ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGArepository.unair.ac.id/55612/14/PPDS. IKA. 17-16 Pra...

of 154/154
ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I PADA VENTRIKEL KANAN TIKUS MODEL HIPERTENSI ARTERI PULMONAL YANG MENDAPAT EKSTRAK BUAH DELIMA Penelitian Karya Ilmiah Akhir Untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Kesehatan Anak Oleh: Ilham Bondan Pramudiawan, dr. Pembimbing: Prof. Dr.Teddy Ontoseno, dr., SpA (K), SpJP, FIHA Dr. Mahrus A Rahman, dr., SpA (K) I Ketut Alit Utamayasa, dr., SpA(K) Taufiq Hidayat, dr., SpA Budiono, dr., M. Kes DEPARTEMEN/SMF ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA RSUD DR. SOETOMO SURABAYA 2016
  • date post

    07-Aug-2020
  • Category

    Documents

  • view

    4
  • download

    1

Embed Size (px)

Transcript of ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGArepository.unair.ac.id/55612/14/PPDS. IKA. 17-16 Pra...

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I PADA VENTRIKEL KANAN

    TIKUS MODEL HIPERTENSI ARTERI PULMONAL YANG MENDAPAT

    EKSTRAK BUAH DELIMA

    Penelitian Karya Ilmiah Akhir

    Untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan

    Program Pendidikan Dokter Spesialis I

    Ilmu Kesehatan Anak

    Oleh:

    Ilham Bondan Pramudiawan, dr.

    Pembimbing:

    Prof. Dr.Teddy Ontoseno, dr., SpA (K), SpJP, FIHA

    Dr. Mahrus A Rahman, dr., SpA (K)

    I Ketut Alit Utamayasa, dr., SpA(K)

    Taufiq Hidayat, dr., SpA

    Budiono, dr., M. Kes

    DEPARTEMEN/SMF ILMU KESEHATAN ANAK

    FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    RSUD DR. SOETOMO SURABAYA

    2016

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    i KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    KATA PENGANTAR

    Pasien penyakit jantung bawaan (PJB) idealnya mendapatkan terapi

    definitif sejak dini. Namun di negara kita hal ini sering tertunda akibat

    keterbatasan sarana dan prasarana. Penyakit jantung bawaan pirau kiri ke kanan

    yang tidak terkoreksi dapat berkembang menjadi hipertensi arteri pulmonal (HAP)

    progresif, menyebabkan fibrosis ventrikel kanan dan berujung gagal jantung serta

    kematian. Terapi medikamentosa selama menunggu terapi definitif diperlukan

    untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas.

    Transforming Growth Factor - merupakan sitokin profibrogenik utama

    dan akumulasi kolagen terutama kolagen tipe I pada matriks ekstraseluler

    merupakan definisi dari fibrosis. Peningkatan jumlah sel yang mengekspresi

    TGF- dan kolagen tipe I dapat digunakan sebagai penanda progresifitas fibrosis

    akibat HAP. Ekstrak buah delima memiliki kelebihan dibanding terapi HAP

    konvensional, yakni memiliki titik kerja yang lebih banyak dan tanpa efek

    samping. Penurunan jumlah sel yang mengekspresi TGF- dan kolagen tipe I

    pada tikus model HAP yang mendapat ekstrak buah delima (EBD) dapat

    mencerminkan adanya hambatan terhadap proses fibrosis.

    Hasil penelitian ini nantinya dapat dipertimbangkan sebagai dasar

    pemberian EBD pada anak dengan PJB pirau kiri ke kanan yang memiliki

    kecenderungan menjadi HAP. Hal ini diharapkan dapat memperlambat

    progresifitas HAP, menurunkan morbiditas dan mortalitas terkait PJB.

    Dengan mengucapkan rasa syukur, sebagai pemula dalam bidang ini, kami

    menyadari adanya kekurangan dalam karya ilmiah akhir ini. Kami menerima

    secara terbuka setiap saran, asupan, kritik, dan bimbingan demi perbaikan

    penulisan penelitian ini. Akhir kata, semoga penelitian karya ilmiah akhir ini

    dapat memberikan manfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan dan memberikan

    masukan bagi kita semua. Aamiin.

    Surabaya, Agustus 2016

    Penulis

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    ii KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    UCAPAN TERIMA KASIH

    Alhamdulillahi robbil´alamin, dengan memanjatkan puji syukur ke hadirat

    Allah SWT, atas segala rahmat dan hidayah-Nya sehingga saya dapat

    menyelesaikan laporan penelitian karya ilmiah akhir ini sebagai salah satu

    persyaratan untuk mendapatkan gelar dokter spesialis anak. Salam dan sholawat

    kami ucapkan kepada Rasulullah Muhammad SAW selaku panutan kami.

    Pada kesempatan kali ini perkenankanlah saya dengan segala kerendahan

    hati menyampaikan ucapan terima kasih yang tulus dan penghargaan yang

    setinggi-tingginya kepada yang terhormat Prof. DR.Teddy Ontoseno, dr., SpA

    (K), SpJP, FIHA; I Ketut Alit Utamayasa, dr., SpA(K); Taufiq Hidayat, dr.,

    SpA, selaku pembimbing dan Dr. Mahrus A Rahman, dr., SpA (K), selaku

    pembimbing sekaligus Ketua Program Studi, dan mantan Koordinator Litbang

    Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/RSUD Dr.Soetomo yang

    telah memberikan ide, saran, arahan, serta bimbingan sejak awal penelitian,

    penyusunan kerangka konsep, hingga pada penyelesaian karya ilmiah akhir ini.

    Rasa hormat dan terima kasih yang sebesar-besarnya jugasaya ucapkan

    kepada yang terhormat :

    Prof. Dr. Soetojo, dr., SpU (K) dan Prof. Dr. Agung Pranoto, dr.,

    SpPD (K) selaku Dekan dan mantan Dekan Fakultas Kedokteran

    Universitas Airlanga.

    Harsono, dr., dan H. Dodo Anondo, dr., MPH, selaku Direktur dan

    mantan Direktur RSUD Dr. Soetomo Surabaya

  • iii ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    M Faizi, dr., SpA (K) dan Sjamsul Arief, dr.,SpA (K), MARS selaku

    Kepala dan mantan Kepala Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK

    UNAIR/RSUD Dr. Soetomo yang telah berkenan memberi kesempatan

    kepada saya untuk memperdalam pengetahuan di bidang Ilmu

    Kesehatan Anak serta atas bimbingan dan arahannya selama saya

    mengikuti pendidikan keahlian.

    Dr. I Dewa Gede Ugrasena, dr., SpA (K) selaku mantan Ketua

    Program Studi. Juga kepada Dwiyanti Puspitasari, dr., SpA (K),

    DTMH, MCMTM dan Siti Nurul Hidayati, dr. M. Kes., SpA (K)

    selaku Sekretaris dan mantan Sekretaris Program Studi, atas segala

    bimbingan, dorongan, dan petunjuk yang senantiasa diberikan kepada

    saya selama mengikuti pendidikan keahlian.

    Dr. Irwanto, dr., SpA(K) selaku Koordinator Litbang

    Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak FK UNAIR/RSUD Dr.Soetomo

    sekaligus penguji atas segala arahan, bimbingan, dan kesempatan yang

    diberikan kepada saya sehingga penelitian ini dapat terselesaikan.

    Prof.Dr. Subijanto M.S , dr., SpA(K); Prof. Ariyanto

    Harsono, dr., SpA(K); M Faizi, dr., SpA(K); Retno Asih, dr.,

    SpA(K); selaku tim penguji atas asupan konstruktif yang sangat

    berharga untuk perbaikan karya ilmiah akhir ini.

    Budiono, dr., M. Kes selaku konsultan biostatistik dari fakultas

    Kesehatan Masyarakat UNAIR atas segala pengarahan dan bimbingan,

  • iv ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    khususnya dalam hal metodologi penelitian dan analisis hasil penelitian

    ini.

    Wibi Riawan, Drs., SSi selaku staf dan karyawan Laboratorium

    Biomedik Fakultas Brawijaya Malang.

    Seluruh staf dan karyawan Departemen Patologi Anatomi Fakultas

    Kedokteran Universitas Airlanga/RSUD Dr. Soetomo Surabaya.

    Seluruh staf pengajar Departemen/SMF Ilmu Kesehatan Anak RSUD

    Dr. Soetomo Surabaya yang tidak dapat saya sebutkan satu per satu atas

    bimbingan, dorongan, dan nasehat yang telah saya terima selama saya

    mengenyam pendidikan keahlian.

    Rekan-rekan satu tim penelitian: Agus Sunandar, dr., Rafiqa Rais

    Akbar, dr., Gina Nur Djalilah, dr., Citra Ganesha Putri, dr., yang

    telah sukarela dalam suka dan duka bersama-sama ngopeni, meramut,

    memberi perlakuan hingga membunuh tikus-tikus coba. Semoga

    kematian mereka tidak sia-sia ...

    Rekan-rekan seangkatan, teman seperjuangan sejak MKDU : Rina

    Pandjaitan, dr., SpA, Putu Dian Saraswati, dr., SpA, Berlian

    Beatrix, dr., SpA, Shinta Kamaya, dr.,SpA, Hakimah Maimunah,

    dr., SpA, Natalia Kristanti, dr., Heru Setiawan, dr., Siti Nurazizah,

    dr., Septria Erlitarini, dr., Devi Emawanti, dr., Kristina Natalia

    Marbun, dr., Luty Dyah Prahmani, dr. Semoga persahabatan ini

    berlangsung terus dan senantiasa membawa kebaikan.

  • v ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Seluruh teman sejawat PPDS I Departemen/SMF Ilmu Kesehatan

    Anak FK UNAIR/RSUD Dr. Soetomo Surabaya yang dengan peranya

    masing-masing telah banyak membantu kelancaran tugas, memberi

    semangat dan asupan serta mewarnai hari hari saya selama mengikuti

    pendidikan keahlian ini.

    Seluruh paramedis di IRNA dan IRJ serta IRD Anak RSUD Dr.

    Soetomo Surabaya yang telah membantu saya selama masa pendidikan

    ini.

    Seluruh pasien yang pernah saya rawat selama masa pendidikan di

    RSUD Dr. Soetomo Surabaya, RSUD Balong Jember, RSUD SOE Nusa

    Tenggara Timur, RSAL Ramelan Surabaya yang merupakan guru saya

    yang sejati dalam menyelesaikan studi spesialis anak.

    Saya ucapkan terima kasih dan syukur Alhamdulillah memiliki

    keluarga yang begitu luar biasa, yang selalu mendukung dan

    memberikana semangat serta kesempatan kepada saya untuk

    mewujudkan cita-cita saya. Saya sampaikan rasa hormat, rasa sayang,

    dan terima kasih kepada:

    Orang tua saya H. Ario Rishandoko, SH dan Hj. Sri Gunarti, Dra.,

    yang telah mendidik, membimbing, mengayomi, mendoakan, memberi

    dukungan cinta, kasih sayang serta dorongan semangat agar dapat

    menyelesaikan pendidikan keahlian ini.

