2010 12-thrombophilies 2
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GroupeHyper-homocysténémie
Groupe Normo-cysténémie
OR – IC 95%
0,84% (0,56 – 1,26) 0,58 (0,31 – 1,07)
Etude VITRORésultats
Après exclusion des récidives précoces (Groupe Hyper-
homocysténémie): OR = 0,76
Homocystéinurie de révélation tardive
Homme 50 ans : Surpoids; Tabagisme
TVS sur terrain variqueux; Pontage fémoro-poplitéthrombosé
Anévrysmes multiples; Subluxation des critallins
Marqueurs de la thrombophilie (-)
Homocysténurie: 190 μmol/lDéficit en
CystationineβSynthase
Sœur du patient; 41 ans
Thrombose de la veine splénique
Ischémie aigüe (membres inférieurs)
Homocystéinémie: 116 μmol/Déficit en
CystationineβSynthase
Exclusion systématique de l’homocystéinémie en l’absence de point
d’appel clinique des bilans de thromboses ?
Homme 26 ans sans antécédents thrombotiques
Thrombophlébite cérébrale (sinus latéral)
Pas d’anomalie oculaire, osseuse, neuro-psychiatrique
BiologieFacteur V Leiden hétérozygoteMutation de la MTHFR à l’état
hétérozygoteHomocystéinémie: 252 μmol/l
Déficit en CystationineβSynthase
« Un train peut en
cacher un autre »
Mme G née en 51, traitée par Préviscan vient vous consulter pour la 1ère fois à l’âge de 59
ans.ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques
veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G) avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave (Pr Cormier)
pour un SD de Cockett peu important.La mère de la patiente a présenté une TVP en
post partum.Demandez- vous un bilan à la recherche d’une
thrombophilie?
Recommandation n°3
En cas de premier épisode de TVP et /ou EP survenant avant 60 ans
En cas de METV non provoquée, il est recommandé d’effectuer une recherche de FBR (grade C)
En cas de METV survenu dans des circonstances déclenchantes majeures et en l’absence de famille informative, la recherche de FBR ne doit pas être systématique (grade C)
Recommandation n° 2: METV et facteur déclenchantLa détermination du caractère provoqué d’une METV
est un critère majeur d’appréciation du risque de récidive indépendamment de la la connaissance
d’éventuels FBR (grade A)Facteurs déclenchants
majeurs
• Immobilisation plâtrée• Fracture d’un membre
inférieur• Chirurgie avec
anesthésie générale > 30 minutes
• Alitement > 3 jours survenu dans les trois mois précédents
• Cancer actif dans les deux ans précédents
• (Niveau 2)
Facteurs déclenchants modérés/mineurs
• Grossesse; post partum• Contraception oestro-
progestative; Thérapeutique hormonale substitutive prise au cours de l’année précédant l’accident thrombotique
• Voyages aériens: durée > 6 heures
En dehors de ces situations, le caractère idiopathique de la thrombose est retenu
Mme G ,ATCD : 4 épisodes thrombo – emboliques veineux dont le premier en 78 (à 27ans) en Post partum (2ème G avec récidive en 81. EP en 83, mise en place d’un clip cave
Le bilan de thrombophilie effectué à Lariboisière montre une anticardiolipine à 44 UGPL en Ig G L’anticoagulation associée à un taux élevé du
complexe facteur VIII facteur Willebrand ne permet pas de diagnostiquer s’il existe un effet
anticoagulant circulant.
Quelle attitude adoptez vous par rapport au Préviscan et à la surveillance de la
thrombophilie?
