2009.04.03 COLESTASI NEONATALE - MARCO … pediatrico ragusa 2009... · • α1-antitripsina 1.03...

33
1 La Colestasi Neonatale Marco Sciveres MD Gastroenterologia, Epatologia e Trapianto di fegato pediatrico ISMETT, Palermo 2 La bile Sospensione micellare in mezzo acquoso Funzione digestiva (acidi biliari emulsione dei lipidi) Funzione escretrice (bilirubina, colesterolo, esotossici, rame, zinco ed altri oligoelementi)

Transcript of 2009.04.03 COLESTASI NEONATALE - MARCO … pediatrico ragusa 2009... · • α1-antitripsina 1.03...

1

La Colestasi Neonatale

Marco Sciveres MDGastroenterologia, Epatologia e Trapianto di fegato pediatrico

ISMETT, Palermo

2

La bile

Sospensione micellare in mezzo acquoso• Funzione digestiva (acidi biliari emulsione dei lipidi)

• Funzione escretrice (bilirubina, colesterolo, esotossici, rame, zinco ed altri oligoelementi)

2

3

La bile

Principali componenti:

Sali biliariColesteroloFosfolipidi

BilirubinaElettrolitiOligoelementiAcqua

4

Formazione e secrezione della bile

620 ml/24 ore

•Epatociti 70%Acidi biliari dipendente +++

•Colangiociti 30%

3

5

Colestasi genetiche

MalattiaMalattia CromosomaCromosoma GeneGene

PFIC1, GFC, BRIC1 18 FIC1 alias ATP8B1PFIC2, BRIC2 2 BSEP alias ABCB11PFIC3, ICP 7 MDR3 alias ABCB4

Inborn errors in primary 16 3ββββ-HSD(HSD3B7)bile acid synthesis 7 ∆∆∆∆4-3oxo-5 ββββ R (AKR1D1)

8 oxystérol 7 αααα OHase (CYP7B1)Alagille Syndrome 20 Jagged 1αααα1 antitrypsin deficiency 14 αααα1 antitrypsinCystic fibrosis 7 CFTRSclerosing cholangitis (ichthyosis) 3 ClaudinBiliary atresia (polysplenia sd) 2 / 9 CFC1 / INV ?Aagenaes syndrome 15 ?Amish hypercholanemia 9 ZO-2, BAATNAICC 16 CirhinARC syndrome 15 VPS33BProgressive cholestasis childhood 2 Villin?

6

Definizione di colestasi neonatale� Qualsiasi ittero che compare entro 24 ore, dura più di 15 giorni o supera i 11 mg/dl è da considerarsi patologico e merital’esecuzione del dosaggio delle frazioni della bilirubina.

� Una quota di bilirubina diretta > 10% è patologica

� Segni clinici della colestasi neonatale: ittero, decolorazionedelle feci, urine ipercromiche, epatomegalia (+/-)

�Frequenza 1/2500 nati

�Colore delle feci !!!

4

7

Oltralpe…

8

Cause di colestasi neonataleMalattie dell’epatocita 33%

• PFIC 10%

• Deficit α1−antitripsina 10%

• Colestasi benigna transitoria 10%

• Infezioni (E. Coli, virus) 2%

• Malattie metaboliche 1%

Vie biliari intraepatiche 15%

• Sindrome d’Alagille 14%

• Fibrosi cistica 1%

O. Bernard. Comunicazione personale.

5

9

Cause di colestasi neonatale

Via biliari intra ed extraepatiche 47%

• Atresia delle vie biliari 45%

• Colangite sclerosante neonatale 2%

Vie biliari extraepatiche 5%

• Litiasi biliare

• Perforazione/cisti/stenosi del coledoco

O. Bernard. Comunicazione personale.

10

Cause di colestasi neonatale

In ordine di probabilità…

1. Atresia vie biliari 45%

2. S.me di Alagille 14%

3. PFIC 10%

4. Deficit α-1-AT 10%

5. Col. transitoria 10%

6. Litiasi, malattie VBE 5%

7. Infezioni 2%

8. Colangite sclerosante 2%

9. Mal. Metaboliche 1%

10.Fibrosi cistica 1%

AVB

AGS

PFIC

A1-AT

CBT

VBEALTRE

6

11

Take home message 1• Neonato itterico = guardare le feci prima di ogni esame !!!

• Sospetto di colestasi = somministrazione di Vit K parenterale(rischio emorragia!!)

