Agosto  2011-‐  Enero  2012  JL  Mostaza  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Predic've  value  of  interferon-‐γ  release  assays  for  incident  ac've  tuberculosis:  a  systema'c  review  and  meta-‐analysis  

 Molebogeng  X  Rangaka,  Katalin  A  Wilkinson,  Judith  R  Glynn,  Daphne  Ling,  Dick  Menzies,  Judith  Mwansa-‐Kambafwile,  Katherine  Fielding,  Robert  J  Wilkinson,  Madhukar  Pai.  Molebogeng  X  Rangaka,  Katalin  A  Wilkinson,  Judith  R  Glynn,  Daphne  Ling,  Dick  Menzies,  Judith  Mwansa-‐Kambafwile,  Katherine  Fielding,  Robert  J  Wilkinson,  Madhukar  Pai.  University  of  Cape  Town,  South  Africa;  London  School  of  Hygiene  and  Tropical  Medicine,  London,  UK  Imperial  College  London,  UK  and  McGill  University  and  Montreal  Chest  InsJtute,  Montreal,  Canada.  

Lancet  Infect  Dis  2012;12:  45–55  

Funding  Special  Programme  for  Research  and  Training  in  Tropical  Diseases  (WHO),  Wellcome  Trust,  Canadian  InsJtutes  of  Health  Research,  UK  Medical  Research  Council,  and  the  European  and  Developing  Countries  Clinical  Trials  Partnership.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Historia  natural  de  la  tuberculosis  BK  

PPD  -‐   PPD  +  

5%  Tb  (2  primeros  años)  

5%  Tb  (resto  de  vida)  

Letalidad  1%  

Infectados   Enfermos  (10%)   Muertes  (1%)  

3-‐7  semanas  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Introduc'on  

•  1/3  world’s  populaJon  is  infected  with  M.  tuberculosis.  

•  IGRAs  and  tuberculin  skin  test  (TST):    –  Surrogate  marker  for  M.  tuberculosis  infecJon.    – Neither  can  disJnguish  between  latent  and  acJve  tuberculosis.  

•  TST  +  individuals:  –  RR  tuberculosis  =  2.  –  They  benefit  from  isoniazid  prevenJve  treatment.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

   To  assess…    

•  Whether  IGRAs  can  predict  the  development  of  acJve  tuberculosis.  

•  Whether  the  predicJve  ability  of  these  tests  is  becer  than  that  of  the  TST.  

Obje've  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Methods  SystemaJc  review  and  meta-‐analysis.  

•  Search  strategy  and  study  selecJon  –  Longitudinal  studies.    –  People  who  were  free  of  acJve  disease  at  study  baseline.  –  Assessment  of  the  predicJve  ability  of  IGRAs:  QuanJFERON  TB®  or  T-‐SPOT  TB®  

•  Data  extracJon:  Two  reviewers.  •  Quality  assessment:  Newcastle-‐Ocawa  quality  assessment  scale.  •  StaJsJcal  analysis:    

–  Main  outcome:  incidence  density  of  tuberculosis  (person-‐years  incidence  rates).    –  Incidence  rate  raJos  (IRR)  for  rates  of  disease  progression  in:    

•  IGRA+  vs  IGRA-‐  individuals    •  TST-‐posiJve  vs  TST-‐negaJve  individuals.  

–  Heterogeneity:  I2  staJsJc.  Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E

Incidencia  acumulada  

Densidad  de  Incidencia  

Razón  de  tasas  de  incidencia  (IRR)  =  DIa  /  Dib  Heterogenicidad  de  los  estudios:  Parámetro  I2  

DI  =  (2/37,5  meses-‐persona)  -‐-‐-‐>0,053  -‐-‐-‐>53  eventos  1000  meses-‐persona  

IA  =  2/6  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Results  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Results  •  15  studies:  26.680  parJcipants.    •  Incidence  of  tuberculosis  [median  follow-‐up:  4  years]  

–  IGRA-‐posiJve:  4–48  cases  /1000  person-‐years.  –  IGRA-‐negaJve:  2–24  cases  /  1000  person-‐years  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

•  Moderate  associaJon  between  posiJve  results  and  subsequent  tuberculosis:  IRR:  2.10  (95%  CI  1.42–3.08).    

•  IGRA-‐posiJve  and  TST-‐posiJve  results  were  the  same  with  regard  to  the  risk  of  tuberculosis.  •  IRR:  2.11  [95%  CI  1.29–3.46]  for  IGRA  vs  1.60  [0.94–2.72]  for  TST  (10  

mm  cutoff)  .    

