ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine 60 milioane unităţi (MU) [echivalent cu 600 micrograme (μg)]de filgrastim*. Fiecare seringă preumplută conţine 30 MU (echivalent cu 300 micrograme(μg)) de filgrastim în 0,5 ml.

* factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF), metionilat recombinant, produs pe E. coli prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient: Fiecare ml de soluţie conţine 50 mg sorbitol (E420).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

- Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se efectuează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

- Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

- La pacienţii, copii şi adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, administrarea îndelungată a filgrastimului este indicată pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.

- Tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 x 109/l) la pacienţi cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice sunt inadecvate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic care are experienţă în tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi în hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic.

Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

2

Zarzio este disponibil în concentraţii de 30 MU/0,5 ml şi 48 MU/0,5 ml.

Chimioterapia citotoxică stabilită

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemii limfoide, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile este observată de obicei la 1 - 2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Doza iniţială de filgrastim recomandată este de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică şi într-un interval de 24 ore de la infuzia de măduvă osoasă.

Ajustările dozei: Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr absolut de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim NAN> 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi) În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 x 109/l pentru încă 3 zile consecutiv Întreruperea tratamentului cu filgrastim

Dacă NAN scade la < 1,0 x 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus

Mobilizarea CPSP

Pacienţi cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi), timp de 5 – 7 zile consecutiv. Timpul de leucafereză: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6 sunt de obicei suficiente. În alte circumstanţe, pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi) administrată zilnic, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/l la > 5,0 x 109/l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi populaţii de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările în laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii

3

diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de CPSP alogene, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi), timp de 4 – 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+ /kg greutate corporală (GC) primitor.

Neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală Doza iniţială recomandată este de 1,2 MU/kg şi zi (12 μg/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică Doza iniţială recomandată este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Ajustările dozei Filgrastim trebuie administrat zilnic, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 x 109/l. Când s-a obţinut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile.

După 1 - 2 săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1 - 2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109/l şi 10 x 109/l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 2,4 MU/kg şi zi (24 μg/kg şi zi). Nu s-a stabilit siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 2,4 MU/kg şi zi (24 μg/kg şi zi) la pacienţii cu NCS.

Infecţia cu HIV

Remiterea neutropeniei Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU/kg şi zi (1 μg/kg şi zi) administrată zilnic, cu creştere treptată până la maximum 0,4 MU/kg şi zi (4 μg/kg şi zi) până când se atinge un număr normal de neutrofile şi care poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/l). În studiile clinice, > 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând remisia neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), au fost necesare doze de până la 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi) pentru a obţine remisia neutropeniei.

Menţinerea numărului normal de neutrofile Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU pe zi (300 μg pe zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU pe zi (300 μg pe zi), timp de 1 - 7 zile per săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

4

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer În studiile clinice, 65% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament pentru NCS aveau sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost demonstrată pentru această grupă de vârstă, care include în principal pacienţi cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferenţe în profilele de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament pentru NCS, în comparaţie cu adulţii.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozajul la copii şi adolescenţi sunt similare celor de la adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Pacienţi vârstnici În investigaţiile clinice cu filgrastim a fost inclus un număr mic de pacienţi vârstnici. Nu s-au efectuat studii specifice pentru această grupă de pacienţi. În consecinţă, nu se pot efectua recomandări specifice privind dozele la aceşti pacienţi.

Modul de administrare

Chimioterapia citotoxică stabilită Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, timp de peste 30 minute. Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că dozajul pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale. În studiile clinice randomizate s-a administrat o doză subcutanată de 23 MU/m2 şi zi (230 μg/m2 şi zi) sau, de preferinţă, de 0,4 – 0,84 MU/kg şi zi (4 - 8,4 μg/kg şi zi).

Pacienţi cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Filgrastim este administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe termen scurt, timp de peste 30 minute, sau pe cale subcutanată sau prin perfuzie intravenoasă continuă, timp de peste 24 ore, în fiecare caz după diluare cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6.

Mobilizarea CPSP Injectare subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţii cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă urmată de transplant de celule CPSP autologe, doza recomandată de filgrastim poate fi, de asemenea, administrată sub formă de perfuzie continuă subcutanată, timp de 24 ore. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6.

NCS/Infecţia cu HIV Injectare subcutanată.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimurile de doze stabilite (vezi mai jos).

5

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă (sindromul Kostmann), cu anomalii citogenetice (vezi mai jos).

Chimioterapia citotoxică stabilită

Creşterea celulelor maligne Deoarece investigaţiile au arătat că G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro, trebuie luate în considerare următoarele atenţionări.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică. Prin urmare, filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste condiţii. Se recomandă atenţie deosebită pentru diagnosticul diferenţial al transformării blastice din leucemia granulocitară cronică de cea din leucemia mieloblastică acută.

Având în vedere datele limitate de siguranţă şi eficacitate la pacienţii cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani şi cu date citogenetice cu prognostic bun [t(8;21), t(15;17) şi inv(16)].

Leucocitoza La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg şi zi (3 μg/kg şi zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109/l după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în timpul perioadei de administrare a filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 x 109/l.

Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie Sunt necesare precauţii speciale în tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate chimioterapiei mielosupresive. Datorită posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Sunt necesare precauţii speciale când se administrează chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata trombocitopeniei datorate chimioterapiei mielosupresive sau mieloablative.

Alte precauţii speciale Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial. Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă, sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 5.1).

6

Mobilizarea CPSP

Expunere anterioară la medicamente citotoxice Pacienţii cărora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă, urmată de administrarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a acestor celule sanguine pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau BCNU în asociere cu filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Estimarea producţiei de celule progenitoare Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; în consecinţă, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei între numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă. Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de această producţie minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici cu o refacere mai lentă.

Donatori sănătoşi înaintea transplantului de CPSP alogene Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii sănătoşi şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem; o atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase.

Nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoşi cu vârste < 16 ani sau > 60 ani.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/l) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/l, atribuit procedurii de leucafereză. Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 x 109/ înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109/l.

Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei.

Administrarea de filgrastim trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă dacă numărul de leucocite creşte la > 70 x 109/l.

Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale. Monitorizarea siguranţei pe termen lung a donatorilor este în curs de desfăşurare. Timp de peste 4 ani nu au existat raportări privind hematopoieza anormală la

7

donatorii sănătoşi. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltării unei clone mieloide maligne. Se recomandă ca centrul de afereză să efectueze înregistrarea şi supravegherea sistematică a donatorilor de celule stem, pentru a asigura monitorizarea siguranţei pe termen lung.

În urma utilizării G-CSF la donatorii sănătoşi s-au observat modificări citogenetice tranzitorii. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor modificări în ceea ce priveşte apariţia tulburărilor hematologice maligne. După administrarea de G-CSF, la donatorii sănătoşi şi la pacienţi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri foarte rare de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale. În consecinţă, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor şi/sau pacienţilor care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion.

La donatorii normali, s-au raportat foarte rar în experienţa ulterioară punerii pe piaţă evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie). În cazul suspectării sau confirmării unor evenimente adverse pulmonare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu filgrastim şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute şi cronice grefă contră gazdă (BGcG), comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

NCS

Numărul de celule sanguine Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare oprirea intermitentă sau scăderea dozei de filgrastim la pacienţii care dezvoltă trombocitopenie, adică număr de trombocite constant < 100000/mm3.

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic Trebuie acordată o atenţie deosebită în diagnosticarea neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor şi o evaluare a morfologiei măduvei osoase şi a cariotipului.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, cărora li s-a administrat filgrastim. Această observaţie s-a făcut numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemia sunt complicaţii naturale ale bolii şi nu există o corelaţie sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cărora li s-au efectuat evaluări citogenetice normale la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. Dacă pacienţii cu NCS dezvoltă anomalii citogenetice, riscurile şi beneficiile continuării tratamentului cu filgrastim trebuie evaluate atent; administrarea de filgrastim trebuie întreruptă în cazul apariţiei SMD sau a leucemiei. În prezent, nu se cunoaşte cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Alte precauţii speciale Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Mărirea splinei este un efect direct al tratamentului cu filgrastim. 31% dintre pacienţii studiaţi au fost înregistraţi ca având splenomegalie palpabilă. Creşterile în volum, măsurate radiologic, au apărut la începutul terapiei cu filgrastim şi au avut tendinţă de stagnare. S-a observat că scăderile dozelor

8

încetinesc sau opresc evoluţia măririi splenice şi la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie. Mărimea splinei trebuie evaluată periodic. Palparea abdominală ar trebui să fie suficientă pentru detectarea creşterilor anormale ale volumului splenic.

Hematuria/proteinuria au apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza acest eveniment trebuie efectuate analize periodice ale urinii.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună.

Infecţia cu HIV

Numărul de celule sanguine NAN trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2 -3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MU pe zi (300 μg pe zi) de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea minimă a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate tratamentelor mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infecţii şi afecţiuni maligne care provoacă mielosupresie Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia datorată infecţiilor măduvei osoase sau afecţiunilor maligne.

Alte precauţii speciale

După administrarea G-CSF, s-au raportat reacţii adverse pulmonare rare, în special pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuşi unui risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie la adulţi (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţi cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.

La pacienţii cu anemie falciformă cărora li s-a administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale. Medicii trebuie să fie atenţi când iau în considerare utilizarea filgrastimului la pacienţi cu anemie falciformă şi numai după o evaluare atentă a potenţialelor riscuri şi beneficii.

Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creştere a fost asociată cu rezultate pozitive tranzitorii la explorarea imagistică a sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

9

Excipienţi:

Zarzio conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au stabilit pe deplin siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care a fost efectuată chimioterapia citotoxică mielosupresivă. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte de şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide. Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul traversează membrana placentară la femeile gravide. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au dovedit un efect teratogen al filgrastimului. La iepuri, s-a observat o incidenţă crescută a avortului embrionar, dar nu s-au evidenţiat malformaţii congenitale.

În sarcină, trebuie evaluat riscul posibil al utilizării filgrastimului asupra fătului, în raport cu beneficiile terapeutice aşteptate.

Nu se cunoaşte dacă filgrastim se excretă în laptele matern, prin urmare nu se recomandă utilizarea acestuia la femeile care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Filgrastim nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrării filgrastimului sunt durerile musculo-scheletice uşoare până la moderate, care au apărut la peste 10% dintre pacienţi. Durerea musculo-scheletică este de obicei controlată cu analgezice obişnuite.

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

10

Tabelul 1. Reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii cu cancer

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacţii de tip alergic*, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate

tranzitorii, urticarie, edem angioneurotic, dispnee şi hipotensiune arterială

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială (tranzitorie) Rare: Tulburări vasculare*, incluzând boala venoocluzivă şi tulburări

ale volumului de lichide Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: Edem pulmonar*, pneumonie interstiţială*, infiltrate pulmonare* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: Sindromul Sweet*, vasculită cutanată Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos

Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară sau moderată) Frecvente: Durere musculo-scheletică (severă) Foarte rare: Exacerbarea poliartritei reumatoide

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: Tulburări de micţiune (predominant disurie)

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Concentraţii serice crescute ale fosfatazei alcaline, lactat

dehidrogenazei (LDH), gamma-glutamil transferazei (GGT) şi acidului uric (reversibile, dependente de doză, uşoare sau moderate)

* vezi mai jos

Tabelul 2: Reacţii adverse în studiile clinice la donatori sănătoşi cărora li s-a efectuat mobilizarea CPSP

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţii alergice severe: anafilaxie, edem angioneurotic, urticarie,

erupţie cutanată tranzitorie Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Leucocitoză (leucocite > 50 x 109/l), trombocitopenie (trombocite < 100 x 109/l; tranzitorie)

Frecvente: Splenomegalie (în general, asimptomatică, de asemenea, prezentă la pacienţi)

Mai puţin frecvente: Afecţiune splenică Foarte rare: Ruptură splenică (de asemenea, prezentă la pacienţi)

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: Hemoptizie*, hemoragie pulmonară*, infiltrate pulmonare*,

dispnee*, hipoxie* Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos

Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară până la moderată, tranzitorie) Mai puţin frecvente: Poliartrită reumatoidă şi exacerbarea simptomelor artritice

Investigaţii diagnostice Frecvente: Creşterea concentraţiei serice a fosfatazei alcaline şi LDH-ului

(tranzitorie, minoră) Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiei serice a aspartat-aminotransferazei şi

acidului uric (AST) (tranzitorie, minoră) * vezi mai jos

11

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu NCS

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, splenomegalie (poate fi progresivă într-un număr mic de

cazuri). Frecvente: Trombocitopenie Mai puţin frecvente: Afecţiune splenică

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Epistaxis

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Diaree

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Hepatomegalie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Vasculită cutanată (în timpul utilizării pe termen lung), alopecie,

erupţie cutanată tranzitorie Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos

Foarte frecvente: Durere generală musculo-scheletică, durere osoasă Frecvente: Osteoporoză, artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: Hematurie, proteinurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Durere la locul injectării

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Creşterea (tranzitorie) a concentraţiilor serice ale fosfatazei

alcaline, LDH-ului şi acidului uric, scăderea (tranzitorie, moderată) a valorilor glicemiei

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu HIV

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Afecţiune splenică, splenomegalie*

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară până la moderată)

* vezi mai jos

În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, filgrastim nu a crescut incidenţa reacţiilor adverse asociate cu chimioterapia citotoxică. Reacţiile adverse raportate cu frecvenţă egală la pacienţii trataţi cu filgrastim/chimioterapie şi placebo/chimioterapie au inclus greaţă şi vărsături, alopecie, diaree, fatigabilitate, anorexie, mucozită, cefalee, tuse, erupţie cutanată tranzitorie, durere toracică, slăbiciune generalizată, durere faringiană, constipaţie şi durere nespecificată.

La pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim s-au raportat reacţii alergice, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au reapărut cu întârziere, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant de măduvă osoasă autologă s-au raportat tulburări vasculare. Nu s-a stabilit o legătură cauzală cu administrarea de filgrastim.

În unele cazuri, s-au raportat reacţii adverse pulmonare care au evoluat spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie la adulţi (SRDA), care pot fi letale. La donatorii normali, în

12

experienţa ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat foarte rar evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie) (vezi pct. 4.4).

Apariţia sindromului Sweet (dermatoză neutrofilică febrilă acută) a fost raportată ocazional la pacienţii cu cancer. Cu toate acestea, deoarece un procent semnificativ din aceşti pacienţi sufereau de leucemie, o condiţie cunoscută ca fiind asociată cu sindromul Sweet, nu s-a stabilit o legătură cauzală cu filgrastim.

La pacienţii cu anemie falciformă s-au raportat cazuri izolate de crize de anemie falciformă (vezi pct. 4.4). Frecvenţa nu este cunoscută.

În toate cazurile de mărire splenică la pacienţii cu infecţie cu HIV, aceasta a fost uşoară sau moderată la examenul fizic şi evoluţia clinică a fost benignă; niciun pacient nu a fost diagnosticat cu hipersplenism şi niciun pacient nu a suferit splenectomie. Deoarece mărirea splenică este frecventă la pacienţii cu infecţie cu HIV şi este prezentă în grade variate la majoritatea pacienţilor cu SIDA, legătura cu tratamentul cu filgrastim este neclară.

Imunogenitate

În patru studii clinice, niciunul dintre voluntarii sănătoşi sau dintre pacienţii cu cancer nu au prezentat anticorpi anti-rhH-CSF (atât de legătură cât şi neutralizanţi) în urma tratamentului cu Zarzio.

4.9 Supradozaj

Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: factori de stimulare a coloniei, codul ATC: L03AA02

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Zarzio, conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcţii normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1 - 2 zile şi revine în limitele normale în 1 – 7 zile. Similar altor factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat proprietăţi stimulatoare in vitro asupra celulelor endoteliale umane, care au receptori specifici pentru G-CSF. În consecinţă, s-a demonstrat că G-CSF induce funcţiile celulelor endoteliale legate de angiogeneză. În plus, s-a demonstrat că G-CSF creşte migrarea neutrofilelor la nivelul endoteliului vascular.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de

13

CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s-a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută, BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT În urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă

Publicaţie Perioada studiului N

BGcG acută, de gradul II - IV

BGcG cronică MLT

Meta-analiză (2003)

1986 – 2001a

1198

1,08 (0,87, 1,33)

1,02 (0,82, 1,26)

0,70 (0,38, 1,31)

Studiu retrospectiv european (2004)

1992 - 2002b

1789

1,33 (1,08, 1,64)

1,29 (1,02, 1,61)

1,73 (1,30, 2,32)

Studiu retrospectiv internaţional (2006)

1995 - 2000b

2110

1,11 (0,86, 1,42)

1,10 (0,86, 1,39)

1,26 (0,95, 1,67)

aAnaliza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF bAnaliza include pacienţi cărora li s-a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii sănătoşi, înainte de transplantul de CPSP alogene La donatorii sănătoşi, o doză de 1 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi) administrată subcutanat, timp de 4 -5 zile consecutiv, permite recoltarea a ≥ 4 x 106 CD34+ celule/kg din greutatea corporală (GC) a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Utilizarea filgrastimului la copii şi adulţi cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a NAN în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea schemei de dozaj corespunzătoare medicamentelor antivirale şi/sau altor tratamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, prezintă o creştere a replicării HIV.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studii randomizate, în regim dublu-orb, cu doză unică şi doză repetată, încrucişate, la 146 voluntari sănătoşi au arătat că profilul farmacocinetic al Zarzio a fost comparabil cu cel al produsului de referinţă după administrarea subcutanată şi intravenoasă.

14

Absorbţie

O doză unică de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) administrată subcutanat a determinat concentraţii serice maxime după un tmax de 4,5 ± 0,9 ore (medie ± DS).

Distribuţie

Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg. În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice s-au menţinut peste 10 ng/ml timp de 8-16 ore. Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie intravenos, fie subcutanat.

Eliminare

Eliminarea filgrastimului nu este liniară în raport cu doza şi clearance-ul seric scade odată cu creşterea dozei. Filgrastimul pare a fi eliminat în principal prin clearance mediat de neutrofile, care devine saturat la doze mai mari. Cu toate acestea, clearance-ul seric creşte odată cu administrarea repetată, pe măsura creşterii numărului neutrofilelor. Timpul mediu de înjumătăţire serică prin eliminare (t1/2) al filgrastimului după doze unice administrate pe cale subcutanată a variat de la 2,7 ore (1,0 MU/kg, 10 μg/kg) la 5,7 ore (0,25 MU/kg, 2,5 μg/kg) şi a fost prelungit după 7 zile de administrare la 8,5-14 ore, respectiv.

