39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

47
Kelompok 3 Haviani Rizka N.; Herdiyanti Amalia; Kartika Febiyanti Norman; Kartika Febriani; Khesia Farmakologi III

description

d

Transcript of 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Page 1: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Kelompok 3Haviani Rizka N.; Herdiyanti

Amalia; Kartika Febiyanti Norman; Kartika Febriani;

Khesia Ghassani Nusmara; Kurniawan Adi Saputra;

Meyliana Denysa; Yazmi Adriyani

Farm

ako

logi III

Page 2: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Kimia dan Sintesis Serotonin ialah 3-(β-aminoetil)-5-

hidroksi-indol yang banyak terdapat pada tumbuh-tumbuhan dan hewan.

Page 3: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Pada mamalia, serotonin disintesis dari triptofan dalam makanan yang mula-mula mengalami hidroksilasi menjadi 5-hidroksitriptofan (5-HTP), dan kemudian mengalami dekarboksilasi menjadi 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin).

Sintesis Serotonin

Page 4: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Dalam keadaan normal, hanya 2% triptofan yang terdapat dalam diet diubah menjadi serotonin. Pada pasien karsinoid (suatu kanker, biasanya terjadi pada saluran pencernaan, yang bisa menghasilkan sejumlah besar neuropeptida dan amin), 60% triptofan diubah menjadi serotonin.

Page 5: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Triptofan-5-hidroksilase merupakan rete-limiting enzyme, tetapi di otak tidak menjadi jenuh oleh substratnya

Enzim yang mengkatalisis perubahan 5-HTP menjadi 5-HT (aromatic-L-amino acid decarboxylase) tidak spesifik, karena juga berperan dalam sintesis katekolamin

Page 6: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Senyawa sejenis serotonin, sintetis atau alamiah, dan triptamin dalam dosis tinggi memperlihatkan aktivitas farmakologik sentral dan perifer memperlihatkan efek sangat kuat terhadap otakContoh:

Lysergic acid diethylamide (LSD) obat psikotomimetik yang sangat kuat

Page 7: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Kadar normal serotonin dalam darah 0,1-0,3 μg/ml

pasien karsinoid 0,5-2,7 μg/ml.

Pengetahuan tentang transmisi serotogenik telah menghasilkan, antara lain:

Obat muntah Antimigren Antidepresan Antianxietas

Page 8: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

5-HT terutama berfungsi sebagai transmitter saraf triptaminergik di otak.

Selain itu, 5-HT juga berfungsi sebagai prekursor hormon melatonin dari pineal

Page 9: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Penyuntikan serotonin IV pada anjing dan manusia biasanya menyebabkan peninggian selintas volume semenit disertai perubahan frekuensi pernapasan yang bervariasi. Pada dosis lebih rendah, efek yang terjadi terutama disebabkan oleh stimulasi kemoreseptor karotis dan aorta.

• Serotonin menyebabkan bronkokonstriksi pada berbagai hewan dan poasien asma.

Page 10: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

- Vasokonstriksi Stimulasi reseptor 5-HT

menyebabkan konstriksi arteri, vena, dan venula.

Organ terutama yang terkena adalah ginjal, alat kelamin, paru-paru, dan otak.

Page 11: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• - Vasodilatasi5-HT lewat reseptor 5-HT1 menimbulkan

vasodilatasi dengan cara melepaskan EDRF ( Endothelium-Derived Relaxing Factor) dan prostaglandin dari sel endotel akibat timbulnya relaksasi otot polos pembuluh darah. Efek ini terutama terjadi pada pembuluh darah kecil, misalnya arteriol. Stimulasi reseptor 5-HT1 pada terminal saraf simpatis menghambat pelepasan norepinefrin, yang juga menurunkan tonus vaskular. 5-HT tidak menimbulkan perubahan permeabilitas kapiler.

Page 12: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• - Tekanan Darah• 5-HT agaknya tidak mempengaruhi tekanan

darah dalam keadaan normal. Tetapi bila terjadi aktivasi trombosit pada keadaan tertentu tekanan darah dapat meningkat.

