1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The...
Transcript of 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The...
1)
Goodman and Gilman’s.
The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan)
2)
Cooper, Bloom, Roth.
Οι
βιοχημικές
βάσεις
της
νευροφαρμακολογίας,
Μετάφραση
(Λέξημα)
3) Kaczmarek.
The Neuron, Cell and molecular biology
(Oxford)
4) Craig & Stitzel.
Modern Pharmacology
5) Katzung.
Basic and Clinical Pharmacology
6) Goth.
Μετάφραση
7)
Page-Gurtis, Sutter, Walner, HoffmanΦαρμακολογία, εκδόσεις
Πασχαλίδης
8) Τσιφτσόγλου
Μοριακή
και
κλινική
Φαρμακολογία
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ: Περιοχή
των
βιολογικών
επιστημών
που ασχολείται
με
τη
μελέτη
της
επίδρασης
διάφορων
χημικών
ουσιών
με
βιολογικά
συστήματα.
ΚΙΝΕΖΟΙ
2700 π.χ
Pen TsaoAΙΓΥΠΤΙΟΙ
1550 π.χ
Ebers
Papyrus
ΕΛΛΗΝΕΣ
Ιλιάδα, ΟδύσσειαΣωκράτης, Πλάτων
ΡΩΜΑΙΟΙ
Διοσκουρίδης130-201 μχ
Γαληνός
1493-1541
Παράκελσος
18ος
ΑΙΩΝΑΣ
ΧΗΜΕΙΑ
Sertürner
1783-1841
ΜΟΡΦΙΝΗWillian
Harvey
1628 ΚΙΝΗΣΗ
ΚΑΡΔΙΑΣ
Claude Bernard 1856 ΚΟΥΡΑΡΙΟ
ΚΛΑΔΟΙ
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ
•Βιοχημική
και
μοριακή
φαρμακολογία•Χημειοθεραπεία•Φαρμακοδυναμική
(αντιδράσεις
παρενέργειες)
•Νευροφαρμακολογία•Κλινική
φαρμακολογία-φαρμακευτική
•Ανοσοφαρμακολογία•Ψυχοφαρμακολογία•Ενδοκρινοφαρμακολογία•Αναπτυξιακή
φαρμακολογία
•Φαρμακογενετική
Μονή
Σιμωνόπετρας
Μονή
Σιμωνόπετρας
ΥΠΟΔΟΧΕΙΣΜακρομοριακές
ενώσεις
της
επιφανείας
ή
του
εσωτερικού
των
κυττάρων
στις
οποίες
συνδέονται
άλλες
ενώσεις
μικρότερου
μοριακού
βάρους
και
προκαλούν
βιολογική
αντίδραση.Ένας
από
τους
πρώτους
υποδοχείς
που
χαρακτηρίστηκαν
το
1973 είναι
υποδοχέας
της
μορφίνης.
Επίσης
πολύ
καλά
χαρακτηρισμένος
είναι
ο
υποδοχέας
της
ακετυλοχολίνηςΥποδοχέας
Ach
Διέγερση
του
νεύρου
Ach
Ach/υποδοχέας
Na+
είσοδος
(ιονική
ισορροπία
καταστρέφεται)
Διαφορά
δυναμικού
(αποπόλωση)
Απελευθέρωση
Ca++
Ca++
+πρωτεΐνη
ακτίνη
μυοσίνη
Σύσπαση
Α) ομοιοπολικός
(100
Κcal)N, O, S / H, Na, K, Cu, Ca, Zn, Mg
Β) σχηματισμός
χηλικού
συμπλόκου
(αντιστρεπτός) EDTA, Fe +
πορφυρινικός
δακτύλιος
Γ) ιονικός
(5Κcal/mole) -COOH, PO4
, -OH, -NHZΔ) δεσμός
υδρογόνου
(υποσύνολο
ιονικών) (2-5Κcal/mole)
Υδρογόνο
με
ηλεκτροθετικόπυρήνα
συνδέεται
με
ηλεκτροαρνητικό
άτομο
Ε) Δυνάμεις
Van der Waals (0.5
Κcal/mole)
Ηλεκτροστατική
έλξη
μεταξύ
δύο
ουδετέρων
