13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ...

43
13 Επιστημονική Συνάντηση Ρευματολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδος 21 & 22 Ιανουαρίου 2011, Μέτσοβο Μαρκατσέλη Θ. ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισμα αποτελεί έναν από τους κυριότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεια νοσημάτων όπως η αθηροσκλήρωση, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, ο καρκίνος του πνεύμονα και διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα [ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) κ.ά.]. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει τουλάχιστον 4.000 τοξικές ουσίες (νικοτίνη, καρκινογόνα, οργανικά ενώσεις, ελεύθερες ρίζες κ.ά.), δια των οποίων ασκεί ρυθμιστικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα. Εκτρέπει την Th1 ανοσιακή απόκριση σε Th2, καταστέλλει την απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στην εισβολή μικροβίων, αποτελεί πηγή οξειδωτικού stress, ευοδώνει την καρκινογένεση. Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για RF(+) ΡΑ. Πρόσφατα βρέθηκε ότι το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για anti-CCP(+) ΡΑ, μόνο όμως στους φέροντες το ρευματοειδή επίτοπο (SE). Ωστόσο, η έρευνα σε πληθυσμούς άλλων εθνικοτήτων δείχνει ότι η συνδυασμένη παρουσία του SE και του καπνίσματος σχετίζεται με επιρρέπεια για ανάπτυξη ΡΑ ανεξαρτήτως της παρουσίας ή μη αυτοαντισωμάτων RF ή anti-CCP. Επιπρόσθετα, υπάρχουν περαιτέρω ενδείξεις αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος και γενετικού υποστρώματος για την ανάπτυξη ΡΑ, όπως του καπνίσματος και της παρουσίας του πολυμορφισμού R620W του γονιδίου PTPN22. Η διάρκεια και η ένταση του καπνίσματος πιθανόν σχετίζεται με την ανάπτυξη ΡΑ. Όσον αφορά την κλινική έκφραση της νόσου, φαίνεται ότι το κάπνισμα σχετίζεται με περισσότερο ενεργή νόσο, την παρουσία εξωαρθρικών εκδηλώσεων και σοβαρότερη ακτινολογική βλάβη, αν και το εύρημα αυτό δεν είναι σταθερό στις διάφορες μελέτες. Πρόσφατες δημοσιεύσεις καταγράφουν επίσης πτωχή απόκριση σε θεραπεία με κλασικά DMARDs κι anti-TNF παράγοντες σε καπνιστές ασθενείς με ΡΑ συγκριτικά με μη καπνιστές. Η σύσταση για διακοπή του καπνίσματος στους ασθενείς με ΡΑ είναι βασικής σημασίας.

Transcript of 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ...

Page 1: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

13 Επιστημονική Συνάντηση Ρευματολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδος 21 & 22 Ιανουαρίου 2011, Μέτσοβο

Μαρκατσέλη Θ.

ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α

Το κάπνισµα αποτελεί έναν από τους κυριότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες που

εµπλέκονται στην παθογένεια νοσηµάτων όπως η αθηροσκλήρωση, τα καρδιαγγειακά

νοσήµατα, ο καρκίνος του πνεύµονα και διάφορα αυτοάνοσα νοσήµατα

[ρευµατοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) κ.ά.]. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει τουλάχιστον

4.000 τοξικές ουσίες (νικοτίνη, καρκινογόνα, οργανικά ενώσεις, ελεύθερες ρίζες

κ.ά.), δια των οποίων ασκεί ρυθµιστικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστηµα. Εκτρέπει

την Th1 ανοσιακή απόκριση σε Th2, καταστέλλει την απάντηση του ανοσοποιητικού

συστήµατος στην εισβολή µικροβίων, αποτελεί πηγή οξειδωτικού stress, ευοδώνει

την καρκινογένεση. Είναι γνωστό ότι το κάπνισµα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για

