Androgeni è un termine generico che descrive ogni composto naturale o di sintesi che stimola o controlla lo sviluppo e il mantenimento delle caratteristiche maschili nei vertebrati.

Androgeni

Testosterone

17β-idrossisteroide deidrogenasi

Questa reazione avviene nelle ghiandole surrenali e nelle gonadi

Cellula di Leydig

DHEA Androstenedione Testosterone

Livelli plasmatici di testosterone nell’arco della vita nel maschio

Heterogametic sex (XY) being male and the homogametic sex (XX) female.

Organi bersaglio del testosterone

Prostata:Nella prostata si ha la maggior conversione metabolica del

testosterone in diidrotestosterone. Il testosterone non legato a proteine plasmatiche entra nella prostata ed e’ ridotto da un enzima, la 5-alfa-reduttasi, a diidrotestosterone il quale si lega ai recettori androgeni inducendo expressione genica risultando in aumento della crescita della prostata.Pazienti carenti di 5-alfa-reduttasi hanno un ridotto sviluppo della prostata in eta’ fetale e da adulti. Sebbene gli androgeni siano importanti nello sviluppo della prostata I loro livelli ematici non sempre sono ben correlati con la malattia prostatica benigna. In ogni caso gli inibitori della 5-alfa-reduttasi diminuiscono comunque la grandezza della prostata. Anche antiandrogeni quali la flutamide hanno mostrato simili effetti di riduzione della massa prostatica.

Massa Corporea:Gli androgeni sono ormoni anabolici che stimolano la mitosi nei mioblasti, aumentano la sintesi delle proteine sia contrattili che non contrattili, aumentano la concentrazione intramuscolare dell’RNA messaggero per un fattore insulino simile con diminuzione della massa grassa addominale.

Lipidi:La lipasi endoteliale epatica, l’enzina principalmente coinvolto nella clearance delle HDL, e’ maggiormente presente nell’uomo rispetto alla donna ed e’ stimolata da androgeni e soppressa da estrogeni.

Tono vascolare:Il testosterone ha effetti benefici sul tono vascolare. E’ stato dimostrato che il testosterone propionato produce abbassamento della pressione sanguigna, un aumento della circolazione sia a livello coronarico che celebrale in pazienti con malattia vascolare periferica.

Sistema fibrinolitico:In uomini con malattia vascolare periferica e bassa attivita’ fibrinolitica, il testosterone esogeno aumenta l’attivita’ fibrinolitica portando ad un miglioramento clinico ben evidente della malattia. Ematopoiesi:Gli androgeni stimolano l’ematopoiesi attraverso l’aumento dell’eritropoietina per un effetto diretto sul midollo osseo. I recettori androgeni sono presenti negli eritroblasti. Il testosterone aumenta la produzione di eme e globina. Il testosterone aumenta I livelli ematici di 2,3-difosfoglicerato, un composto che aumenta la consegna di ossigeno ai tessuti.

Funzioni sessuali:L’invecchiamento e’ associato ad una diminuzaione della funzione erettile e nella frequenza degli orgasmi. Il testosterone e’ necessario per la libido, la funzione erettile e la normale eiaculazione.

Mente e temperamento:Il testosterone ha effetti antidepressivi e in uomini ipogonadici la terapia di rimpiazzo migliora il comportamento di interrelazione con un senso del miglioramento dello stato fisico-mentale e riduzione dello stato ansioso.

Sistema Immunitario:Alcuni scienzati hanno avanzato l’ipotesi che le malattie autoimmuni siano meno comuni negli uomini rispetto alle donne dovuto ad una protezione androgenica. Questo e’ supportato dal fatto che gli uomini sani hanno un rapporto CD8/CD4 maggiore rispetto alle donne.