• L’atresia delle vie biliari è l’unica condizione che si beneficiadi una terapia precoce (Intervento secondo Kasai)

• Colestasi neonatale = AVB fino a prova del contrario

• Colestasi neonatale = Diagnosi urgente

• Colestasi neonatale = inviare presso il centro di riferimento

• Ruolo del pediatra e della neonatologia +++

12

Karim

•• Primogenito, genitori non consanguineiPrimogenito, genitori non consanguinei

•• AnamnesiAnamnesi familiarefamiliare mutamuta

•• NatoNato a a terminetermine, , partoparto spontaneospontaneo, PN 4100 g, PN 4100 g

•• ItteroIttero ““fisiologicofisiologico””, , trattatotrattato con con fototerapiafototerapia..

•• ColoreColore del del meconiomeconio??

MA..MA..•• Ad un Ad un mesemese di vita..di vita..

....ancoraancora ittericoitterico, , fecifeci acolicheacoliche ed ed urine urine ipercromicheipercromiche..

7

13

Karim•• 45 45 giornigiorni di vitadi vita•• IttericoItterico, , fegatofegato a 2 cm a 2 cm daldal’’arcoarco, , lievementelievemente induritoindurito•• GB 9130, GB 9130, HbHb 9.6 g/dl, 9.6 g/dl, PiastrinePiastrine 391000, 391000, •• BilirubinaBilirubina tot/dir 13.3/10.45tot/dir 13.3/10.45 mg/dl,mg/dl, AST 8.8 x N, ALT 5.6 x N, GGT AST 8.8 x N, ALT 5.6 x N, GGT

688 U/l, 688 U/l, albuminaalbumina 3.2 g/dl, PT 99%3.2 g/dl, PT 99%•• αα11--antitripsina 1.03 antitripsina 1.03 g/lg/l•• Rx Rx rachiderachide, , ecocardiografiaecocardiografia normalinormali

ECOGRAFIA: ECOGRAFIA:

FegatoFegato ad ad ecostrutturaecostrutturaomogeneaomogenea. . ColecistiColecistivisualizzatavisualizzata ((dtdt 1.4 x 0.6 cm) 1.4 x 0.6 cm) non non particolarmenteparticolarmentesovradistesasovradistesa..

14

Karim

•ColangioRM

8

15

Karim

• Esplorazione chirurgica

• Colecistografia intraoperatoria: dotto cistico e coledoco normali e colecisti ipoplasica, non visualizzate le vie biliari intra-epatiche nè il carrèfour biliare.

Portoenteroanastomosi secondo Kasai

16

Protocollo diagnostico

Colestasi + decolorazione franca e persistente delle fe ci

Ecografia: Vie biliari dilatate?SI

LitiasiPerforazione

Cisti del coledoco

NO

S.me Alagille?

Deficit a1-antitripsina?

(Fibrosi Cistica?)

Colangiografia +/- esplorazione chirurgica

escluse

ATRESIA BILIAREColangite sclerosante

9

17

Matilde

• Primogenita, genitori non consanguinei. Parto a termine, spontaneo. PN 3.450 g. Feci riferite normocromiche.

• A 24 gg di vita: macroematuria, IVU, ospedalizzazione

• Durante la degenza si evidenzia un ittero a bilirubinadiretta e feci ipocoliche.

• Feci

18

Matilde

• 34 gg di vita• Itterica, fegato palpabile a 2 cm dall’arco, di consistenza

quasi normale .• Feci ipocoliche che si “schiariscono” di giorno in giorno.• GB 16.400, Hb 13.4 g/dl, piastrine 744.000• Bilirubina tot/dir 7,05/5,4 mg/dl, AST 4 x N, ALT N, GGT

246 U/l, albumina 3,3 g/dl, PT 127%• Ecocardiografia e RX rachide normali

• ECOGRAFIA: Fegato a margini regolari, colecisti non visualizzata.

10

19

Matilde

Esplorazione chirurgica + colangiografia

Assenza del coledoco, colecisti abbozzata e priva di lume, trasformazione fibrosa delle vie biliari extraepatiche fino allaconfluenza col cistico.

Portoenteroanastomosi secondo Kasai

20

Matilde. Esplorazione chirurgica

11

21

Protocollo diagnostico 2

Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente de lle feci + GGT elevate

Ecografia (RM)

Vie biliari dilatate?

Litiasi

Perforazione SICisti del coledoco

Colangiografia +/- esplorazione chirurgica

NO

Ecografia (RM)

Segni suggestivi di AVB?