RF(+) ΡΑ. Πρόσφατα βρέθηκε ότι το κάπνισµα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για

anti-CCP(+) ΡΑ, µόνο όµως στους φέροντες το ρευµατοειδή επίτοπο (SE). Ωστόσο, η

έρευνα σε πληθυσµούς άλλων εθνικοτήτων δείχνει ότι η συνδυασµένη παρουσία του

SE και του καπνίσµατος σχετίζεται µε επιρρέπεια για ανάπτυξη ΡΑ ανεξαρτήτως της

παρουσίας ή µη αυτοαντισωµάτων RF ή anti-CCP. Επιπρόσθετα, υπάρχουν

περαιτέρω ενδείξεις αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος και γενετικού υποστρώµατος για

την ανάπτυξη ΡΑ, όπως του καπνίσµατος και της παρουσίας του πολυµορφισµού

R620W του γονιδίου PTPN22. Η διάρκεια και η ένταση του καπνίσµατος πιθανόν

σχετίζεται µε την ανάπτυξη ΡΑ. Όσον αφορά την κλινική έκφραση της νόσου,

φαίνεται ότι το κάπνισµα σχετίζεται µε περισσότερο ενεργή νόσο, την παρουσία

εξωαρθρικών εκδηλώσεων και σοβαρότερη ακτινολογική βλάβη, αν και το εύρηµα

αυτό δεν είναι σταθερό στις διάφορες µελέτες. Πρόσφατες δηµοσιεύσεις

καταγράφουν επίσης πτωχή απόκριση σε θεραπεία µε κλασικά DMARDs κι anti-TNF

παράγοντες σε καπνιστές ασθενείς µε ΡΑ συγκριτικά µε µη καπνιστές. Η σύσταση για

διακοπή του καπνίσµατος στους ασθενείς µε ΡΑ είναι βασικής σηµασίας.

Page 2: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Ρευματοειδής αρθρίτιδα & κάπνισμα

ΘΕΟΔΩΡΑ Ε. ΜΑΡΚΑΤΣΕΛΗΡευματολογική ΚλινικήΠανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Page 3: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Καπνός τσιγάρου

Μίγμα από 4.000 τοξικές ουσίες:

νικοτίνη

καρκινογόνα (πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες)

οργανικά ενώσεις (ακόρεστες αλδεϋδες π.χ. ακρολεΐνη)

μέταλλα & ουσίες με αντιγονική, κυτταροτοξική, μιτογόνο ή καρκινογόνο δράση

μονοξείδιο του άνθρακα (CO)

ελεύθερες ρίζες

Page 4: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα: ρυθμιστικό ρόλο σε ανοσοποιητικό σύστημα

Εκτροπή της Th1 ανοσιακής απόκρισης σε Th2

Καταστολή απάντηση του ανοσοποιητικού συστήματος στην εισβολή μικροβίων

↑ λοιμώξεων αναπνευστικού

↑ καρκίνου πνευμόνων

Page 5: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Επιπτώσεις έκθεσης σε καπνό τσιγάρου

↓ φαγοκυτταρική & αντιβακτηριδιακή δράση των κυψελιδικών μακροφάγων (↓ ικανότητα εξουδετέρωσης ενδοκυττάριων μικροβίων)

T-κυτταρική ανεργία

↓ παραγωγή TNFα από τα κυψελιδικά μακροφάγα In vivo & in vitro έκθεση σε καπνό → σημαντική μείωση της παραγωγής TNFα από τα κυψελιδικά μακροφάγα μετά διέγερση λιποσακχαριδίων (LPS)

Σημαντικά ↓ ικανότητα παραγωγής TNFα, IL-1 & IL-6 από τα κυψελιδικά μακροφάγα

Nguyen Van Binh P et al. Biomed Pharmacother 2004;58:527-30.

de Jonge WJ et al. Br J Pharmacol 2007;151:915-29.

Baka Z et al. Arthritis Res Ther 2009;11:238.