    Kepada mertua saya: H. Rosyidi Hanafi, Ir., dan Hj. Agustina atas

    segala doa restu dalam menyelesaikan pendidikan keahlian ini.

  • vi ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Istri dan anak-anak tercinta, Rosa Afriani, dr. SpAn., Anindya Aulia

    Ilham, Allysha Aulia Ilham atas segala cinta kasih dan kasih sayang

    selama ini. Senyum, tawa canda, dan peluk kalian adalah obat yang

    mampu menghilangkan lelah jiwa raga.

    Adik kandung saya: Anisa Dian Ariyani, SE., Nurul tria Indriani,

    SE., atas segala kebersamaan, serta doa restunya. Melihat anak-anak

    kita... serasa baru kemarin kita seusia mereka.

    Terima kasih kepada semua pihak yang tidak bisa saya sebutkan satu

    persatu, yang telah memberi dukungan dan bantuan baik moril maupun

    materiil hingga selesainya penyusunan karya ilmiah akhir ini.

    Semoga hasil penelitian ini bermanfaat bagi kita semua dan memberi

    sumbangan bagi ilmu kedokteran. Semoga Allah SWT senantiasa memberi

    rahmat dan hidayah-Nya kepada kita semua. Aamiin

    Penulis

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    vii KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    DAFTAR ISI

    KATA PENGANTAR ..................................................................................... i

    UCAPAN TERIMA KASIH ........................................................................... ii

    Daftar Isi .......................................................................................................... vii

    Daftar Tabel ..................................................................................................... xii

    Daftar Gambar ................................................................................................. xiii

    Daftar Lampiran .............................................................................................. xiv

    Daftar Singkatan .............................................................................................. xv

    Abstrak ............................................................................................................. xviii

    Ringkasan ........................................................................................................ xx

    BAB I PENDAHULUAN .............................................................................. 1

    1.1 Latar Belakang ........................................................................................... 1

    1.2 Rumusan Masalah ...................................................................................... 5

    1.3 Tujuan Penelitian ....................................................................................... 5

    1.3.1 Tujuan Umum ......................................................................................... 5

    1.3.2 Tujuan Khusus ........................................................................................ 5

    1.4 Manfaat Penelitian ..................................................................................... 6

    1.4.1 Manfaat Teori ......................................................................................... 6

    1.4.2 Manfaat Praktis ....................................................................................... 6

    BAB II TINJAUAN KEPUSTAKAAN ........................................................ 7

    2.1 Definisi dan Klasifikasi Hipertensi Arteri Pulmonal ................................. 7

    2.1.1 Definisi ................................................................................................... 7

  • viii ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    2.1.2 Klasifikasi dan Derajat Hipertensi Arteri Pulmonal ............................... 8

    2.2 Efek Hipertensi Arteri Pulmonal pada Jantung ......................................... 10

    2.2.1 Ventrikel Kanan Normal ........................................................................ 10

    2.2.2 Matriks Ekstraseluler Normal pada Otot Jantung ................................... 13

    2.2.3 Ventrikel Kanan pada Hipertensi Arteri Pulmonal ................................. 14

    2.2.4 Fibrosis Otot Jantung pada Hipertensi Arteri Pulmonal ......................... 17

    2.2.4.1 Pengaruh Stimulus Hemodinamik dan Sistem Renin-Angiotensin

    dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung .....................................................

    19

    2.2.4.2 Peran Inflamasi dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung ............... 21

    2.2.4.2.1 Peran TGF-βs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung ............... 21

    2.2.4.2.2 Peran PDGFs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung ............... 23

    2.2.4.2.3 Peran IFN dan TFNs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung... 24

    2.2.4.2.4. Peran ILs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung .................... 25

    2.2.4.2.5 Peran Makrofag dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung ........... 26

    2.2.4.3 Peran Spesies Oksigen Reaktif dalam Pembentukan Fibrosis Otot

    Jantung ............................................................................................................

    27

    2.2.4.4 Peran Kolagen dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung ................. 29

    2.2.4.5 Peran Kolagenase dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung ........... 31

    2.3 Terapi Hipertensi Arteri Pulmonal dan Fibrosis otot Jantung ................... 33

    2.3.1 Calcium Channel Blocker ....................................................................... 33

    2.3.2 Analog Prostasiklin ................................................................................. 35

    2.3.3 Antagonis Endothelin ............................................................................. 36

    2.3.4 Penghambat Phospodiesterase-5 ............................................................. 37

  • ix ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    2.3.5 Ekstrak Buah Delima Sebagai Terapi Alternatif .................................... 37

    2.4 Tikus sebagai Hewan Model Hipertensi Arteri Pulmonal ......................... 43

    2.5 Monokrotalin sebagai Obat Pembuatan Hewan Model Hipertensi Arteri

    Pulmonal ..........................................................................................................

    45

    2.6. Kerangka Teori ......................................................................................... 46

    2.6.1 Penjelasan Kerangka Teori .................................................................... 47

    BAB III KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS

    PENELITIAN ................................................................................................

    49

    3.1 Kerangka Konsep....................................................................................... 49

    3.2 Penjelasan Kerangka Konsep..................................................................... 50

    3.3 Hipotesis Penelitian ................................................................................... 51

    BAB IV METODE PENELITIAN ............................................................... 52

    4.1 Desain Penelitian ....................................................................................... 52

    4.2 Tempat dan Waktu Penelitian .................................................................... 54

    4.2.1 Tempat Penelitian ................................................................................... 54

    4.2.2 Waktu Penelitian ..................................................................................... 54

    4.3 Populasi dan Sampel Penelitian ................................................................. 55

    4.3.1 Populasi................................................................................................... 55

    4.3.2 Sampel Penelitian ................................................................................... 55

    4.3.3 Penghitungan Besar Sampel ................................................................... 56

    4.4 Variabel Penelitian .................................................................................... 57

    4.4.1 Variabel Bebas ........................................................................................ 57

    4.4.2 Variabel Tergantung ............................................................................... 57

  • x ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    4.4.3 Variabel Antara ....................................................................................... 57

    4.4.4 Variabel Kendali ..................................................................................... 57

    4.5 Definisi Operasional .................................................................................. 57

    4.6 Bahan dan Alat Penelitian ......................................................................... 60

    4.6.1 Bahan Penelitian ..................................................................................... 60

    4.6.1.1 Ekstrak Buah Delima ........................................................................... 60

    4.6.1.2 Bahan Pembuatan Hewan Model ........................................................ 60

    4.6.1.3 Bahan Pemeriksaan Laboratorium ....................................................... 60

    4.6.2 Alat Penelitian......................................................................................... 61

    4.6.2.1 Alat untuk Pembuatan Hewan Model .................................................. 61

    4.6.2.2 Alat Untuk Perlakuan Hewan Model ................................................... 61

    4.6.2.3 Alat Untuk Pengukuran Tekanan Arteri Pulmonalis dan Pemeriksaan

    Laboratorium....................................................................................................

    61

    4.7 Prosedur Pengambilan dan Pengumpulan Data ........................................ 62

    4.8 Cara Pengolahan dan Analisis Data............................................................ 63

    4.9 Alur Penelitian ........................................................................................... 65

    4.10 Pelaksanaan Penelitian ........................................................................... 66

    4.10.1 Persiapan Penelitian............................................................................... 66

    4.10.2 Pembuatan Hewan Model HAP ............................................................ 68

    4.10.3 Perlakuan Terhadap Hewan Coba ........................................................ 68

    4.10.4 Pengambilan Jaringan Jantung ........................................................... 69

    4.10.5 Perlakuan Terhadap Sampel ................................................................ 69

  • xi ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    BAB V HASIL PENELITIAN DAN ANALISIS ........................................ 73

    5.1 Karakteristik Subjek Penelitian ................................................................. 73

    5.2 Gambaran Histopatologi Otot Jantung Ventrikel Kanan ........................... 77

    5.2.1 Ekspresi TGF-β1 dan Kolagen Tipe I .................................................... 77

    5.3 Analisis Hasil Penelitian ............................................................................ 79

    5.3.1 Jumlah Sel yang Mengekspresi TGF-β1 dan Kolagen Tipe I ................ 79

    BAB VI PEMBAHASAN .............................................................................. 83

    6.1 Karakteristik Tikus Model Hipertensi Arteri Pulmonal ............................ 83

    6.2 Efek Pemberian EBD Terhadap Ekspresi TGF-β1 pada Otot Jantung

    Ventrikel Kanan ...............................................................................................

    86

    6.3 Efek Pemberian EBD Terhadap Ekspresi Kolagen Tipe I pada Otot

    Jantung Ventrikel Kanan .................................................................................

    90

    BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ..................................................... 95

    KEPUSTAKAAN ........................................................................................... 96

    LAMPIRAN ................................................................................................... 116

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xii KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    DAFTAR TABEL

    Tabel 1. Skema 10 Kategori Dasar Hipertensi Arteri Pulmonal pada Anak ... 8

    Tabel 2. Derajat Hipertensi Pulmonal ............................................................. 9

    Tabel 3. Tipe Kolagen ..................................................................................... 30

    Tabel 4. Kandungan Fitokimia Tanaman Buah Delima .................................

    Tabel 5. Kandungan Nutrisi Tanaman Buah Delima ......................................

    39

    40

    Tabel 6. Berat Badan Tikus Model ................................................................. 74

    Tabel 7. Rerata Tekanan Sistolik dan Diastolik Arteri Pulmonalis ................ 77

    Tabel 8. Rerata Tekanan Arteri Pulmonalis (mPAP =Mean Artery Preasure) 76

    Tabel 9. Rerata Jumlah Sel yang Mengekspresi TGF-β1 dan Kolagen tipe I

    pada Tikus Model HAP....................................................................................

    80

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xiii KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    DAFTAR GAMBAR

    Gambar 1. Potongan Melintang Ventrikel Normal ......................................... 10

    Gambar 2. Pembuluh Darah Jantung .............................................................. 11

    Gambar 3. Tampak Dalam Suplai Darah Ventrikel Kanan ............................. 12

    Gambar 4. Perkembangan Hipertensi Arteri Pulmonal ................................... 16

    Gambar 5. Efek Selular TGF-Β Pada Fibrosis Otot Jantung ......................... 23

    Gambar 6. Hubungan Antara Fibrosis, Inflamasi , Dinding Pembuluh Darah,

    dan Hipertrofi Otot Jantung..............................................................................

    27

    Gambar 7. Jalur Regulasi Fibrosis Otot Jantung Terkait Angiotensin dan

    Stres Oksidatif ...............................................................................................

    29

    Gambar 8. Efek Bioaktif Kandungan Buah Delima ........................................ 38

    Gambar 9. Kapasitas Antioksidan Jus Buah Delima dibandingkan Wine, Teh

    Hijau, dan Ekstrak Kulit Delima .....................................................................

