La -amiloidea es un pptido de a aminocidos que se sintetiza a partir de la Protena precursora amiloidea (APP). Aunque es generalmente conocida por su relacin con la enfermedad de Alzheimer, no existe especficamente con ese fin. Se ha encontrado evidencia de que la -amiloidea tiene mltiples actividades no asociadas con la enfermedad.La -amiloidea es el principal componente de las placas seniles (depsitos que se encuentran en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer). Sin embargo, existen placas similares en otras demencias como en la Demencia de cuerpos de Ley y en miosotis por cuerpos de inclusin (enfermedad muscular), y, adems, la -amiloidea tambin puede formar agregados que cubren vasos sanguneos cerebrales en la antipata amiloidea cerebral. Las placas se forman por una red irregular de agregados fibrilares llamadas fibras amiloideas, un plegamiento proteico asociado a otros pptidos como los priones, protenas patgenas alteradas que tienen un plegamiento incorrecto. Investigaciones recientes sugieren que las formas solubles de las estructuras oligomricas del pptido pueden ser agentes causales del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.A se forma por la escisin secuencial del precursor proteico amiloidea (APP), siendo ste una glicoprotena transmembrana con una funcin indeterminada. El APP puede ser procesado a partir de -, - y -secretases. En primera instancia A se forma por la accin sucesiva de y secretases. Ambas secretases producen el extremo C-terminal del pptido A y a su vez se incorporan a la regin transmembrana del APP con el objetivo de generar isocoras de a aminocidos. Las isocoras ms comunes son A y A en donde la isocora ms corta se genera debido a la escisin que ocurre en el retculo endoplsmico mientras que la isocora larga se escinde en el rea tras-Golgi. La forma A es la ms comn, sin embargo, la forma A es ms pirognico y por lo tanto est asociada con el desarrollo de ciertas enfermedades. Mutaciones en el APP asociados con estadios iniciales de Alzheimer se relacionan con un aumento en la produccin de A por lo que la terapia para combatir el Alzheimer se basa en regular la actividad de y secretase para que la produccin de sea mayor.Las placas seniles descritas por Aloes Alzheimer en su artculo, son resultado de la acumulacin y precipitacin anormal de pptido A fuera de la clula. Debido a su mayor agregacin e insolubilidad el A es ms abundante en las placas que el A. La clasificacin ms utilizada es la morfolgica, que distingue entre dos tipos de placas: las difusas y las densas, segn su capacidad de tincin con Rojo Congo y Tioflavina-S. sta divisin es relevante en la enfermedad de Alzheimer, ya que las placas densas tioflavina-S positivas estn asociadas con: efectos deletreos en el neuropilo, incremento de la curvatura y distrofia de las neuritas (axones y dendritas), prdida de sinapsis y de neuronas, y activacin y reclutamiento de astrocitos y microglia. Las placas difusas estn presentes en el cerebro de personas mayores cuyas capacidades cognitivas estn intactas, por el contrario, las placas densas (particularmente aquellas con distrofia en las neuritas) solo se encuentran en pacientes con enfermedad de Alzheimer. A pesar de esto, los lmites entre el envejecimiento normal y la demencia de Alzheimer no estn claros, pues hay personas con capacidades cognitivas conservadas en las que se pueden encontrar depsitos de amiloide. Estudios en microscopio electrnico revelan que la estructura de las placas densas est compuesta por una masa central de filamentos extracelulares que se extienden radialmente hacia la periferia. Es en la periferia donde se mezclan con neuritas distrficas (procedentes de neuronas, astrocitos y microgla destruidos), que pueden ser tioflavina-S positivas. Las neuritas distrficas asociadas a las placas son la evidencia ms notoria de neurotoxidad inducida por el A. Las neuritas distrficas pueden ser inmunorreactivas para la APP, debido a anormalidades en su citoesqueleto. stas anormalidades pueden llevar a una interrupcin del transporte axonal y por lo tanto a una acumulacin de mitocondrias y vesculas sinpticas (lo que las hace positivas para porina mitocondrial y cromogranina-A). Adems algunos axones distrficos contienen marcadores de neurotransmisores (acetilcolina, glutamato o GABA). Finalmente, las neuritas distrficas se pueden visualizar con estudios inmunohistoqumicos para ubiquitina y protenas lisosomales, que nos indica que en ella hay un intento de degradar la acumulacin anormal de protenas y organelos. Una expresin menos evidente de los cambios en las neuritas mediados por las placas es el incremento en la curvatura de aquellas neuritas que estn localizadas en la proximidad de las placas densas.Mutaciones autosmicas dominantes en el APP causan, mediante un mecanismo hereditario, la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta forma de la enfermedad de Alzheimer representa el % de los casos y la mayora de los casos de EA no son causadas por este tipo de mutaciones y no siguen un patrn hereditario. Un aumento en los niveles totales de A o un aumento en la concentracin tanto de A y A se relaciona completamente con la patogenia de ambos tipos de EA espordica. Debido a que A tiene una naturaleza mas hidrofbica se le considera la forma ms amiloidognica del pptido. Sin embargo la secuencia central KLVFFAAE es la responsable de formar amiliode por su cuenta y probablemente forma la cubierta de fibrilla. La hiptesis del amiloide propone que las placas son las responsables de causar la EA sin embargo esta teora, a pesar de tener una gran aceptacin en el sector cientfico, no est completamente fundamentada. Los depsitos intracelulares de la protena tau tambin se observan como signo en el desarrollo de la EA. Los oligmeros que forma la va del amiloide podran ser la especies citotxicas. Una hiptesis alternativa es que los oligmeros de amiloide son responsables del desarrollo de la enfermedad. Los roedores que han sido modificados genticamente expresan oligmeros, pero no expresan placas (APPEQ) que desencadenan la enfermedad.La protena Beta-amiloide es intrnsecamente no estructurada, lo que significa que en una solucin no adquiere una conformacin terciaria compacta, sino como un conjunto de estructuras. Por lo tanto, no puede ser cristalizada y casi todo el conocimiento sobre la beta-amiloide proviene de estudios mediante Resonancia Magntica Nuclear y dinmica molecular. Los modelos derivados de la RMN son de un polipptido de aminocidos, a partir de beta-amiloide (A - que muestran una estructura en espiral sin una estructura secundaria significativa Estudios de rplica, cambio y dinmica molecular demuestran que la beta-amiloide se puede encontrar en diversos estados. En simulaciones guiadas por RMN, parece que la beta-amiloide - y beta-amiloide - cuentan con estados de conformacin muy diferentes, con el fragmento C-terminal de la beta-amiloide - siendo ms estructurado que el de los fragmentos de la -. La informacin estructural sobre el estado oligomrico de beta-amiloide es an escasa desde el . En condiciones de baja temperatura y baja en sal se lograron aislar los oligmeros en pentamricos en forma de disco de esta protena, y se vio que son carentes de estructura beta. Por otro lado, oligmeros solubles preparados en presencia de detergentes parecen tener un contenido importante de lminas beta con caracteres paralelos y antiparalelos, diferentes de fibrillas.)Los investigadores de la enfermedad de Alzheimer han identificado cinco posibles estrategias de intervenciones contra el amiloide:

Inhibidores de -secretasa: Estos trabajan para impedir la primera divisin de APP fuera de la clula.

Inhibidores de -secretasa (semagacestat): Estos trabajan para bloquear la segunda divisin de APP en la membrana celular y por lo tanto, detener la subsecuente formacin de A y sus fragmentos txicos.

Agentes reductores selectivos de A (por ejemplo, tarenflurbil): Estos modulan la -secretasa para reducir la produccin de A favoreciendo otras versiones de A (fragmentos ms cortos).

Inmunoterapias: Estimulan el sistema inmune del paciente para reconocer y atacar a A, proporcionar anticuerpos que previenen la deposicin de la placa, o mejorar la eliminacin de dichas placas.

