39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi
-
Upload
fitria-shizuoka-jiyeon -
Category
Documents
-
view
243 -
download
0
description
Transcript of 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi
Kelompok 3Haviani Rizka N.; Herdiyanti
Amalia; Kartika Febiyanti Norman; Kartika Febriani;
Khesia Ghassani Nusmara; Kurniawan Adi Saputra;
Meyliana Denysa; Yazmi Adriyani
Farm
ako
logi III
Kimia dan Sintesis Serotonin ialah 3-(β-aminoetil)-5-
hidroksi-indol yang banyak terdapat pada tumbuh-tumbuhan dan hewan.
Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptofan dalam makanan yang mula-mula mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP), dan kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin).
Sintesis Serotonin
Dalam keadaan normal, hanya 2% triptofan yang terdapat dalam diet diubah menjadi serotonin. Pada pasien karsinoid (suatu kanker, biasanya terjadi pada saluran pencernaan, yang bisa menghasilkan sejumlah besar neuropeptida dan amin), 60% triptofan diubah menjadi serotonin.
Triptofan-5-hidroksilase merupakan rete-limiting enzyme, tetapi di otak tidak menjadi jenuh oleh substratnya
Enzim yang mengkatalisis perubahan 5-HTP menjadi 5-HT (aromatic-L-amino acid decarboxylase) tidak spesifik, karena juga berperan dalam sintesis katekolamin
Senyawa sejenis serotonin, sintetis atau alamiah, dan triptamin dalam dosis tinggi memperlihatkan aktivitas farmakologik sentral dan perifer memperlihatkan efek sangat kuat terhadap otakContoh:
Lysergic acid diethylamide (LSD) obat psikotomimetik yang sangat kuat
Kadar normal serotonin dalam darah 0,1-0,3 μg/ml
pasien karsinoid 0,5-2,7 μg/ml.
Pengetahuan tentang transmisi serotogenik telah menghasilkan, antara lain:
Obat muntah Antimigren Antidepresan Antianxietas
5-HT terutama berfungsi sebagai transmitter saraf triptaminergik di otak.
Selain itu, 5-HT juga berfungsi sebagai prekursor hormon melatonin dari pineal
• Penyuntikan serotonin IV pada anjing dan manusia biasanya menyebabkan peninggian selintas volume semenit disertai perubahan frekuensi pernapasan yang bervariasi. Pada dosis lebih rendah, efek yang terjadi terutama disebabkan oleh stimulasi kemoreseptor karotis dan aorta.
• Serotonin menyebabkan bronkokonstriksi pada berbagai hewan dan poasien asma.
- Vasokonstriksi Stimulasi reseptor 5-HT
menyebabkan konstriksi arteri, vena, dan venula.
Organ terutama yang terkena adalah ginjal, alat kelamin, paru-paru, dan otak.
• - Vasodilatasi5-HT lewat reseptor 5-HT1 menimbulkan
vasodilatasi dengan cara melepaskan EDRF ( Endothelium-Derived Relaxing Factor) dan prostaglandin dari sel endotel akibat timbulnya relaksasi otot polos pembuluh darah. Efek ini terutama terjadi pada pembuluh darah kecil, misalnya arteriol. Stimulasi reseptor 5-HT1 pada terminal saraf simpatis menghambat pelepasan norepinefrin, yang juga menurunkan tonus vaskular. 5-HT tidak menimbulkan perubahan permeabilitas kapiler.
• - Tekanan Darah• 5-HT agaknya tidak mempengaruhi tekanan
darah dalam keadaan normal. Tetapi bila terjadi aktivasi trombosit pada keadaan tertentu tekanan darah dapat meningkat.