FSH e testosterone agiscono sulle cellule del Sertoli presenti nei testicoli regolando la produzione e la maturazione degli spermatozoi.Con un meccansmo a feed-back negativo il testosterone agisce sull’ipotalamo e sull’ipofisi riducendo la produzione rispettivamente di GnRH ed FSH/LH mantenendo così l’equilibrio omeostatico dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Gonadi.Il testosterone e i suoi metaboliti tra i quali il diidrotestosterone agiscono poi in altre parti del corpo producendo le caratteristiche secondarie del maschio quali:•caduta dei capelli, •crescita della barba e peli corporei, •abbassamento della voce, •aumento della massa muscolare, •aumento dello spessore della pelle•Maturazione dei genitaliAlla puberta’ il testosterone produce acne, crescita dei brufoli ingrandimento del pene e dei testicoli e fusione delle epifisi (quest’ultimo dopo essersi trasformato in estrogeni) portando cosi’ ad una crescita in altezza a definizione. Il testosterone e’ importante nell’adulto per il mantenimento degli organi sessuali ma solo piccole concentrazioni sono necessarie.La normale produzione di testosterone nell’uomo adulto e’ di 4 - 9mg al giorno. La concentrazione plasmatica media e’ di 22.5nmol/l, di cui il 97% e legato alle proteine plasmatiche. La maggior parte e’ escreto nelle urine come 17–cheto steroide e in piccola parte e’ trasformato in estradiolo.

Ossa:

Gli androgeni inibiscono l’espressione dell’interleuikina-6 anche conosciuta come fattore di attivazione degli ostoeclasti. I recettori androgeni sono presenti negli osteoblasti e gli androgeni, durante il periodo uterino del feto, stimolano la differenziazione degli osteoblasti. Gli effetti benefici degli androgeni sulle ossa puo’ essere secondario alla loro aromatizzazione ad estrogeni o attraverso gli effetti anabolizzanti del diidrotestosterone.

Metabolismo del testosterone

I maggiori prodotti metabolici del testosterone nei fibroblasti sono:1)Delta(4)-androstenedione, 2)Diidrotestosterone, 3) Androsterone, 4) Androstenediolo

Abbreviazioni: ADTG, Androsterone glucuronide; DHT, diidrotestosterone; 3-diol, androstano-3,17-diol; 3G, androstano-3,17ß-diol-3glucuronide; 17G, androstano-3,17-diol-17glucuronide;

Metaboliti del testosterone nell’uomo

DHT

METABOLISMO del Testosterone

Forme usate: Testosterone cipionato ed enantatoUso : Ipogonadismo

Maschi Ipogonadici partecipanti il trial clinico a livello basale e con trattamento con testosterone . Livelli plasmatici di testosterone, DHT ed Estradiolo (E2)

T active T placebo DHT active

DHT placebo

E2 Active E2 placebo

4 sett T per os base

185.4 165.8 21.3 18.2 33.3 23.6

1h dopo

2790 136 109 13.8 44 20.3

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 83: 33–39, 1998)

Meccanismo di azione dell'effetto androgenico

Classical, or genomic, androgen signaling begins with binding of testosterone or DHT to cytosolic androgen receptors (ARs) and ultimately results in altered gene expression. Most of the familiar effects of androgens on muscle, bone, and male sexual development are genomic effects which require the synthesis of new protein; thus, they may take days to months to manifest. More recently, rapid non-genomic testosterone signaling has been discovered [27] which is mediated by cell-surface, G-protein (GP) coupled receptors [28]. An example of non-genomic signaling is the rapid, testosterone-induced release of calcium (Ca2+) from intracellular stores occurring in mouse IC-21 macrophages [28]. Thenon-genomic, actions of testosterone are not inhibited by classical androgen blockers such as cyproterone and flutamide, suggesting that the genomic and non-genomic effects of androgens may be quite different.

Androgen receptor signaling

L’atrofia muscolare e’ una condizione debilitante e puo’ essere il risultato di diverse condizioni:

(1) Bruciature(2) Sepsi, (3) Invecchiamento, (4) Immobilità,(5) Cancro, (6) AIDS, (7) Somministrazione a lungo termine nel trattamento dell’artrite reumatoide(8) Asma.