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

InterpretaJon  

•  Neither  IGRAs  nor  the  TST  have  high  accuracy  for  the  predicJon  of  acJve  tuberculosis.  

•  IGRAs  might  reduce  the  number  of  people  considered  for  prevenJve  treatment.    

•  Tests  for  latent  tuberculosis  infecJon  should  be  chosen:  –  Not  on  predicJve  ability  alone.  –  RelaJve  specificity  in  different  populaJons,  logisJcs,  cost,  and  paJents’  preferences.    

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Lancet  Infect  Dis  2011;11:  907–15  

Funding  Merck.  Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Favorece  a  CR7  (CR7  es  mejor)    

Favorece  a  Messi  (CR7  es  peor)  

Diferencia  de  goles  %  

0   50   100  50  100  Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E

CR7  NO  es  inferior  

CR7  ES  inferior  

Favorece  a  CR7  (CR7  es  mejor)    

Favorece  a  Messi  (CR7  es  peor)  

Diferencia  de  goles  %  

0   50   100  50  100  

Umbral  de  inferioridad  

10%  Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E

Funding  Merck.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

No  es  inferior   Es  inferior  

Favorece  a  RAL  1*día   Favorece  a  RAL  2*día  

Diferencia  %  

0   50   100  50  100  

Umbral  de  inferioridad  

10%  

 Diferencia:  –5.7%  (95%  CI  –10.7  to  –0.83;  p=0.044).  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Time  to  loss  of  virological  response  (TLOVR)  analysis  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Interpreta'on:    Once-‐daily  raltegravir  cannot  be  recommended  in  place  of  twice-‐daily  dosing.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Lancet  Infect  Dis  2012;  12:  27–35  

Funding  Gilead  Sciences.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

•  42-‐y  man.  •  Recurrent  ankle  pain  for  the  past  1.5  years.  •  Ibuprofen  and  corJcosteroids  without  success.    •  Methotrexate  followed  by  an  TNFα  Ab.  

•  8  weeks  of  recurrent  fever,  diarrhoea  and  malaise.  

In  vivo  diagnosis  and  characterisa'on  of  Whipple’s  disease.  

Confocal  laser  endomicroscopy    

C.  Neufert,  Lancet  Infect  Dis  2011;  11:  970.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Lancet  Infect  Dis  2011;  11:  834–44  

Funding  None.   Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Background    

•  MulJdrug  resistance  among  bacteria  increases  the  need  for  new  anJmicrobial  drugs.    –  Tigecycline  is  one  candidate  drug.  

•  Previous  meta-‐analysis  (only  published  trials):    –  As  effecJve  as  comparator  treatments.    

•  Cai  Y.  AnQmicrob  Agents  Chemother  2011;55:  1162–72.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

ObjeJve  

To  asses  if  meta-‐analyses  that  ignore  unpublished  studies  could  reach  narrow,  misleading  interpretaJons.     Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E

Methods  (Meta-‐analysis)  •  Search  strategy  and  study  selecJon  

–  PubMed,  Cochrane  Central  Register,  and  Embase  (up  to  March  30,  2011).  –  Clinical  trial  registries  to  idenJfy  completed  unpublished  studies.  –  Eligible  studies:    

•  Randomised  trials  assessing  the  clinical  efficacy,  safety,  and  eradicaJon  efficiency  of  Jgecycline  versus  other  anJmicrobial  agents  for  any  bacterial  infecJon.    

•  Data  extracJon:  Two  reviewers.  •  Quality  assessment:  modified  Jadad  score.  

–  Clear  descripJon  of  sequence  generaJon;  allocaJon  concealment;  masking  of  parJcipants,  study  personnel  and  outcome  assessors;  avoidance  of  incomplete  outcome  data  or  selecJve  outcome  reporJng;  and  discussion  of  other  potenJal  sources  of  bias.  

•  StaJsJcal  analysis:    –  Main  outcome:  Treatment  success.  –  Meta-‐analysis:  random  effects  models  (heterogeneity  across  the  trials).  –  Pooled  odds  raJos  (ORs)  and  95%  CI  (Mantel-‐Haenszel  method).  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Findings  •  14  randomised  trials:  7400  paJents.    •  Treatment  success  was  lower  with  Jgecycline.  