• - Jantung• 5-HT menimbulkan efek inotropik dan
kronotropik positif melalui reseptor 5-HT1. Efek ini berkurang bila reseptor 5-HT3 pada saraf aferen baroreseptor dan kemoreseptor dirangsang. Perangsangan reseptor 5-HT3 pada ujung saraf vagal yang terdapat pada pembuluh koroner menimbulkan kemorefleks koroner (Benzold-Jarisch) berupa penghambatan simpatis dan meningkatnya aktivitas aferen vagus jantung sehingga terjadi bradikardia dan hipotensi.
- VenaKonstriksi vena biasanya terjadi
pada pemberian serotonin secara infus. Konstriksi vena kecil mungkin merupakan suatu faktor penyebab sianosis.
• Penyuntikan serotonin IV merangsang saluran cerna.
• Efek serotonin yang dominan terhadap otot polos saluran cerna adalah stimulasi, tetapi dapat juga terjadi relaksasi, misalnya pada kolon distal manusia. Serotonin membawa ion Ca ke dalam sel-sel otot yang selanjutnya mengaktifkan kompleks aktomiosin sehingga terjadi kontraksi.
- Saluran Cerna
• Saluran cerna dirangsang secara langsung melalui perangsangan sel gangglion dan ujung saraf intramural.
• Pelepasan serotonin dari sel bertujuan untuk regulasi peristalsis. Pemberian serotonin eksogen akan menimbulkan peristalsis yang disusul dengan pengeluaran serotonin endogen.
• Kadar serotonin meninggi dalam darah manusia pada keadaan hiperperistaltik. Pada karsinoid maligna, sel argentafin (kromafin) bertambah; sintesis, penyimpanan, dan pelepasan serotonin bertambah pula. Gejala dari tumor ini adalah kolik intermitten, diare, flushing, sianosis, hipertensi, takikardia, takipnea, dan bronkokonstriksi.
• Penyuntikan serotonin IV akan menyebabkan meningkatnya kontraksi usus. Awalnya terjadi spasme yang diikuti oleh peninggian tonus dengan kontraksi propulsif yang ritmik, kemudian terjadi periode inhibisi.
Dua macam reseptor serotonin yang terdapat di usus adalah D dan M. Peristaltik usus tergantung dari berbagai faktor, yaitu:
1. Sensitisasi reseptor presor intramural;2. Permulaan terjadinya refleks: dan3. Peninggian sensitivitas sel ganglion dari
serat otot terhadap asetilkolin.
- Otot Polos Lain 5-HT dapat secara langsung
menyebabkan kontraksi otot polos uterus dan bronkus. Saraf aferen bronkus juga dapat mengalami stimulasi sehingga frekuensi nafas meningkat. Efek ini menjadi lebih hebat pada pasien asma atau karsinoid.
KELENJAR EKSOKRIN.
Pemberian serotonin per infus pada anjing mengurangi sekresi asam lambung, tapi meningkatkan sekresi mukus.
Respons pada kelenjar eksokrin lain bervariasi terhadap 5-HT.
METABOLISME KARBOHIDRAT
Serotonin IV dosis besar pd anjing melalui penglepasan epinefrin kadar gula darah, glikogen hati, dan aktivitas fosforilasi.
UJUNG SARAF.
Stimulasi reseptor 5-HT1 pada ujung saraf adrenergik
stimulasi susunan saraf simpatis menghambat penglepasan norepinefrin
Stimulasi reseptor 5-HT3 menimbulkan depolarisasi. Manifestasi : nyeri, gatal, perangsangan refleks napas, dan kardiovaskular.
GANGLIA OTONOM.
Serotonin dosis tinggi stimulasi ganglia otonom misalnya pada ganglion servikalis superior & ganglion mesenterika inferior.
Dosis lebih rendah memudahkan /
menghambat transmisi ganglion, tergantung dari kondisi percobaan.
MEDULA ADRENAL
Bila disuntikkan dalam arteri yg menuju kelenjar adrenal atau bila diberikan secara IV dengan dosis yang sangat besar. penglepasan katekolamin.
TROMBOSIT.
