2 - ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ & ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ

Ενότητα 1: Α. Λιπίδια-Λιποπρωτεϊνες – Β. Μεταβολισμός/ Σύστημα μεταφοράς Λιπιδίων – Γ. Υπερλιπιδαιμίες

Ενότητα 2: Αθηροσκλήρωση - Βλάβες - Συνέπειες

Ενότητα 3: Αντιμετώπιση - Θεραπεία της Υπερλιπιδαιμίας

Ενότητα 4: Κλινικές Μελέτες

Ενότητα 5: Διάγνωση και Αντιμετώπιση της ΣΝ

Ενότητα 6 & 7: ZOCOR-EZETROL -Φ.Ο.Χ

Μεταβολισμός λιπιδίων - Δυσλιπιδαιμίες -Υπολιπιδαιμικά Φάρμακα

1Β. Βιοσύνθεση και Απορρόφηση της Χοληστερόλης

Μεταβολισμός Λιπιδίων : Δύο Κρίσιμες ΟδοίΗ χοληστερόλη γενικά προέρχεται από μία από τις δύο

πηγές : Eντερική oδός (εξωγενής, διαιτητική) και Ηπατική οδός (ενδογενής, συντίθεται από πρόδρόμες

ουσίες στο ήπαρ και στο λεπτό έντερο) Η εντερική σύνθεση μπορεί να συμβάλλει ως και το ένα τρίτο

της ολικής χοληστερόλης του σώματος.

Η ηπατική σύνθεση αφορά τα υπόλοιπα δύο τρίτα. Αν και οι περισσότεροι ιστοί φτιάχνουν χοληστερόλη, η περισσότερη (98%) ενδογενής χοληστερόλη συντίθεται κυρίως στο ήπαρ και το λεπτό έντερο.

Απορρόφηση χοληστερόλης στο λεπτό έντερο Η Χοληστερόλη

απορροφάται στο λεπτό έντερο από τρεις πηγές :

1. Χολή (χολική χοληστερόλη) 2. Δίαιτα (εξωγενής,διαιτητική)

3. Επιθηλιακά κύτταρα απορριπτόμενα από τα εντερικά τοιχώματα

Προσαρμοσμένο από Wilson MD, Rudel LL.

Χολική έκκρισηχοληστερόλης Απορρόφηση

Διαιτητική χοληστερόλη Απέκκριση

Επιθηλιακά κύτταρα

ΛεπτόΛεπτό έντεροέντερο

ΉπαρΉπαρ

Προσαρμοσμένο από Wilson MD, Rudel LL.

Χολική έκκρισηχοληστερόλης Απορρόφηση

Διαιτητική χοληστερόλη Απέκκριση

Επιθηλιακά κύτταρα

ΛεπτόΛεπτό έντεροέντερο

ΉπαρΉπαρ

Ηπατική

Οι Δυο Μεταβολικές Οδοί της Χοληστερόλης

Χολικά οξέα και στερόλες κοπράνων

Εξωηπατικοί ιστοί

ΔιαιτητικήΔιαιτητικήΧοληστερόληΧοληστερόλη(~300–700 mg/day)(~300–700 mg/day) ΕντεροΕντερο

Adapted from Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728-777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138-2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082-1150.

Χολική Χολική ΧοληστερόληΧοληστερόλη

(~1000 mg/day)(~1000 mg/day)~700 mg/day

Σύνθεση(~800 mg/day)

Πρόσληψη της χρωματισμένης με φλουροεσκεϊνη χοληστερόλης στο λεπτό έντερο σε ινδικά χοιρίδια

Η Χοληστερόλη Απορροφάται εκθεκτικά από τα Εντεροκύτταρα

Adapted from Sparrow CP et al J Lipid Res 1999;10:1747-1757.

