Morbo di BehçetCriteri Classificativi e Diagnostici

12° ConvegnoPatologia immune e malattie orfane

Torino 22-24 Gennaio 2009

Stefano BombardieriU.O. Reumatologia

Università degli studi di Pisa

““““ΗσανΗσανΗσανΗσαν δεδεδεδε καικαικαικαι αλλοιαλλοιαλλοιαλλοι πυρετοιπυρετοιπυρετοιπυρετοι περιπεριπεριπερι ωνωνωνωνγεγραψεταιγεγραψεταιγεγραψεταιγεγραψεται.... ΣτοµαταΣτοµαταΣτοµαταΣτοµατα πολλοισινπολλοισινπολλοισινπολλοισιναϕθωδεα,αϕθωδεα,αϕθωδεα,αϕθωδεα, αλκωδεααλκωδεααλκωδεααλκωδεα.... ΠευµαταΠευµαταΠευµαταΠευµατα περιπεριπεριπεριαιδοιααιδοιααιδοιααιδοια πολλα,πολλα,πολλα,πολλα, ελκωµατα,ελκωµατα,ελκωµατα,ελκωµατα, ϕυµαταϕυµαταϕυµαταϕυµαταεξωθεν,εξωθεν,εξωθεν,εξωθεν, εσωθενεσωθενεσωθενεσωθεν πολλαπολλαπολλαπολλα ϕθειρονταϕθειρονταϕθειρονταϕθειροντα ταταταταοψιασ,οψιασ,οψιασ,οψιασ, αααα ρυκαρυκαρυκαρυκα επονοπαζουσινεπονοπαζουσινεπονοπαζουσινεπονοπαζουσιν....ΕϕθετοΕϕθετοΕϕθετοΕϕθετο δεδεδεδε καικαικαικαι επιεπιεπιεπι τωντωντωντων αλλωναλλωναλλωναλλων ελκεωνελκεωνελκεωνελκεωνπολλαπολλαπολλαπολλα καικαικαικαι ενενενεν αιδοιοισιναιδοιοισιναιδοιοισιναιδοιοισιν.... ΑνθρακεσΑνθρακεσΑνθρακεσΑνθρακεσπολλοιπολλοιπολλοιπολλοι κατακατακατακατα θεροσ,θεροσ,θεροσ,θεροσ, καικαικαικαι αλλα,αλλα,αλλα,αλλα, αααα σεψσεψσεψσεψκαλεεταικαλεεταικαλεεταικαλεεται εκθευµαταεκθευµαταεκθευµαταεκθευµατα µεγαλαµεγαλαµεγαλαµεγαλα ερπητεσερπητεσερπητεσερπητεσ

““““ΗσανΗσανΗσανΗσαν δεδεδεδε καικαικαικαι αλλοιαλλοιαλλοιαλλοι πυρετοιπυρετοιπυρετοιπυρετοι περιπεριπεριπερι ωνωνωνωνγεγραψεταιγεγραψεταιγεγραψεταιγεγραψεται.... ΣτοµαταΣτοµαταΣτοµαταΣτοµατα πολλοισινπολλοισινπολλοισινπολλοισιναϕθωδεα,αϕθωδεα,αϕθωδεα,αϕθωδεα, αλκωδεααλκωδεααλκωδεααλκωδεα.... ΠευµαταΠευµαταΠευµαταΠευµατα περιπεριπεριπεριαιδοιααιδοιααιδοιααιδοια πολλα,πολλα,πολλα,πολλα, ελκωµατα,ελκωµατα,ελκωµατα,ελκωµατα, ϕυµαταϕυµαταϕυµαταϕυµαταεξωθεν,εξωθεν,εξωθεν,εξωθεν, εσωθενεσωθενεσωθενεσωθεν πολλαπολλαπολλαπολλα ϕθειρονταϕθειρονταϕθειρονταϕθειροντα ταταταταοψιασ,οψιασ,οψιασ,οψιασ, αααα ρυκαρυκαρυκαρυκα επονοπαζουσινεπονοπαζουσινεπονοπαζουσινεπονοπαζουσιν....ΕϕθετοΕϕθετοΕϕθετοΕϕθετο δεδεδεδε καικαικαικαι επιεπιεπιεπι τωντωντωντων αλλωναλλωναλλωναλλων ελκεωνελκεωνελκεωνελκεωνπολλαπολλαπολλαπολλα καικαικαικαι ενενενεν αιδοιοισιναιδοιοισιναιδοιοισιναιδοιοισιν.... ΑνθρακεσΑνθρακεσΑνθρακεσΑνθρακεσπολλοιπολλοιπολλοιπολλοι κατακατακατακατα θεροσ,θεροσ,θεροσ,θεροσ, καικαικαικαι αλλα,αλλα,αλλα,αλλα, αααα σεψσεψσεψσεψκαλεεταικαλεεταικαλεεταικαλεεται εκθευµαταεκθευµαταεκθευµαταεκθευµατα µεγαλαµεγαλαµεγαλαµεγαλα ερπητεσερπητεσερπητεσερπητεσ