În urma administrării filgrastim în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu există date preclinice relevante pentru medic, în plus faţă de datele deja incluse în alte puncte ale Rezumatului caracteristicilor produsului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid glutamic Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Zarzio nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic, cu excepţia cazului în care este diluat în soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.6).

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

După diluare: stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată timp de 24 ore, la 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

15

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil), cu sau fără apărătoare de protecţie, care conţine 0,5 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj de 1, 3, 5 sau 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Zarzio.

Zarzio nu conţine conservanţi: având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile de Zarzio sunt numai de unică folosinţă.

Diluare înaintea administrării (opţională)

Dacă este necesar, Zarzio poate fi diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Nu se recomandă diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml.

Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană 200 mg/ml (20%) Ph. Eur, adăugată.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând polivinilclorură, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi seringa din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac

Administraţi doza conform protocolului standard.

Eliminare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

16

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

17

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine 96 milioane unităţi (MU) [echivalent cu 960 micrograme (μg)]de filgrastim*. Fiecare seringă preumplută conţine 48 MU (echivalent cu 480 micrograme(μg)) de filgrastim în 0,5 ml.

* factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF), metionilat recombinant, produs pe E. coli prin tehnologie ADN recombinant.

Excipient: Fiecare ml de soluţie conţine 50 mg sorbitol (E420).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Soluţie limpede, incoloră până la uşor gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

- Reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se efectuează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

- Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

- La pacienţii, copii şi adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, administrarea îndelungată a filgrastimului este indicată pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.

- Tratamentul neutropeniei persistente (NAN ≤ 1,0 x 109/l) la pacienţi cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice sunt inadecvate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Filgrastim trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic care are experienţă în tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi în hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic.

18

Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Zarzio este disponibil în concentraţii de 30 MU/0,5 ml şi 48 MU/0,5 ml.

Chimioterapia citotoxică stabilită

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemii limfoide, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile este observată de obicei la 1 - 2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Doza iniţială de filgrastim recomandată este de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi). Prima doză de filgrastim nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică şi într-un interval de 24 ore de la infuzia de măduvă osoasă.

Ajustările dozei: Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr absolut de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim NAN> 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi) În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 x 109/l pentru încă 3 zile consecutiv Întreruperea tratamentului cu filgrastim

Dacă NAN scade la < 1,0 x 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus

Mobilizarea CPSP

Pacienţi cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi), timp de 5 – 7 zile consecutiv. Timpul de leucafereză: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6 sunt de obicei suficiente. În alte circumstanţe, pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi) administrată zilnic, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/l la > 5,0 x 109/l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

19

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi populaţii de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările în laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie considerată în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de CPSP alogene, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi), timp de 4 – 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+ /kg greutate corporală (GC) primitor.

Neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală Doza iniţială recomandată este de 1,2 MU/kg şi zi (12 μg/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică Doza iniţială recomandată este de 0,5 MU/kg şi zi (5 μg/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Ajustările dozei Filgrastim trebuie administrat zilnic, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 x 109/l. Când s-a obţinut răspunsul, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile.

După 1 - 2 săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1 - 2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109/l şi 10 x 109/l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 2,4 MU/kg şi zi (24 μg/kg şi zi). Nu s-a stabilit siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 2,4 MU/kg şi zi (24 μg/kg şi zi) la pacienţii cu NCS.

Infecţia cu HIV

Remiterea neutropeniei Doza iniţială recomandată de filgrastim este de 0,1 MU/kg şi zi (1 μg/kg şi zi) administrată zilnic, cu creştere treptată până la maximum 0,4 MU/kg şi zi (4 μg/kg şi zi) până când se atinge un număr normal de neutrofile şi care poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/l). În studiile clinice, > 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând remisia neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), au fost necesare doze de până la 1,0 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi) pentru a obţine remisia neutropeniei.

Menţinerea numărului normal de neutrofile Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU pe zi (300 μg pe zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU pe zi (300 μg pe zi), timp de 1 - 7 zile per săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l.

20

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer În studiile clinice, 65% dintre pacienţii cărora li s-a administrat tratament pentru NCS aveau sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost demonstrată pentru această grupă de vârstă, care include în principal pacienţi cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferenţe în profilele de siguranţă pentru pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat tratament pentru NCS, în comparaţie cu adulţii.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozajul la copii şi adolescenţi sunt similare celor de la adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Pacienţi vârstnici În investigaţiile clinice cu filgrastim a fost inclus un număr mic de pacienţi vârstnici. Nu s-au efectuat studii specifice pentru această grupă de pacienţi. În consecinţă, nu se pot efectua recomandări specifice privind dozele la aceşti pacienţi.

Modul de administrare

Chimioterapia citotoxică stabilită Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică, timp de peste 30 minute. Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că dozajul pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale. În studiile clinice randomizate s-a administrat o doză subcutanată de 23 MU/m2 şi zi (230 μg/m2 şi zi) sau, de preferinţă, de 0,4 – 0,84 MU/kg şi zi (4 - 8,4 μg/kg şi zi).

Pacienţi cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Filgrastim este administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe termen scurt, timp de peste 30 minute, sau pe cale subcutanată sau prin perfuzie intravenoasă continuă, timp de peste 24 ore, în fiecare caz după diluare cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6.

Mobilizarea CPSP Injectare subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţii cărora li se efectuează terapie mielosupresivă sau mieloablativă urmată de transplant de celule CPSP autologe, doza recomandată de filgrastim poate fi, de asemenea, administrată sub formă de perfuzie continuă subcutanată, timp de 24 ore. Pentru perfuzii, filgrastim trebuie diluat cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea efectuării perfuziei, vezi pct. 6.6.

NCS/Infecţia cu HIV Injectare subcutanată.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

21

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimurile de doze stabilite (vezi mai jos).

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă (sindromul Kostmann), cu anomalii citogenetice (vezi mai jos).

Chimioterapia citotoxică stabilită

Creşterea celulelor maligne Deoarece investigaţiile au arătat că G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro, trebuie luate în considerare următoarele atenţionări.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică. Prin urmare, filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste condiţii. Se recomandă atenţie deosebită pentru diagnosticul diferenţial al transformării blastice din leucemia granulocitară cronică de cea din leucemia mieloblastică acută.

Având în vedere datele limitate de siguranţă şi eficacitate la pacienţii cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo, cu vârstă < 55 ani şi cu date citogenetice cu prognostic bun [t(8;21), t(15;17) şi inv(16)].

Leucocitoza La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg şi zi (3 μg/kg şi zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale sau mai mari de 100 x 109/l. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie efectuată numărătoarea leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109/l după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în timpul perioadei de administrare a filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 x 109/l.

Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie Sunt necesare precauţii speciale în tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapice, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, inclusiv efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului, al medicamentelor chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate chimioterapiei mielosupresive. Datorită posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapice (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite şi a hematocritului. Sunt necesare precauţii speciale când se administrează chimioterapice în monoterapie sau în asociere, despre care este cunoscut faptul că provoacă trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata trombocitopeniei datorate chimioterapiei mielosupresive sau mieloablative.

Alte precauţii speciale Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial. Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul

22

neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă, sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 5.1).

Mobilizarea CPSP

Expunere anterioară la medicamente citotoxice Pacienţii cărora li s-a efectuat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă, urmată de administrarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a acestor celule sanguine pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ, mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) sau carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau BCNU în asociere cu filgrastim este eficace în mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu CPSP, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt inadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Estimarea producţiei de celule progenitoare Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; în consecinţă, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii în alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei între numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă. Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2,0 x 106 CD34+ celule/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de această producţie minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici cu o refacere mai lentă.

Donatori sănătoşi înaintea transplantului de CPSP alogene Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii sănătoşi şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem; o atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase.

Nu s-au evaluat siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii sănătoşi cu vârste < 16 ani sau > 60 ani.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/l) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/l, atribuit procedurii de leucafereză. Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 x 109/ înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109/l.

Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau care suferă de anomalii cunoscute ale hemostazei.

23

Administrarea de filgrastim trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă dacă numărul de leucocite creşte la > 70 x 109/l.

Donatorii cărora li se administrează G-CSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale. Monitorizarea siguranţei pe termen lung a donatorilor este în curs de desfăşurare. Timp de peste 4 ani nu au existat raportări privind hematopoieza anormală la donatorii sănătoşi. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltării unei clone mieloide maligne. Se recomandă ca centrul de afereză să efectueze înregistrarea şi supravegherea sistematică a donatorilor de celule stem, pentru a asigura monitorizarea siguranţei pe termen lung.

În urma utilizării G-CSF la donatorii sănătoşi s-au observat modificări citogenetice tranzitorii. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor modificări în ceea ce priveşte apariţia tulburărilor hematologice maligne. După administrarea de G-CSF, la donatorii sănătoşi şi la pacienţi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri foarte rare de ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost letale. În consecinţă, mărimea splinei trebuie monitorizată cu atenţie (de exemplu prin examinare clinică, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie luat în considerare în cazul donatorilor şi/sau pacienţilor care prezintă dureri la nivelul etajului abdominal superior stâng sau dureri de acromion.

La donatorii normali, s-au raportat foarte rar în experienţa ulterioară punerii pe piaţă evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie). În cazul suspectării sau confirmării unor evenimente adverse pulmonare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu filgrastim şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot fi asociate cu un risc crescut de boli acute şi cronice grefă contră gazdă (BGcG), comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

NCS

Numărul de celule sanguine Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare oprirea intermitentă sau scăderea dozei de filgrastim la pacienţii care dezvoltă trombocitopenie, adică număr de trombocite constant < 100000/mm3.