• - Jantung• 5-HT menimbulkan efek inotropik dan

kronotropik positif melalui reseptor 5-HT1. Efek ini berkurang bila reseptor 5-HT3 pada saraf aferen baroreseptor dan kemoreseptor dirangsang. Perangsangan reseptor 5-HT3 pada ujung saraf vagal yang terdapat pada pembuluh koroner menimbulkan kemorefleks koroner (Benzold-Jarisch) berupa penghambatan simpatis dan meningkatnya aktivitas aferen vagus jantung sehingga terjadi bradikardia dan hipotensi.

Page 13: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

- VenaKonstriksi vena biasanya terjadi

pada pemberian serotonin secara infus. Konstriksi vena kecil mungkin merupakan suatu faktor penyebab sianosis.

Page 14: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Penyuntikan serotonin IV merangsang saluran cerna.

• Efek serotonin yang dominan terhadap otot polos saluran cerna adalah stimulasi, tetapi dapat juga terjadi relaksasi, misalnya pada kolon distal manusia. Serotonin membawa ion Ca ke dalam sel-sel otot yang selanjutnya mengaktifkan kompleks aktomiosin sehingga terjadi kontraksi.

- Saluran Cerna

Page 15: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Saluran cerna dirangsang secara langsung melalui perangsangan sel gangglion dan ujung saraf intramural.

• Pelepasan serotonin dari sel bertujuan untuk regulasi peristalsis. Pemberian serotonin eksogen akan menimbulkan peristalsis yang disusul dengan pengeluaran serotonin endogen.

• Kadar serotonin meninggi dalam darah manusia pada keadaan hiperperistaltik. Pada karsinoid maligna, sel argentafin (kromafin) bertambah; sintesis, penyimpanan, dan pelepasan serotonin bertambah pula. Gejala dari tumor ini adalah kolik intermitten, diare, flushing, sianosis, hipertensi, takikardia, takipnea, dan bronkokonstriksi.

• Penyuntikan serotonin IV akan menyebabkan meningkatnya kontraksi usus. Awalnya terjadi spasme yang diikuti oleh peninggian tonus dengan kontraksi propulsif yang ritmik, kemudian terjadi periode inhibisi.

Page 16: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Dua macam reseptor serotonin yang terdapat di usus adalah D dan M. Peristaltik usus tergantung dari berbagai faktor, yaitu:

1. Sensitisasi reseptor presor intramural;2. Permulaan terjadinya refleks: dan3. Peninggian sensitivitas sel ganglion dari

serat otot terhadap asetilkolin.

Page 17: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

- Otot Polos Lain 5-HT dapat secara langsung

menyebabkan kontraksi otot polos uterus dan bronkus. Saraf aferen bronkus juga dapat mengalami stimulasi sehingga frekuensi nafas meningkat. Efek ini menjadi lebih hebat pada pasien asma atau karsinoid.

Page 18: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

KELENJAR EKSOKRIN.

Pemberian serotonin per infus pada anjing mengurangi sekresi asam lambung, tapi meningkatkan sekresi mukus.

Respons pada kelenjar eksokrin lain bervariasi terhadap 5-HT.

Page 19: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

METABOLISME KARBOHIDRAT

Serotonin IV dosis besar pd anjing melalui penglepasan epinefrin kadar gula darah, glikogen hati, dan aktivitas fosforilasi.

Page 20: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

UJUNG SARAF.

Stimulasi reseptor 5-HT1 pada ujung saraf adrenergik

stimulasi susunan saraf simpatis menghambat penglepasan norepinefrin

Stimulasi reseptor 5-HT3 menimbulkan depolarisasi. Manifestasi : nyeri, gatal, perangsangan refleks napas, dan kardiovaskular.

Page 21: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

GANGLIA OTONOM.

Serotonin dosis tinggi stimulasi ganglia otonom misalnya pada ganglion servikalis superior & ganglion mesenterika inferior.

Dosis lebih rendah memudahkan /

menghambat transmisi ganglion, tergantung dari kondisi percobaan.

Page 22: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

MEDULA ADRENAL

Bila disuntikkan dalam arteri yg menuju kelenjar adrenal atau bila diberikan secara IV dengan dosis yang sangat besar. penglepasan katekolamin.