The ubiquitin ligases muscle atrophy F-box (MAFbx or atrogin-1) and muscle ring finger 1 [MuRF1 (9 –14)] that target muscle specific proteins for degradation by the proteasome are up-regulated and represent two of the most sensitive genes affected by muscle atrophy.

Testosterone nella donna

Stimolazione intracrina del DHEA di testosterone o estrogeni dipende dal contenuto di enzimi all’interno della cellula periferica target.

E’ largamente accettato che il DHT sia necessario per l’espressione dell’azione androgenica nelle ghiandole sessuali accessorie incluso la prostata. Sulla base di osservazioni dove sia I livelli di DHT che l’attività della 5 alfa reduttasi sono basse nei carcinomi della prostata è possibile che un’inibizione della 5 alfa reduttasi abbia un significato minimo nel cancro della prostata.

[CANCER RESEARCH 44, 4947-4954, November 1984]Selective Inhibition of Prostatic Tumor 5a-Reductase by a 4-Methyl-4-azasteroid1Nobuyuki Kadohama,2 James P. Karr, Gerald P. Murphy, and Avery A. SandbergDepartments of Genetics and Endocrinology [N. K., A. A. S.] and Experimental Surgery [J. P. K., G. P. M.J, Roswell Park Memorial Institute, Buffalo, New York 14263

La concentrazione plasmatica di testosterone nella donna in premenopausa e postmenopausa non cambia

Antagonismo tra l’effetto inibitorio degli androgeni e del DHEA e l’effetto stimolatorio degli estrogeni nella proliferazione cellulare del cancro alla mammella.

The most frequently prescribed testosterone products were transdermal gels (55.7%), patches (26.2%), and intramuscular injections (14.4%). The average duration of exposure was close to one year [mean (SD) days supply = 320.0 (504.2) days].

Anabolizzanti proteici

1) Danazolo, 2) Fluoximesterone, 3) Metiltestosterone, 4) Oxandrolone,5) Nandrolone, 6) Stanozololo, 7) Metandrostenolone 8) Oximetolone

Uso degli anabolizzanti proteici

Pharmacology & Therapeutics 121 (2009) 227–252

Sostanza T1/2(h)

Dosaggio(mg/day)

Via di somministrazione

Uso clinico FDA

Danazolo 4.5-30

200-800 orale Endometriosi, menorragia

1976

Fluoximesterone 9.5 5-20 orale HRT, cancro alla mammella

1956

Metiltestosterone 2.5-3.5

10-50 orale HRT, cancro alla mammella

1940

Nandrolone decanoato

168-288

1.6-3.2 i.m. Anemia da insufficienza renale

1962

Oxandrolone 9 2.5-20 orale Catabolismo proteico da cortisonici

1964

Oximetolone 8-9 1-5 orale anemia 1972

Stanozololo 9 2-6 orale Angioedema ereditario

1962

Effetti tossici anabolizzanti

Testing revealed an increase in serum transaminases (aspartate aminotransferase, 7897 IU/L; alanine aminotransferase, 7125 IU/L), coagulopathy (international normalized ratio, 3.3; factor , Ⅴ15%), hyperbilirubinemia (total bilirubin 6.8 mg/dL), high ammonia levels (73 umol/L) (normal, 11-32), acute renal failure (creatinine, 3.8 mg/dL), hyponatremia (126 mmol/L) and high lactate dehydrogenase (LDH) level (7140 IU/L).

Antiandrogeni steroidei

Uso del ciproterone: Nell’irsutismo della donna, Acne vulgaris

1) Ciproterone (acetato), 2) Finasteride

Acne vulgaris giovanile

Finasteride

Ciproterone acetato

La finasteride è un antiandrogeno che inibisce la 5-alfa reduttasi che converte il testosterone in diidrotestosterone. E’ usata nel trattamento delliperplasia prostatica benigna a basse dosi e nel cancro della prostata ad dosi più alte.