Page 6: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Νικοτίνη

Δράση δια του νικοτινικού υποδοχέα Ach σε διάφορα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος

Καταστολή αντιμικροβιακής δράσης & της απελευθέρωσης προφλεγμονωδών κυττα-ροκινών εκ μέρους των κυψελιδικών μακροφάγων (down-regulation των IL-6, IL-12 & TNFα) (δράση δια της α7 υποομάδας)

Μεταβολή λειτουργίας ουδετεροφίλων ↓ μετανάστευση & χημειοταξία

νικοτινικός υποδοχέας Ach

Wang H et al. Nature 2003;421:384-8.Matsunaga K et al. J Immunol 2001;167:6518-6524.de Jonge WJ et al. Br J Pharmacol 2007;151:915-29.

Page 7: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Άλλες οργανικές ενώσεις

Υδροκινόνη (σε υψηλές συγκεντρώσεις):

Προεξάρχουσα καταστολή της παραγωγής IL-1, IFNγ & TNFα από τα μακροφάγα

Δοσοεξαρτώμενη αναστολή της παραγωγής IFNγ από τα λεμφοκύτταρα (εκτελεστικά CD4+ T-λεμφοκύτταρα & Th1- διαφοροποιημένα CD4+ T-λεμφοκύτταρα)

Καταστολή της ανοσολογικής απόκρισης & ↑ μικροβιακών λοιμώξεων

Ακόρεστες αλδεΰδες (π.χ. ακρολεΐνη, κροτοναλδεΰδη) Δεδομένου ότι σε ΧΑΠ ↑↑ ενδογενείς ακόρεστες αλδεΰδες → φλεγμονή,

πιθανόν τα εξωγενή ανάλογα αυτών να έχουν παρόμοιες ιδιότητες.

Ouyang Y et al. J Allergy Clin Immunol 2000;106:280-7.

Choi JM et al. Arch Pharm Res 2008;31:337-41.

Page 8: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα: πηγή οξειδωτικού stress

εξωγενείς ελεύθερες ρίζες

παραγωγή ενδογενών ελευθέρων ριζών π.χ. ισχυρών οξειδωτικών παραγόντων

( H2O2, Ο2-)

νιτρικό περοξείδιο

+ ΝΟ

οξείδωση της κυτταρικής μεμβράνης

Ενεργοποίηση μεταγραφικών παραγόντων π.χ NF-κB

Οξείδωση & αλλαγή διαμόρφωσης πρωτεϊνών

Οξείδωση του DNA

Απόπτωση του κυττάρου

↓ ως εξάλειψη ενδοκυττάριας γλουταθειόνης G-SH

Αδυναμία προστασίας από τις οξειδωτικές ουσίες

H2O2 + 2G-SH → G-S-S-G + 2H20

Lannan S et al. Am J Physiol 1994;266:L92-L100.Criswell LA et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1163-1167.

Page 9: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & κιτρουλλινοποίηση σε πνεύμονες

Klareskog L et al. Arthritis Rheum 2006;54:38-46.

Page 10: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & περιοδοντίτιδα

Καπνιστές → ↑ επίπτωση περιοδοντίτιδας: → υπεύθυνο μικρόβιο: Porphyromonas gingivalis [Gram(-), αναερόβιο] → ένζυμο ΡAD σχεδόν όμοιο με ανθρώπινα ένζυμα PADs → κιτρουλλινοποίηση πρωτεϊνών (κιτρουλλινοποιημένη ινική σε περιοδοντ.

βλάβη).

Η χρόνια λοίμωξη από Porphyromonas gingivalis: → εκθέτει τους πάσχοντες από περιοδοντίτιδα σε κιτρουλλινοποιημένα αντιγόνα,

προδιαθέτοντας στην ανάπτυξη αντισωμάτων anti-CCP κι επομένως στην παθογένεια της ΡΑ.

→ διεγείρει την παραγωγή αυτοAbs έναντι των PADs στους καπνιστές. (ΑυτοAbs έναντι ενζύμου PAD4 είναι ειδικά για τη ΡΑ. Ανιχνεύονται περίπου στο40% των ασθενών με ΡΑ & σχετίζονται με σοβαρή νόσο.)

