ADİPOSİT HORMONLARI

62
ADİPOSİT HORMONLARI Prof. Dr. Arzu SEVEN

description

ADİPOSİT HORMONLARI. Prof. Dr. Arzu SEVEN. YA Ğ HÜCRESİ Ya ş am boyu, enerji ihtiyac ı ve tüketimine ba ğ l ı olarak , büyüklü ğ ü sürekli de ğ i ş kenlik gösterir ( Çapları 20-200 μ m arasında ) Ekstrasellüler s ı v ı içeriğine sitokin ve hormon salg ı lar. YA Ğ HÜCRESİ - PowerPoint PPT Presentation

Transcript of ADİPOSİT HORMONLARI

Page 1: ADİPOSİT HORMONLARI

ADİPOSİT HORMONLARI

Prof. Dr. Arzu SEVEN

Page 2: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ •Yaşam boyu, enerji ihtiyacı ve tüketimine bağlı olarak, büyüklüğü sürekli değişkenlik gösterir•(Çapları 20-200 μm arasında )

•Ekstrasellüler sıvı içeriğine sitokin ve hormon salgılar.

Page 3: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ Pasif enerji deposuAktif metabolik düzenleyici

Page 4: ADİPOSİT HORMONLARI

Fibroblast

Adipoblast

Preadiposit

Adiposit

çoğalma

Farklılaşma

Page 5: ADİPOSİT HORMONLARI

Yağ hücresinin Görevleri :     1. Metabolizma fazlası enerjiyi, trigliseritlere çevirerek depolamak,   2. İhtiyaç durumunda depo trigliseritleri yağ asidine dönüştürerek kana vermek, 3. Sinirsel, endokrin, metabolik kontrolü sağlamak

YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI

Page 6: ADİPOSİT HORMONLARI

  YAĞ HÜCRESİ FONKSİYONLARI

• Endokrin organ gibi salgı yapar

• Sitokin üretimi ile sempatik sistem sitümülanı gibi çalışır

•Yağ hücresi insülin’e diğer doku hücrelerinden daha duyar.

Page 7: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :LeptinResistin

Adiponektin TNFa Adipsin IL-6

Plazminojen aktivatör inhibitör(PAI-1), Transforming growth faktör(TGF)Anjiotensinojen Kompleman faktör-3ASP(Asilation stimüle edici protein) Metalotionin

Page 8: ADİPOSİT HORMONLARI

 IGF-1 PG Aguti Protein Leptin

Ajiotensinojen TGFβ

Steroidler Adipsin

TNFa ApoE

ASP

PAI-1 Resistin

IL-6Adiponektin Makrofaj migrasyon inhibitör faktör Metalotionin

Yağ hücresinden sekrete edilen maddeler ve reseptörü olanlar

Yağ hücresi

Page 9: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ •Yağ hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir •Hormonlar ve sitokinlere membran reseptörü aracılığı ile cevap verir•Enerji depolamaya ve salgılamaya adapte olmuştur

Page 10: ADİPOSİT HORMONLARI

ADİPOSİTLER (ADİPOKİNLER)

ATEROJENİK

CRPIL-6PAI-1AnjiotensinojenLeptinRezistinMCP-1TNF-α

ANTİATOREJENİK

Adiponektin

Page 11: ADİPOSİT HORMONLARI

 İnsülin Leptin

Adipsin

Noradrenalin TNFa Adrenalin

PAI-1Kortizon Resistin

Adiponektin Ajiotensinojen

Metalotionin

Transforming Büyüme Faktörü

Yağ hücresine etki ederek sekresyona neden olan bazı maddeler

Page 12: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ

Yağ hücresinde noradrenalin ve adrenalin ile Salgılanması düzenlenenler

•Leptin,•TNFa •IL-6

Page 13: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ :

Yağ hücresinden salgılanan sitokin ve

hormonlarkan glukoz homeostazisinde görev alırlar.