Page 23: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

TROMBOSIT.

Pada daerah cedera vaskular, trombosit melepaskan 5-HT bersama ADP, metabolit asam arakidonat (misal.tromboksan A2) dan mediator lainnya. Membran trombosit mengandung reseptor 5-HT bila terangsang mempermudah agregat.

Aktivasi reseptor ini respons yg lemah, tetapi bila terdapat agonis lain (seperti kolagen), 5-HT aktivasi trombosit secara maksimal. Jadi 5-HT agregasi & mempercepat penggumpalan darah mempercepat homeostasis.

Page 24: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

SUSUNAN SARAF PUSAT.

Kadar serotonin relatif tinggi di hipotalamus dan otak tengah, sedikit pada korteks serebri dan serebelum.

Fungsi Serotonin : sbg neurotransmiter yg dilepaskan saraf yg tersebar luas dalam otak, yang mungkin merupakan daerah sasaran (target) berbagai obat psikoaktif (LSD, reserpin dan sebagainya).

Serotonin sangat polar tidak dapat menembus sawar darah otak.

Page 25: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Distribusi Dalam tubuh manusia mengandung 5-

10mg serotonin 90% pada saluran cerna terutama pada

enterokromafin. 10% pada trombosit dan otak, Sel mast manusia normal tidak

mengandung serotonin, kecuali penderita tumor sel mast.

Page 26: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Sumber sintesis dan penyimpanan

• Serotonin kecuali dalam trombosit, di sintesis secara lokal karena trombosit tidak punya enzim triptofan hidroksilase dan 5-HTP dekarboksilase.

• Pada trombosit serotonin di ambil secara aktif ketika sel melewati pembuluh darah usus yang mngndng serotonin dgn kadar tinggi.

• Jika berlebihan maka MAO akan mengubahnya jadi 5-hidroksi-indol asetat uyg dpt kluar sel.

• Serotonin di lepas dari vesikel di bwh pengaruh trombin, melalui mekanisme eksositotik.

Page 27: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Laju Malih (Turn Over Rate)

- Serotonin di produksi dan di hancurkan terus menerus dlm usus dan otak.

- T1/2 di otak +/- 1 jam dan dlm saluran cerna 17 jam.

- Dalam trombosit hanya dilepas bila dimetabolisme / dengan pengaruh trombin.

Page 28: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Aldehyde reduktase

5-hidroksitriptofol (5-HTOL)

5-hydroxyindole asetaldehyde

5-HT endogen atau eksogen mengalami deaminasi oksidatif oleh MAO menjadi 5-hidroksi indolasetaldehid, yang kemudian akan dioksidasi lagi menjadi asam 5-HIAA oleh enzim aldehid dehidrogenase dan 5-hidroksitriptofol (5-HTOL) oleh aldehid reduktase

Page 29: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

5-HIAA sebagai metabolit utama diekskresi ke dalam urin (2-10 mg/hari). Pasien karsinoid maligna mengekskresi 5-HIAA dalam jumlah besar (25mg-1g selama 24 jam) yang dipakai sebagai uji diagnosis penyakit ini. Bila makan buah-buahan dan kacang-kacangan yang kaya serotonin maka ekskresi 5-HIAA akan meningkat.

Page 30: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Toksisitas serotonin, yang lebih sering disebut sebagai sindroma serotonin, yaitu keadaan toksik yang disebabkan oleh kelebihan serotonin di SSP. Kondisi ini dapat menyebabkan berbagai perubahan mental, otonom dan neuromuskular yang tingkat keparahannya dapat bervariasi, mulai dari ringan hingga membahayakan jiwa.

Sindroma serotonin yang berat hampir selalu disebabkan oleh interaksi dua atau lebih obat serotonergik / antiserotonergik

Page 31: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Kognitif Kebingungan, agitasi, hipomania, hiperaktivitas, gelisah

Otonom Hipertermia, berkeringat, takikardia, hipertensi, midriasis, flushing, menggigil

Neuromuskular

Klonus (spontan / inducible / okular), hiperfleksia, hipertonia, ataksia, tremor

Page 32: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Umumnya, kasus sindroma serotonin bersifat self-limiting. Kondisi pasien akan membaik jika obat yang menjadi penyebabnya dihentikan. Kasus yang ringan hingga sedang umumnya membaik dalam waktu 24-72 jam.