Οι τίτλοι των Abs κατά του P. gingivalis σχετίζονται με τους τίτλους των anti-CCP σε ασθενείς με ΡΑ.

Liao F et al. Med Hypothes 2009;72:732–5.Laxman VK et al. J Contemp Dent Pract 2008;9:97-107.

Page 11: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα
Page 12: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα
Page 13: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & SE & οροθετική ΡΑ

Μελέτη σχέσης καπνίσματος - SE και κινδύνου ανάπτυξης RF(+) ΡΑ: 2.5 φορές > κίνδυνος για ανάπτυξη RF(+) ΡΑ στους καπνιστές χωρίς

SE 16 φορές > κίνδυνος για ανάπτυξη RF(+) ΡΑ στους καπνιστές με 2

αλλήλια SE

Μελέτη σχέσης καπνίσματος - SE και κινδύνου ανάπτυξης anti-CCP(+) ΡΑ: Το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη anti-CCP

(+) ΡΑ μόνο στους φέροντες τον SE.

Klareskog L et al. Arthritis Rheum 2006;54:38-46.

Padyukov L. Arthritis Rheum 2004;50:3085–92.

Page 14: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Συνδυασμένη επίδραση HLA-DRB1 SE & περιβαλλοντικών παραγόντων στην anti-CCP (+) ΡΑ

Pedersen M et al. Arthritis Rheum 2007;56(5);1446–53.

(A Nationwide Case–Control Study in Denmark)

Page 15: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

HLA-DRB1 SE & κάπνισμα → anti-CCP (+) ΡΑ

Lundström Ε et al. Arthritis Rheum 2009;60(6):1597–603.

1.319 ασθενείς με ΡΑ & 943 controls

Page 16: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

HLA-DRB1 SE & κάπνισμα → anti-CCP (+) ΡΑ

Lundström Ε et al. Arthritis Rheum 2009;60(6):1597–603.

1.319 ασθενείς με ΡΑ & 943 controls

Page 17: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Η συνδυασμένη παρουσία SE & καπνίσματος σχετίζεται με επιρρέπεια για ανάπτυξη ΡΑ ανεξαρτήτως αυτοAbs

Bang SY et al. Arthritis Rheum 2010;62(2):369–77.

Μελέτη δείκτου-ελέγχου σε Κορεάτες (1.482 ασθενείς με ΡΑ & 1.119 υγιείς μάρτυρες)

Anti-CCP(+) ΡΑ Anti-CCP(-) ΡΑ RF(+) ΡΑ RF(-) ΡΑ

Page 18: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Η συνδυασμένη παρουσία SE & καπνίσματος σχετίζεται με επιρρέπεια για ανάπτυξη ΡΑ ανεξαρτήτως αυτοAbs

Bang SY et al. Arthritis Rheum 2010;62(2):369–77.

Μελέτη δείκτου-ελέγχου σε Κορεάτες (1.482 ασθενείς με ΡΑ & 1.119 υγιείς μάρτυρες)

Anti-CCP(+) ΡΑ Anti-CCP(-) ΡΑ RF(+) ΡΑ RF(-) ΡΑ

Αλλήλιο DRB1*0901: κοινό αλλήλιο σε Ασιάτες, σπάνιο σε Λευκούς

Page 19: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Η συνδυασμένη παρουσία SE & καπνίσματος σχετίζεται με επιρρέπεια για ανάπτυξη ΡΑ ανεξαρτήτως αυτοAbs

Mikuls TR et al. Arthritis Rheum 2010;62(12):3560–8.

Μελέτη δείκτου-ελέγχου σε Αφροαμερικανούς (605 ασθενείς με ΡΑ & 255 υγιείς μάρτυρες)

Page 20: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

\

Sugiyama D et al. Ann Rheum Dis 2010;69:70-80.

