrada no modelo ................................................................................... 47

5.4. Definição, quantificação e custeio de recursos .............................................................. 49

5.5. Simulação da coorte....................................................................................................... 56

5.6. Cálculo da RCEI ............................................................................................................ 57

5.7. Análise de sensibilidade ................................................................................................ 58

6. DISCUSSÃO ..................................................................................................................... 64

7. CONCLUSÃO .................................................................................................................. 73

8. CONFLITO DE INTERESSE ........................................................................................... 74

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................. 75

1

1. CONTEXTUALIZAÇÃO

Os estudos de farmacoeconomia vêm sendo objeto de muita atenção tanto por parte

dos planejadores de saúde como das agências e demais organismos responsáveis pela

avaliação de tecnologias em saúde em diversos países. Esse interesse tem sido alimentado

pelas preocupações com a elevação dos gastos em saúde, pelas pressões sobre os gestores nas

decisões sobre a alocação de recursos e pela necessidade dos produtores de demonstrar os

benefícios de suas tecnologias. Esses estudos são instrumentos importantes e úteis nos

processos de incorporação e alocação dos recursos em saúde (BRASIL, 2009a).

No Brasil, foi publicada em 2009, a Política Nacional de Gestão de Tecnologias em

Saúde (PNGTS), cujo objetivo é principalmente “maximizar os benefícios de saúde a serem

obtidos com os recursos disponíveis, assegurando o acesso da população às tecnologias

efetivas e seguras, em condição de equidade”. A Política discorre claramente sobre a

importância desses estudos nos processos de tomada de decisão, contribuindo para o aumento

da demanda no Ministério da Saúde, de pareceres técnicos baseados em evidências de

qualidade (BRASIL, 2011d).

Em meados de 2011, época em que foi iniciada a elaboração do projeto deste

mestrado, duas novas terapias para hepatite C estavam sendo aprovadas no mundo e inclusive

no Brasil, com possibilidade de incorporação pelo Sistema Único de Saúde (SUS) para

tratamento de pacientes com hepatite C crônica.

A hepatite C crônica é considerada um problema de saúde pública no Brasil e no

mundo. Essa doença afeta entre 130 e 150 milhões de pessoas no mundo, ou seja,

aproximadamente 2% da população mundial. Esses são dados de 2014 publicados pela

Organização Mundial da Saúde (OMS). Também segundo esta organização, a cada ano, de

350.000 a 500.000 pessoas morrem de doenças hepáticas relacionadas à infecção (WORLD

HEALTH ORGANIZATION, 2014). O vírus da Hepatite C (HCV) é encontrado no mundo

todo, sendo responsável por 70% das hepatites crônicas, 40% dos casos de cirrose e 60% dos

hepatocarcinomas (BRASIL, 2012a). Além disso, é a razão mais comum de transplantes de

fígado (CHEN; NJOROGE, 2010; GHOSAL et al., 2011; BRASIL, 2012a).

No Brasil, 82.041 casos de hepatite C foram confirmados entre 1999 e 2011. Nesse

período, foram mais frequentes os casos na forma crônica da doença (97,9%) e no sexo

masculino (60,1%). No ano de 2010, a taxa média de detecção foi de 5,4 casos por 100 mil

habitantes, sendo notificados 10.321casos de hepatite C (BRASIL, 2012b).

2

Assim, decidiu-se por fazer uma avaliação econômica completa seguindo o modelo

proposto pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2009a), de uma dessas novas terapias, o

boceprevir. Esse medicamento foi o primeiro da classe dos inibidores de protease a ser

aprovado no Brasil, e uma análise econômica poderia contribuir com a tomada de decisão,

proporcionando evidências científicas com dados locais (na medida do possível), para a

decisão de incorporação da tecnologia no SUS.

3

2. INTRODUÇÃO

2.1. A Hepatite C

A infecção é causada pelo HCV, um flavivírus envelopado com ácido ribonucléico

(RNA) de fita única, membro da família Flaviviridae e gênero Hepacivirus, que foi

identificado em 1989 (ASSELAH; MARCELLIN, 2011; MORI et al., 2011; SUSSER et al.,

2009). Há seis diferentes genótipos do vírus, que variam na sequência nucleotídica de 30 a

50%. Os genótipos 1, 2 e 3 são mais comuns nos EUA, Europa, Austrália e leste da Ásia. O

genótipo 4 é endêmico no sul e centro da África, embora venha se tornando mais prevalente

na Europa e América do Norte devido à imigração. Os genótipos 5 e 6 são de freqüência

limitada, sendo encontrados predominantemente na África do Sul e sudoeste da Ásia,

respectivamente (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011). No Brasil, de acordo com o

Boletim Epidemiológico, elaborado pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2012b), essa

informação é perdida para mais da metade dos casos notificados. Em 2010, excluídos os casos

sem informação, 67,7% eram causados pelo genótipo 1, seguidos pelo genótipo 3 (25,9%) e 2

(5,7%).

Apesar do declínio de novos casos, sobretudo pela maior conscientização da sociedade

e pelos avanços do diagnóstico e controle em transfusões, a mortalidade associada ao HCV

continua a aumentar devido à lenta progressão clínica da doença (FERGUSON, 2011; US

PHARM, 2009). Essa lenta progressão combina-se aos sintomas moderados e comuns a

outras condições patológicas, como dor abdominal, febre, fadiga, náusea e vômito, tornando

sua detecção precoce difícil (VENKATRAMAN et al., 2006). Em cerca de 80% dos casos, o

vírus acarreta uma doença hepática crônica, o que, sem intervenção terapêutica, pode

ocasionar o óbito no período de 10-20 anos por cirrose e insuficiência hepática ou carcinoma

hepatocelular (CHEN; NJOROGE, 2010; RAY; THOMAS, 2010).

O principal marcador de evolução da hepatite C crônica é representado pelo

estadiamento de fibrose hepática, dado pela biópsia. O escore de fibrose METAVIR é

considerado o mais amplamente validado para este fim na literatura (BRASIL, 2012a; RAY;

THOMAS, 2010), conforme QUADRO 1. Esta forma de estadiamento é fundamental para se

estimar o prognóstico da doença para complicações clínicas e óbito, além de ser o principal

critério para a indicação de tratamento farmacológico (BRASIL, 2012a).

4

QUADRO 1 - Escore de fibrose METAVIR, conforme Ministério da Saúde (BRASIL, 2012a).

F0 fígado normal

F1 alargamento por fibrose restrito ao espaço porta (fibrose discreta)

F2 fibrose em espaço porta e com septos incompletos no parênquima

hepático (fibrose clinicamente significante)

F3 fibrose com septos completos e esboço de nódulos (fibrose

avançada)

F4 formação de nódulos completos, com distorção significativa da

morfologia do parênquima hepático, caracterizando cirrose

Para a classificação da cirrose compensada ou descompensada é utilizado o escore de

Child-Turcotte-Pugh (Child ou CTP), que avalia o grau de deterioração da função hepática,

além de ser marcador prognóstico (BRASIL, 2011a). A pontuação é calculada como a soma

dos escores de albumina, bilirrubina, tempo de protrombina, ascites e encefalopatia, conforme

o QUADRO 2. A soma dos pontos obtidos é situada em uma escala de 5 a 15 pontos, sendo

classificada como “A” (5-6 pontos) nos casos de cirrose compensada e “B” (7-9 pontos) ou

“C” (10-15 pontos) nos casos de cirrose descompensada.

QUADRO 2 - Escore de Child-Pugh, conforme Ministério da Saúde (BRASIL, 2011a).

Fator de classificação de

Child-Pugh

Pontuação

1 2 3

Bilirrubina sérica µmol/l (mg/dl) < 34

(< 2)

34 - 51

(2 - 3)

> 51

(> 3)

Albumina sérica, g/l (g/dl) > 35

(> 3,5)

30 - 35

( 3,0 - 3,5)

< 30

(< 3)

Ascite nenhuma facilmente

controlada mal controlada

Distúrbio neurológico nenhum mínimo coma

avançado

Tempo de protrombina - segundos

de prolongamento (INR)

0 -4

(< 1,7)

4 - 6

(1,7 - 2,3)

> 6

(> 2,3)

Uma vez que a função hepática está comprometida, a única opção é o transplante de

fígado. Entretanto, a reinfecção do enxerto é inevitável, e uma nova hepatite crônica se

estabelece rapidamente nos transplantados, que pode resultar em perda do enxerto (LÓPEZ-

5

LABRADOR, 2008). Assim, a erradicação viral, em qualquer estágio de fibrose hepática,

além de prevenir a progressão da doença, é a única intervenção que pode reduzir a

mortalidade relacionada ao HCV, diminuir os custos associados ao manejo de complicações

como internações e transplantes e melhorar a qualidade de vida dos pacientes infectados

(BRASIL, 2012a; VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

2.2. Tratamento

Os esforços para desenvolver uma terapia para a hepatite C crônica iniciaram-se em

meados da década de 1980, quando o interferon (IFN) foi empiricamente testado após a

demonstração de sua atividade contra outros vírus (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

Atualmente o IFN-α, a ribavirina, o IFN-α peguilado, e os novos inibidores de protease (IP),

ou agentes antivirais diretos (DAA), boceprevir e telaprevir, são os fármacos disponíveis para

o tratamento da hepatite C no Brasil (BRASIL, 2011a; BRASIL, 2013b).

IFNs são glicoproteínas naturais produzidas pelas células do sistema imunológico em

resposta aos organismos infecciosos e/ou células tumorais. São dotados de ações antiviral,

antitumoral, antiproliferativa e imunomoduladoras em vários órgãos e linhas celulares. O

IFN-α é uma citocina inata e, quando ligada ao receptor, desencadeia uma cascata de reações

intracelulares que ativam vários genes induzíveis pelo IFN, levando à síntese de proteínas

induzidas por IFN, que parecem inibir a multiplicação do vírus dentro de células individuais.

Além disso, o IFN-α também se liga às células imunológicas desencadeando uma via

complexa e intrincada, que resulta em interações complexas com a cascata de citocinas. Além

disso, induz um estado antiviral não-vírus-específico nas células infectadas, resultando na

inibição direta de replicação viral, e no reforço da resposta imune antiviral específica do

hospedeiro por meio de estímulos imunomoduladores IFN-relacionados (ASSELAH;

MARCELLIN, 2011; VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

IFN-α recombinante em uma dose de 3.000.000-6.000.000 UI, três vezes por semana,

por 48 semanas, foi o primeiro regime terapêutico para hepatite C crônica, mas se alcançava

apenas 10 – 20% de taxas de resposta virológica sustentada (RVS). A RVS é definida como

ausência do RNA do HCV detectável seis meses após o fim do tratamento, indicando a cura

da infecção pelo HCV (BRASIL, 2012a; VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

6

Os efeitos do IFN são amplos e não apenas limitados a sua atividade antiviral. Como o

IFN exerce suas ações por meio de receptores que estão presentes em vários tecidos, ele pode

ser benéfico em outras doenças, como melanoma e leucemia, mas também pode acarretar

efeitos colaterais e eventos adversos. Os mais comuns incluem a fadiga (54%), dor de cabeça

(47%), pirexia (43%), mialgia (42%), alterações hematológicas (2-34%), calafrios (24%) e

sintomas psiquiátricos (22-37%). Os eventos adversos exigem redução da dose ou interrupção

do tratamento em até 32% dos pacientes, resultando potencialmente em taxas de RVS

subótima (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

A ribavirina, que hoje faz parte da terapia padrão, foi aprovada em 1998 nos EUA,

pela Food and Drug Admnistration (FDA) (BRILLANTI; MAZZELLA; RODA, 2011). É um

análogo de nucleosídeo, que por meio de mecanismos de ação ainda mal caracterizados, tem

uma atividade transitória quando em monoterapia, mas, em conjunto com o IFN, melhora

significativamente a resposta ao tratamento (CHEN; NJOROGE, 2010). A ribavirina parece

aumentar a segunda e terceira fases do decaimento viral, limitando assim as recidivas,

especialmente em pacientes com resposta subótima ao IFN (MORI et al., 2011; THOMAS et

al., 2011).

Existem pelo menos cinco mecanismos propostos pelos quais a ribavirina exerce sua

atividade antiviral. A ribavirina pode agir como mutagênico por meio da sua incorporação no

genoma do HCV, ou atuar como um inibidor da RNA polimerase RNA-dependente. Ao

contrário dessas duas hipóteses, que impactam diretamente no ciclo de vida do vírus, há

outros três de mecanismos de ação indiretos. Alguns estudos indicam que a ribavirina pode

inibir a inosina-monofosfato desidrogenase (IMPDH), resultando na depleção dos pools de

guanosina trifosfato (GTP) intracelulares, que são necessárias para a replicação viral de forma

eficiente. Também já foi demonstrado que esse medicamento estimula uma resposta antiviral

tipo Th1, favorecendo a eliminação viral ou, ainda, modulando a expressão de genes

estimulados por IFN (MORI et al., 2011; THOMAS et al., 2011). Os eventos adversos mais

comuns associados à ribavirina incluem anemia hemolítica, fadiga, reações dermatológicas e

gota. Esse fármaco também é abortivo, carcinogênico e teratogênico (US PHARM, 2009).

Embora a adição da ribavirina tenha resultado em melhorias na taxa de RVS,

alcançando 41-43%, alterações nas propriedades farmacocinéticas do IFN-α, levou a maiores

aumentos nas taxas de RVS (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011). Por exemplo, o

processo de modificação de moléculas por conjugação covalente com polietileno glicol teve o

objetivo de reforçar a entrega de moléculas terapêuticas (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO,

7

2011). Por esta razão o IFN-α peguilado (pegIFN-α) foi desenvolvido e registrado

comercialmente em 2001-2002 no Brasil.

Hoje, mesmo com o tratamento padrão atual, pegIFN-α em combinação com a

ribavirina, com duração de 24 a 72 semanas, as taxas de RVS, em alguns casos, ainda não

alcançam 50% (LANGE; SARRAZIN; ZEUZEM, 2010; VEZALI; AGHEMO; COLOMBO,

2011). Este tratamento padrão da hepatite C crônica estimula o sistema imunológico,

interferindo de uma maneira não específica com a replicação viral (KWO et al., 2010). Além

disso, a eficácia dessa terapia combinada é prejudicada pela redução da concentração de

hemoglobina e, consequentemente, por anemia, que ocorre pela supressão da hematopoese

devido ao pegIFN e hemólise devido à ribavirina, levando à redução de dose ou suspensão da

ribavirina (BRILLANTI; MAZZELLA; RODA, 2011).

A capacidade de atingir a RVS é dependente de inúmeros fatores, incluindo fatores

virológicos, como o genótipo e a carga viral; e do hospedeiro, como idade, diabetes, esteatose,

consumo de álcool, entre outros; bem como a eficácia dos regimes de tratamento (ASSELAH

et al., 2010; FRIED, 2011). Baseado na carga viral basal e na velocidade de resposta

virológica durante o tratamento, a individualização da duração do tratamento é possível. No

entanto, esta abordagem não é suficiente para melhorar substancialmente as taxas de RVS

(KRONENBERGER; ZEUZEM, 2009). Por essa razão, os importantes avanços dos sistemas

de cultura de células e ensaios de replicação da última década, juntamente com o

conhecimento do ciclo de vida e da estrutura das proteínas do HCV, tornaram-se importantes

ferramentas para desenvolver e estudar possíveis agentes antivirais diretos (DAA) contra

HCV (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

O genoma do HCV é composto de aproximadamente 9.600 bases, que codifica uma

poliproteína única de cerca de 3000 aminoácidos, flanqueada por regiões não traduzidas (5’ e

3’ UTR). A poliproteína viral é composta por quatro proteínas estruturais, seguida por seis

proteínas não estruturais (NS) que desempenham um papel essencial na replicação viral

(MORI et al., 2011; WHITE et al., 2010). O ciclo de vida do HCV começa com a ligação do

vírion a seu receptor específico. O RNA do vírus serve como modelo para a replicação viral e

como um RNA mensageiro para a produção viral. Com a tradução, formam-se as

poliproteínas, que são clivadas pelas proteases. Então, ocorre a montagem viral.

Potencialmente, cada passo do ciclo viral é um alvo para o desenvolvimento de fármacos

(ASSELAH; MARCELLIN, 2011).

O ciluprevir (BILN-2061), da Boehringer Ingelheim, foi o primeiro inibidor de

protease NS3, demonstrando uma rápida redução da carga viral em humanos. O

8

desenvolvimento de ciluprevir foi interrompido porque o composto, em doses elevadas,

apresentou toxicidade cardíaca em macacos (CHEN; NJOROGE, 2010; LANGE;

SARRAZIN; ZEUZEM, 2010).

Logo após o BILN-2061, dois outros inibidores de protease NS3/4A, Incivo®

(telaprevir - Vertex Pharmaceuticals, de Cambridge, MA, EUA) e Victrelis® (boceprevir -

Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ, EUA) avançaram para os estudos clínicos em

humanos, sendo aprovados em maio de 2011, pela FDA nos EUA (CHEN; NJOROGE,

2010). A protease NS3/NS4A (proteína não estrutural 3, ligada à proteína não estrutural 4,

que é seu cofator) é necessária para a replicação viral, com sua função principal sendo o

processamento pós-traducional, catalisando a clivagem das junções das proteínas não-

estruturais para formar proteínas funcionais (GHOSAL et al., 2011; VENKATRAMAN,

2010).

Se de um lado, tanto o telaprevir como o boceprevir apresentam uma forte atividade

antiviral contra o HCV-1, resultando em taxas significativamente superiores ao que é

atualmente possível com pegIFN-a mais ribavirina (BACON et al., 2011; JACOBSON et al.,

2011; POORDAD et al., 2011; ZEUZEM et al., 2011), esses novos DAAs também podem

ocasionar efeitos colaterais, como anemia, rash cutâneo e os efeitos gastrointestinais, que

podem resultar em mais abandono de tratamento (VEZALI; AGHEMO; COLOMBO, 2011).

Além disso, uma resposta sustentada antiviral é negativamente influenciada pelo rápido

aparecimento de cepas HCV-resistentes no domínio NS3, uma vez que estas alterações nos

aminoácidos resultam em atividade antiviral reduzida ou nula do fármaco. Como o efeito

antiviral induzido pelo IFN não é debilitado por essas cepas NS3-resistentes, a terapia precisa

ser composta também pelo pegIFN-α, como mostrado pelos estudos de Fase II e III desses

medicamentos. Esses mesmos estudos têm demonstrado claramente que a ribavirina também é

essencial com essa primeira geração de DAA, pois determina maiores taxas de RVS, menor

avanço e menores taxas de recidivas tanto em pacientes virgens de tratamento como nos

experimentados com o tratamento padrão (BACON et al., 2011; JACOBSON et al., 2011;

POORDAD et al., 2011; ZEUZEM et al., 2011).

No Brasil, o boceprevir, comercializado como Victrelis® (MSD), e o telaprevir,

comercializado como Incivo® (Vertex), foram registrados na Agência Nacional de Vigilância

Sanitária (ANVISA) para o tratamento da Hepatite C crônica em 2011 (BRASIL, 2011b;

BRASIL, 2011c). Eles são indicados em associação com pegIFN-α e ribavirina para pacientes

adultos infectados por HCV-1, com doença hepática compensada, virgens de tratamento, ou

não respondedores ou recidivantes ao tratamento anterior (Bula Victrelis, Bula Incivo).

9

2.2.1 Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas

O tratamento da hepatite C no Brasil segue o Protocolo Clínico e Diretrizes

Terapêuticas (PCDT) para Hepatite Viral C e Coinfecções, publicado em 2011 (BRASIL,

2011a). Em 2012, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de

Saúde (CONITEC) aprovou sua incorporação ao arsenal terapêutico do SUS (BRASIL,

2012a).

Ao longo de 2013, após a incorporação dos inibidores de protease (IPs) no SUS,

saíram dois suplementos do PCDT, em janeiro e em outubro de 2013, com as recomendações

e estratégias para utilização desses medicamentos (BRASIL, 2013a; BRASIL, 2013b).