Agentes anti-agregantes (apomorfina): Esto evita que los fragmentos de A se acumulen o que se eliminen si es que ya se agregaron.

Existe evidencia de que suplementos de la hormona melatonina podran ser eficaces contra la beta-amiloide. La melatonina interacta con la beta-amiloide e inhibe su agregacin. Esta actividad anti-agregante se produce slo a travs de una interaccin con los dmeros del pptido beta-amiloide soluble. La melatonina no revierte la formacin de fibrillas u oligmeros de beta-amiloide una vez que se forman. Esto es demostrado por experimentos en ratones transgnicos que sugieren que la melatonina tiene el potencial de prevenir la deposicin de amiloide si se administra de forma temprana, pero no es eficaz para revertir la deposicin de amiloide una vez que se deposita, para tratar la enfermedad de Alzheimer. Esta relacin con la melatonina, la cual tambin regula el sueo, se ve reforzada por las investigaciones recientes que muestran que la vigilia induciendo la hormona orexina tiene influencia sobre la beta-amiloide (ver ms abajo). Curiosamente, los experimentos con animales muestran que la melatonina tambin puede corregir ligeras elevaciones de colesterol, que es tambin un factor de riesgo temprano para la formacin de placas de amiloide. El cannabinoide HU- ha demostrado que previene la inflamacin promovida por beta-amiloide.En un informe del se demostr que la produccin del -amiloide tiene un ciclo circadiano, aumenta cuando la persona se encuentra en estado de vigilia y disminuye durante el sueo. Se demostr que la produccin del neuropptido orexina, durante el estado de vigilia, es necesaria para la produccin en ritmo circadiano de la -amiloide. El informe sugiere que largos perodos de vigilia (debido a la falta de sueo) puede ocasionar una acumulacin crnica de -amiloide, lo cual podra hipotticamente conducir a la enfermedad de Alzheimer. Lo anterior concuerda con los recientes hallazgos en los cuales la privacin crnica o excesiva est asociada con el inicio de Alzheimer. La melatonina tambin se encuentra relacionada con el mantenimiento del ritmo circadiano. En particular, la melatonina ha sido relacionado con el fenmeno "crepuscular", en el cual, los pacientes con enfermedad de Alzheimer que tienen las placas amiloides en el hipotlamo, muestran exacerbacin de los sntomas de la enfermedad al final del da de Alzheimer. Este fenmeno "crepuscular" puede estar directa o indirectamente relacionado con el descubrimiento reciente sobre el aumento continuo en la produccin del -amiloide durante el transcurso del da.Existen diferentes formas de medir el -amiloide. Puede ser medido semi-cuantitativamente por medio de inmunomarcacin, tambin permite determinar su ubicacin. -amiloide puede ser principalmente vascular, como en la angiopata amiloide cerebral, o en las placas seniles y vasculares. Un mtodo altamente sensible es la prueba de ELISA, un inmunoensayo til para detectar -amiloide con ayuda de dos anticuerpos especficos que funcionan como marcadores. Compuestos por imgenes, en particular el Compuesto Pittsburgh-B, (BTA-, un thioflavin), de forma selectiva pueden unirse a la -amiloide in vitro e in vivo. Esta tcnica, combinada con imgenes de PET, se ha utilizado para reas de imagen en los depsitos de placa en los pacientes con Alzheimer. Microscopa de fuerza atmica, puede visualizar superficies moleculares en escala nanomtrica, se puede utilizar para determinar el estado de agregacin de -amiloide in vitro. Interferometra de polarizacin dual es una tcnica ptica que puede medir las primeras etapas de agregacin y la inhibicin mediante la medicin del tamao molecular y la densidad de las fibras alargadas.La enfermedad de Alzheimer (EA), tambin denominada demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) o simplemente alzhimer, es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma tpica por una prdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales, a medida que mueren las clulas nerviosas (neuronas) y se atrofian diferentes zonas del cerebro. La enfermedad suele tener una duracin media aproximada despus del diagnstico de aos, aunque esto puede variar en proporcin directa con la severidad de la enfermedad al momento del diagnstico.

La enfermedad de Alzheimer es la forma ms comn de demencia, es incurable y terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de aos de edad. Los sntomas de la enfermedad como una entidad nosolgica definida fueron identificados por Emil Kraepelin, mientras que la neuropatologa caracterstica fue observada por primera vez por Alois Alzheimer en . As pues, el descubrimiento de la enfermedad fue obra de ambos psiquiatras, que trabajaban en el mismo laboratorio. Sin embargo, dada la gran importancia que Kraepelin daba a encontrar la base neuropatolgica de los desrdenes psiquitricos, decidi nombrar a la enfermedad alzhimer en honor a su compaero.

Por lo general, el sntoma inicial es la inhabilidad de adquirir nuevos recuerdos, pero suele confundirse con actitudes relacionadas con la vejez o el estrs. Ante la sospecha de alzhimer, el diagnstico se realiza con evaluaciones de conducta y cognitivas, as como neuroimgenes, de estar disponibles. A medida que progresa la enfermedad, aparecen confusin mental, irritabilidad y agresin, cambios del humor, trastornos del lenguaje, prdida de la memoria de corto plazo y una predisposicin a aislarse a medida que declinan los sentidos del paciente. Gradualmente se pierden las funciones biolgicas, que finalmente conllevan a la muerte. El pronstico para cada individuo es difcil de determinar. El promedio general es de aos, menos del % de los pacientes viven ms de aos despus del diagnstico.

La causa del alzhimer permanece desconocida, aunque las ltimas investigaciones parecen indicar que estn implicados procesos de tipo prinico. Las investigaciones suelen asociar la enfermedad a la aparicin de placas seniles y ovillos neurofibrilares. Los tratamientos actuales ofrecen moderados beneficios sintomticos, pero no hay tratamiento que retrase o detenga el progreso de la enfermedad. Para la prevencin del alzhimer, se han sugerido un nmero variado de hbitos conductuales, pero no hay evidencias publicadas que destaquen los beneficios de esas recomendaciones, incluyendo la estimulacin mental y la dieta equilibrada. El papel que juega el cuidador del sujeto con alzhimer es fundamental, an cuando las presiones y la demanda fsica de esos cuidados pueden llegar a ser una gran carga personal.

El Da Internacional del Alzheimer se celebra el de septiembre, fecha elegida por la OMS y la Federacin Internacional de Alzheimer, en la cual se celebran actividades en diversos pases para concienciar y ayudar a prevenir la enfermedad.La Organizacin Mundial de la Salud (OMS), realiz en su Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Accin Mundial contra la Demencia.Mdicos griegos y romanos asociaron a la vejez con la demencia. Pero no fue hasta cuando el psiquiatra alemn Alois Alzheimer identific el primer caso de lo que se conoce hoy como enfermedad de Alzheimer, en una mujer de cincuenta aos de edad, a quien llam Auguste D. El investigador hizo seguimiento de su paciente hasta su muerte en , momento en que por primera vez report el caso pblicamente.