Pada daerah cedera vaskular, trombosit melepaskan 5-HT bersama ADP, metabolit asam arakidonat (misal.tromboksan A2) dan mediator lainnya. Membran trombosit mengandung reseptor 5-HT bila terangsang mempermudah agregat.
Aktivasi reseptor ini respons yg lemah, tetapi bila terdapat agonis lain (seperti kolagen), 5-HT aktivasi trombosit secara maksimal. Jadi 5-HT agregasi & mempercepat penggumpalan darah mempercepat homeostasis.
SUSUNAN SARAF PUSAT.
Kadar serotonin relatif tinggi di hipotalamus dan otak tengah, sedikit pada korteks serebri dan serebelum.
Fungsi Serotonin : sbg neurotransmiter yg dilepaskan saraf yg tersebar luas dalam otak, yang mungkin merupakan daerah sasaran (target) berbagai obat psikoaktif (LSD, reserpin dan sebagainya).
Serotonin sangat polar tidak dapat menembus sawar darah otak.
Distribusi Dalam tubuh manusia mengandung 5-
10mg serotonin 90% pada saluran cerna terutama pada
enterokromafin. 10% pada trombosit dan otak, Sel mast manusia normal tidak
mengandung serotonin, kecuali penderita tumor sel mast.
Sumber sintesis dan penyimpanan
• Serotonin kecuali dalam trombosit, di sintesis secara lokal karena trombosit tidak punya enzim triptofan hidroksilase dan 5-HTP dekarboksilase.
• Pada trombosit serotonin di ambil secara aktif ketika sel melewati pembuluh darah usus yang mngndng serotonin dgn kadar tinggi.
• Jika berlebihan maka MAO akan mengubahnya jadi 5-hidroksi-indol asetat uyg dpt kluar sel.
• Serotonin di lepas dari vesikel di bwh pengaruh trombin, melalui mekanisme eksositotik.
Laju Malih (Turn Over Rate)
- Serotonin di produksi dan di hancurkan terus menerus dlm usus dan otak.
- T1/2 di otak +/- 1 jam dan dlm saluran cerna 17 jam.
- Dalam trombosit hanya dilepas bila dimetabolisme / dengan pengaruh trombin.
Aldehyde reduktase
5-hidroksitriptofol (5-HTOL)
5-hydroxyindole asetaldehyde
5-HT endogen atau eksogen mengalami deaminasi oksidatif oleh MAO menjadi 5-hidroksi indolasetaldehid, yang kemudian akan dioksidasi lagi menjadi asam 5-HIAA oleh enzim aldehid dehidrogenase dan 5-hidroksitriptofol (5-HTOL) oleh aldehid reduktase
5-HIAA sebagai metabolit utama diekskresi ke dalam urin (2-10 mg/hari). Pasien karsinoid maligna mengekskresi 5-HIAA dalam jumlah besar (25mg-1g selama 24 jam) yang dipakai sebagai uji diagnosis penyakit ini. Bila makan buah-buahan dan kacang-kacangan yang kaya serotonin maka ekskresi 5-HIAA akan meningkat.
Toksisitas serotonin, yang lebih sering disebut sebagai sindroma serotonin, yaitu keadaan toksik yang disebabkan oleh kelebihan serotonin di SSP. Kondisi ini dapat menyebabkan berbagai perubahan mental, otonom dan neuromuskular yang tingkat keparahannya dapat bervariasi, mulai dari ringan hingga membahayakan jiwa.
Sindroma serotonin yang berat hampir selalu disebabkan oleh interaksi dua atau lebih obat serotonergik / antiserotonergik
Kognitif Kebingungan, agitasi, hipomania, hiperaktivitas, gelisah
Otonom Hipertermia, berkeringat, takikardia, hipertensi, midriasis, flushing, menggigil
Neuromuskular
Klonus (spontan / inducible / okular), hiperfleksia, hipertonia, ataksia, tremor
Umumnya, kasus sindroma serotonin bersifat self-limiting. Kondisi pasien akan membaik jika obat yang menjadi penyebabnya dihentikan. Kasus yang ringan hingga sedang umumnya membaik dalam waktu 24-72 jam.