ατόμων
Είδη
Δεσμών
Παραδείγματα
Δεσμών
Ρόλος
του
βαθμού
ιονισμού
pH=Pkb+
log [B] /
[BH+] ασθενείς
βάσειςpH=pKa + log [A-]
/
[AH]
ασθενή
οξέα
log[A-] / [AH]=pH –
pKa
Τεταρτοταγές αμμώνιο
Τριτοταγές αμμώνιο
Ionization constants of some common drugs
Αποδεικνύεται
με
χρήση
χημικών
αναλόγων
πειραματικά
Στερεοϊσομέρεια
D(-) στέρεο
ισομερή
μορφίνης
πιο
δραστική
από
L(-)
Παρόμοια
δράση
της
κορτιζόνη
cis
ή
trans μορφή
Σημαντική
ιδιότητα
για
τις
ενζυμικές
αντιδράσεις
(σύνδεση
ένζυμου/υπόστρωματος)
Σχέση
Δομής-Δράσης
Βιολογική
απάντηση
Ορμόνη
Νευρομεταβιβαστήςή Φάρμακο
Υποδοχέας
Τελεστής
Μεταφορά
ιόντων
ή
μορίωνΕνεργοποίηση
ή
αδρανοποίηση
ενζύμων
ΠρωτεϊνοσύνθεσηΈκλυση
ορμόνων
ή
νευρομεταβιβαστών
Σύνδεση
(Αναγνώριση)
Μεταγωγή
Ενίσχυση
ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΥΠΑΡΞΗΣ,
ΔΡΑΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ
ΣΤΕΡΕΟΊΣΟΜΕΡΕΙΑ
D(-) στέρεο
ισομερή
μορφίνης
πιο
δραστική
από
κορτιζόνη
cis
ή
trans μορφή. Ενζυμικές
αντιδράσεις
ένζυμο/υπόστρωμα
Πρωτεϊνικοί
στόχοιγια
τη
δράση
των
φαρμάκων
Ταξινόμηση
νευρωνικών
υποδοχέωνΥποτύπος
ΧαρακτηριστικάΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ
α1
Μετασυναπτικός: Προκαλεί
σύσπαση
λείων
μυϊκών
ινών. Εντοπίζεται
στην
καρδιά, τον
σπερματικό
πόρο
και
τον
εγκέφαλο
η
φαινυλεφρίνη
είναι
μέτρια
εκλεκτικός
αγωνιστής, η
πραζοσίνη
εκλεκτικός
ανταγωνιστής. Συνδέεται
με
υδρόλυση
φωσφολιπιδίων
ινοσιτόλης.α2
Διακρίνεται
πλέον
σε
δύο
υποτύπους, που
αναφέρονται
ως
α2α και α2Β, Ri
και
Rs
ή α2-C10 και
α2-C4. H γουανφασίνη
και
το
UK 14304, εκλεκτικοί
α2Ααγωνιστές, οδηγούν
σε
βελτίωση
της
μνήμης
γηρασμένων
πιθήκων, χωρίς
να
προκαλούν
ηρεμιστική
δράση
ή
υπόταση. Αντίθετα, η
κλονιδίνη
και
το
ΒΗΤ
920 προκαλούν
υπόταση
και
ηρεμιστική
δράση, επιδρώντας
με
μεγαλύτερη
εκλεκτικότητα
στον
α2Β
υποτύπο. Και
οι
δύο
υποτύποι
αναστέλλονται
με
ταυτόσημη
μεγάλη
συγγένεια
από
την
ιδαζοξάνη, ενώ
η
ραουβολσίνη
εμφανίζει
μεγαλύτερη
συγγένεια
με
τον
α2Β.β1
Ενεργοποιεί
την
αδενυλική
κυκλάση. Προκαλεί
διέγερση
της
καρδιάς
και
λιπόλυση
στα
λιποκύτταρα. Η
δοβουταμίνη
είναι
εκλεκτικόςκός
αγωνιστής, ενώ
η
μετοπρολόλη
εκλεκτικός
ανταγωνιστής.β2
Ενεργοποιεί
την
αδενυλική
κυκλάση. Οδηγεί
σε
χάλαση
των
λείων
μυών
των
βρόγχων. Η
τερβουταλίνη
και
η
αλβουτερόλη
είναι
εκλεκτικοί
αγωνιστές. Το
IPS 339
είναι
εκλεκτικός
ανταγωνιστής.
ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΟΙD1
Διεγείρει
την
αδενυλική
κυκλάση. Το
SKF 38393 και
η
διυδροξιδίνη
είναι
εκλεκτικοί
αγωνιστές. Το
SCH 23390
είναι
ανταγωνιστής. Ανευρίσκεται
στον
αμφιβληστροειδή
και
σε
πυραμιδικά
κύτταρα
του
οσφρητικού
φύματος.D2
Αναστέλλει
την
αδενυλική
κυκλάση. Η κινπερόλη και το PHN 0434
είναι
αγωνιστές.
H (-) σουλπιρίδη, η
δομπεριδόνη
και
η
ετικλοπρίδη
είναι
εκλεκτικοί
ανταγωνιστές. Όταν
εντοπίζονται
στις
απολήξεις
και
τα
κυτταρικά
σώματα
των
μελαινορραβδωτών
και
μεσομεταιχμιακών
ντοπαμινεργικών
νευρώνων, χαρακτηρίζονται
αυτοϋποδοχείς. Πρόσφατα
κλωνοποιήθηκε
ένας
D2 υποτύπος
ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΕΡΓΙΚΟΙ
5 ΗΤ1Α
Εντοπίζεται
κατά
προτίμηση
στους
πυρήνες
της
ραφής
και
τον
ιππόκαμπο. Οδηγεί
σε
διάνοιξη
διαύλων
ιόντων
Κ+. Η
βουσπιρόνη
και
η8-ΟΗ-DPAT
είναι
εκλεκτικοί
αγωνιστές
και
η
σπιπερόνη
ανταγωνιστής.
5-ΗΤ1Β
Βρίσκεται
σε
μεγάλη
συγκέντρωση
στην
ωχρά
σφαίρα
και
τη
μέλαινα
ουσία. Εμφανίζει
μεγάλη
συγγένεια
με
το
RU 24969.
5-HTIC
Εντοπίζεται
στο
χοριοειδές
πλέγμα, αυξάνει
την
αγωγή
των
ιόντων
CI-.
Εμφανίζει
μεγάλη
συγγένεια
με
το
LSD
και
τη
μεθυσεργίδη. Πρόσφατα
κλωνοποιήθηκε
και
προσδιορίστηκε
η
αλληλουχία
του.
5-ΗΤID
Εμφανίζεται
σε
μεγάλη
πυκνότητα
στα
βασικά
γάγγλια. Έχει
μεγάλη
συγγένεια
με
την
5-
μεθοξυτρυπταμίνη
ως
αγωνιστή
και
τη
μετεργολίνη
ως
ανταγωνιστή.
5-ΗΤ2
Τα
υψηλότερα
επίπεδα
παρατηρούνται
στο
φλοιό. Η
σπιπερόνη
είναι
εκλεκτικός
ανταγωνιστής. Εκπολώνει
νευρώνες
του
κινητικού
πυρήνα
του
προσωπικού
νεύρου
και
φλοιώδεις
πυραμιδικούς
νευρώνες. Είναι
συζευγμένος
με
την
υδρόλυση
φωσφολιπιδίων
ινοσιτόλης. Εμφανίζει
μεγάλου
βαθμού
ομολογία
με
τον
5-HTIC.
5-ΗΤ3
Μπορεί
να
είναι
μείγμα
τριών
υποτύπων. Εμφανίζεται
σε
μεγάλη
συχνότητα
στο
περιφερικό
νευρικό
σύστημα
και
πρόσφατα
ανευρέθηκε
στο
ΚΝΣ. Παρουσιάζει
μεγάλη
συγγένεια
με
τη
ζακοπρίδη
ως
ανταγωνιστή. Είναι
διαυλικός
υποδοχέας.5-ΗΤIP
Ανευρίσκεται
στο
έντερο. Εμφανίζει
διαφορετική
ευαισθησία
σε
φαρμακολογικούς
παράγοντες
από
τους
άλλους
5-ΗΤ
υποτύπους.
ΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΟΙ
ΜΟΥΣΚΑΡΙΝΙΚΟΙΜέχρι
σήμερα
έχουν
κλωνοποιηθεί
πέντε
υποτύποι
που
ονομάζονται
Μ1-Μ5. Είναι
όλοι
συζευγμένοι
με
πρωτείνες
G
και
αναστέλλονται
από
το
κινουκλιδινυλοβενζιλικό
(QNB). Η
πιρενζεπίνη
αποτελεί
εκλεκτικό
ανταγωνιστή
των
Μ1 θέσεων
και
το
ΜcN-A-343
είναι
μετρίως
εκλεκτικός
αγωνιστής. Ο Μ2 υποδοχέας
φαίνεται
ότι
είναι
κυρίως
προσυναπτικός. Οι
Μ1, Μ3, και
Μ5 ενεργοποιούν
την
υδρόλυση
φωσφολιπιδίων
ινοσιτόλης. Οι
Μ2 και
Μ4 αναστέλλουν
την
αδενυλική
κυκλάση. Το
AF-DX 116
είναι
ένας
εκλεκτικός
ανταγωνιστής
του
καρδιακού
Μ2 υποτύπου.
NIKOTINIKOIΠρόσφατα, με
βάση
τις
φαρμακολογικές
ιδιότητες
και
τις
διαδικασίες
κλωνοποίησης
και
εφαρμογής
μονοκλωνικών
αντισωμάτων, περιγράφηκαν
4 υποτύποι. Νευρομυϊκοί
αναστολείς, όπως
η
α-βουγκαροτοξίνη
και
το
δηλητήριο
της
Naja
naja
siamensis*είναι
ειδικοί
ανταγωνιστές
στη
νευρομυϊκή
συμβολή. Η α-βουγκαροτοξίνη συνδέεται με τα αυτόνομα γάγγλια, αλλά
δεν
αναστέλλει
τη
μεταβίβαση.*
Προέρχεται
από
την
κόμπρα
του
Σιάμ
(Σ.τ.μ.)
ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
ΟΠΙΟΥΧΩΝΜι
(μ)
Η μορφίνη, τα
αλκαλοειδή
του
οπίου, η β-ενδορφίνη
και
οι
εγκεφαλίνες
αποτελούν
αγωνιστές. Η
κυκλική
σωματοστατίνη
και
τα
ανάλογά
της
είναι
ανταγωνιστές.
Δέλτα
(δ)
Είναι
υποδοχέας
για
τις
εγκεφαλίνες. Το
ΚΙ-176 είναι
ανταγωνιστής.
Κάππα
(κ)
Η δυνοφρίνη και το U 50488
είναι
οι
προτιμώμενοι
αγωνιστές. Η
νορβιναλτορφιμίνη
είναι
εκλεκτικός
ανταγωνιστής
Σίγμα
(σ)
Ενδέχεται
να
μην
είναι
πραγματικός
υποδοχέας
οπιούχων, αφού
η
φαινκυλκλιδίνη
(PCP), η
αλοπεριδόλη
και
η
Ν-αλλυλνορμεταζοκίνη
είναι
αγωνιστές
και
η
ναλοξόνη
δεν
οδηγεί
σε
αναστροφή
της
δραστηριότητας
των
αγωνιστών. Ένας
ε-υποδοχέας
ενεργοποιούμενος
από
τη
β-
ενδοφρίνη
έχει
εντοπιστεί
στον
σπερματικό
πόρο, όχι
όμως
στον
εγκέφαλο.
GABAεργικοί
GABAA
Ενεργοποιείται
από
τη
μουσκινόλη, ενώ
αναστέλλεται
από
τη
δικουκουλλίνη. Εντοπίζεται
στον
ιππόκαμπο, το
ραβδωτό
σώμα
και
τον
νωτιαίο
μυελό. Αυξάνει
την
αγωγιμότητα
των
χλωριούχων. Έχουν
κλωνοποιηθεί
δύο
υποτύποι
(Ι και ΙΙ). Ο
υποτύπος
Ι
εντοπίζεται
στην
παρεγκεφαλίδα. Τα
CL 218872 και
β-CCM είναι
εκλεκτικοί
αγωνιστές.
GABAB
Εντοπίζεται
κυρίως
προσυναπτικά. Η
βακλοφαίνη
είναι
εκλεκτικός
αγωνιστής. Η φακλοφαίνη
είναι
ανταγωνιστής. Είναι
δυνατό
να
επηρεάζει
τους
διαύλους
ιόντων
Ca και
K+
μέσω
μίας
πρωτείνης
G.