Uno de los primeros sntomas de una mujer de aos fue un fuerte sentimiento de celos hacia su marido. Pronto mostr progresivos fallos de memoria, no poda encontrar el camino a casa, arrastraba objetos sin sentido, se esconda o a veces pensaba que otras personas queran matarla, de forma que empezaba a gritar. Durante su internamiento, sus gestos mostraban una completa impotencia. Estaba desorientada en tiempo y espacio. De cuando en cuando deca que no entenda nada, que se senta confusa y totalmente perdida. A veces consideraba la llegada del mdico como la visita de un oficial y peda perdn por no haber acabado su trabajo, mientras que otras veces comenzaba a gritar por temor a que el mdico quisiera operarla. En ocasiones lo despeda completamente indignada, chillando frases que indicaban su temor a que el mdico quisiera herir su honor. De vez en cuando estaba completamente delirante, arrastrando las mantas de un lado a otro, llamando a su marido y a su hija, y con aspecto de tener alucinaciones auditivas. Con frecuencia gritaba durante horas y con una voz horrible. La regresin mental avanz gradualmente. Tras cuatro aos y medio de enfermedad, la paciente falleci. Al final estaba completamente aptica y confinada a la cama, donde adoptaba una posicin fetal.Extractos del texto de Alois Alzheimer, Tras la muerte de la mujer, Alzheimer le examin el cerebro al microscopio. Anot las alteraciones de las "neurofibrillas", elementos del citoesqueleto teidos con una solucin de plata.

La preparacin de plata de Bielchowsky mostr cambios muy caractersticos de las neurofibrillas. Sin embargo, en el interior de la clula de aspecto normal se poda observar una o varias fibras nicas que eran prominentes por su grosor y su impregnabilidad. En una etapa ms avanzada muchas fibrillas dispuestas en paralelo mostraban los mismos cambios. Luego se acumulaban formando densos haces y gradualmente avanzaban hacia la superficie de la clula. Algunas veces, el ncleo y el citoplasma desaparecan, y solo un conjunto de haces de fibrillas indicaba el lugar donde existi una neurona.Como estas fibras podan ser teidas con tinciones diferentes de las neurofibrillas normales, tena que haberse producido una transformacin qumica de la sustancia fibrilar. sta podra ser la razn por la que las fibrillas sobrevivan a la destruccin de la clula. Parece que la transformacin de las fibrillas coincide con el almacenamiento de un producto patolgico todava no bien conocido del metabolismo de la neurona. Alrededor de un cuarto o un tercio de todas las neuronas de la corteza cerebral mostraban esas alteraciones. Numerosas neuronas, especialmente en las capas celulares altas, haban desaparecido totalmente.Extrado del texto de Alois Alzheimer, Durante los siguientes cinco aos, la literatura mdica report al menos once casos similares, algunos de ellos utilizando ya el trmino enfermedad de Alzheimer. La enfermedad fue categorizada por primera vez por Emil Kraepelin despus de la supresin de algunos elementos clnicos concomitantes como delirios y alucinaciones, as como caractersticas histolgicas irrelevantes para la enfermedad, como los cambios arteriosclerticos, los cuales figuraban en el informe original sobre Auguste D. En la octava edicin de su libro de texto de Psiquiatra, publicado en , incluy a la enfermedad de Alzheimer, denominada tambin por Kraepelin demencia presenil, como un subtipo de demencia senil.

Durante la mayor parte del siglo XX, el diagnstico del alzhimer era reservado para las personas entre las edades de y aos con sntomas de demencia. La terminologa ha cambiado desde , cuando, en una conferencia sobre alzhimer, se lleg a la conclusin de que las manifestaciones clnicas y patolgicas de la demencia presenil y senil eran casi idnticas, aunque los autores tambin agregaron que ello no descartaba la posibilidad de que tuviesen causas diferentes. Esto, a la larga, conllev a que se haga el diagnstico del alzhimer independientemente de la edad. El trmino demencia senil del tipo Alzheimer fue empleado durante un tiempo para describir el trastorno en aquellos mayores de aos, mientras que la enfermedad clsica de Alzheimer se reservaba para los de edades menores. Finalmente, el trmino enfermedad de Alzheimer fue aprobado oficialmente en la nomenclatura mdica para describir a individuos de todas las edades con un patrn de sntomas: caracterstica, curso de la enfermedad y neuropatologa comunes.La incidencia en estudios de cohortes muestra tasas entre y nuevos casos cada mil personas al ao para la aparicin de cualquier forma de demencia y entre a para la aparicin del alzhimer. Es decir, la mitad de todos los casos nuevos de demencia cada ao son pacientes con alzhimer. Tambin hay diferencias de incidencia dependiendo del sexo, ya que se aprecia un riesgo mayor de padecer la enfermedad en las mujeres, en particular entre la poblacin mayor de aos.

La prevalencia es el porcentaje de una poblacin dada con una enfermedad. La edad avanzada es el principal factor de riesgo para sufrir alzhimer: mayor frecuencia a mayor edad. En los Estados Unidos, la prevalencia del alzhimer fue de un , % en el ao , tanto en la poblacin general como en la comprendida entre los y aos. Se apreci un aumento del % en el grupo de los - aos y del % en el mayor de aos de edad; sin embargo, las tasas de prevalencia en las regiones menos desarrolladas del mundo son inferiores. La Organizacin Mundial de la Salud estim que en el , % de las personas a nivel mundial tenan demencia y que la prevalencia aumentara a un , % en y a un , % en . Por otro lado, para el ao la Alzheimer's Disease International ha estimado una prevalencia de demencia del , % a nivel mundial para personas con aos o ms, representando por cierto cifras al alza respecto a varios estudios publicados con anterioridad ( % superiores a las estimadas para The Lancet en ). Otro estudio estim que en el ao , un , % de la poblacin mundial (entre ,, %; valor absoluto aproximadamente , millones con un rango entre ,, millones) se vio afectada por alzhimer y que la prevalencia triplicara para el ao .

En la Primera Conferencia Ministerial de la OMS sobre la Accin Mundial contra la Demencia. estim en . millones el nmero de casos en el mundo.

Las causas del alzhimer no han sido descubiertas completamente. Existen tres principales hiptesis para explicar el fenmeno: el dficit de la acetilcolina, la acumulacin de amiloide o tau y los trastornos metablicos.

La ms antigua de ellas, y en la que se basan la mayora de los tratamientos disponibles en el presente, es la hiptesis colinrgica, la cual sugiere que el alzhimer se debe a una reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hiptesis no ha mantenido apoyo global por razn de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la prevencin o cura del alzhimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulacin a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamacin generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la sntesis del neurotransmisor.

Otra hiptesis propuesta en , se ha relacionado con el acmulo anmalo de la protena beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) y tau en el cerebro de los pacientes con alzhimer. En una minora de pacientes, la enfermedad se produce por la aparicin de mutaciones en los genes PSEN, PSEN y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma . En este ltimo caso la enfermedad aparece clsicamente en personas con el sndrome de Down (trisoma en el cromosoma ), casi universalmente en los aos de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relacin con el cromosoma , y la tan elevada frecuencia de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen que la teora sea muy evidente.

Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhimer est caracterizado por depsitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teora de este artculo). Su componente principal es el pptido beta-amiloide de aminocidos (A), en cuyo proceso de produccin es fundamental la participacin de la -secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN).

De esta manera se instituye un nuevo grupo de molculas implicadas en la gnesis de la enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensin. Adems son de notable actualidad debido a que su descubrimiento es relativamente reciente y a las posibilidades que ofrecen como dianas teraputicas. Para comprender qu son estas molculas, debemos sealar que se trata de un grupo de sustancias peptdicas producidas principalmente en el cerebro. Hay dos tipos, PSEN y PSEN , con una estructura similar. La funcin principal que desempean ambas PSEN consiste en el procesamiento proteoltico de numerosas protenas de membrana de tipo , entre ellas la APP, formando parte de la secretasa; de ah la importancia de las PSEN en la enfermedad de Alzheimer, ya que a travs de la regulacin de la secretasa determinan la forma de A que se genera y por tanto su acumulacin en el tejido cerebral. El alzhimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma , que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas y , que codifican para PSEN y PSEN, respectivamente. Estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentracin de A. Mientras que el alzhimer de inicio tardo se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E. El gen que codifica la PSEN, del que se conocen mutaciones distintas, es el responsable de la aparicin del alzhimer de inicio tan temprano como a los aos. La mutacin de la PSEN es la causante de menos del % de los casos de alzhimer autosmicos dominantes, influyendo ms en estos portadores los factores ambientales. La revisin de diferentes artculos nos ha conducido a la conclusin de que existe una relacin entre las PSEN y el alzhimer. Actualmente el avance en las tcnicas de secuenciacin del genoma ha aportado gran cantidad de informacin sobre las PSEN, su funcin, la localizacin en nuestros genes, la implicacin de stas en la formacin de A, etc. No obstante, hoy da an se observan lagunas en cuanto a los mecanismos moleculares en los que estn implicadas las PSEN.

