Marta Fernández Gil

Enrique Villarroel Pino

María Francisca Vila

Amengual.

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EN SÍNTESIS:

Los opioides constituyen la base del tratamiento del dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo y en el dolor crónico como durante la anestesia

La biología molecular, la fisiología de la nocicepción y la genética han permitido mejorar la compresión de la interacción opioides-sistema nervioso central y periférico y precisar el impacto del polimorfismo genético. Las nociones de farmacogenética explican de diferente forma el uso de los opioides disponibles y permiten esperar un uso más racional en un futuro.

Aparte de su acción analgésica, la acción común a todos los opioides sobre el sistema nervioso central expone a los pacientes a un efecto sedativo, un efecto depresor respiratorio y una acción psicoafectiva.

Otros efectos secundarios incluyen las náuseas y vómitos, el estreñimiento, la retención urinaria, la broncoconstricción y la depresión de la tos.

La acción hiperalgésica de los opioides es un nuevo elemento que se asocia a aquel más conocido de la tolerancia. El uso de todos los opioides disponibles y la noción de rotación de los opioides son reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia.

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ÍNDICE

1. Reseña histórica

2. Estructura general de los opioides y clasificación

3. Mecanismos y sitios de acción de los opioides

4. Mecanismos de la analgesia opioide

5. Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides

6. Uso clínico

7. Conclusión

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1. Reseña histórica

Los efectos del opio probablemente se conocen desde hace más de 5.000 años antes de Cristo, época en la cual los sumerios cultivaban la adormidera para extraer de ella el opio con fines religiosos y medicinales. Habrá que esperar a 1817 para extraer el principio activo del opio, que se llamó morfina en referencia al dios del sueño, Morfeo. Algunos años más tarde se aisló la codeína del opio. En la segunda mitad del siglo XIX, se comenzó a emplear la morfina durante intervenciones quirúrgicas durante la guerra entre Francia y Prusia y durante la guerra civil estadounidense. En 1901, el japonés Katawata inyectó morfina en el espacio subaracnoideo. Durante la primera mitad del siglo XX, aparecieron diferentes opioides agonistas y agonistas-antagonistas sintéticos como la N-alil-norcodeína, la metadona o la N-alil-normorfina1.

2. Estructura general de los opioides y clasificación

“Opioide” es el término empleado para definir cualquier sustancia endógena o sintética que produce efectos similares a la morfina. El opio contiene numerosos alcaloides naturales como la morfina, la codeína, la tebaína, la noscapina y la papaverina. Esta última es un relajante de las fibras musculares lisas, mientras que los otros poseen propiedades analgésicas de distinta importancia. La estructura de la morfina se determinó en 1902. Es un derivado fenantreno que posee dos anillos «planos» y dos anillos alifáticos que le otorgan una estructura en T. Algunas sustituciones sobre grupos hidroxilos o nitrogenados permiten constituir nuevas moléculas análogas a la morfina (Figura 1).

Figura 1. Estructura de la morfina y los opiodes derivados de la morfina. (a): Unión simple entre C7 y C8. (b): OH

añadido en C14.

Origen: Fletcher D. Farmacología de los opiodies. En:Pascal Horay. Encyclopédie Médico-Chirurgicale. París: Editions

Scientifiques et Médicales Elsevier.

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Los opioides pueden clasificarse en función de su estructura química. Desde hace años, se han producido y estudiado numerosos compuestos semisintéticos (originados por modificación química de la morfina) y sintéticos. Así, se pueden clasificar a los opioides en sustancias naturales, semisintéticas y sintéticas. Los opioides también pueden clasificarse en función de su acción farmacológica sobre los diferentes receptores: agonistas puros, agonistas débiles, agonistas parciales y agonistas-antagonistas, y de su actividad más o menos potente (Tabla 1).

ORIGEN DEL OPIOIDE PROPIEDAD ACTIVIDAD

Naturales Agonistas puros Alta

Morfina Morfina Morfina

Codeína Fentanilo Fentanilo

Tebaína Hidromorfona Hidromorfona

Noscapina

Semisintéticos Agonistas parciales Intermedia

Heroína Buprenorfina Buprenorfina

Derivados de la tebaína Nalbufina

Dihidromorfona

Sínteticos Agonistas-antagonistas Débil

Benzomorfanos Pentazocina Codeína

Fenilpiperidinas (fentanilo y derivados, petidina)

Nalbufina Dextropropoxifeno

Difenilpropilamina (metadona)

Actividad mixta

Petidina

Tramadol

Tapentadol Tabla 1. Clasificación de los diferentes opioides

3. Mecanismos y sitios de acción de los opioides

3.1 Familia de los receptores opioides

Los receptores opioides forman parte de la familia de los receptores acoplados a una proteína G. Todos ellos poseen una parte C-terminal intracelular y una N-terminal extracelular con siete dominios transmembrana (Figura 2). La familia de los receptores opioides incluye cuatro tipos: μ (también llamado mu, MOP, MOR u OP3), δ (también llamado delta, DOP, DOR u OP1), κ (también llamado kappa, KOP, KOR u OP2) y el receptor de tipo opioide 1 (ORL1) (también llamado NOP, N/OFQ u OP1). Estos receptores se activan mediante ligandos peptídicos endógenos. Los cuatro receptores están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central y periférico, así como en las células endocrinas e inmunitarias, por lo que presentan acciones fisiológicas muy variadas.

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Figura 2. Estructura del receptor opioide. BIC: bucle intracelular; BEC: bucle extracellular; TM: hélice transmembrana;

extremos C y N-terminales.

Origen: Fletcher D. Farmacología de los opiodies. En:Pascal Horay. Encyclopédie Médico-Chirurgicale. París: Editions

Scientifiques et Médicales Elsevier.

Receptor opioide μ

El receptor μ está claramente identificado como el receptor implicado en el efecto analgésico de los opioides. Se han identificado 11 subtipos de receptores μ, resultado del splicing alternativo del ácedo ribonucleico (ARN) transcrito, y es posible que la activación combinada de diferentes variantes del receptor μ explique las sutiles diferencias observadas entre los opioides en cuanto a su eficacia y su tolerancia2.

Receptores opioides κ , δ y ORL1

El receptor μ es el mediador principal de la acción de los opioides, mientras que los receptores κ y δ solo actúan indirectamente sobre la nocicepción, modulando la acción sobre el receptor μ, como por ejemplo mediante la externalización del receptor δ tras la activación del receptor μ3. Este tráfico del receptor δ de las estructuras intracelulares hacia la membrana neuronal y viceversa puede permitir pensar en un nuevo enfoque del control del dolor3. En el caso de los receptores ORL, su activación inhibe el efecto analgésico ligado a la activación de los receptores opioides, lo que hace considerar el sistema del receptor ORL como un sistema antiopioide. Esta interacción puede explicar la limitación del efecto analgésico de la buprenorfina a través del receptor μ.3

Otros efectores de los opioides endógenos

Parece ser que los opioides endógenos tienen efectores diferentes de los receptores opioides clásicos. Los receptores N-metil-D-aspartato (RNMDA) pueden modularse por la dinorfina. La met-encefalina ha sido calificada como factor de crecimiento opioide; actúa sobre los tejidos neuronales y no neuronales para regular el desarrollo, la renovación celular, la angiogénesis, la cicatrización y la acción antitumoral.

Receptores oligómeros

Aparte de los receptores opioides clásicos, existen oligómeros de receptores que pueden influir en las señales celulares inducidas por su activación. La frecuencia de los

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oligómeros de receptores y su importancia funcional siguen siendo difíciles de precisar. Se observan sin embargo interacciones entre el receptor μ y otros receptores ligados a la proteína G, como el receptor CB1 o ⍺2a. No se ha definido todavía la farmacología precisa de estos oligorreceptores, pero seguramente constituye una era nueva en la farmacología de los receptores opioides4.

3.2 Endomorfinas

Cerca de una treintena de péptidos opioides endógenos o endomorfinas activa los receptores opioides clásicos μ, κ y δ. Todas estas endomorfinas provienen de tres precursores proteicos, la proencefalina, la prodinorfina y la proopiomelanocortina (POMC). Estos diferentes péptidos tienen una selectividad particular para los diferentes receptores opioides, que se resume en la tabla 2. Los papeles fisiológicos descritos para las endorfinas son muy numerosos en relación al sistema nervioso, pero también en relación a los sistemas cardiovascular, digestivo y respiratorio5.