Anticorps antiphospholipides et thrombose
Critères diagnostics (Sydney 2007)
Anticorps antiphospholipidesAnticorps anti β2 GP1ProthrombineInduction d’une résistance à la protéine C activéeActivation des plaquettes et probablement des cellules
endothéliales
Domaine V: liaison aux phospholipides membranaires
Domaine I: Liaison aux anticorps
β2 GP1
Syndrome des AntiphospholipidesLes critères de Sydney (2007)
Critères cliniquesThrombose artérielle, veineuse, capillaire
quelque soit le siège validée par un examen de référence
Manifestations ObstétricalesMort fœtale à partir de la 10ième semaine de
gestation (fœtus morphologiquement normal)Une ou plusieurs naissances prématurées (fœtus
normal) en rapport avec une éclampsie ou une insuffisance placentaire
Au moins 3 Avortements spontanés avant la 10ième SA sans cause hormonale, anatomique, chromosomique paternelle et/ou maternelle
Syndrome des Antiphospholipides: Les critères de Sydney (2007)
Critères biologiquesLupus anticoagulant* établi avec une
méthodologie recommandée par l’ISTHAnticorps Anticadiolipines*: IgG ou IgM,
titre > 40 U GPL ou >99e percentileAnticorps antiβ2 GP1*: IgG ou IgM, titre >
40 U GPL ou >99e percentile*confirmation à 12 semaines d’intervalle
Dénomination
Méthodologie
Interprétation
Valeur prédictive
(Thrombose veineuse)
Anticorpsantiprothromb
inase
CoagulationSelon l’ISTH
Test qualitatif
Test positif: risque de
thrombose x 6
Anticardiolipines
ELISA(Standardis
ation)
IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e
percentile
Test positif: risque de
thrombose x 2
Anticorps anti β2 GP1
ELISA(Standardis
ation)
IgG ou IgM, titre > 40 U GPL ou >99e
percentile
Valeur prédictive mal définie
Syndrome des Antiphospholipides: Interprétation des tests biologiques
SAPL: profils biologiquesDénomination Profil biologique
Catégorie I Tous les types d’anticorps présents
Catégorie IIa Lupus anticoagulant isolément présent
Catégorie IIb Anticorps anticardiolipinesisolément présent
Catégorie IIc Anticorps anti β2 GP1 isolément présent
Mme R a présenté en 94, à 39 ans, une thrombose des veines jumelles Internes gauches spontanée sous Adépal. A noter en 82 une grossesse sans
problème (sans prophylaxie antithrombo-embolique) et un éveinage des Grandes Saphènes en 94. Notion de TVP chez la mère de la patiente
en post Partum.L a patiente vient vous consulter pour le traitement
sclérosant des varices non systématisées. Que faites vous?
Le bilan à la recherche d’une thrombophilie montre un déficit en Protéine S à 52% en
activité Quelle attitude adoptez vous concernant les
scléroses?
Scléroses avec HBPM ou Fondaparinux à dose prophylactique : 1 injection à J0 soit injections de J0 à J6
Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène
jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous
un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?
Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?
La protéine S (Seattle): Carte d’identitéSynthèse Hépatocytes; Mégacaryocytes;
Cellules cérébrales; Cellules de Leydig
Physiologie Transportée par la C4 « binding protéin
Mode d’action Cofacteur de la protéine C
Déficits:Etiologies
Insuffisance hépatique;Déficit en vitamines K; Grossesse; Inflammation (C4BPβ+); Œstrogène; DiabèteImmun: association purpura fulminans et varicelleAssociation au Lupus ? Déficit constitutionnel
Valeurs de référence
65 – 140%Recouvrement entre les taux des déficits hétérozygotes et les taux « normaux » (40 à 65%)
Paramètre Avantage Inconvénient
Protéine S Activité
Reproduction in vitro la plus fidèle du processus naturel
Interférence: excès de facteur VIII, de prothrombine, d’une résistance à la protéine C activée
Protéine S Antigène libre
Dosage fiable; pas d’interférence
Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine
Protéine S Antigène total
Dosage fiable; prend en compte l’ensemble de la réserve de la protéine S
Ne prend pas en compte l’activité biologique de la protéine
Déficits constitutionnels en Protéine S
Type de Déficit
Protéine S Activité
Protéine S antigène
libre
Protéine SAntigène
total
Type I
Type II
Type III
Basse
Diminuée
Diminuée
Basse
Diminuée
Normale
Basse
Normale
Normale
Mme T présente à 32 ans en post partum une thrombose de la grande Saphène
jambière droite qui est variqueuse. Notion de thrombose veineuse chez la mère de la
patiente à l’âge de 16 ans.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie ?
Le bilan montre un déficit en Protéine S à 42 % en activité
Importance des ATCD familiaux +++ : - Les rechercher devant toute thrombose
veineuse profonde ou superficielle (même sur veine variqueuse).
Mme S présente à 21 ans, en 99, une thrombose du tronc jumelle droit (Diane 35 + tendinitte surcharge pondérale, pas de varice). Pas de
notion de thrombose veineuse dans la famille.Le Traitement anticoagulant arrive à son
terme.Demandez vous un bilan à la recherche d’une thrombophilie?