Στάδια απορρόφησης της χοληστερόλης

• Γαλακτωματοποίηση από τα χολικά οξέα

• Μεταφορά με τα μυκήλλια λιπιδίων στις ψηκτροειδείς παρυφές

• Μεταφορά στα επιθηλιακά κύτταρα εντέρου

• Εστεροποίηση (ACAT)• Ενσωμάτωση σε

χυλομικρά• Έκκριση από τη

βασεόφιλη επιφάνεια• Μετακίνηση στη λέμφο ACAT = ακέτυλο-συνένζυμο Α:ακέτυλο-τρανσφεράση της χοληστερόλης

ΑΒC1=ειδικό ένζυμο που διαμορφώνει την εκροή της χοληστερόλης από τα εντερικά κύτταραAdapted from Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2-E5;

Εντερική-Εξωγενής οδός

• Στα τριχοειδή ,ένα ένζυμο η LPL (Λιποπρωτεινική λιπάση) διασπά τα τριγλυκερίδια στα μόρια των χυλομικρών ,σχηματίζοντας ελεύθερα λιπαρά οξέα

• Αυτά τα ελεύθερα λιπαρά οξέα εισέρχονται στον λιπώδη ιστό όπου αποθηκεύονται και στον μυϊκό ιστό όπου «καίγονται» (παρέχουν ενέργεια)

• Τα υπολειμματικά μόρια των χυλομικρών (CR) είναι τώρα πτωχά σε τριγλυκερίδια και πλούσια σε χοληστερόλη• Tα υπολείμματα απομακρύνονται από την κυκλοφορία μέσω του

ήπατος όπου διασπώνται στα συστατικά τους μέρη:

EZT 2003-W-166046-SC

Εντερο

Σκελετικός μύς

Λιπώδης ιστός

χυλομικρά

Υπολείματαχυλομικρών

υποδοχέαςήπαρ

Διατροφικά TG

& χοληστερόλη

LPLTGs TGs

LPL

Εξωγενής οδός μεταβολισμού των λιπιδίων

Αποθήκευση των ΤριγλυκεριδίωνΑποθήκευση των Τριγλυκεριδίων

Καύση των ΤριγλυκεριδίωνΚαύση των Τριγλυκεριδίων

Η Hπατική-Ενδογενής ΟδόςΗ Hπατική-Ενδογενής ΟδόςΒιοσύνθεση της ΧοληστερόληςΒιοσύνθεση της Χοληστερόλης

Ο κύριος πρόδρομος της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης και άλλων λιπιδίων, όπως τα λιπαρά οξέα και τα τριγλυκερίδια, είναι το ακετυλο συνένζυμο Α (ακετυλο-CoA).

• Το ακετυλο-CoA μετατρέπεται σε χοληστερόλη με ένα περίπλοκο μεταβολικό μονοπάτι που περιλαμβάνει περισσότερες από 24 ξεχωριστές αντιδράσεις

HMG-CoAHMG-CoAreductasereductase

AcetylCoA

HMG-CoA Mevalonate Farnesyl

pyrophosphate Squalene Cholesterol

Farnesylatedproteins

Dolichol

E,E,E-Geranylgeranylpyrophosphate

Geranylgeranylatedproteins

Ubiquinones

Rasprotein

Farnesyl-transferase

.

Η Hπατική - Ενδογενής ΟδόςΒιοσύνθεση της Χοληστερόλης

Βιοσύνθεση της Χοληστερόλης

Adapted from Dietschy JM Am J Clin Nutr 1997;65:1581S-1589S.

Acetyl-CoA Acetoacetyl-CoA HMG-CoA

Mεβαλονικό οξύ

Χοληστερόλη

HMG-CoA αναγωγάση

Hπατοκύτταρο

EZT 2003-W-166046-SC

Μηχανισμός δράσης των στατινών

acetyl CoA

HMGCoA

mevalonic acid

mevalonate pyrophosphate

isopentenyl pyrophosphate

geranyl pyrophosphate

farnesyl pyrophosphate

squalene

cholesterol

dolicholsubiquinones

HMGCoA synthase

HMGCoA reductase

Squalene synthase

X Statins

Μηχανισμός δράσης των στατινών Οδός σύνθεσης της χοληστερόλης

acetyl CoA

cholesterol

mevalonic acid

HMGCoA synthase

Πυρήνας

Παραγωγή Υποδοχέων

Η χαμηλή ενδογενής χοληστερόληενεργοποιεί τα γονίδια

ΣΤΑΤΙΝΕΣΚυτταρική μεμβράνη

Χοληστερόλη πλάσματος

Υποδοχείς Λιποπρωτεϊνης Οι υποδοχείς είναι εξειδικευμένες δομές εντός του

κυττάρου ή στην επιφάνειά του που χαρακτηρίζονται από εκλεκτική δέσμευση μίας ουσίας και από ένα εξειδικευμένο φυσιολογικό αποτέλεσμα που συνοδεύει τη δέσμευση.