μ δ κ ORL1

Β-endorfinas +++ +++ +++ -

Leu-encefalina + +++ - -

Met-encefalina ++ +++ - -

Dinorfina ++ + +++ -

Orfanina - - - +++ Afinidad: +baja; ++media;+++alta; - sin afinidad. ORL1: receptor de tipo opioide 1.

Tabla 2. Afinidad de las endomorfinas por los diferentes receptores opioides

3.3 Polimorfismo genético y acción de los opioides

Parece evidente que varios polimorfismos genéticos contribuyen a modular la nocicepción y la respuesta antinociceptiva a los morfínicos. Este polimorfismo puede existir en los transportadores, en el metabolismo y en los receptores diana de los opioides6:

a) Los transportadores de P-glucoproteína, permiten un transporte activo para la morfina, el fentanilo y el tramadol fuera de la célula. Algunas mutaciones están asociadas a una modificación de los niveles de opioides en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el plasma o a una incidencia distinta de los efectos secundarios. La β-arrestina, que permite la regulación en caso de exposición prolongada a los opioides mediante desensibilización del receptor μ, puede presentar también variantes. De este modo, se ha observado en los pacientes oncológicos una asociación entre una variante del gen de la β-arrestina y una tolerabilidad mediocre a la morfina que requiere rotaciones de opioides.

b) El citocromo CYP2D6 es particularmente interesante, ya que interviene en el metabolismo de un centenar de medicamentos. El gen codificador para esta enzima es muy polimorfínico, con un número considerable de alelos diferentes. Como resultado, existe una actividad enzimática que varía del 1 al 200%. De esta forma, cada individuo puede ser clasificado como “metabolizador rápido”, “ultrarrápido”, “normal” o “lento”. El CYP2D6 está ausente en el 7-10% de la población caucásica, lo que hace imposible la conversión de la codeína en morfina. Resulta pues evidente que sería útil conocer el perfil genético de cualquier persona antes de prescribir codeína. El efecto terapéutico del tramadol también está modulado por el metabolismo del CYP2D6. Todavía no está del

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todo clara la influencia del genotipo del CYP2D6 sobre el efecto de otros opiáceos como la oxicodona o la hidroxicodona, pero también parece depender del perfil genético del CYP2D67.

c) El gen de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) codifica una enzima de fase II implicada en el metabolismo de la dopamina y de la norepinefrina. La variante Val158Met del gen COMT está asociada a una reducción de la actividad enzimática de la COMT. A causa de la alta prevalencia del alelo variante Met158 y del papel fundamental de la actividad de la COMT en la percepción del dolor, este polimorfismo es la clave de numerosos estudios genéticos sobre las diferencias interindividuales en la adaptación y la respuesta al dolor y a otros estímulos estresantes. Así mismo, parece que la actividad de la COMT podría tener un papel en el desarrollo de los dolores crónicos en los pacientes de riesgo8,9.

d) Se han identificado muchos polimorfismos del gen que codifica el receptor μ, el más estudiado es el A118G, que podrían estar relacionados con la variabilidad interindividual de la respuesta a opiáceos 10,11,12.

e) En un estudio en el ser humano, Mogil et al determinaron que el polimorfismo del gen del receptor 1 de la melanocortina (Mc1R), responsable del fenotipo de los “pelirrojos”, aumentaba efectivamente la respuesta a la petidina (un agonista κ) sólo en las mujeres pelirrojas, lo cual indica que este gen tiene un papel inesperado en la modulación de las vías κ específicas en la mujer 13.

4. Mecanismos de la analgesia opioide

4.1. Afinidad, eficacia, actividad intrínseca

La afinidad de una sustancia para un receptor caracteriza la facilidad con la que esta sustancia se fija en su lugar de recepción específico. La afinidad de los opioides en relación con el receptor μ determina su semivida de disociación. Por ejemplo, el sufentanilo, que presenta una afinidad 16 veces mayor que el fentanilo, tiene igualmente una semivida de disociación más larga (25 frente a 1,2 minutos). La eficacia representa la propiedad que permite al ligando, una vez unido al receptor, producir una respuesta. Esta eficacia seguramente varíe en función de las condiciones de interacción y las consecuencias de esta interacción ligando-receptor. La actividad intrínseca que permite clasificar los ligandos en agonistas puros, parciales, antagonistas neutros o agonistas inversos hace referencia al efecto máximo (Emax) de un ligando dado en un sistema dado. No todos los agonistas puros desarrollan la misma actividad intrínseca. El fentanilo y sus derivados presentan una ocupación fraccional de los receptores más reducida que la morfina, lo que explica que la morfina sea un agonista puro de menor potencia de acción que el fentanilo y sus derivados. Además, parece que la interacción ligando-receptor puede ser más compleja que la simple reproducción de una actividad intrínseca.

4.2. Mecanismos de acción celular

Los receptores opioides se emparejan con proteínas G de tipo Gi/o, inhibiendo así la adenilato ciclasa y disminuyendo por tanto el contenido intraceluar en AMP cíclico. Así, permiten abrir los canales de potasio, lo cual provoca una hiperpolarización celular a nivel postsináptico e inhibe la abertura de los canales de calcio dependientes de voltaje reduciendo la liberación de neurotransmisores a nivel presináptico. El conjunto de estos efectos conduce a una reducción de la excitabilidad neuronal (Figura 3). Igualmente, los receptores opioides pueden emparejarse con muchos sistemas de segundos mensajeros como las proteínas activadas por mitógenos (MAP) cinasas o la cascada de la fosfolipasa C, provocando la formación de inositol trifosfato y de diacilglicerol. La

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diversidad de la respuesta se basa en elementos como el polimorfismo de los receptores, la duración de la acción, las interacciones con complejos de receptores, las características de la activación intracelular y el tráfico intracelular de estos receptores.

Figura 3. Acciones de los opioides a nivel celular.. AMPc: ácido monofosfórido cíclico; PKA: proteína cinasa

dependiente del AMPc, CREB: cAMP response elemente binding protein; Ca: calcio; Na: sodio; K: potasio.

Origen: Fletcher D. Farmacología de los opiodies. En:Pascal Horay. Encyclopédie Médico-Chirurgicale. París: Editions

Scientifiques et Médicales Elsevier.

4.3. Analgesia periférica y sistema inmunitario

Los precursores de los opioides y de la orfanina-FQ se expresan también en células del sistema inmunitario y parecen tener un papel importante en el caso del dolor inflamatorio.

4.4. Desensibilización, internalización y secuestro de los receptores opioides

La tolerancia aguda a los opioides hace referencia a fenómenos de fosforilación de los receptores μ y por la proteína cinasa C, la proteína cinasa A y la cinasa receptora β-adrenérgica. Como otros receptores ligados a la proteína G, los receptores μ y δ pueden sufrir endocitosis. Esta externalización interviene tras la fosforilación, lo que facilita la interacción con las β-arrestinas14.

4.5. Receptores morfínicos periféricos

Los receptores opioides sintetizados en el ganglio de la raíz dorsal pueden activarse con opioides derivados del sistema inmunitario. En la inflamación, la función periférica de los receptores opioides aumenta por el mayor transporte axonal hacia la periferia, por un pH elevado y por un desarrollo de aferencias primarias en los tejidos inflamatorios, constituyendo un primer nivel de modulación del mensaje nociceptivo. Los receptores opioides también están presentes a nivel del ganglio raquídeo, con posible

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migración hacia las terminaciones periféricas y centrales de las neuronas aferentes primarias.

4.6. Control de la analgesia opioide a nivel medular y del tronco cerebral

Los cuatro tipos de receptores opioides están presentes en las neuronas de la médula espinal. La activación del receptor μ bloquea así el paso de la información nociceptiva por la vía polisináptica. El ORL1, presente en la médula, parece presentar interacciones complejas con su ligando OFQ/N, que es proalgésico en dosis bajas y analgésico en dosis altas. La liberación de opioides en la médula espinal es la última etapa de una serie de circuitos neuronales que modulan el mensaje nociceptivo. Los opioides intervienen a todos los niveles. El sistema más estudiado es la vía descendente que une el núcleo del rafe mayor (NRM), la sustancia gris periacueductal (SGPA) y el asta dors. Cuando se estimula el NRM o la SGPA se obtiene una analgesia mediada por los opioides.