Page 14: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ

Leptin,Adiponektin Resistinsadece yağ dokusunda bulunur

TNFa IL-6 Yağ hücresi dışında Lenfositler, Makrofajlardan da salgılanır

Page 15: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİ TNFa , IL-6 ve Leptin benzerlikler gösterirler : •Reseptörleri benzer •Hücre içi JAK / STAT yolağını

kullanırlar•Büyüme faktörü özelliğindedirler

Page 16: ADİPOSİT HORMONLARI

YAĞ HÜCRESİ SALGI ÜRÜNLERİObezlerde Plazma düzeyi Leptin artarResistin artarTNFa artar IL-6 artar Adinopektin azalır

Page 17: ADİPOSİT HORMONLARI

Leptin yağ hücresinden salgılanan negatif feedback ile hipotalamusa etki ederek besin alımını baskılayan ve enerji harcanmasını artıran hormondur

Page 18: ADİPOSİT HORMONLARI

LEPTİN Ob gen ürünü 16 kda glikolize protein (146 aminoasit) Gıda alınımı ve enerji harcanmasını düzenleyen

adiposit hormonu iştahı , enerji harcanımını Beslenme durumu ve adipoz doku kitlesiyle direk

orantılı olarak leptin salgılanır.

Page 19: ADİPOSİT HORMONLARI

Az miktarda hipotalamus, hipofiz, plasenta, iskelet kası, mide ve meme epitelinden salgılanır.

Leptin reseptörleri sitokin reseptör klas-7 süper ailesinin üyesidir. Merkezi sinir sisteminde ve periferik dokularda (kas dokusu, pankreas b hücreleri) yerleşim gösterir.

Page 20: ADİPOSİT HORMONLARI

2 majör reseptör vardır.› Ob Ra (kısa)› Ob Rb (uzun)

Kadın > erkek› Erkek: Erken pubertede , sonra (Androjenler leptini inhibe

eder)› Kadın: Tüm puberte döneminde

Subkutan yağ doku > intra – abdominal yağ doku Klirens böbrek yoluyla

Page 21: ADİPOSİT HORMONLARI
Page 22: ADİPOSİT HORMONLARI

Leptin seviyesinin beslenme, hormonlar ve diğer faktörlerle düzenlenmesiLeptin

Tokluk Obezite İnsülin Glukokortikoidler Akut infeksiyon / sepsis

› Endotoksin (liposakarid)› Sitokinler (IL-1, TNF)

Glukozamin

Page 23: ADİPOSİT HORMONLARI

Leptin Açlık Testesteron b-adrenerjik agonistler ? Tiroid hormon (sıçan) Sigara Soğuğa maruz kalma (BAT)

Page 24: ADİPOSİT HORMONLARI

Leptin etkilerinin medyatörleri

1-MAPK p38 2-ERK 3-JAK /STAT3

4-IRS tirozin fosforilasyonu PI3 kinaz aktivasyonu 5-NOS ROS

Proinflamatuar sitokinler

TNF –a IL-6 IL-12

Page 25: ADİPOSİT HORMONLARI

Etkileri Anoreksijenik Anti-diabetik adipokin İskelet kasında insulin sensitivitesini Pankreas b hc hiperpolarizasyonu KC ve kasta AMPK aracılı b oksidasyon , hücre içi

lipid seviyesi Trombosit agregasyonu , arteryel

trombozanjiogenez

Page 26: ADİPOSİT HORMONLARI

Obezite hiperinsülinemi

Obezite – Leptin direnci

Tip 2 DM – insülin direnci

• İnsülin direnci• Leptin direnci

hiperleptinemi

Page 27: ADİPOSİT HORMONLARI

Leptinin biyolojik etkileri :• İştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesine katılır.•Değişik hücreleri sitokin gibi stimüle eder