άντρες

γυναίκες

ΡΑ RF(+) ΡΑ

ΡΑ RF(+) ΡΑ

Μετα-ανάλυση 1996-2006 / 18 από 433 δημοσιεύσεις

Page 21: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & SE & anti-CCP Abs

Η έκθεση στον καπνό αυξάνει τον κίνδυνο παραγωγής RF & anti-CCP μόνο στους ασθενείς με ΡΑ που φέρουν τον ρευματοειδή επίτοπο.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ του καπνίσματος & του ρευματοειδούς επιτόπου, η οποία οδηγεί στην παραγωγή των anti-CCP είναι ειδική για τη ΡΑ και δεν παρατηρείται στην αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα.

Linn-Rasker SP et al. Ann Rheum Dis 2006;65:366-71.

Σε ασθενείς με πρόσφατης έναρξης ΡΑ μετρήθηκε κατά πόσο η ΤΕ επιδρά στην παραγωγή RF & anti-CCPS σε διάστημα 1 έτους.

Page 22: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & SE & anti-CCP Abs

Lee HS et al. Arthritis Rheum 2007;56(6):1745–53.

(Three Large North American Rheumatoid Arthritis Cohorts)

NARAC: North American Rheumatoid Arthritis Consortium family collectionNational Inception Cohort of Rheumatoid Arthritis PatientsSONORA: Study of New Onset Rheumatoid Arthritis

Page 23: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & SE & anti-CCP AbsΚίνδυνος ανάπτυξης ΡΑ σε ασθενείς με αδιαφοροποίητη αρθρίτιδα

van der Helm-van Mil HM et al. Arthritis Rheum 2007;56(2):425–32.

Page 24: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & SE & anti-CCP Abs

van der Helm-van Mil HM et al. Arthritis Rheum 2007;56(2):425–32.

Όσο πιο δυνατά σχετίζονται τα αλλήλια του SE με την ανάπτυξη των anti-CCPs τόσο πιο μικρή είναι η συμβολή του καπνού στην περαιτέρω ανάπτυξη των anti-CCPs.

Levels of antibodies to cyclic citrullinated peptide (anti-CCP antibodies) in anti-CCP+ patients with or without shared epitope (SE) alleles and with orwithout tobacco exposure (TE).

Page 25: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

SE & Κάπνισμα & Ισότυποι των anti-CCPs

Verpoort KN et al. Arthritis Rheum 2007;56 (9): 2913–18.

• 216 patients with anti-CCP–positive RA• smoking habits • IgA, IgM, and IgG subclasses of anti-CCP • HLA genotyping

Page 26: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

SE & Κάπνισμα & Ισότυποι των anti-CCPs

Verpoort KN et al. Arthritis Rheum 2007;56(9): 2913–8.

Page 27: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

SNP R620W του γονιδίου PTPN22 & κάπνισμα

σημαντική αλληλεπίδραση καπνίσματος (>10 pack-years) και SNP R620W του γονιδίου PTPN22

Costenbader KH et al. Arthritis Res Ther 2008;10:R52.

case–control study: 437 incident RA cases matched to healthy female control individuals

Page 28: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Αλληλεπίδραση HLA-DRB1 SE & SNP R620W του γονιδίου PTPN22 & καπνίσματος για την ανάπτυξη anti-CCP (+) ΡΑ

Kallberg H et al. Am J Hum Genet 2007;80:867-75.

Δεδομένα από 3 μεγάλες μελέτες δείκτου-ελέγχου (1.977 ασθενείς με ΡΑ / 2.405 μάρτυρες)

Page 29: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Αλληλεπίδραση HLA-DRB1 SE & & SNP R620W του γονιδίου PTPN22 & καπνίσματος για την ανάπτυξη οροθετικής ΡΑ

Morgan AW et al. Arthritis Rheum 2009;60(9):2565–76.