As recomendações finais desta publicação indicam os IPs para dois grupos de

pacientes, com classificação de fibrose maior que F2 (ou seja, F3 e F4): a) pacientes sem

tratamento prévio (virgens de tratamento); b) retratamento daqueles que não responderam

previamente ao tratamento convencional (PR) – recidivantes, não respondedores parciais e

nulos de resposta (BRASIL, 2012a; BRASIL, 2013b).

O paciente recidivante é aquele que apresenta HCV-RNA indetectável ao final do

tratamento, mas não atinge resposta virológica sustentada (RVS). O não respondedor pode ser

classificado em respondedor parcial, quando apresenta uma queda de mais de 2-log do HCV-

RNA na semana 12 de tratamento, mas chega ao final do tratamento com HCV-RNA

detectável; ou nulo de resposta, que é o paciente que não apresenta uma queda de pelo menos

2-log do HCV-RNA na semana 12 de tratamento (BRASIL, 2012a).

O telaprevir está recomendado para pacientes com cirrose hepática compensada

(classificação histológica METAVIR F4 ou evidências menos invasivas de cirrose), e para

pacientes METAVIR F3 nulos de resposta a tratamento prévio com a terapia dupla. A escolha

por este IP baseia-se nos ensaios clínicos publicados que incluíram maior número de pacientes

com classificação histológica Metavir F4/cirrose. O telaprevir também foi o único IP que

incluiu pacientes nulos de resposta a tratamento prévio nesses estudos. O boceprevir pode ser

considerado para pacientes com fibrose avançada (Metavir F3 e F4/cirrose), de acordo com

critérios de individualização de tratamento que impeçam o uso de telaprevir por 12 semanas,

com base em relatório médico detalhado e avaliação da relação risco-beneficio (BRASIL,

2013b).

Nos pacientes com diagnostico histológico METAVIR F2 há mais de três anos, e

previamente tratados com PEG-IFN + RBV, recomenda-se avaliação criteriosa,

10

preferencialmente não invasiva, considerando-se uma possível evolução para METAVIR F3

e, com isso, sua inclusão na terapia tripla, considerando a historia natural da doença. Os

pacientes com classificação de fibrose ≤ F2 que não responderem ao tratamento padrão atual

(PegIFN mais ribavirina), devem aguardar o desenvolvimento de novos antivirais, com perfil

de segurança e eficácia mais favoráveis; esta recomendação considera o baixo risco de

complicações neste estágio de doença e sua lenta progressão (BRASIL, 2012a; BRASIL,

2013b).

O esquema de tratamento recomendado tem duração de 24 a 72 semanas (BRASIL,

2012a; BRASIL, 2013b):

pegIFN alfa-2a, 180 mcg, subcutâneo (SC), 1 vez por semana ou pegIFN

alfa-2b, 1,5 mcg/kg, SC, 1 vez por semana;

ribavirina 15mg/kg/dia, via oral (dose diária dividida de 12 em 12 horas);

telaprevir (comprimidos de 375 mg), 750 mg, administrada a cada 8 horas

por via oral, juntamente com alimentos (533 kcal; 21g de gordura) ou

boceprevir (cápsulas de 200 mg), 800mg, administrada a cada 8 horas por

via oral, juntamente com alimentos (uma refeição ou lanche).

Durante o tratamento, faz-se o monitoramento de RNA-HCV. De forma geral, na

semana 4, avalia-se possibilidade de resistência ao inibidor de protease. Na semana 12, mede-

se o RNA-HCV. Nessa semana de tratamento avalia-se a resposta virológica precoce (RVP),

ou seja, se houve declínio maior que 2 log do nível basal (RVP parcial) de HCV-RNA ou

indetecção (RVP total). Se indetectável, ou seja, se houve RVP total, mantém-se o tratamento

até a semana 48. Se a RVP for parcial, mantém-se o tratamento até a semana 24, quando se

faz uma nova avaliação. Na semana 24, se os níveis de RNA-HCV forem detectáveis, deve-se

suspender o tratamento. Caso esteja indetectável, considera-se o tratamento até a semana 72.

Se na semana 12, o RNA-HCV tiver uma redução <2 log, deve-se suspender o tratamento. A

avaliação da RVS, feita 24 semanas após o fim do tratamento, deve ser realizada sempre que

o tratamento for completo (48 ou 72 semanas) (BRASIL, 2011a; BRASIL, 2013b).

O tratamento com boceprevir deve necessariamente ser precedido por 4 semanas de

uso da terapia dupla com interferon peguilhado e ribavirina. Esse período é denominado de

“lead-in” e é obrigatório no esquema de tratamento com boceprevir (FIGURA 1). O esquema

11

terapêutico com essa terapia segue as recomendações descritas no QUADRO 3 (BRASIL,

2012a; BRASIL, 2013b).

FIGURA 1 - Esquema terapêutico com boceprevir, mostrando o período de lead-in e as

semanas em que deve ser realizado monitoramento do tratamento. (Fonte: adaptado de BRASIL,

2013b)

QUADRO 3 - Esquema terapêutico com boceprevir, de acordo com o suplemento 2 do PCDT

para Hepatite Viral C e Coinfecções. Fonte: BRASIL, 2013b.

Semana 0 início da terapia dupla (PR), com coleta de HCV-

RNA pré-tratamento;

Semana 4 HCV-RNA pré-terapia tripla pode ser realizado

para ajudar nas decisões durante a terapia tripla;

Semana 12

HCV-RNA quantitativo (impacto na resistência a

BOC):

• Se > 100 UI/mL – descontinuar todo tratamento

Semana 24

HCV-RNA quantitativo (impacto na resistência a

BOC):

• Se detectável – descontinuar todo tratamento

Semana 48

HCV-RNA para avaliação da resposta ao término

do tratamento:

• Se detectável – Respondedor parcial

• Se indetectável – HCV-RNA após 6 meses para

avaliar RVS

O PCDT recomenda que sejam realizadas consultas médicas semanais nos primeiros

30 dias da terapia tripla, e a seguir, mensais. Durante a terapia tripla, caso o paciente

apresente anemia como evento adverso ao tratamento, pode se realizar redução da dose de

RBV, manejo com alfaepoetina (EPO) e/ou hemotransfusão, a critério clinico. A EPO deve

ser indicada se Hb ≤11 g/dL, com posologia de até 40.000 UI, SC, a cada semana. Pacientes

com neutropenia significativa (neutrófilos < 750/mm3), principalmente na presença de cirrose,

devem receber filgrastima (G-CSF), na dose 300mcg, SC, 1 a 2 vezes por semana, até que os

neutrófilos se mantenham > 750/mm3. Pacientes com plaquetas <50.000/mm3 deverão ter a

12

dose de IFN reduzida (de 180 para 135mcg ou de 1,5 para 1,0mcg) e, para aqueles com

plaquetas < 25.000/mm3, recomenda-se a suspensão do tratamento (BRASIL, 2011a;

BRASIL, 2013a; BRASIL, 2013b).

2.3 Avaliação de Tecnologias em Saúde

O conceito de “Avaliação de tecnologias em saúde” (ATS) foi inicialmente

estabelecido em 1978 pelo Office of Technology Assessment (EUA) como um “campo

multidisciplinar de análises políticas, estudando as implicações médicas, econômicas, sociais

e éticas de desenvolvimento, difusão e uso da tecnologia em saúde” (LUCE et al., 2010;

TANNUS et al., 2009).

Tecnologias em saúde são medicamentos, vacinas, equipamentos e procedimentos;

sistemas organizacionais, educacionais, de informação e de suporte; bem como programas e

protocolos assistenciais, por meio dos quais a atenção e os cuidados com a saúde são

prestados à população (TANNUS et al., 2009; NITA et al., 2010a).

De maneira mais simples, a ATS pode ser definida como um processo contínuo de

análise e síntese dos benefícios para a saúde, das consequências econômicas e sociais

resultantes da aplicação de uma tecnologia em saúde, considerando os seguintes aspectos:

segurança, acurácia, eficácia, efetividade, custos, custo-efetividade e aspectos de equidade,

impactos éticos, culturais e ambientais envolvidos em sua utilização (TANNUS et al., 2009;

NITA et al., 2010a). Esse tipo de avaliação pesquisa a eficiência técnica e a alocativa no uso

de recursos. A eficiência técnica maximiza o uso dos recursos e os resultados obtidos,

garantindo que não haja desperdício. A eficiência alocativa, por outro lado, consiste na

distribuição dos recursos entre as diferentes intervenções, de modo a se atingir o melhor

resultado possível e socialmente desejado (LOPERT; LANG; HILL, 2003; HUTUBESSY;

CHISHOLM; EDEJER, 2003).

Os estudos de economia da saúde, habitualmente denominados estudos de

farmacoeconomia, quando tratamos de medicamentos especificamente, fazem parte da ATS

(NITA et al., 2010a).

A Farmacoeconomia é definida como a descrição, a análise e a comparação dos custos

e das consequências de dois ou mais tratamentos farmacológicos que competem entre si, com

o objetivo de conciliar as necessidades terapêuticas com as possibilidades de custeio. A

13

necessidade de redução de custos em políticas públicas e privadas de saúde e ao mesmo

tempo, a necessidade de ampla discussão ética para seu emprego, suscitam cada vez mais a

aplicação dos princípios da economia ao estudo dos medicamentos e às práticas da saúde,

visando à otimização do uso de recursos financeiros e à minimização do prejuízo na qualidade

do tratamento, ou seja, estabelecendo a relação de custos, sua viabilidade e os benefícios reais

de ações em saúde. (GUIMARÃES et al., 2007; NITA et al., 2010a; ZANINI, 2001)

O primeiro elemento de um estudo da farmacoeconomia é o resultado econômico, ou

seja, os custos. Os serviços de saúde e a política de saúde em geral têm custos que afetam o

bem estar das populações. Os serviços de saúde representam um enorme comprometimento de

recursos – humanos (dedicação, trabalho e qualificações), matérias-primas e capital

(investimentos e juros) – indisponíveis, portanto, para outras formas de produção. Por outro

lado, o objetivo final das atividades relacionadas com a saúde das pessoas não é a redução das

doenças, e nem a promoção da saúde, mas sim o aprimoramento do bem estar humano

(BROUWER; RUTTEN; KOOPMANSCHAP, 2001; FELICISSIMO, 2000).

Custo refere-se ao valor total dos produtos e serviços consumidos na consecução de

determinada atividade durante um período de referência, considerando-se tanto o custo

explícito, ou seja, valor efetivamente despendido, quanto o custo implícito ou de

oportunidade, que representa o valor de uma alternativa abandonada em virtude da opção

realizada (SARTI; CYRILLO, 2010). Os custos podem ser classificados de diferentes

maneiras: em custos fixos, que independe de aumentos ou diminuições no volume de

produtos, e variáveis, que depende diretamente do volume de produção; em custos médios,

que inclui os custos fixos e variáveis da produção dividido pelo número de unidades

produzidas, e em custo marginal, que é o custo adicional para a produção de uma unidade

extra do produto. E ainda, podem ser divididos em custos primários, que é a soma de matéria-

prima e mão de obra direta, e custos de transformação, que é a soma de todos os custos de

produção exceto os relativos a matérias-primas e outros eventuais adquiridos e empregados

pela empresa sem nenhuma modificação (BROUWER; RUTTEN; KOOPMANSCHAP,

2001; MARTINS, 1987).

Em farmacoeconomia, os custos são, geralmente, classificados em diretos, indiretos e

intangíveis (GUIMARÃES et al., 2007; BRASIL, 2008; SARTI; CYRILLO, 2010).

Os custos diretos referem-se aos custos dos recursos efetivamente utilizados nas

intervenções. Esse tipo de custos implica retirada financeira real e imediata, incluindo

recursos tais como bens físicos, trabalho e tempo. São exemplos, o uso de materiais e

medicamentos, salários de profissionais de saúde (horas trabalhadas), exames realizados,

14

despesas administrativas e outros eventos. Esse tipo de custo pode ainda ser dividido em

custos diretos médicos ou específicos, quando são estritamente relacionados às ações em

saúde necessárias à intervenção; e custos diretos não-médicos ou não específicos,

relacionados ao apoio e operacionalização da intervenção, como a infraestrutura, transporte ao

consultório/hospital, alimentação e acomodação necessárias para a família e pacientes durante

o tratamento (BROUWER; RUTTEN; KOOPMANSCHAP, 2001; SARTI; CYRILLO, 2010;

MARTINS, 1987).

Os custos indiretos consistem em ganhos não realizados, ou seja, à produtividade

perdida resultante da morbidade ou mortalidade e envolvem o próprio paciente e seus

acompanhantes, por exemplo, perda temporária ou definitiva da capacidade de trabalho,

alteração na qualidade de vida. Tanto os custos diretos como os indiretos são tipicamente

apresentados em termos monetários (BROUWER; RUTTEN; KOOPMANSCHAP, 2001;

SARTI; CYRILLO, 2010).

O custo intangível se refere à dor, ao sofrimento, ansiedade, fadiga e outros aspectos

impostos pela doença, e ao seu tratamento, e é tipicamente mais difícil de se quantificar

(GUIMARÃES et al., 2007; RASCATI, 2010a; SARTI; CYRILLO, 2010; TANNUS et al.,

2009).

O segundo elemento da análise farmacoeconômica é a conseqüência ou o resultado do

tratamento, mensurado por intermédio dos desfechos clínicos ou humanísticos

(GUIMARÃES et al., 2007).

Desfechos clínicos são os eventos médicos que ocorrem como resultado da doença ou

tratamento, ou seja, são as variáveis- resposta ou achados que permitem estabelecer um perfil

de eficácia e/ou segurança de um medicamento. Os desfechos podem ser intermediários ou

finais. Os desfechos finais são os de maior impacto para o paciente ou sociedade, tais como

cura, morte ou erradicação de uma infecção. O desfecho intermediário deve apresentar alta

correlação com o desfecho final, ou seja, o medicamento deve agir e alterar o desfecho

intermediário e causar uma alteração proporcional no desfecho final (RACHED et al., 2010;

TANNUS et al., 2009). Em geral, os desfechos clínicos para os estudos de custo-efetividade

derivam de estudos clínicos (preferencialmente controlados, randomizados e duplo-cegos),

estudos de coorte ou estudos observacionais (GUIMARÃES et al., 2007).

Os desfechos humanísticos, por outro lado, são relacionados à satisfação e qualidade

de vida, e compreendem uma auto-avaliação feita pelo paciente do impacto da doença ou

tratamento sobre sua vida e bem-estar (TANNUS et al., 2009).

15

2.3.1 A análise farmaceconômica

Um estudo farmacoeconômico geralmente inclui alguns componentes significativos

para uma avaliação econômica, a fim de se alcançar resultados críveis e úteis, como pode ser

observado na FIGURA 2 (NITA et al., 2010b; RASCATI, 2010b).

FIGURA 2 - Componentes significativos de um estudo farmacoeconômico. Fonte: NITA et al.,

2010b; RASCATI, 2010b.

Em uma análise farmacoeconômica, o objetivo do estudo deve ser claramente

declarado e deve possibilitar a obtenção de sua resposta, incluindo o tipo de análise, o que irá

se analisar e onde. Tendo o objetivo definido, deve-se escolher a perspectiva e o horizonte

temporal. A perspectiva é a identificação de quem são os custos relevantes com base no

propósito do estudo, ou seja, se os custos são do paciente, hospital, empresa, seguro de saúde

ou da sociedade, possibilitando medir os custos envolvidos. O horizonte temporal é o período

de tempo em que a avaliação econômica será feita (GLICK; POLSKY; SCHULMAN, 2001;

RASCATI, 2010b).

A análise das alternativas inclui a seleção das melhores opções clínicas ou as

utilizadas com mais freqüência (RASCATI, 2010b). A partir dessa seleção, é possível medir

os desfechos. Esses desfechos podem ser de eficácia ou de eventos adversos, obtidos de

16

estudos clínicos randomizados em condições controladas e ideais; ou de efetividade, que

podem ser obtidos de bases de dados, estudos observacionais, dados de prática clínica, entre

outras fontes (LUCE et al., 2010; RASCATI, 2010b; KUNTZ; WEINSTEIN, 2001).

A eficácia diz respeito aos benefícios, conseqüências e resultados de um tratamento

farmacológico, quando utilizado em condições relativamente ideais, controladas dos ensaios

clínicos, enquanto que o efeito do tratamento na prática clínica ou nos cenários naturais é

chamado de efetividade. (LUCE et al., 2010; TANNUS et al., 2009)

O estudo pode ser conduzido por quatro tipos gerais de análises completas:

minimização de custo; custo-benefício; custo-efetividade e custo-utilidade. Nos quatro tipos a

avaliação dos custos se faz de forma tradicional, ou seja, em unidades monetárias. A diferença

entre elas se dá na forma de medir os desfechos decorrentes da intervenção. (BRASIL, 2008;

TANNUS et al., 2009)

Na análise de minimização de custo, os desfechos clínicos das intervenções

comparadas são equivalentes e, por isso, a análise tem o foco apenas nos custos. Esses estudos

são úteis na comparação de apresentações farmacêuticas com dosagens ou quantidades de

unidades diferentes ou equivalentes genéricos para os quais os efeitos são absolutamente

semelhantes. (RACHED et al., 2010; ROBINSON, 1993; TANNUS et al., 2009)

Na análise de custo-benefício, tanto os custos como os desfechos (benefícios) são

medidos em unidade monetária. Os resultados destas análises são apresentados em benefícios

líquidos (benefícios da intervenção menos custos da intervenção). Esse tipo de análise

contempla todos os aspectos da eficiência alocativa e pode ser muito útil na avaliação de

programas com diferentes desfechos, para se determinar qual deles apresenta o maior

benefício. Por ser um método em que custos e desfechos são relatados usando como métrica

unidades monetárias, ele permite que os resultados sejam comparados com estudos de

variados tipos de programas públicos com medições não similares de impactos para a saúde,

auxiliando os tomadores de decisão a realizar seleções dentre vários programas ou estratégias

(DRUMMOND et al., 2005a; BRASIL, 2008; SCULPHER, 2001).

A valoração dos desfechos pode ser feita por diferentes metodologias. Mais

comumente, utiliza-se o método do capital humano, em que a utilização de uma tecnologia em

saúde pode ser vista como o retorno em investimento que um indivíduo saudável produziria,

considerando seu salário médio de mercado, ganhos e retornos no futuro (DRUMMOND et

al., 2005a; BRASIL, 2008; SCULPHER, 2001). Outro método empregado denomina-se

análise de preferências explícitas de vontade-de-pagar (willingness-to-pay), que envolve a

aplicação de questionários com cenários hipotéticos de saúde e terapias em questão em que os

17

indivíduos devem escolher o valor máximo que estão dispostos a pagar pelo benefício

oferecido ou aceitar pelo benefício removido (BRASIL, 2008). A principal limitação ou

dificuldade dessa análise é a transformação monetária do benefício clínico. Quanto vale salvar

uma vida em termos monetários? Por essa razão, ela não é muito utilizada na comparação de

medicamentos ou terapias alternativas com grande frequência, devido às preocupações éticas

relacionadas à atribuição de um valor monetário à vida humana (DRUMMOND et al., 2005a;

RASCATI, 2010c; TANNUS et al., 2009).

Nas análises de custo-efetividade, por outro lado, os desfechos são medidos em

unidades naturais de saúde, comumente utilizados na prática clínica, como anos de vida

salvos, redução da pressão sanguínea ou erradicação da infecção. Essa unidade natural de

saúde deve ser comum para todas as alternativas avaliadas e deve ser aquela com o impacto

mais relevante para a análise. São as análises mais comumente realizadas, já que os dados de

eficácia/ efetividade estão disponíveis para coleta ou na literatura e também são mais

facilmente compreendidos pelos usuários da informação. Esse tipo de análise é muito útil para

avaliar a eficiência técnica, ou seja, na comparação de duas intervenções que competem entre

si (exclusivas) para o tratamento da mesma patologia ou condição de saúde. Geralmente, não

é possível avaliar a eficiência alocativa, isto é, avaliar duas ou mais análises com alternativas

de diferentes áreas terapêuticas a menos que tenham a mesma unidade de saúde como

desfecho (DRUMMOND et al., 2005b; BRASIL, 2008; RACHED et al., 2010; RASCATI,

2010d; ROBINSON, 1993; TANNUS et al., 2009).