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic Trebuie acordată o atenţie deosebită în diagnosticarea neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemogramă completă cu formula leucocitară şi numărătoarea trombocitelor şi o evaluare a morfologiei măduvei osoase şi a cariotipului.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, cărora li s-a administrat filgrastim. Această observaţie s-a făcut numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemia sunt complicaţii naturale ale bolii şi nu există o corelaţie sigură cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cărora li s-au efectuat evaluări citogenetice normale la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. Dacă pacienţii cu NCS dezvoltă anomalii citogenetice, riscurile şi beneficiile continuării tratamentului cu filgrastim trebuie evaluate atent; administrarea de filgrastim trebuie întreruptă în cazul apariţiei SMD sau a leucemiei. În prezent, nu se cunoaşte cu exactitate dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

24

Alte precauţii speciale Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Mărirea splinei este un efect direct al tratamentului cu filgrastim. 31% dintre pacienţii studiaţi au fost înregistraţi ca având splenomegalie palpabilă. Creşterile în volum, măsurate radiologic, au apărut la începutul terapiei cu filgrastim şi au avut tendinţă de stagnare. S-a observat că scăderile dozelor încetinesc sau opresc evoluţia măririi splenice şi la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie. Mărimea splinei trebuie evaluată periodic. Palparea abdominală ar trebui să fie suficientă pentru detectarea creşterilor anormale ale volumului splenic.

Hematuria/proteinuria au apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza acest eveniment trebuie efectuate analize periodice ale urinii.

Nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună.

Infecţia cu HIV

Numărul de celule sanguine NAN trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2 -3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile de doze de 30 MU pe zi (300 μg pe zi) de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale numărului absolut de neutrofile (NAN) al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea minimă a NAN sau a valorii minime a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia datorate tratamentelor mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infecţii şi afecţiuni maligne care provoacă mielosupresie Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului în neutropenia datorată infecţiilor măduvei osoase sau afecţiunilor maligne.

Alte precauţii speciale

După administrarea G-CSF, s-au raportat reacţii adverse pulmonare rare, în special pneumonie interstiţială (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot fi expuşi unui risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tuse, febră şi dispnee, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie la adulţi (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţi cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim timp de peste 6 luni.

La pacienţii cu anemie falciformă cărora li s-a administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale. Medicii trebuie să fie atenţi când iau în considerare utilizarea

25

filgrastimului la pacienţi cu anemie falciformă şi numai după o evaluare atentă a potenţialelor riscuri şi beneficii.

Activitatea hematopoietică crescută a măduvei osoase ca răspuns la terapia cu factor de creştere a fost asociată cu rezultate pozitive tranzitorii la explorarea imagistică a sistemului osos. Acest fapt trebuie luat în considerare când se interpretează rezultatele explorării imagistice a sistemului osos.

Excipienţi:

Zarzio conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au stabilit pe deplin siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care a fost efectuată chimioterapia citotoxică mielosupresivă. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înainte de şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că gravitatea neutropeniei poate fi exacerbată.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există date adecvate privind utilizarea filgrastimului la femeile gravide. Există raportări în literatura de specialitate care demonstrează că filgrastimul traversează membrana placentară la femeile gravide. Studiile efectuate la şobolani şi iepuri nu au dovedit un efect teratogen al filgrastimului. La iepuri, s-a observat o incidenţă crescută a avortului embrionar, dar nu s-au evidenţiat malformaţii congenitale.

În sarcină, trebuie evaluat riscul posibil al utilizării filgrastimului asupra fătului, în raport cu beneficiile terapeutice aşteptate.

Nu se cunoaşte dacă filgrastim se excretă în laptele matern, prin urmare nu se recomandă utilizarea acestuia la femeile care alăptează.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Filgrastim nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cazul administrării filgrastimului sunt durerile musculo-scheletice uşoare până la moderate, care au apărut la peste 10% dintre pacienţi. Durerea musculo-scheletică este de obicei controlată cu analgezice obişnuite.

Reacţiile adverse enumerate mai jos sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi pe aparate, sisteme şi organe. Grupele de frecvenţă sunt definite conform convenţiei următoare: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100); rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

26

Tabelul 1. Reacţii adverse în studiile clinice la pacienţii cu cancer

Tulburări ale sistemului imunitar Foarte rare: Reacţii de tip alergic*, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate

tranzitorii, urticarie, edem angioneurotic, dispnee şi hipotensiune arterială

Tulburări vasculare Mai puţin frecvente: Hipotensiune arterială (tranzitorie) Rare: Tulburări vasculare*, incluzând boala venoocluzivă şi tulburări

ale volumului de lichide Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: Edem pulmonar*, pneumonie interstiţială*, infiltrate pulmonare* Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: Sindromul Sweet*, vasculită cutanată Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos

Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară sau moderată) Frecvente: Durere musculo-scheletică (severă) Foarte rare: Exacerbarea poliartritei reumatoide

Tulburări renale şi ale căilor urinare Foarte rare: Tulburări de micţiune (predominant disurie)

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Concentraţii serice crescute ale fosfatazei alcaline, lactat

dehidrogenazei (LDH), gamma-glutamil transferazei (GGT) şi acidului uric (reversibile, dependente de doză, uşoare sau moderate)

* vezi mai jos

Tabelul 2: Reacţii adverse în studiile clinice la donatori sănătoşi cărora li s-a efectuat mobilizarea CPSP

Tulburări ale sistemului imunitar Mai puţin frecvente: Reacţii alergice severe: anafilaxie, edem angioneurotic, urticarie,

erupţie cutanată tranzitorie Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Leucocitoză (leucocite > 50 x 109/l), trombocitopenie (trombocite < 100 x 109/l; tranzitorie)

Frecvente: Splenomegalie (în general, asimptomatică, de asemenea, prezentă la pacienţi)

Mai puţin frecvente: Afecţiune splenică Foarte rare: Ruptură splenică (de asemenea, prezentă la pacienţi)

Tulburări ale sistemului nervos Foarte frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte rare: Hemoptizie*, hemoragie pulmonară*, infiltrate pulmonare*,

dispnee*, hipoxie* Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos

Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară până la moderată, tranzitorie) Mai puţin frecvente: Poliartrită reumatoidă şi exacerbarea simptomelor artritice

Investigaţii diagnostice Frecvente: Creşterea concentraţiei serice a fosfatazei alcaline şi LDH-ului

(tranzitorie, minoră) Mai puţin frecvente: Creşterea concentraţiei serice a aspartat-aminotransferazei şi

acidului uric (AST) (tranzitorie, minoră) * vezi mai jos

27

Tabelul 3. Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu NCS

Tulburări hematologice şi limfatice Foarte frecvente: Anemie, splenomegalie (poate fi progresivă într-un număr mic de

cazuri). Frecvente: Trombocitopenie Mai puţin frecvente: Afecţiune splenică

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Cefalee

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente: Epistaxis

Tulburări gastro-intestinale Frecvente: Diaree

Tulburări hepatobiliare Frecvente: Hepatomegalie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Vasculită cutanată (în timpul utilizării pe termen lung), alopecie,

erupţie cutanată tranzitorie Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos

Foarte frecvente: Durere generală musculo-scheletică, durere osoasă Frecvente: Osteoporoză, artralgie

Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente: Hematurie, proteinurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente: Durere la locul injectării

Investigaţii diagnostice Foarte frecvente: Creşterea (tranzitorie) a concentraţiilor serice ale fosfatazei

alcaline, LDH-ului şi acidului uric, scăderea (tranzitorie, moderată) a valorilor glicemiei

Tabelul 4. Reacţii adverse raportate în studiile clinice la pacienţii cu HIV

Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Afecţiune splenică, splenomegalie*

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi la nivel osos Foarte frecvente: Durere musculo-scheletică (uşoară până la moderată)

* vezi mai jos

În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, filgrastim nu a crescut incidenţa reacţiilor adverse asociate cu chimioterapia citotoxică. Reacţiile adverse raportate cu frecvenţă egală la pacienţii trataţi cu filgrastim/chimioterapie şi placebo/chimioterapie au inclus greaţă şi vărsături, alopecie, diaree, fatigabilitate, anorexie, mucozită, cefalee, tuse, erupţie cutanată tranzitorie, durere toracică, slăbiciune generalizată, durere faringiană, constipaţie şi durere nespecificată.

La pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim s-au raportat reacţii alergice, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au reapărut cu întârziere, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant de măduvă osoasă autologă s-au raportat tulburări vasculare. Nu s-a stabilit o legătură cauzală cu administrarea de filgrastim.

În unele cazuri, s-au raportat reacţii adverse pulmonare care au evoluat spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie la adulţi (SRDA), care pot fi letale. La donatorii normali, în

28

experienţa ulterioară punerii pe piaţă, s-au raportat foarte rar evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie) (vezi pct. 4.4).

Apariţia sindromului Sweet (dermatoză neutrofilică febrilă acută) a fost raportată ocazional la pacienţii cu cancer. Cu toate acestea, deoarece un procent semnificativ din aceşti pacienţi sufereau de leucemie, o condiţie cunoscută ca fiind asociată cu sindromul Sweet, nu s-a stabilit o legătură cauzală cu filgrastim.

La pacienţii cu anemie falciformă s-au raportat cazuri izolate de crize de anemie falciformă (vezi pct. 4.4). Frecvenţa nu este cunoscută.