~5.000 ασθενείς με ΡΑ ~3.700 controls

Και οι 3 παράγοντες σχετιζόταν ανεξάρτητα με την ανάπτυξη anti-CCP (+) ΡΑ

Mόνο ο HLA–DRB1 SEκαι το κάπνισμα σχετιζόταν ανεξάρτητα με την ανάπτυξη RF (+) ΡΑ

Page 30: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Αλληλεπίδραση HLA-DRB1 SE & SNP R620W του γονιδίου PTPN22 & καπνίσματος για την ανάπτυξη anti-CCP (+) ΡΑ

α-ενολάση: γλυκολυτικό ένζυμο / υποδοχέας & ενεργοποιητής πλασμινογόνου / πρωτεΐνη θερμικού σοκ / πρωτεΐνη σύνδεσης Myc

↑ κατά τη διαφοροποίηση των κυττάρων & σε απάντηση σε υποξία & προφλεγμονώδες ερέθισμα. ↑ στις αρθρώσεις ασθενών με φλεγμονώδη αρθρίτιδα. Αρχική μορφή α-ενολάσης → αυτοαντιγόνο σε ποικίλα αυτοάνοσα νοσήματα συμπεριλαμβανομένης της ΡΑ.

Στη ΡΑ ειδικά αυτοAbs κατά της κιτρουλλινοποιημένης μορφής της (επίτοπος: κιτρουλλινοποιημένο πεπτίδιο α-ενολάσης CEP-1)

Mahdi Η et al. Nature Genet 2009;41(12):1319-24

OR=2

OR=37

Page 31: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

GSTM1: S-τρανσφεράση της γλουταθειόνης Μ1

1. εμπλέκεται στην παραγωγή της γλουταθειόνης & την εξουδετέρωση των οξειδωτικών ουσιών

2. GSTM1 null γονότυπος: απουσία και των 2 αντιγράφων του λειτουργικού γονιδίου 3. GSTM1 null γονότυπος: OR=3.4 (1.4-8.2) p=0.0074 για ανάπτυξη ΡΑ

Criswell LA et al. Ann Rheum Dis 2006;65:1163-1167.

Page 32: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Έκθεση σε ενώσεις πυριτίου & κάπνισμα

Έκθεση σε ενώσεις πυριτίου : (σκόνη πέτρας, εξόρυξη μεταλλευμάτων σε ορυχεία)

Άτομα με έκθεση σε ενώσεις πυριτίου συγκριτικά με άτομα χωρίς αντίστοιχη έκθεση: Μέτριο κίνδυνο για ανάπτυξη ACPA(+) ΡA [OR=1.67 (95% CI=1.13-2.48)] Χωρίς ↑ κίνδυνο για ανάπτυξη ACPA(-) ΡA [OR = 0.98 (95% CI=0.57-1.66)]

> κίνδυνος σε εργαζόμενους στην εξόρυξη μεταλλευμάτων [OR = 2.34 (95% CI=1.17-4.68)]

↑↑ κίνδυνος για ανάπτυξη ACPA(+) ΡA εάν ταυτόχρονη έκθεση σε καπνό τσιγάρου [OR = 7.36 (95% CI=3.31-16.38)] → αλληλεπίδραση των 2 περιβαλλοντικών παραγόντων

Stolt P et al. Ann Rheum Dis 2009; Dec 4. [Epub ahead of print]

Μελέτη δείκτου-ελέγχου σε Σουηδούς (577 ασθενείς με ΡΑ & 659 υγιείς μάρτυρες)

Page 33: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Ιστορικό (διάρκεια-ένταση) καπνίσματος & κίνδυνος για ανάπτυξη ΡΑ

Voigt LF et al. Epidemiology 1994;5:525-32. (population-based case–control study)

Karlson EW et al. Arthritis Rheum 1999;42:910-7.

Hutchinson D et al. Ann Rheum Dis 2001;60:223-7

Criswell LA et al. Am J Med 2002;112:465-71.

Costenbader KH et al. Am J Med 2006;119:503.(prospective Nurses Health Study)

Stolt P et al. Ann Rheum Dis 2003;62:835-41.(case–control study)

Καπνίστριες ≥20 pack-years → συγκρίσιμο RR για ανάπτυξη ΡΑ με μη καπνίστριες

Καπνίστριες ≥25 pack-years→ ↑ κίνδυνο για ανάπτυξη ΡΑ

Συσχέτιση μεταξύ ΡΑ και βαρύ ιστορικό καπνίσματος (41-50 pack-years), που δεν παρέμεινε μετά προτύπωση για τη διάρκεια καπνίσματος. Άρα η διάρκεια & όχι η ένταση του καπνίσματος σχετίζονται με κίνδυνο για ΡΑ.