Devido às limitações das análises de custo-efetividade, como por exemplo, não se

poder comparar resultados de estudos com unidades diferentes e não se poder combinar

reduções em morbidade e mortalidade em um único índice, criou-se uma nova forma de

medição, “utility”, geralmente traduzida para o português como Utilidade. Utilidade é uma

medida quantitativa que avalia a preferência do paciente para determinada condição de saúde

(DRUMMOND et al., 2005c; BRASIL, 2008; ROBINSON, 1993), são valores cardinais

atribuídos a cada estado de saúde em uma escala que é estabelecida atribuindo o valor 1 ao

melhor estado de saúde e 0 à morte.

Para se medir a utilidade, são usadas diferentes técnicas, como o standard gamble

(aposta padrão), time trade-off (equivalência temporal) e o visual analog scale (escala visual

analógica). A técnica de standard gamble é normalmente utilizada para doenças crônicas.

Nessa técnica, considera-se duas alternativas: a alternativa 1 refere-se ao tratamento estudado,

com dois possíveis desfechos: ou o paciente retorna a um estado de saúde perfeita e vive

nesse estado o resto de sua vida, por um período de t anos (probabilidade = p), ou morre

18

imediatamente (probabilidade = 1-p); a alternativa 2 significa a certeza de viver no estado

crônico i (que está sendo avaliado) pelo resto de suas vidas (t anos). A probabilidade p é

variada até que o respondedor seja indiferente entre as duas alternativas, no ponto em que o

valor de preferência para o estado i para o tempo t seja apenas p. Com o objetivo de ser uma

ferramenta mais simples e fácil de usar, porém com resultados comparáveis ao standard

gamble, foi criado o método time trade-off. Nesse método, o respondedor escolhe entre duas

alternativas: estado i por um tempo de vida t (expectativa de vida de um indivíduo com a

condição clínica sendo avaliada), seguido por morte; ou saudável por um tempo x<t, seguido

por morte. O tempo x é variado até que o respondedor seja indiferente entre as duas

alternativas. Na técnica de escala visual analógica, são definidos dois estados como

referência, geralmente saúde perfeita, que ganha pontuação 1 e morte, que ganha pontuação 0.

Depois dessa definição inicial, os demais estados de saúde são avaliados e posicionados na

escala, de acordo com as preferências a eles atribuídas (TEICH; NITA, 2010). Também

podem ser utilizados instrumentos de avaliação de qualidade de vida, como por exemplo,

questionários com diversos itens, para ponderar o tempo passado em diferentes estados de

saúde com uma escala que varia de 1 (saúde perfeita) a 0 (morte). Um instrumento bastante

empregado é o EQ-5D, questionário multidimensional, que avalia o nível de saúde do

indivíduo (TEICH; NITA, 2010). Outro exemplo é o SF36 (Short term 36), que avalia oito

domínios: físico, mental, social, dor, energia e vitalidade, problemas físicos, problemas

emocionais e percepção de saúde. É importante que essas técnicas e instrumentos sejam

adequados, válidos, que traduzam resultados importantes e incontestáveis para a prática

clínica (DRUMMOND et al., 2005c; BRASIL, 2008; ROBINSON, 1993).

A medida de utilidade multiplicada pela quantificação da sobrevida do indivíduo é

expresso como anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ), ou do inglês, quality adjusted

life year (QALY), desfecho empregado nas análises de custo-utilidade. A técnica de AVAQ

avalia de forma integrada os parâmetros tempo e qualidade de vida, levando em consideração

os diferentes estados de saúde pelos quais ele passou ou pode passar (TEICH; NITA, 2010).

Dessa forma, passou a ser possível incorporar vários desfechos de saúde relacionados à

morbidade e à mortalidade e ainda, comparar impactos de programas diferentes

(DRUMMOND et al., 2005c; BRASIL, 2008; ROBINSON, 1993; TANNUS et al., 2009).

Avaliando os custos e desfechos das duas alternativas em questão, pode-se ter como

resultado quatro alternativas de comparação da nova intervenção em relação ao tratamento

padrão: maiores custos e menor eficácia (custo incremental positivo e eficácia incremental

negativa), ou seja, é dominada ou inferior; menores custos e maior eficácia (custo incremental

19

negativo e eficácia incremental positiva), isto é, é dominante ou “cost-saving”; menores

custos e menor eficácia (custo incremental negativo e eficácia incremental negativa); maiores

custos e maior eficácia (custo incremental positivo e eficácia incremental positiva) (FIGURA

3) (DRUMMOND et al., 2005b; BRASIL, 2008; RASCATI, 2010d; SMITH, 2010).

FIGURA 3 - Representação das quatro alternativas de comparação das intervenções

estudadas. Fonte: DRUMMOND, 2005b; RASCATI, 2010d.

Para essas duas últimas possibilidades, considera-se normalmente a razão custo-

efetividade incremental (RCEI, do inglês ICER, Incremental Cost-Effectiveness Ratio) ou

razão de custo-utilidade incremental (RCUI) da intervenção médica existente em relação à

nova intervenção de interesse. Determina-se o custo adicional para se obter um incremento de

uma unidade de benefício, quando uma opção é comparada a outra (DRUMMOND et al.,

2005b; RASCATI, 2010d). Matematicamente, a RCEI pode ser expressa pela equação 1:

RCEI (RCUI) = ∆Custos = Custo A – Custo B (1)

∆Efeitos Efeito A – Efeito B

em que, ∆Custos representa a mudança nos custos médios e ∆Efeitos representa a

variação dos desfechos médios entre as duas intervenções consideradas (a e b) (BRIGGS,

2001; DRUMMOND et al., 2005b; BRASIL, 2008; RASCATI, 2010d; SMITH, 2010).

Obtendo-se uma RCEI ou RCUI, avalia-se o resultado obtido pela definição de um

limiar de custo-efetividade, que tem por objetivo identificar valores que aquela sociedade

considera viáveis, do ponto de vista econômico, de serem incorporados como custos

adicionais no gasto da sociedade com a saúde. No Brasil, não há uma definição desses

limiares, por isso, é consenso utilizar o estabelecido pela OMS (BRASIL, 2008). Esta

organização considera uma intervenção “muito custo-efetiva” quando a RCEI é inferior a um

PIB (produto interno bruto) per capita; “custo-efetiva”, quando esta razão é de 1 até 3 PIBs

ddoommiinnaaddaa oouu

iinnffeerriioorr ??????

ddoommiinnaannttee oouu

““ccoosstt--ssaavviinngg”” ??????

cc uuss tt

oo

eeffiiccáácciiaa

(+)

(+) (-)

(-)

20

per capita; e “não custo-efetiva”, quando é superior a três vezes (WORLD HEALTH

ORGANIZATION, 2015). Vale lembrar que esta recomendação foi feita para o desfecho

AVAQ. Entretanto, como não há definições de limiar para outros desfechos, essa

recomendação é extrapolada normalmente para outros desfechos, especialmente desfechos

finais, como anos de vida ganhos ou sobrevida. De acordo com o Instituto Brasileiro de

Geografia e Estatística (IBGE), o PIB per capita brasileiro de 2013 é de R$24.065,00 (IBGE,

2014a). Assim, se a intervenção apresentar uma RCEI menor que R$72.195,00, ela será

considerada custo-efetiva.

Tendo a RCEI/RCUI, o próximo passo de uma análise farmacoeconômica é realizar a

análise de sensibilidade dos parâmetros envolvidos durante a pesquisa (GLICK; POLSKY;

SCHULMAN, 2001; LOPERT; LANG; HILL, 2003; BRASIL, 2008). Em um estudo do tipo

que envolve a sintetização de dados de variadas fontes secundárias dentro de um modelo

analítico de decisão, há muitos parâmetros que estarão sujeitos à incerteza. Além disso, há

incerteza associada ao processo de modelagem, e ainda, os dados obtidos de um estudo

clínico. Devido a esse grau de incerteza encontrado em todas as avaliações econômicas, a

análise de sensibilidade procura verificar se valores diferentes das estimativas utilizadas, por

exemplo, de incidência da doença ou dos custos, mudam as conclusões do estudo. Essas

análises não garantem que as conclusões sejam verdadeiras, mas revelam quais fatores tem

maior efeito sobre o modelo e quais premissas têm maior impacto nas conclusões. Esse tipo

de análise recalcula as razões de custo-efetividade considerando a modificação de um ou mais

parâmetros do estudo. Se alterando uma variável chave, o resultado continua estável, então

assume-se que o modelo seja insensível à variação desse parâmetro (BRASIL, 2008;

BRIGGS, 2001; NITA; SECOLI; SARTI, 2010; TANNUS et al., 2009).

As análises de sensibilidade podem ser realizadas variando-se um parâmetro de cada

vez, constituindo as análises univariadas, ou ainda, podem também ser realizadas análises

multivariadas, em que inúmeras variáveis do modelo são modificadas simultaneamente. Esse

tipo de recurso permite estabelecer o quanto o modelo é robusto em relação aos seus

resultados, quando a alteração de valores de diversas variáveis do modelo não impactam de

maneira significativa nos resultados da análise (BRASIL, 2008; BRIGGS, 2001; NITA;

SECOLI; SARTI, 2010).

21

2.3.2 Os modelos farmacoeconômicos

Um modelo de análise de decisão ou farmacoeconômico pode ser definido como uma

abordagem sistemática para simular a progressão da doença ao longo do tempo e estimar os

benefícios clínicos e os custos das diferentes estratégias de tratamento, avaliando o impacto

das intervenções sob uma condição de incerteza. Ele pode combinar dados de inúmeras

fontes, como ensaios clínicos randomizados, estudos observacionais, dados epidemiológicos,

opinião de especialista, etc, seguindo premissas explícitas sobre a incidência e prognóstico da

doença, a magnitude e duração dos riscos e benefícios do tratamento, os determinantes de

utilização dos recursos de saúde, para produzir estimativas detalhadas de consequências

clínicas e econômicas de diferentes alternativas. O modelo representa a complexidade do

mundo real de uma forma mais simples e compreensível, simplificando a análise de

problemas complexos para auxiliar na tomada de decisão. (KUNTZ; WEINSTEIN, 2001;

TANNUS et al., 2009; THORNTON; LILFORD; JOHNSON, 1992). Os mais conhecidos e

utilizados nas publicações são árvore de decisão e modelo de Markov (DRUMMOND et al.,

2005d; LANG; LOPERT; HILL, 2003).

Segundo Buxton e colaboradores (1997), que elaboraram um checklist para o

desenvolvimento de modelos farmacoeconômicos, o modelo deve:

ser explícito e representar de forma plausível a realidade que está sendo

estudada;

incluir variáveis e opções terapêuticas relevantes para o propósito do estudo;

ser transparente na quantificação dos desfechos clínicos e econômicos, bem

como na determinação das probabilidades;

ser realista quanto ao padrão normal de tratamento da doença em questão;

ser reprodutível pelo extenso conhecimento da estrutura do modelo e

documentar apropriadamente as fontes de dados e os pressupostos incluídos no

modelo;

22

descrever e justificar o tipo de análise econômica que foi escolhida e a

população na qual será aplicado;

adotar de forma precisa a metodologia proposta reportando a razão

custo/benefício para cada alternativa de medicamento junto com a análise de

razão incremental;

apontar os graus de incerteza nas estimativas e resultados, realizando análise de

sensibilidade clara e abrangente, com justificativa do valor dos intervalos dos

parâmetros escolhidos;

validar os resultados por meio de comparações feitas com resultados de outros

estudos e modelos (BUXTON et al., 1997).

A árvore de decisão (FIGURA 4) é um fluxograma que demonstra graficamente as

intervenções e facilita o cálculo de valores necessários para compará-las. Esse modelo tem

uma estrutura composta por nós (de decisão, de chance ou de probabilidade, e terminal ou de

resultado), ramos e desfechos. O nó de decisão é representado por um quadrado e indica qual

tecnologia/intervenção será seguida. Esse nó pode ter um número arbitrário de ramos que

representam todas as escolhas possíveis envolvidas. Em seguida, aparecem os nós de chance,

representados por um círculo, que descreve os vários eventos que estão sujeitos a uma

probabilidade de ocorrência, ou seja, é a possibilidade que aquele evento ocorra ou a

proporção esperada de uma coorte de pacientes que vivenciarão o evento. Por último, o nó

terminal, representado por um triângulo, indica o valor de um determinado desfecho em

saúde, por exemplo, morte ou cura (BIRKMEYER; LIU, 2003; DRUMMOND et al., 2005d;

KUNTZ; WEINSTEIN, 2001; BRASIL, 2008; TANNUS et al., 2009).

A árvore de decisão permite modelar situações clínicas ou cenários pouco complexos e

lineares. Quando o problema de saúde em questão envolve estados de saúde repetidos (por

exemplo, infarto agudo do miocárdio em pacientes com angina estável), e concomitância de

complicações ou desfechos clínicos, tais como a maioria das doenças crônicas, o modelo de

Markov é mais utilizado (BRASIL, 2008; KUNTZ; WEINSTEIN, 2001; NITA et al., 2010b).

23

FIGURA 4 - Modelo de uma árvore de decisão. Fonte: KUNTZ; WEINSTEIN, 2001.

No modelo de Markov, a história natural da doença é capturada por meio da criação de

estados de saúde que representam a progressão da doença. Estes estados de saúde são a

sequencia de eventos e decisões consecutivas que ocorrem durante ou após uma intervenção,

como mostrado na FIGURA 5. Cada indivíduo no modelo deve residir em apenas um estado

de saúde por vez (BRASIL, 2008; KUNTZ; WEINSTEIN, 2001; LANG; LOPERT; HILL,

2003; SIEBERT et al., 2009). Os estados de saúde podem ser transitórios (pessoas podem

revisitar o estado em diferentes momentos), temporários (uma pessoa pode permanecer no

estado por apenas um ciclo) ou absorvedores (uma vez neste estado, não há mais saída – um

exemplo é morte) (KUNTZ; WEINSTEIN, 2001).

FIGURA 5 - Modelo de Markov. Os estados de saúde são representados por círculos e as setas

indicam as transições possíveis. O estado de saúde MORTO é um estado de absorção, indicando

que os pacientes não poderão ir para outro estado de saúde nos ciclos posteriores. Fonte:

DRUMMOND et al., 2005d; NITA et al., 2010b; RASCATI, 2010d; TANNUS et al., 2009.

24

Todos os eventos de interesse são modelados como transições de um estado para o

outro. A probabilidade de mudar de um estado para o outro é chamado de probabilidade de

transição e o tempo determinado para essa transição é definido como ciclo de Markov

(DRUMMOND et al., 2005d; BRASIL, 2008; KUNTZ; WEINSTEIN, 2001; LANG;

LOPERT; HILL, 2003; SIEBERT et al., 2009). A duração de cada ciclo, isto é, o tempo em

que cada paciente fica em um estado de saúde, deve ser escolhida para representar um

intervalo de tempo clinicamente significativo, dependendo do tempo de ocorrência dos

eventos na história da doença e da expectativa de vida da população. Se o modelo analisa a

vida toda de um paciente e os eventos são relativamente raros, cada ciclo pode ter a duração

de um ano (KUNTZ; WEINSTEIN, 2001). Deve-se também definir o horizonte temporal da

análise, ou seja, o período de tempo em que a avaliação econômica será feita. O horizonte

temporal depende da doença que está sendo estudada e deve ser longo o suficiente para captar

todos os efeitos das estratégias a serem comparadas. (DRUMMOND et al., 2005d; FRIED,

2011; GLICK; POLSKY; SCHULMAN, 2001; BRASIL, 2012a; THOMAS et al., 2011). Ao

mesmo tempo, deve-se levar em conta a disponibilidade de dados e as incertezas de

extrapolação dos resultados pelo tempo devido à duração dos ensaios clínicos e outros estudos

utilizados na alimentação do modelo (BENBASSAT; BAUMAL, 2007; DRUMMOND et al.,

2005d).

Para a hepatite C, alguns pacientes podem desenvolver doença hepática progressiva

como, por exemplo, a cirrose. Alguns podem morrer, como ocorre na população em geral,

enquanto muitos, provavelmente, continuarão no mesmo estado de saúde. Com o tempo,

alguns dos pacientes com cirrose podem desenvolver hepatocarcinoma ou cirrose

descompensada, e alguns destes poderão receber um transplante de fígado, como demonstrado

na FIGURA 6 (RAJENDRA; WONG, 2007; RAY; THOMAS, 2010).

25

FIGURA 6 - História natural da infecção pelo vírus da hepatite C (HCV). Traduzido da fonte:

RAY; THOMAS (2010).

O modelo de Markov normalmente é avaliado por uma simulação de coorte, isto é,

uma coorte hipotética de pessoas entra no modelo de acordo com a distribuição de prevalência

da doença. A cada ciclo, são aplicadas as probabilidades de transição e a coorte se move de

um estado para outro, seguindo as possibilidades existentes (DRUMMOND et al., 2005d;

KUNTZ; WEINSTEIN, 2001; RASCATI, 2010d).

Quando o modelo se estende por um horizonte temporal maior do que um ano,

geralmente aplica-se uma taxa de desconto. Desconto é um procedimento matemático para

ajustar custos e benefícios da intervenção que ocorrerá no futuro para o valor presente. Este é

o conceito da preferência temporal, em que os custos e os benefícios são “descontados” para

refletir o fato que o dinheiro gasto ou economizado no futuro não tem o mesmo valor daquele

gasto ou economizado hoje (SEVERENS; MILNE, 2004). Não existe uma concordância geral

sobre a taxa de desconto apropriada. Sua escolha deve considerar a racionalidade do processo

de decisão e do ambiente econômico de cada sociedade. Drummond e colaboradores (2005d),

recomendam o uso da mesma taxa utilizada para o desconto dos custos e dos resultados. No

Brasil, as Diretrizes Metodológicas de Avaliação Econômica de Tecnologias em Saúde do

Ministério da Saúde (BRASIL, 2009a) sugere padronizar as taxas de desconto de custos e

resultados em saúde em 5% ao ano.

26

2.4 Justificativa

O avanço tecnológico das últimas décadas proporcionou melhorias na qualidade da

saúde da população e redução nas taxas de mortalidade de um número considerável de

doenças. Entretanto, a grande oferta destas novas tecnologias torna necessário que, além dos

benefícios, seus riscos e custos sejam avaliados no processo de tomada de decisão para

disponibilizá-las ao sistema de saúde, promovendo o uso racional de tecnologias (CAPUCHO

et al., 2012; BRASIL, 2008).

A avaliação econômica é uma das ferramentas que podem contribuir para a decisão

entre o uso dos diferentes recursos. Devido ao crescimento contínuo dos gastos em saúde, a

produção cada vez maior de novas tecnologias e as alterações ocorridas no perfil

epidemiológico das populações nas últimas décadas, os processos de análise dos benefícios

para a saúde e das conseqüências econômicas e sociais do emprego de novas tecnologias em

saúde, considerando os aspectos relacionados à segurança, acurácia, eficácia, efetividade,

custos e custo-efetividade são cada vez mais importantes (BRASIL, 2007). A decisão a

respeito da incorporação de uma tecnologia pelo sistema de saúde, seja público ou privado,

deve ser baseada em revisão sistematizada, crítica e criteriosa da literatura disponível

(CAPUCHO et al., 2012). Entretanto, conforme as Diretrizes Metodológicas de Avaliação

Econômica de Tecnologias em Saúde do Ministério da Saúde (BRASIL, 2009a), “os

resultados das avaliações econômicas não devem servir como único ou principal determinante

nas decisões em saúde e no difícil processo de planejar serviços e sistemas de saúde”,

devendo ser avaliado outras dimensões, como questões éticas, de equidade, e as preferências

da sociedade em questão.