5. Propiedades farmacodinámicas de los agonistas opioides

5.1. Acción sobre el sistema nervioso central

a) Analgesia. La analgesia producida por los opioides es intensa, constante y

dependiente de la dosis.

b) Hiperalgesia. La hiperalgesia inducida por los opioides (HIO) es un concepto confirmado tanto por la investigación animal como por la investigación en el voluntario sano y en la clínica 15,16. Este importante concepto, conduce a la nueva noción de que los opioides pueden tener un efecto pronociceptivo mediante una acción de sensibilización del sistema nervioso. Las hipótesis fisiopatológicas son complejas y sugieren causas periféricas, medulares y supramedulares que implican principalmente a los sistemas del RNMDA . Esta HIO parece existir para todos los opioides. La HIO se traduce por un cuadro de tolerancia a los opioides con necesidad de aumentar las dosis para que resulte eficaz. Para diferenciarla de una simple tolerancia a los opioides o de un aumento de la causa del dolor, hay que apoyarse lo mejor posible en el uso de pruebas nociceptivas cuantificadas y para buscar signos de alodinia (reducción del umbral nociceptivo) o de hiperalgesia (aumento de la respuesta dolorosa para un estímulo doloroso) y sobre signos clínicos asociados, como la aparición de una alodinia clínica, una modificación de la topografía o de las distintas características del dolor. Los datos en el paciente que demuestran una HIO con pruebas cuantificadas se encuentran en el postoperatorio y en el paciente con dolor crónico tratado con opioides. La prevención podría basarse en la rotación de opioides, la reducción de las dosis de morfínicos empleando el principio de la asociación con los analgésicos no morfínicos o con los anestésicos locales empleados en las técnicas locorregionales. Se recomiendan igualmente ciertos productos calificados de antihiperalgésicos asociados con opioides para limitar el riesgo de HIO: los antagonistas del RNMDA, los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), los agonistas ⍺2 y el propofol17,18.

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c) Acciones psicomotoras. Los opioides pueden ser el origen de dos comportamientos opuestos: un estado de sedación, o un estado de agitación psicomotora, más frecuente en algunos pacientes (ancianos, niños pequeños). Debe recordarse la posible relación con una HIO.

d) Acciones psicoafectivas. Las reacciones psicoafectivas son de dos tipos: casi

siempre, en el paciente con dolor, los opioides provocan euforia y sensación de bienestar con depresión de las emociones y de la agresividad. Más raramente, los opioides provocan una disforia con una sensación general de malestar, angustia y alucinaciones. No existe relación demostrada en el ser humano entre la administración prolongada de opioides y la aparición de una depresión o una alteración de las funciones cognitivas.

e) Tolerancia, dependencia física. La tolerancia o hábito designa la disminución de un efecto farmacológico o la necesidad de aumentar la dosis necesaria para obtener el mismo efecto farmacológico. La dependencia es una búsqueda compulsiva del producto como consecuencia de una primera administración. Puede ser física y estar asociada a un síndrome de abstinencia o sicológica (adicción o dependencia). Estas diferentes manifestaciones son la consecuencia de consumos repetidos de opioides y aparecen tras un cese brusco de la administración del opioide o de la administración de un antagonista.

f) Efectos neuroendocrinológicos. A nivel del hipotálamo, los opioides inhiben

la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), factor liberador de corticotropina (CRF), hormona luteinizante (LH), hormona foliculoestimulante (FSH), corticotropina (ACTH) y hormona antidiurética (ADH).

g) Prurito. El prurito aparece con los opioides administrados por cualquier vía, pero su incidencia es mayor en caso de administración espinal. El mecanismo parece estar mediado por las neuronas espinales y es reversible con la naloxona.

5.2. Acción sobre el aparato respiratorio

a) Depresión respiratoria. Los opioides disminuyen de forma dependiente de

la dosis la respuesta de los centros respiratorios bulbares a los estímulos hipoxémicos e hipercápnicos. Esta acción de depresión respiratoria es indisociable del efecto analgésico. El efecto sobre la respuesta al CO2 es más rápido y más importante; el estímulo hipoxémico persiste durante más tiempo. El aporte de oxígeno aumenta pues el riesgo de depresión respiratoria. La depresión respiratoria es la causa principal de muerte en las intoxicaciones por opioides. Todos los opioides ejercen esta acción al mismo nivel con dosis equianalgésicas. El efecto depresor respiratorio máximo es mayor cuanto mayor es la liposolubilidad del opioide. La bradipnea se asocia a un aumento compensador del volumen corriente. Por vía espinal, los opioides pueden reducir el volumen corriente inhibiendo las motoneuronas de los músculos intercostales. El efecto máximo se traduce en una apnea19,20.

b) Rigidez torácica. Se trata de una rigidez muscular inducida por una acción

central, principalmente visible con los opioides que se emplean para la anestesia debido a su potencia, la vía y las dosis utilizadas.

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c) Broncoconstricción. La broncoconstricción se debe a una acción directa de los opioides sobre el músculo liso bronquial a causa de la liberación de histamina. Los opioides más implicados son la morfina y la petidina.

d) Depresión de la tos. Los opioides deprimen la tos desde las dosis más pequeñas. Este efecto no es paralelo a la depresión respiratoria y parece estar mediado por receptores medulares menos sensibles a la naloxona que aquellos implicados en la analgesia.

5.3. Acción cardiovascular

a) Acción sobre la frecuencia cardíaca. Los opioides provocan una bradicardia sinusal por estimulación del nervio vago a nivel del suelo del tercer ventrículo. Esta bradicardia se antagoniza con atropina.

b) Acción sobre los vasos. Los opioides liberadores de histamina provocan una vasodilatación arteriolar y venosa dependiente de la dosis. El bloqueo de los receptores H1 y H2 antagoniza este efecto hipotensor. Todos lo opioides pueden, en caso de hipertonía simpática reducida por el efecto analgésico, provocar una hipotensión. Este efecto es muy significativo en caso de hipovolemia asociada.

c) Acciones sobre la contractilidad miocárdica. Cuando no hay enfermedad

cardíaca existente o hipertonía simpática, los opioides no actúan sobre la contractilidad miocárdica.

5.4. Acción sobre el tubo digestivo

a) Náuseas y vómitos. Las náuseas y vómitos son los efectos secundarios más frecuentes de los opioides, con una incidencia media del 30% (20-60%), tanto en postoperatorio como en el dolor crónico. La incidencia es similar independientemente de la vía de administración. Se ha establecido una relación entre la dosis de opioide utilizada y la incidencia de los efectos secundarios. En cambio, los opioides pueden variar en su capacidad de causar estas náuseas y vómitos. Por tanto, es lógico proponer una rotación de los opioides en dosis equianalgésica cuando el paciente se queja de estos efectos secundarios. Los mecanismos de estas náuseas y vómitos son periféricos y centrales. La acción central es una estimulación del área postrema. Cualquier estimulo adicional de esta zona, como las aferencias vestibulares en la deambulación, aumenta el riesgo. Esto explica la mayor incidencia de las náuseas y vómitos durante el movimiento. La acción periférica es un retraso del vaciado gástrico por atonía de las fibras longitudinales gástricas y la hipertonía del píloro. Los productos utilizados para prevenir o tratar las náuseas y vómitos son los neurolépticos (droperidol, haloperidol), los setrones (ondansetrón) y los corticoides (dexametasona)21.

b) Estreñimiento. El efecto de los opioides sobre el tránsito digestivo tiene un mecanismo periférico. Se traduce por una reducción de las contracciones propulsoras del intestino delgado y del colon. La prolongación del tránsito expone a una reabsorción más importante de agua que, asociada a la

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reducción de las secreciones biliar, pancreática e intestinal, aumenta la viscosidad del contenido intestinal. El tono del esfínter anal aumenta y la sensación de distensión rectal se reduce. Este estreñimiento es el mayor efecto secundario de los opioides en los dolores crónicos. Justifica el uso preventivo o curativo de laxantes. La vía transcutánea expone menos al estreñimiento que la vía oral. Este íleo es aún mayor en el postoperatorio, debido a las consecuencias inflamatorias de la cirugía. El uso de antagonistas opioides de acción periférica es un progreso capital en el control de este estreñimiento causado por los opioides.