“..Vi sono altre febbri, che descriverò inseguito. Molti hanno afte e piaghe nellabocca. Le flussioni attorno ai genitali sonoabbondanti: piaghe, escrescenze esterne edinterne, gonfiori a livello inguinale. Unainfiammazione acquosa negli occhi,cronica e dolente: escrescenze sullepalpebre esterne ed interne chiamate"fichi" che in molti casi distruggono lavista. Vi sono anche escrescenze su altrepiaghe particolarmente ai genitali. Moltiantraci in estateedaltre affezioni chiamate

Cenni storici

Hulusi Behçet(1889-1948 )

καλεεταικαλεεταικαλεεταικαλεεται εκθευµαταεκθευµαταεκθευµαταεκθευµατα µεγαλαµεγαλαµεγαλαµεγαλα ερπητεσερπητεσερπητεσερπητεσπολλοισιπολλοισιπολλοισιπολλοισι µεγαλοιµεγαλοιµεγαλοιµεγαλοι ”καλεεταικαλεεταικαλεεταικαλεεται εκθευµαταεκθευµαταεκθευµαταεκθευµατα µεγαλαµεγαλαµεγαλαµεγαλα ερπητεσερπητεσερπητεσερπητεσπολλοισιπολλοισιπολλοισιπολλοισι µεγαλοιµεγαλοιµεγαλοιµεγαλοι ”

antraci in estateedaltre affezioni chiamate"marciume". Larghe pustole. Molti hannolarghe vescicole ..”

Brano del terzo libro delle malattie endemiche di Ippocrate

Nel 1937 Hulusi Behçet, segnalò l’associazione trairite, aftosi orale ricorrente e ulcere genitali.

Introduzione• Il M. di Behçet rappresenta una

patologia multisistemica, causata da

un processo flogistico cronico che può

coinvolgere vasi arteriosi e venosi di

qualsiasi calibro.

• Il quadro clinico è caratterizzato dalla

presenza di impegno muco-cutaneo

ricorrente e impegno oculare, a cui si

associano con frequenza variabile altre

manifestazioni cliniche estremamente

eterogenee, che coinvolgono le

articolazioni, il SNC, il SNP, l’apparato

gastroenterico e cardiovascolare.