A hepatite C causada pelo genótipo 1 é geralmente mais refratária ao tratamento.

Estudos comparativos demonstraram menores taxas de resposta quando comparadas às taxas

entre os infectados com genótipo 2 e 3 (US PHARM, 2009). Os pacientes com genótipo 1,

especialmente os previamente experimentados e que não alcançaram a RVS com este

tratamento padrão atual, representam um desafio permanente (BRASIL, 2012a).

Assim, a escassez dos recursos na área da saúde e a complexidade diagnóstica e

terapêutica da hepatite viral C causada pelo genótipo 1 impõem a necessidade de avaliar se

essa nova classe terapêutica de inibidores de protease é custo-efetiva.

27

3. OBJETIVO

3.1. Objetivo Geral

Realizar análise de custo-efetividade da adição de boceprevir à terapia padrão de

combinação dupla (pegIFN e ribavirina), no tratamento da hepatite C crônica causada pelo

genótipo 1, em pacientes virgens de tratamento em todos os graus de fibrose.

3.2. Objetivos específicos

Construir modelo de Markov de acordo com a prática clínica brasileira;

Estimar as probabilidades de transição para alimentar o modelo;

Realizar revisão sistemática da literatura de eficácia e segurança do tratamento

com boceprevir;

Pesquisar custos diretos da doença sob a perspectiva do SUS;

Calcular a razão de custo-efetividade incremental e realizar análise de

sensibilidade.

28

4. MÉTODOS

Este trabalho segue o modelo proposto de elaboração de estudos de avaliação de

tecnologias em saúde, elaborado pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2009a). Em métodos,

foram descritos as fontes de busca, os métodos de coleta dos dados para alimentação do

modelo, e os critérios para definição dos parâmetros e premissas utilizados, bem como os

passos para construção e cálculo desse modelo.

4.1. Tipo do Estudo

Trata-se de uma avaliação econômica em saúde, do tipo análise de custo-efetividade,

em que os custos foram expressos em unidade monetária local (R$) e os desfechos em anos de

vida ganhos (AVG).

.

4.2. Desenho do Modelo

Foi construído um modelo de Markov, um sistema analítico desenvolvido em planilha

Microsoft Excel - Microsoft Office Professional Plus 2010 (® 2010 Microsoft Corporation).

Para a construção desse modelo, seguiram-se quatro etapas: (1) definição dos estados de

saúde do modelo, que devem refletir toda a história clínica relevante, associados à doença e

tratamento ao longo do tempo; (2) definição do tamanho do ciclo e (3) do conjunto de

probabilidades de transição; e, (4) coleta dos custos e desfechos para cada estado de saúde

(DRUMMOND et al., 2005d; GLICK; POLSKY; SCHULMAN, 2001, RASCATI, 2010d).

Para a definição das 3 primeiras etapas, foi realizada uma revisão nas bases de dados

Pubmed e Lilacs, com o objetivo de encontrar publicações que utilizavam modelos de

Markov, desenvolvidos para Hepatite C crônica. As palavras chave utilizadas foram “cost-

effectiveness and chronic hepatitis c and markov”, de janeiro de 2008 a dezembro de 2012,

incluindo artigos com texto completo e que contivessem as palavras chave no título/resumo.

29

Também foram analisadas publicações de agências reguladoras, desde que apresentassem

estudos completos de custo-efetividade.

A partir do resultado da revisão acima, as publicações selecionadas foram avaliadas e

os estados de saúde do modelo foram definidos. Também a escolha do tamanho do ciclo e do

horizonte temporal foi baseada na avaliação das publicações encontradas na revisão, levando-

se em conta a história natural da hepatite C, no tempo para ocorrência de um evento e na

expectativa de vida dos pacientes.

Para determinação das probabilidades de transição, foram recuperadas as referências

das publicações encontradas na revisão feita. As probabilidades de transição foram obtidas

dos artigos recuperados, analisando-se a data de publicação e o tamanho amostral.

Por último, para cada estado de saúde, os custos e desfechos foram estimados por ciclo

durante todo o horizonte temporal. Os métodos de coleta dos custos e desfechos estão

descritos nos itens 3.3 e 3.5. Essa estimativa foi feita para as duas intervenções consideradas,

terapia padrão dupla e terapia tripla. Por fim, o total de custos e o total de desfechos foram

somados para todos os ciclos. Esses valores foram utilizados então para cálculo da Razão de

Custo-Efetividade Incremental (RCEI) (DRUMMOND, 2005d; KUNTZ; WEINSTEIN,

2001).

4.3. Caracterização e mensuração dos desfechos

Para a obtenção dos dados clínicos, foi feita uma revisão sistemática (BRASIL.

2009a), cujo objetivo foi responder à pergunta: “O uso da terapia tripla com boceprevir para

tratamento da Hepatite C crônica causada por genótipo 1 é eficaz e seguro quando comparado

à terapia padrão dupla?”. Essa questão foi estruturada no formato PICOT, de acordo com o

recomendado pelo Ministério da Saúde (BRASIL. 2011d), conforme QUADRO 4 (BRASIL.

2011d; NITA et al., 2010b).

30

QUADRO 4 - Pergunta estruturada para elaboração do relatório (PICOT)

P – População Pacientes com hepatite C crônica genótipo 1

I - Intervenção (tecnologia) Boceprevir + pegIFN + ribavirina (terapia tripla)

C- Comparação pegIFN + ribavirina (terapia padrão dupla)

O- Parâmetros Eficácia

Segurança

T- Tipo de estudo Ensaio clínico randomizado

Para a revisão da literatura, foi realizada uma pesquisa bibliográfica nas bases de

dados Pubmed/MEDLINE, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), The Cochrane

Library e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) (BRASIL. 2011d) de estudos clínicos que

avaliaram a eficácia e a segurança de boceprevir para o tratamento da Hepatite C crônica

causada por genótipo 1 até 24/01/2014.

Em todas as bases de dados, foram utilizados os termos “boceprevir AND hepatitis C”,

com ou sem a utilização de filtros. Os detalhes da pesquisa em cada uma das bases de dados

são mostrados no QUADRO 5.

QUADRO 5 - Detalhes da pesquisa nas bases de dados Base de Dados Detalhes da pesquisa Filtros

Pubmed/

MEDLINE1

(("N-(3-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl)-3-(2-

((((1,1-dimethylethyl)amino)carbonyl)amino)-3,3-dimethyl-1-

oxobutyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexan-2-

carboxamide"[Supplementary Concept] OR "N-(3-amino-1-

(cyclobutylmethyl)-2,3-dioxopropyl)-3-(2-((((1,1-

dimethylethyl)amino)carbonyl)amino)-3,3-dimethyl-1-

oxobutyl)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo(3.1.0)hexan-2-

carboxamide"[All Fields] OR "boceprevir"[All Fields]) AND

("hepatitis c"[MeSH Terms] OR "hepatitis c"[All Fields] OR

"hepacivirus"[MeSH Terms] OR "hepacivirus"[All Fields]))

AND (Clinical Trial, Phase III[ptyp] OR Clinical Trial[ptyp]

OR Controlled Clinical Trial[ptyp])

Clinical Trial

CRD2 (boceprevir and hepatitis c) --

The Cochrane

Library 3

boceprevir and hepatitis C in Title, Abstract, Keywords in

Trials'

Trials

Lilacs4 hepatitis c AND boceprevir AND (instance:"regional") AND

(instance:"regional") AND (instance:"regional") AND (

type_of_study:("clinical_trials"))

Ensaio Clínico

Controlado

1 Medline (via Pubmed). Disponível em: < www.pubmed.gov >

2 CRD (Center for Reviews and Dissemination). Disponível em < www.york.ac.uk/inst/crd>

3 The Cochrane Library. Disponível em: <http://onlinelibrary.wiley.com/cochranelibrary/search>

4 Lilacs. Disponível em <www.bireme.br>

31

O critério de inclusão de estudos estabelecido para esse estudo foi o de ensaios

clínicos randomizados controlados fase III e IV. Alguns critérios de exclusão foram

estabelecidos: registros de ensaios controlados em andamento, análises post-hoc de estudos

originais previamente publicados, avaliações econômicas, revisões narrativas, estudos sem

grupo comparador, estudos de farmacocinética e farmacodinâmica, relatos ou séries de casos.

Também foram excluídos estudos clínicos em pacientes fazendo retratamento (pacientes

recidivantes ou não respondedores). Apenas artigos publicados nos idiomas português, inglês

e espanhol foram considerados. Não houve restrições com relação à data.

Para a avaliação da qualidade da evidência dos estudos clínicos randomizados utilizou-

se a escala de avaliação da qualidade proposta por Jadad e colaboradores (1996). Tal escala se

baseia em 3 critérios para a avaliação de ensaios clínicos randomizados definidos por meio de

consenso por especialistas: 1) randomização; 2) cegagem e 3) descrição das perdas e

exclusões dos pacientes.

Quanto a randomização:

1a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como "randômico",

"aleatório", "randomização")? (Se sim, ir para 1b. Se não, ir para 2a)

1b. O método foi descrito e adequado?

Quanto a cegagem:

2a. O estudo foi descrito como duplo-cego (tipo de mascaramento)? (Se sim, ir para

2b. Se não, ir para 3)

2b. O método foi descrito e adequado?

Quanto a descrição das perdas e exclusões dos pacientes:

3. Foram descritas as perdas e exclusões dos participantes do estudo?

Cada item possui duas opções de resposta e recebe um ponto para sim ou nenhum

ponto para não. Um máximo de cinco pontos pode ser obtido. Um estudo é considerado de

alta qualidade se ele receber três pontos ou mais.

32

4.4. População de entrada no modelo

As características epidemiológicas da população brasileira em questão foram obtidas a

partir da realização de pesquisas nas bases de dados Medline e Lilacs, de 2010 a 2013,

utilizando os termos: “Hepatitis C, Brazil and epidemiology” e “distribution METAVIR

fibrosis score Brazil”. Além disso, foram pesquisados sites nacionais, de sociedades e

associações de hepatologia, bem como o site do Ministério da Sáude.

Os dados nacionais não encontrados foram retirados das publicações obtidas pela

revisão sistemática (ensaios clínicos randomizados dos quais foram retirados os dados de

desfechos).

4.5. Definição, quantificação e custeio de recursos

Como a análise foi conduzida da perspectiva do sistema de saúde, foram avaliados

apenas os custos diretos para incorporação da nova terapia no Sistema Único de Saúde (SUS),

referentes aos custos dos medicamentos, administração dos medicamentos, consultas médicas,

internações, exames diagnósticos, testes de laboratório e outros procedimentos para cada

estado de saúde (BROUWER; RUTTEN; KOOPMANSCHAP, 2001, RASCATI, 2010a).

O primeiro passo para obtenção dos custos médicos diretos, foi a avaliação de quais e

quantos recursos são utilizados em cada estado de saúde. Para isso, foram consultados

protocolos clínicos nacionais e internacionais e de literatura, pela pesquisa em sites de

associações e sociedades de hepatologia e no UptoDate. Posteriormente, esses dados foram

complementados com opinião de dois especialistas (um hepatologista e um infectologista),

para refletir também a prática clínica local. Os dados obtidos por meio de opinião dos

especialistas foram utilizados apenas para situações em que a revisão sistemática de diretrizes

clínicas e estudos sobre o tema não apontaram dados disponíveis (BRASIL, 2009a).

O segundo passo, tendo listado cada recurso utilizado, foi a quantificação dos

recursos, por meio de pesquisa nos sistemas de informação em saúde: Sistema de Informações

Ambulatoriais (SIA/SUS) e hospitalares (SIH/SUS), disponível no site www.datasus.gov.br.

Nesses sistemas, verificou-se o custo unitário de cada procedimento, de acordo com o valor

33

reembolsado pelo SUS. Esses custos foram expressos em Reais (R$), obtidos para o ano de

2014.

Para obtenção dos custos de aquisição de medicamentos, foram feitas pesquisas no Diário

Oficial da União (DOU) nos anos de 2013/2014, obtendo dados de licitações. Quando não

encontrados no DOU nesse período, foi utilizado também como fonte o Banco de Preços em

Saúde (BPS). Esses custos foram baseados no seguinte esquema de tratamento, que está de

acordo com o protocolo clínico (BRASIL, 2011a; BRASIL, 2013b):

120mcg /semana de peginterferon alfa-2b, por 48 semanas, considerando 1,5 mcg/kg e

peso de 75kg;

1000mcg/dia de ribavirina, considerando 15 mcg/kg e peso de 75kg;

12 cápsulas diárias de boceprevir (2.400mg), por 44 semanas.

O peso de 75kg foi obtido da Pesquisa de Orçamentos Familiares 2008-2009 (IBGE,

2014b), considerando o peso mediano de um adulto do sexo masculino entre 30 e 54 anos,

que vive no meio urbano.

Em relação aos eventos adversos incluídos no modelo, as publicações selecionadas na

revisão sistemática de caracterização dos desfechos foram avaliadas e os dados de interesse

foram coletados. Para cálculo do custo desses eventos adversos, também foram consideradas

as mesmas fontes de pesquisa: sistemas de informação em saúde: Sistema de Informações

Ambulatoriais (SIA/SUS) e hospitalares (SIH/SUS), disponível no site www.datasus.gov.br ,

DOU e BPS.

4.6. Análise de Custo-Efetividade

4.6.1. Simulação da coorte

A simulação da coorte indica a quantidade de pacientes encontrados em cada estado de

saúde com o passar dos ciclos ao longo de todo o horizonte temporal definido (DRUMMOND

34

et al., 2005d; KUNTZ; WEINSTEIN, 2001; RASCATI, 2010d). Uma coorte hipotética de

pacientes infectados com HCV genótipo 1 foi acompanhada. Aplicaram-se as probabilidades

de transição em cada ciclo para todos os estados de saúde. Em seguida, foi feita a estimativa

dos desfechos e custos multiplicando-se o número de pacientes que se encontrava naquele

estado de saúde pelo custo ou pelo desfecho de interesse de cada estado (0 ou 1). Como o

desfecho considerado foi anos de vida ganhos, quando o paciente estava em um estado de não

morte, o cálculo de desfecho foi feito multiplicando-se por 1. Já nos estado de morte (morte

relacionada ao fígado e mortalidade por qualquer causa), o resultado era calculado

multiplicando-se por 0.

4.6.2. Cálculo da RCEI

Após a estimativa dos custos e desfechos por ciclo, explicado no item 3.3.5, a RCEI

foi calculada de acordo com a fórmula:

RCEI = ∆Custos / ∆ Desfechos

em que, ∆ Custos representa a diferença nos custos e ∆ Desfechos representa a

variação dos desfechos entre as duas intervenções consideradas (BRIGGS, 2001; SMITH,

2010; DRUMMOND et al., 2005b; RASCATI, 2010d).

A partir dessa razão, seguiu-se a recomendação da OMS (WORLD HEALTH

ORGANIZATION, 2015), sendo que a tecnologia em saúde é considerada muito custo-efetiva

quando a RCEI está abaixo de 1 PIB per capita do ano de 2013 (R$24.065,00) (IBGE, 2014b)

e custo-efetiva se está abaixo de 3 PIB per capita.

4.6.3. Desconto

O desconto (D) foi calculado multiplicando os valores de desfecho e custo por

(1/(1+D)n) em cada ano (n). Com esse cálculo, há uma redução dos valores a cada ano, em

uma porcentagem fixa (BRASIL, 2009a; SEVERENS; MILNE, 2004). Para definir a taxa de

35

desconto, analisou-se a inflação no Brasil de 2013 produzido pelo IBGE e fornecido pelo

Banco Central do Brasil (IPCA – Índice de Preços ao Consumidor Amplo - % a.a.)

(http://www.bcb.gov.br/Pec/metas/TABELAMetaseResultados.pdf). Como a inflação de 2013

ficou em 5,91%, decidiu-se seguir as Diretrizes Metodológicas de Avaliação Econômica de

Tecnologias em Saúde do Ministério da Saúde (BRASIL, 2009a), padronizando as taxas de

desconto tanto para custos como para desfechos em 5% ao ano.

4.6.4. Análise de Sensibilidade

Foram realizadas análises univariadas, isto é, cada variável que poderia gerar alguma

incerteza no modelo foi modificada isoladamente, a fim de se determinar qual ou quais delas

impactam mais nos resultados (BRIGGS, 2001; BRASIL, 2008; NITA; SECOLI; SARTI,

2010; TANNUS et al., 2009). As variáveis consideradas foram:

Taxas de progressão da doença (probabilidades de transição);

Distribuição de pacientes;

Taxa de RVS;

Percentual de anemia em pacientes tratados;

Taxa de desconto;

Custo de aquisição do boceprevir;

Quantidade dos recursos utilizados de acordo com o estado de saúde.

Horizonte temporal;

36

Foram utilizadas para variação de cada tópico acima, as faixas do intervalo de

confiança. Para o desconto, foram utilizadas as taxas de 0% e 10%, conforme recomendado

pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2009). Para as demais variáveis, que não apresentaram

intervalo de confiança, assumiu-se utilizar uma faixa plausível de variação do valor do caso

base, sustentada por revisão da literatura, de acordo com NITA, SECOLI e SARTI (2010).

Para o horizonte temporal, foram analisados os estudos de modelos farmacoeconômicos com

Hepatite C.

Modificando cada variável por vez, calculou-se novamente o valor da RCEI. Os dados

foram apresentados em formato de tabela e em um gráfico de Tornado, para comparar o

impacto das diferentes análises de sensibilidade univariadas. Para construção do gráfico de

Tornado, uma barra horizontal foi gerada para cada variável, indo da mais ampla, no topo do

gráfico, até a mais estreita. Esse gráfico incluiu também uma linha basal, mostrando o

resultado original (caso-base) (TANNUS et al., 2009).

37

5. RESULTADOS

O modelo de Markov foi construído em Excel®, incluindo parâmetros e premissas

utilizados, simulação da coorte e análise de resultados.

5.1. Desenho do modelo

A revisão realizada nas bases de dados Pubmed e Lilacs com as palavras chave: “cost-

effectiveness and chronic hepatitis c and markov”, de janeiro de 2008 a dezembro de 2012

teve como resultado, 10 publicações do Pubmed e 2 do Lilacs, sendo 1 artigo repetido. Do

total de artigos, 2 publicações encontradas no Pubmed foram excluídas por se tratarem de

revisão de estudos de custo-efetividade e não apresentarem a construção do modelo de

Markov. Além das 9 publicações selecionadas nas duas bases de dados, foi incluído um

relatório de avaliação (Single Technology Appraisal) do boceprevir, elaborado pelo National

Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (QUADRO 5).

Todas as publicações traziam modelos referentes à hepatite C crônica com pequenas

diferenças entre eles (ver item 5). Após avaliação de cada um dos modelos, definiu-se por

utilizar e adaptar o modelo proposto pelo NICE. Este modelo foi escolhido por apresentar os

estados de saúde de acordo com a classificação de fibrose METAVIR (de F0 a F4), o que está

de acordo com o objetivo deste trabalho de analisar a RCEI considerando pacientes em todos

os graus de fibrose. Além disso, o modelo está descrito detalhadamente, com total

disponibilidade e transparência de dados.

Os estados de saúde, representados por círculos, foram definidos em: F0, F1, F2, F3 e

F4 (cirrose compensada), cirrose descompensada, carcinoma hepatocelular, transplante (1º

ano), transplante (anos subsequentes) e morte relacionada ao fígado (FIGURA 7).

38

F0, RVS

F1,RVS

F2,RVS

F3,RVS

F0 F1 F2 F3

F4Cirrose

Compensada, RVS

F4Cirrose

Compensada

CirroseDescompensada

CarcinomaHepatocelular

Transplante de fígado (Primeiro

ano)

Morte (relacionada ao

fígado)

Pós -transplante de

fígado

FIGURA 7 - Modelo de Markov desenvolvido em MS-Excel®. Fonte: Adaptado do National

Institute for Health and Clinical Excellence (2011).