5.5. Acción sobre el ojo

Los opioides ejercen una acción miótica por estimulación del núcleo parasimpático del nervio motor ocular común. La miosis de los opioides se antagoniza con la atropina, los gangliopléjicos y la naloxona.

5.6. Acción sobre el aparato urinario y las vías biliares

Los opioides aumentan el tono de las fibras circulares del esfínter vesical y disminuyen la tonicidad y la actividad de las fibras longitudinales por vía medular. Esto favorece la retención de orina. La incidencia es mayor con los opioides administrados por vía espinal.

Un efecto periférico similar se observa en las vías biliares y, como consecuencia, se produce una hiperpresión importante de las vías excretoras.

5.7. Opioides e inmunidad

Las acciones de los opioides sobre el sistema inmunitario son complejas. Existe un posible impacto directo de los opioides sobre las células inmunitarias e indirecto mediante mecanismos neuronales. El efecto global de los opioides parece ser una depresión de la inmunidad.

6. Uso clínico

6.1. Reseña general

Los opioides representan una familia capital en el ámbito de la Anestesiología y son fundamentales en el tratamiento del dolor agudo y crónico. Están disponibles múltiples recomendaciones que definen las modalidades de utilización en los distintos ámbitos clínicos. Los grandes ejes de estas recomendaciones consisten en utilizar los opioides asociados con otros analgésicos, en identificar el efecto analgésico para permitir utilizar las dosis mínimas eficaces, la mejor vía adaptada al contexto de prescripción y saber utilizar los diferentes opioides disponibles22.

6.2. Agonistas opioides empleados para la anestesia

6.2.1.Generalidades

Los agonistas opioides usados en anestesia se administran principalmente por vía intravenosa y más raramente por vía espinal en dolor agudo postoperatorio o en dolor crónico. El fentanilo, el sufentanilo, el alfentanilo y el remifentanilo tienen un efecto

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analgésico similar al que se observa con la morfina. Sin embargo, son más potentes, con, por ejemplo, una potencia del fentanilo y del sufentanilo de 100 a 1.000 veces mayor respectivamente que la morfina. La ausencia de liberación de histamina no expone a un efecto vasodilatador con estabilidad cardiovascular. La rigidez torácica mediada es característica debido a la alta potencia y a las dosis utilizadas por vía intravenosa23.

6.2.2. Farmacocinética de los opioides empleados para la anestesia

Los plazos y duración de acción de los opioides por vía intravenosa dependen de dos parámetros farmacocinéticos: la semivida de equilibrio en el sitio de acción (t1/2 Keo) y la semivida contextual.

Semivida en el sitio de acción ( t1/2 Keo )

La semivida en el sitio de acción ( t1/2 Keo ) depende de las propiedades fisicoquímicas de las moléculas Se calcula la t1/2 Keo para varios opioides. Es igual a 5 minutos para el fentanilo y el sufentanilo, y de 1 minuto para el alfentanilo y el remifentanilo..

La fracción difusible del fármaco es la fracción libre (no unida a las proteínas plasmáticas) y no ionizada. Depende del grado de fijación a las proteínas plasmáticas y del pKa. Todos los morfínicos son bases débiles. El pKa del alfentanilo es el más bajo, por lo que su fracción difusible es importante a pesar de una alta fijación proteica. Sucede lo mismo con el remifentanilo. El pKa del sufentanilo es ligeramente inferior al del fentanilo, pero, como su fijación proteica es más fuerte, su fracción difusible es igual a la del fentanilo. Las fracciones difusibles del fentanilo y del sufentanilo varían significativamente con el pH plasmático, teniendo en cuenta sus valores de pKa. Por el contrario, la fracción difusible del alfentanilo no se modifica para variaciones de pH entre 7,20 y 7,60.

La difusión del opioide (base débil) no unido a las proteínas (fracción difusible) depende de dos factores: la liposolubilidad y el volumen del compartimento central. La difusión de los morfínicos a ambos lados de la barrera hematoencefálica es pasiva, responde al gradiente de concentración transmembrana y se efectúa con más rapidez cuanto mayor es la liposolubilidad de la molécula. De esta forma, cuando el agente es muy liposoluble, la difusión transmembrana es importante y el equilibrio de concentración se alcanza rápidamente entre el plasma y el sistema nervioso central (SNC). Por el contrario, cuando el morfínico es poco liposoluble, no se puede alcanzar el equilibrio. Los morfínicos difieren por su liposolubilidad. El fentanilo y el sufentanilo son los más liposolubles. El alfentanilo pertenece a los morfínicos de liposolubilidad intermedia, entre la morfina y el fentanilo.

El volumen del compartimento central (V1) también es determinante para todo lo relacionado con la cantidad de moléculas que difunden en el SNC, ya que esta difusión depende de la concentración. A mayor reducción del V1, mayor concentración inicial del medicamento en este compartimento. El alfentanilo tiene un V1 particularmente pequeño, en comparación con el fentanilo y el sufentanilo, a pesar de que las concentraciones iniciales equivalentes para una misma dosis inyectada son siete veces más importantes para el alfentanilo que para el fentanilo y el sufentanilo.

El fentanilo y sus dos derivados tienen mejores índices de difusión que la morfina y la petidina. En consecuencia, para la morfina existe una importante diferencia en la evolución de las concentraciones entre el SNC y el plasma, lo que no es el caso de una

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molécula muy difusible como el fentanilo, para la cual el pico de concentración en el LCR se alcanza muy rápidamente, en algunos minutos, y el descenso en el SNC es paralelo al del plasma. Estos datos farmacocinéticos explican el corto tiempo de acción del fentanilo y su breve duración cuando la dosis inyectada no es muy importante; el descenso en el SNC se efectúa por redifusión del morfínico desde los lugares de acción hacia el plasma y, a continuación, hacia los músculos. Los índices de difusión del alfentanilo y del sufentanilo son todavía muy altos a pesar de que los picos de concentración en el SNC deberían ser todavía más precoces que en el caso del fentanilo. De hecho, los tiempos de acción son más cortos, sobre todo para el alfentanilo.

Semivida de eliminación, volumen de distribución y depuración plasmática

Como para todos los medicamentos, la semivida de eliminación es proporcional al volumen de distribución (Vd) e inversamente proporcional a la depuración total (C1). El volumen de distribución de los morfínicos está constituido principalmente por la musculatura, a causa de su vascularización. Estas distribuciones y redistribuciones del morfínico en los músculos dependen así mismo de su liposolubilidad (a mayor liposolubilidad del morfínico, mayor Vd). No sorprende, por tanto, constatar que el volumen total aparente de distribución en equilibrio (Vdss) del alfentanilo sea menor que el del fentanilo y el sufentanilo (tabla 3). El gran Vdss del fentanilo es la causa de su larga semivida de eliminación, aunque su depuración plasmática sea elevada. El factor que limita la eliminación del fentanilo del organismo no es el metabolismo hepático, sino el volumen de distribución.

Morfina Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo Remifentanilo

Distribución: t 1/2α (min) t 1/2β (min)

1,2 9

1,8 13,4

1,3 9,4

1,4 17,7

0,9 6,3

Eliminación: t 1/2δ (h)

1,7

3,7

1,5

2,7

0,59

Vd Inicial (l/kg) Vd Total (l/kg)

0,13 3,4

0,36 4

0,12 1

0,16 1,8

0,12 0,34

Cl (ml/kg/min) 23 12,7 7,6 12,7 40

Metabolismo CYP2D6 CYP2D6 CYP3A4 CYP3A4 Esterasas tisulares

IEH 0,7 0,7 0,61 0,8 T1/2α: semivida de distribución rápida; t1/2β: semivida de distribución lenta;t1/2δ:semivida de eliminación; Vd: volumen

de distribución; Cl: aclaramiento o depuración plasmática; IEH: índice de extracción hepática.

Tabla 3. Farmacocinética de los morfínicos empleados para la anestesia

Semivida contextual

La semivida contextual es un parámetro farmacocinético, resultado de una simulación informatizada. Su definición consiste en el tiempo de descenso del 50% en el compartimento central tras duraciones variables de perfusión continua. Este dato refleja la acumulación del opioide en el organismo. La semivida contextual para una perfusión de 4 horas es de 3,7 minutos en el caso del remifentanilo, de 33,9 minutos para el sufentanilo, de 58,5 minutos para el alfentanilo y de 262 minutos para el fentanilo (Figura 4).