–  Odds  raJo  OR  0.82,95%  CI  0.73–0.93.    •  Adverse  events  were  more  frequent  in  the  Jgecycline  group.  

–  OR:  1.45,  1.11–1.88  (vomiJng  and  nausea).    •  All-‐cause  mortality  was  higher  in  the  Jgecycline  group.  

–  Difference  was  not  significant  (1.28,  0.97–1.69).    •  EradicaJon  efficiency  did  not  differ  between  Jgecycline  and  

control  regimens.  –  Sample  size  for  these  comparisons  was  small.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Interpreta'on  

•  Tigecycline  is  not  becer  than  standard  anJmicrobial  agents  for  the  treatment  of  serious  infecJons.    

•  Assessment  with  unpublished  studies  is  needed  to  make  appropriate  decisions  about  new  agents.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Lancet  Infect  Dis  2011;11:  760–68  

Funding  Health  ProtecJon  Agency.  Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Background  

•  The  seven-‐valent  pneumococcal  conjugate  vaccine  (PCV7):    –  Has  reduced  vaccine-‐type  (VT)  invasive  pneumococcal  disease.  

–  Increases  in  non-‐vaccine-‐type  (NVT)  disease  have  varied  between  countries.    

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

ObjeJve  

We  assess  the  effect  of  the  PCV7  vaccinaJon  on  VT  and  NVT  disease  in  England  and  Wales.     Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E

Methods    •  Study  cohort:    

–  The  populaJon  of  England  and  Wales  from  July,  2000,  to  June,  2010.    

•  Incidence  rate  raJos  (IRRs)    –  To  compare  incidences  of  VT  and  NVT  disease  before  (2000–06)  and  azer  (2009–10)  the  introducJon  of  PCV7.    

•  Data:  naJonal  surveillance  database.    –  Cases  confirmed  by  culture  (isolates  referred  for  serotyping).  

•  We  adjusted  for  potenJal  bias:    –  Missing  data  (serotype  and  age  of  paJent).  –  Changes  in  case  ascertainment  rates  during  the  study  period.  Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E

Trends  in  Invasive  pneumococcal  disease  in  England  and  Wales  (2000–10).  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Invasive  pneumococcal  disease  PCV7  incidence  

All    Reduc'on  (%)  

VT  Reduc'on  (%)  

NVT    Increase  (%)  

>  2   56   98   68  >  65   19   81   48  All   34  

•  5809  cases  of  invasive  pneumococcal  disease.  

•  NVT  serotypes  increased  in  frequency.  •  Key  serotypes  showing  replacement:  7F,  19A,  and  22F.    

•  Increases  in  NVT  invasive  pneumococcal  disease  were  not  associated  with  anJmicrobial  resistance.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Interpreta'on  

•  Despite  much  serotype  replacement…  –  SubstanJal  reducJon  in  invasive  pneumococcal  disease  in  young  children  can  be  achieved  with  PCV7  vaccinaJon.    

– With  some  indirect  benefit  in  older  age  groups.    •  Further  reducJons  should  be  achievable  by  use  of  higher  valency  vaccines.    

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

•  24-‐y.  man  with  no  remarkable  medical  history.  

•  2  months  earlier  –  Influenza-‐like  symptoms.  –  Azer  a  skiing  weekend:    

•  Progressive  lez  bucock  pain.  •  High-‐spiking  fever.  •  Weight  loss.  

•  5  days  before…  –  Rapidly  growing  and  painful  

lez  bucock  mass.  

F.  Lachenal.  Lancet  Infect  Dis  2011;  11:  720  

Streptococcus  pneumoniae  retroperitoneal  and  pelvic  abscess  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

An'science  and  ethical  concerns  associated  with  advocacy  of  Lyme  disease  

Paul  G  Auwaerter,  Johan  S  Bakken,  Raymond  J  DaTwyler,  J  Stephen  Dumler,  John  J  Halperin,  Edward  McSweegan,  Robert  B  Nadelman,  Susan  O’Connell,  Eugene  D  

Shapiro,  Sunil  K  Sood,  Allen  C  Steere,  Arthur  Weinstein,  Gary  P  Wormser  

The  Johns  Hopkins  Medical  InsJtuJons,  BalJmore,  USA;  St  Luke’s  Hospital,  Duluth,  MN,  USA;  New  York  Medical  College,  NY,  USA;  AtlanJc  Neuroscience  InsJtute,  NJ,  USA  ;  Mount  Sinai  School  of  Medicine,  New  York,  NY,  USA;  General  Hospital,  Southampton,  UK.  Yale  University,  New  Haven,  CT,  USA;  Cohen  Children’s  Medical  Center,  Manhasset,  NY,  USA;  Massachusegs  General  Hospital,  Harvard  Medical  School,  Boston,  MA,  USA;  Washington  Hospital  Center  and  Georgetown  University  Medical  Center,  Washington,  DC,  USA.  