As transições de um estado para o outro, indicadas pelas setas, representam os eventos.

As setas que conectam dois estados diferentes indicam as transições permitidas. Setas que

levam de um estado de saúde para ele mesmo indicam que os pacientes podem permanecer

neste estado por ciclos consecutivos. As setas pontilhadas indicam que aquela transição pode

ocorrer uma única vez, no primeiro ciclo. A partir do segundo ciclo, não existirá mais a

possibilidade de transição para aquele estado de saúde. Esse tipo de transição ocorre entre os

estados de saúde iniciais (F0 a F4) e os estados que indicam a cura do paciente (RVS), como

mostrado na FIGURA 7.

O período de tratamento foi definido como ciclo 1, tendo duração de 72 semanas. Do

ciclo 2 em diante, a duração passa a ser anual. Inicialmente, os pacientes podem estar nos

estados de saúde F0, F1, F2, F3 ou F4. Após o primeiro ciclo, com a finalização do

tratamento, eles podem migrar para RVS, no estado de saúde correspondente, ficar naquele

mesmo estado de saúde ou migrar para o estado adjacente, por exemplo, ir de F0 para F1 ou

de F1 para F2. Quando os pacientes não cirróticos, ou seja, METAVIR F0, F1, F2 e F3

atingem a RVS, eles são considerados permanentemente curados, não ocorrendo progressão

39

da doença. Quando há falha do tratamento, independente do esquema utilizado, consideram-se

as mesmas probabilidades de progressão da doença dos não tratados. Não foram consideradas

suspensão nem interrupção de tratamento. Os pacientes que iniciaram em F4, mesmo

atingindo a RVS, podem desenvolver cirrose descompensada ou hepatocarcinoma (HCC). Os

indivíduos com cirrose descompensada podem desenvolver carcinoma hepatocelular, podem

fazer transplante ou ainda ir a óbito relacionado ao fígado. Aqueles com carcinoma podem

fazer transplante ou ir a óbito relacionado ao fígado. Por fim, o indivíduo transplantado, após

o primeiro ano, ou migra para o estado de saúde denominado pós-transplante ou vai a óbito.

Assumiu-se que os pacientes que receberam um transplante de fígado não apresentam risco de

reativação e progressão da doença. A reversão a estados de saúde menos graves, bem como a

cura espontânea, na ausência do tratamento, não são permitidos. Pacientes com cirrose

descompensada, hepatocarcinoma e transplante estão sujeitos a um risco maior de mortalidade

que a população geral, o que é representado no modelo pelo estado de saúde “morte

relacionada ao fígado”. Além da morte relacionada ao fígado, o modelo considerou também a

mortalidade por qualquer causa, que pode ocorrer com pacientes em qualquer estado de saúde.

A partir da análise dos mesmos estudos farmacoeconômicos selecionados (QUADRO

6), foi definido como horizonte temporal a vida toda e ciclos de duração anual.

QUADRO 6 – Análise de estudos farmacoeconômicos para definição de horizonte temporal e

ciclo de Markov.

Estudo Horizonte temporal Ciclo

TAN; JOSEPH; SAAB, 2008 Vida toda Semestral

TRAMARIN et al., 2008 Vida toda Anual

FONSECA; ARAÚJO; ARAÚJO, 2009 Vida toda Anual

GRISHCHENKO et al., 2009 Vida toda Anual

IWASAKI et al., 2011 Vida toda Anual

LIU; et al., 2011 Vida toda Semestral

MOSEGUI et al., 2011 30 anos Anual

NICE, 2011 Vida toda Anual

CAMMÁ; et al, 2012 20 anos Anual

LIU; et al., 2012 Vida toda Trimestral

Para determinação das probabilidades de transição, foram consultadas as publicações

selecionadas para definição do modelo, apresentadas no QUADRO 6, e as referências

relacionadas às probabilidades de transição foram recuperadas. Foram selecionadas as

referências mais recentes encontradas e com maior tamanho amostral. Os dados coletados,

40

bem como as fontes utilizadas, são apresentados no QUADRO 7 como probabilidades de

transição anuais.

QUADRO 7 - Probabilidades de transição anuais.

Probabilidade de transição Base Intervalo de confiança Fonte

F0 para F1 0,117 0,104 - 0,130 THEIN et al. 2008




Cirrose para Cirrose descompensada 0,039 0,018 - 0,083 FATTOVICH et al., 1997,

SERFATY et al.,1998

Cirrose para HCC 0,014 0,010 - 0,044 FATTOVICH et al., 1997

Cirrose descompensada para HCC 0,068 0,030 - 0,083 PLANAS et al., 2004

F4 RVS para Cirrose Descompensada 0,008 -- CARDOSO et al., 2010

F4 RVS para HCC 0,005 -- CARDOSO et al., 2010

Taxa de transplante: cirrose descompensada 0,023 0,010 - 0,062 DAVIS et al., 2010

Taxa de transplante: HCC 0,04 0,000 - 0,140 LANG et al., 2009

Morte por doença hepática: cirrose

descompensada 0,14 0,065 - 0,190 PLANAS et al., 2004

Morte por doença hepática: HCC 0,427 0,330 - 0,860 FATTOVICH et al., 1997

Morte por doença hepática: transplante de

fígado (primeiro ano) 0,116 0,060 - 0,420 WOLFE; ROYS; MERION, 2010

Morte por doença hepática: transplante de

fígado (anos subsequentes) 0,039 0,024 - 0,110 WOLFE; ROYS; MERION, 2010

Morte por qualquer causa 0,005 - 0,198* IBGE, 2010

*A morte por qualquer causa foi retirada da Tábua Abreviada de Mortalidade, segundo os grupos

quinquenais de idade, conforme ANEXO C.

41

5.2. Caracterização e mensuração de desfechos

5.2.1. Resultados da revisão sistemática

Após a realização da pesquisa nas bases de dados, 59 citações não duplicadas foram

localizadas (TABELA 1) até 24/01/2014. Os detalhes dos estudos encontrados são mostrados

no APÊNDICE A.

Aplicados os critérios de elegibilidade, pela leitura do título/abstract foram

selecionadas 8 citações. Estudos que abordavam resistência ao tratamento com o IP,

interações com outros medicamentos ou farmacocinética, e ainda, os estudos de fase 1 ou 2,

revisões, análises de custo-efetividade e comparações indiretas foram excluídos. A partir da

leitura na íntegra, 7 das 8 citações foram excluídas por se tratarem de análises post-hoc dos

estudos clínicos de fase III (4 delas publicados como pôsteres apresentados em congressos e 3

publicados na forma completa) (FIGURA 8).

TABELA 1 - Citações encontradas em cada base de dados.

Pesquisa Título/abstract Íntegra

Pubmed 22 4 1

BVS 34 7 1

Cochrane 29 7 1

CRD 18 0 0

42

FIGURA 8 - Fluxograma de seleção de estudos

O único estudo selecionado foi o SPRINT-2 (ClinicalTrials.gov number,

NCT00705432), um ensaio clínico de fase III, internacional, randomizado, duplo-cego

(considerando a administração de boceprevir) e controlado por placebo, que comparou a

segurança e a eficácia da terapia padrão para pacientes com Hepatite C crônica, que consiste

em peginterferon alfa-2b e ribavirina, com dois regimes de tratamentos que adiciona

boceprevir.

Este estudo foi avaliado quanto à qualidade, de acordo com o QUADRO 8, mostrando

que houve desenho e descrição adequados.

43

QUADRO 8 – Avaliação da qualidade da evidência do estudo SPRINT- 2, conforme Jadad e

colaboradores (1996).

Estudo SPRINT-2

Poordad 2011

1a. O estudo foi descrito como aleatório (uso de palavras como

"randômico", "aleatório", "randomização")? Sim

1b. O método foi descrito e adequado? Sim

2a. O estudo foi descrito como duplo-cego (tipo de mascaramento)? Sim

2b. O método foi descrito e adequado? Sim

3. Foram descritas as perdas e exclusões dos participantes do estudo? Sim

Pontuação 5

*0-2=baixa; 3-5=alta

Pacientes virgens de tratamento (n=1097), com mais de 18 anos de idade com hepatite

C crônica genótipo 1 e nível de RNA-HCV ≥ 10.000 UI/ml foram elegíveis. Devido às

diferenças de RVS existentes entre pacientes negros e não negros, os pacientes neste estudo

foram incluídos em duas coortes separadas. Os critérios de exclusão do estudo foram doença

hepática por outra causa, cirrose descompensada, insuficiência renal, HIV ou hepatite B,

gestantes ou lactentes, ou câncer maligno ativo. Foram realizadas biópsias hepáticas para

atribuição do score de fibrose METAVIR e score de esteatose.

Foi administrado Peginterferon alfa-2b 1,5 μg/kg subcutâneo uma vez por semana;

ribavirina oral de 600 a 1400 mg/dia, de acordo com o peso; e boceprevir oral na dose de

800mg três vezes ao dia em 4 cápsulas de 200mg cada. Todos os pacientes receberam

peginterferon e ribavirina (PR) durante um período de 4 semanas, denominado lead-in. As

vantagens do período de lead-in foram inicialmente mostradas nos estudos de fase II, sendo

mantido nos estudos de fase III. O declínio da carga viral de HCV pode ser substancial

durante esse período, reduzindo as chances de desenvolvimento ou seleção de variantes do

44

vírus resistentes a boceprevir e assim, levando à diminuição do potencial para

desenvolvimento de resistência ao inibidor de protease. Além disso, esse período permite que

o tratamento com PR alcance o estado estacionário, otimizando as respostas a esses agentes e

permite avaliar a adesão e a tolerância do paciente a PR antes da adição de boceprevir,

minimizando custos adicionais para o sistema de saúde.

Após o período de lead-in, os pacientes foram randomizados para cada um dos três

grupos: o grupo 1, que foi o grupo controle, no qual os pacientes foram tratados com a terapia

dupla padrão (placebo mais PegIFN e ribavirina durante 48 semanas (PR48). Os pacientes do

grupo 2 foram tratados com terapia tripla (PegIFN, ribavirina mais boceprevir), em uma

terapia guiada pela resposta, com duração de 24 a 48 semanas de acordo com o nível de RNA

HCV (BOC/PR RGT). No grupo 3, os pacientes receberam a terapia tripla durante 48

semanas (BOC/PR48) (FIGURA 9).

FIGURA 9 – Desenho do estudo SPRINT-2, com o esquema de tratamento de cada um dos três

grupos. Traduzido da fonte: POORDAD et al., 2011.

BOC: boceprevir; PegIFN: interferon peguilado; RBV: ribavirina.

O desfecho primário foi a taxa de pacientes com RVS. Os desfechos secundários

adicionais foram a proporção de pacientes com resposta virológica precoce que alcançaram

RVS. Foram também avaliadas a taxa de recidivas, eventos adversos, descontinuação e falha

ao tratamento.

45

As taxas de resposta foram significativamente maiores entre os pacientes que

receberam os regimes de tratamento contendo boceprevir (TABELA 2). A taxa média global

de RVS no braço PR48 foi 38% (137/366) para ambas as coortes. No braço com boceprevir

(BOC/PR48 tiveram taxa média global de RVS de 66% (242/366)). As porcentagens de

pacientes com níveis indetectáveis de RNA-HCV na semana 8 que tiveram uma RVS foram

altas em ambos os grupos (85 e 90% respectivamente), mas esta resposta na semana 8 ocorreu

aproximadamente 3 vezes mais no grupo tratado com boceprevir, quando comparado ao grupo

com placebo.

TABELA 2 - Taxas de resposta virológica entre pacientes que receberam pelo menos uma dose

de qualquer medicação do estudo, de acordo com o grupo de tratamento.

PR48 BOC/PR48

p-valor n=311 n=311

Resposta no fim do tratamento 191/363 (53) 277/366 (76) <0,001

Taxa de recidiva 39/176 (22) 24/265 (9) <0,001

RVS 125/311 (40) 213/311 (68) <0,001

Nível de RNA-HCV na semana 4

indetectável ou redução ≥1log UI/ml 133/260 (51) 200/254 (79) <0,001

redução <1log UI/ml 3/83 (4) 36/95 (38) <0,001

RNA-HCV na semana 4

indetectável 29/30 (97) 18/20 (90) 0,56

detectável 107/313 (34) 218/329 (66) <0,001

RNA-HCV na semana 8

indetectável 51/60 (85) 184/204 (90) 0,25

detectável 81/271 (30) 52/131 (40) 0,06

RNA-HCV na semana 24

indetectável 40/43 (93) 155/161 (96) 0,40

detectável 86/131 (66) 55/73 (75) 0,16

Escore de fibrose METAVIR

0,1 ou 2 123/328 (38) 211/313 (67) <0,001

3 ou 4 9/24 (38) 22/42 (52) 0,31 Fonte: POORDAD et al., 2011

Os eventos adversos ocorreram em mais de 98% dos pacientes estudados, sendo que

eventos sérios ocorreram em 9, 11 e 12% dos pacientes, nos grupos 1, 2 e 3 respectivamente.

Fadiga, dor de cabeça e náusea foram os eventos mais comuns em todos os grupos de

tratamento. Disgeusia ocorreu duas vezes mais nos grupos tratados com boceprevir do que no

grupo com placebo. Anemia foi relatado como evento adverso em 29% dos pacientes do

grupo 1 e 49% nos grupos 2 e 3. No grupo 1, 4 pacientes descontinuaram o tratamento devido

à anemia, enquanto no grupo 2 e 3, foram 6 e 7 pacientes respectivamente. Além disso, 13%

46

dos pacientes com placebo e 21% dos pacientes com boceprevir exigiram redução de dose e

eritropoietina foi administrada em 24% no grupo controle e 43% nos tratados com boceprevir.

Um total de 86% dos pacientes com boceprevir tiveram neutropenia de grau 1 a 4,

comparados a 77% no grupo controle; 33% no grupo 3 tiveram trombocitopenia, comparado a

13% no grupo controle (TABELA 3).

TABELA 3 - Eventos adversos clínicos comuns, de acordo com o grupo de tratamento.

PR48 BOC/PR48

p-valor n=363 n=366

Evento adverso n (%)

Fadiga 217 (60) 209 (57) 0,5

Dor de cabeça 153 (42) 167 (46) 0,37

Náusea 153 (42) 159 (43) 0,76

Anemia 107 (29) 179 (49) <0,001

Pirexia 121 (33) 118 (32) 0,81

102 (28) 121 (33) 0,15

Disgeusia 64 (18) 156 (43) <0,001

Insônia 118 (33) 122 (33) 0,81

Variáveis hematológicas n (%)

Contagem de neutrófilos reduzida

grau 3 (500 a 750 por mm3) 50 (14) 90 (25) <0,001

grau 4 (< 500 por mm3) 16 (4) 29 (8) 0,06

Uso de agente granulócito-estimulante 21 (6) 31 (8) 0,2

Concentração de hemoglobina reduzida

grau 3 (6m5 a 8g/dl) 6 (2) 12 (3) 0,23

grau 4 (< 6,5g/dl) 0 1 (<1) 0,99

Transfusão sanguínea 2 (1) 9 (2) 0,06

Uso de eritropoetina

pacientes 87 (24) 159 (43) <0,001

dias - média(mediana) 121 (109) 156 (149) Fonte: POORDAD et al., 2011

A partir deste estudo foi construída a TABELA 4 com todos os dados de eficácia e

segurança, necessários para alimentação do modelo. Vale ressaltar que, como evento adverso,

foi considerada apenas a anemia, pela diferença de frequência apresentada entre os grupos de

tratamento e por exigir como intervenção a administração de alfapoetina.

47

TABELA 4 - Dados de eficácia e segurança para alimentação do modelo de Markov

Coorte

Eficácia

Probabilidade de RVS, braço TPD 0,38

Probabilidade de RVS, braço TT 0,66

Eventos adversos

% com anemia (Terapia Padrão Dupla) 0,29

% com anemia (Terapia Tripla) 0,49

% pacientes anêmicos que usaram EPO - TPD 0,24

% pacientes anêmicos que usaram EPO - TT 0,44

Duração média (dias) de uso da EPO - TPD 121,0

Duração média (dias) de uso da EPO - TT 156,0 Fonte: POORDAD et al., 2011

5.3. População de entrada no modelo

A pesquisa realizada nas bases de dados Medline e Lilacs, com os termos “Hepatitis

C, Brazil and epidemiology”, resultou em 146 artigos. Depois da leitura do título, foram

excluídas 143 publicações, por se tratarem de trabalhos epidemiológicos restritos a uma

localidade (pequenas cidades ou apenas um estado do Brasil); ou grupo específico (como

doadores de sangue, grávidas ou crianças e adolescentes); ou ainda, por estarem relacionados

a alguma comorbidade ou coinfecção. Após a leitura na íntegra das 3 publicações

selecionadas, foi incluída apenas 1 publicação (TABELA 5). A segunda parte da pesquisa

feita nessas mesmas bases de dados, com os termos “distribution METAVIR fibrosis score

Brazil” não resultou em nenhum estudo.

Pela pesquisa no site do Ministério da Saúde, foi encontrado o Boletim

Epidemiológico, cujos dados também podem ser observados na TABELA 5. Em relação à

distribuição dos pacientes de acordo com o grau de fibrose, foram incluídos alguns dados

apresentados no Relatório de Recomendação da CONITEC dos Inibidores de Protease

(Boceprevir e Telaprevir) para o tratamento da Hepatite Crônica C (TABELA 5).

48

TABELA 5 - Características basais dos pacientes com hepatite C no Brasil, retiradas de 3

publicações nacionais.

Característica BRASIL,

2012b

Kershenobich et al.,

2011

BRASIL,

2012a

Idade - anos 50 - 59 50 - 59 --

Sexo masculino - n (%) 58,3 -- --

Etnia - n (%)

branca 68,1 -- --

parda 23,4 -- --

preta 7,6 -- --

outras 0,9 -- --

Escore de fibrose METAVIR

F2 (%) -- -- 63,41

F3(%) -- -- 16,96

F4(%) -- -- 19,63

Para complementar os dados, utilizaram-se as características no estado basal do estudo

clínico de fase III SPRINT-2, realizado em pacientes virgens de tratamento (TABELA 6).

TABELA 6 - Características basais dos pacientes com hepatite C virgens de tratamento

incluídos no modelo de Markov.

Característica

Coorte

PR48 BOC/PR48

n = 363 n = 366

Idade - anos 49 ± 10 49 ± 9

Sexo masculino - n (%) 206 (57) 221 (60)

Etnia - n (%) branca 296 (82) 295 (81)

negra 52 (14) 55 (15)

asiática 9 (2) 8 (2)

outras 6 (2) 8 (2)

Região - n (%) América do Norte 254 (70) 270 (74)

Europa 99 (27) 86 (23)

América Latina 10 (3) 10 (3)

Peso - kg 80 ± 16 82 ± 17

Escore de fibrose METAVIR - n (%)

F0 17 (5) 10 (3)

F1 246 (68) 246 (67)

F2 65 (18) 57 (15)

F3 11 (3) 18 (5)

F4 13 (4) 24 (7)

sem informação 11 (3) 11 (3)

Esteatose - n (%) 224 (62) 247 (67)

Fonte: POORDAD et al., 2011. Os dados estão expressos como médias ± desvio padrão ou números

absolutos (%).

49

Para alimentação do modelo, foram utilizados os valores das tabelas 6 e 7 em negrito,

para as características a seguir:

idade dos pacientes de entrada 50 anos;

escore de fibrose METAVIR F0 (4%), F1 (69%), F2 (17%), F3 (4%) e F4

(6%) e;

5.4. Definição, quantificação e custeio de recursos

Os recursos utilizados, os custos unitários e totais de cada estado de saúde, bem como

as fontes de onde os dados foram obtidos estão descritos no QUADRO 9.

50

QU

AD

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9 - R

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tificaçã

o)

Cu

sto u

nitá

rio

(R$

)1

CO

D. P

roced

.