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Figura 4. Semivida contextual de los opioides empleados en la anestesia-reanimación. Estimulación del tiempo

necesario para una disminución del 50% de la concentración plasmática (semivida aparente) tras duraciones variables

de la perfusión continua de fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

Origen: Fletcher D. Farmacología de los opiodies. En:Pascal Horay. Encyclopédie Médico-Chirurgicale. París: Editions

Scientifiques et Médicales Elsevier.

Farmacología de la vía espinal

La administración de los opioides por vía espinal pretende actuar directamente sobre el sistema nervioso (médula y cerebro) y limitar la difusión sistémica. La farmacología de los opioides por vía espinal es compleja. Los espacios epidural e intratecal están relacionados entre sí y con el sistema nervioso central y el plasma. Parece que la biodisponibilidad de los opioides por vía espinal está guiada principalmente por su hidrofobicidad; los productos más hidrófobos (fentanilo, alfentanilo, sufentanilo) son los menos biodisponibles. Otros estudios han demostrado que la morfina era el producto con la mayor biodisponibilidad local y, por tanto, con una acción específica a nivel espinal; que el fentanilo estaba almacenado en la grasa peridural, el sufentanilo en la grasa de la sustancia blanca, y el alfentanilo era rápidamente reabsorbido a nivel sistémico. Parece pues que la acción analgésica del sufentanilo es menor por vía espinal que por vía sistémica. Por tanto, la recomendación clínica es emplear de forma prioritaria la morfina por vía espinal si se busca un efecto específico24.

6.2.3. Fentanilo

El gran volumen de distribución del fentanilo es el responsable de su larga semivida de eliminación, con un riesgo de acumulación en caso de administración de una dosis única alta, de dosis repetidas o de una administración prolongada. En estos casos, el fentanilo se convierte en un morfínico de muy larga duración de acción. La segunda consecuencia del gran Vdss es la recirculación del fentanilo desde el territorio muscular durante el recalentamiento en la fase del despertar a causa de la reversibilidad de la vasoconstricción intraoperatoria de este territorio. Estas recirculaciones originan picos secundarios a lo largo de la fase de eliminación y pueden de esta forma contribuir a las depresiones respiratorias secundarias descritas con el fentanilo durante el período del despertar. El fentanilo se metaboliza en el hígado, bajo el efecto de la isoenzima 3A4 del citocromo P450, esencialmente en norfentanilo, metabolito que parece ser inactivo desde el punto de vista farmacológico y que se excreta por vía urinaria. Menos del 7% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y sólo alrededor del 1% se elimina igual por las heces. El porcentaje de unión del fentanilo con las proteínas plasmáticas es del 80-85%.

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6.2.4. Sufentanilo

Tras unos primeros estudios farmacocinéticos, el sufentanilo ha sido clasificado como intermedio entre el fentanilo y el alfentanilo. Parecía que se acumulaba menos que el fentanilo. Los estudios que tratan sobre el fentanilo en perfusión continua demuestran que el volumen de distribución del sufentanilo había sido subestimado y que, por el contrario, su Vdss era incluso mayor que el del fentanilo. Esta distribución del sufentanilo más importante que la del fentanilo explica un decrecimiento plasmático más rápido y profundo y, por tanto, una semivida de decrecimiento de las concentraciones en el compartimento central particularmente corta. Las concentraciones plasmáticas se vuelven rápidamente inferiores a los umbrales plasmáticos eficaces. De esta forma, la duración de acción es más corta que la del fentanilo y, en caso de perfusión continua, una acumulación significativa del sufentanilo en el organismo, susceptible de inducir una prolongación del efecto tras la interrupción del tratamiento, debería aparecer para duraciones de perfusión más largas que con el fentanilo.

6.2.5. Alfentanilo

Al contrario que el fentanilo, el alfentanilo presenta: un volumen de distribución mucho más pequeño (tabla 4); una semivida de eliminación corta a pesar de que la depuración es menor que el del fentanilo; ausencia de recirculación y; acumulación en los músculos mucho menor que en el caso del fentanilo.

Administra- ción

Inicio de acción (min)

Pico de acción (h)

Duración de la acción (h)

Semivida de eliminación (h)

Morfina vo sc iv

15 15-30 5min

1-2 1-1,5 0.25

4-5 4-5 4-5

2-3

Codeína vo 30-60 1-2 4-6 3-4

Hidromorfona vo 30 1,5-2 4 2,5-3

Oxicodona vo 15 0,5-1 3-6 3-4

Nalbufina im, iv

30 1 3-6 3-4

Tramadol iv vo

15-30 2 4-6 6

Tapentadol vo 30 1,5 4-6 4,6 Vo:vía oral; sc: subcutánea; im: intramuscular

Tabla 4. Farmacocinética de los opioides empleados para la analgesia

Por el contrario, la distribución del alfentanilo es rápida y la farmacocinética de este tipo de medicamento es mucho más susceptible de ser modificada por retrasos en la eliminación hepática que el fentanilo. Estos retrasos de eliminación son responsables de acumulación del alfentanilo en caso de administración prolongada e inducen a una imprecisión en la predicción de las concentraciones plasmáticas alcanzadas con una perfusión continua. Corresponden a disminuciones de la depuración plasmática consecutivas a anomalías de la actividad metabólica de las enzimas que participan en la degradación del alfentanilo.

Su uso óptimo está destinado a situaciones cortas en las que es posible realizar su titulación con escasos efectos prolongados en el tiempo.

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6.2.6. Remifentanilo

La potencia del remifentanilo es similar a la del fentanilo y es entre 20-30 veces más importante que la del alfentanilo. El remifentanilo es único, ya que se metaboliza gracias a colinesterasas no específicas presentes en numerosos tejidos. El metabolito principal, el remifentanilo ácido, es más de 1.000 veces menos potente que el remifentanilo. La semivida terminal de este metabolito es de 90-130 minutos. No se altera pues el metabolismo hepático ni la función renal. Por el contrario, la dosis debe reducirse en el anciano y adaptarse a la masa magra en el obeso. El volumen de distribución es pequeño y la semivida contextual es de 3 minutos independientemente de la duración de la perfusión.

El remifentanilo es muy útil para intervenciones de corta duración y puede permitir, en la cirugía mayor, un despertar más rápido. Sin embargo, el remifentanilo, a causa de su cinética y de una acción específica sobre el RNMDA, origina un dolor postoperatorio intenso tras la cirugía mayor. La hiperalgesia inducida por el remifentanilo parece ser dependiente de la dosis. La prevención del dolor postoperatorio se basa en una disminución de las dosis de remifentanilo, una anticipación mediante analgésicos morfínicos y no morfínicos, la asociación con técnicas de anestesia locorregional y en la asociación con ketamina perioperatoria.

6.3. Agonistas opioides empleados para la analgesia

La tabla 5 muestra los elementos farmacocinéticos de los distintos opioides empleados en la anestesia. En general, los opioides se absorben por vía oral con una biodisponibilidad reducida por el primer paso hepático. Las vías transmucosa y transcutánea están reservadas para los opioides lipófilos.

Ratio Equivalencia de la dosis de morfina oral

Dextropropoxifeno 1/6 60 mg = 10 mg de morfina oral

Codeína 1/6 60 mg = 10 mg de morfina oral

Tramadol 1/5 50 mg = 10 mg de morfina oral

Petidina 1/5 50 mg = 10 mg de morfina oral

Dihidrocodeína 1/3 30 mg = 10 mg de morfina oral

Morfina oral 1

Morfina iv 3 1 mg de morfina iv = 3 mg de morfina oral

Morfina sc o im 2 1 mg de morfina sc = 2 mg de morfina oral

Nalbufina sc 2 5 mg = 10 mg de morfina oral

Oxicodona oral 2 1 mg = 2 mg de morfina oral

Hidromorfona oral 8 1 mg = 8 mg de morfina oral

Buprenorfina sublingual 30 0,2 mg = 6 mg de morfina oral Tabla 5. Proporción de equianalgesia entre los morfínicos

6.3.1.Morfina

Farmacocinética general: Como la mayoría de los demás opioides, es una base débil (el 79% está en forma ionizada a un pH de 7,4). Difunde lentamente a través de la barrera hematoencefálica. Tras la absorción, la morfina se fija principalmente a la albúmina (el 30-35%). La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hígado por el citocromo CYP2D6 y, a continuación, por glucuroconjugación. La semivida de eliminación en el adulto joven es de 2 horas. Los metabolitos son la morfina-3-

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glucurónido (M3G; el 50% de los metabolitos) y la M6G (10% de los metabolitos). La M3G, la más importante en cantidad, no presenta acción analgésica y la M6G tiene una acción analgésica dos veces más importante que la de la morfina y una semivida de eliminación mucho más larga (10 horas en el LCR). En el postoperatorio, la M3G parece ejercer un ligero efecto antagonista que podría ser clínicamente significativo después de 1-2 días. El papel de la M6G en la analgesia resulta importante en caso de administración crónica de morfina. Existe una recirculación enterohepática que explica la presencia de morfina en las heces y en la orina varios días después de la última toma. Los metabolitos son a continuación eliminados por vía renal, principalmente en forma de M3G. La insuficiencia renal aumenta pues de forma clara el riesgo de acumulación de los metabolitos de la morfina25.