Antiandrogeni non steroidei

La scoperta dei SARMs

Effetto dei SARMs (A) e del testosterone (B) sulla muscolatura scheletrica e sulla prostata. L’effetto dei SARMs è selettivo sulla muscolatura scheletrica.

Mol. Interv. 2005 5: 173-188

Structure of nonsteroidal androgen receptor ligands. Aromatic rings in R-bicalutamide are designated A and B

(3H-MIB)

(17a-methyl-3H)-Mibolerone

Prostata

VP: ventral prostate SV: seminal vesiclesLA: levator ani;

VP: ventral prostate SV: seminal vesiclesLA: levator ani;

Ligand Pharmaceuticals, Inc.

SARMs

Template

Kaken Pharmaceutical Co., Ltd –tetrahydroquinolines (THQ)

Merck & Co., Inc.

BFR: bone formation rate

Effetto dell’S-4 in ratti orchidectomizzati

Metabolismo dell’S-4 (andarina)

Cromatografia liquida delle urine di atleta dei metaboliti dell’S-4

ControlloPositivo

Atleta

Ostarine(MK-2866) (Synonyms GTx-024, MK-2866)

Skeletal muscle atrophy occurs in multiple clinical settings, including cancer, AIDS and sepsis, and is caused in part by an increase in the rate of ATP-dependent ubiquitin-mediated proteolysis. The expression of two recently identified genes encoding ubiquitin–protein ligases, MAFbx/Atrogin-1 and MuRF1, has been shown to increase during muscle atrophy. Mouse knockout studies have demonstrated that MAFbx and MuRF1 are required for muscle atrophy, and thus might be targets for clinical intervention. A second strategy for blocking atrophy involves the stimulation of pathways leading to skeletal muscle hypertrophy. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) is a protein growth factor that can induce skeletal muscle hypertrophy by activating the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)–Akt pathway. The pathways modulating hypertrophy and atrophy will be further discussed, to highlight potential targets for clinical intervention.

Fig. 1. Insulin-like growth factor 1 (IGF-1)-mediated signaling pathways relevant to hypertrophy. Binding of IGF-1 activates the IGF-1 receptor (purple), which then recruits insulin-receptor substrate (IRS-1). This leads to the activation of two signaling pathways: the Ras–Raf–MEK–ERK pathway and the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)– Akt pathway. The PI3K–Akt pathway recapitulates hypertrophy caused by IGF-1 stimulation. Akt1 activity can be modulated either by directly controlling its phosphorylation state or by altering the levels of the lipid that it binds at the cell membrane, phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate [PtdIns(3,4,5)P3] (orange). Signaling molecules that have been shown to have a negative effect on hypertrophy are colored red, and proteins whose activation induces hypertrophy are shown in green. Proteins that have not been assayed for their role in hypertrophy are shown in blue. Abbreviations: eIF-2B, eukaryotic translation initiation factor 2B; ERK, extracellular-signal-regulated kinase; GSK3b, glycogen-synthase kinase 3b; mTOR, mammalian target of rapamycin; p70S6K, p70 S6 kinase; PDK, phosphoinositide-dependent protein kinase;PtdIns(3,4)P2, phosphatidylinositol (3,4)-bisphosphate; PtdIns(4,5)P2, phosphatidylinositol (4,5)-bisphosphate; PHAS-1, phosphorylated heat- and acid-stable protein 1; PP2A, protein phosphatase 2A; PTEN, phosphatase and tensin homologous on chromosome 10; SHIP2, SH2-domain-containing inositol phosphatase; Tsc1/2, tuberoussclerosis complex 1 and 2. Modified from Ref. [87].

Levator ani

Prostata

Trenbolone does not undergo tissue-specific 5-alfa reduction to form more potent androgens.

The entity of side effects depends on the sex, the dose, the duration of treatment, whether they are taken during exercise training or under sedentary conditions, and the susceptibility of the individuals themselves to androgen exposure partly depending on genetic factors. Both the acute and the chronic effects can lead to toxicity, but generally the serious and even fatal effects depend on the time and the duration of AAS administration.

Effetti tossici