Otro gran factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE (apolipoprotena relacionada con la hiperlipoproteinemia y la hipercolesterolemia familiar), el cual tiende a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de que aparezcan los primeros sntomas del alzhimer. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica del alzhimer. Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genticamente modificados, los cuales slo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares. Se descubri una vacuna experimental que causaba la eliminacin de estas placas pero no tena efecto sobre la demencia.

Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal. Esta observacin apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer. De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anmalas, distribuyndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las clulas nerviosas. Cuando esto ocurre, los microtbulos se desintegran, colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica entre una neurona y la otra y conllevar la muerte de estas clulas.

Algunas investigaciones recientes han relacionado la demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, con desrdenes metablicos, particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresin de receptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activacin de cascadas de sealizacin intracelular que conducen al cambio de la expresin de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sinptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminucin de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales.

Algunos estudios han sugerido una hiptesis sobre la relacin de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hiptesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones almina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores, produciendo degradacin y formacin de plaquetas amiloides. Este hecho est siendo propuesto en los centros de investigacin de la enfermedad. A pesar de la polmica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo del alzhimer, en los ltimos aos los estudios cientficos han revelado que este metal podra estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiolgicos que provocan la caracterstica degeneracin del alzhimer.

Actualmente, nuevos estudios de la mano de la Academa Americana de Neurologa han demostrado que la falta de Vitamina D hace ms propenso al paciente a contraer alzhimer.La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la prdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y en ciertas regiones subcorticales. Esta prdida resulta en una atrofia de las regiones afectadas, incluyendo una degeneracin en el lbulo temporal y parietal y partes de la corteza frontal y la circunvolucin cingulada.

Neuropatologa[editar]Las placas son depsitos densos, insolubles, de la protena beta-amiloide y de material celular que se localizan fuera y alrededor de las neuronas. Estas continan creciendo hasta formar fibras entretejidas dentro de la clula nerviosa, los llamados ovillos. Es probable que muchos individuos, en su vejez, desarrollen estas placas y ovillos como parte del proceso normal de envejecimiento. Sin embargo, los pacientes con alzhimer tienen un mayor nmero en lugares especficos del cerebro, como el lbulo temporal.

Bioqumica[editar]La enfermedad de Alzheimer se ha definido como una enfermedad que desdobla protenas o proteopata, debido a la acumulacin de protenas A y tau, anormalmente dobladas, en el cerebro. Las placas neurticas estn constituidas por pequeos pptidos de aminocidos de longitud, llamados beta-amiloides (abreviados A-beta o A). El beta-amiloide es un fragmento que proviene de una protena de mayor tamao conocida como Protena Precursora de Amiloide (APP, por sus siglas en ingls). Esta protena es indispensable para el crecimiento de las neuronas, para su supervivencia y su reparacin postdao. En la enfermedad de Alzheimer, un proceso an desconocido es el responsable de que la APP sea dividida en varios fragmentos de menor tamao por enzimas que catalizan un proceso de proteolisis. Uno de estos fragmentos es la fibra del beta-amiloide, el cual se agrupa y deposita fuera de las neuronas en formaciones microscpicamente densas conocidas como placas seniles.

La enfermedad de Alzheimer se considera, debido a la agregacin anormal de la protena tau, como una tauopata, . Las neuronas sanas estn compuestas por citoesqueleto, una estructura intracelular de soporte, parcialmente hechas de microtbulos. Estos microtbulos actan como rieles que guan los nutrientes y otras molculas desde el cuerpo neuronal hasta los extremos de los axones y viceversa. Cada protena tau estabiliza los microtbulos cuando es fosforilada y por esa asociacin se le denomina protena asociada al microtbulo. En el alzhimer, la tau debido a cambios qumicos que resultan en su hiperfosforilacin, se une con otras hebras tau creando ovillos de neurofibrillas y, de esta manera, desintegra el sistema de transporte de la neurona.

Enzimas actuando sobre la protena precursora de Amiloides (APP) cortndola en fragmentos de beta-amiloide, los cuales son indispensables para la formacin de las placas seniles del Alzheimer.Patologa[editar]

En la enfermedad de Alzheimer, los cambios en la protena tau producen la desintegracin de los microtbulos en las clulas cerebrales.No se ha explicado por completo cmo la produccin y agregacin de los pptidos A (beta Amiloides) juegan un rol en el alzhimer. La frmula tradicional de la hiptesis amiloide apunta a la acumulacin de los pptidos A como el evento principal que conlleva la degeneracin neuronal. La acumulacin de las fibras amiloides, que parece ser la forma anmala de la protena responsable de la perturbacin de la homeostasis del ion calcio intracelular, induce la muerte celular programada, llamada apoptosis. Se sabe tambin que la A se acumula selectivamente en las mitocondrias de las clulas cerebrales afectadas en el alzhimer y que es capaz de inhibir ciertas funciones enzimticas, as como alterar la utilizacin de la glucosa por las neuronas.

Varios mecanismos inflamatorios y la intervencin de las citoquinas pueden tambin jugar un papel en la patologa de la enfermedad de Alzheimer. La inflamacin es el marcador general de dao en los tejidos en cualquier enfermedad y puede ser secundario al dao producido por el alzhimer, o bien, la expresin de una respuesta inmunolgica.

Gentica[editar]La gran mayora de los pacientes de esta enfermedad, tienen o han tenido algn familiar con alzhimer. Tambin hay que decir que en una pequea proporcin de los pacientes, el Alzheimer es debido a una generacin autosmica dominante, haciendo que la enfermedad aparezca de forma temprana. En menos de un % de los casos, el alzhimer aparece antes de los aos de edad como consecuencia de mutaciones autosmicas dominantes, representando, apenas, un ,% de todos los casos. Estas mutaciones se han descubierto en tres genes distintos: el gen de la protena precursora de amiloide (la APP) y los genes de las presenilinas y . Si bien la forma de aparicin temprana de la enfermedad de Alzheimer ocurre por mutaciones en tres genes bsicos, la forma ms comn no se ha podido explicar con un modelo puramente gentico. La presencia del gen de la apolipoprotena E es el factor de riesgo gentico ms importante para padecer Alzheimer, pero no permite explicar todos los casos de la enfermedad.