•Hematopoez, •anjiogenez,•immün cevap, •kan basıncı kontrolü,

Page 28: ADİPOSİT HORMONLARI

•OB-R aracılığı ile hücrelerde •proliferasyon•farklılaşma•canlılık•fagositozu sitümüle eder• Anjiogeneze katılır Yara iyileşmesi leptinle artar

Leptinin Biyolojik Etkileri :

Page 29: ADİPOSİT HORMONLARI

•Kan basıncı •NO salgılanmasını azaltır•sempatik aktiviteyi artırır•Kemik formasyonunu inhibe eder •Renal tübüler hücrelerde diürez ve natürezi artırır

Leptinin Biyolojik Etkileri :

Page 30: ADİPOSİT HORMONLARI

Kas hücresi

Leptin Karaciğer Hücresi

Yağ Hücresi

Leptinin glukoz kullanımında rolü

Glukoneogenez Glukojenolizde

Page 31: ADİPOSİT HORMONLARI

Plazma Leptini Artarsa

Besin alımı azalırEnerji harcanması artarLipoliz artarLipogenez azalırİnsülin’e Hassasiyet artar

Page 32: ADİPOSİT HORMONLARI

Resistin Uluslararası komite tarafından

FIZZ3 ADSF,

RELMa FIZZ1

Retn1, adipofilin adları arasından 2001 yılında insülin direncindeki rolü nedeniyle resistin adı seçilmiştir.

Page 33: ADİPOSİT HORMONLARI

Resistin•Sistein içeren polipeptitdir

glukoz toleransını azaltırinsüline hassasiyeti azaltır serum insülin düzeyini düşürür insülin direncini gideririnsülin antogonisti gibi

hormondur

Page 34: ADİPOSİT HORMONLARI

REZİSTİN (FIZZ 3) Potansiyel anoreksijenik Adipoz dokuya özgü salgı faktörü İnsülin sensitivitesini Kas ve KC’de insülin direnci

Glukoz çıkışı (KC) Antiadipogenik (lipoliz ) TNF-a, IL-1b, IL-6 ve IL-12 Obezitede

Page 35: ADİPOSİT HORMONLARI

Merkezi Sinir Sistemi Leptin (Hipotalamus))

Enerji harcanmasında artışBesin alımında azalma

Pozitif Enerji Dengesi

Negatif Enerji Dengesi

Periferik Doku Resistin(karaciğer,kas...)

İnsülin Direnci Gelişmesi Tip-2 Diabet

Yağ HücresiYağ HücresiBeslenme

?

Page 36: ADİPOSİT HORMONLARI

IL-6 185 AA polipeptid zincir, proinflamatuar sitokin Dolaşımdaki IL-6 düzeylerinin %10-30’u yağ dokusu

kaynaklı Diğer kaynaklar: Endotel hc, fibroblast, keratinosit,

osteoblast, miyosit, pankreas b hc, inflamatuar bölgedeki monosit/ makrofajlar

Anoreksijenik etki mekanizması:1-JAK / STAT2-MAPK

Page 37: ADİPOSİT HORMONLARI

Etkileri Lipolitik etki Aterojenik etki Miyokin etki (eksersizle) İnsülin sensitivitesi sistemik insülin direnci T hücre aktivasyonu CRP Makrofaj farklılaşması,

Plazma CRP düzeyi, insulin direnci, obezite ve endotel

disfonksiyon arasında (+) korelasyon

Page 38: ADİPOSİT HORMONLARI

IL-6İmmün hücreler FibroblastEndotel hücrelerKas hücresiEndokrin hücreler yağ hücresi tarafından üretilir

Visseral yağ dokusu daha fazla üretir•Glukoz ve lipid metabolizmasında Vücut savunmasında rol alır

Page 39: ADİPOSİT HORMONLARI

IL-6•LPL aktivitesini azaltır•Akut faz protein sentezini stimüle eder•Hepatik trigliserit oluşumunu ve

sekresyonunu artırır •Prekoagulan madde sentezini artırır• Hipertrigliseridemiye neden olur