    42

    Gambar 10. Bagan Rancangan Penelitian ....................................................... 52

    Gambar 11. Alur Penelitian ............................................................................. 65

    Gambar 12. Berat Badan Tikus Model ........................................................... 73

    Gambar 13. Rerata Tekanan Sistolik dan Diastolik Arteri Pulmonalis ........... 75

    Gambar 14. Rerata Tekanan Arteri Pulmonalis .............................................. 78

    Gambar 15. Ekspresi TGF-β1 pada Otot Jantung Tikus Model....................... 79

    Gambar 16. Ekspresi Kolagen Tipe I pada Otot Jantung Tikus Model............ 80

    Gambar 17. Rerata Jumlah Sel yang Mengekspresi TGF-β1 dan Kolagen

    tipe I .................................................................................................................

    81

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xiv KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    DAFTAR LAMPIRAN

    Lampiran 1. Surat Pemberian Wewenang Penelitian ...................................... 109

    Lampiran 2. Surat Keterangan Kelaikan Etik Penelitian .................................

    Lampiran 3. Sertifikat Ekstrak Buah Delima ..................................................

    110

    111

    Lampiran 4. Hasil Pengolahan Data ................................................................ 114

    Lampiran 5. Gambar Tikus Sprague Dawley .................................................. 127

    Lampiran 6. Gambar Alat Monitor Dash 5000 ................................................ 128

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xv KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    DAFTAR SINGKATAN

    AA : Asam Arakidonat

    AE : Asam Ellagic

    ABTS : 2,2’-Azinobis(3-Ethylbenzothiazoline)-6-Sulfonic Acid

    ACE : Angiotensin Converting Enzyme

    APC : Antigen Presenting Cells

    ASC : Apoptosis Associated Speck-Like Protein

    AV : Atrio Ventricular

    cGMP : cyclic Guanosine Monophosphate

    CMR : Cardiac Magnetic Resonance

    COX-2 : Cyclooxygenase-2

    CTGF : Connective Tissue Growth Factor

    DAP : Duktus Arteriosus Persisten

    DMDP : Dimethyl-p-Phenylenediamine

    DPPH : α-α Diphenyl-β-Pycrylhydrazyl

    DSV : Defek Septum Ventrikel

    EBD : Ekstrak Buah Delima

    ERK : Extracellular-Signal-Regulated Kinases

    FDA : Food and Drugs Administration

    FGF : Fibroblast GrowthFfactor

    FRAP : Ferric Reducing Ability of Plasma

    GPI : Glycosylphophatidylinositol

  • xvi ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    HAP : Hipertensi Arteri Pulmonal

    IFN : Interferon

    IL : Interleukin

    LDL : Low-Density Lipoprotein

    LOX : Lipoxygenase

    LV : Left Ventricle

    MAP : Mean Artery Pressure

    MCP-1 : Monocyte Chemoattractant Protein -1

    MCTP : Monocrotaline Pyrrole

    MHC : Major Histocompatibility Complex

    MMP-1 : Matrix Metalloproteinase-1

    mPAP : Mean Pulmonary Arterial Pressure

    MT-MMP : Membran Type MMP

    NADPH : Nikotinamida Adenosin Dinukleotida Hidrogen

    NK : Natural Killer

    NLR : NOD Like Receptor

    NLRP3 : NOD-Like Receptor Family, Pyrin Domain Containing 3

    NO : Nitric Oxide

    NOS : Nitric Oxide Synthase

    OF-1 : Oncins Frans -1

    PDGF AA : Platelet Derived Growth Factor AA

    PDGF BB : Platelet Derived Growth Factor BB

    PG : Prostatglandin

  • xvii ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    PGI2 : Prostasiklin

    PGD2 : Prostatglandin D2

    PGF2α ; Prostatglandin F2α

    PJB : Penyakit Jantung Bawaan

    RA : Renin Angiotensin

    RV : Right Ventricle

    SERTs : Serotonin Reuptake Transporter SMAD : Mothers Against Decapentaplegic Homolog

    SMAD2 : Mothers Against Decapentaplegic Homolog 2

    SOR : Spesies Oksigen Reaktif

    SRAA : Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron

    TGF-β1 : Transforming Growth Factor Beta 1

    TIMP-1 : Tissue Inhibitor Matrix Metalloprotease-1

    TNF : Tumor Necrosing Factor

    TVP : Tahanan Vaskuler Paru

    TXA2 : Tromboxane A2

    Vka : Ventrikel kanan

    Vki : Ventrikel kiri

    α-SMA : α-Smooth Muscle Actin

    5-HT : 5-hydroxytryptamine

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I PADA VENTRIKEL KANAN TIKUS MODEL HIPERTENSI ARTERI PULMONAL YANG MENDAPAT EKSTRAK BUAH DELIMA

    Ilham Bondan Pramudiawan, Taufiq Hidayat1, I Ketut Alit Utamayasa1,

    Mahrus A Rahman1, Teddy Ontoseno1, Budiono2

    1Divisi Kardiologi Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran,

    2Fakultas Ilmu Kesehatan Masyarakat Universitas Airlangga/RSUD dr. Soetomo

    Surabaya

    ABSTRAK

    Latar Belakang: Hipertensi arteri pulmonal (HAP) terkait penyakit jantung bawaan sering berkembang menjadi progresif dan menyebabkan fibrosis otot jantung yang berujung gagal jantung dan kematian. Terapi definitif terhadap defek anatomis seringkali tertunda akibat keterbatasan sarana dan prasarana. Terapi medikamentosa diperlukan untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas selama menunggu terapi definitif. Ekstrak buah delima (EBD) memiliki aktifitas antifibrotik melalui mekanisme anti inflamasi, ACE inhibitor, dan antioksidan. Efek antifibrotik ini dapat dievaluasi melalui penurunan jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada otot jantung ventrikel kanan. Tujuan: Membuktikan bahwa pemberian ekstrak buah delima dapat menurunkan jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada ventrikel kanan tikus model hipertensi arteri pulmonal. Metode: Penelitian randomized post-test only control group ini dilakukan terhadap 24 tikus jantan Sprague Dawley yang diinduksi HAP menggunakan monokrotalin 60 mg/kg berat badan. Jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada ventrikel kanan dievaluasi pada minggu ke 2 dan ke 4. Seluruh subjek diikutkan dalam analisis, termasuk tikus yang mati selama penelitian. Hasil: Dua tikus kontrol mati pada hari ke 7 dan ke 11 penelitian. Tidak didapatkan perbedaan rerata berat badan antar kelompok. Tikus yang mendapat EBD memiliki rerata tekanan arteri pulmonalis lebih rendah dibanding kontrol. Rerata jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada kelompok perlakuan 2 dan 4 minggu lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol. Tidak didapatkan perbedaan bermakna rerata jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada kelompok perlakuan 2 minggu dan 4 minggu. Kesimpulan: Pemberian ekstrak buah delima dapat menurunkan jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada ventrikel kanan tikus model hipertensi arteri pulmonal. Kata Kunci: Hipertensi Arteri Pulmonal, Tikus Model HAP, Ekstrak Buah Delima, TGF-β1, Kolagen Tipe I, Ventrikel Kanan.

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    TGF-β1 AND COLLAGEN TYPE I EXPRESSION ON RIGHT VENTRICLE PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION

    RAT MODEL RECEIVING POMEGRANATE EXTRACT

    Ilham Bondan Pramudiawan, Taufiq Hidayat1, I Ketut Alit Utamayasa1, Mahrus A Rahman1, Teddy Ontoseno1, Budiono2

    1Cardiology Division Department of Child Health, Medical School,

    2Faculty of public Health Airlangga University/RSUD dr. Soetomo

    Surabaya

    ABSTRACT

    Background: Congenital heart disease’s related pulmonary arterial hypertension (PAH) frequently develop into progressive, causing myocardial fibrosis and ending with heart failure and death. Definitive theraphy on anatomical deffect often delayed due to facilities and infrastructure. Medical theraphy is needed to decrease morbidity and mortality during awaiting definitive theraphy. Pomegranate extract has antifibrotic activity through antiinflamation, ACE inhibitor, and antioxidant mechanism. The antifibrotic effect can be evaluated by the decreasement of cells expressing TGF-β1 and collagen type I on right ventricle myocardium. Purpose: Proving that pomegranate extract decrease cells expressing TGF-β1 and collagen type I on right ventricle myocardium pulmonary arterial hypertension rat models. Metode: This randomized post-test only control group carried out on 24 monocrotaline induced male Sprague Dawley rats. The monocrotaline dose is 60 mg/kg body weight. The amount of cells expressing TGF-β1 and collagen tipe I on right ventricle myocardium evaluated on week 2 and week 4. All subjects included in analysis, including the death rats. Result: Two control rats died on day 7 dan day 11. There are no differnce on body weight among groups. Rats receiving pomegranate extract having a lower mean pulmonary arterial pressure than control groups. Mean of cells expressing TGF-β1 and collagen tipe I on right ventricle myocardium lower than control groups. There are no significant difference on cells expressing TGF-β1 and collagen type I on right ventricle myocardium between 2 weeks treatment group and 4 weeks treatment group. Conclussion: Pomegranate extract decrease cells expressing TGF-β1 and collagen type I on right ventricle myocardium on pulmonary arterial hypertension rat models. Keyword: Pulmonary Arterial Hypertension, PAH rat model, Pomegranate extract, TGF-β1, Collagen Tipe I, Right Ventricle.

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xx KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    RINGKASAN

    Hipertensi arteri pulmonal yang progresif sebagian besar terkait penyakit

    jantung bawaan. Koreksi terhadap defek anatomis merupakan terapi definitif,

    namun seringkali tertunda akibat keterbatasan sarana dan prasarana. Hipertensi

    arteri pulmonal yang progresif dapat meyebabkan terjadinya fibrosis ventrikel

    kanan yang dapat berujung gagal jantung dan kematian. Terapi medikamentosa

    diperlukan untuk menurunkan morbiditas dan mortalitas. Terapi yang ada saat ini

    tidak ada yang bersifat menyembuhkan dan memiliki efek samping yang banyak.

    Ekstrak buah delima (EBD) memiliki mampu menurunkan rerata tekanan arteri

    pulmonalis dan memiliki aktifitas antifibrotik melalui mekanisme anti inflamasi,

    ACE inhibitor, dan antioksidan. Ekstrak buah delima juga terbukti aman

    dikonsumsi dalam dosis besar dan dalam jangka waktu lama.

    Tujuan penelitian ini adalah untuk membuktikan bahwa pemberian ekstrak

    buah delima dapat menurunkan jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan

    kolagen tipe I pada ventrikel kanan tikus model hipertensi arteri pulmonal.

    Penelitian laboratoris eksperimental ini menggunakan rancangan randomized

    post-test control group dengan 24 tikus putih jantan strain Sprague Dawley

    berumur 3 bulan yang diinjeksi monokrotalin dengan dosis 60 mg/kg berat badan

    secara subkutan sebagai subjek penelitian. Subjek terbagi menjadi 4 kelompok

    yakni kelompok tikus yang mendapat ekstrak buah delima dan carboxy methyl

    cellulose (CMC) selama 2 minggu (E1) dan 4 minggu (E2), serta kelompok

    kontrol tikus yang hanya mendapat CMC selama 2 minggu (K1) dan 4 minggu

  • xxi ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xxi KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    (K2). Berat badan, rerata tekanan arteri pulmonalis, dan rerata jumlah sel yang

    mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada ventrikel kanan dievaluasi pada

    minggu ke 2 dan ke 4. Semua subjek diikutsertakan dalam analisis, termasuk tikus

    yang mati saat penelitian.