Dalam penanganan sindroma serotonin sedang hingga berat, obat yang digunakan adalah antagonis serotonin. Hingga saat ini obat yang paling sering dipakai adalah siproheptadin dengan dosis 4-8 mg per oral dan dapat diulangi setiap 2 jam. Jika tidak ada respons setelah penggunaan total 16 mg, siproheptadin harus segera dihentikan. Jika terdapat respons, dapat dilanjutkan dalam dosis terbagi hingga 32 mg/hari (hingga 8 mg 4 kali sehari).
Obat Serotonergik
Obat Antiserotonergik. Ketanserin. Metisergid. Siproheptadin. Ondansetron
• Triptan• Tegaserod
Triptan
• Triptan (sumatriptan. Naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) merupakan agonis reseptor 5-HT 1B/1D
• Pada saat serangan migren, triptan menstimulasi reseptor 5-HT1B pada pembuluh darah kranial yang menyebabkan vasokonstriksi yang relatif selektif pada pembuluh darah kranial, karena vasokonstriksi pada sirkuler perifer umumnya diperantarai oleh reseptor 5-HT2
Triptan juga mengaktivasi reseptor 5-HT1D presinaps yang bersifat inhibisi pada ujung aferen nosiseptif trigeminal, yang secara efektif akan menurunkan penglepasan neuropeptida yang menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah serebral dan meningeal serta aktivasi neuron orde kedua di nucleus kaudalis trigeminal.
• Efek Samping yang Sering Terjadi :- Parestesia- Asthonia- Fatigue / Kelelahan- Flushing- Nyeri di dada, leher, dan rahang- Pusing- Mual- Mengantuk- Berkeringat
Tegaserod
- Tegaserod merupakan senyawa indol aminoguanidin.
- Tegaserod merupakan agonis reseptor 5-HT4 dan tidak memiliki afinitas yang berarti pada reseptor 5-HT3 atau dopamine.
Efek Samping Utama :- Nyeri abdomen- Diare- Mual- Sakit Kepala
KontraindikasiTegaserod dikontraindikasikan pada :- Gagal ginjal berat, - Kerusakan hati sedang hingga berat, - Penyakit kantung empedu simtomatik,- Disfungsi sfingter Oddi atau adesi abdomen
Ketanserin
Ketanserin merupakan prototip golongan antagonis serotonin.
Ketanserin adalah penghambat reseptor 5-HT2
dan 5-HT 1c , tetapi ketanserin juga mempunyai
afinitas yang berarti terhadap reseptor α1-adrenergik dan reseptor H1 (histamin).
• Efek Samping yang Mungkin Terjadi (umumnya ringan) :- Mengantuk, - Mulut kering, - Pusing, - Mual
• Ketanserin tidak mempengaruhi system rennin angiotensin, sekresi hormone hipofisis, aliran darah ginjal, dan laju infiltrasi glomerulus.
Metisergid
• Metisergid tidak hanya memiliki efek antagonis terhadap reseptor 5-HT2A dan 5-HT2C di berbagai organ dan di SSP, tetapi juga memiliki aktivitas agonis parsial di pembuluh darah dan di SSP.
• Efek terapeutik serotonin terutama karena hambatan pada reseptor 5-HT2.
• Metisergid menghambat efek vasokonstriksi dan presor serotonin pada otot polos vascular.
• Efek terhadap susunan saraf sangat kecil.