În toate cazurile de mărire splenică la pacienţii cu infecţie cu HIV, aceasta a fost uşoară sau moderată la examenul fizic şi evoluţia clinică a fost benignă; niciun pacient nu a fost diagnosticat cu hipersplenism şi niciun pacient nu a suferit splenectomie. Deoarece mărirea splenică este frecventă la pacienţii cu infecţie cu HIV şi este prezentă în grade variate la majoritatea pacienţilor cu SIDA, legătura cu tratamentul cu filgrastim este neclară.

Imunogenitate

În patru studii clinice, niciunul dintre voluntarii sănătoşi sau dintre pacienţii cu cancer nu au prezentat anticorpi anti-rhH-CSF (atât de legătură cât şi neutralizanţi) în urma tratamentului cu Zarzio.

4.9 Supradozaj

Nu s-au stabilit efectele supradozajului cu filgrastim.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: factori de stimulare a coloniei, codul ATC: L03AA02

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Zarzio, conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim prezintă funcţii normale sau crescute, fapt demonstrat de testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După terminarea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1 - 2 zile şi revine în limitele normale în 1 – 7 zile. Similar altor factori de creştere hematopoietici, G-CSF a demonstrat proprietăţi stimulatoare in vitro asupra celulelor endoteliale umane, care au receptori specifici pentru G-CSF. În consecinţă, s-a demonstrat că G-CSF induce funcţiile celulelor endoteliale legate de angiogeneză. În plus, s-a demonstrat că G-CSF creşte migrarea neutrofilelor la nivelul endoteliului vascular.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de

29

CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s-a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută, BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT În urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă

Publicaţie Perioada studiului N

BGcG acută, de gradul II - IV

BGcG cronică MLT

Meta-analiză (2003)

1986 – 2001a

1198

1,08 (0,87, 1,33)

1,02 (0,82, 1,26)

0,70 (0,38, 1,31)

Studiu retrospectiv european (2004)

1992 - 2002b

1789

1,33 (1,08, 1,64)

1,29 (1,02, 1,61)

1,73 (1,30, 2,32)

Studiu retrospectiv internaţional (2006)

1995 - 2000b

2110

1,11 (0,86, 1,42)

1,10 (0,86, 1,39)

1,26 (0,95, 1,67)

aAnaliza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF bAnaliza include pacienţi cărora li s-a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii sănătoşi, înainte de transplantul de CPSP alogene La donatorii sănătoşi, o doză de 1 MU/kg şi zi (10 μg/kg şi zi) administrată subcutanat, timp de 4 -5 zile consecutiv, permite recoltarea a ≥ 4 x 106 CD34+ celule/kg din greutatea corporală (GC) a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Utilizarea filgrastimului la copii şi adulţi cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a NAN în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea schemei de dozaj corespunzătoare medicamentelor antivirale şi/sau altor tratamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, prezintă o creştere a replicării HIV.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Studii randomizate, în regim dublu-orb, cu doză unică şi doză repetată, încrucişate, la 146 voluntari sănătoşi au arătat că profilul farmacocinetic al Zarzio a fost comparabil cu cel al produsului de referinţă după administrarea subcutanată şi intravenoasă.

30

Absorbţie

O doză unică de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) administrată subcutanat a determinat concentraţii serice maxime după un tmax de 4,5 ± 0,9 ore (medie ± DS).

Distribuţie

Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg. În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice s-au menţinut peste 10 ng/ml timp de 8-16 ore. Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie intravenos, fie subcutanat.

Eliminare

Eliminarea filgrastimului nu este liniară în raport cu doza şi clearance-ul seric scade odată cu creşterea dozei. Filgrastimul pare a fi eliminat în principal prin clearance mediat de neutrofile, care devine saturat la doze mai mari. Cu toate acestea, clearance-ul seric creşte odată cu administrarea repetată, pe măsura creşterii numărului neutrofilelor. Timpul mediu de înjumătăţire serică prin eliminare (t1/2) al filgrastimului după doze unice administrate pe cale subcutanată a variat de la 2,7 ore (1,0 MU/kg, 10 μg/kg) la 5,7 ore (0,25 MU/kg, 2,5 μg/kg) şi a fost prelungit după 7 zile de administrare la 8,5-14 ore, respectiv.

În urma administrării filgrastim în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu există date preclinice relevante pentru medic, în plus faţă de datele deja incluse în alte puncte ale Rezumatului caracteristicilor produsului.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid glutamic Sorbitol (E420) Polisorbat 80 Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Zarzio nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic, cu excepţia cazului în care este diluat în soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) (vezi pct. 6.6).

6.3 Perioada de valabilitate

30 luni.

După diluare: stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată timp de 24 ore, la 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

31

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentelor reconstituite, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută (sticlă de tip I) cu ac pentru injectare (din oţel inoxidabil), cu sau fără apărătoare de protecţie, care conţine 0,5 ml soluţie.

Mărimi de ambalaj de 1, 3, 5 sau 10 seringi preumplute.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Zarzio.

Zarzio nu conţine conservanţi: având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile de Zarzio sunt numai de unică folosinţă.

Diluare înaintea administrării (opţională)

Dacă este necesar, Zarzio poate fi diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%).

Nu se recomandă diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml.

Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană 200 mg/ml (20%) Ph. Eur, adăugată.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând polivinilclorură, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi seringa din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac

Administraţi doza conform protocolului standard.

Eliminare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

32

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

33

ANEXA II

A. PRODUCĂTORUL SUBSTANŢEI BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

34

A. PRODUCĂTORUL SUBSTANŢEI(LOR) BIOLOGIC ACTIVE ŞI DEŢINĂTORII AUTORIZAŢIEI DE FABRICAŢIE RESPONSABILI PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele şi adresa producătorului(ilor) substanţei biologic active

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

Numele şi adresa producătorului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 AT-6250 Kundl Austria

B. CONDIŢIILE EMITERII AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII PRIVIND FURNIZAREA ŞI UTILIZAREA IMPUSE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Medicament cu eliberare pe bază de prescripţie medicală restrictivă (Vezi Anexa I: Rezumatul caracteristicilor produsului, pct. 4.2).

• CONDIŢII SAU RESTRICŢII CU PRIVIRE LA SIGURANŢA ŞI EFICACITATEA UTILIZĂRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

• ALTE CONDIŢII

Sistemul de farmacovigilenţă

DAPP trebuie să se asigure că sistemul de farmacovigilenţă, detaliat în versiunea 7.0 din 1 iulie 2008, prezentat în Modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă există şi este funcţional înainte de şi în perioada punerii pe piaţă a medicamentului.

Planul de management al riscului

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă se angajează să efectueze studiile şi activităţile de farmacovigilenţă suplimentare detaliate în Planul de farmacovigilenţă, aşa cum s-a convenit în versiunea 4.0 din 20 octombrie 2008 a Planului de management al riscului (PMR) prezentat în modului 1.8.2 al Cererii de autorizare de punere pe piaţă, precum şi în orice actualizare ulterioară a acestui PMR, agreată de CHMP.

Conform Ghidului CHMP privind Sistemele de gestionare a riscului pentru medicamente de uz uman, PMR-ul actualizat trebuie depus în acelaşi timp cu Raportul periodic actualizat referitor la siguranţă (RPAS).

În plus, trebuie depus un PMR actualizat • Când sunt primite noi informaţii, acestea putând avea impact asupra Specificaţiilor de siguranţă,

Planului de farmacovigilenţă sau activităţii de reducere la minimum a riscului • În decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilenţă sau reducere

la minimum a riscului) • La solicitarea EMEA

35

ANEXA III

ETICHETAREA ŞI PROSPECTUL

36

A. ETICHETAREA

37

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE– SERINGĂ PREUMPLUTĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Filgrastim

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare seringă preumplută conţine 30 milioane unităţi (echivalent cu 300 micrograme) filgrastim în 0,5 ml (60 MU/ml).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: acid glutamic, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile şi sorbitol (E420) - vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută 3 seringi preumplute 5 seringi preumplute 10 seringi preumplute

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Destinat unei singure utilizări. A se citi prospectul înainte de utilizare. Utilizare subcutanată sau intravenoasă.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP După diluare a se utiliza într-un interval de 24 ore.

38

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider. A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/0/00/000/001 – ambalaj de 1 EU/0/00/000/002 – ambalaj de 3 EU/0/00/000/003 – ambalaj de 5 EU/0/00/000/004 – ambalaj de 10

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Zarzio 30 MU/0,5 ml

39

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE– SERINGĂ PREUMPLUTĂ

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Filgrastim

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare seringă preumplută conţine 48 milioane unităţi (echivalent cu 480 micrograme) filgrastim în 0,5 ml (96 MU/ml).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: acid glutamic, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile şi sorbitol (E420) - vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută 3 seringi preumplute 5 seringi preumplute 10 seringi preumplute

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Destinat unei singure utilizări. A se citi prospectul înainte de utilizare. Utilizare subcutanată sau intravenoasă.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP După diluare a se utiliza într-un interval de 24 ore.

40

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider. A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/0/00/000/001 – ambalaj de 1 EU/0/00/000/002 – ambalaj de 3 EU/0/00/000/003 – ambalaj de 5 EU/0/00/000/004 – ambalaj de 10

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Zarzio 48 MU/0,5 ml

41

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU APĂRĂTOARE DE SIGURANŢĂ PENTRU AC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Filgrastim

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare seringă preumplută conţine 30 milioane unităţi (echivalent cu 300 micrograme) filgrastim în 0,5 ml (60 MU/ml).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: acid glutamic, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile şi sorbitol (E420) - vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu apărătoare de siguranţă pentru ac 3 seringi preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac 5 seringi preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac 10 seringi preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Destinat unei singure utilizări. A se citi prospectul înainte de utilizare. Utilizare subcutanată sau intravenoasă.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP După diluare a se utiliza într-un interval de 24 ore.