SU

S

F0

a F

4 - tra

tam

ento

48

sema

na

s

Exa

mes la

bo

rato

riais

hem

ogram

a com

pleto

8

B

RA

SIL

, 20

11

a 4

,11

20

20

20

38

0

TG

O

8

BR

AS

IL, 2

011

a 2

,01

20

20

10

64

3

TG

P

8

BR

AS

IL, 2

011

a 2

,01

20

20

10

65

1

GG

T

1

BR

AS

IL, 2

011

a 3

,51

20

20

10

46

5

Tem

po

de p

rotro

mb

ina

1

BR

AS

IL, 2

011

a 2

,73

20

20

20

14

2

bilirru

bin

a 1

B

RA

SIL

, 20

11

a 2

,01

20

20

10

20

1

albu

min

a 1

B

RA

SIL

, 20

11

a 8

,12

20

20

50

09

2

fosfatase alcalin

a 1

B

RA

SIL

, 20

11

a 2

,01

20

20

10

42

2

creatinin

a 8

B

RA

SIL

, 20

11

a 1

,85

20

20

10

31

7

Glicem

ia de jeju

m

3

BR

AS

IL, 2

011

a 1

,85

20

20

10

47

3

TS

H

3

BR

AS

IL, 2

011

a 8

,96

20

20

60

25

0

anti-H

IV 1

e 2

1

BR

AS

IL, 2

011

a 1

0,0

0

20

20

30

30

0

soro

logia p

ara hep

atites A

1

BR

AS

IL, 2

011

a 3

7,1

0

20

20

30

78

4 / 2

02

03

08

90

soro

logia p

ara hep

atites B

1

BR

AS

IL, 2

011

a 3

7,1

0

20

20

30

80

6 / 2

02

03

09

11

Urin

a - EA

S

3

BR

AS

IL, 2

011

a 3

,70

20

20

50

01

7

Fezes

1

BR

AS

IL, 2

011

a 1

,65

20

20

40

12

7

Utrasso

no

grafia ab

do

min

al 1

B

RA

SIL

, 20

11

a 2

4,2

0

20

50

20

03

8

bió

psia h

epática

1

BR

AS

IL, 2

011

a 1

97

,59

20

10

10

20

8

beta-H

CG

3

B

RA

SIL

, 20

11

a 7

,85

20

20

60

21

7

gen

otip

agem

HC

V

1

BR

AS

IL, 2

011

a 2

98

,48

20

20

30

21

0

HC

V - R

NA

(qu

antitativ

o)

5

BR

AS

IL, 2

011

a 1

68

,48

20

20

31

08

0

Consu

ltas

8

BR

AS

IL, 2

011

a 1

0,0

0

30

10

10

07

2

CU

ST

O T

OT

AL

1

.69

3,8

2

51

Recu

rso

Qu

an

tida

de a

nu

al

/ Percen

tual d

e

pacien

tes

Fo

nte d

e ob

ten

ção d

os r

ecurso

s

(defin

ição

e qu

an

tificaçã

o)

Cu

sto u

nitá

rio

(R$

)1

CO

D. P

roced

.

SU

S

F0

- F3

- sem tra

tam

ento

Exa

mes la

bo

rato

riais

HC

V - R

NA

(qu

antitativ

o)

1

BR

AS

IL, 2

011

a 1

68

,48

20

20

31

08

0

bió

psia h

epática

0,3

3

BR

AS

IL, 2

011

a 1

97

,59

20

10

10

20

8

Consu

ltas

1

BR

AS

IL, 2

011

a 1

0,0

0

30

10

10

07

2

CU

ST

O T

OT

AL

2

43

,68

F4

- sem tra

tam

ento

Exa

mes la

bo

rato

riais

HC

V - R

NA

(qu

antitativ

o)

1

BR

AS

IL, 2

011

a 1

68

,48

20

20

31

08

0

Utrasso

no

grafia ab

do

min

al 2

B

RA

SIL

, 20

11

a 2

4,2

0

20

50

20

03

8

bió

psia h

epática

0,3

3

BR

AS

IL, 2

011

a 1

97

,59

20

10

10

20

8

Alfafeto

pro

teína

2

BR

AS

IL, 2

011

a 1

5,0

6

20

20

30

09

1

En

do

scopia d

igestiv

a alta 0

,5

BR

AS

IL, 2

011

a 5

27

,50

30

90

10

03

9

Consu

ltas

2

BR

AS

IL, 2

011

a 1

0,0

0

30

10

10

07

2

CU

ST

O T

OT

AL

5

95

,95

Cirro

se Desco

mp

ensa

da

Exa

mes la

bo

rato

riais

bilirru

bin

a 1

G

OL

DB

ER

G; C

HO

PR

A, 2

01

4

2,0

1

20

20

10

20

1

albu

min

a 1

G

OL

DB

ER

G; C

HO

PR

A, 2

01

4

8,1

2

20

20

50

09

2

Tem

po

de p

rotro

mb

ina

1

GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

2,7

3

20

20

20

14

2

Utrasso

no

grafia ab

do

min

al 2

E

AS

L, 2

010

; GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

2

4,2

0

20

50

20

03

8

Alfafeto

pro

teína

2

EA

SL

, 20

10

15

,06

20

20

30

09

1

En

do

scopia d

igestiv

a alta 1

E

AS

L, 2

010

; GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

5

27

,50

30

90

10

03

9

Consu

ltas

2

EA

SL

, 20

10

10

,00

30

10

10

07

2

Intern

açã

o *

1

1

VE

RG

AR

A et al., 2

01

3

24

,13

30

10

50

07

4

Exa

mes p

inclu

são

lista d

e transp

lantes

75

%

EA

SL

, 20

10

34

0,2

0

50

10

70

05

2

52

Recu

rso

Qu

an

tida

de a

nu

al

/ Percen

tual d

e

pacien

tes

Fo

nte d

e ob

ten

ção d

os r

ecurso

s

(defin

ição

e qu

an

tificaçã

o)

Cu

sto u

nitá

rio

(R$

)1

CO

D. P

roced

.

SU

S

Exa

mes d

e pa

cientes em

espera

para

transp

lantes

75

%

EA

SL

, 20

10

31

8,5

2

50

10

50

04

3

Ascite

75

%

NA

KA

MU

RA

et al., 200

8

Paracen

tese abd

om

inal

1

EA

SL

, 20

10

12

,27

40

70

40

19

6

Lap

aroto

mia

1

EA

SL

, 20

10

60

6,1

5

40

70

40

17

0

TIP

S (S

hu

nt in

tra-hep

ático)

10

%

GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

1

.61

4,7

5

40

60

40

26

5

Hem

orra

gia

po

r varizes

19

%

NA

KA

MU

RA

et al., 200

8

Ciru

rgia

10

%

GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

7

99

,13

40

70

10

30

0

TIP

S (S

hu

nt in

tra-hep

ático)

10

%

GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

1

.61

4,7

5

40

60

40

26

5

Lig

adu

ra elástica 1

00

%

GO

LD

BE

RG

; CH

OP

RA

, 20

14

5

1,7

5

40

70

10

31

9

CU

ST

O T

OT

AL

2

.03

7,5

0

Ca

rcinom

a H

epato

celula

r

Tra

tam

ento

Resecção

1

0%

B

RU

IX; S

HE

RM

AN

, 20

11

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

1.1

95

,01

40

70

30

13

1

Rad

iofreq

uen

cia 2

0%

B

RU

IX; S

HE

RM

AN

, 20

11

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

1.0

42

,43

41

60

40

18

7

Qu

imio

emb

olização

2

0%

B

RU

IX; S

HE

RM

AN

, 20

11

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

1.1

00

,00

41

60

40

19

5

Qu

imio

terapia

50

%

BR

UIX

; SH

ER

MA

N, 2

011

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

57

1,5

0

30

40

20

38

9

Exa

mes la

bo

rato

riais

Bió

psias m

últip

las intra-ab

do

min

ais 1

4.5

51

,80

41

60

40

20

9

Utrasso

no

grafia ab

do

min

al 3

B

RU

IX; S

HE

RM

AN

, 20

11

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

24

,20

20

50

20

03

8

Alfafeto

pro

teína

2

BR

UIX

; SH

ER

MA

N, 2

011

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

15

,06

20

20

30

09

1

To

mo

grafia d

e tórax

2

B

RU

IX; S

HE

RM

AN

, 20

11

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

13

6,4

1

20

60

20

03

1

Cin

tilografia d

e fígad

o

2

BR

UIX

; SH

ER

MA

N, 2

011

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

18

7,9

3

20

80

20

02

0

Con

sulta

s 3

B

RU

IX; S

HE

RM

AN

, 20

11

; EA

SL

; EO

RT

C, 2

01

2

10

,00

30

10

10

07

2

CU

ST

O T

OT

AL

6

.16

6,9

4

Tra

nsp

lan

te de fíg

ad

o (1

º an

o)

53

Recu

rso

Qu

an

tida

de a

nu

al

/ Percen

tua

l de

pacien

tes

Fo

nte d

e ob

ten

ção d

os r

ecurso

s

(defin

ição

e qu

an

tificaçã

o)

Cu

sto u

nitá

rio

(R$

)1

CO

D. P

roced

.

SU

S

Exa

mes la

bo

rato

riais

Ex

ames p

ré-transp

lantes

1

BR

AS

IL, 2

009

b; B

RA

SIL

, 20

11

a 3

18

,52

50

10

70

05

2

hem

ogram

a com

pleto

3

B

RA

SIL

, 20

09

b; B

RA

SIL

, 20

11

a 4

,11

20

20

20

38

0

TG

O

3

BR

AS

IL, 2

00

9b; M

AR

TIN

et al.,201

4

2,0

1

20

20

10

64

3

TG

P

3

BR

AS

IL, 2

00

9b; M

AR

TIN

et al.,201

4

2,0

1

20

20

10

65

1

GG

T

3

BR

AS

IL, 2

00

9b; M

AR

TIN

et al.,201

4

3,5

1

20

20

10

46

5

Fo

sfatase Alcalin

a 3

B

RA

SIL

, 20

09

b; M

AR

TIN

et al.,201

4

2,0

1

20

20

10

42

2

Utrasso

no

grafia ab

do

min

al 3

B

RA

SIL

, 20

09

b; M

AR

TIN

et al.,201

4

24

,20

20

50

20

03

8

HC

V - R

NA

(qu

antitativ

o)

1

BR

AS

IL, 2

00

9b; M

AR

TIN

et al.,201

4

16

8,4

8

20

20

31

08

0

do

sagem

de tacro

limo

1

B

RA

SIL

, 20

09

b; M

AR

TIN

et al.,201

4

52

,33

50

10

80

05

8

bió

psia h

epática

2

BR

AS

IL, 2

00

9b; M

AR

TIN

et al.,201

4

19

7,5

9

20

10

10

20

8

Con

sulta

s 1

5

BR

AS

IL, 2

00

9b; M

AR

TIN

et al.,201

4

10

,00

30

10

10

07

2

Pro

cedim

ento

Tran

splan

te de fíg

ado

1

MA

RT

IN et al., 2

01

4

68

.83

8,8

9

50

50

20

05

0

Med

icam

ento

s

tacrolim

o 2

10

0%

M

AR

TIN

et al., 20

14; G

RU

PO

INT

EG

RA

DO

DE

T

RA

NS

PL

AN

TE

DE

FÍG

AD

O

6.4

97

,00

mico

fenolato

mo

fetila 3 1

00

%

MA

RT

IN et al., 2

014; G

RU

PO

INT

EG

RA

DO

DE

TR

AN

SP

LA

NT

E D

E F

ÍGA

DO

9

19

,80

metilp

redn

isolo

na 2

100

%

MA

RT

IN et al., 2

014; G

RU

PO

INT

EG

RA

DO

DE

T

RA

NS

PL

AN

TE

DE

FÍG

AD

O

15

,62

pred

niso

na 2

100

%

MA

RT

IN et al., 2

014; G

RU

PO

INT

EG

RA

DO

DE

TR

AN

SP

LA

NT

E D

E F

ÍGA

DO

1

8,0

0

CU

ST

O T

OT

AL

7

7.4

87

,37

Pó

s-tran

spla

nte d

e fíga

do

Exa

mes la

bo

rato

riais

TG

O

4

MA

RT

IN et al., 2

01

4; B

RA

SIL

, 20

11

a 2

,01

20

20

10

64

3

TG

P

4

MA

RT

IN et al., 2

01

4; B

RA

SIL

, 20

11

a 2

,01

20

20

10

65

1

GG

T

4

MA

RT

IN et al., 2

01

4; B

RA

SIL

, 20

11

a 3

,51

20

20

10

46

5

54

Recu

rso

Qu

an

tida

de a

nu

al

/ Percen

tual d

e

pacien

tes

Fo

nte d

e ob

ten

ção d

os r

ecurso

s

(defin

ição

e qu

an

tificaçã

o)

Cu

sto u

nitá

rio

(R$

)1

CO

D. P

roced

.

SU

S

Fo

sfatase Alcalin

a 4

M

AR

TIN

et al., 201

4; B

RA

SIL

, 20

11

a 2

,01

20

20

10

42

2

Utrasso

no

grafia ab

do

min

al 4

M

AR

TIN

et al., 201

4; B

RA

SIL

, 20

11

a 2

4,2

0

20

50

20

03

8

bió

psia h

epática

1

MA

RT

IN et al., 2

01

4; B

RA

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55

Para corroboração e complementação desses dados, contou-se com a opinião de dois

especialistas (um hepatologista e um infectologista). De início, os especialistas ajudaram a

listar quais eram os recursos gastos, especialmente nos estado de saúde mais avançados. Após

esse primeiro auxílio, cada um dos recursos foram incluídos e validados por meio das

referências descritas no QUADRO 10. Em um segundo passo, alguns recursos tiveram suas

quantidades anuais alteradas, passando a refletir melhor a prática clínica local (QUADRO 10).

QUADRO 10 – Colaboração dos especialistas para elaboração do quadro de recursos.

Estado de saúde Inclusão de recursos Ajustes de quantidades/

percentuais

F4 - sem tratamento Alfafetoproteína

Endoscopia digestiva alta

Alfafetoproteína


Cirrose Descompensada

Alfafetoproteína


Paracentese

Laparotomia

Escleroterapia

Tratamento e exames para

ascite e varizes

Carcinoma Hepatocelular

Alfafetoproteína

Cintilografia

Tomografia de tórax

Tratamentos

Biópsia

Cintilografia

Tomografia de tórax

Transplante de fígado (1º ano) Exames pré-transplantes

Medicamentos

Exames laboratoriais

Consultas

Pós-transplante de fígado Biópsia

Durante o primeiro ciclo, foram incluídos também os custos dos medicamentos que

compõem a terapia para Hepatite C e os custos de manejo de eventos adversos.

Os custos unitários de aquisição do peginterferon alfa 2b e do boceprevir (frasco

ampola e cápsula, respectivamente) foram retirados de licitações, cujos dados foram obtidos

por meio de pesquisas no Diário Oficial da União (DOU) nos anos de 2013/2014. Para o

peginterferon alfa 2b, foi encontrada apenas uma licitação, que continha o valor total da

compra de todas as apresentações disponíveis do medicamento. Por isso, para o cálculo de

custo nesse trabalho, foi utilizado um valor médio das apresentações. O preço da ribavirina

não foi encontrado em licitações nesse período, por isso o custo foi obtido do Banco de Preços

em Saúde (QUADRO 11).

Todos os custos unitários foram multiplicados pela dosagem recomendada pelo protocolo

clínico, e por 48 semanas para terapia padrão e 44 semanas para o bocebrevir, respeitando o

período de lead-in.

56

QUADRO 11 – Custo total de tratamento dos medicamentos em Reais. Ano de cálculo: 2013.

Medicamento Custo total (R$) Fonte

peginterferon alfa 2b 12.000,00 BRASIL, 2013e

ribavirina 5.362,56 BRASIL, 2013c

boceprevir 40.914,72 BRASIL, 2013f

Em relação aos eventos adversos, a porcentagem de pacientes com anemia que tiveram de

receber intervenção medicamentosa e a duração média da anemia foram obtidas do estudo

clínico SPRINT-2 (TABELA 3). Considerou-se o custo da alfaepoetina (EPO), utilizada para

o manejo da anemia, em pacientes com hemoglobina abaixo de 11g/dL na dose de 40.000 UI,

SC, a cada semana, de acordo com o suplemento do protocolo clínico brasileiro (BRASIL,

2013b). Esse custo foi retirado da lista de procedimentos do SUS (Código: 06.04.47.005-3).

Os custos com alfapoetina, medicamento doado pelo governo, foram calculados com base na

dose de 40.000UI, a cada semana, considerando-se que a administração do tratamento teve a

mesma duração que o curso do evento adverso (QUADRO 12).

QUADRO 12 – Custo total do tratamento em Reais, considerando uma média de dias com o

evento adverso, de acordo com o estudo clínico SPRINT-2. Ano de cálculo: 2014.

Medicamento Custo total (R$) Fonte

ALFAEPOETINA 10.000 UI INJETAVEL_TPD 106,63 BRASIL, 2014 1

ALFAEPOETINA 10.000 UI INJETAVEL_TT 416,87 BRASIL, 2014 1

1 Código do Procedimento no SUS: 06.04.47.005-3

5.5. Simulação da coorte

Foram construídas as simulações da coorte. No tempo 0, os indivíduos da coorte foram

separados nos estados de acordo com a distribuição da doença na população (F0 a F4). A

partir daí, combinaram-se todas as probabilidades de transição possíveis para se calcular o

número de indivíduos que estarão nos estados de saúde no ciclo 1 e assim por diante. Por

exemplo, para se determinar a porcentagem de pacientes em F1 no ciclo 1: no ciclo 0, há

68,9% do total de pacientes no estado F1 (F1_t0), considerando a distribuição encontrada

entre os indivíduos com a doença. Na transição para o ciclo 1, esse paciente em F1, tem 3

possibilidades: atingir a RVS (F1_RVS) (42%), ir para F2 (pF1_F2) (8,5%) e continuar em F1

(F1_t1). Para descobrir qual a porcentagem de pacientes continuará em F1, o cálculo é feito

da seguinte forma:

57

F1_t1 = F1_t0 - (F1_t0 * 42%) + [(F1_t0 - F1_RVS) * pF1_F2] + [(F0-F0_RVS) *

pF0_F1]

F1_t0 -

(F1_t0 -

foram curados

(F0-

atingiram RVS

O número de indivíduos encontrados em F1 no ciclo 1, será portanto, uma exclusão dos

pacientes curados ou que foram para F2 mais os indivíduos de F0 não curados, que foram para

F1. Esse mesmo raciocínio foi feito para todos os estados de saúde ao longo dos ciclos.

5.6. Cálculo da RCEI

A razão estimada de custo-efetividade incremental para a coorte está mostrada na

TABELA 7.

TABELA 7 - Resultado da Análise de Custo-Efetividade.

TPD TT Incremental

Anos de vida ganhos 14,389 14,586 0,196

Custos 23.035,78 62.630,38 39.594,60

RCEI 201.649,77

A diferença incremental em anos de vida ganhos é de 0,196 para um custo extra de R$

39.594,60, o que resulta em uma RCEI de 201. 649,77 reais por anos de vida ganhos.

58

5.7. Análise de sensibilidade

A TABELA 8 traz os valores do caso base e os valores mínimos e máximos utilizados

para cada variável na análise de sensibilidade.

As faixas de variação das probabilidades de transição foram determinadas pelo

intervalo de confiança, sendo retiradas das próprias publicações em que se encontrou o valor

do caso base.

Para a distribuição de pacientes, como não foram encontradas publicações com dados

nacionais que classificassem os pacientes de F0 a F4, decidiu-se por utilizar os dados

encontrados na publicação do NICE no caso base. Na análise de sensibilidade, foram

utilizados os dados brasileiros encontrados, com classificação dos pacientes de F2 a F4.