Lancet  Infect  Dis  2011;  11:  713–19  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

“Advocacy  for  Lyme  disease”    •  Lyme  disease…    

–  Is  insidious,  ubiquitous,  difficult  to  diagnose,  and  almost  incurable.  –  Causes  mainly  non-‐specific  symptoms.  –  Can  be  treated  only  with  long-‐term  anJbioJcs  and  other  unorthodox  

and  unvalidated  treatments.  

•  They  used  unvalidated  laboratory  tesJng  made  in  Lyme  specialty  laboratories:  –  UnconvenJonal  culture  methods.  –  Immunological  tests  of  B  burgdorferi  infecJon.  

•  T-‐cell  assay  and  CD57  cell  count.  Servicio

de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

“…A  gripping  tale  of  microbes,  medicine  &  money,  UNDER  OUR  SKIN  exposes  the  hidden  story  of  Lyme  disease,  one  of  the  most  serious  and  controversial  epidemics  of  our  Jme.  Each  year,  thousands  go  undiagnosed  or  misdiagnosed,  ozen  told  that  their  symptoms  are  all  in  their  head.  Following  the  stories  of  paJents  and  physicians  fighJng  for  their  lives  and  livelihoods,  the  film  brings  into  focus  a  haunJng  picture  of  the  health  care  system  and  a  medical  establishment  all  too  willing  to  put  profits  ahead  of  paJents.”  

Documental  nominado  al  Oscar  2010  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

N  Engl  J  Med  2007;357:1422-‐30.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Lyme  disease    

•  Caused  by  Borrelia  burgdorferi  sensu  lato.  •  InfecJon  is…  – Nonfatal.  – Non-‐communicable  from  person-‐to-‐person.  – Responsive  to  anJbioJcs.  – Geographically  and  seasonally  limited.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Geographically  limited  'ck-‐borne  infec'on.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Clinical  manifestaJons  

•  ObjecJve    –  Erythema  migrans.  – Within  weeks…    

•  Nervous  system  (meningiJs  or  facial  nerve  palsy).  •  Cardiac  symptoms  (heart  block).  

– Within  months…  •  ArthriJs  can  develop  (knee).  

•  SubjecJve  complaints…    –  faJgue,  arthralgia,  myalgia,  headache,  sJff  neck,  and  impaired  concentraJon.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

G.  Stanek.  Lancet  2012;  379:  461–73  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

DiagnósJco  

•  Evidencia  de  manifestaciones  clínicas  objeJvas.  –  Eritema  migrans.  –  Paralisis  facial,  meningoencefaliJs…  –  Bloqueo  AV.  –  ArtriJs  rodilla.  –  AcrodermaJJs  crónica  atrófica.  

•  ELISA  +    confirmado  por  Inmunoblot  +  (“Two-‐Jer  tesJng”).  

•  Serología  posiJva  en  ausencia  de  manifestaciones  clínicas  caracterísJcas  no  soporta  el  diagnósJco.  

•  Serología  negaJva  descarta  el  diagnósJco.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Tratamiento  

•  Formas  tempranas:  –  Doxiciclina  oral  (10  días).  

•  Formas  tardías  (arJcular,  neurológica  y  cardíaca).  –  Cezriaxona  30  días.  

Responden  bien  al  tratamiento.  Excepcionalmente  pueden  precisar  un  segundo  ciclo.  

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

Servic

io de M

edicin

a Inte

rna CA

ULE

A  69-‐year-‐old  man  with  no  history  of  Jck  bites    4  year  history  of  fibrosing  skin  lesions.  

ELISA  test  results  (Borrelia  burgdorferi)  were  confirmed  by  western  blot.  Cezriaxone  (2  g  intravenously  for  30  days).  The  skin  lesion  partly  faded  away  azer  treatment.    

Acroderma''s  chronica  atrophicans.  

J.  Zajkowska.  Lancet  Infect  Dis  2011;  11:  800  Se

rvicio d

e Med

icina I

nterna

CAUL

E