Modalidades de administración:

a) Administración periférica. En caso de inflamación, los opioides pueden tener una acción analgésica periférica. Esta propiedad se emplea para justificar una administración intraarticular en el postoperatorio, con la posibilidad de obtener una analgesia moderada de 24 horas con una dosis de 1 mg de morfina. La eficacia analgésica puede completarse con la combinación con anestésicos locales26.

b) Vía oral. La absorción por vía oral es errática. Existe un efecto de primer paso hepático que explica la baja biodisponibilidad, estimada en un 30%. La relación dosis por vía oral/intravenosa está pues estimada en un sexto en el caso agudo, en la mitad y en un tercio en la toma crónica, probablemente a causa de la acumulación de metabolitos activos.

c) Vía subcutánea e intramuscular. Estas dos vías presentan cinéticas similares. El pico de efecto se sitúa a los 60 minutos tras la inyección y su eficacia es de 4-6 horas.

d) Vía intravenosa. La vía intravenosa se emplea para tratar el dolor severo postoperatorio.

e) Vías peridural e intratecal. La morfina es hidrófila y, tras administrarse en el espacio peridural, atraviesa la duramadre, difunde poco hacia la circulación o el sistema nervioso central y permanece en el LCR con posibilidad de difundirse rostralmente y originar depresión respiratoria retardada. Se puede emplear por vía intratecal mediante administración continua gracias a dispositivos implantables, casi siempre en caso de dolor crónico oncolóico]. Su uso mediante inyección única en el postoperatorio, se realiza en dosis bajas (100-200 μg). Esta técnica es eficaz, pero el riesgo respiratorio requiere una vigilancia en cuidados intensivos, excepto si la dosis inyectada es inferior o igual a 100 μg en un paciente ASA I o II.

Factores de variación de la farmacocinética:

a) Edad. La morfina intravenosa puede dosificarse en dosis similares en el anciano. Por el contrario, las dosis de morfina empleadas en el mantenimiento de la analgesia pueden reducirse un 40% en esta población.

b) Insuficiencia renal y hepática. La alteración de la función renal es la responsable de una acumulación de metabolitos de la morfina que favorece las sobredosis. La insuficiencia renal requiere pues una reducción de las dosis de morfina.

Uso clínico. La morfina es el opioide de referencia. Es el primer morfínico empleado para el dolor postoperatorio en el adulto.

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6.3.2. Codeína

Farmacocinética. La codeína o 3-metil-morfina es un alcaloide del opio que presenta una débil afinidad para los receptores opioides. Se trata de un “profármaco”, ya que alrededor del 10% de la codeína se metaboliza en morfina, la cual tiene una actividad analgésica. El polimorfismo genético que afecta al CYP2D6 inactiva la codeína en el 15% de los caucásicos. Tras el metabolismo, su eliminación es renal.

Farmacodinámica. La farmacodinámica se puede superponer a la de la morfina. La codeína es más eficaz que la morfina por vía oral, dado que el efecto del primer paso por el hígado es menor.

Presentación y uso clínico. La codeína existe en forma oral con liberación inmediata (asociada siempre al paracetamol), forma de liberación sostenida y la forma pediátrica (solución a 1 mg/ml). Son necesarias entre tres y cuatro tomas diarias.

6.3.3.Petidina o meperidina

Farmacocinética. La petidina se metaboliza en el hígado originando un metabolito activo tras dimetilación, la normeperidina. Este metabolito puede acumularse en caso de insuficiencia renal y provocar alucinaciones y convulsiones. Presenta una semivida corta.

Farmacodinámica. La petidina presenta, además de sus propiedades analgésicas y anticolinérgicas, una actividad anestésica local.

Presentación y uso clínico. La petidina sólo está disponible para administración parenteral (dosis máxima de 600 mg/d). En la actualidad, su uso es raro a causa de su limitada eficacia, su corta semivida (que requiere una administración cada 3 horas), y de la toxicidad neurológica del metabolito normeperidina.

6.3.4. Metadona

Disminuye la recaptación de noradrenalina y 5HTLa metadona posee una potencia equivalente a la morfina, pero mayor duración de acción. Su principal aplicación clínica se da en la prevención de los síntomas de deprivación de opioides y en el tratamiento del dolor crónico. La semivida plasmática de metadona es muy prolongada y variable (13-100 horas). Pese a ello, muchos pacientes precisan dosis cada 4-8 horas para mantener efectos analgésicos.

6.3.5. Hidromorfona

Farmacocinética. La hidromorfona es un derivado semisintético (cetona hidrogenada de la morfina) entre seis y ocho veces más potente que la morfina. Su biodisponibilidad oral varía del 35 al 60% según los estudios. Su acción se inicia a partir de los 30 minutos. Se observa un 8% de unión a proteínas plasmáticas y una semivida de eliminación plasmática de alrededor de 2 horas. El metabolismo hepático conduce a la formación de la hidromorfona 3 glucurónido (H3G) y, en menor cantidad, de dihidro-isomorfina y de dihidromorfina. La eliminación de la hidromorfona (5,6%) y de sus metabolitos (38%) se realiza por vía urinaria. Todavía se desconoce gran parte de la acción de sus metabolitos, por lo que se debe tener precaución a la hora de prescribirla por primera vez en pacientes con disminución de la función renal y en ancianos.

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Farmacodinámica. Los efectos son superponibles a los de la morfina. La proporción de equianalgesia es de 7,5:1 entre morfina oral e hidromorfona oral (7,5 mg de morfina = 1 mg de hidromorfona). Los efectos secundarios de la hidromorfona son similares a los de la morfina; pero, en el caso de rotación de opioides, puede esperarse una reducción de los problemas de tolerancia. La hidromorfona está contraindicada en caso de insuficiencia hepatocelular grave, epilepsia no controlada e insuficiencia respiratoria descompensada.

Presentación y uso clínico. Está indicada en el tratamiento de los dolores intensos de origen oncológico en caso de resistencia o de intolerabilidad a la morfina (a partir de los 7 años de edad). Presentación en cápsulas de 4, 8 16 y 24 mg. Existen formas de liberación inmediata, oral, bebible, parenteral o en supositorios.

6.3.6. Oxicodona27

Farmacocinética. El clorhidrato de oxicodona es un agonista opioide puro de los receptores μ y κ. El comprimido de oxicodona está fabricado mediante un procedimiento galénico original de liberación bifásica. El 38% de la dosis situado en la capa externa se absorbe con una semivida de absorción de 37 minutos. El 62% restante de la dosis se absorbe, gracias a un sistema de matriz hidrófoba, mucho más lentamente, con una semivida de absorción de 6,2 horas. En total, la biodisponibilidad oral es de un 60% de media. La oxicodona es metabolizada por el hígado en noroxicodona, principal metabolito sin actividad analgésica notable, y en oximorfona, molécula cuya actividad analgésica es diez veces más fuerte que la de la morfina. Sin embargo, la implicación clínica de este metabolito es insignificante, ya que se produce en cantidades muy pequeñas. La oxicodona y sus metabolitos son eliminados fundamentalmente por el riñón. El inicio de acción de la forma de liberación sostenida presenta un plazo de 7,99 ± 2,96 horas. La semivida de eliminación de la oxicodona es de 2-8 horas para la forma de liberación sostenida. La insuficiencia hepática o renal requieren una adaptación de las dosis o alargar el tiempo entre tomas, ya que las concentraciones plasmáticas de oxicodona aumentan alrededor de un 50%, lo que se traduce clínicamente en una mayor sedación.