SI

NOValutare tutte le cause di

Colestasi neonatale

Escludere:

AGS, DeficitA1AT, FC

Biopsia

22

Protocollo diagnostico 2

Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente de lle feci + GGT elevate

Ecografia (RM)

Vie biliari dilatate?

Litiasi

Perforazione SICisti del coledoco

Colangiografia +/- esplorazione chirurgica

NO

Ecografia (RM)

Segni suggestivi di AVB?

SI

NOValutare tutte le cause di

Colestasi neonatale

Escludere:

AGS, DeficitA1AT, FC

Biopsia

12

23

Take home message 2“TRAPPOLE” DA EVITARE!!

•In neonatologia: feci (o meconio!!) decolorate: normale

•Dal pediatra a 15 gg: ittero prolungato: fisiologico

•Dal pediatra a 30 gg: ittero banale da latte materno

•Ecografia a 40 gg: via biliare principale normale (!!)

•In ospedale: feci falsamente colorate da latti sintetici

•A tutte le età: epatite neonatale banale (CMV, infezioni)

•Buona crescita ponderale

24

Atresia delle vie biliari

13

25

Atresia delle vie biliari

� Colangiopatia infiammatoria fibrosante con esito in stenosi/obliterazione segmentaria /diffusa delle vie biliari intra ed extraepatiche� Causa sconosciuta� Esordio neonatale� Rara. Incidenza variabile da 1: 20.000 (Francia, UK) a 1:10.000 (Giappone) fino a 1: 3.000 (Polinesia francese).� Attesi circa 40 casi/anno in Italia� Evoluzione spontanea: letale nel 90% dei casi entro i 3 anni di vita

26

AVB Varianti cliniche

Forma embrionaria 10% dei casi

� Meconio decolorato o feci precocemente acoliche� Anomalia di sviluppo delle vie biliari? � Sindrome malformativa associata (sindrome da polisplenia)� Origine genetica??� Geni implicati: INV, CFC1, ZIC3 (geni di lateralizzazione)

14

27

AVB Varianti cliniche

Forma perinatale 90% dei casi

� Feci normali alla nascita che si decolorano rapidamente

� reazione infiammatoria/immune.

� Alterazione secondaria delle vie biliari

� Virus? (reovirus, rotavirus A e C, betaretrovirus, etc..)

� Ischemia?

� GVH materna?

28

AVB ipotesi eziologiche

15

29

AVB Varianti anatomiche

30

AVB TrattamentoPortoenterostomia secondo Kasai

16

31

AVB Sopravvivenza con fegato nativo

23%

� Totale 263 pazienti

� 23% (63) dei pazienti > 20 anni

� Bilirubina < 1 mg/dl: 21 pazienti

� ALT e GGT N: 12 pazienti

� 7 gravidanze (9 figli)

32

Salvatore

• Primogenito di genitori non consanguinei. Gravidanza normale conclusa con TC. PN 3520 g.

• Dalla nascita feci color mastice. Colore del meconiosconosciuto.

• Ittero a bilirubina prevalentemente diretta• Un cugino di primo grado, ormai adolescente, con una

“vecchia” diagnosi di “paucità delle vie biliari”• Un papà con un viso particolare..

17

33

Salvatore

All’ingresso..Neonato, normoreattivo, cute e sclere itteriche. • Soffio sistolico 1-2/6, appena udibile anche

posteriormente. • Fegato a 2-3 cm dall’arco costale, di consistenza

leggermente aumentata. Milza non apprezzabile. • Feci color mastice.• Bilirubina totale/diretta 9.67/ 7.43 mg/dl, AST 4 x N ALT

5 x N gGT 2 x N Colesterolo totale 167 mg/dl, Attivitàprotrombinica 100 %

34

Salvatore

Ecocardio: Stenosi all’origine del ramo sinistro dell’arteria polmonare con gradiente sistolico massimo di circa 45 mmHg. Ramo destro dell’arteria polmonare di buon calibro

18

35

SalvatoreStudio del rachide: L5 a “farfalla”

36

Salvatore: Sindrome di Alagille

Ricapitolando..