En , se descubri la relacin de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma . Esto fue importante porque la mayora de los afectados por el "sndrome de Down" o trisoma del cromosoma , padecen lesiones neuropatolgicas similares a las del Alzheimer. Dentro del cromosoma encontramos el gen PPA. John Hardy y sus colaboradores en afirmaron que este gen estaba implicado en la Enfermedad de Alzheimer en un reducido nmero de familias. Sin embargo, se considera que de entre -% de los familiares con la enfermedad precoz la padecen debido a una mutacin de este gen. Las investigaciones dentro de este gen se han centrado en el pptido Ab (todas las mutaciones se encuentran alrededor de este pptido). Las mutaciones producan un aumento de las concentraciones del pptido Ab. Esto llev a la formacin de la hiptesis de "cascada amieloide" en los aos . La "cascada amieloide" consiste en que la gran produccin de Ab llevara a la formacin de depsitos en formas de placas seniles. Estas placas seniles seran nocivas para las clulas que produciran ovillos neurofibrilares, la muerte celular y la demencia. Ms tarde se vio en un grupo amplio de familias el ligamiento de la enfermedad del Alzheimer con el cromosoma . Pero esto llev a una cadena de errores y con ello unas conclusiones errneas. Rudy Tanzi y Peter St George-Hyslop en , mediante las tcnicas de clonaje descubrieron otro gen S o Presenilin- (PS). Este gen se encuentra entre los dominios y de transmembrana (con dos regiones hidroflicas) y se le han encontrado ms de mutaciones. Este gen interviene en procesos de apoptosis y es fundamental durante el desarrollo. La mayora de las mutaciones del gen Presenilin- (PS) provocan un cambio en la estructura primaria. La PS y la enfermedad del Alzheimer no tienen una clara relacin, pero hay que destacar que los pacientes que tuvieron mutaciones que aumentan Ab en el plasma. Poco ms tarde se descubri un nuevo gen que se denomina presenilina- (PS) y tambin provoca el ascenso en la concentracin de Ab, aunque las mutaciones observadas son de menor cantidad que los otros genes (PPA y PS). La PS est formada por - dominios transmembrana.

La mayora de las mutaciones en el gen de la APP y en los de las presenilinas, aumentan la produccin de una pequea protena llamada beta-amiloide (Abeta ), la cual es el principal componente de las placas seniles.

Aunque la mayora de los casos de Alzheimer no se deben a una herencia familiar, ciertos genes actan como factores de riesgo. Un ejemplo es la transmisin familiar del alelo e del gen de la apolipoprotena E. Este gen se considera un factor de riesgo para la aparicin de Alzheimer espordico en fases tardas, produciendo un % de los casos Alzheimer. Adems de ste, alrededor de genes han sido tambin investigados por su relacin con el Alzheimer espordico en fase tarda. As pues, los genetistas coinciden en que hay ms genes que actan como factores de riesgo, aunque tambin afirman que existen otros que tienen ciertos efectos protectores que conllevan a retrasar la edad de la aparicin del Alzheimer. Un ejemplo es la alteracin en el gen de la reelina, que contribuye a aumentar el riesgo de aparicin del alzhimer en mujeres.Predemencia[editar]Los primeros sntomas se confunden, con frecuencia, con la vejez o estrs en el paciente. Una evaluacin neuropsicolgica detallada es capaz de revelar leves dificultades cognitivas hasta aos antes de que la persona cumpla los criterios de diagnstico. Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida diaria. La deficiencia ms notable es la prdida de memoria, manifestada como la dificultad de recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva informacin. Dificultades leves en las funciones ejecutivas atencin, planificacin, flexibilidad y razonamiento abstracto o trastornos en la memoria semntica el recordar el significado de las cosas y la interrelacin entre los conceptos pueden tambin ser sntomas en las fases iniciales del alzhimer. Puede aparecer apata, siendo uno de los sntomas neuropsiquitricos persistentes a lo largo de la enfermedad. La fase preclnica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo leve, pero an existe debate sobre si el trmino corresponde a una entidad diagnstica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la enfermedad.

Demencia inicial[editar]

La disminucin en la destreza de la coordinacin muscular de pequeos movimientos, como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de Alzheimer en las fases iniciales de la enfermedad.Los sntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a veces recurrente, prdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares como calles al estar conduciendo el automvil), hasta una constante y ms persuasiva prdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades al interactuar en reas de ndole familiar como el vecindario donde el individuo habita.

Adems de la recurrente prdida de la memoria, una pequea porcin de los pacientes presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepciones agnosia o en la ejecucin de movimientos apraxia con mayor prominencia que los trastornos de la memoria. El alzhimer no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria a largo plazo o memorias episdicas, as como la memoria semntica o de los hechos aprendidos y la memoria implcita, que es la memoria del cuerpo sobre cmo realizar las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevos recuerdos.

Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por reduccin del vocabulario y disminucin en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. El paciente con alzhimer suele ser capaz de comunicar adecuadamente las ideas bsicas. Tambin aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o vestirse, as como ciertas dificultades de coordinacin y de planificacin. El paciente mantiene su autonoma y slo necesita supervisin cuando se trata de tareas complejas.

En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:

Colocndole en la mueca una pulsera con un nmero de telfono de contacto.Avisando a los que conocen la situacin, para que alerten a la familia en caso de encontrar deambulando al enfermo de alzhimer.Usando un localizador GPS para personas con alzhimer, con el que la familia siempre pueda saber dnde est. Existen localizadores por teleasistencia, en los que el cuidador debe de llamar a una teleoperadora para saber la ubicacin del enfermo que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador tiene un receptor con el que, pulsando un botn, ve en la pantalla un mapa y la posicin exacta de la persona enferma.Demencia moderada[editar]Conforme avanza la enfermedad, los pacientes pueden realizar tareas con cierta independencia (como usar el bao), pero requerirn asistencia para tareas ms complejas (p. ej. ir al banco, pagar cuentas, etc.). Paulatinamente llega la prdida de aptitudes, como las de reconocer objetos y personas. Adems, pueden manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en personas que jams han presentado este tipo de comportamiento.

Los problemas del lenguaje son cada vez ms evidentes debido a una inhabilidad para recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras errneas, una condicin llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir empeoran progresivamente. Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la habilidad de la persona para hacer sus actividades rutinarias. Durante esta fase, tambin empeoran los trastornos de la memoria y el paciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres ms cercanos. La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permaneca intacta, se deteriora.

El paciente con alzhimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias, como una llaga de presin o lcera de decbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posicin por mucho tiempo.En esta etapa se vuelven ms notorios los cambios en la conducta. Las manifestaciones neuropsiquitricas ms comunes son las distracciones, el desvaro y los episodios de confusin al final del da (agravados por la fatiga, la poca luz o la oscuridad), as como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen llantos o risas inapropiadas, agresin no premeditada e incluso resistencia a las personas a cargo de sus cuidados. En el % aproximadamente de los pacientes aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas. Tambin puede aparecer la incontinencia urinaria. Estos sntomas estresan a los familiares y a las personas al cuidado del paciente y pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo.

Demencia avanzada[editar]La enfermedad trae deterioro de la masa muscular, perdindose la movilidad, lo que lleva al enfermo a un estado de encamamiento, la incapacidad de alimentarse a s mismo, junto a la incontinencia, en aquellos casos en que la muerte no haya llegado an por causas externas (infecciones por lceras o neumona, por ejemplo). El lenguaje se torna severamente desorganizado, llegndose a perder completamente. A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar seales emocionales. Los pacientes no podrn realizar ni las tareas ms sencillas por s mismos y requerirn constante supervisin, quedando as completamente dependientes. Puede an estar presente cierta agresividad, aunque es ms frecuente ver extrema apata y agotamiento.El diagnstico se basa primero en la historia y la observacin clnicas, del profesional de la salud y la que es referida por los familiares, basada en las caractersticas neurolgicas y psicolgicas, as como en la ausencia de condiciones alternativas: un diagnstico de exclusin. Luego durante unas semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de funcionamiento o evaluacin intelectual. Tambin se efectan anlisis de sangre y escner para descartar diagnsticos alternativos.No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzhimer. Se ha conseguido aproximar la certeza del diagnstico a un %, pero el definitivo debe hacerse con pruebas histolgicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en la autopsia (McKhann ) . Las pruebas de imagen cerebral Tomografa axial computarizada (TAC), Resonancia magntica nuclear (RMN), tomografa por emisin de positrones (TEP) o la tomografa computarizada por emisin de fotn nico pueden mostrar diferentes signos de que existe una demencia, pero no especifican de cul demencia se trata. Por tanto, el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la presencia de ciertas caractersticas neurolgicas y neuropsicolgicas, como en la ausencia de un diagnstico alternativo y se apoya en el escner cerebral para detectar signos de demencia. Actualmente se estn desarrollando nuevas tcnicas de diagnstico basadas en el procesamiento de seales electroencefalogrficas.

Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de a aos, aunque se conocen casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre y aos; tambin existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta aos.

Criterios de diagnstico[editar]La Asociacin del Alzheimer es el organismo que ha establecido los criterios diagnsticos ms comnmente usados, registrados en los Criterios NINCDS-ADRDA del Alzheimer. Estas pautas requieren que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un sndrome demencial sean confirmadas con una evaluacin neuropsicolgica con vistas a categorizar el diagnstico de Alzheimer en dos: posible o probable. La confirmacin histolgica, que incluye un examen microscpico del tejido cerebral, se precisa para el diagnstico definitivo del Alzheimer. Estos criterios incluyen que la presencia de un trastorno cognitivo y la sospecha de un sndrome demencial sean confirmados por evaluaciones neuropsicolgicas para distinguir entre un diagnstico posible o uno probable de la enfermedad de Alzheimer. Se ha mostrado fiabilidad y validez estadstica entre los criterios diagnsticos y la confirmacin histolgica definitiva. Son ocho los dominios cognitivos que con ms frecuencia se daan en el alzhimer: la memoria, el lenguaje, la percepcin, la atencin, las habilidades constructivas y de orientacin, la resolucin de problemas y las capacidades funcionales. Estos parmetros son equivalentes a los evaluados en los Criterios NINCDS-ADRDA publicados por la Asociacin Americana de Psiquiatra.

Herramientas de diagnstico[editar]

Las evaluaciones neuropsicolgicas pueden ayudar al diagnstico del alzhimer. En ellas se acostumbra hacer que el paciente copie dibujos similares a la imagen, que recuerde palabras, lea o sume.Las evaluaciones neuropsicolgicas, inclusive el examen minimental, son ampliamente usadas para evaluar los trastornos cognitivos necesarios para el diagnstico del alzhimer. Otra serie de exmenes ms comprensivos son necesarios para una mayor fiabilidad en los resultados, especialmente en las fases iniciales de la enfermedad. El examen neurolgico en los inicios del alzhimer es crucial para el diagnstico diferencial del alzhimer y otras enfermedades.Las entrevistas a familiares tambin sirven para evaluar la enfermedad. Los cuidadores pueden proveer informacin y detalles importantes sobre las habilidades rutinarias, as como la disminucin en el tiempo de la funcin mental del paciente. El punto de vista de la persona a cargo del paciente es de especial importancia debido a que el paciente, por lo general, no est al tanto de sus propias deficiencias. Muchas veces, los familiares tienen desafos en la deteccin de los sntomas y signos iniciales de la demencia y puede que no comuniquen la informacin de manera acertada al profesional de salud especializado.

Los exmenes adicionales pueden proporcionar informacin de algunos elementos de la enfermedad y tienden a ser usados para descartar otros diagnsticos. Los exmenes de sangre pueden identificar otras causas de demencia que no sea el alzhimer, que pueden ser, en pocos casos, enfermedades reversibles. El examen psicolgico para la depresin sera de valor, puesto que la depresin puede aparecer de manera concomitante con el alzhimer, o bien ser la causa de los trastornos cognitivos.

En los casos en que estn disponibles imgenes neurolgicas especializadas, como la TEP o la tomografa de fotn nico, pueden servir para confirmar el diagnstico del alzhimer junto con las evaluaciones del estatus mental del individuo. La capacidad de una tomografa computarizada por emisin de fotn nico, para distinguir entre el alzhimer y otras posibles causas en alguien que ya fue diagnosticado de demencia, parece ser superior a los intentos de diagnstico mediante exmenes mentales y la historia del paciente.Una nueva tcnica, conocida como PiB PET, se ha desarrollado para tomar imgenes, directamente y de forma clara, de los depsitos beta-amiloides in vivo, con el uso de un radiofrmaco que se une selectivamente a los depsitos A. Otro marcado objetivo reciente de la enfermedad de Alzheimer es el anlisis del lquido cefalorraqudeo en busca de amiloides beta o protenas tau. Ambos avances de la imagen mdica han derivado en propuestas para cambiar los criterios diagnsticos.Actualmente la enfermedad de Alzheimer es incurable y terminal.El tratamiento del Alzheimer se sustenta en dos pilares complementarios: el tratamiento no farmacolgico y el tratamiento farmacolgico. Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento farmacolgico.

Tratamientos farmacolgicos[editar]Se ha probado la eficacia de frmacos anticolinestersicos que tienen una accin inhibidora de la colinesterasa, la enzima encargada de descomponer la acetilcolina (neurotransmisor que falta en la enfermedad de Alzheimer y que incide sustancialmente en la memoria y otras funciones cognitivas). Se han incorporado al tratamiento de la enfermedad nuevos frmacos que intervienen en la regulacin de la neurotransmisin glutaminrgica. Con todo esto se ha mejorado el comportamiento del enfermo en cuanto a la apata, la iniciativa, la capacidad funcional y las alucinaciones, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, es preciso remarcar que en la actualidad () la mejora obtenida con dichos frmacos es discreta, es decir, no se ha conseguido alterar el curso de la demencia subyacente.

El primer frmaco anticolinestersico comercializado fue la tacrina, que hoy ha dejado de emplearse por su hepatotoxicidad. En , en Europa y Norteamrica existan frmacos disponibles, tres de ellos son inhibidores de la acetilcolinesterasa: donepezilo (comercializado como Aricept), rivastigmina (comercializado como Exelon o Prometax) incluyendo el parche de Exelon, y galantamina (comercializado como Reminyl). Los tres presentan un perfil de eficacia similar con parecidos efectos secundarios. Estos ltimos suelen ser alteraciones gastrointestinales, anorexia y trastornos del ritmo cardaco. El cuarto medicamento es un antagonista de los receptores NMDA, la memantina. Ninguno de los cuatro se indica para retardar o detener el progreso de la enfermedad.

La reduccin en la actividad de las neuronas colinrgicas es una de las caractersticas reconocidas de la enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa se emplean para reducir la tasa de degradacin de la acetilcolina, manteniendo as concentraciones adecuadas del neurotransmisor en el cerebro y deteniendo su prdida causada por la muerte de las neuronas colinrgicas. Existen evidencias de que estos medicamentos tienen eficacia en las etapas leves y moderadas de la enfermedad, aunque un poco menos de que sean tiles en la fase avanzada. Slo el donepezilo se ha aprobado para este estado de la demencia. El uso de estos frmacos en los trastornos cognitivos leves no ha mostrado ser capaz de retardar la aparicin del alzhimer. Los efectos adversos ms comunes incluyen nuseas y vmitos, ambos ligados al exceso colinrgico que de ellos deriva. Estos efectos aparecen entre un y un % aproximadamente de los tratados y tienen severidad leve a moderada. Entre los efectos secundarios menos frecuentes figuran calambres musculares, disminucin de la frecuencia cardaca, disminucin del apetito y del peso corporal y un incremento en la produccin de jugo gstrico.

La memantina es un frmaco con un mecanismo de accin diferente, que est indicado en las fases moderadas y avanzadas de la enfermedad. Su mecanismo de accin terico se basa en antagonizar los receptores NMDA glutaminrgicos, usado en un principio como un agente antigripal. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central. Al parecer, un exceso de estimulacin glutaminrgica podra producir o inducir una serie de reacciones intraneuronales de carcter txico, causando la muerte celular por un proceso llamado excitotoxicidad, que consiste en una sobreestimulacin de los receptores del glutamato. Esta excitotoxicidad no slo ocurre en pacientes con alzhimer, sino tambin en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis mltiple. Los ensayos clnicos han demostrado una eficacia moderada en estos pacientes y un perfil de efectos secundarios aceptable. En se aprob tambin su indicacin en fases moderadas de la enfermedad, pero los efectos en las fases iniciales son an desconocidos. Los efectos adversos de la memantina son infrecuentes y leves e incluyen alucinaciones, confusin, mareos, dolor de cabeza y fatiga. La combinacin de memantina y donepezilo ha mostrado ser estadsticamente significativa pero marginalmente exitosa desde el punto de vista clnico.