• Indikasi Utama :- Mencegah serangan migren dan sakit kepala vascular lainnya (termasuk Sindrom Horton)- Pengobatan diare- Pengobatan malabsorbsi pada pasien karsinoid dan dumping syndrome pasca gastrektomi
• Tetapi obat ini tidak efektif pada pengobatan gejala yang ditimbulkan oleh zat lain yang dikeluarkan oleh tumor karsinoid
• Efek Samping yang Sering Timbul :- Gangguan GIT
heartburn, diare, kejang perut, mual, dan muntah- Pada penggunaan lama mungkin timbul suatu kelainan yang agak jarang ditemukan tetapi fatal, yaitu fibrosis inflamator (fibrosis retroperitonis, fibrosis pleuropolmuler, fibrosis koroner dan endokardial )
Antagonis histamine (H1) dan serotonin yang kuat. Melawan efek bronkokonstriksi akibat pemberian
histamin pada marmot, dengan potensi yang melampaui atau menyamai antihistamin yang paling kuat.
Menghambat efek bronkonstriktor, stimulasi rahim dan edema oleh serotonin pada hewan coba dengan aktivitas yang sebanding atau melebihi LSD.
Mempunyai aktivitas antikolinergik dan efek depresi SSP yang lemah
Indikasi Untuk pengobatan alergi kulit seperti dermatosis
pruritik. Digunakan pada dumping syndrome pasca gastrektomi
dan hipermotilitas usus pada karsinoid. Penggunaannya pada karsinoid lambung berdasarkan
kedua efek tersebut. Akan tetapi saat ini oktreotida lebih disukai dalam pengobatan supresi gejala karsinoid
Efek samping Efek paling menonjol adalah mengantuk. Efek samping lain yang jarang terjadi ialah mulut
kering, anoreksia, mual, pusing dan dalam dosis tinggi dapat menyebabkan ataksia.
Menyebabkan berat badan bertambah, yang pada anak-anak disertai dengan percepatan pertumbuhan.
Mekanismenya mungkin melalui perubahan pengaturan sekresi hormone pertumbuhan. Penggunaannya dalam klinik sebagai penambah nafsu makan tidak dianjurkan.
Posologi Siproheptadin hidroklorida, dalam bentuk tablet 4 mg
dan sirup yang mengandung 2 mg/5 ml. dosis dewasa : 3-4 ,kali sehari 4 mg dengan dosis total tidak lebih dari 0,5 mg/kgBB
Nama Dagang : AlphahistR, AlprocynR, EtapronR
Antagonis 5-HT3 yang sangat selektif Dapat menekan mual dan muntah karena sitostatika
misalnya cispatin dan radiasi. Mekanisme kerja : mengantagonisasi reseptor 5-HT
yang terdapat pada chemoreceptor trigger zone di area postrema otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna.
Mempercepat pengosongan lambung bila kecepatan pengosongan basal rendah. Tetapi waktu transit saluran cerna memanjang sehingga dapat terjadi konstipasi.
Ondansetron tidak efektif untuk pengobatan motion sickness.
Pada pemberian oral, obat ini diabsorbsi secara cepat. Kadar maksimum tercapai setelah 1-1,5 jam, terikat pada protein plasma sebanyak 70-76%, dan waktu paruh 3 jam. Ondansetron dieliminasi dengan cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama secara hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dalam hati.
Indikasi. Untuk pencegahan mual dan muntah yang
berhubungan dengan operasi dan pengobatan kanker dengan radio terapi dan sitostatika. Dosis 0,1-0,2 mg/kg iv.
Efek samping. Keluhan yang umum ditemukan ialah konstipasi. Gejala lain dapat berupa sakit kepala, flushing,
mengantuk, gangguan saluran cerna.
Kontraindikasi. Keadaan hipersensitivitas . Dapat digunakan untuk anak-anak. Sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan dan ibu
masa menyusui karena kemungkinan disekresi dalam ASI.
Intoksikasi pada pasien dengan penyakit hati tetapi pada insufisiensi ginjal agaknya dapat digunakan dengan aman.
Nama Dagang : CedantronR, DantroxalR, NarfozR