    Dua ekor tikus didapatkan mati yakni masing masing pada hari ke 7 dan

    ke 11. Kedua tikus itu masing masing merupakan kelompok K1 dan K2. Tidak

    didapatkan perbedaan bermakna pada rerata berat badan antar kelompok pada saat

    awal penelitian maupun akhir penelitian. Rerata tekanan arteri pulmonalis diukur

    menggunakan monitor DASH 5000 dengan sebelumnya dilakukan anestesi

    menggunakan ketamine 0,5 mg/kg dan midazolam 0,5mg/kg intramuskuler pada

    paha,serta intubasi. Pengambilan organ jantung dilakukan setelah dilakukan

    terminasi dengan tehnik eksanguinasi. Sampel organ kemudian dikirim ke bagian

    patologi anatomi untuk dibuat blok jaringan dan slide dan seterusnya dikirim ke

    Laboratorium Biologi Molekuler Universitas Brawijaya Malang untuk evaluasi

    jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada ventrikel kanan.

    Hasil penelitian menunjukkan tidak adanya perbedaan bermakna pada

    berat badan tikus model antar kelompok baik pada awal maupun akhir penelitian.

    Rerata tekanan arteri pulmonalis kelompok kontrol (K1 dan K2) lebih tinggi

    dibanding elompok yang mendapatkan EBD (E1 dan E2). Kelompok K2 memiliki

    rerata jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I lebih tinggi dari

    pada kelompok K1 dan bermakna secara statistik. Rerata jumlah sel yang

    mengekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada kelompok E1 dan E2 lebih rendah

    daripada Kelompok K1 dan K2 dan bermakna secara statistik. Tidak didapatkan

  • xxii ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    xxii KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    perbedaan bermakna secara statistik rerata jumlah sel yang mengekspresi TGF-

    β1dan kolagen tipe I pada kelompok E1 dan E2.

    Efektifitas EBD dalam menurunkan kadar TGF-β1 dan kolagen tipe I pada

    2 minggu dan 4 minggu ini menunjukkan bahwa EBD dapat menghambat proses

    awal fibrogenesis sekaligus meningkatkan resolusi fibrosis. Dalam praktek klinis

    ini berarti bahwa EBD diharapkan dapat mencegah fibrosis dan mengurangi

    derajat fibrosis yang sudah terjadi. Hasil penelitian ini diharapkan dapat menjadi

    pertimbangan penggunaan EBD sebagai terapi tambahan, mendampingi terapi

    baku yang sudah ada sehingga dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas

    terkait HAP.

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    1 KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    BAB I

    PENDAHULUAN

    1.1 Latar Belakang

    Hipertensi arteri pulmonal (HAP) merupakan suatu kondisi peningkatan

    rerata tekanan arteri pulmonal saat istirahat melebihi 25 mmHg. (Wardle dan

    Tulloh, 2012). Kondisi ini terjadi akibat remodeling arteri pulmonal berupa

    hilangnya sel endotel arteri pulmonalis serta peningkatan aktivitas jalur

    proliferatif dan apoptosis, penebalan sel otot polos, peningkatan pertumbuhan sel

    endotel dan perubahan homeostasis bahan vasoaktif yang berakibat vasokonstriksi

    arteri pulmonalis (Humbert dkk., 2004). Hipertensi arteri pulmonal juga

    menyebabkan remodeling otot jantung terutama ventrikel kanan (Vka) berupa

    hipertrofi miosit, aktivasi dan hiperplasia fibroblast serta deposisi kolagen

    ekstraseluler yang disebut sebagai fibrosis. Fibrosis miokardium menyebabkan

    kekakuan miokardium sehingga mengganggu fungsi sistol dan diastol yang dapat

    memicu gagal jantung dan kematian (Nicoletti dan Michel, 1999; Fan dkk., 2012).

    Transforming growth factor-β1 (TGF-β1) dan kolagen tipe I merupakan penanda

    penting dalam proses remodeling fibrosis miokardium sehingga evaluasi kadar

    TGF-β1 dan kolagen tipe I dapat dijadikan dasar petunjuk terjadinya proses

    fibrosis miokardium (Lez dkk., 2004; Fan dkk., 2012). Terapi HAP

    menitikberatkan pada vasodilatasi arteri pulmonalis. Terapi ini meliputi calcium

    channel blocker, prostanoid, antagonis endotelin dan penghambat

    posphodiesterase 5 (Raja dan Raja, 2011). Terapi tersebut tidak ada yang bersifat

  • 2 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    menyembuhkan, dan memiliki efek samping yang cukup banyak sehingga

    pencarian strategi terapi baru terus dilakukan (Ghofrani dkk., 2009; Duarte dkk.,

    2013). Pengembangan strategi baru ini lebih ditujukan untuk mencegah perubahan

    seluler dan molekuler secara lebih dini dengan efek samping seminimal mungkin

    (Durmowicz dkk., 1993).

    Insiden HAP di Belanda mencapai 63,7 kasus per seribu anak (Ivy dkk.,

    2013; Loon dkk., 2011). Etiologi HAP pada anak bervariasi, 57% merupakan

    idiopatik dan herediter, 36% merupakan HAP dapatan terkait penyakit jantung

    bawaan (PJB), dan 7% merupakan HAP terkait kelainan saluran pernapasan dan

    sebab lain seperti tromboembolik (Berger dkk., 2012). Diperkirakan di seluruh

    dunia terdapat 600.000 bayi lahir setiap tahun dengan PJB dan 50% atau lebih

    akan meninggal karena infeksi dan gagal jantung (Adatia dkk., 2010). Tujuh

    puluh lima persen HAP yang progresif merupakan HAP terkait PJB (Levy dkk.,

    2013). Hipertensi arteri pulmonal dapat ditemukan pada anak dengan PJB non

    sianotik dengan pirau kiri ke kanan seperti defek septum ventrikel (DSV), duktus

    arteriosus persisten (DAP) dan defek septum atrium (DSA) yang tidak terkoreksi

    (Loon dkk., 2009). Delapan puluh persen populasi PJB tinggal di negara

    berkembang, dan diperkirakan hanya 2-15% pasien yang mendapat penanganan

    kuratif. Sebagian besar pasien dengan pirau kiri ke kanan yang besar akan

    mengalami HAP stadium lanjut dan ireversibel pada usia 1 tahun pertama. Dua

    puluh persen anak dengan PJB non sianotik tidak dapat dioperasi karena

    mengalami HAP stadium lanjut (Loon dkk., 2009). Angka rerata kesintasan HAP

    pada anak yang tidak mendapat terapi lebih rendah dibanding pada dewasa yakni

  • 3 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    0,8 dibanding 2,8 tahun (D'Alonzo dkk., 1991). Sedangkan angka kesintasan 5

    tahun HAP pada anak yang mendapat terapi dapat mencapai 74 6% (Barst dkk.,

    2012). Di Indonesia, sarana dan prasarana masih sangat terbatas, tindakan kuratif

    terhadap defek anatomis seringkali tertunda. Pada beberapa kasus bahkan tidak

    lagi operabel karena pasien sudah jatuh ke kondisi yang lebih berat karena telah

    terjadi HAP stadium lanjut yang menyebabkan remodeling miokardium dan

    berujung kegagalan jantung. Untuk itu upaya perlambatan progresifitas HAP

    secara medikamentosa selama menunggu terapi definitif sangat diperlukan untuk

    menurunkan morbiditas dan mortalitas.

    Terapi alternatif bahan alami telah menjadi trending topic dalam penanganan

    penyakit kronis, termasuk HAP. Salah satu terapi menggunakan bahan alami

    yakni menggunakan ekstrak buah delima (EBD). Dibandingkan dengan calcium

    channel blocker, prostanoid, antagonis endotelin dan penghambat

    phospodiesterase yang masing-masing memiliki titik terapi yang berbeda, ekstrak

    buah delima memiliki beberapa kelebihan. Ekstrak buah delima memiliki potensi

    menghambat sel kanker dengan menginduksi apoptosis. Ekstrak buah delima juga

    memiliki efek anti bakteri, anti virus, antioksidan, anti tumor, efek ekstrogenik,

    efektif dalam mengurangi risiko penyakit jantung, termasuk low-density

    lipoprotein (LDL) oksidasi, memulihkan pengerasan pada dinding arteri,

    mengurangi tekanan darah sistolik dengan menghambat serum angiotensin–

    converting enzyme (ACE) (Ignarro dkk., 2007; Jurenka, 2008; Kholifah, 2010;

    Haber dkk., 2011). Kandungan dalam EBD juga dapat berfungsi sebagai anti

    proliferasi dan anti inflamasi pada penyakit kardiovaskular, serta anti fibrotik hati

  • 4 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    pada tikus model (Seeram dkk., 2005; Yuniarti dkk., 2013; Javanmard dan Rafiee,

    2015; Haber dkk., 2011). Terapi obat–obatan yang mempengaruhi penanda

    inflamasi dan proliferasi seperti TGF-β, endotelin-1, Connective Tissue Growth

    Factor (CTGF), angiotensin II dan Platelet derived growth factors (PDGF) telah

    dimengerti sebagai anti fibrotik (Leask, 2010). Selain itu pada studi yang telah

    dilakukan, buah delima dikatakan tidak memili efek samping sehingga aman

    digunakan sebagai terapi alternatif (Vidal dkk., 2003; Jurenka, 2008). Oleh

    karena itu penelitian ini dilakukan untuk melihat efektifitas ekstrak buah delima

    terhadap proses fibrosis akibat HAP khususnya pada miokardium Vka.

    Penelitian ini tergolong invasif oleh karenanya diperlukan hewan mdel

    sebagai subjek penelitian. Hewan model yang paling sering digunakan secara luas

    untuk memelajari HAP yakni tikus yang diinduksi hipoksia kronis dan tikus yang

    diinduksi monokrotalin (Kolettis dkk., 2007) Penelitian ini menggunakan tikus

    yang diinduksi monokrotalin sebagai model hipertensi arteri pulmonal. Cara ini

    dianggap lebih mudah dibandingkan membuat hipoksia menggunakan ruangan

    hipobarik (Voelkel dan Tuder, 2000).

  • 5 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    1.2 Rumusan Masalah

    a. Apakah pemberian EBD dapat menurunkan jumlah sel yang mengekspresi

    TGF-β1 pada ventrikel kanan tikus model hipertensi ateri pulmonal.

    b. Apakah pemberian EBD dapat menurunkan jumlah sel yang mengekspresi

    kolagen tipe I pada ventrikel kanan tikus model hipertensi arteri pulmonal.