• Το ήπαρ περιέχει διαφορετικούς υποδοχείς για διαφορετικές λιποπρωτεϊνες.

• Τέσσερεις λιποπρωτεϊνες-HDL, LDL, IDL, και υπολείμματα χυλομικρών-δεσμεύονται με υποδοχείς στο ήπαρ.

• Ο υποδοχέας της LDL παίζει έναν κύριο ρόλο στην κάθαρση της LDL χοληστερόλης από το πλάσμα.

Ενδοκύττωση της LDL με μεσολάβηση υποδοχέα

1. Σύμπλοκο LDL-υποδοχέα περιλαμβανόμενο από επικαλυμένο κυστίδιο

2. Υποδοχέας LDL ανακυκλώνεται στην κυτταρική επιφάνεια

3. Λυσοσώματα στο κυστίδιο το διασπούν στην LDL σε ελεύθερη χοληστερόλη, αμινοξέα και άλλες ουσίες

4. Ελεύθερη χοληστερόλη που προλαμβάνει τον σχηματισμό των υποδοχέων

5. Ελεύθερη χοληστερόλη αναστέλλει την HMG-COA αναγωγάση

6. Εστέρες χοληστερόλης αποθηκεύονται

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Η χοληστερόλη που προκύπτει από ενδοκύττωση

ρυθμίζει τη σύνθεση επιπλέον χοληστερόλης και την παραλαβή της από υποδοχείς της LDL.

• Υψηλό ποσοστό αθηροσκλήρωσης στο γενικό πληθυσμό προκαλείται από τα υψηλά επίπεδα της LDL χοληστερόλης στο αίμα που προκύπτει από ανεπαρκείς υποδοχείς

Ανασκόπηση του Δικτύου Μεταφοράς της Χοληστερόλης

IDL-C = Λιποπρωτεϊνες ενδιάμεσης πυκνότητας

Adapted from Champe PC, Harvey RA Lippincott’s Illustrated Reviews: Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1994.

VLDL/IDL• Συντίθενται κυρίως

από τα τριγλυκερίδια• Πρόδρομες των LDL• Μεταφέρει λιπίδια από

το ήπαρ στους ιστούς• Η VLDL μετατρέπεται

σε ΙDL χάνοντας τα τριγλυκερίδια της

• Μεταφέρουν το 13% της ΤC

Λιποπρωτεϊνες: LDL-C• Η LDL-C προκύπτει από την

VLDL-C• H LDL-C μεταφέρει

χοληστερόλη στους περιφερικούς ιστούς– εναποθέτει ελεύθερη

χοληστερόλη στις κυτταρικές μεμβράνες

– Δεσμεύεται σε ειδικούς υποδοχείς των μεμβρανών όπου και ενδοκυττώνεται

HDL-C• Είναι οι μικρότερες και πυκνότερες

λιποπρωτεϊνες• Λειτουργούν ως υπηρεσία επανάκτησης ή

απομάκρυνσης,μεταφέροντας χοληστερόλη από τους ιστούς στο ήπαρ για απομάκρυνση από τον οργανισμό-σώμα

• Εξαιτίας αυτού του ρόλου της στην απομάκρυνση της χοληστερόλης από τον οργανισμό αναφέρεται σαν «καλή χοληστερόλη»

• Μεταφέρει το 17% της TC του πλάσματος

Λιποπρωτεϊνες: HDL

HDL=high-density lipoproteinAdapted from Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1994.