Os dados de eficácia (taxas de RVS) e eventos adversos não apresentavam intervalo de

confiança, por se tratar de número de pacientes que alcançaram ou não a taxa ou que tiveram

ou não determinado efeito. Também o custo de aquisição do boceprevir foi definido a partir

do preço fixo estabelecido do ano de 2013. Assim, para esses casos, decidiu-se usar uma taxa

de variação de 30%, uma faixa plausível que pudesse demonstrar o impacto dessas variáveis

no resultado.

Para variação da taxa de desconto, foi considerada a faixa de variação recomendada

pelo Ministério da Saúde, de 0 a 10%.

Os custos de cada estado de saúde aplicados na análise de sensibilidade foram

retirados de uma publicação brasileira, encontrada na revisão feita para definição do modelo

conforme tabela 8. Essa publicação trazia os mesmos estados de saúde, o que possibilitou a

utilização dos dados. Os custos dessa publicação utilizada foram calculados para o ano de

2006. Foi então aplicada uma taxa de inflação média de 6% ao ano, para trazer os valores para

o ano de 2014.

Em relação ao horizonte temporal, todas as publicações encontradas na revisão feita

para definição do modelo foram consultadas. Decidiu-se pelo valor mínimo de 5 anos, tempo

mais próximo ao de um estudo clínico e pelo valor de 30 anos, que corresponde ao horizonte

temporal utilizado em algumas das publicações citadas anteriormente.

59

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61

A TABELA 9 mostra o efeito dos cenários propostos. Como a RCEI calculada para

ambas as coortes ficou muito próxima à RCEI da coorte não negra, para essa análise,

considerou-se apenas a coorte não negra.

O diagrama de tornado é uma outra forma de representação da análise de sensibilidade

realizada (FIGURA 10). Nesse diagrama foram incluídas as variáveis com maior impacto no

resultado da RCEI, em que a diferença entre o valor máximo e o valor mínimo fosse maior

que R$10.000,00. Além disso, excluiu-se a variável “Horizonte temporal”: quando o

horizonte temporal foi reduzido a 5 anos, a RCEI chegou a mais de 95 milhões de reais por

ano de vida ganho, um valor mais de 400 vezes maior que a razão encontrada no caso base.

Esta enorme diferença em relação às outras variáveis distorceria o gráfico, e por isso, decidiu-

se por exclui-la da representação gráfica.

Pelo gráfico de Tornado, pode-se notar que a variável que causa maior impacto na

RCEI, excluindo o horizonte temporal, é a probabilidade de RVS quando os pacientes são

tratados com terapia tripla. Quando a probabilidade de RVS é reduzida de 68% para 48%, a

RCEI vai de R$ 202.268,21 para R$ 760.571,53. Também a taxa de desconto aplicada aos

desfechos e a probabilidade de RVS na terapia dupla geraram grande impacto na RCEI.

62

TABELA 9 - Resultados dos cenários conduzidos na análise de sensibilidade.

Parâmetro avaliado Análise de sensibilidade

Min Base Case Max

Probablidades de transição

F0 para F1 201.804,48 201.649,77 201.509,85

F1 para F2 208.595,21 201.649,77 195.146,33

F2 para F3 208.967,94 201.649,77 194.351,66

F3 para F4 211.512,37 201.649,77 192.872,93

Cirrose para Cirrose descompensada 293.496,54 201.649,77 137.958,11

Cirrose para HCC 218.919,92 201.649,77 135.178,20

Cirrose descompensada para HCC 207.577,11 201.649,77 199.732,68

F4 RVS para Cirrose Descompensada 193.700,84 201.649,77 236.707,81

F4 RVS para HCC 196.488,35 201.649,77 215.439,94

Taxa de transplante: cirrose descompensada 199.362,70 201.649,77 207.907,82

Taxa de transplante: HCC 197.563,33 201.649,77 210.340,57

Morte por doença hepática: cirrose descompensada 235.900,98 201.649,77 189.268,63

Morte por doença hepática: HCC 208.137,75 201.649,77 189.315,25

Morte por doença hepática: transplante de fígado (primeiro

ano) 202.629,26 201.649,77 196.493,83

Morte por doença hepática: transplante de fígado (anos

subsequentes) 203.178,04 201.649,77 197.033,70

Distribuição dos pacientes

% F0

201.649,77 93.215,62

% F1

% F2

% F3

% F4

Taxas de RVS

Probabilidade de RVS, braço TPD 148.556,75 201.649,77 421.289,53

Probabilidade de RVS, braço TT 575.770,18 201.649,77 107.858,50

Eventos adversos

% pacientes anêmicos que usaram EPO - TPD 201.812,68 201.649,77 201.486,85

% pacientes anêmicos que usaram EPO - TT 201.012,87 201.649,77 202.286,67

Duração média (dias) de uso da EPO - TPD 201.812,68 201.649,77 201.486,85

Duração média (dias) de uso da EPO - TT 201.012,87 201.649,77 202.286,67

Taxa de desconto

Custos 190.618,48 201.649,77 205.361,45

Desfechos 51.153,56 201.649,77 616.771,04

Custo de aquisição do boceprevir 66.211,41 201.649,77 337.088,12

Custos para cada estado de saúde

F0 a F4 - tratamento 48 semanas

201.649,77 201.649,77

F0 - F3 - sem tratamento

201.649,77 174.456,75

F4 - sem tratamento

201.649,77 195.427,67

Cirrose Descompensada

201.649,77 183.012,37

Carcinoma Hepatocelular

201.649,77 198.290,17

Transplante de fígado (1º ano)

201.649,77 199.856,82

Pós-transplante de fígado

201.649,77 200.394,00

Horizonte temporal (anos) 95.469.164,25 201.649,77 313.786,14

63

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64

6. DISCUSSÃO

Em 2013, foram estimados 2.148 pacientes virgens de tratamento e 3.359 para

retratamento com indicação de terapia com IP no Brasil (BRASIL, 2012a). Baseado nesse

número de pacientes, o relatório da CONITEC trouxe uma estimativa de orçamento para

compra dos IPs (boceprevir ou telaprevir) para o ano de 2013, que variou entre

R$191.469.095,19 e R$273.531.171,09 (preço fábrica (ICMS 18%) com o desconto de

21,87% ou desconto de pelo menos 30% sobre o PMVG), respectivamente.

Além desses dois DAA, vários outros compostos, como outros inibidores de protease,

inibidores de polimerase, análogos de nucleosídeos ou nucleotídeos vem sendo estudados,

como, por exemplo, faldaprevir, ledispavir, asunaprevir (FERRARINI, 2014). A FDA (Food

and Drugs Administration), agência norte-americana já aprovou a comercialização do

sofosbuvir e do simeprevir para o tratamento da hepatite C, para ser incorporado ao esquema

com interferon peguilado e ribavirina (FERRARINI, 2014). No Brasil, a ANVISA deferiu o

pedido de registro do daclatasvir no dia 06/01/2015 e está avaliando os dados clínicos do

simperevir e do sofosbuvir (BRASIL, 2015).

Devido ao alto custo de aquisição desses novos medicamentos e à produção cada vez

maior de novas tecnologias para essa área terapêutica, faz-se necessário avaliar a eficiência

técnica e alocativa das novas terapias a fim de garantir o melhor uso dos recursos econômicos

em prol da sociedade. Assim, uma análise farmacoeconômica, entre outras avaliações

(políticas, éticas, sociais, etc), é fundamental para demostrar se a nova terapia é custo-efetiva

ou não. Para tanto, foi desenvolvido um modelo matemático, representando a hepatite C

crônica, para comparar uma das novas opções de tratamento inclusas no Protocolo clínico

brasileiro, que é a adição do boceprevir à terapia padrão.

Para definição do modelo matemático construído, foi realizada uma revisão de estudos

publicados que apresentassem modelos de Markov em hepatite C crônica. Decidiu-se por

adaptar o modelo encontrado no relatório do NICE (2011). Este modelo consistia em 15

estados de saúde, representando os 4 graus de fibrose de acordo com o score METAVIR (em

linha com a metodologia do estudo clínico SPRINT-2, de onde foram retirados os dados de

desfechos), os estados de cura (RVS) e o seguimento da história natural da doença. Os outros

modelos analisados apresentavam poucas diferenças em relação a este.

O modelo de Tan, Joseph e Saab (2008) apresentou 7 estados de saúde, iniciando em

um estado de “Sem fibrose” até o estado de “Morte”. Esse modelo não contemplou estado de

65

saúde relacionado a transplante de fígado, desfecho importante e com custos relevantes na

história natural da hepatite C crônica. Além disso, o escore de fibrose METAVIR foi

modificado, sendo dividido em: “no fibrosis, portal fibrosis, bridging fibrosis e compensated

cirrhosis”, o que dificultaria na coleta de dados para alimentação do modelo, como por

exemplo, a distribuição de pacientes. Apesar de incluir o tratamento e a possibilidade de se

alcançar uma RVS, isso não está demonstrado no modelo.

O modelo de Tramarin e colegas. (2008) combina a doença aguda e crônica.

Considerando apenas os estados de saúde da doença crônica, tem-se apenas um estado

representando todos os graus de fibrose (“Chronic infection”), que após o tratamento, pode

desenvolver cirrose, e então um carcinoma hepatocelular e/ou morte. Também os modelos

apresentados por Iwasaki e colegas (2011) e Cammá e colaboradores (2012), consideraram

apenas um estado de saúde representando a hepatite C crônica, sendo seguido por cirrose,

cirrose descompensada, hepatocarcinoma, transplante e morte.

Fonseca, Araújo e Araújo (2009), autores de uma publicação brasileira, propuseram

um modelo que dividia a hepatite C crônica em leve, moderada e cirrose compensada. Deste

último estado de saúde, o indivíduo poderia migrar para cirrose descompensada, que foi

dividida em vários estados de saúde: ascite, ascite refratária, varizes hemorrágica e

encefalopatia hepática. O modelo também apresentava os estados hepatocarcinoma,

transplante hepático, pós-transplante hepático e morte. Também em Mosegui e colaboradores

(2011), outra publicação brasileira, os estados de Markov incluíram hepatite C crônica leve e

moderada, e complicações da infecção no longo prazo, definidas como: cirrose compensada,

cirrose descompensada e hepatocarcinoma primário, encefalopatia, hemorragia por varizes

esofágicas, ascite e transplante hepático. A representação da cirrose descompensada em

modelos farmacoeconômicos apresenta ampla variação na literatura por ser de natureza

complexa. O paciente pode começar com uma ou mais formas de descompensação e ser

hospitalizado em seguida por uma terceira forma (BLÁZQUEZ-PÉREZ; SAN MIGUEL;

MAR, 2013). Aqui, neste trabalho, o modelo foi construído com apenas um estado de saúde

para cirrose descompensada, pois, embora haja diferentes modos de descompensação, cada

forma de descompensação não é mutuamente exclusiva.

Grishchenko e colaboradores (2009) definiram como estados de saúde, hepatite C

crônica leve e moderada, apresentando em sequência os estados de cirrose, cirrose

descompensada e hepatocarcinoma.

Liu e colegas (2011) trazem um modelo bem próximo ao proposto pelo NICE,

apresentando um estado de saúde para cada grau de fibrose, cirrose descompensada,

66

hepatocarcinoma, transplante e morte. As diferenças residem na ausência dos estados de

saúde de RVS, que tornam o modelo visualmente mais claro, e de um estado de pós

transplante. Aqui neste trabalho, transplante foi dividido em 1º ano e anos subsequentes, por

causa das diferenças no custo de cada estado de saúde (cirurgia de transplante e manutenção

do paciente transplantado) e das diferentes taxas de mortalidade no período imediatamente

após o procedimento e após o primeiro ano.

Em outra publicação, Liu e colaboradores (2012) trazem um modelo com alguns

estados de saúde a mais que o da publicação do ano anterior (LIU et al., 2011). Nesse modelo,

há um estado de pós-transplante e estados de RVS. A única diferença desse modelo com o

proposto pelo NICE é a possibilidade de um paciente em F0 apresentar remissão da doença

mesmo sem tratamento.

O uso de modelos matemáticos deve equilibrar a acurácia em refletir a história natural

de uma doença nos seus importantes aspectos e a transparência e simplicidade para melhor

entendimento de quem fará uso dessa ferramenta. Drummond e colegas (2005d), reforça a

importância da transparência do modelo, no momento de documentação e apresentação das

fontes e dos dados coletados das probabilidades de transição, os recursos e os custos, assim

como as premissas que baseiam o modelo.

Neste estudo, considerou-se que pacientes que atingissem a RVS, permaneciam

curados. A eficácia das estratégias de tratamento foi considerada na parte inicial do modelo

(percentual de pacientes que atingem a RVS), determinando a proporção de pacientes

inicialmente em F0 a F3 que foram curados, ou seja, que permaneceram no seu estado de

fibrose inicial. A única possibilidade de saída era morte por todas as causas. Essa premissa

pode ser corroborada por uma revisão da literatura de 2011 (PEARLMAN; TRAUB, 2011)

que encontrou uma taxa de recidiva extremamente baixa, variando de 0 a 1%. Observou-se

também que a sobrevivência após 5 anos entre os pacientes que alcançaram a RVS é

comparável a da população em geral (PEARLMAN; TRAUB, 2011; VELDT et al., 2004).

Por outro lado, todos os pacientes que não alcançaram a RVS transitaram nos ciclos

seguintes de acordo com a história natural da doença, seguindo as probabilidades de transição,

independente do tratamento inicial recebido. Essa premissa é conservadora, pois não leva em

consideração que pacientes que não alcançam RVS com o tratamento possam ter algum

benefício, como uma progressão da doença mais lenta.

Este modelo também não levou em consideração a possibilidade de re-infecção ou

retransplante em pacientes que receberam um transplante de fígado. Esses pacientes tem um

risco aumentado de desenvolver futuras complicações hepáticas e receber transplantes de

67

fígado subsequentes. Sabendo que isso ocorreria a longo prazo, a inclusão destes recursos

sofreria uma alta taxa de desconto, apresentando um pequeno impacto na RCEI. Ainda assim,

sua inclusão no modelo seria favorável à estratégia com boceprevir, ou seja, o modelo é

conservador na estimativa da razão de custo-efetividade.

Neste modelo também não há a possibilidade de interrupção ou descontinuação do

tratamento. Não foram consideradas também eventuais redução de dose de ribavirina devido à

anemia. Os custos totais da terapia, dupla ou tripla, foram considerados para toda a coorte

seguida. Como, porém, os eventos adversos de forma geral, exceto anemia, foram

semelhantes nos dois braços de tratamento, pode-se inferir, que descontinuação de tratamento,

pelo menos por evento adverso, aparentemente não geraria grande impacto no resultado. Foi

considerada apenas anemia como único evento adverso no modelo, pois pelo estudo clínico

SPRINT-2 (POORDAD et al., 2011), anemia foi o único evento que apresentou diferença

significativa entre os grupos e que exige algum tipo de manejo, sendo que o uso de

alfapoetina também foi diferente significativamente entre os grupos.

Uma adesão insatisfatória também pode comprometer o alcance da RVS. Esse fato

pode causar um impacto desconhecido na RCEI, pois a menor adesão pode ocorrer tanto com

a terapia dupla como com a tripla.

Uma limitação da modelagem de Markov é a característica de “falta de memória”. A

mudança de um estado de saúde para o outro não se baseia no estado que o paciente estava

anteriormente e a quantidade de tempo permanecida em cada estado, ou seja, o

comportamento de um processo subsequente de qualquer ciclo depende somente da descrição

deste ciclo (DRUMMOND et al., 2005d; RASCATI, 2010d).

Esta análise foi feita da perspectiva do SUS. Entretanto, pacientes com HCV crônica

ou com sequelas de cirrose apresentam perda de produtividade e atividades prejudicadas, o

que leva a aumento dos custos indiretos. A inclusão desses custos resultaria em RCEI

menores, favoráveis à estratégia com boceprevir.

Vale destacar também que a maior parte dos dados foi retirada de estudos

internacionais, pela indisponibilidade de dados brasileiros. Por exemplo, todas as

probabilidades de transição e percentual de pacientes em cada grau de fibrose foram obtidas

de estudos internacionais e podem não refletir as características da população brasileira,

devido às diferenças demográficas e epidemiológicas das doenças.

Frequentemente, o melhor desfecho clínico disponível é um desfecho intermediário,

que deve-se supor que está diretamente ligado ao desfecho final. A premissa deste estudo em

se considerar RVS como a cura do paciente é corroborado pela revisão feita por Pearlman e

68

Traub (2011), que indicam que a RVS é associada a taxas extremamente baixas de recidiva,

mortalidade reduzida e risco reduzido de cirrose e carcinoma hepatocelular.

Os dados de desfecho (eficácia e eventos adversos) foram retirados de um ensaio

clínico controlado. O delineamento destes estudos permite comparar o efeito das diferentes

intervenções controlando potenciais fatores confundidores, mas, por outro lado, os pacientes

elegíveis podem ter um desfecho melhor que os não-elegíveis. Isto é, a população amostral

desse tipo de estudo é selecionada seguindo critérios específicos de inclusão e exclusão. Por

exemplo, no estudo clínico utilizado (POORDAD et al., 2011), os pacientes deveriam ter peso

entre 40 e 125kg, e nível de RNA HCV maior ou igual a 10.000 UI/ml. Foram excluídos

aqueles com doença hepática por outras causas, insuficiência renal, co-infecção por hepatite B

ou HIV, câncer, gravidez ou amamentação.

Além disso, esses dados foram extrapolados do período de seguimento do estudo

clínico baseado nas probabilidades de transição, refletindo a história natural da doença. A

extrapolação dos dados para um horizonte temporal maior também não permite descrever com

segurança se os resultados da terapia são mantidos em longo prazo (BRASIL, 2008).

Por último, a definição de quais e quantos recursos foi feita a partir da pesquisa em

diversas fontes, muitas dela protocolos internacionais, pela ausência de dados brasileiros.

Mesmo com a validação e complementação dos especialistas, fica claro que podem existir

diferenças de conduta de cada médico e variação na quantidade de recursos dependendo da

localidade e até de hospital para hospital. Por exemplo, alguns recursos relacionados a

transplante foram coletados de um protocolo específico do Hospital das Clínicas da Faculdade

de Medicina da Universidade de São Paulo de Ribeirão Preto (GRUPO INTEGRADO DE

TRANSPLANTE DE FÍGADO).

Quando as publicações brasileiras são analisadas (FONSECA; ARAÚJO, ARAÚJO,

2009; MOSEGUI et al., 2011), podem-se notar grandes diferenças entre os custos totais de

cada estado de saúde quando comparadas com este modelo. Provavelmente, essas diferenças

devem-se às diferenças nas quantidades de recursos determinadas. Enquanto Fonseca, Araújo

e Araújo (2009) encontraram um valor total de R$ 136.900,00 para o estado de saúde de

“Transplante Hepático” que, ajustado para 2014, representaria um custo de R$ 218.197,80,

este trabalho encontrou um valor de R$ 77.487,37. Para avaliar o impacto que essas

diferenças poderiam ter no resultado final, os valores apresentados por Fonseca, Araújo e

Araújo (2009) foram utilizados na análise de sensibilidade. De qualquer modo, o modelo

construído neste presente trabalho apresentou sempre valores menores para todos os estados

de saúde, o que, novamente, é conservador, não beneficiando a terapia tripla.

69

Assim como para os custos de cada estado de saúde, foram feitas análises de

sensibilidade univariadas para avaliar os efeitos das incertezas. Na condução de uma

avaliação econômica, existem várias fontes de incerteza: podem não existir dados disponíveis

ou não serem conhecidos, sendo necessário adotar algumas suposições; ou podem estar

disponíveis apenas dados estimados, como descrito anteriormente. Neste trabalho, foram

conduzidas apenas análises univariadas, seguindo o exposto pelo Ministério da Saúde, nas

diretrizes metodológicas de avaliação econômica em saúde (BRASIL, 2009a), que afirma que

as “análises univariadas de todos os parâmetros influenciados pela variabilidade dos dados e

da incerteza podem ser suficientes para se conferir a confiabilidade dos resultados da

avaliação econômica”.