    1.3 Tujuan Penelitian

    1.3.1 Tujuan Umum

    Membuktikan bahwa fibrosis ventrikel kanan akibat HAP dapat dihambat

    dengan pemberian ekstrak buah delima.

    1.3.2 Tujuan Khusus

    a. Membuktikan bahwa pemberian ekstrak buah delima dapat

    menurunkan jumlah sel yang mengekspresi TGF-β1 pada ventrikel kanan

    tikus model hipertensi ateri pulmonal.

    b. Membuktikan bahwa pemberian ekstrak buah delima menurunkan

    jumlah sel yang mengekspresi kolagen tipe I pada ventrikel kanan tikus model

    hipertensi arteri pulmonal.

  • 6 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    1.4 Manfaat Penelitian

    1.4.1 Manfaat Teori

    Memperoleh bukti bahwa ekspresi TGF-β1 dan kolagen tipe I pada

    ventrikel kanan akibat HAP dapat dihambat dengan pemberian ekstrak

    buah delima.

    1.4.2 Manfaat Praktis

    Memberikan sumbangan pustaka tentang efek pemberian ekstrak buah

    delima terhadap TGF-β1 dan kolagen tipe I pada otot jantung hewan

    model HAP.

  • ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    7 KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    BAB II

    TINJAUAN KEPUSTAKAAN

    2.1 Definisi dan Klasifikasi Hipertensi Arteri Pulmonal

    2.1.1 Definisi

    Hipertensi arteri pulmonal didefinisikan sebagai rerata tekanan arteri

    pulmonal (pPA) saat istirahat melebihi 25 mmHg (Wardle dan Tulloh, 2012).

    Definisi konvensional dari HAP grup 1 Dana Classification mencantumkan

    systemic mean artery pressure (MAP) melebihi 25 mmHg. Meskipun batas nilai

    tahanan vaskuler paru tidak termasuk dalam definisi HAP dewasa, inklusi

    tahanan vaskuler paru (TVP) > 3 Wood units x m2 penting dimasukkan pada HAP

    anak dengan kelainan jantung kongenital. Anak dengan defek septum ventrikel

    (DSV) memiliki tekanan arteri pulmonal yang tinggi dengan aliran yang

    bervariasi (Takatsuki dan Dunbar, 2013). Pada anak dengan sirkulasi biventrikuler

    definisi HAP sama dengan definisi konvensional. Klasifikasi Panama

    menyertakan anak dengan single ventricle dan cavopulmonary anastomosis. Pada

    kasus tersebut terjadi peningkatan TVP anastomosis cavopulmonary tanpa

    peningkatan tekanan arteri melebihi 25 mm Hg dan pada kasus ini tekanan arteri

    melebihi 20 mm Hg sudah membahayakan pasien. Pada kasus tersebut HAP

    didefinisikan jika indeks TVP > 3 wood unit x m2 atau gradien transpulmonal > 6

    mm Hg. Hipertensi arteri pulmonal juga terlihat dari laju regurgitan melalui katup

    trikuspid melebihi 2,8 m/det pada ekokardiografi Doppler. Pada pediatri MAP

    bisa mencapai 50 mmHg dan hal ini normal. Oleh karena itu HAP juga dikenali

  • 8 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    jika rasio tekanan sistolik arteri pulmonal dibanding tekanan sistolik sistemik

    melebihi 0,5 (Takatsuki dan Dunbar, 2013).

    2.1.2 Klasifikasi dan Derajat Hipertensi Arteri Pulmonal

    Klasifikasi HAP terbaru dikembangkan oleh Pediatric Taskforce of the

    Pulmonary Vascular Research Institute pada tahun 2011 di Panama. Klasifikasi

    ini mengenali konsep kontribusi kelainan pertumbuhan paru dan perkembangan

    HAP pada anak dan menggarisbawahi penyebab multifaktorial seperti kelainan

    jantung bawaan, kelainan kromosom, aspirasi kronis,dan kontribusi prenatal

    terhadap penyakit paru postnatal. Pada klasifikasi ini HAP terbagi menjadi 10

    kategori dari neonatus sampai dewasa. Klasifikasi ini menyediakan klasifikasi

    yang lebih komprehensif dari hampir semua penyebab HAP pada anak (Cerro

    dkk., 2011).

    Tabel 1. Skema 10 Kategori Dasar Hipertensi Arteri Pulmonal pada Anak

    Kategori Deskripsi 1 Penyakit vaskuler hipertensi pulmonal prenatal atau perkembangan 2 Maladaptasi vaskuler pulmonal perinatal 3 Penyakit kardiovaskuler pediatrik 4 Bronchopulmonary displasia 5 Penyakit vaskuler hipertensi pulmonal pediatrik terisolasi 6 Penyakit vaskuler hipertensi pulmonal multifaktorial pada sindroma malformasi

    kongenital 7 Penyakit paru pediatrik 8 Penyakit tromboembolik pediatrik 9 Paparan hipoksik hiperbarik pediatrik 10 Penyakit vaskuler hipertensi pulmonal pediatrik berhubungan dengan kelainan

    sistem lainya Sumber : Cerro M, Abman S, Diaz G, Freudenthal A, Freudenthal F, dan Harikrishnan, 2011. A Consensus Approach to the Classification of Pediatric Pulmonary Hypertensive Vascular Disease: Report from the Pvri Pediatric Taskforce, Panama 2011. Pulm Cir., 1, 286-98.

  • 9 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Derajat keparahan HAP ditinjau dari keterbatasan aktivitas terkait gejala

    kegagalan sirkulasi. New York Heart Association dan World Health Organization

    masing-masing menetapkan 4 derajat keparahan seperti pada tabel di bawah ini.

    Tabel 2. Derajat Hipertensi Pulmonal

    A. Klasifikasi Fungsional New York Heart Association

    Kelas 1. Tanpa gejala saat aktivitas sehari hari

    Kelas 2. Gejala muncul saat aktivitas sehari – hari.

    Kelas 3. Gejala muncul dengan aktivitas yang lebih ringan dari aktivitas sehari – hari. Aktivitas tampak jelas terbatas

    Kelas 4. Gejala muncul dengan aktivitas apapun bahkan saat istirahat B. Klasifikasi World Health Organization

    Kelas I. Pasien dengan hipertensi pulmonal namun tanpa keterbatasan aktivitas. Aktivitas sehari hari tidak menyebabkan sesak, kelelahan, nyeri dada, maupun hampir pingsan.

    Kelas II. Pasien dengan hipertensi pulmonal dengan sedikit keterbatasan aktivitas. Mereka merasa nyaman saat istirahat. Aktivitas sehari hari menyebabkan sesak, kelelahan, nyeri dada, maupun hampir pingsan.

    Kelas III. Pasien dengan hipertensi pulmonal dengan keterbatasan aktivitas yang nyata. Mereka merasa nyaman saat istirahat. Aktivitas lebih ringan daripada aktivitas sehari hari menyebabkan sesak, kelelahan, nyeri dada, maupun hampir pingsan.

    Kelas IV. Pasien dengan hipertensi pulmonal dengan ketidak mampuan untuk melakukan aktivitas apapun . Pasien ini menunjukkan gejala gagal jantung kanan. Sesak maupun kelelahan dapat muncul saat istirahat. Rasa ketidaknyamanan bertambah dengan aktivitas apapun.

    Sumber : Lewis, dan Rubin, 2004. Diagnosis and Management of Pulmonary Arterial Hypertension: Accp Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest, 126, 7S–10S.

    2.2 Efek Hipertensi Arteri Pulmonal pada Jantung

    2.2.1 Ventrikel Kanan Normal

    Ventrikel kanan memompa darah dengan stroke volume yang sama dengan

    ventrikel kiri, namun dengan upaya 25% lebih rendah dikarenakan rendahnya

  • 10 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    tahanan vaskuler paru. Ini sebabnya dinding otot ventrikel kanan lebih tipis

    dibanding ventrikel kiri (Vki) (Franco, 2012; Voelkel dkk., 2006).

    Gambar 1. Potongan Melintang Ventrikel Normal. RV : Right Ventricle (Ventrikel kanan), LV : Left Ventricle (Ventrikle kiri). Pada potongan melintang, ventrikel kiri tampak elips sedangkan ventrikel kanan tampak menyerupai bulan sabit.

    Sumber : Chin K, Hs N, Kim, dan Rubin L, 2005. The Right Ventricle in Pulmonary Hypertension. Coron Artery Dis, 16, 13–18.

    Karakteristik kontraksi ventrikel kanan tergantung pada kondisi loading.

    Pemendekan longitudinal saat kontraksi lebih berperan dibanding pemendekan

    sirkumferensial (aksis pendek). Ventrikel kanan berkaitan dengan ventrikel kiri

    melalui septum, serat epikardial yang melingkari keduanya, dan berbagi ruang

    perikardial, Baik septum maupun dinding bebas masing-masing berkontribusi

    sama terhadap kontraksi (Franco, 2012; Voelkel dkk., 2006).

    Suplai darah ventrikel kanan terutama berasal dari arteri koroner kanan,

    dan menerima aliran darah dalam jumlah sama pada sistol maupun diastol. Arteri

    koroner anterior kiri desenden mensuplai 2/3 bagian septum anterior, dan arteri

    desenden posterior mensuplai 1/3 inferoposterior (Chin dkk., 2005).

  • 11 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Gambar 2. Pembuluh Darah Jantung. 1. Aorta asendens, 2. Bulbus aorta, 3. Aurikula kanan, 4. Arteri koronaria kanan, 5. Atrium kanan, 6. Sulkus koronarius, 7. Ventrikel kanan, 8. Aurikula kiri, 9. Trunkus pulmonalis, 10. Ramus sirkumfleksus arteri koroner, 11. Arteri koronaria kiri, 12. Ramus diagonalis arteri koroner kiri. 13. Vena kardiaka magna, 14. Arteri interventrikularis anterior, 15. Sulkus interventrikularis anterior, 16. Ventrikel kiri, 17. Apeks kordis, 18. Vena lupmonalis kanan, 19. Atrium kiri, 20. Vena pulmonalis kiri, 21. Vena oblikua atrium kiri, 22. Sinus koronarius, 23. Vena kardiaka magna, 24. Sulkus koronarius, 25. Vena posterior ventrikel kiri, 26. Vena kardiaka media, 27. Arteri pulmonalis kiri, 28. Vena cava inferior, 29. Atrium kanan, 30. Ramus interventrikularis posterior arteri koronaria kanan, 31. Sulkus interventrikularis posterior, 32. Vena cava superior , 33. Ramus marginalis kanan arteri koronaria kanan, 34. Ramus nodi sinuatrialis arteri koroner kanan, 35. Vena kardiaka minimi, 36. Vena kardiaka parva. Sumber : Rohen J, Yokochi C, dan Lutjen-Drecol E 2010. Atlas Anatomi Manusia, Jakarta, Penerbit Buku Kedokteran EGC, 262.