Le bilan est effectué:Mise en évidence d’un déficit en évidence d’un
déficit en Antithrombine
La coagulation: Conception
actuelle
Phase d’Amorçage- Lésion vasculaire- Monocytes / Macrophages
activés- Plaque d’athérome- Lésion tumorale
thrombogène- SAPL- Hémolyse (HPN)- Déficit constitutionnel des
anticoagulants naturels- Maladies métaboliques
congénitales thrombogènesHomocytéinurieDysfibrinogénémie
IIa
FT - VII
II
Va
Xa
Ca
PCa
VIIa
IXa
XaVIII
IX
XI
XII
Fibrinogène Fibrine
IIaXa
XIa
HéparineHBPM
Pentassaccharide
AT
HÉMOSTASE: LA RÉGULATION
Le trinôme Thrombomoduline-
ProtéineC-Protéine S
La coagulation plasmatique
Limites de la
Modélisation in vitro
Nombreux niveaux de régulationMécanismes de rétro-
inhibition / rétro- activationAbstraction des
composantes endothéliales et plaquettaires
Explorations biologiques des facteurs de l’hémostase unitaire
Valeur informative de la quantification plasmatique des protéines régulatrice de
l’hémostase
L’exploration biologique retrace une facette des systèmes biologiques
Pas d’étalon universel
Recouvrement entre déficits frustres et valeurs de références de « normalité »
Pénétrance variable
Principe: mesure de l’activité enzymatique
Expression des résultatsPourcentage par rapport
à un étalon
Interprétation: fondée sur la loi normale de Gauss
Expression phénotypique des déficits
Synthèse
La détermination du caractère provoqué est un critère majeur dans l’appréciation du risque de récidive
en dehors de toute connaissance d’éventuels facteurs biologiques de
risque(grade A)
Synthèse
Quel bilan prescrire:Antithrombine
Protéine CProtéine S
FibrinogèneFacteur VIII
Marqueurs du syndrome des antiphospholipidesMutation des gènes des facteurs II et V
HomocystéinémieSujet jeune +/- symptomatologie neurologique
oculaire
Thrombophilie
constitutionnelle:
Fréquence
Thrombophilie
constitutionnelle:
Gravité
« Echelle de Richter de la thrombophilie »
Risque faible à modéré:Mutation
du facteur V Leiden et du gène de
la prothrombine à l’état hétérozygo
teMajoration du taux du facteur VIII
Risque intermédia
ire:Déficit en Protéine C
et S
Risque important à
sévère:Déficit
hétérozygote en
antithrombine
Anomalies compositesFacteur V
Leiden homozygot
e
Létal:Déficit
homozygote en
antithrombine,
protéines C et S
Exploration recommandée
• 1er épisode de TVP / EP:
• - Non provoqué, survenu avant 60 ans (grade C)
• - Femme en âge de procréer (METV provoquée ou insolite) pour évaluer l’impact obstétrical; (grade C)
• Récidive:• - TVP / EP provoqué
ou non, dont le premier épisode est survenue avant 60 ans (accord professionnel)
• - TVP distale non provoquée dont le premier épisode est survenu avant 60 ans; (accord professionnel)
Exploration non recommandée
• 1er épisode de TVP/EP après 60 ans (grade B)
• Exploration non systématique en cas de TVP / EP proximale chez un homme avant 60 ans après circonstances favorisantes (grade B) et en l’absence de famille informative (grade C)
• TVS (grade C)• TVP distale (grade C)
hormis la détection du marqueur du syndrome des antiphospholipides chez les patients lupiques
Mutation de Jak 2 (V617F) et thromboses veineuses
Hémopathies et mutations de Jak2
Syndrome myéloprolifératif latent et mutation de Jak 2
Polyglobulie de Vasquez95%
Thrombocytémie essentielle50 à 70%
Myélofibrose primitive50%
Leucémie myélomonocytaire chronique
Anémie réfractaire sidéroblastique avec thrombocytose
Thrombose veineuse en territoire splanchnique; TVP/EP; NFS normale
Similitudes fréquentes avec une thrombocytémie essentielle dont la thrombocytose est masquée par l’hyperslpénisme (lié à l’hypertension portale)
Auteur Proportion de
patients avec
Ddimères positifs
(%)
Taux annuel de récidive
thrombotique; patients avec
Ddimères positifs
%; IC 95%
Taux annuel de récidive
thrombotique; pateints avec
Ddimères négatifs
%; IC 95%
Palaretti 2002Eichinger 2003Palaretti 2006Shrisvastava 2006Verhorsvek 2008Baglin 2008Poli 2008Moyenne
49,365,736,733,3556440
49,2
7,3 (4,3 – 10,3)4,5 (3,4 – 10,3)10,9 (5,9- 15,9)11,3 (0,0 – 24,1)14,4 (7,7 – 21,1)8,8 (5,2 – 12,2)
10,8 (5,6 – 15,9)8,9 (5,8 – 11,9)
2,8 (1,0 – 4,5)3 (1,5 – 4,4)
4,4 (2,6 – 6,1)3,7 (0,0 – 8,7)3,8 (0,1 – 7,6)4,8 (1,5 – 8,1)3,8 (1,4 – 6,1)
3,5 (2,7 – 4,3)
Risque de récidive thromboembolique annuel à la suite d’un événement « idiopathique » selon
le dosage des DDimères