Page 40: ADİPOSİT HORMONLARI

İskelet kası, karaciğer ve yağ dokusunda IL-6 üretimi ve fonksiyonları

Page 41: ADİPOSİT HORMONLARI

TNF-a (endotoksin induced serum faktör) Transmembran protein Yağ dokusunda sentezlenir Ayrıca: Preadiposit endotel hc, düz kas hc fibroblast,

lökosit, makrofaj› m-TNF-a otokrin ve parakrin etki› s-TNF-a endokrin etki

Lokal düzenleyici, dolaşıma serbestleşmez İmmunomodülatör ve inflamatuar cevapta etkili

TNF-a –leptin Benzer etkiTNF-a –adiponektin ters etki

Page 42: ADİPOSİT HORMONLARI

TNFa  •MONOSİT, KAS HÜCRELERİ ve YAĞ HÜCRESİ’den salgılanır•TNFa bir sitokindir. •Bazal metabolizma hızını ve iştahı düzenler• Obezlerde plazma TNFa miktarı 2,5 kat fazla•Dolaşımdaki TNFa’nın en büyük

kaynağı yağ dokusudur

Page 43: ADİPOSİT HORMONLARI

TNFa •Apoptotik etkili •insülin reseptör sayısını azaltır, insülin direncine sebep olur, •Hücrelerin gulukoz alımını azaltır,

• insülin reseptörünün tirozin kinaz aktivitesini bozar.

Page 44: ADİPOSİT HORMONLARI

TNFa’nın iki reseptörü var :

p60 insülin reseptör sinyali ve glukoz transportu, preadipositlerin ile ilgili ve yağ hücre sayısı ve volümünü düzenler. İnhibe edici

p80 insülin direncine bağlı TNFa patogenezinde görevlidir.

Eksite edici

Page 45: ADİPOSİT HORMONLARI

TNFa fazlalığında, •İnsülin Direnci için IRS-I tirozin fosforilasyonunu inhibe eder•GLUT4, IRS-I,IR proteini down regüle, •Karaciğerden glukoz çıkışını azaltır

TNFa azlığında plazma insülini azalırVucut ağırlığı azalırGlukoz toleransı artar

Page 46: ADİPOSİT HORMONLARI

Etki Mekanizmaları 1-IRS serin fosforilasyonu 2-Serin kinaz aktivasyonu (JNK ve AMPK) 3-NF Kb aktivasyonu 4-SOC3 ekspresyonu 5-GLUT-4 supresyonu 6-ROS üretimi

Page 47: ADİPOSİT HORMONLARI

Etkileri 1-İnsülinle uyarılan glukoz uptake (WAT, Kas) 2-Antiadipojenik 3-KC’de de novo FA ve TG sentezi 4-İnsülin sinyal transdüksiyonu , insülin direnci 5-Adipoz hc. farklılaşması , BAT atrofisi 6-Endotel disfonksiyonu 7-Apopitozis (endotel hc.) 8-Adhezyon molekülleri aterogenez 9-Lipoprotein lipaz inhibisyonu 10-Diğer proinflamatuar sitokinlerin (IL-6, IL-1) üretimini

düzenler.

Oksidatif stres, mitokondrial disfonksiyonu, insulin direnci ve diabet gelişmesinde önemli patojenik faktör

Page 48: ADİPOSİT HORMONLARI
Page 49: ADİPOSİT HORMONLARI

Adiponektin (Adipo 9, Acrp 30, GBP 28, apM) 244-247 aminoasit

4 domain Sadece yağ dokusunda sentezlenir Karaciğerde Adipo R2 Kasta Adipo R1 reseptörleri

multimerik yapı

Page 50: ADİPOSİT HORMONLARI

    

Adiponektin• Yağ hücresinden salgılanan

Kollegen VIII ve kompleman C1q’e benzer

•Plazmada bulunur(2-25 μg/ml)

•İnsülin stimülasyonu ile salgılanır

Page 51: ADİPOSİT HORMONLARI

Adiponektin

•Kasda ve karaciğerde yağ asidi okisdasyonunu artırır

•Düz kas hücrelerinde proliferasyon yapan büyüme faktörlerini inhibe eder(PDGF, EGF, HB-EGF, bFGF)

•Plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.