  • 12 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Gambar 3. Tampak Dalam Suplai Darah Ventrikel Kanan. RCA : Right coronary artery, RM : Right marginal branch, PD : Posterior descending coronary artery, LMA : Left main coronary artery, LAD : Left anterior descending coronary artery, LCX : Left circumflex coronary artery, OM : Obtuse marginal of the circumflex coronary artery, D : Diagonal branch of the left anterior descending coronary artery, LAD : Left anterior : Descending coronary artery, RV : Right ventricle, AS : Antero septal, A : Anterior, AL : Antero lateral, PL : Postero lateral, P : posterior, PS : Postero septal. Tampak bahwa sebagian besar ventrikel kanan di suplai oleh arteri koroner kanan dan cabangnya. Arteri koroner anterior kiri desenden mensuplai 2/3 bagian septum anterior, dan arteri desenden posterior mensuplai 1/3 inferoposterior. Sumber : Malouf J, Edwards W, Tajik A, dan Seward J 2011. Functional Anatomy of the Heart dalam: Fuster, V., Walsh, R., dan Harrington, R. (eds.) Hurt's the Heart. 13 ed. New York: Mc Graw Hill Medical, 88.

    Perubahan kecil pada tekanan di dalam pleura mengakibatkan peningkatan

    signifikan venous return dan preload Vka. Hal ini mengakibatkan septum

    terdorong ke arah Vki saat diastol. Volume akhir diastolik dari Vki tetap ataupun

    berkurang. Peningkatan tekanan pengisian ini berhubungan dengan penurunan

    perubahan volume yang disebabkan kemampuan distensi Vki. Oleh karena itu

    interaksi diastolik selalu ada, dan interaksi ini cukup besar pengaruhnya pada

    patofisiologi (Voelkel dkk., 2006).

  • 13 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    2.2.2. Matriks Ekstraseluler Normal Pada Otot Jantung

    Pada jantung mamalia dewasa miosit ventrikel tersusun berlapis-lapis oleh

    pasangan kardiomiosit. Lapisan yang saling berdekatan dipisahkan oleh celah.

    Arsitektur laminar miokardium tampak sebagai jaringan protein matriks

    ekstraselular yang rumit, terdiri terutama kolagen fibril. Berdasarkan karakteristik

    morfologi, jaringan matriks jantung dapat dibagi lagi menjadi tiga konstituen:

    epi- , peri-, dan endomisium. Epimisium ini terletak di permukaan endokardial

    dan epikardial memberikan dukungan untuk endotel dan sel mesotelial.

    Perimisium mengelilingi serat otot, dan helai perimisial menghubungkan

    kelompok serat otot. Endomisium muncul dari perimisium dan mengelilingi serat

    otot individu. Penopang endomisial mengikat serat otot bersama-sama dan

    berfungsi untuk microvasculature nutrisi mereka dan sebagai tempat koneksi ke

    protein sitoskeletal kardiomiosit melintasi membran plasma. Jaringan matriks

    jantung berbasis kolagen berfungsi sebagai scaffold komponen seluler dan juga

    penting untuk transmisi kekuatan kontraktil. Sekitar 85% dari total kolagen

    miokard adalah tipe I, terutama terkait dengan serat tebal yang memberi kekuatan

    menarik. Kolagen tipe III mewakili 11% dari total protein kolagen dalam jantung,

    biasanya membentuk serat tipis, dan mempertahankan elastisitas jaringan matriks.

    Selain kolagen, matriks ekstraselular jantung juga mengandung glikosaminoglikan

    (seperti Hyaluronan), glikoprotein, dan proteoglikan. Tempat penyimpanan utama

    faktor pertumbuhan laten dan protease juga terdapat dalam matriks ekstraselular

    jantung. Jejas menyebabkan faktor pertumbuhan ini aktif dan memicu respons

    fibrosis (Kong dkk., 2014).

  • 14 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Fibroblast jantung berada pada endomisial dan merupakan jumlah sel

    yang banyak pada otot jantung mamalia. Pada jantung yang sedang berkembang,

    fibroblast meregulasi proliferasi kardiomiosit melalui jalur fibronektin. Pada otot

    jantung dewasa muda, fibroblast jantung tidak berperan signifikan terhadap

    aktifitas proliferasi (Kong dkk., 2014).

    Pembuluh darah juga banyak terdapat di intersisium otot jantung.

    Sedangkan sel mast dan makrofag terdapat dalam jumlah yang kecil (Kong dkk.,

    2014).

    2.2.3 Ventrikel Kanan pada Hipertensi Arteri Pulmonal

    Hipertensi arteri pulmonal ditandai dengan tingginya tahanan vaskuler

    paru dan remodeling vaskuler yang menyebabkan peningkatan afterload Vka dan

    gagal jantung kanan (Galie` dkk., 2009). Pada keadaan normal, Vka dapat

    mengatasi peningkatan tahanan vaskuler paru. Ventrikel kanan yang normal

    tanpa hipertrofi tidak dapat menyebabkan tekanan sistolik arteri pulmonal

    melebihi 50 sampai 60 mmHg atau tekanan rata-rata melebihi 40 mmHg. Oleh

    karenanya Vka harus hipertrofi untuk dapat mengatasi HAP (Franco, 2012).

    Hipertrofi dinyatakan sebagai ketebalan dinding Vka melebihi 7 mm atau massa

    Vka melebihi 56 g (Marrone dkk., 2010).

    Respons adaptasi inisial hipertrofi miokard meliputi respons maladaptif

    dan disfungsi kontraktil yang progresif. Ventrikel kanan menampung darah lebih

    untuk kompensasi preload dan mempertahankan stroke volume disamping

    pengurangan fraksi pemendekan. Hal ini menyebabkan dilatasi ruang jantung

    ventrikel kanan (Franco, 2012). Lemahnya kontraktilitas yang terus berlanjut

  • 15 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    dapat menyebabkan gagal jantung kanan yang ditandai dengan peningkatan

    tekanan pengisian, disfungsi diastolik, berkurangnya cardiac output, dan semakin

    beratnya regurgitasi trikuspid karena dilatasi anular dan jeleknya leaflet

    coaptation (Voelkel dkk., 2006). Peningkatan TVP menyebabkan dilatasi arteri

    pulmonalis yang progresif. Pembesaran arteri pulmonalis ada HAP biasanya

    simetris. Diameter arteri pulmonalis melebihi 40 mm dapat menyebabkan

    kompresi arteri koroner utama kiri. Kompresi arteri koroner kanan oleh hipertrofi

    miokard juga penyebab lain dari iskemia, yang berhubungan langsung dengan

    masa Vka (Franco, 2012).

    Dissinkroni ventrikular juga ditemukan pada gagal jantung yang dipicu

    HAP (Marrone dkk., 2010). Dissinkroni interventrikular mekanis dapat dikenali

    secara klinis dari bulging paradoksal septum ke Vki. Hal ini berhubungan dengan

    fungsi sistolik Vka. Dancing septum dan bowing ventrikel ke kiri (D-shaped Vki)

    menunjukkan semakin jeleknya prognosis HAP (Franco, 2012). Onset relaksasi

    yang terlambat pada Vka relatif dengan Vki disebut dissinkroni dan ini

    menyebabkan gangguan sistolik Vki melalui bulging septum (Marcus dkk., 2008).

    Keterlambatan pencapaian puncak pemendekan dinding bebas Vka relatif

    terhadap Vki dapat dilihat dengan cardiac magnetic resonance (CMR) (Marcus

    dkk., 2008). Ventrikel kanan terus berkontraksi sampai hampir 100 milidetik

    setelah akhir dari sistolik Vki sampai awal waktu pengisian Vki. Ketidakefisienan

    sistol Vka ini mempengaruhi pengisian Vki dengan menggeser septum ke arah

    kiri. Perubahan volume Vki dengan bowing dari septum ke kiri mengganggu

  • 16 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    pengisian dari Vki dengan mencegah masuknya aliran mitral yang seharusnya

    pada saat itu dan berakibat rendahnya cardiac output. (Franco, 2012)

    Gambar 4. Perkembangan Hipertensi Arteri Pulmonal. Ventrikel kanan ditandai oleh bentuk bulan sabit dan memiliki diameter yang lebih kecil dibanding Vki. Pada HAP, terjadi peningkatan volume end-systolic dan hipertrofi Vka. Kemudian terjadi perubahan konformasi dari Vka normal menjadi spheric (berbentuk bola) dengan area yang lebih besar disbanding Vki. Bentuk Vka yang lebih spheric menghasilkan fungsi septal yang abnormal dan juga berpengaruh pada performa.

    Sumber : Franco V, 2012. Right Ventricular Remodeling in Pulmonary Hypertension. Heart Failure Clin ,8, 403–12.

    Meskipun dalam 2 dekade terakhir terdapat kemajuan dalam pemahaman

    patologi penyakit vaskular paru dan percobaan terapeutik klinis HAP, namun

    ventrikel kanan masih sedikit dipelajari. Mekanisme spesifik yang mendasari

    gagal Vka akibat HAP masih belum jelas (Voelkel dkk., 2006). Beberapa hal

    yang masih belum jelas antara lain mengapa pada beberapa pasien berkembang

    menjadi iskemia miokardial Vka, adanya disfungsi sel endotelial mikrovaskuler,

    maupun mekanisme perbaikan Vka yang dilatasi end-staged setelah transplantasi

    (Franco, 2012; Ritchie dkk., 1993).

  • 17 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    2.2.4 Fibrosis Otot Jantung pada Hipertensi Arteri Pulmonal

    Jaringan jantung disusun oleh komponen seluler dan ekstraseluler.

    Kompartemen seluler utama yakni kardiomiosit yang bertanggung jawab pada

    kontraktilitas jantung. Kompartemen ekstraseluler meliputi sel endotelial kapiler,

    fibroblast, sel monositik dan sel-sel pembuluh darah dari arteri dan vena koroner.

    Fibroblast mensintesis komponen matriks ekstraseluler utama yakni kolagen I dan

    II. Gangguan regulasi dari seintesis dan atau degradasi matriks seluler dapat

    menyebabkan disfungsi jantung dan gagal jantung (Nicoletti dan Michel, 1999).

    Fibrosis didefinisikan sebagai peningkatan konsentrasi kolagen pada organ

    dan terutama didominasi oleh kolagen I dan III (Lez dkk., 2004). Fibrosis

    merupakan respons patofisiologis dari jaringan akibat jejas kronis. Remodeling

    jaringan merupakan mekanisme protektif untuk menghadapi stres dan jejas

    dengan tujuan untuk memelihara integritas fungsional organ dan sistem. Namun

    deregulasi dari proses penyemuhan dan berlanjutnya paparan terhadap jejas kronis

    menyebabkan fibrosis jaringan, penumpukan matriks ekstraseluler, pembentukan

    scar, dan gagal organ (Kisseleva dan Brenner, 2008; Fan dkk., 2012).

    Pada remodeling miokard akibat volume overload seperti pada hipertensi

    arteri pulmonal terjadi hipertrofi miosit, aktivasi dan hiperplasia fibroblast serta

    deposisi kolagen ekstraseluler, terutama kolagen tipe I (Nicoletti dan Michel,

    1999). Selama kondisi ini matriks ekstraseluler berekspansi karena reaktif dan

    reparatif fibrosis (Brilla dan Weber, 1992). Kolagen I dan III awalnya

    berakumulasi di sekitar arteri koroner dan fibrosis meluas diantara kardiomiosit.