Dalam penanganan sindroma serotonin sedang hingga berat, obat yang digunakan adalah antagonis serotonin. Hingga saat ini obat yang paling sering dipakai adalah siproheptadin dengan dosis 4-8 mg per oral dan dapat diulangi setiap 2 jam. Jika tidak ada respons setelah penggunaan total 16 mg, siproheptadin harus segera dihentikan. Jika terdapat respons, dapat dilanjutkan dalam dosis terbagi hingga 32 mg/hari (hingga 8 mg 4 kali sehari).

Page 33: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Obat Serotonergik

Obat Antiserotonergik. Ketanserin. Metisergid. Siproheptadin. Ondansetron

• Triptan• Tegaserod

Page 34: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Triptan

• Triptan (sumatriptan. Naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) merupakan agonis reseptor 5-HT 1B/1D

• Pada saat serangan migren, triptan menstimulasi reseptor 5-HT1B pada pembuluh darah kranial yang menyebabkan vasokonstriksi yang relatif selektif pada pembuluh darah kranial, karena vasokonstriksi pada sirkuler perifer umumnya diperantarai oleh reseptor 5-HT2

Page 35: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Triptan juga mengaktivasi reseptor 5-HT1D presinaps yang bersifat inhibisi pada ujung aferen nosiseptif trigeminal, yang secara efektif akan menurunkan penglepasan neuropeptida yang menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah serebral dan meningeal serta aktivasi neuron orde kedua di nucleus kaudalis trigeminal.

Page 36: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Efek Samping yang Sering Terjadi :- Parestesia- Asthonia- Fatigue / Kelelahan- Flushing- Nyeri di dada, leher, dan rahang- Pusing- Mual- Mengantuk- Berkeringat

Page 37: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Tegaserod

- Tegaserod merupakan senyawa indol aminoguanidin.

- Tegaserod merupakan agonis reseptor 5-HT4 dan tidak memiliki afinitas yang berarti pada reseptor 5-HT3 atau dopamine.

Page 38: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Efek Samping Utama :- Nyeri abdomen- Diare- Mual- Sakit Kepala

KontraindikasiTegaserod dikontraindikasikan pada :- Gagal ginjal berat, - Kerusakan hati sedang hingga berat, - Penyakit kantung empedu simtomatik,- Disfungsi sfingter Oddi atau adesi abdomen

Page 39: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Ketanserin

Ketanserin merupakan prototip golongan antagonis serotonin.

Ketanserin adalah penghambat reseptor 5-HT2

dan 5-HT 1c , tetapi ketanserin juga mempunyai

afinitas yang berarti terhadap reseptor α1-adrenergik dan reseptor H1 (histamin).

Page 40: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Efek Samping yang Mungkin Terjadi (umumnya ringan) :- Mengantuk, - Mulut kering, - Pusing, - Mual

• Ketanserin tidak mempengaruhi system rennin angiotensin, sekresi hormone hipofisis, aliran darah ginjal, dan laju infiltrasi glomerulus.

Page 41: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Metisergid

• Metisergid tidak hanya memiliki efek antagonis terhadap reseptor 5-HT2A dan 5-HT2C di berbagai organ dan di SSP, tetapi juga memiliki aktivitas agonis parsial di pembuluh darah dan di SSP.

• Efek terapeutik serotonin terutama karena hambatan pada reseptor 5-HT2.

• Metisergid menghambat efek vasokonstriksi dan presor serotonin pada otot polos vascular.

• Efek terhadap susunan saraf sangat kecil.