La distribuzione geografica della malattia assume proporzioni “endemiche” inGiappone e in Turchia; la prevalenza risulta elevata anche in molti paesi delbacino del Mediterraneo

Epidemiologia

• Associazione con

Prevalenza

Alta

Media

Bassa

• Associazione conl’antigene HLA B51

• Età di esordio:2a-4a decade

• Sesso maschilemaggiormentecolpito

Criteri classificativi e diagnostici

1. Mason RM, Barnes CG: Behçet syndrome with arthritis (1969)

2. Behçet Disease research Committe of Japan: Guide to diagnosis of Behçet’s disease (1974)

3. O’Duffy ID: Suggested criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1974)

4. Lehner T et al: An immunogenetic basis for the tissue involvement in Behçet’s syndrome (1979)

Lee S, Diagnostic criteria of Behçet’s disease. Problems and suggestions. Yonsei Medical Journal 1997

4. Lehner T et al: An immunogenetic basis for the tissue involvement in Behçet’s syndrome (1979)

5. Dilsen N et al: Our diagnostic criteria of Behçet’s disease (1985)

6. Mizushima Y et al: Diagnostic criteria for Behçet’s disease (1987)

7. International Study Group for Behçet’s disease: Criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1990)

8. Davatchi F et al: Classification tree for the diagnosis of Behçet’s disease (1993)

9. Chang HK et al: Classification criteria commonly used in Korea (2004)

Criteri classificativi e diagnostici

1. Mason RM, Barnes CG: Behçet syndrome with arthritis (1969)

2. Behçet Disease research Committe of Japan: Guide to diagnosis of Behçet’s disease (1974)

3. O’Duffy ID: Suggested criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1974)

4. Lehner T et al: An immunogenetic basis for the tissue involvement in Behçet’s syndrome (1979)4. Lehner T et al: An immunogenetic basis for the tissue involvement in Behçet’s syndrome (1979)

5. Dilsen N et al: Our diagnostic criteria of Behçet’s disease (1985)

6. Mizushima Y et al: Diagnostic criteria for Behçet’s disease (1987)

7. International Study Group for Behçet’s disease: Criteria for diagnosis of Behçet’s disease (1990)

8. Davatchi F et al: Classification tree for the diagnosis of Behçet’s disease (1993)

9. Chang HK et al: Classification criteria commonly used in Korea (2004)

Lee S, Diagnostic criteria of Behçet’s disease. Problems and suggestions. Yonsei Medical Journal 1997

Criterio maggiore

- Aftosi orale ricorrente : aftosi minore, maggiore o lesioni erpetiformi che recidivanoalmeno 3 volte in 12 mesi

Criteri minori

-Aftosi genitale ricorrente : ulcere o esiti cicatriziali

Classificazione ISG (International Study Group for Behçet’s disease)

Criteri classificativi I

-Lesioni oculari : uveite anteriore, uveite posteriore o cellule nel corpo vitreo all’esamecon lampada a fessura; vasculite retinica

-Lesioni cutanee : eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolose o noduliacneiformi in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamento steroideo

-Patergia : presenza di lesione eritemato-pomfoide nel sito di iniezione entro 24-48 ore

Necessaria la presenza del criterio maggiore + almeno 2 criteri minori

International Study Group for Behçet's Disease. Criteria for diagnosis of Behçet's disease. Lancet. 1990

Criteri classificativi II

Criterio maggiore Criteri minori

Criteri ISG = criteri diagnostici?

- Aftosi orale - Aftosi genitale

- Lesioni oculari

- Lesioni cutanee

- Patergia

Dervis Eet al, Sensitivity and specificity of different diagnostic criteria for Behçet's disease in a group of Turkish patients.J Dermatol. 2005

Criteri ISG = criteri diagnostici?

Criteri classificativi II

Criterio maggiore Criteri minori ???

- Aftosi orale - Aftosi genitale

- Lesioni oculari

- Lesioni cutanee

- Patergia

- Impegno articolare

- Impegno vascolare

- Impegno SNC e SNP

- Impegno tratto G-E

- Sintomi costituzionali

Dervis Eet al, Sensitivity and specificity of different diagnostic criteria for Behçet's disease in a group of Turkish patients.J Dermatol. 2005

• Esclusione dell’impegno gastro-enterico, neuro-psichiatrico, articolare, vascolare e dei sintomicostituzionali.

• Diagnosi differenziale con le malattie infiammatorie

Limiti dei Criteri ISG

• Diagnosi differenziale con le malattie infiammatoriecroniche intestinali.