    Proses ini dikenal sebagai reaktif fibrosis perivaskuler dan intersisial (Nicoletti

  • 18 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    dan Michel, 1999; Kai dkk., 2005). Penebalan matriks ekstraseluler ini

    menurunkan suplai energi sementara otot jantung bekerja lebih berat untuk

    melawan hipertensi. Ketidakseimbangan suplai dan kebutuhan ini menyebabkan

    kematian sel baik melalui nekrosis maupun apoptosis. Fibroblast di sekitar sel

    yang mati akan mensintesis matriks baru untuk mengganti sel yang mati dan

    membentuk mikroscar maupun scar tergantung ukuranya. Proses ini disebut

    fibrosis reparatif (Nicoletti dan Michel, 1999). Remodeling matriks ekstraselular

    merupakan komponen kunci. Gangguan struktur matriks ekstraselular

    menyebabkan gangguan hubungan sel miokardial dan pembuluh darah sehingga

    mempengaruhi integritas struktural dan fungsi jantung. Ekses produksi dan

    akumulasi matriks ekstraselular terutama kolagen disebut fibrosis dan hal ini

    meningkatkan kekakuan miokardium serta menghalangi kontraksi dan relaksasi

    ventrikel. Hal ini menyebabkan gangguan fungsi sistol dan diastol yang memicu

    gagal jantung dan kematian (Fan dkk., 2012). Penumpukan kolagen terutama

    kolagen tipe I pada matriks ekstraselular menandai adanya proses fibrosis (Lez

    dkk., 2004). Proses ini didahului dengan produksi kolagen berlebihan akibat

    aktivasi dan proliferasi miofibroblast. Deferensiasi fibroblast menjadi

    miofibroblast dipromotori oleh TGF-β (Fan dkk., 2012). Transforming Growth

    Factor -β1 (TGF-β1) merupakan isoform utama dalam proses fibrosis (Border

    dan Noble, 1994). Transforming growth factor -β1 dan kolagen tipe I merupakan

    penanda penting dalam proses remodeling ventrikel kanan. Evaluasi kadar TGF-

    β1 dan kolagen tipe I dapat dijadikan dasar petunjuk terjadinya proses fibrosis di

    jaringan.

  • 19 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Terdapat tiga mekanisme awal yang mempengaruhi terjadinya fibrosis

    kardiak pada hipertensi arteri pulmonal (Nicoletti dan Michel, 1999) :

    1. Stimulus hemodinamik

    2. Sistem Renin-angiotensin-aldosteron

    3. Inflamasi

    2.2.4.1 Pengaruh Stimulus Hemodinamik dan Sistem Renin-Angiotensin

    dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Hipertensi arteri pulmonal memiliki karekter remodeling pembuluh darah

    yang menyebabkan peningkatan tekanan darah di sistem arteri pulmonal dan

    jantung kanan. Sebagai konsekuensinya pasien dengan HAP sering memiliki

    cardiac output yang rendah (Handoko dkk., 2010). Pada keadaan ini sistem renin-

    angiotensin-aldosteron (SRAA) dan sistem saraf simpatis menjadi aktif untuk

    mempertahankan tekanan darah (Man dkk., 2012; Pacurari dkk., 2014). Selain itu,

    volume overload pada ventrikel kanan secara langsung menyebabkan makrofag

    dan fibroblast yang berinfiltrasi di jantung memproduksi renin dan angiotensin-

    converting enzyme (ACE) secara lokal yang merupakan stimulan yang poten

    untuk fibroblast baik secara langsung maupun melalui efek perantara TGF-β1

    (Kong dkk., 2014).

    Renin adalah sebuah enzim proteolitik yang aktif yang awalnya disintesis

    sebagai bentuk prephorohormon inaktif (prorenin) (Pimenta dan Oparil, 2009).

    Reseptor pro renin berada pada sel mesangeal, otak, jantung, hati, pankreas,

    ginjal, paru, otot rangka, plasenta, retina, pembuluh darah, dan kardiomiosit

    (Campbell, 2008). Pada bentuk aktifnya, renin akan mengkatalisa pembentukan

  • 20 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    angiotensinogen menjadi angiotensin I. Selanjutnya angiotensin I akan diubah

    menjadi angiotensin II oleh ACE (Pimenta dan Oparil, 2009). Angiotensin II

    diproduksi oleh makrofag dan fibroblast yang teraktivasi dan akan

    menginduksi aktifitas Nikotinamida Adenosin Dinukleotida Hidrogen (NADPH)

    oksidase, menstimulasi TGF-β1 dan memicu proliferasi fibroblast dan

    deferensiasi menjadi collagen – secreting myofibroblasts (Rosenkranz, 2004;

    Wynn, 2008). Angiotensin II juga meningkatkan sinyal TGF-β1 dengan

    meningkatkan kadar mothers against decapentaplegic homolog 2 (SMAD2) dan

    memperbesar translokasi dari SMAD3 terfosforilasi (Wynn, 2008). Transforming

    growth factor -β1 kemudian akan memperbesar produksi kolagen intersisial,

    fibronektin, dan proteoglikan oleh miofibroblast kardiak (Tomasek dkk., 2002).

    Transforming growth factor -β1 juga menstimulasi produksinya sendiri di

    miofibroblast, dan dengan demikian menetapkan siklus autokrin dari diferensiasi

    dan aktvasinya. Studi menunjukkan bahwa ekspresi berlebih dari TGF-β1 pada

    tikus dapat memicu terjadinya hipertrofi yang mempunyai ciri fibrosis intersisial

    dan hipertrofi miosit jantung (Rosenkranz dkk., 2002).

    Aldosterone berperan dalam pembentukan fibrosis ventrikel kanan dengan

    memicu efek pro inflamasi pada sel vaskuler sehingga menghasilkan sitokin dan

    kemokin. Aldosteron juga mengendalikan makrofag menjadi fenotip fibrogenik,

    dan juga mengaktifkan sinyal fibrogenik pada kardiomiosit. Aldosteron juga

    memiliki efek langsung terhadap aktivasi dan proliferasi fibroblast (Kong dkk.,

    2014).

  • 21 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    2.2.4.2 Peran Inflamasi dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Reaksi Inflamasi terbukti terjadi pada jantung yang mengalami overload

    (Nicoletti dkk., 1996 ). Dalam proses inflamasi ini makrofag dan sel T

    mengeluarkan sitokin–sitokin yang dapat beraksi pada sel otot jantung.

    Metabolisme dan proliferasi fibroblast serta miosit seperti pada perubahan

    matriks ekstraseluler merupakan target dari molekul-molekul ini. Namun sitokin

    ini juga memperkuat atau menghambat respons inflamasi melalui feedback

    melalui agen kemoatraktif maupun agen anti inflamasi. Sitokin-sitokin tersebut

    antara lain TGF-βs, PDGFs, Tumor Necrosing Factors (TNFs), Interferones

    (IFNs), Interleukins (ILs) .(Nicoletti dan Michel, 1999)

    2.2.4.2.1 Peran TGF-βs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Transforming growth factor β merupakan suatu agen profibrotik juga

    mediator imunomodulasi (Nicoletti dan Michel, 1999; Blanchette dkk., 1997;

    Zhao dkk., 2008 ). Transforming growth factor β terdiri dari 5 molekul yakni

    TGF-β1 sampai TGF-β5 membentuk dimer 25 kilodalton (kDa). Molekul-molekul

    ini dilepaskan dalam bentuk inaktif laten. Pada matriks ekstraseluler ia berikatan

    dengan dekorin. Ia harus dipecah untuk menjadi bentuk yang aktif (Nicoletti dan

    Michel, 1999). TGF-β juga meregulasi sendiri ekspresi converting enzyme-nya

    yakni furin (Blanchette dkk., 1997).

    Transforming growth factor β dapat disintesis oleh otot polos, makrofag,

    limfosit B dan T. Pada neonatus dan orang dewasa TGF-βs disintesis di

    kardiomiosit dan memiliki aksi autokrin dan parakrin (Nicoletti dan Michel,

  • 22 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    1999). Pada kasus hipertrofi otot jantung karena stenosis aorta, terbukti juga

    bahwa TGF-βs juga dipengaruhi kadar peningkatanya oleh fibroblast.

    Transforming growth factor-β dapat menghambat respons proliferatif

    koloni yang dipengaruhi faktor stimulus sel hematopoitik. Namun TGF-βs juga

    mempunyai efek inhibisi terhadap proliferasi sel B dan T dan menurunkan

    immunoglobulin M dan G oleh limfosit B yang teraktivasi. Efek hambatan pada

    sel T adalah pada autokrin maupun parakrin. Transforming growth factor β

    menghambat respons proliferatif dan diferensiasi sel imunokompeten (Nicoletti

    dan Michel, 1999; Zhao dkk., 2008 ). Beberapa studi menunjukkan bahwa TGF-

    βs memiliki efek proinflamasi dan kemoatraktif terutama terhadap monosit.

    Transforming growth factor β dapat menginduksi produksi IL-1, PDGFs, FGFs,

    dan TNFs melalui monosit. Transforming growth factor β juga dapat menginduksi

    matriks ekstraseluler dan menurunkan aktifitas enzim protease, menstimulasi

    ekspresi fibronektin dan kolagen (Ignotzand dan Massague, 1986; Nicoletti dan

    Michel, 1999). Transforming growth factor β juga menginduksi sintesis inhibitor

    jaringan terhadap metaloprotease prokolagenase (Nicoletti dan Michel, 1999;

    Edwards dkk., 1987). Transforming growth factor β merupakan isoform paling

    penting dalam proses pembentukan fibrosis (Border dan Noble, 1994).

  • 23 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Gambar 5. Efek Selular TGF-Β Pada Fibrosis Otot Jantung. Transforming growth factor β dapat menstimulasi hipertrofi kardiomiosit, memproduksi mediator fibrogenik, aktivasi dan proliferasi fibroblast, serta mengaktifkan makrofag dan limfosit. Sumber : Kong P, Christia P, G N, dan Frangogiannis, 2014. The Pathogenesis of Cardiac Fibrosis. Cell. Mol. Life Sci, 71, 549–74. 2.2.4.2.2 Peran PDGFs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Platelet derived grow factors merupakan protein sebesar 30 kDa yang

    pertama dimurnikan dari platelet α-granules. Platelet derived grow factors

    tersusun dari 2 subunit, A dan B, membentuk homodimer atau heterodimer : AA,

    BB atau AB. Ia disintesis oleh fibroblast, sel endotelial, otot polos pembuluh

    darah, dan makrofag. Fungsi utamanya yakni untuk menstimulasi proliferasi sel

    dan migrasi. Efek dari faktor pertumbuhan ini masih sedikit dipelajari. Platelet

    derived grow factor-BB merubah profil limfokin yang dihasilkan oleh sel T yang

    teraktivasi . Platelet derived grow factor-BB dapat menginduksi fibroblast dan

    mitosis miosit dan PDGF-AA merupakan mitogen poten terhadap fibroblast

    jantung. (Nicoletti dan Michel, 1999).