42

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider. A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/0/00/000/001 – ambalaj de 1 EU/0/00/000/002 – ambalaj de 3 EU/0/00/000/003 – ambalaj de 5 EU/0/00/000/004 – ambalaj de 10

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Zarzio 30 MU/0,5 ml

43

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE – SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU APĂRĂTOARE DE SIGURANŢĂ PENTRU AC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Filgrastim

2. DECLARAREA SUBSTANŢEI(LOR) ACTIVE

Fiecare seringă preumplută conţine 48 milioane unităţi (echivalent cu 480 micrograme) filgrastim în 0,5 ml (96 MU/ml).

3. LISTA EXCIPIENŢILOR

Excipienţi: acid glutamic, polisorbat 80, apă pentru preparate injectabile şi sorbitol (E420) - vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

1 seringă preumplută cu apărătoare de siguranţă pentru ac 3 seringi preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac 5 seringi preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac 10 seringi preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

5. MODUL ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Destinat unei singure utilizări. A se citi prospectul înainte de utilizare. Utilizare subcutanată sau intravenoasă.

6. ATENŢIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE PĂSTRAT LA ÎNDEMÂNA ŞI VEDEREA COPIILOR

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

7. ALTĂ(E) ATENŢIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E) DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)

8. DATA DE EXPIRARE

EXP După diluare a se utiliza într-un interval de 24 ore.

44

9. CONDIŢII SPECIALE DE PĂSTRARE

A se păstra la frigider. A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

10. PRECAUŢII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL

11. NUMELE ŞI ADRESA DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/0/00/000/001 – ambalaj de 1 EU/0/00/000/002 – ambalaj de 3 EU/0/00/000/003 – ambalaj de 5 EU/0/00/000/004 – ambalaj de 10

13. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe bază de prescripţie medicală.

15. INSTRUCŢIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAŢII ÎN BRAILLE

Zarzio 48 MU/0,5 ml

45

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER CU SERINGĂ PREUMPLUTĂ/SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU APĂRĂTOARE DE SIGURANŢĂ PENTRU AC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 30 MU/0,5 ml injecţie sau perfuzie

Filgrastim

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

46

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDATĂ BLISTER CU SERINGĂ PREUMPLUTĂ/SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU APĂRĂTOARE DE SIGURANŢĂ PENTRU AC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Zarzio 48 MU/0,5 ml injecţie sau perfuzie

Filgrastim

2. NUMELE DEŢINĂTORULUI AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sandoz GmbH

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. ALTE INFORMAŢII

47

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI SERINGĂ PREUMPLUTĂ/SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU APĂRĂTOARE DE SIGURANŢĂ PENTRU AC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Zarzio 30 MU/0,5 ml injecţie sau perfuzie

Filgrastim s.c./i.v.

2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

0,5 ml

6. ALTE INFORMAŢII

48

MINIMUM DE INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJELE PRIMARE MICI SERINGĂ PREUMPLUTĂ/SERINGĂ PREUMPLUTĂ CU APĂRĂTOARE DE SIGURANŢĂ PENTRU AC

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE

Zarzio 48 MU/0,5 ml injecţie sau perfuzie

Filgrastim s.c./i.v.

2. MODUL DE ADMINISTRARE

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAŢIE

Lot

5. CONŢINUTUL PE MASĂ, VOLUM SAU UNITATEA DE DOZĂ

0,5 ml

6. ALTE INFORMAŢII

49

B. PROSPECTUL

50

PROSPECT: INFORMAŢII PENTRU UTILIZATOR

Zarzio 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

Filgrastim

Citiţi cu atenţie şi în întregime acest prospect înainte de a începe să utilizaţi acest medicament. - Păstraţi acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiţi. - Dacă aveţi orice întrebări suplimentare, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. - Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l daţi altor persoane. Le

poate face rău, chiar dacă au aceleaşi simptome cu ale dumneavoastră. - Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă

nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

În acest prospect găsiţi: 1. Ce este Zarzio şi pentru ce se utilizează 2. Înainte să utilizaţi Zarzio 3. Cum să utilizaţi Zarzio 4. Reacţii adverse posibile 5. Cum se păstrează Zarzio 6. Informaţii suplimentare

1. CE ESTE ZARZIO ŞI PENTRU CE SE UTILIZEAZĂ

Zarzio conţine substanţa activă filgrastim. Acesta aparţine unui grup de proteine numite citokine şi este foarte asemănător cu factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) produs de organism. Filgrastim stimulează măduva osoasă pentru a produce mai multe globule albe sanguine; acestea ajută corpul să lupte împotriva infecţiilor. Dacă numărul de globule albe sanguine este prea scăzut (neutropenie), riscul de infecţie creşte.

Chimioterapia anticanceroasă

Zarzio este utilizat pentru a reduce durata neutropeniei şi apariţia neutropeniei febrile (cu febră), care pot fi provocate de utilizarea chimioterapiei citotoxice anticanceroase la copii şi adulţi. Nu se utilizează la pacienţii cu leucemie granulocitară cronică (LGC) şi sindroame mielodisplazice (SMD).

Transplant de măduvă osoasă

Zarzio este utilizat pentru a reduce durata neutropeniei după chimioterapia în doze mari şi iradierea totală a organismului (radioterapie), urmate de transplant de măduvă osoasă, la copii şi adulţi care prezintă risc crescut de neutropenie severă prelungită.

Mobilizarea celulelor stem din sângele periferic

Zarzio este utilizat pentru a stimula măduva osoasă să elibereze (mobilizeze) celulele progenitoare din sângele periferic (CPSP, un tip de celule stem) în sânge, astfel încât acestea să poată, eventual, să crească şi să se dezvolte în toate tipurile de celule sanguine: globule albe, globule roşii şi trombocite.

Dacă sunteţi un pacient cu cancer, aceste CPSP vor fi scoase din organismul dumneavoastră şi reintroduse după ce efectuaţi chimioterapia şi/sau radioterapia. Deoarece chimioterapia şi/sau radioterapia pot deprima activitatea măduvei osoase, acest procedeu va facilita accelerarea procesului de recuperare a acesteia.

Dacă donaţi celule stem pentru altă persoană, CPSP vor fi extrase din sângele dumneavoastră şi administrate primitorului după ce i s-au administrat chimioterapia şi/sau radioterapia.

51

Neutropenie cronică severă

Zarzio este utilizat la copii şi adulţi pentru a creşte numărul de globule albe în sânge şi pentru a reduce apariţia şi durata infecţiilor legate de forme specifice de neutropenie cronică severă: congenitală (înnăscută), ciclică (recurentă) sau idiopatică (fără o cauză cunoscută).

Neutropenia în infecţia cu HIV

Zarzio este utilizat pentru tratamentul neutropeniei persistente la pacienţi cu infecţie cu HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, când alte tratamente nu sunt adecvate.

2. ÎNAINTE SĂ UTILIZAŢI ZARZIO

Nu utilizaţi Zarzio - dacă sunteţi alergic (hipersensibil) la filgrastim sau la oricare dintre celelalte componente ale

Zarzio (enumerate la pct. 6 „Ce conţine Zarzio”).

Aveţi grijă deosebită când utilizaţi Zarzio Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră: - dacă aveţi osteoporoză - dacă aveţi anemie falciformă (o tulburare a globulelor roşii ale sângelui, care determină forma

de seceră a globulelor roşii sanguine). - dacă aveţi afecţiuni specifice ale sângelui, cum sunt sindroamele mielodisplazice (SMD) sau

leucemia granulocitară cronică (LGC). - dacă sunteţi donator pentru o altă persoană şi vi se administrează tratament cu anticoagulante

(medicamente care diluează sângele) sau dacă aveţi probleme de sângerare.

Utilizarea altor medicamente Vă rugăm să spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă luaţi sau aţi luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fără prescripţie medicală.

Sarcina şi alăptarea Este important să-i spuneţi medicului dumneavoastră dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau plănuiţi să rămâneţi gravidă, deoarece medicul ar putea decide că nu trebuie să folosiţi acest medicament. Filgrastim ar putea afecta capacitatea dumneavoastră de a rămâne gravidă sau de a păstra sarcina.

Medicul dumneavoastră ar putea decide că nu trebuie să utilizaţi filgrastim dacă alăptaţi, deoarece nu se cunoaşte dacă acesta trece în laptele matern.

Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.

Conducerea vehiculelor şi folosirea utilajelor Zarzio nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Informaţii importante privind unele componente ale Zarzio Acest medicament conţine sorbitol (un tip de zahăr). Dacă vi s-a spus de către medicul dumneavoastră că aveţi intoleranţă la anumite categorii de glucide, vă rugăm să-l întrebaţi înainte de a lua acest medicament.

3. CUM SĂ UTILIZAŢI ZARZIO

Cantitatea de Zarzio de care aveţi nevoie depinde de greutatea dumneavoastră şi de afecţiunea pentru care sunteţi tratat.