Page 52: ADİPOSİT HORMONLARI

Etkileri Antidiabetik, insülin direnci Antiinflamatuar

› TNF-a › IL-10 › IL-6 › İnterferon a

Antiaterojenik Antiapopitotik Dislipidemiye karşı koruyucu

Obezite Tip 2 DM Metabolik sendrom Koroner arter hastalığı İnsülin direnci

Adiponektin

Page 53: ADİPOSİT HORMONLARI

Karaciğer ve kasta adiponektinin insülin sensitivitesine etki mekanizmaları

Page 54: ADİPOSİT HORMONLARI

Hipoadiponektinemi ve insülin direnci

Page 55: ADİPOSİT HORMONLARI

Adiponektinin anti-aterojenik özellikleri

Endotelyal vazodilatasyonNOAnjiogenezVCAM_1TNF_αİnsülin sensitivitesi

Endotel hücresinde okside-LDL özellikleriEndotel hc proliferasyon/migrasyonDüz kas hücresine büyüme hormon etkileriNeointima kalınlaşmasıDüz kas hc proliferasyonu

Page 56: ADİPOSİT HORMONLARI

Adipsin•Yağ hücresinden salgılanan serin içeren, insanda kompleman faktör-D olarak bilinen bir proteindir.• İnsülin ve glukokortikoit plazma konsantrasyonunda artışa neden olur. •Yağ dokusu metabolizması ve kompleman yolları arasında olası bağlantıyı sağlar.

Page 57: ADİPOSİT HORMONLARI

ASP(Asilation stimüle protein)•14-kDa molekül ağırlığında, arginin içeren serum proteinidir•Yağ hücre metabolizmasında yağ asitlerinin esterleşmesini,•Trigliserit sentezini stimüle eder

ve sentez hızını artırır.

Page 58: ADİPOSİT HORMONLARI

ASP(Asilation stimüle protein)• Adipsin ve ASP ile birlikde yağ

hücre büyüklüğünü düzenler.• ASP görevi dolaşımda diete bağlı

yağ damlacıklarınıngörülmesini sağlamakdır

•Yağlı yemeklerden sonra plazmada artar•Adipsin ve ASP yağ hücre büyüklüğünü düzenler

Page 59: ADİPOSİT HORMONLARI

Anjiotensinojen•Karaciğerde sentez edilir• Bir çok dokuda anjiotensinojen mRNA vardır.• Kan basıncı ve elektrolit homeostasisinde görevli anjiotensin II nin öncü maddesidir• Yağ hücresi membranında anjiotensin II reseptörü(AT reseptör)vardır.

Page 60: ADİPOSİT HORMONLARI

PAI-1Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1•Serin proteaz ailesininden inhibitör bir proteindir•Bir çok dokuda ve trombositlerde var•Doku plazminojen aktivatörünü inhibe ederek endojen fibrinolitik sistemi düzenler•Özellikle trombo embolik olaylarda plazma konsantrasyonu artar.

Page 61: ADİPOSİT HORMONLARI

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1

•Obezitede ve insülin direnci gelişenlerde plazmada miktarı artar •Visseral yağ dokusundan daha çok salgılanır •Yağ hücrelerinde PAI-1 sentezini, insülin ve TGF-β stimüle eder

Page 62: ADİPOSİT HORMONLARI

PAI-1 Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1

•Fibrinolitik sistemin potent inhibitörüdür ve trombolizi inhibe eder

• Plazmadaki miktarı visseral yağ miktarı hakkında bilgi verir