  • 24 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    2.2.4.2.3 Peran IFN dan TNFs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Interferon merupakan sitokin pleiotropic yang memiliki aktivitas sebagai

    anti virus dan anti tumor, menghambat proliferasi sel, stimulasi ekspresi antigen

    membran (reseptor untuk immunoglobulin, Major Histocompatibility Complex

    (MHC)), dan menstimulasi fungsi sitotoksik dari makrofag dan limfosit.

    Interferon terdiri dari 4 anggota yakni tipe I diwakili oleh IFN-α, -β,-ω, dan tipe II

    oleh IFN-γ. Interferon -β diproduksi oleh fibroblast, sedang IFN- α dan IFN -ω

    oleh limfosit. Interferon - α juga disintesis oleh monosit (Nicoletti dan Michel,

    1999). Interferon -γ juga berfungsi untuk menurunkan sintesis matriks

    ekstraseluler dan meningkatkan sintesis metalloproteinase pada fibroblast manusia

    (Clark dkk., 1989; Sciavolinol dkk., 1994; Nicoletti dan Michel, 1999).

    Tumor Necrosing Factors (TNFs) terdiri dari 2 yakni TNF-α dan TNF-β

    (limfotoksin). Tumor Necrosing Factor-α diproduksi oleh sel radang, fibroblast,

    sel otot polos dan sel endotelial. Faktor ini disebut faktor proinflamasi dan dapat

    menginduksi beberapa mediator seperti IL-1, IL-6, MCP-1, PDGF, TGF–β, dan

    Nitric Oxide Synthase (NOS). Pada fibroblast, TNFs dapat menginduksi

    kolagenase dan menurunkan produksi kolagen dan fibronektin. Tumor Necrosing

    Factors dapat menginduksi produksi Nitric Oxide (NO) dan ekspresi MHC klas I

    yang pada akhirnya akan menurunkan permeabilitas endotel (Nicoletti dan

    Michel, 1999).

    Pada kondisi gagal jantung TNFs terkspresi sebagai respons terhadap

    overload hemodinamik. Tumor Necrosing Factors dapat memicu respons

    pertumbuhan hipertrofi pada miosit jantung (Yokoyama dkk., 1997). Tumor

  • 25 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Necrosing Factors juga dapat menginduksi infiltrasi sel imun ke miokardium

    selama hipertensi dikarenakan TNFs merupakan stimulator sistem imun yang

    poten (Nicoletti dan Michel, 1999). Tumor Necrosing Factors juga menginduksi

    apoptosis kardiomiosit. Hal ini diduga sebagai sebab anti TNF antibodi

    meningkatkan pemulihan miokard setelah iskemia dan reperfusi (Gurevitch dkk.,

    1997).

    2.2.4.2.4 Peran ILs dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Interleukin -1 merupakan sitokin yang memiliki ciri khusus yakni

    disimpan di dalam sel. Sel inflamasi dan fibroblast memiliki kapasitas untuk

    memproduksi IL-I. Beberapa faktor yang dapat menstimulasi produksi IL-1 yakni

    IFNs, TNFs, IL-2, komponen komplemen, MHC klas I dan IL-1 itu sendiri.

    Interleukin -1 dapat mengatur respons imun spesifik dan dapat menginduksi atau

    menghambat replikasi sel. Pada beberapa proses fibrosis, IL-1 diproduksi secara

    berlebihan (Nicoletti dan Michel, 1999).

    Interleukin -6 merupakan glikoprotein sebesar 26 kDa yang disekresi oleh

    sel yang teraktivasi seperti makrofag, limfosit T dan B, natural killer cell (NK

    cell), fibroblast, sel endotelial, dan otot polos pembuluh darah. Pelepasan IL-6

    dipengaruhi oleh sitokin lain seperti IL-1 atau TNFs. Interleukin -6 dapat beraksi

    pada sel yang berbeda. Contohnya yakni IL-6 meningkatkan sintesis

    imunoglobulin dari sel B teraktivasi. Interleukin -6 dapat mengaktivasi fibroblast

    dan menginduksi hipertrofi otot polos pembuluh darah (Nicoletti dan Michel,

    1999). Interleukin -6 juga menstimulasi sintesis PDGF pada otot polos pembuluh

    darah. Pada makrofag, sintesis IL-6 dihambat oleh TGF-βs, IL-4 dan IL-10. Kadar

  • 26 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    IL-6 meningkat selama infeksi, infark miokard dan pembedahan. Peningkatan

    kadar TNF dan IL-6 telah terbukti berhubungan dengan gagal jantung

    (MacGowan dkk., 1997; Nicoletti dan Michel, 1999).

    2.2.4.2.5 Peran Makrofag dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Pada proses fibrosis otot jantung terjadi infiltrasi sel-sel radang

    yang spesifik terhadap antigen. Makrofag yang merupakan antigen presenting

    cells (APC) mengekspresi molekul MHC klas II pada area perivaskuler. Molekul

    ini terekspresi apabila sebuah antigen diproses. Peptida di dalam antigen dipilih

    dan komplek MHC klas II dipresentasikan di permukaan APC. Kompleks ini

    kemudian dikenali oleh sel T. Setelah pengenalan, sel T akan berplofireasi dan

    memproduksi sitokin, dan mempunyai potensi untuk terjadi fibrogenesis

    (Nicoletti dan Michel, 1999).

  • 27 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Gambar 6. Hubungan Antara Fibrosis, Inflamasi , Dinding Pembuluh Darah, dan Hipertrofi Otot Jantung. Anak panah menandakan efek positif sitokin - sitokin utama yang berpengaruh terhadap fibrosis dan inflamasi dan sel - sel yang berpotensi dan garis berakhir dengan tanda minus menunjukkan efek negatif. Sel inflamasi memiliki potensi untuk meregulasi sel residen. Sel residen juga tidak tinggal diam, mereka juga berkomunikasi dengan sel inflamasi dan mengirim sinyal untuk menarik sel inflamasi ke jantung sebagai respons terhadap stres hemodinamik, hormon dan peptida-peptida. Sumber : Nicoletti A, dan Michel J-B, 1999. Cardiac Fibrosis and Inflamation: Interaction with Hemodynamic and Hormonal Factors. Cardiovasc Research, 41, 532-43.

    2.2.4.3 Peran Spesies Oksigen Reaktif dalam Pembentukan Fibrosis Otot

    Jantung

    Selain ketiga mekanisme awal diatas, stres oksidatif juga terlibat dalam

    patogenesis fibrosis jantung melalui aksi langsung dan melalui keterlibatan

    sitokin dan sinyal faktor pertumbuhan. Spesies oksigen reaktif (SOR) juga

    merupakan mediator kunci efek induksi sitokin dan angiotensin-II pada fibroblast

    (Cheng dkk., 2003; Kong dkk., 2014). Pada tikus dewasa, produksi kolagen yang

    dstimulasi angiotensin II dimediasi melalui generasi SOR (Kong dkk., 2014).

    Pada penelitian menggunakan tikus yang diberikan infus angiotensin II, penanda

    berperannya superoksidan dalam pembentukan fibrosis jantung yakni dengan

  • 28 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    ditemukanya gp91phox (suatu subunit NADPH oksidase) pada ruang perivaskuler

    secara mikroskopik pada jejas/fibrosis ventrikel. Hal ini menunjukkan bahwa

    SOR diregulasi di jantung. Produksi angiotensin II juga meningkat di daerah

    jantung yang mengalami fibrosis, membuktikan bahwa angiotensin II juga

    berperan dalam stres oksidatif jantung. Angiotensin II terbukti menstimulasi

    NADPH oksidase (Zhao dkk., 2008 ). Sebaliknya SOR akan mengaktifkan sistem

    renin angiotensin aldosterone (Tanaka dan Shimizu, 2012). Efek dari angiotensin

    tergantung pada SOR. Angiotensin II mengaktifkan down stream kinase sensitif

    SOR yang sangat penting dalam mediasi remodeling fibrosis jantung (Ohtsu dkk.,

    2005; Kong dkk., 2014). Spesies oksigen reaktif langsung mengatur kuantitas dan

    kualitas matriks ekstraselular interstitial dengan memodulasi ekspresi protein

    matriks dan metabolisme, baik berupa efek matrix-preserving maupun matrix-

    degrading. Peningkatan stres oksidatif mengaktifkan matriks metalloproteinase

    (MMPs) dan mengurangi sintesis kolagen fibril di fibroblast jantung (Siwk dkk.,

    2001; Kong dkk., 2014). Transforming growth factors -β juga diaktifkan oleh

    SOR dan dapat meningkatkan deposisi matriks ekstraselular dalam interstitium

    jantung.(Zhao dkk., 2008 )

  • 29 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    Gambar 7. Jalur Regulasi Fibrosis Otot Jantung Terkait Angiotensin dan Stres Oksidatif . Peningkatan sirkulasi angiotensin II memicu terjadinya stres oksidatif. Stres oksidatif akan meningkatkan sintesis TGF-β1 sehingga memicu proliferasi miofibroblast sintesis kolagen dan menurunkan menghambat degradasi kolagen sehingga terjadi penumpukan kolagen yang disebut sebagai keadaan fibrosis otot jantung.

    Sumber : Zhao W, Zhao T, Chen Y, Ahokas R, dan Sun Y, 2008 Oxidative Stress Mediates Cardiac Fibrosis by Enhancing Transforming Growth Factor-Beta1 in Hypertensive Rats. Mol Cell Biochem 317, 43–50. 2.2.4.4 Peran Kolagen dalam Pembentukan Fibrosis Otot Jantung

    Kolagen merupakan jaringan penghubung (connective tissue) yang

    bertanggung-jawab pada struktur dan fungsi miokard. Pada otot jantung, kolagen

    disintesis oleh fibroblast yang teraktivasi menjadi secreting myofibroblast (Fan

    dkk., 2012). Sintesis kolagen berkurang seiring bertambahnya umur (Raghu dkk.,

    1989). Terdapat 3 kelompok besar kolagen yakni fibrillar collagens, fibril-

    associated collagens, dan sheet-forming collagens yang masing masing memiliki

    fitur struktural dan jaringan representatif sendiri seperti tampak pada gambar 8

    (Kuhn, 1987). Pada proses fibrosis ventrikel kanan akibat HAP terjadi

    penumpukan kolagen terutama kolagen tipe I dan III dan hal ini meningkatkan

  • 30 ADLN - PERPUSTAKAAN UNIVERSITAS AIRLANGGA

    KARYA ILMIAH AKHIR EKSPRESI TGF-β1 DAN KOLAGEN TIPE I... ILHAM BONDAN P

    kekakuan miokardium serta menghalangi kontraksi dan relaksasi ventrikel. Hal ini

    menyebabkan gangguan fungsi sistol dan diastol yang memicu gagal jantung dan

    kematian (Fan dkk., 2012)

    Tabel 3. Tipe Kolagen

    Terdapat 3 kelompok besar ko