IBS 2010
Risque de récidive thrombotique: influence des thrombophilies
Non démontré: Facteur V Leiden Hétérozygote; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état hétérozygote
Certain: syndrome des antiphospholipides
Vraisemblable: déficit en antithrombine*
Possible: Déficit en Protéine C; S; : Facteur V Leiden; Mutation du gène de la Prothrombine à l’état homozygote*
* Anomalies rares; faible niveau de preuves des études
Auteur
Seuil Ddimè
res(ng/ml)
Délai Sensibilité( %)
IC 95%
Spécificité
( %)IC 95%
VPP %IC
95%
VPN %
IC 95%
Palaretti2002
Palaretti2003
Eichinger
2003
Palaretti2006
500
500
250
250
J0 – 3 mois
1 mois
3 semaines
1 mois
82 (48 – 89)
62 (48 – 75)
80 (70 – 87)
42(29 – 58)
40 (31 – 49)
66 (61 – 70)
36 (32 – 41)
78(73 – 81)
10 (5 – 19)
16(12 – 22)
16 (13 – 20)
15(10 – 22)
96 (87 – 100)
94(91- 96)
92 (88 – 95)
94(91 – 96)
-Patients avec Ddimères élevés: le risque de récidive thrombotique annuel semble majoré mais de façon insuffisante pour préconiser un traitement au long cours- Patients avec Ddimères négatifs: le risque de récidive thrombotique annuel est proche du taux des complications hémorragiques (SIB 2010)
Enquête familiale et contraception orale
Type de déficit RemarquesDéficit en
antithrombine (grade B)
Contre indication à l’usage d’oestro-
progestatif en cas de confirmation du
déficit en antithrombine
Déficit en protéine C; S (grade C)
Discutable pour la protéine S
Mutation homozygote du facteur Leiden /
gène de la prothrombine ou
mutation hétérozygote
composite (grade C)
Recommandation discutable en cas
d’exposition préalable prolongée aux oestro-
progestatifs car la plupart des METV
surviennent dans les 6 à 12 mois après l’introduction de la
contraception
Recommandation
n°12:explorations
préalables à la prescription
d’une contraception orale oestro-progestive
Etude familiale en prévision de grossesse
Patiente asymptomati
que avec antécédents familiaux de METV en âge de procréer
Déficit en antithrombine Déficit en protéine C; SMutation homozygote du
facteur Leiden / gène de la prothrombine ou mutation hétérozygote composite (Grade B)
Mutation hétérozygote du facteur Leiden / gène de la prothrombine: « discutable »
Enquête familiale et prescription de thérapeutique hormonale substitutive
Patiente asymptomatiqu
e avec antécédents familiaux de
METV
Investigation non recommandéeAccord professionnel
Etude familiale avant chirurgie à risque
thrombotique élevé
Pas données fiables pour préconiser un
dépistage des sujets asymptomatiques
Merci de votre attention
BibliographieSyndrome des Antiphospholipides. Classification actuelles et
indications thérapeutiques. Médecine Thérapeutiques. Vol 13; n°2; mars-avril 2007
Les déficits congénitaux en protéine S: difficultés diagnostics; Revue de Médecine Interne 57 (2009) 483-487
Faut-il se préoccuper de l’homocystéinémie des patients atteints de maladie veineuse thromboembolique. La revue de médecine Interne 28 (2007) 517 – 519
Homocystéine et et maladie thromboembolique: la fin d’une belle histoire ?. STV 2010; 22; n°3: 144 – 9
Homocysteinelowering by B vitamins and the secondaryprevention of deepveinthrombosis and pulmonaryembolism: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial; BLOOD, Vol 109; n°1
Durée du traitement anticoagulant dans la maladie thromboembolique veineuse: utilité du dosage des D-dimères; Immuno-analyse et biologie spécialisée (2010) 25, 147-1
Les mutations de JAK2 dans les syndromes myéloprolifératifs en 20Hématologie. Vol. 14, n° 5, septembre-octobre 2008 : 368-377
Bibliographie
Les facteurs de risque dans le cadre de la maladie thromboembolique veineuse; Recommandations professionnelles; STV; 2009; 21; n° spécial; 5-11
Occlusions veineuses rétiniennes; La revue de Médecine Interne 31; 434-439; 201
Conséquences thérapeutiques de la mise en évidence d’une thrombophilie. La Revue de Médecine Interne; vol 29; n°6; 486-490; 2008
Evaluation de la thrombophylaxie dans un service de Médecine Interne; revue de médecine interne 31 (2010) 406-410
Le récepteur endothélial à la protéine C (EPCR) : un récepteur à l'interface entre coagulation et système inflammatoire; Hématologie. Vol 7, Numéro 6, 418-28, 2001
Increasinglevels of free thyroxine as a risk factor for a firstvenousthrombosis: a case-controlstudy; BLOOD, 2010 VOL 115, n°22