11 ς 2015 3 28 ομ 1 πάν. κουρουνάκης βιολογικό στρες

25

Transcript of 11 ς 2015 3 28 ομ 1 πάν. κουρουνάκης βιολογικό στρες

Βιολογικό Στρες

Παναγιώτης Κουρουνάκης Ομότιμος Καθηγητής,

Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,

Καθηγητής Φαρμακευτικής Χημείας,

Πρόεδρος Τμήματος Φαρμακευτικής,

Σχολή Επιστημών Υγείας, Frederick University Cyprus.

School of Health Sciences - Department of Pharmacy

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΣΤΡΕΣ

Π. Ν. Κουρουνάκης Καθηγητής Φαρμακευτικής Χημείας

Ιστορική Αναδρομή

Αρχαίοι Έλληνες φιλόσοφοι, ιατροί, φαρμακοποιοί

Ο Γάλλος φυσιολόγος Claude Bernard Ο Walter Bradford Cannon

Hans Selye

“Στρες είναι η μη ειδική απόκριση του οργανισμού σε κάθε απαίτηση"

Η δυναμική εκδήλωση του στρες συναρτήσει του χρόνου, GAS α) Αντίδαση (φάση) συναγερμού β) Φάση αυξημένης αντίστασης γ) Φάση εξάντλησης

Οδοί διεκπεραίωσης Βιολογικού Στρες Συνεργασία και αλληλοβοήθεια τριών συστημάτων: ΚΝΣ, Ενδοκρινικού, Ανοσοποιητικού

α) Αδρενεργικό – Μυελός επινεφριδίων (SAM)

β) Υποθάλαμος – Υπόφυση - Φλοιός επινεφριδίων (HPA)

Αλλαγές κατά το στρες: Μορφολογικές, Βιοχημικές, Λειτουργικές

Treatment Thymus

(mg/kg) Adrenals (mg/kg)

Spleen (mg/kg)

Gastric ulcers (positive/total.)

Corticosterone (μg/lit)

Control 4200 ± 150 140 ± 10 4150 ± 210 0/10 80 ± 4

Fasting 3100 ± 150

** 191 ± 5

**

3050 ± 200

**

3/12

350 ± 60

**

Restraint 2500 ± 130

** 205 ± 6

**

1650 ± 110

**

7/12

**

492 ± 60

**

Reserpine 2350 ± 130

**

230 ± 10

**

2750 ± 120

*

6/12

** 281 ± 41

**

Hydrocortisone 1600 ± 150

**

180 ± 18

*

2250 ± 200

**

5/12

** 350 ± 70

**

Effect of stressors on stress parameters and plasma corticosterone a

a * P<0.01, ** P<0.005 (Student’s t-test).

Ψυχολογικοί παράγοντες στην απόκριση στρες

Ερέθισμα (εγκέφαλος) Αξιολόγηση Επικίνδυνο ή όχι

Οι δύο άξονες και ο αλληλοεπηρεασμός τους

Βιοχημικές παράμετροι

Στρες και Νόσοι

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑ

Γλυκονεογένεση Διαβήτης

Καταστολή της ανάπτυξης Καταβολισμός

Αυξημένη καρδιαγγειακή απόκριση Υπέρταση

Καταστολή μεταβολισμού των οστών Οστεοπόρωση

Καταστολή ανοσολογικής απόκρισης Ανοσοανεπάρκεια

Ενίσχυση γνωσιακών λειτουργιών Παρεμπόδιση γνωσιακών

λειτουργιών

Φυσιολογία και Παθολογία της δράσης των κορτικοστεροειδών

Στρες και Απόκριση στα φάρμακα

Στρες και Μεταβολισμός Φαρμάκων

Στρες και Οξειδωτικό στρες

Pretreatment Zoxazolamine

paralysis time

(min)

Methyprylon

sleeping time

(min)

Tetraethylammonium bromide

dyskinesia mortality

(positive/total) (dead/total)

Corticostreronea 137 ± 17 *** 137 ± 6 * 11/18 * 0/18 *

Water 225 ± 11 146 ± 5 18/18 14/18

Corticostreroneb 169 ± 12 *** 126 ± 6 * 15/18 9/18 *

Water 229 ± 10 150 ± 5 18/18 14/18

Plasma concentration (μg/lit)

Zoxazolamine Methyprylon Tetraethylamm. br.

220 ± 10 * 960 ± 30 281± 10 *

290 ± 10 1090 ± 30 330 ± 10

260 ± 10 990 ± 30 300 ± 10

300 ± 20 1100 ±40 330 ± 10

Effect of corticosterone on drug activity, toxicity and plasma concentrations

a Twice daily, 3 days; b Once, 4h before drug administration *** P< 0.005; ** P<0.01; * P<0.05 (Student’s t-test)

Pretreatment

Corticostreronea

Water

Corticostreroneb

Water

Ζοξαζολαμίνη Μεθυπρυλόνη

Βρωμιούχο τετρααιθυλαμμώνιο

Rates, μmol/g liver/h

Pretreatment

Zoxazolamine Ethylmorphine + Hexobarbital Aniline

Corticosterone a 2.8 ± 0.2 * 19.4 ± 1.2 ** 5.1 ± 0.3 * 1.6 ± 0.1 *

Water 2.2 ± 0.1 9.1 ± 1.7 4.1 ± 0.2 1.2 ± 0.1

Corticosterone b 2.5 ± 0.12 15.6 ± 1.4 * 4.6 ± 0.2 1.5 ± 0.1

Water 2.2 ± 0.1 9.0 ± 1.5 4.1 ± 0.2 1.2 ± 0.1

Effect of corticosterone on in vitro drug metabolism #

# 9000xg liver supernatant; + Determined as HCHO production a Twice daily, 3 days; b Once, 4h before liver excision. * P<0.05; ** P<0.005 (Student’s t-test)

Ζοξαζολαμίνη Αιθυλομορφίνη

Εξοβαρβιτάλη Ανιλίνη

Treatment

Thymus

(mg/100g)

Adrenals

(mg/100g)

Spleen

(mg/100g)

Liver

(g/100g)

% Weight

change (g)

MDA

(nmol/mg

prot.)