• Ruolo della positività per HLA B51.

• Ruolo della differente prevalenza geografica dellemanifestazioni cliniche.

Criteri classificativi alternativi 1

Manifestazioni cliniche Score

- Aftosi genitale ricorrente : ulcere o esiti cicatriziali, con aspettomacroscopico diverso dall’herpes genitalis e/o lesioni etp

2

- Aftosi orale ricorrente : aftosi minore, maggiore o lesioni erpetiformi cherecidivano almeno 3 volte in 12 mesi

1

- Lesioni oculari : uveite anteriore, uveite posteriore o vasculite retinica 1

- Lesioni cutanee : eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustoloseo noduli acneiformi, in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamento

1

Chang HK et al, Validation of the classification criteria commonly used in Korea and a modified set of preliminary criteria forBehçet's disease: a multi-center study. Clin Exp Rheumatol. 2004

Necessaria la presenza di score ≥ 3

o noduli acneiformi, in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamentosteroideo

- Patergia : presenza di lesione eritemato-pomfoide nel sito di iniezione entro24-48 ore

1

- Ulcerazioni a carico del tratto ileocecale , con istologia diversa da IBD e/oTBC intestinale

1

HLA B51: elemento diagnostico di “rinforzo”

Manifestazioni cliniche MB

n= 155

Controlli

n=170

Ulcere orali 153 83

Ulcere genitali 129 5

Lesioni EN-like 82 14

Pseudofollicolite/PPL 80 26

Lesioni oculari 45 13

Diagnosi dei controlli N o.

LES 46

S. di Sjogren 26

Spoondiloartriti § 61

Stomatite 27

Colite ulcerosa 8

M. di Crohn 2

§Spondilite anchilosante: 43 pts, Spondiloartrite indifferenziata: 8 pts, Artrite reattiva: 8 pts, Artrite psoriasica: 2 pts

Criteri classificativi alternativi 2

Criteri Sensibilità Specificità

Criteri ISG(International Study

Group for BD79,4 99,4

Criteri alternativi(Korea)

94,2 98,1

Patergia 48 0

Ulcerazioni intestinali 31 8

Artrite 61 57

Lesioni vascolari 17 7

Epididimite 4 1

Coinvolgimento SNC 9 5

EN: eritema nodoso; PPL: lesioni papulopustolose.

Chang HK et al, Validation of the classification criteria commonly used in Korea and a modified set of preliminary criteria forBehçet's disease: a multi-center study. Clin Exp Rheumatol. 2004

• Esclusione dell’impegno neuropsichiatrico.

• Esclusione dei sintomi costituzionali

Limiti dei Criteri Coreani

• Manifestazione frequente durante le fasi di attività dimalattia

• Meno frequentemente può rappresentare un sintomod’esordio

Febbre

d’esordio

• Potenziale elemento predittivo di riacutizzazione

• Fattore talora condizionante la riduzione e/o lasospensione dello steroide, anche in assenza di altremanifestazioni

Niamane R, Protracted fever of unknown origin as the presenting symptom of Behçet's disease. Joint Bone Spine. 2005

• Prevalenza del 10-40%

• Le manifestazioni solitamente si presentano entro i primi 5 annidall’esordio e risultano essere più frequenti negli uomini.

Impegno neurologico 1

• Fattore prognostico negativo, in relazione alla possibilità di recidiveanche a lungo termine (> 2 anni).

• Frequente riscontro di manifestazioni neurologiche anche in

assenza di danno del SNC dimostrato da tecniche di imaging

Yazici H. et al, Behçet's disease: diagnostic and prognostic aspects of neurological involvement. J Neurol. 2001

7

4

3

neuropatia periferica

ipertensione endocranica

meningoencefalite

Impegno Neurologico 2Casistica U.O. Reumatologia di Pisa

31

14

12

11

0 5 10 15 20 25 30 35

cefalea

ipoacusia

eventi cerebrovascolari

manifestazionineuropsichiatriche

%

I dati della letteratura suggeriscono che l’impegnopsichiatrico in corso di M. di Behçet può correlarsi a dueprincipali fattori:

• l’andamento tipicamente recidivante delle lesioni muco-

Impegno psichiatrico

• l’andamento tipicamente recidivante delle lesioni muco-cutanee ed oculari, a cui consegue un gravepeggioramento della qualità di vita

• l’impegno neurologico, riscontrabile nel 10-40% dei casi,con presenza di lesioni organiche cerebrali di entitàfrequentemente medio-grave.