Farmacodinámica. La oxicodona es un agonista semisintético μ y κ, con propiedades similares a las de la morfina. La proporción de equianalgesia es de 2:1 entre la morfina oral y la oxicodona oral (2 mg de morfina = 1 mg de oxicodona) (tabla6).

Presentación y uso clínico. Existe una forma oral de liberación inmediata (cápsulas de 5, 10 y 20 mg) y una forma de liberación sostenida (comprimidos de 10, 20, 40 y 80 mg; 1 toma cada 12 horas). Está indicada en los dolores crónicos de origen oncológico, intensos o rebeldes a los analgésicos de nivel inferior, en el adulto.

6.3.7. Tramadol

Farmacocinética. Es un opioide sintético, análogo a la codeína. Tras su administración oral, la biodisponibilidad es del 70-90%. La semivida de eliminación se sitúa entre 5-7 horas en el voluntario sano. El metabolismo se realiza en un 90% en el hígado, formando como metabolito el O-dimetil-tramadol o compuesto M1, que es casi el triple de potente que el tramadol con una semivida similar. El tramadol y sus metabolitos son a continuación completamente excretados por el riñón.

Farmacodinámica. Presenta un doble mecanismo de acción con una acción agonista parcial del receptor μ y una inhibición de la recaptación de la noradrenalina y

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de la serotonina sobre las vías descendentes, lo que permite una interacción con los receptores α2-adrenérgicos.

Presentación y uso clínico. El tramadol dispone de una amplia gama de forma oral de liberación inmediata (en comprimidos de 50 y 100 mg) y liberación sostenida, de formas parenterales de acción inmediata (ampolla de 100 mg) y de formas pediátricas (niño mayor de 3 años; solución bebible de 100 mg por ml). Se puede emplear tanto para el dolor agudo como crónico. La dosis recomendada es de 50-100 mg cada 4-6 horas sin sobrepasar los 400 mg/d. Existen igualmente formas orales que asocian tramadol con paracetamol (en comprimido de 37,5 mg de tramadol y 325 mg de paracetamol; dosis máxima de ocho comprimidos al día).

6.3.8. Tapentadol

Farmacocinética. La biodisponibilidad oral (paciente en ayunas) es de media del 32%. En caso de alimentación concomitante (desayuno copioso), la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva aumentan respectivamente un 16 y un 25%, y el tiempo necesario para alcanzar la Cmax (Tmax) pasa de 90 a 180 minutos. El volumen de distribución es de 540 l con una difusión rápida en el SNC. La fijación a proteínas es baja (20%). La eliminación se realiza por la orina tras glucuroconjugación mediante una pequeña acción del citocromo P450 y una semivida de eliminación de 4,3 horas. Se observa un efecto menor de la edad (>65 años), el sexo, el peso y la raza sobre la farmacocinética del tapentadol, que está contraindicado en caso de insuficiencia hepática grave. En caso de insuficiencia renal, existe acumulación (sin riesgo aparente) de los metabolitos.

Farmacodinámica. El tapentadol es similar al tramadol y se caracteriza como éste por una doble acción que asocia una acción sobre el receptor μ y un efecto de inhibición de la recaptación de la noradrenalina. El tapentadol es un enantiómero puro que actúa directamente sobre el sistema nervioso central y sus metabolitos no poseen una acción analgésica.

Presentación y uso clínico. Se ha demostrado la eficacia del tapentadol en el dolor postoperatorio de moderado a intenso con una acción analgésica comparable a la de la oxicodona y la de la morfina oral. Los principales efectos secundarios son los habituales de los morfínicos como náuseas, vómitos, somnolencia y depresión respiratoria. No se ha estudiado su inocuidad en la mujer embarazada o en período de lactancia. No existen estudios en el niño.

6.3.9. Dextropropoxifeno

Farmacocinética. El dextropropoxifeno (DXP) es un opioide sintético con una estructura similar a la de la metadona. La biodisponibilidad es del 30-70%. Su eficacia comienza a los 30-60 minutos. La Tmax es de 2-2,5 horas. La duración de la acción es de 4-6 horas. La eliminación es sobre todo renal tras un metabolismo hepático por el citocromo 2D6. Sólo el 10% se elimina sin metabolizar. La semivida de eliminación es de 6-12 horas para el propoxifeno y de 30-36 horas para el norpropoxifeno.

Farmacodinámica. El DXP interactúa con los receptores μ, κ y probablemente con los RNMDA. Su potencia analgésica es un 33-50% superior a la de la codeína.

Los efectos secundarios menores son los vértigos. Se pueden observar los efectos secundarios habituales de los morfínicos. De forma más rara, se han detectado hipoglucemias, en ocasiones graves. Existen riesgos de toxicidad con el norpropoxifeno,

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que tiene una acción de tipo anestésico local y que puede provocar problemas cardíacos (bradicardia, insuficiencia cardíaca, alteraciones de la conducción con alargamiento del intervalo QT). En las sobredosis se observan también edemas pulmonares y convulsiones.

Presentación y uso clínico. El DXP se suele emplear casi siempre asociado con paracetamol (65 mg de DXP, 400 mg de paracetamol). En junio de 2009, fue retirado por la Agencia Europea de Medicamentos del 25 de junio de 2009 que examinó los datos de eficacia y de seguridad transmitidos por los laboratorios implicados, así como los datos de intoxicaciones obtenidos en los diferentes Estados miembros de la Unión Europea. Esta decisión fue motivada por el importante número de fallecimientos declarados en el contexto de intoxicaciones voluntarias o accidentales, una eficacia limitada y un estrecho margen terapéutico.

6.3.10. Fentanilo

Fentanilo vía transmucosa. La liposolubilidad del fentanilo ha permitido proponer dos formas de administración transmucosa: a través de la mucosa nasal y; a través de la mucosa bucal.

Su indicación es el tratamiento de los episodios dolorosos en el paciente oncológico tratado previamente con un morfínico en dosis de al menos 60 mg/d de morfina, 25 μg/h de fentanilo transcutáneo o 30 mg/d de oxicodona.

El fentanilo está disponible desde la década de 1990 y se presenta en forma de comprimidos con aplicador bucal de 200, 400, 600, 800, 1.200 y 1.600 μg. El comprimido debe colocarse en la boca, entre el carrillo y la encía; se consume en 15 minutos, hay que frotarlo vigorosamente contra el carrillo y no debe morderse. La farmacocinética de la absorción del fentanilo transmucoso incluye una absorción rápida inicial a partir de la mucosa bucal (25% de la dosis), un inicio de acción a los 5-10 minutos y una absorción prolongada del fentanilo ingerido, a partir del tracto gastrointestinal (un tercio de la dosis total) con una biodisponibilidad total del 50%. La concentración plasmática máxima se alcanza a los 20-40 minutos y la duración de acción es de 1-3,5 horas, aunque puede aumentar con dosificaciones elevadas.

El fentanilo en spray intranasal se destina al tratamiento de los episodios dolorosos paroxísticos. Se observa un alivio clínicamente notable del dolor al cabo de 10 minutos en el 58% de los episodios dolorosos tratados y una buena tolerabilidad de todas las dosis de fentanilo en spray.

El fentanilo también se presenta en forma de comprimido (100-800 μg de fentanilo) que debe colocarse en posición sublingual, con una dilución rápida en 1 minuto y un Tmax variable de 15-47 minutos.

Para las tres formas de presentación, es posible realizar una titulación con la administración repetida con el fin de obtener un alivio del dolor. El intervalo de tiempo entre dos dosis es al menos de 15 minutos. En el siguiente episodio doloroso paroxístico, el paciente debe aumentar la posología a la dosis inmediatamente superior.

Fentanilo por vía transdérmica. El fentanilo se absorbe de forma continua a través de la piel en un período de 72 horas. Tras la primera aplicación, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan progresivamente y por lo general alcanzan un techo al cabo de 12-24 horas, tras lo cual permanecen relativamente estables durante el resto del intervalo de 72 horas entre la aplicación de dos parches

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sucesivos. Las concentraciones séricas de fentanilo alcanzadas dependen del tamaño del dispositivo transdérmico. Cuando se interrumpe el tratamiento, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen progresivamente y descienden alrededor de un 50% en el espacio de 13-22 horas en el adulto. La continuación de la absorción del fentanilo a partir de la piel explica la lentitud de la reducción de las concentraciones séricas.