Adems existen frmacos que mejoran algunos de los sntomas que produce esta enfermedad, entre los que se encuentran ansiolticos, hipnticos, neurolpticos y antidepresivos. Los frmacos antipsicticos se indican para reducir la agresin y la psicosis en pacientes con alzhimer que tienen problemas de conducta, pero se usan con moderacin y no de forma rutinaria por razn de los serios efectos secundarios, como eventos cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales y una reduccin cognitiva.Tratamientos no farmacolgicos[editar]Retrasar el avance del alzheimer[editar]El avance de la enfermedad puede ser ms rpido o ms lento en funcin del entorno de la persona con alzhimer. No es una situacin fcil y la familia tendr que hacer grandes esfuerzos para ofrecerle a la persona con alzhimer un entorno lo ms favorable posible.Aceleradores de la enfermedad. Se consideran aceleradores las siguientes situaciones: Estrs familiar. Cambios bruscos en las rutinas diarias. Cambio a un domicilio nuevo y desconocido (como son las residencias de mayores).-(falta cita) Retardadores de la enfermedad. Se consideran retardadores las situaciones nombradas a continuacin: Ambiente familiar feliz. Hacer ejercicio. Socializar con los amigos u otras personas.

Intervencin psicosocial[editar]Artculo principal: Rehabilitacin psicosocialExisten ciertas evidencias de que la estimulacin de las capacidades cognitivas ayuda a ralentizar la prdida de estas funciones y habilidades. Esta estimulacin consiste en trabajar aquellas reas que an conserva el paciente, de forma que el entrenamiento permita compensar las prdidas que el paciente est sufriendo con la enfermedad.

Las intervenciones psicosociales se usan conjuntamente con el tratamiento farmacolgico y se clasifican en abordajes orientados al comportamiento, las emociones, lo cognitivo y la estimulacin. Las investigaciones sobre la efectividad de estas intervenciones an no se encuentran disponibles y, de hecho, rara vez son especficas al alzhimer, enfocndose en la demencia en general.

Las intervenciones en el rea del comportamiento intentan identificar y reducir los antecedentes y consecuencias de los problemas de la conducta. Este abordaje no ha mostrado xito en mejorar el funcionamiento general del paciente, en especial en relacin con su entorno, pero ha podido ayudar a reducir ciertos problemas especficos del comportamiento, como la incontinencia urinaria. Siguen faltando datos de calidad sobre la efectividad de estas tcnicas en otros problemas como las deambulaciones del paciente.

Las intervenciones orientadas a las emociones comprenden la terapia de validacin, la terapia de reminiscencia, la psicoterapia de apoyo, la integracin sensorial (tambin denominada snoezelen) y la terapia de presencia estimuladora. La psicoterapia de apoyo ha tenido poco estudio cientfico formal, pero algunos especialistas la encuentran de utilidad en pacientes con trastornos leves. La terapia de reminiscencia incluye la discusin de experiencias del pasado de manera individual o en grupo, muchas veces con la ayuda de fotografas, objetos del hogar, msica y grabaciones u otras pertenencias del pasado. En esta terapia, igualmente, no hay muchos estudios de calidad sobre su efectividad, aunque puede resultar beneficiosa para la reestructuracin cognitiva y el humor. El tratamiento con presencias estimuladas se basa en las teoras de la adherencia e implica escuchar voces grabadas de los familiares y seres ms cercanos del paciente con alzhimer. Las evidencias preliminares indican que dichas actividades reducen la ansiedad y los comportamientos desafiantes.

Finalmente, la terapia de validacin se basa en la aceptacin de la realidad y la experiencia personal de otras personas, mientras que la integracin sensorial se basa en ejercicios guiados que estimulan los sentidos. An no hay suficientes evidencias que apoyen el uso de estas terapias en pacientes con alzhimer.

La finalidad de las terapias cognitivo-conductuales, que incluyen la orientacin y la rehabilitacin cognitiva, es reducir las distorsiones cognitivas. La orientacin hacia la realidad consiste en presentar informacin acerca de la poca, el lugar o la persona, con el fin de aliviar su entendimiento acerca de sus alrededores y el lugar que ellos desempean en dichos sitios. Por otro lado, el entrenamiento cognitivo intenta mejorar las capacidades debilitadas al ejercitar las habilidades mentales del paciente. Ambos ejercicios han mostrado cierta efectividad en el mejoramiento de las capacidades cognitivas. Sin embargo, en algunos estudios, estos efectos fueron transitorios y en otros tenan un efecto negativo, pues aadan frustracin al paciente, segn los reportes.

Los tratamientos orientados a la estimulacin incluyen la arteterapia, la musicoterapia y las terapias asistidas por mascotas, el ejercicio fsico y cualquier actividad recreacional. La estimulacin tiene apoyo modesto al ser aplicada con la intencin de mejorar la conducta, el humor y, en menor grado, el funcionamiento del paciente. Si bien son efectos importantes, el principal beneficio reportado entre las terapias de estimulacin es el mejoramiento en las rutinas de la vida diaria del paciente.

Cuidados[editar]Debido a que el alzhimer no tiene cura, con el tiempo el paciente cae en un estado de imposibilidad de autosuficiencia para cuidar de s mismo, por lo que los cuidados por terceros son una medida vital para esa deficiencia y deben ser abordados cuidadosamente durante el curso de la enfermedad.

En las fases tempranas y moderadas, las modificaciones al ambiente donde vive el paciente y a su estilo de vida, pueden darle seguridad y reducirle las cargas al cuidador. Algunos ejemplos de dichas modificaciones son la adherencia a rutinas simplificadas, como son la colocacin de candados, el uso de una pulsera con el nmero de telfono del cuidador (o soluciones ms avanzadas como un localizador por GPS), el etiquetado de los objetos del hogar y el uso de utensilios modificados para la vida diaria. Puede llegar el punto en que el paciente no sea capaz de alimentarse a s mismo, de modo que debe empezar a ingerir sus alimentos en porciones ms pequeas o en dietas no slidas con la ayuda de otras personas. Cuando aparezca una dificultad para tragar, puede que sea indicado el uso de sondas gstricas. En tales casos, la efectividad mdica y tica de tener que continuar alimentando al paciente son consideraciones importantes que deben tomar los cuidadores y los familiares del individuo. Las restricciones fsicas rara vez estn indicadas en cualquier fase de la enfermedad, aunque hay situaciones en que son necesarias para prevenir que el paciente con alzhimer se dae a s mismo o a terceros.

A medida que progresa la enfermedad, pueden aparecer distintas manifestaciones mdicas, como, las enfermedades orales y dentales, lceras de presin, desnutricin, problemas de higiene o infecciones respiratorias, urinarias, dermatolgicas u oculares, entre otras. El manejo cuidadoso del paciente puede prevenir dichos problemas, pero si llegan a producirse, deben ser tratados bajo supervisin mdica. Durante las etapas finales de la enfermedad, el tratamiento se centra en mantener la calidad de vida hasta el fallecimiento.