Page 42: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Indikasi Utama :- Mencegah serangan migren dan sakit kepala vascular lainnya (termasuk Sindrom Horton)- Pengobatan diare- Pengobatan malabsorbsi pada pasien karsinoid dan dumping syndrome pasca gastrektomi

• Tetapi obat ini tidak efektif pada pengobatan gejala yang ditimbulkan oleh zat lain yang dikeluarkan oleh tumor karsinoid

Page 43: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

• Efek Samping yang Sering Timbul :- Gangguan GIT

heartburn, diare, kejang perut, mual, dan muntah- Pada penggunaan lama mungkin timbul suatu kelainan yang agak jarang ditemukan tetapi fatal, yaitu fibrosis inflamator (fibrosis retroperitonis, fibrosis pleuropolmuler, fibrosis koroner dan endokardial )

Page 44: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Antagonis histamine (H1) dan serotonin yang kuat. Melawan efek bronkokonstriksi akibat pemberian

histamin pada marmot, dengan potensi yang melampaui atau menyamai antihistamin yang paling kuat.

Menghambat efek bronkonstriktor, stimulasi rahim dan edema oleh serotonin pada hewan coba dengan aktivitas yang sebanding atau melebihi LSD.

Mempunyai aktivitas antikolinergik dan efek depresi SSP yang lemah

Indikasi Untuk pengobatan alergi kulit seperti dermatosis

pruritik. Digunakan pada dumping syndrome pasca gastrektomi

dan hipermotilitas usus pada karsinoid. Penggunaannya pada karsinoid lambung berdasarkan

kedua efek tersebut. Akan tetapi saat ini oktreotida lebih disukai dalam pengobatan supresi gejala karsinoid

Page 45: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Efek samping Efek paling menonjol adalah mengantuk. Efek samping lain yang jarang terjadi ialah mulut

kering, anoreksia, mual, pusing dan dalam dosis tinggi dapat menyebabkan ataksia.

Menyebabkan berat badan bertambah, yang pada anak-anak disertai dengan percepatan pertumbuhan.

Mekanismenya mungkin melalui perubahan pengaturan sekresi hormone pertumbuhan. Penggunaannya dalam klinik sebagai penambah nafsu makan tidak dianjurkan.

Posologi Siproheptadin hidroklorida, dalam bentuk tablet 4 mg

dan sirup yang mengandung 2 mg/5 ml. dosis dewasa : 3-4 ,kali sehari 4 mg dengan dosis total tidak lebih dari 0,5 mg/kgBB

Nama Dagang : AlphahistR, AlprocynR, EtapronR

Page 46: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Antagonis 5-HT3 yang sangat selektif Dapat menekan mual dan muntah karena sitostatika

misalnya cispatin dan radiasi. Mekanisme kerja : mengantagonisasi reseptor 5-HT

yang terdapat pada chemoreceptor trigger zone di area postrema otak dan mungkin juga pada aferen vagal saluran cerna.

Mempercepat pengosongan lambung bila kecepatan pengosongan basal rendah. Tetapi waktu transit saluran cerna memanjang sehingga dapat terjadi konstipasi.

Ondansetron tidak efektif untuk pengobatan motion sickness.

Pada pemberian oral, obat ini diabsorbsi secara cepat. Kadar maksimum tercapai setelah 1-1,5 jam, terikat pada protein plasma sebanyak 70-76%, dan waktu paruh 3 jam. Ondansetron dieliminasi dengan cepat dari tubuh. Metabolisme obat ini terutama secara hidroksilasi dan konjugasi dengan glukoronida atau sulfat dalam hati.

Page 47: 39031098 Serotonin Obat Serotonergik Presentasi

Indikasi. Untuk pencegahan mual dan muntah yang

berhubungan dengan operasi dan pengobatan kanker dengan radio terapi dan sitostatika. Dosis 0,1-0,2 mg/kg iv.

Efek samping. Keluhan yang umum ditemukan ialah konstipasi. Gejala lain dapat berupa sakit kepala, flushing,

mengantuk, gangguan saluran cerna.

Kontraindikasi. Keadaan hipersensitivitas . Dapat digunakan untuk anak-anak. Sebaiknya tidak digunakan pada kehamilan dan ibu

masa menyusui karena kemungkinan disekresi dalam ASI.

Intoksikasi pada pasien dengan penyakit hati tetapi pada insufisiensi ginjal agaknya dapat digunakan dengan aman.

Nama Dagang : CedantronR, DantroxalR, NarfozR