• Ittero colestatico a bilirubina diretta.• Facies tipica• Ecografia epatobiliare: Colecisti presente, alitiasica. • RX colonna: L5 a farfalla• Consulenza oculistica assenza di embriotoxon, cristallino trasparente.• Ecocardio: Stenosi all’origine del ramo sinistro dell’arteria polmonare• Mutazioni JAGGED 1: mutazione Arg184Leu in eterozigosi di origine paterna

19

37

Salvatore

38

Sindrome di Alagille

20

39

Sindrome di Alagille: facies

40

AGS: stenosi periferica dell’arteria polmonare

21

41

AGS: embriotoxon

42

AGS: vertebre a farfalla

22

43

AGS: paucità duttulare

VP

AE

VB

Fegato Normale

VP

AH

Fegato AGS

44

AGS: I 5 criteri maggiori

LykavierisLykavieris

DepreterreDepreterre

EmerickEmerick

QuinosQuinos --TejeiraTejeira

172172

2727

9292

4343

334334

161/172161/172

25/2725/27

88/9288/92

43/4343/43

317/334317/334

95 %95 %

162/172162/172

26/2726/27

90/9290/92

42/4342/43

320/334320/334

96 %96 %

119/142119/142

9/169/16

65/8365/83

16/2216/22

209/263209/263

79 %79 %

123/155123/155

6/186/18

37/7137/71

12/3212/32

178/276178/276

64 %64 %

NN°° FegatoFegato CuoreCuore OcchioOcchio VertebreVertebre FaciesFacies

165/170165/170

19/2719/27

86/9286/92

42/4342/43

312/332312/332

94 %94 %

23

45

AGS: anomalie renali

Presenti nel 60% dei pazienti

•Mesangiolipidosi •Tubulopatia

•Nefropatia interstiziale

•Agenesia renale

•Ipoplasia renale

•Cisti renali isolate•Rene multicistico

•Rene a ferro di cavallo

•Insufficienza renale

46

AGS: sindrome plurimalformativa

Atresie/stenosi intestinaliMalformazioni digestive

Coartazione/stenosi aortica, stenosi arterie renali, ipoplasiaarterie iliache, stenosi arterie mesenteriche, malformazionicircolo cerebrale, Moya Moya.

Anomalie vascolari

T. di Fallot, DIV, DIA Anomalie cardiache

Voce « acuta »Anomalie del laringe

Stenosi tracheali e bronchialiAnomalie polmonari

Insufficienza pancreatica esocrina, diabete mellitoAnomalie pancreatiche

Retinite pigmentosa, cataratta, miopia, strabismo, glaucoma, « drusen » del NO, ectopia pupillarecheratocono, distrofie maculare

Anomalie oculari

Agenesia dei canali semicircolari, otite cronica, sorditàAnomalie dell’orecchio

Spina bifida, clinodattilia, sinostosi radio-ulnare, Anomalie scheletriche

24

47

AGS: gene JAG 1

Localizzazione: 20p12.1

La proteina Jag-1 è ligando della famiglia di recettori Notch. Ruolo nella differenziazione dei tessuti ectodermici e nell’angiogenesi.

48

AGS: gene JAG-1

Cuore

Colestasi

Vertebre a farfalla

Trasmissione autosomica dominante ad espressività variabile

Assenza di correlazione genotipo-fenotipo

25

49

AGS: prognosi

Esordio tardivo75%

Sopravvivenza complessiva

A 10 anni: 68%

A 20 anni: 62%

Cause del decesso

Cause epatiche: 33%

Cause extraepatiche: 67%

Esordio neonatale =

prognosi peggiore

Esordio neonatale30%

50

Take home message 3SINDROME DI ALAGILLE:

• Causa frequente di colestasi neonatale (14%) : meglioescluderla prima dell’esplorazione chirurgica

• Ampio spettro fenotipico

• Forme neonatali: epatopatia più severa

• Arteriopatia multiorgano !!

• Nessuna terapia specifica

• Forme epatiche severe: trapianto di fegato

• Mortalità da cause extraepatiche prevalente

26

51

Tutta colpa di Jacob Byler?.. e Nancy??

Jacob Byler Nancy Kauffman

52

Colestasi a GGT normali

27

53

Colestasi familiari progressive (PFIC 1-2) a GGT norm ali

P-type ATPase: FIC1

canalicular bile-salt–export pump: BSEP

54

PFIC 1: ruolo della proteina FIC1

Ipotesi:

• FIC1 trasporta la fosfatidilserina e la fosfatidiletanolamina dal latoesterno a quello interno dellamembrana cellulare.

• Questa attività può regolare la funzione di trasportatori (es. BSEP e trasporto canalicolaredegli acidi biliari ) attraverso il mantenimento dell’asimmetriadella membrana.