Ref 1,p 221,Fig 20.17

Υποδοχέας HDL

Λεκιθίνη Ακετυλοτρανσφεράση της Χοληστερόλης (LCAT)

ΗπαρΗπαρ

Εστέρας Χοληστερόλης

HDL

+

C

Γεννώμενη HDL

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΟΙΙΣΤΟΙ

Apo

Ελεύθερη

Χοληστερόλη (C

)

Απορρόφηση και Βιοσύνθεση της Χοληστερόλης: Σύνοψη

Το ισοζύγιο χοληστερόλης στον άνθρωπο


Ref 10,p 1582S,Fig 1

Συντιθέμενη Χοληστερόλη Στερόλες κοπράνων

Εξωηπατικά όργαναΔιαιτητική και

Χολική Χοληστερόλη

Ηπαρ Εντερο



Acetyl-CoAHMG-CoAαναγωγάση

LDL VLDL

HDL

Ο Ρόλος του Ηπατος στον Ελεγχο της Χοληστερόλης

Adapted from Champe PC, Harvey RA. Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1994.

Ref 1,p 205,Fig 20.1

ΔιαιτητικήΔιαιτητική Χοληστερόλη Χοληστερόλη

Δεξαμενή Ηπατικής

Χοληστερόλης

De novo Ηπατική De novo Ηπατική ΣύνθεσηΣύνθεση

Χοληστερόλη συντιθέμενηΧοληστερόλη συντιθέμενησε εξωηπατικά όργανασε εξωηπατικά όργανα

Ρύθμιση τηςΡύθμιση τηςHMG-CoA αναγωγάσηςHMG-CoA αναγωγάσης

Ρύθμιση των LDLυποδοχέων Ρύθμιση των LDLυποδοχέων

Μετατροπή σε χολικα οξέα -άλατα Μετατροπή σε χολικα οξέα -άλατα

Ελεύθερη ΧοληστερόληΕλεύθερη Χοληστερόληεκκρινόμενη στη Χολήεκκρινόμενη στη Χολή

Εκκριση HDLΕκκριση HDLκαι VLDLκαι VLDL

HDLHDL

Διαφορετικοί Στόχοι Δέσμευσης της Χοληστερόλης:Σύνθεση και Απέκκριση

Ref 10,p 1582S,Fig 1

LDL-R=LDL receptor


(Ρητίνες δέσμευσης Χολικών Οξέων)

Ηπαρ


LDL VLDL

Σύνθεση Απέκκριση

(Στατίνες)

LDL-R

Το Ezetimibe Αναστέλλει την Απορρόφηση της Χοληστερόλης σε μία Νέα Θέση

Αίμα

Χυλομικρά

Υπολείμματα χυλομικρώνΔιατροφή

Μηκύλλια

ΕλεύθερηΧοληστερόλη

Χολη

στερ

όλη

Χολικά οξέαΣύνθεση

FC βιοσύνθεση

ACAT

Εστέρας τηςχοληστερόλης (CE)FC

ΕντεροκύτταροΨ

ηκτρ

οειδ

ής

Παρ

υφή

Ανάπτυξηπλάκας

CE

CEΡητίνες δέσμευσηςΧολικών οξέων

X

Στερόλες/Στανόλες

XX

Στατίνες

X

Αναστολείς της απορρόφησης χοληστερόλης (π.χ., ezetimibe)

X

FC = ελεύθερη χοληστερόληAdapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York, McGraw-Hill, 2001:971-1001; van Heek M et al Br J Pharmacol 2001;134:409-417; Miettinen TA Int J Clin Pract 2001;55:710-716.

Exogenous pathwayChylomicron transport of dietary

fat and cholesterol

Endogenous pathwayVLDL and HDL metabolism

in plasma

Adipose tissue and muscle Adipose tissue and muscle

Bileacids

+cholesterol

Remnant CE>TG

Remnantreceptor

Dietaryfat and

cholesterol LDLCE

LDL receptor

HDL receptor (?) PlasmaLCAT

IDL

LDL receptor

HDLreceptor

VLDL

TG>CEIDL

CE>TG HDL

B-100 A-1E A-2B-100C

E

LPLLPLFFA

B-100

ChylomicronTG>CE

LPLLPLFFA

CE

B-48 B-48E

LiverIntestineExtrahepatic

tissues

Ανασκόπηση του Μεταβολισμού των Λιποπρωτεϊνών

2 - ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ & ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ

Documents

Transcript of 2 - ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ & ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