Tratamientos en fase de investigacin[editar]Vacunas[editar]Igualmente se estn realizando experimentos con vacunas, basados en la idea de que si el sistema inmune puede ser entrenado para reconocer y atacar la placa beta-amiloide, podra revertirse la deposicin de amiloide y parar la enfermedad. Los resultados iniciales en animales fueron prometedores. Sin embargo, cuando las primeras vacunas se probaron en seres humanos en , se produjo inflamacin cerebral, (meningoencefalitis), en una pequea proporcin de los participantes en el estudio, por lo que se detuvieron las pruebas. Se continu estudiando a los participantes y se observ una mejora en la lentitud del progreso de la enfermedad. Recientemente se ha descubierto que la inflamacin cerebral estaba producida por una serie de pptidos que se incluan con la vacuna AN-, por lo que se est investigando la creacin de una vacuna que no tenga dichos pptidos en su composicin.Se est probando una vacuna la ABvac, como preventiva contra el alzhimer desde el . Su objetivo, es detener la produccin de placas amiloides. La vacuna producira anticuerpos encargados de eliminar los beta amiloides y , que son los causantes de la neurodegeneracin cerebral. Los ensayos de la vacuna se realizarn sobre un total de personas: pacientes diagnosticados y en estadio leve y ocho pacientes que reciben placebo. De acreditarse su inocuidad, la vacuna no estar en el mercado antes del .

Ultrasonido[editar]En marzo de se public en Science-Translational Medicine una aproximacin completamente nueva al tema alzheimer, que ha sido probada en ratones. La misma utiliza una manera particular de aplicar ultrasonido, dentro del tejido gris cerebral. Estas ondas de sonido resultaron capaces de abrir gentilmente la barrera hematoenceflica, que separa al cerebro de la sangre, y estimularon a las clulas de del Ro Hortega o microgla. Estas clulas microgliales, una vez activadas, resultaron capaces de ir desintegrando y eliminar las aglutinaciones beta-amiloideas del Alzheimer. Los autores de la investigacin informaron haber observado la restauracin completa de las memorias en el % de los ratones en los que ensayaron. Hallaron que los ratones as tratados desplegaron mejoras de la memoria en tres pruebas especficas. El equipo cientfico planea iniciar pruebas con animales de laboratorio superiores, como ovejas y simios, y espera ser autorizado a poner en marcha ensayos sobre seres humanos en el .

Por su parte, en las aproximaciones clnicas clsicas (farmacolgicas), un estudio de afirmaba que en ratones el antidepresivo citalopram detuvo el crecimiento de las placas beta amiloides de la enfermedad de Alzheimer existentes y redujo la formacin de nuevas placas en un %. En un segundo experimento, los cientficos administraron una dosis nica de citalopram a personas de entre y aos que no estaban cognitivamente deterioradas ni padecan depresin. Cuando obtuvieron muestras de lquido cefalorraqudeo a las horas, observaron una reduccin del % en la produccin de la protena beta-amiloide.

Si esta enfermedad est relacionada con la resistencia a la insulina, se presentan mltiples alternativas teraputicas. Se est evaluando actualmente el uso de medicamentos empleados en el tratamiento de la diabetes. Estudios recientes muestran que la administracin de insulina por va intranasal mejora la funcin cognitiva de pacientes normales y con alzhimer.[cita requerida] Una revisin sistemtica de los ensayos clnicos hasta ahora desarrollados muestra resultados esperanzadores. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de tcnicas de induccin enzimtica, con enzimas activas por la insulina.[cita requerida]

Clulas madre[editar]Otra de las reas de investigacin es la medicina regenerativa. Se trata de inyectar en el cerebro del paciente clulas madre embrionarias o adultas para intentar detener el deterioro cognitivo. Ya se han hecho experimentos en humanos con resultados positivos.[cita requerida]

Marcapasos cerebral[editar]La estimulacin cerebral intenta normalizar la actividad, con un dispositivo llamado neuroestimulador, similar a un marcapasos cardaco. El dispositivo forma parte de un tratamiento llamado estimulacin cerebral profunda (ECP), que involucra la liberacin de impulsos elctricos para regular la actividad cerebral. La investigacin, llevada a cabo en la Escuela de Medicina Johns Hopkins, forma parte de un proyecto ms amplio iniciado en Canad, donde ya se implant el marcapasos a seis pacientes con la enfermedad. El tratamiento logr que los pacientes -todos con formas moderadas de alzhimer- mostraran un incremento en la actividad neuronal durante meses.La terapia de estimulacin cerebral profunda se ha utilizado con personas que sufren la enfermedad de Parkinson. Ahora, la terapia podra ser una alternativa para revertir el deterioro cognitivo de las personas con alzhimer. Esta neurociruga funcional, busca reparar, modular o corregir un dficit en un sistema o red neurolgica determinada. Lo que ocurre con el alzheimer es que se altera la qumica cerebral y esto conduce a una actividad elctrica anormal que puede expresarse en temblores, deterioro cognitivo o trastornos psiquitricos. La aplicacin para el alzhimer todava est en sus primeras etapas.Los estudios globales sobre las diferentes medidas que se pueden tomar para prevenir o retardar la aparicin de la enfermedad de Alzheimer han tenido resultados contradictorios y no se ha comprobado an una relacin causal entre los factores de riesgo y la enfermedad, ni se han atribuido a efectos secundarios especficos. Por el momento, no parece haber medidas definitivas para prevenir la aparicin del alzhimer.

Varios estudios epidemiolgicos han propuesto diversas relaciones entre ciertos factores modificables, tales como la dieta, los riesgos cardiovasculares, productos farmacuticos o las actividades intelectuales entre otros, y la probabilidad de que en una poblacin aparezca el alzhimer. Por ahora se necesitan ms investigaciones y ensayos clnicos para comprobar si estos factores ayudan a prevenirla.

Los componentes de una dieta mediterrnea, que comprende frutas y vegetales, pan, cebada y otros cereales, aceite de oliva, pescados y vino tinto, pueden reducir de manera individual o colectiva el riesgo y el curso de la enfermedad de Alzheimer. Varias vitaminas, tales como la vitamina B, B, C o el cido flico, parecen estar relacionadas con una reduccin del riesgo de alzhimer. Sin embargo, otros estudios han indicado que no tienen un efecto significativo en el desarrollo o el curso de la enfermedad, adems de que pueden causar efectos secundarios importantes.La curcumina del curry ha mostrado en estudios del y cierta eficacia en la prevencin de dao cerebral en modelos de ratn.

Similares propiedades se comunicaron en y para ensayos en ratones de la Withania somnifera (ashwagandha, ginseng indio).

A pesar de que los riesgos cardiovasculares, como la hipercolesterolemia, hipertensin arterial, la diabetes y el tabaquismo, estn asociados a un mayor riesgo de desarrollo y progresin del alzhimer, las estatinas, que son medicamentos que disminuyen la concentracin de colesterol en el plasma sanguneo, no han sido efectivas en la prevencin o mejoramiento del alzhimer. Sin embargo, en algunos individuos, el uso a largo plazo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) est vinculado con una reduccin de la probabilidad de padecerla. Otros frmacos y terapias, como el reemplazo de hormonas en las mujeres, han dejado de ser aconsejadas como medidas preventivas del alzhimer. Se incluye tambin un reporte en que concluy la falta de evidencias significativas y la presencia de inconsistencias en el uso de ginkgo biloba para mejorar los trastornos cognitivos.

Hay diferentes actividades intelectuales, como el jugar ajedrez, Go, la lectura, el completar crucigramas o las interacciones sociales frecuentes, que parecen retardar la aparicin y reducir la gravedad del alzhimer. El hablar varios idiomas tambin parece estar vinculado a la aparicin tarda de la enfermedad.

Otros estudios han demostrado que hay un aumento en el riesgo de la aparicin del alzhimer con la exposicin a campos magnticos, la ingestin de metales, en particular de aluminio, o la exposicin a ciertos solventes. La calidad de algunos de estos estudios ha sido criticada, y otros estudios han concluido que no hay una relacin entre estos factores ambientales y la aparicin del alzhimer.