Τόσο η διάρκεια όσο και η ένταση του καπνίσματος σχετίζονται με κίνδυνο για ΡΑ σε νυν και πρώην καπνιστές (διακοπή ≤ 10 έτη).

Τόσο η διάρκεια όσο και η ένταση του καπνίσματος σχετίζονται με κίνδυνο για ΡΑ. Ο κίνδυνος παραμένει μετά διακοπή καπνίσματος.

Κάπνισμα επί ≥20 έτη → ↑ κίνδυνο για ανάπτυξη ΡΑ. Ο κίνδυνος παραμένει μετά διακοπή καπνίσματος για 10-20 έτη.

number of pack-years = number of cigarettes smoked per day x number of years smoked / 20

Page 34: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Συσχέτιση έντασης καπνίσματος & σοβαρότητας ΡΑ

Κάπνισμα (pack-year)

<20(n=43)

≥20 (n=20)

τιμή p

Συσφικτική ικανότητα χεριών 98 (60-147) 70 (39-96) 0.01

Ρευματοειδή οζίδια 16% 45% 0.01

ΗΑQ 0.5 (0.1-1.0) 1.1 (0.8-1.6) 0.002

Sharp σκορ 24 (6-88) 62 (16-103) 0.02

Másdóttir B et al. Rheumatology 2000:39:1202-1205.

Page 35: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Συσχέτιση καπνίσματος & ενεργότητας ΡΑ

Manfredsdottir VF et al. Rheumatology 2006;45:734–740.

SJC TJC VAS pain score

Νυν καπνιστής

Μη καπνιστής

Πρώην καπνιστής

Page 36: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Το κάπνισμα σχετιζόταν με περισσότερο ενεργή νόσο & σοβαρότερη ακτινολογική βλάβη κατά την έναρξη της μελέτης & με ταχύτερη επιδείνωσή της

Papadopoulos NG et al. Clin Exp Rheumatol 2005;23(6):861-6.

287 ασθενείς

Μέση διάρκεια παρακολούθησης4 έτη

Page 37: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & σοβαρότητα ΡΑ

Το κάπνισμα μπορεί να προάγει την έναρξη διαβρωτικής νόσου, είναι όμως αμφίβολο αν εμπλέκεται άμεσα στην ακτινολογική εξέλιξη.

Οι καπνιστές ασθενείς με ΡΑ δεν διέφεραν από τους μη καπνιστές όσον αφορά τις ακτινολογικές βλάβες.

Το κάπνισμα δεν επιτάχυνε την ακτινολογική εξέλιξη στη ΡΑΒαρείς καπνιστές: πιο αργή εξέλιξη από μη καπνιστές (p=0.001)

Westhoff G et al. Rheumatology 2008;47:849–54.Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1529-34.

Finckh A et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1066–71.

Page 38: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Συσχέτιση καπνίσματος & μη απόκρισης στη θεραπεία

Καπνιστές ασθενείς με ΡΑ → πτωχή απάντηση σε θεραπεία με anti-TNF παράγοντες.

Σε νυν καπνιστές συγκριτικά με μη καπνιστές: Κίνδυνος μη απόκρισης σε θεραπεία με MTX OR=1.8 (95% CI=1.2-2.7),

χωρίς να καταγράφεται δοσοεξαρτώμενη σχέση. Κίνδυνος μη απόκρισης σε anti-TNF θεραπεία OR=2.0 (95% CI=1.1-

3.7) με δοσοεξαρτώμενη σχέση:

Wedren S et al. ACR 2009;635:2009.

0 pack-years OR=1.01-15 pack-years OR=1.316-30 pack-years OR=2.0>30 pack-years OR=2.3

Mattey DL et al. J Rheumatol 2009;36:1180-7.