GSH

(μmol/mg prot.)

Abs. control 300

33 ± 1 251 ± 10 4.7 ± 0.1 +4.2 ± 0.1 15.9 ± 4.1 2.0 ± 0.4

α-Tocopherol 240 ± 10

** ++

39 ± 2

**

281 ± 10

** ++

4.9 ± 0.1

** ++

+3.8 ± 0.3 ++

2.7 ± 1.1

* ++

2.3 ± 0.3 ++

Stress 92 ± 7

**

40 ± 1

**

131 ± 3

**

3.1 ± 0.1

**

-28.1 ±

0.3 **

49.8 ± 5.8

**

0.4 ± 0.1

**

Stress +

α-Tocoph.

114 ± 5

** ++ xx

42 ± 23

**

155 ± 5

** ++ xx

3.2 ± 0.1

** xx

-21.0 ±

0.7 ** ++ xx

18.8 ± 2.4 ++ x

1.4 ± 0.1 ++

Stress +

48h rest

142 ± 18

** ++

35 ± 1 +

229 ± 11

** ++ xx

3.6 ± 0.2

* ++

-5.2 ± 2.5

** ++ xx

ND ND

Effect of α-tocopherol on morphologic stress markers and liver oxidative damage

* P<0.05, ** P<0.01 vs. control; ++ P<0.01 vs. stress; x P<0.05, xx P<0.01 vs. α-tocopherol (Student’s t-test).

0

10

20

30

40

50

60

Control

α-Toc.

Stress

Stress + α-T

oc.

Stress + 48h

Uro

pep

sin

igen

(k

U/h

)

Effect of α-tocopherol on biochemical stress markers

0

10

20

30

40

50

60

Control α-Tocoph. Stress Stress +α-

Tocoph.

Co

rtic

ost

ero

ne

(μg

/10

0 m

l)

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

Control α-Toc. Stress Stress +

α-Toc.

Ρ4

50

(n

mo

l/m

g p

rote

in)

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Control α-Toc. Stress Stress +

α-Toc.

HC

HO

(n

mo

l/m

in/n

mo

l P

45

0)

0

10

20

30

40

50

60

Control α-Τoc. Stress Stress +

α-Toc.Nit

ro

ca

tech

ol

(nm

ol/

min

/nm

ol

P4

50

) .

Effect of α-tocopherol and stress on drug

metabolism

HN

Cl

Cl

O

N

O

O

NH

CH3

O

CH3

CH3

OH

O

H3C

Δομή της ένωσης C1

Σχεδιασμός πρωτοτύπων μορίων κατά του στρες

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Control Stress Stress+C1

P4

50

(n

mo

l/g

r p

rot.

)

Effect of C1 on total CYP and erythromycin N-demethylation (CYP3A1) in stressed rats.

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Control Stress Stress+C1

HC

HO

(n

mo

l/m

in/n

mo

l P

45

0)

ON

Cl

Cl

N

ON

O

O

H

H

OCH3

CH3

CH3

CH3

OH

ON

Cl

Cl

N

ON

O

O

H

H OH

CH3C CH3

CH3

C

H3C CH3

CH3

CII

CI

ΔΟΜΕΣ ΤΩΝ ΔΥΟ ΝΕΩΝ ΕΝΩΣΕΩΝ ΚΑΤΑ ΤΟΥ ΣΤΡΕΣ

Effect of compounds I and II on some morphologic indices of stress and on uropepsinogen. Stress was caused by immobilisation, food and water deprivation.

Treatment Thymus

(mg/100 g)

Adrenals

(mg/100)

Spleen

(mg/100)

Liver

(mg/100 )

Body weight

change (%)

Uropepsinogen

(KU/h)

Control 2149 320.6 25110 4.60.15 +4,10.08 150.9

Stress 879

***

461

***

12711

***

3,40.009

***

-16,81,4

***

12718

***

Stress

+ comp. I

11722

*** +

342

ns ++

1233

*** ns

4,20.007

* +++

-101.1

*** ++

348,4

***+++

Stress

+ comp. II

1517

*** +++

403

*** ++

12412

*** ns

4,50.31

ns +

-3,81.6

*** +++

3013

** +++

Values are meanSEM (n=6-10). **p<0.01 *** p<0.001 compared to controls; + p<0.05, ++

p< 0.01, +++ p< 0.001 compared to stress; ns: not significant (p>0.05) (Student’s t-test).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

- Το στρες αυξάνει την αντίσταση του οργανισμού στα φάρμακα

- Αυτή διεκπεραιώνεται κυρίως μέσω επαγωγής του CYP450

- Βιολογικό στρες προκαλεί οξειδωτικό στρες, και αντιστρόφως

- Άρση του ενός ελαττώνει το άλλο

Η ομιλία σε φιλμάκι

Διάλεξη Παναγιώτη Κουρουνάκη

• facebook Βιολόγων

https://www.facebook.com/groups/670297819664373/

• http://www.biosyn-oelmek.org/ Ιστοσελίδα Συνδέσμου Βιολόγων ΟΕΛΜΕΚ http://www.biosyn-oelmek.org/?page_id=352

• youtube https://www.youtube.com/watch?v=La5ivtZELvI#t=177