28

55

PFIC 2: ruolo della proteina BSEP

56

PFIC a GGT normali: caratteristiche comuni

• Clinica: colestasi criptogenetica (dai primi mesi o anni di vita), prurito severo

• Biochimica: Attività sierica GGT e colesterolopersistentemente normali

• Istologia: non vera proliferazione duttulare(metaplasia biliare degli epatociti), fibrosi lobulare, colestasi canalicolare, cirrosi

• Radiologia: albero biliare normale• Bile: bassa concentrazione di sali biliari• Evoluzione: litiasi biliare, cirrosi, insufficienza epatica• Trattamento: Acido Ursodessossicolico, (diversione

biliare), trapianto di fegato

29

57

PFIC a GGT normali: differenze

PFIC1 PFIC2

Colestasi Infanzia. Ricorrente o persistente

Neonatale. Persistente

Insufficienza epatica Ritardata o assente Precoce

Segni extraepatici Possibili (diarrea, scarsa crescita)

assenti

ALT AFP

2 x N normale

10 X N elevata

colelitiasi no ? si

Istologia epatica Colestasi canalicolare Fibrosi lieve

Colestasi canalicolare infiammazione fibrosi severa

epatociti giganti

58

Colestasi familiari progressive (PFIC 3) a GGT elevat a

phospholipid transportermultidrug-resistance-3 P-glycoprotein

30

59

PFIC 3: ruolo della proteina MDR3

MDR3 or ABCB4 (7q21):Codifica la proteina MDR3 che trasporta I fosfolipidi attraverso la membrana canalicularedell’epatocita. La secrezione biliare dei fosfolipidi è cruciale nel proteggere la membrana deicolangiociti dagli effetti tossici di alte concentrazioni di acidi biliari ad effetto detergente.

60

Fenotipo PFIC 3: difetto di MDR3*

• Clinica: colestasi cronica criptogenica (dai primi mesi all’età di giovani adulti), prurito lieve.

• Biochimica: attività GGT persistentemente elevata• Istologia: proliferazione duttulare, fibrosi portale, cirrosi bil iare• Radiologia: albero biliare normale.• Bile: fosfolipidi bassi, rapporto fosfolipidi/acidi biliari e

fosfolipidi/colesterolo aumentato. Alto indice di sa turazione delcolesterolo

• Evoluzione: litiasi biliare, cirrosi, ipertensione portale, insufficienza epatica

• Trattamento: acido ursodesossicolico, trapianto di fegato

*Jacquemin E et al. Gastroenterology 2001; 120:1448

31

61

Take home message 4COLESTASI FAMILIARI:

• Alto livello di sospetto (PFIC 1-2) in presenza di colestasi a GGT normali.

• Ampio spettro fenotipico

• Esordio neonatale: + PFIC2

• Prognosi eventualmente severa

• Possono giovarsi dell’acido ursodesossicolico

• Caratterizzazione fondamentale per la comprensione della fisiopatologia della secrezione biliare nell’uomo

62

Protocollo diagnostico 3

Colestasi + decolorazione incompleta o intermittente de lle feci

Ecografia (RM)

Vie biliari dilatate?

Litiasi

Perforazione SICisti del coledoco

Colangiografia +/- esplorazione chirurgica

NO

Ecografia (RM)

Segni suggestivi di AVB?

SI

NOValutare tutte le cause di

Colestasi neonatale

Escludere:

AGS, DeficitA1AT, FC

Biopsia

GGT normali Sospetto PFIC 1-2, deficit di sintesi AB

32

63

Take home message 5PRESA IN CARICO NEONATO COLESTATICO

• Sorveglianza complicazioni ipertensione portale (varici esofagee ++)

• Carenza in vitamine liposolubili: ADEK parenterali

• Malassorbimento: incremento dell’apporto calorico, a cidi grassi a media catena, nutrizione enterale continua, nutrizione paren terale.

• Miglioramento del flusso biliare: UDCA

• Prurito: Rifampicina

Patients who underwent Transplantation(n=141)

Other

22%

Cholestatic

Disease

78%

Biliary Atresia (n=123) Alagille (n=17)

Byler (n=12) Other (n=7)

Sclerosing Cholangitis (n=2)

CholestaticCholestatic DiseaseDisease

(n=161)(n=161)

(n=206)

Indicazioni al trapianto di fegato

33

65

Grazie