Presentación y uso clínico. Este fentanilo existe en parches que liberan 12, 25, 50 y 100 μg/h. El uso está reservado para el dolor crónico que requiere un tratamiento opioide con una dosis eficaz definida y estable. Esta forma de opioide puede asociarse a complementos de morfina oral de liberación inmediata.

6.4 Agonistas-antagonistas opioides

6.4.1. Nalbufina

Farmacocinética. Los picos de concentración por vía intramuscular y subcutánea se obtienen en 30 minutos. La depuración plasmática es alta, cercano al gasto sanguíneo hepático y, en consecuencia, presenta una biodisponibilidad por vía oral muy baja. El metabolismo por vía hepática se realiza mediante glucuroconjugación y después eliminación urinaria. La semivida de eliminación es de 3-6 horas.

Farmacodinámica. La nalbufina presenta una estructura química similar a la oximorfona y a la naloxona. Es un antagonista de los receptores μ y agonista de los receptores κ. El efecto analgésico es máximo con una dosis de 0,3-0,5 mg/kg. El efecto analgésico aparece a los 2-5 minutos tras la administración intravenosa y a los 15-20 minutos por vía intramuscular o subcutánea. La duración de la analgesia es de 4 horas. Los efectos secundarios son los de los opioides. En caso de intoxicación pueden aparecer signos neurológicos con disforia y signos sicodislépticos.

Presentación y uso clínico. La nalbufina se emplea en el dolor postoperatorio en el adulto. La dosis habitual es de 10 mg cada 3-6 horas.

6.4.2. Buprenorfina

Farmacocinética. La buprenorfina es un opioide sintético derivado de la tebaína, entre 25-50 veces más potente que la morfina. La biodisponibilidad es de alrededor del 75%. Tras la administración sublingual de 0,4 mg, el producto es detectado desde el minuto 30 con un pico plasmático 1-2 horas después y una analgesia que persiste entre 6-8 horas. La unión proteica es del 96%, no con la albúmina, sino únicamente con la α y la β-globulina. Es muy improbable cualquier interacción en los lugares de fijación de las globulinas. El metabolismo hepático origina la norbuprenorfina (N-dialquil-buprenorfina). Dos tercios de los metabolitos se excretan por las heces y sólo un tercio por el riñón.

Farmacodinámica. La farmacodinámica está caracterizada por una acción agonista sobre el receptor μ y antagonista sobre el receptor κ. La unión al receptor morfínico μ se disocia muy lentamente. Por eso, la depresión respiratoria de la buprenorfina se antagoniza muy mal con la naloxona.

Presentación y uso clínico. En la actualidad, la buprenorfina se emplea sobre todo como opioide de sustitución en el toxicómano (comprimido de 0,4, 2 y 8 mg). El comprimido sublingual de 0,2 mg o la ampolla inyectable de 0,3 mg es la formulación para la analgesia. En la actualidad su empleo es raro, a pesar de que algunas recomendaciones

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lo proponen como opioide de primera elección, sobre todo en el anciano a causa de la poca influencia de la insuficiencia renal.

6.4.3. Nalorfina

La nalorfina es un agonista-antagonista que puede emplearse como antagonista de los opioides. En el marco de este uso, es preferible la naloxona.

6.5. Antagonistas opioides

6.5.1. Naloxona

Farmacocinética. La naloxona se absorbe por vía oral, pero se metaboliza completamente por el hígado antes de alcanzar la circulación general. La naloxona es muy liposoluble y se metaboliza a nivel del hígado por glucuroconjugación. Tras una administración intravenosa de 0,4 mg, la semivida de la fase inicial de distribución es de 4 minutos y la de la fase de eliminación es de 64 minutos. Esta semivida de eliminación es inferior a la de los opioides, lo que expone a la reaparición de una depresión respiratoria.

Farmacodinámica. La naloxona bloquea todos los receptores opioides salvo el ORL1. No presenta ninguna acción en ausencia de opioide. La acción antagonista es máxima en 2 minutos por vía intravenosa, pero su efecto es corto: 45 minutos por vía intravenosa, 2 horas por vía intramuscular de una dosis de 0,4 mg para 70 kg. Existe un riesgo de síndrome de retiro brutal de los morfínicos con despertar brusco, agitación, dolor, taquipnea, taquicardia e hipertensión arterial. Este efecto se acompaña de un aumento del gasto cardíaco y del consumo de oxígeno del miocardio. Debe evitarse la naloxona en el paciente con insuficiencia coronaria, con insuficiencia cardíaca o hipertenso.

Presentación y uso clínico. La naloxona requiere que se administre por vía intravenosa (ampolla de 0,4 mg). Es necesaria una dosis inicial para antagonizar el opioide (0,05-0,3 mg) asociada a una administración de la misma dosis intramuscular o a una perfusión continua (3,3 μg/min).

Metilnaltrexona

Farmacocinética. La metilnaltrexona es el derivado cuaternario N-metilado de la naltrexona. Es particularmente resistente a la desmetilación en el ser humano, al contrario que otros derivados metilados como la metilnaltrexona o la metilnalomorfina. Como cualquier amonio cuaternario, la metilnaltrexona, muy poco liposoluble, no se difunde a través de la barrera hematoencefálica.

Farmacodinámica. Los resultados positivos de los estudios clínicos han permitido otorgar una autorización de uso para el estreñimiento en el paciente tratado de forma prolongada con morfínicos. La aceleración media del tránsito es de 52 minutos respecto al placebo. También se está estudiando el uso de metilnaltrexona para la prevención del íleo postoperatorio.

Presentación y uso clínico. La metilnaltrexona (8-12 mg cada 2 días según el peso) está disponible para una administración subcutánea. Este producto estará también, en un futuro, disponible por vía intravenosa y oral 28,29.

6.5.3. Alvimopán

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Farmacocinética. El alvimopán es un antagonista de los receptores morfínicos μ con un peso molecular de 461 Da. Este peso molecular, asociado a su estructura química y a su polaridad, permite evitar la absorción intestinal y la difusión en el sistema nervioso central. El alvimopán presenta una fuerte afinidad por los receptores morfínicos μ, cinco veces superior a la de la naloxona, y afinidades menores por los receptores κ y δ, que se calcula en 10-100 veces menos que para los receptores μ. La biodisponibilidad de la vía oral es muy baja, se ha estimado en un 0,03%. Existe un metabolito ADL-08-0011 equipotente al alvimopán, pero del cual se desconoce su papel en el efecto clínico.

Farmacodinámica. El antagonismo de los efectos gastrointestinales de la morfina para el alvimopán, exceptuada la analgesia, se ha confirmado en una serie de estudios clínicos en voluntarios y en pacientes (2.225 pacientes en cinco estudios). El otro efecto positivo del alvimopán es la disminución de las náuseas y de los vómitos28,29.

Presentación y uso clínico. El alvimopán podría estar disponible para los pacientes tratados con morfínicos y en el postoperatorio.

7. Conclusión

Los opioides constituyen la base del tratamiento del dolor y su utilidad es innegable tanto en el dolor agudo y en el dolor crónico como durante la anestesia. La comprensión de la genética permite identificar mejor algunas diferencias en la eficacia de los opioides según las moléculas y el entorno. Estas nociones de farmacogenética explican de diferente forma el uso de los opioides disponibles y permiten esperar un uso más racional en un futuro.

El arsenal terapéutico de los opioides se ha enriquecido mediante nuevos productos para el dolor agudo y el dolor crónico. Sigue estando dominado por la morfina. Tras años de esfuerzo para luchar contra la fobia de los opioides y ampliar su prescripción, ha llegado la hora de reflexionar sobre los medios para emplearlos de la mejor manera posible. La acción hiperalgésica de los opioides es un nuevo elemento que se asocia a aquel más conocido de la tolerancia. Estos dos elementos sugieren un control razonable de los opioides para el dolor crónico, que favorezca las dosis mínimas eficaces y las asociaciones con otros analgésicos. El uso de todos los opioides disponibles y la noción de rotación de los opioides son reforzados por las nociones de tolerancia y de hiperalgesia. El incremento de la frecuencia de uso inadecuado de los morfínicos prescritos en el dolor crónico debe reforzar el control de los prescriptores y la calidad del seguimiento de los pacientes tratados a largo plazo.

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