No caso base, a RCEI calculada foi de R$ 201.649,77, ou seja, a terapia tripla não foi

custo-efetiva de acordo com o limiar estabelecido pela OMS de 3 PIBs per capita. O cálculo

da RCEI foi feita para a coorte hipotética seguindo o estudo clínico SPRINT-2 (POORDAD

et al., 2011).

Vale destacar também que este resultado é para pacientes virgens de tratamento e em

todos os graus de fibrose. Hoje, para os pacientes recidivantes, respondedores parciais e não

respondedores à terapia padrão, o retratamento deve ser feito com a terapia tripla, adicionando

o boceprevir ou telaprevir (não há outra opção terapêutica). Seguindo a recomendação do

Ministério da Saúde, de se tratar pacientes com grau de fibrose maior que F2, a distribuição

de pacientes foi modificada na análise de sensibilidade, sendo zeradas as porcentagens de

pacientes em F0 e F1, conforme valores apresentados pelo próprio Ministério da Saúde, no

relatório de recomendação da CONITEC (BRASIL, 2012a). Essa modificação reduziu

significativamente a RCEI, de 201.649,77 para 93.215, 62, mostrando que realmente esse é o

grupo que mais poderia se beneficiar da terapia tripla, ratificando a definição dos critérios de

elegibilidade de pacientes no PCDT.

Pela análise de sensibilidade, quando a taxa de desconto é zerada para os desfechos, a

RCEI chega a R$51.153,56, valor abaixo de 3 PIBs per capita, o que torna a terapia tripla

custo-efetiva. Esse fenômeno também foi observado no estudo do NICE (2011) e em um

outro estudo de mesmo objetivo realizado na Espanha (BLÁZQUEZ-PÉREZ; SAN MIGUEL;

MAR, 2013). Segundo os autores dessa publicação, isso pode ser explicado pelo fato de que o

consumo dos recursos ocorre no momento da avaliação, enquanto os desfechos de saúde e

custos evitados derivados da intervenção são percebidos em longo prazo (BLÁZQUEZ-

PÉREZ; SAN MIGUEL; MAR, 2013).

70

Além disso, para que a terapia se torne custo-efetiva para os pacientes de todos os

graus de fibrose, o custo de aquisição do boceprevir deveria ser aproximadamente 65%

menor.

Para as outras variáveis modificadas, o modelo se mostrou robusto, não tendo

alteração no resultado final da RCEI. As variáveis que resultaram em maior impacto na RCEI

foi o horizonte temporal, a taxa de descontos aplicada aos desfechos e a probabilidade de

RVS na terapia tripla. O grande impacto da variação do horizonte temporal e da taxa de

descontos aplicada aos desfechos pode ser explicado pelo mesmo motivo já descrito

anteriormente, de que os desfechos de saúde e custos evitados aparecem a longo prazo, muitos

anos após o tratamento, devido à lenta progressão da doença. Em relação à probabilidade de

RVS na terapia tripla, quanto mais eficaz for a terapia tripla, menor será a RCEI.

Corroborando com esses achados, nos Estados Unidos, um estudo demonstrou, na análise de

sensibilidade univariada, que a RCEI era mais sensível às variações nas taxas de RVS, taxas

de desconto e probabilidade de desenvolver cirrose descompensada ou hepatocarcinoma em

pacientes cirróticos (CHHATWAL et al., 2013). Além disso, tanto o estudo do NICE (2011)

como um estudo de Portugal, mostrou que os resultados foram mais sensíveis às variações nas

taxas de RVS e taxas de desconto (ELBASHA et al., 2013).

A escolha das variáveis para se realizar a análise de sensibilidade também pode ser

validada por outros estudos de custo-efetividade em hepatite C crônica. O NICE (2011)

variou a distribuição de pacientes, taxa de desconto e taxa de eficácia, probabilidades de

transição, custos anuais dos estados de saúde e taxas de eventos adversos. Chhatwal e colegas

(2013) variaram eficácia, probabilidades de transição, taxas de desconto e os custos

relacionados ao tratamento. Blázquez-Pérez, San Miguel e Mar (2013) variaram idade no

início do tratamento, probabilidades de transição, custos dos medicamentos, eficácia e taxa de

desconto.

Este trabalho parece ser o primeiro modelo farmacoeconômico completo produzido no

Brasil para comparação da terapia tripla com boceprevir com a terapia dupla em pacientes

virgens de tratamento. Quando pesquisado nas principais bases de dados, como Pubmed,

Lilacs e ISPOR, não foi encontrada nenhuma publicação brasileira sobre esse tema. No

mundo todo, há algumas publicações, ora em pacientes virgens de tratamento ora para

retratamento.

O relatório do NICE (2011) considerou como desfecho anos de vida ganhos e AVAQ.

Os resultados mostram RCEIs favoráveis ao boceprevir, ou seja, este medicamento se

71

mostrou custo-efetivo. Além disso, este estudo, nas análises de sensibilidade conduzidas,

mostra que a variação dos valores de utilidade geram grande impacto no resultado final.

Em um estudo italiano, Petta e colegas (2014) avaliaram o custo-efetividade da terapia

tripla em pacientes virgens de tratamento, da perspectiva do sistema de saúde italiano. Eles

concluíram que a RCEI (euros por anos de vida ganhos) e a RCUI (euros por AVAQ) varia de

forma ampla dependendo dos diferentes perfis da população (baixa carga viral, grau de

fibrose F0-F3) e sugerem uma personalização do uso dessa terapia. Outro estudo italiano

(CORTESI et al., 2015), também em pacientes virgens de tratamento e utilizando AVAQ

como desfecho, mostraram que o tratamento seletivo com a terapia tripla de pacientes com

grau de fibrose avançado e cirrose representa a estratégia mais custo-efetiva em relação a

tratar pacientes em todos os graus de fibrose.

Um estudo espanhol mostrou que a terapia tripla é custo-efetiva, em pacientes virgens

de tratamento e na perspectiva do sistema de saúde público espanhol. Esse estudo também

utilizou o estudo clínico SPRINT-2 para coletar os dados de desfecho, entretanto o desfecho

final utilizado foi AVAQ. (BLÁZQUEZ-PÉREZ; SAN MIGUEL; MAR, 2013). Em Portugal,

a estratégia com boceprevir também foi custo-efetiva quando analisado os custos por AVAQ

na perspectiva do sistema de saúde tanto para pacientes virgens de tratamento como para

retratamento (ELBASHA et al., 2013). Os autores coletaram os dados de desfechos dos

estudos clínicos do boceprevir, SPRINT-2 (POORDAD et al., 2011) para os pacientes virgens

de tratamento e RESPOND-2 para os pacientes em retratamento (BACON et al., 2011). Os

dados de custo foram estimados baseados em um painel de especialistas e, ambos os dados

foram descontados em 5% (ELBASHA et al., 2013).

Nos Estados Unidos, Chhatwal e colegas (2013) desenvolveram um modelo de

MArkov, para pacientes em retratamento, tendo como desfecho AVAQ. A estratégia com

boceprevir foi custo-efetiva, sendo mais favorável quando guiada por resposta, ou seja, se os

níveis de RNA HCV ficarem indetectáveis entre a semana 8 e a 24, o tratamento já é

considerado completo. Se detectável em qualquer semana entre a 8 e a 24, o tratamento

continua apenas com interferon peguilhado e ribavirina até a semana 48 (POORDAD et al.,

2011). Esse esquema de tratamento foi mostrado na FIGURA 9, grupo 2 de tratamento. Neste

trabalho não foi avaliada a estratégia com boceprevir guiada pela resposta, apenas com o

esquema fixo de 48 semanas, como preconizado pelo Ministério da Saúde (BRASIL, 2013b).

Provavelmente, as diferenças observadas no resultado deste trabalho em relação às

publicações dos outros países, podem ser devidas ao desfecho final utilizado. Neste trabalho,

optou-se por utilizar anos de vida ganhos e não anos de vida ajustados pela qualidade, como

72

fizeram os estudos citados anteriormente. Essa decisão baseou-se no exposto pelo Ministério

da Saúde, em suas diretrizes metodológicas de avaliação econômica (BRASIL, 2009a), que

diz que “quando o estudo utilizar versões de instrumentos desenvolvidos fora do país, deve-se

assegurar que elas tenham sofrido um processo de transposição e validação (linguística,

cultural e psicométrica).” O mesmo documento recomenda ainda que “o uso de julgamento de

especialistas como fonte dos pesos atribuídos à qualidade deve ser evitado sempre que

possível”. Assim, como não foram encontrados dados brasileiros de utility e, o trabalho de

validação ficava fora do escopo deste trabalho, decidiu-se por não trabalhar com esse

desfecho. Além disso, a expectativa de vida ajustada à qualidade é especialmente relevante

nas situações em que existe um aumento da sobrevida em condições de saúde que não são

perfeitas ou quando terapias não alteram sobrevida, mas somente qualidade de vida (BRASIL,

2008). Neste caso, ocorre sim um aumento na sobrevida do paciente, já que, quando alcança a

RVS, ele passa a ter uma sobrevivência após 5 anos comparável a da população em geral

(PEARLMAN; TRAUB, 2011; VELDT et al., 2004).

Entretanto, diferenças nos custos de cada estado de saúde, nos custos de aquisição dos

medicamentos e até na distribuição de pacientes podem também ter causado variações de país

para país.

73

7. CONCLUSÃO

No caso base, a RCEI calculada foi de R$ 202.268,21, ou seja, a terapia tripla não foi

custo-efetiva de acordo com o limiar estabelecido pela OMS de 3 PIBs per capita. Para

determinação da RCEI, um modelo de Markov foi adaptado e alimentado com dados

brasileiros, quando disponíveis, para refletir a prática clínica e custos locais. Foram estimadas

as probabilidades de transição, retiradas de estudos internacionais e, a partir da revisão

sistemática da literatura, coletaram-se os dados de desfechos de eficácia e segurança, retirados

do estudo clínico SPRINT-2. Por último, os custos diretos da doença foram calculados a partir

dos recursos gastos em cada estado de saúde, de acordo com a perspectiva do SUS.

A análise de sensibilidade realizada mostrou que o modelo é robusto para todas as

variáveis modificadas, exceto para a taxa de desconto aplicada aos desfechos que, quando é

zerada, resulta em uma RCEI de R$ 51.310,45, o que torna a terapia tripla com boceprevir

custo-efetiva.

O objetivo deste trabalho foi, por meio de um modelo de Markov, que fosse

alimentado com dados brasileiros, disponibilizar mais informações neste campo da economia

da saúde e dar suporte aos profissionais e gestores de saúde, para auxiliar nas tomadas de

decisão. Análises posteriores, com dados de vida real e utilizando outros grupos de pacientes

e as novas opções terapêuticas, ofereceriam uma perspectiva mais ampla do tratamento da

hepatite C crônica.

74

8. CONFLITO DE INTERESSE

A autora deste trabalho teve vínculo profissional de 2008 a 2013 na Merck Sharp &

Dohme, laboratório que comercializa o boceprevir no Brasil; e na Novartis no ano de 2014.

Entretanto, a análise foi realizada exclusivamente como pesquisa acadêmica e não teve o

apoio de nenhuma companhia farmacêutica ou agência governamental.

75

9. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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89

ANEXO A – Informações para os membros de bancas julgadoras de Mestrado/Doutorado

90

ANEXO B – Ficha do aluno

92

ANEXO C – Tábua abreviada de mortalidade (IBGE, 2010)

Q(x,n) l(x) D(x,n) L(x,n) T(x) E(x)

Menos de 1 ano 2 713 244 46 116 0,01700 0 0,01674 100 000 1 674 98 483 7 376 466 73,8

1 a 4 anos 11 082 914 7 576 0,00068 1 0,00273 98 326 268 392 652 7 277 983 74,0

5 a 9 anos 14 969 375 4 493 0,00030 5 0,00150 98 058 147 489 921 6 885 331 70,2

10 a 14 anos 17 166 761 6 174 0,00036 10 0,00180 97 911 176 489 114 6 395 410 65,3

15 a 19 anos 16 990 872 20 355 0,00120 15 0,00597 97 735 584 487 215 5 906 297 60,4

20 a 24 anos 17 245 192 29 868 0,00173 20 0,00862 97 151 838 483 661 5 419 082 55,8

25 a 29 anos 17 104 414 30 904 0,00181 25 0,00899 96 313 866 479 402 4 935 421 51,2

30 a 34 anos 15 744 512 32 175 0,00204 30 0,01017 95 447 970 474 810 4 456 019 46,7

35 a 39 anos 13 888 579 34 541 0,00249 35 0,01236 94 477 1 168 469 466 3 981 209 42,1

40 a 44 anos 13 009 364 43 684 0,00336 40 0,01665 93 309 1 554 462 663 3 511 743 37,6

45 a 49 anos 11 833 352 56 984 0,00482 45 0,02379 91 756 2 183 453 321 3 049 080 33,2

50 a 54 anos 10 140 402 70 611 0,00696 50 0,03422 89 573 3 065 440 201 2 595 759 29,0

55 a 59 anos 8 276 221 82 245 0,00994 55 0,04848 86 508 4 194 422 052 2 155 558 24,9

60 a 64 anos 6 509 120 92 198 0,01416 60 0,06840 82 313 5 630 397 491 1 733 506 21,1

65 a 69 anos 4 840 810 102 713 0,02122 65 0,10075 76 683 7 726 364 102 1 336 015 17,4

70 a 74 anos 3 741 636 121 448 0,03246 70 0,15011 68 958 10 351 318 910 971 913 14,1

75 a 79 anos 2 563 447 128 257 0,05003 75 0,22235 58 606 13 031 260 453 653 003 11,1

80 a 84 anos 1 666 972 129 146 0,07747 80 0,32451 45 575 14 790 190 900 392 550 8,6

85 a 89 anos 819 483 98 732 0,12048 85 0,46296 30 785 14 252 118 295 201 650 6,6

90 anos e mais 449 129 89 082 0,19834 90 1,00000 16 533 16 533 83 355 83 355 5,0

Menos de 1 ano 1 378 532 25 588 0,01856 0 0,01826 100 000 1 826 98 348 7 020 533 70,2

1 a 4 anos 5 638 455 4 109 0,00073 1 0,00291 98 174 286 392 012 6 922 185 70,5

5 a 9 anos 7 624 144 2 570 0,00034 5 0,00168 97 889 165 489 032 6 530 174 66,7

10 a 14 anos 8 725 413 3 730 0,00043 10 0,00214 97 724 209 488 098 6 041 142 61,8

15 a 19 anos 8 558 868 15 965 0,00187 15 0,00928 97 515 905 485 314 5 553 044 57,0

20 a 24 anos 8 630 229 24 379 0,00282 20 0,01403 96 610 1 355 479 663 5 067 730 52,5

25 a 29 anos 8 460 995 24 047 0,00284 25 0,01411 95 255 1 344 472 915 4 588 067 48,2

30 a 34 anos 7 717 658 23 575 0,00305 30 0,01516 93 911 1 423 465 996 4 115 152 43,8

35 a 39 anos 6 766 664 24 180 0,00357 35 0,01771 92 488 1 638 458 343 3 649 155 39,5

40 a 44 anos 6 320 568 29 260 0,00463 40 0,02288 90 850 2 079 449 052 3 190 812 35,1

45 a 49 anos 5 692 014 36 575 0,00643 45 0,03162 88 771 2 807 436 837 2 741 761 30,9

50 a 54 anos 4 834 995 44 699 0,00924 50 0,04518 85 964 3 884 420 110 2 304 923 26,8

55 a 59 anos 3 902 344 50 958 0,01306 55 0,06323 82 080 5 190 397 426 1 884 814 23,0

60 a 64 anos 3 041 035 55 299 0,01818 60 0,08697 76 890 6 687 367 735 1 487 387 19,3

65 a 69 anos 2 224 065 59 400 0,02671 65 0,12518 70 203 8 788 329 047 1 119 653 16,0

70 a 74 anos 1 667 372 67 056 0,04022 70 0,18271 61 415 11 221 279 023 790 606 12,9

75 a 79 anos 1 090 517 66 656 0,06112 75 0,26511 50 194 13 307 217 703 511 583 10,2

80 a 84 anos 668 623 60 517 0,09051 80 0,36905 36 887 13 613 150 403 293 880 8,0

85 a 89 anos 310 759 41 958 0,13502 85 0,50472 23 274 11 747 87 003 143 477 6,2

90 anos e mais 153 740 31 381 0,20412 90 1,00000 11 527 11 527 56 473 56 473 4,9

Menos de 1 ano 1 334 712 20 527 0,01538 0 0,01517 100 000 1 517 98 628 7 738 217 77,4

1 a 4 anos 5 444 459 3 467 0,00064 1 0,00254 98 483 250 393 306 7 639 589 77,6

5 a 9 anos 7 345 231 1 924 0,00026 5 0,00131 98 233 129 490 842 7 246 283 73,8

10 a 14 anos 8 441 348 2 444 0,00029 10 0,00145 98 104 142 490 166 6 755 441 68,9

15 a 19 anos 8 432 004 4 389 0,00052 15 0,00260 97 962 255 489 174 6 265 275 64,0

20 a 24 anos 8 614 963 5 489 0,00064 20 0,00318 97 708 311 487 761 5 776 100 59,1

25 a 29 anos 8 643 419 6 857 0,00079 25 0,00396 97 397 386 486 020 5 288 339 54,3

30 a 34 anos 8 026 854 8 600 0,00107 30 0,00534 97 011 518 483 760 4 802 319 49,5

35 a 39 anos 7 121 915 10 362 0,00145 35 0,00725 96 493 699 480 716 4 318 559 44,8

40 a 44 anos 6 688 796 14 424 0,00216 40 0,01072 95 794 1 027 476 399 3 837 843 40,1

45 a 49 anos 6 141 338 20 409 0,00332 45 0,01648 94 766 1 562 469 927 3 361 444 35,5

50 a 54 anos 5 305 407 25 912 0,00488 50 0,02413 93 205 2 249 460 401 2 891 517 31,0

55 a 59 anos 4 373 877 31 287 0,00715 55 0,03514 90 956 3 196 446 790 2 431 116 26,7

60 a 64 anos 3 468 085 36 900 0,01064 60 0,05182 87 760 4 548 427 430 1 984 327 22,6

65 a 69 anos 2 616 745 43 313 0,01655 65 0,07947 83 212 6 613 399 528 1 556 896 18,7

70 a 74 anos 2 074 264 54 392 0,02622 70 0,12304 76 599 9 425 359 433 1 157 368 15,1

75 a 79 anos 1 472 930 61 601 0,04182 75 0,18932 67 174 12 717 304 077 797 935 11,9

80 a 84 anos 998 349 68 629 0,06874 80 0,29331 54 457 15 972 232 353 493 858 9,1

85 a 89 anos 508 724 56 775 0,11160 85 0,43628 38 484 16 790 150 446 261 506 6,8

90 anos e mais 295 389 57 701 0,19534 90 1,00000 21 694 21 694 111 060 111 060 5,1

Fonte: IBGE, Diretoria de Pesquisas, Coordenação de População e Indicadores Sociais.

Nota: M(x,n) = Taxas centrais de mortalidade.

x = Idades exatas.

Q(x,n) = Probabilidades de morte entre as idades exatas x e x+n.

l(x) = Número de sobreviventes à idade exata x.

D(x,n) = Número de óbitos ocorridos entre as idades x e x+n.

L(x,n) = Número de pessoas-anos vividos entre as idades x e x+n.

T(x) = Número de pessoas-anos vividos a partir da idade x.

E(x) = Expectativa de vida à idade x.

Total

Homens

Mulheres

Tabela 1.1 - Tábua Abreviada de Mortalidade, por sexo, segundo os grupos quinquenais de idade - Brasil - 2010

Grupos

quinquenais

de idade

População Óbitos M(x,n) xFunções da tábua

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