Page 39: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & εξωαρθρικές εκδηλώσεις

ρευματοειδή οζίδια

πνευμονική προσβολή (παρουσία διάμεσου προτύπου σε α/α θώρακος, δ/χές διάχυσης, υποκλινική πνευμονική νόσο εμφανή με HRCT)

ρευματοειδής αγγειίτιδα

Turesson C et al. Arthritis Rheum 2006;54:2776–83.

Gochuico BR et al. Arch Intern Med 2008;168:159-66.Wolfe F. J Rheumatol. 2000;27(3):630-7.

Nyhäll-Wåhlin BM et al. Ann Rheum Dis 2006, 65:601-6.Másdóttir B et al. Rheumatology 2000:39:1202-1205.Wolfe F. J Rheumatol. 2000;27(3):630-7. Papadopoulos NG et al. Clin Exp Rheumatol 2005;23(6):861-6.Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1529-34.

Page 40: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & κίνδυνος θανάτου

Farragher TM et al. Arthritis Rheum 2008;58:359–69

10ετής προοπτική μελέτη παρακολούθησης

Page 41: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Κάπνισμα & κίνδυνος θανάτου λόγω Ca πνεύμονα

κοόρτη 767 ασθενών με ΡΑ / follow-up επί 18ετία:Κάπνισμα → συσχέτιση με θάνατο από καρκίνο πνεύμονα [HR=8.97 (95% CI 1.71–36.97), P=0.005].

13.001 ασθενείς με ΡΑ / follow-up επί 7ετία:Η ΡΑ (λόγω της σχέσης της με το κάπνισμα) → συσχέτιση με οριακά αυξημένη επίπτωση καρκίνου πνεύμονα [Standardized incidence ratio SIR=1.2 (95%CI 1.0-1.4)]

Mattey DL et al. Arthritis Rheum 2007;56(5):1408–16.

Wolfe F et al.Arthritis Rheum 2007;56:2886–95.

Page 42: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Συμπεράσματα Ι

Το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για RF(+) ΡΑ.

Το κάπνισμα αποτελεί παράγοντα κινδύνου για anti-CCP(+) ΡΑ.

Αλληλεπίδραση καπνίσματος και SE για την ανάπτυξη της anti-CCP(+) ΡA.

Έκδηλη αλληλεπίδραση καπνίσματος και SNP R620W του γονιδίου PTPN22 για την ανάπτυξη της anti-CCP(+) ΡA μόνο ή κυρίως επί παρουσίας SE.

Η διάρκεια και η ένταση του καπνίσματος πιθανόν σχετίζεται με την ανάπτυξη ΡΑ [Η διάρκεια πιθανόν είναι πιο σημαίνων προδιαθεσικός παράγοντας (≥20 έτη)].

Ο κίνδυνος ανάπτυξης ΡΑ παραμένει για >10 έτη μετά τη διακοπή του καπνίσματος.

Page 43: 13 Επιστημονική Συνάντηση ΚΑΠΝΙΣΜΑ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ …€¦ · ΚΑΠΝΙΣΜΑ & ΡΕΥΜΑΤΟΕΙ∆ΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙ∆Α Το κάπνισµα

Συμπεράσματα ΙI

Το κάπνισμα επηρεάζει την πορεία της ΡΑ με αρνητικό τρόπο, αν και το μέγεθος της επήρειας ποικίλει στις διάφορες μελέτες.

Συσχέτιση καπνίσματος με ↑ ενεργότητα της νόσου, εξωαρθρικές εκδηλώσεις, ακτινολογική καταστροφή των αρθρώσεων.

Βασικής σημασίας η σύσταση στους ασθενείς με ΡΑ για διακοπή καπνίσματος Ευνοϊκότερη πορεία νόσου-καλύτερη ποιότητα ζωής Καλύτερη απόκριση σε θεραπεία ↓ κίνδυνο νεοπλασίας πνεύμονα ↓ καρδιαγγειακού κινδύνου