52

Chimioterapia anticanceroasă

Doza uzuală este de 0,5 milioane unităţi (MU) pe kg greutate corporală zilnic. De exemplu, dacă cântăriţi 60 kg, doza dumneavoastră zilnică va fi de 30 MU. Prima doză nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică. Tratamentul dumneavoastră poate să dureze până la 14 zile. Cu toate acestea, pentru unele tipuri de boli poate fi necesar un tratament mai lung, de până la aproximativ o lună.

Transplant de măduvă osoasă

Doza uzuală este de 1 MU pe kg greutate corporală zilnic. De exemplu, dacă cântăriţi 60 kg, doza dumneavoastră zilnică va fi de 60 MU. În mod normal vi se va administra prima doză la cel puţin 24 ore după chimioterapie, dar în decurs de 24 ore de la primirea transfuziei de măduvă osoasă. Ulterior, medicul dumneavoastră vă va testa sângele pentru a vedea cât de bine funcţionează tratamentul şi cât timp anume trebuie să dureze.

Mobilizarea celulelor stem din sângele periferic

- Dacă donaţi celule stem pentru dumneavoastră, doza uzuală este de 1 MU pe kg greutate corporală zilnic. Zarzio se va administra timp de 5 – 7 zile consecutiv. Tratamentul cu Zarzio trebuie menţinut până la ultima recoltare de celule stem.

- Dacă donaţi celule stem pentru dumneavoastră după chimioterapie, doza uzuală este de 0,5 MU pe kg greutate corporală zilnic. Zarzio va fi administrat până când cea mai scăzută valoare aşteptată a numărului de globule albe sanguine este depăşită şi numărul acestor globule a revenit în limite normale.

- Dacă sunteţi donator de celule stem pentru altă persoană, doza uzuală este de 1 MU pe kg greutate corporală zilnic. Tratamentul cu Zarzio va dura timp de 4 – 5 zile consecutiv.

Medicul dumneavoastră vă va efectua periodic teste de sânge pentru a determina cea mai bună perioadă de recoltare a celulelor stem.

Neutropenie cronică severă

Doza iniţială uzuală este cuprinsă între 0,5 şi 1,2 MU pe kilogram greutate corporală zilnic, în doză unică sau divizată. Medicul vă va testa sângele pentru a vedea cât de bine funcţionează tratamentulul şi pentru a stabili care este cea mai bună doză pentru dumneavoastră. Pentru neutropenie este necesar tratament pe termen lung cu Zarzio.

Neutropenia în infecţia cu HIV

Doza uzuală iniţială este cuprinsă între 0,1 şi 0,4 MU pe kg greutate corporală zilnic. Medicul vă va testa sângele la intervale periodice, pentru a vedea cât de bine funcţionează tratamentul. Odată ce numărul de globule albe în sângele dumneavoastră a revenit la normal, este posibil să se reducă frecvenţa dozelor la mai puţin de o dată pe zi. Medicul dumneavoastră va continua să vă testeze periodic sângele şi vă va recomanda doza optimă pentru dumneavoastră. Poate fi necesar un tratament pe termen lung cu Zarzio pentru a menţine un număr normal de globule albe în sângele dumneavoastră.

Copii şi adolescenţi

Dozele recomandate sunt aceleaşi cu cele pentru adulţii cărora li se administrează chimioterapie.

Cum se utilizează Zarzio Utilizaţi întodeauna Zarzio exact aşa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră, cu asistenta sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur. Acest medicament este

53

administrat prin injectare în ţesut, imediat sub piele (injecţie subcutanată) sau prin perfuzie intravenoasă ("picurare").

Medicul dumneavoastră ar putea decide că este mai convenabil pentru dumneavoastră să vă injectaţi singur Zarzio. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum să vă faceţi singur injecţiile. Nu încercaţi să vă faceţi singur injecţii dacă nu vi s-au oferit instrucţiuni despre cum să procedaţi.

Instrucţiunile despre cum să vă faceţi singur injecţiile cu Zarzio pot fi găsite la sfârşitul acestui prospect.

Dacă utilizaţi mai mult decât trebuie din Zarzio

Dacă aţi utilizat mai mult decât trebuie din Zarzio, contactaţi imediat asistenta, medicul sau farmacistul.

Dacă uitaţi să utilizaţi Zarzio

Dacă aţi uitat să luaţi o doză de Zarzio trebuie să discutaţi cu medicul dumneavoastră pentru a stabili când trebuie să vă injectaţi doza următoare.

Dacă încetaţi să utilizaţi Zarzio

Medicul dumneavoastră vă va spune când puteţi înceta să utilizaţi Zarzio. Este normal să beneficiaţi de mai multe cure de tratament cu Zarzio.

4. REACŢII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Zarzio poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele.

Spuneţi imediat medicului dumneavoastră: • dacă prezentaţi tuse, febră şi dificultăţi ale respiraţiei, deoarece puteţi prezenta reacţii adverse

pulmonare severe, de tipul pneumoniei şi insuficienţei respiratorii; • dacă prezentaţi dureri în partea superioară stângă a stomacului sau la nivelul vârfului umărului,

deoarece acestea ar putea fi legate de o problemă la nivelul splinei; • dacă aveţi dificultăţi bruşte ale respiraţiei sau ameţeală, umflarea feţei sau gâtului, plăci urticariene

sau erupţii trecătoare pe piele. Deoarece acestea pot reprezenta o reacţie alergică gravă, opriţi injectarea şi solicitaţi imediat asistenţă medicală.

Reacţiile adverse pot apărea cu anumite frecvenţe, definite după cum urmează: • foarte frecvente: afectează mai mult de 1 din 10 persoane • frecvente: afectează 1 – 10 persoane din 100: • mai puţin frecvente: afectează 1 – 10 persoane din 1000: • rare: afectează 1 – 10 persoane din 10000: • foarte rare: afectează mai mult de 1 persoană din 10000 • cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Reacţii adverse foarte frecvente • durere osoasă, articulară şi musculară • creşteri ale concentraţiei acidului uric şi anumitor enzime în sânge • scăderi ale glucozei în sânge (glicemiei) • leucocitoză (număr anormal de mare al globulelor albe în sânge) • număr scăzut de trombocite (ceea ce creşte riscul de hemoragie sau învineţire) • număr scăzut de globule roşii (ceea ce face ca pielea să devină palidă şi poate determina slăbiciune

şi senzaţie de lipsă de aer) • dureri de cap • hemoragie nazală • splină mărită

54

Reacţii adverse frecvente • diaree • durere la nivelul locului injectării • căderea părului • erupţii trecătoare pe piele • ficat mărit • inflamaţia vaselor de sânge de la nivelul pielii • pierderi ale calciului din oase (osteoporoză) • probleme cu splina

Reacţii adverse mai puţin frecvente • scăderea presiunii sângelui • reacţii de tip alergic, care includ anafilaxie (ameţeală, scăderea severă a tensiunii arteriale,

dificultate în respiraţie), edem angioneurotic (umflare dureroasă a feţei sau gâtului), dificultate în respiraţie, scăderea tensiunii arteriale, erupţie trecătoare pe piele, erupţie urticariană; aceste reacţii pot apărea la începutul tratamentului sau pe parcursul acestuia

• înrăutăţirea poliartritei reumatoide sau a simptomelor artritice • sânge sau proteine în urină

Reacţiile adverse rare • tulburări vasculare, inclusiv boală venoocluzivă (o boală care afectează ficatul) şi retenţie de

lichide, care poate determina umflarea membrelor

Reacţii adverse foarte rare • dificultăţi la urinare • sindromul Sweet (leziuni de culoarea prunei, umflate, dureroase, la nivelul membrelor, uneori pe

faţă şi pe gât, însoţite de febră) • retenţie de lichide la nivelul plămânilor, sângerare la nivelul plămânilor, tuse cu sânge, lipsă de

oxigen, inflamarea plămânilor (care poate determina senzaţie de lipsă de aer, tuse, temperatură crescută); în unele cazuri, aceasta poate avea drept rezultat insuficienţă respiratorie sau sindromul de detresă respiratorie al adultului (SDRA, o condiţie care provoacă scurtarea respiraţiei (senzaţie de lipsă de aer) la pacienţii foarte bolnavi), care poate duce la deces

• crize de anemie falciformă (prăbuşirea bruscă, acută a globulelor roşii) la pacienţi cu anemie falciformă

• ruptura splinei

Dacă vreuna dintre reacţiile adverse devine gravă sau dacă observaţi orice reacţie adversă nemenţionată în acest prospect, vă rugăm să-i spuneţi medicului dumneavoastră sau farmacistului.

5. CUM SE PĂSTREAZĂ ZARZIO

A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor.

Nu utilizaţi Zarzio după data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta seringii după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A se ţine seringa preumplută în cutie pentru a fi protejată de lumină.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. Întrebaţi farmacistul cum să eliminaţi medicamentele care nu vă mai sunt necesare. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.

55

6. INFORMAŢII SUPLIMENTARE

Ce conţine Zarzio

1. Substanţa activă este filgrastim. Zarzio 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută: fiecare seringă preumplută conţine 30 MU filgrastim în 0,5 ml, echivalent cu 60 MU/ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută: fiecare seringă preumplută conţine 48 MU filgrastim în 0,5 ml, echivalent cu 96 MU/ml.

2. Celelalte componente sunt acid glutamic, sorbitol (E420), polisorbat 80 şi apă pentru preparate injectabile.

Cum arată Zarzio şi conţinutul ambalajului

Zarzio este o soluţie injectabilă sau perfuzabilă limpede, incoloră până la uşor gălbuie, într-o seringă preumplută.