Calikoglu E et al, Depression, anxiety levels and general psychological profile in Behçet's disease. Dermatology. 2001

% Prevalenza totale

Prevalenza MASCHI

Prevalenza FEMMINE

p<0,0001

Manifestazioni cliniche Casistica U.O. Reumatologia di Pisa (110 pazienti)

p<0,03

Prevalenza manifestazioni cliniche e distribuzione geografica

80

95100

7278

72

49

66

60

47

90

56

74

5460

70

80

90

100

Italia (Pisa)

Giappone

Libano

49 47

40 38

2023 22

10

40

2227

6

0

10

20

30

40

50%

Aftosi orale

Aftosi genitale

Impegno vascolare

Impegno articolare

Impegno gastro-enterico

Impegno cutaneo

Impegno oculare

Impegno neurologico

HLA B51 - 34%

37/110 (14 M, 23 F)

NazionePrevalenza

HLA B51 (%)

Turchia 84

Grecia 80

Prevalenza dell’HLA B51

Casistica U.O. Reumatologia di Pisa

HLA B51 + 66%

73/110 (49 M, 24 F)

Svizzera 65

Francia 67

Giappone 70-80

Applicazione dei Criteri Classificativi

Sensibilità

CriteriCoorte di 155

pazienti (Corea)

Coorte di 110 pazienti (Pisa)

Criteri ISGCriteri ISG(International Study Group for BD)

79,4 80%

Criteri alternativi (Korea)

94,2 90%

Manifestazioni cliniche Score

- Aftosi orale ricorrente :aftosi minore, maggiore o lesioni erpetiformi che recidivano almeno 3volte in 12 mesi

1 (2)

- Aftosi genitale ricorrente :ulcere o esiti cicatriziali, con aspetto macroscopico diversodall’herpes genitalis e/o lesioni etp

1

- Lesioni oculari : uveite anteriore, uveite posteriore o vasculite retinica 1

- Lesioni cutanee : eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolose o noduliacneiformi, in pazienti in fase postadolescenziale non in trattamento steroideo

1

- Patergia : presenza di lesione eritemato-pomfoide nel sito di iniezione entro 24-48 ore 1

- Ulcerazioni a carico del tratto ileocecale , con istologia diversa da IBD e/o TBC intestinale 1

Proposta di Criteri Coreani modificati (Pisa)

- Impegno neurologico , dimostrato da tecniche di neuroimaging 1

HLA B51 e/o febbre responsiva agli steroidi: elementi diagnostici di “rinforzo”

Necessaria la presenza di score ≥ 3

CriteriSensibilità

Coorte di 110 pazienti (Pisa)

Criteri ISG 80%

Criteri alternativi (Korea) 90%

Criteri Coreani modificati (Pisa) 96%

• In assenza di markers sierologici specifici, la diagnosi di M. di

Behçet rimane una diagnosi clinica.

• I criteri ad oggi disponibili, pur mostrando una buona sensibilità e

specificità, non presentano validità diagnostica, ma solo

classificativa.

Conclusioni

• Rispetto ai criteri ISG, i criteri Coreani modificati sembrano essere

dotati di maggiore sensibilità e specificità, pur essendo carenti nella

considerazione di alcuni impegni d’organo.

• E’ auspicabile un accordo internazionale per la creazione di criteri

diagnostici universalmente accettati, che tengano conto delle nuove

conoscenze nel campo dell’imaging.