Zarzio este disponibil în ambalaje care conţin 1, 3, 5 sau 10 seringi preumplute cu ac de injectare, cu sau fără apărătoare de siguranţă pentru ac.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi producătorul

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

Pentru orice informaţii despre acest medicament, vă rugăm să contactaţi reprezentanţii locali ai deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţă:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv-sa Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 27229797

Luxembourg/Luxemburg Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

България Представителство Сандоз д.д. Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б, ет.6 София 1715 Тел.: +359 2 970 347 47

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20 H-1034 Budapest Tel.: +36 1 430 2890

Česká republika Sandoz s.r.o. Jeseniova 30 CZ 130 00 Praha 3 Tel: +420 221 421 611 office.cz@sandoz.com

Malta Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Danmark Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 36 52 41 600

56

Deutschland Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 902 4000 info@sandoz.de

Norge Sandoz AS Jernbaneveien 4 N-1400 Ski Tlf: +47 64913000

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652 400

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Ελλάδα Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Polska Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 549 15 00

España Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4 E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 sandoz.responde@sandoz.com

Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1 2o andar – Esc. 15 P-2710−693 Sintra Tel: +351 21 924 19 19 sandoz.pt@sandoz.com

France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: + 33 1 49 64 48 00

România S.C. Sandoz S.R.L. Str. Livezeni, Nr. 7A Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120

Ireland Rowex Ltd Bantry Co. Cork - IRL Tel: + 353 27 50077 reg@rowa-pharma.ie

Slovenija Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11

Ísland Sandoz A/S C.F. Tietgens Boulevard 40 DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00

Slovenská republika Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42 SK-82103 Bratislava Tel: +421 2 48 200 600

Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541

Suomi/Finland Sandoz Oy Ab Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30

Κύπρος Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43 5338 2000

Sverige Sandoz AB Berga Allé 1 E SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065

57

info.helsingborg@sandoz.com

Latvija Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā Meža iela 4 Rīga, LV-1048 Tel: +371 7 892 006

United Kingdom Sandoz Ltd 37 Woolmer Way Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 uk.drugsafety@sandoz.com

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038

Acest prospect a fost aprobat în

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Instrucţiuni privind modul de autoinjectare

Acest punct conţine informaţii despre cum să vă faceţi singuri injecţiile cu Zarzio. Este important să nu încercaţi să vă injectaţi singur, cu excepţia cazului în care aţi fost special instruit de către medicul dumneavoastră sau de către asistentă. Zarzio este furnizat cu sau fără apărătoare de siguranţă pentru ac şi medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor arăta cum să îl utilizaţi. Dacă nu sunteţi sigur despre cum să faceţi injecţia sau dacă aveţi întrebări, cereţi ajutorul medicului dumneavoastră sau asistentei.

Cum îmi fac singur injecţiile?

Trebuie să vă faceţi o injecţie în ţesutul de sub piele; aceasta este cunoscută sub numele de injecţie subcutanată. Medicul dumneavoastră sau asistenta vă vor spune cât de frecvent trebuie să vă faceţi injecţia.

De ce anume am nevoie?

Pentru a vă face singur o injecţie subcutanată aveţi nevoie de:

1. o seringă nouă, preumplută cu Zarzio, cu sau fără apărătoare de siguranţă pentru ac. 2. tampoane cu alcool sau un produs similar 3. un recipient care nu poate fi perforat, pentru eliminarea seringilor utilizate, dacă folosiţi seringa

preumplută cu Zarzio fără apărătoare de siguranţă pentru ac.

Ce trebuie să fac înainte de a-mi face o injecţie subcutanată cu Zarzio?

1. Scoateţi ambalajul de Zarzio din frigider. Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Zarzio.

2. Nu agitaţi ambalajul care conţine seringa preumplută. 3. Verificaţi dacă este concentraţia corectă pentru doza pe care v-a prescris-o medicul

dumneavoastră. 4. Verificaţi data de expirare înscrisă pe cutie şi pe eticheta seringii (EXP). Nu utilizaţi dacă data a

depăşit ultima zi a lunii menţionate. 5. Verificaţi aspectul Zarzio. Acesta trebuie să fie limpede. Dacă este tulbure sau prezintă

particule, nu trebuie să îl folosiţi.

58

6. Pentru o injectare mai confortabilă, lăsaţi seringa preumplută timp de 30 minute la temperatura camerei sau ţineţi-o uşor în mână timp de câteva minute. Nu încălziţi Zarzio în niciun alt mod (de exemplu, nu îl încălziţi la microunde sau în apă fierbinte)

7. Nu scoateţi capacul din plastic al acului decât atunci când sunteţi gata să faceţi injecţia. 8. Spălaţi-vă bine pe mâini. 9. Găsiţi un loc confortabil, bine luminat şi puneţi la îndemână seringa, tampoanele cu alcool şi,

dacă este necesar, recipientul care nu se poate perfora.

Cum să îmi pregătesc injecţia?

Înainte de a vă injecta Zarzio trebuie să faceţi următoarele:

1. Scoateţi uşor capacul din plastic al acului fără să îl răsuciţi. Nu atingeţi acul sau nu împingeţi pistonul.

2. Ţineţi seringa cu acul îndreptat în sus, pentru a verifica dacă există bule de aer în seringă. Dacă există bule de aer, scoateţi tot aerul din seringă împingând pistonul cu atenţie, în sus (evitaţi să scoateţi lichid din seringă).

3. Seringa are o scală pe rezervor. Împingeţi pistonul până la numărul (ml) de pe seringă care corespunde dozei de Zarzio pe care v-a prescris-o medicul.

4. Verificaţi din nou pentru a vă asigura că în seringă se află doza corectă de Zarzio. 5. Acum puteţi utiliza seringa preumplută.

Unde trebuie să mă injectez?

Cele mai potrivite locuri pentru a vă injecta sunt:

1. partea superioară a coapselor; şi 2. abdomenul, cu excepţia suprafeţei din jurul buricului

Schimbaţi locul de injectare în fiecare zi, pentru a evita riscul apariţiei durerii în unul dintre aceste locuri. Dacă vă face altcineva injecţia, acea persoană poate face injecţia pe partea din spate a braţelor dumneavoastră.

Cum să îmi fac injecţia?

1. Dezinfectaţi pielea folosind un tampon cu alcool şi prindeţi pielea între degetul mare şi cel apărător, fără să strângeţi.

2. Introduceţi acul sub piele la un unghi de aproximativ 45°, aşa cum v-au arătat asistenta sau medicul dumneavoastră.

3. Împingeţi uşor pistonul pentru a vă asigura dacă nu a fost spart un vas de sânge. Dacă observaţi sânge în seringă, scoateţi acul şi reintroduceţi-l în alt loc.

Seringa preumplută fără apărătoare de siguranţă pentru ac

4. Continuând să ţineţi pielea strânsă între degete, apăsaţi pistonul lent şi complet.

5. După ce aţi injectat lichidul, scoateţi acul şi daţi drumul la piele. 6. Puneţi seringa utilizată în recipientul pentru deşeuri. Utilizaţi fiecare seringă

numai pentru o singură injecţie.

Seringa preumplută cu apărătoare de siguranţă pentru ac

4. Continuând să ţineţi pielea strânsă între degete, apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. Nu daţi drumul la piston!

5. După ce aţi injectat lichidul, scoateţi acul în timp ce continuaţi să ţineţi pistonul apăsat şi apoi daţi drumul la piele.

59

6. Daţi drumul pistonului. Apărătoarea de siguranţă a acului va acoperi acul rapid. 7. Utilizaţi fiecare seringă numai pentru o singură injecţie.

Nu uitaţi

Dacă aveţi orice probleme, nu ezitaţi să cereţi ajutorul şi sfatul medicului dumneavoastră sau asistentei.

Aruncarea seringilor folosite

Seringile folosite trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.

Seringa preumplută fără apărătoare de siguranţă pentru ac

- Nu puneţi capacul înapoi pe seringile folosite. - Puneţi seringile folosite într-un recipient care nu se poate perfora şi nu lăsaţi acest recipient la

îndemâna şi vederea copiilor. - Aruncaţi recipientul plin conform indicaţiilor medicului dumneavoastră, asistentei sau

farmacistului. - Nu aruncaţi NICIODATĂ seringile folosite în coşul cu deşeuri menajere.

Seringa preumplută cu apărătoare de siguranţă pentru ac

- Apărătoarea de siguranţă pentru ac previne înţeparea accidentală cu acul după utilizare, în consecinţă nu sunt necesare precauţii speciale privind eliminarea. Aruncaţi seringile conform indicaţiilor medicului dumneavoastră, asistentei sau farmacistului.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Următoarele informaţii sunt destinate numai medicilor şi personalului medical:

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de folosire. Trebuie folosite doar soluţii limpezi, fără particule. Expunerea accidentală la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Zarzio.

Zarzio nu conţine conservanţi: având în vedere riscul posibil de contaminare microbiană, seringile de Zarzio sunt numai de unică folosinţă.

Diluare înainte de administrare (opţional)

Dacă este necesar, Zarzio poate fi diluat cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Zarzio nu trebuie diluat cu soluţie de clorură de sodiu.

Nu se recomandă diluarea la o concentraţie finală < 0,2 MU/ml (2 μg/ml).

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml.

Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu 0,2 ml din soluţia de albumină serică umană 200 mg/ml (20%) Ph. Eur, adăugată.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), filgrastim este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând polivinilclorură, poliolefin (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

După diluare: Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată timp de 24 ore, la 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2°C - 8°C, cu excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

60

Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injecţie, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi seringa din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac

Administraţi doza conform protocolului standard.

Eliminare

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

61