Yποδοχείς
διεγερτικών
αμινοξέων
(γλουταμινικού
και
ασπαρτικού
οξέος)Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικό
οξύ
(NMDA)Η
ένωση
αυτή
είναι
χαρακτηριστικός
αγωνιστής. Ο υποδοχέας NMDA
ενεργοποιείται
μόνο
από
διέγερση
μεγάλης
συχνότητας
των
πυραμιδικών
κυττάρων
του
ιπποκάμπου. Το
D-AP5
είναι
εκλεκτικός
ανταγωνιστής. Εντοπίζεται
στον
πρόσθιο
εγκέφαλο. Εμπλέκεται
στη
μακροπρόθεσμη
ενίσχυση, σε
επιληπτοειδείς
διαταραχές, στη
συναπτική
πλαστικότητα
και
τη
μάθηση.
ΑΜΡΑΗ
ένωση
αυτή
και
το
κισκαλικό
οξύ
είναι
εκλεκτικοί
αγωνιστές. Ανταγωνιστής
είναι
το
CNQX. Ενεργοποιείται
από
το
γλουταμινικό, όχι
όμως
και
από
το
ασπαρτικό
οξύ. Είναι
η
κύρια
πηγή
διεγερτικών
μετασυναπτικών
δυναμικών
στο
ΚΝΣ. Εντοπίζεται
σε
μεγάλη
συγκέντρωση
στον
πρόσθιο
εγκέφαλο. Εμπλέκεται
σε
επιληπτοειδείς
διαταραχές.Καινικό
οξύΗ
ένωση
αυτή
αποτελεί
τον
εκλεκτικό
αγωνιστή. Εντοπίζεται
σε
μεγάλη
συγκέντρωση
στο
μεταιχμιακό
σύστημα. Δεν
διαθέτουμε
κάποιον
ειδικό
ανταγωνιστή, αλλά
το
CNQX
προκαλεί
ανστολή. Η
φυσιολογική
λειτουργία
αυτού
του
υποδοχέα, όπως
καθορίζεται
με
μελέτες
σύνδεσης, είναι
ακόμα
ασαφής.Πρόσφατα
αναγνωρίστηκαν
δύο
νέοι
υποδοχείς. Είναι οι υποδοχείς του
L-AP4, το
οποίο
διεγείρει
προσυναπτικούς
αυτοϋποδοχείς
γλουταμινικού, και οι υποδοχείς του APCD,
που
συνδέονται
με
πρωτείνες
G και
είναι
συζευγμένοι
με
την
υδρόλυση
φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης.Ισταμινεργικοί
Μια
αύξηση
της
έκκρισης
γαστρικού
υγρού
μπορεί
να
προκύψει
απο
τη
απόπειρα
εξακρίβωσης
της
ηλεκτροφυσιολογικής
επίδρασης
που
έχει
είτε
η
διέγερση
είτε
η
αναστολή
των
τριών
αναγνωρισμένων
Η1, Η2 και
Η3 ισταμινεργικών
υποδοχέων
του
ΚΝΣ. Ο Η1 αναστέλλεται
από
τα
αντισταμινικά, π.χ. Την
πυριλαμίνη. Η
τιοδιμίνη
ή
η
σιμετιδίνη
αναστέλλουν
τους
Η2, ενώ
ο
αυτοϋποδοχέας
Η3 αναστέλλεται
εκλεκτικά
από
τη
θειοπεραμίδη. Όλοι
οι
υποδοχείς
είναι
συζευγμένοι
με
πρωτείνες
G.Δεν
υπάρχει
όμως
ταυτότητα απόψεων σχετικά με τα συστήματα
δεύτερων
αγγελιοφόρων
τους.(ΠΗΓΕΣ: Βιβλιογραφικές
αναφορές
G. K. Aghajanian, A. Arnsten, S. K. Fisher, D. W. Gallager, J. Kebabian, H. Loh, J. V. Nadler
και
E. J. Simon)
To 1970 καταλάβαμε
ότι
οινευροδιαβιβαστές
δεν
είναι
οι
μόνες
ουσίες
που
διεγείρουν
τηνκυτταρική
μεμβράνη
και
ότι
ένα
δεύτερο
αγγελιοφόρο
σύστημαπρέπει
να
συμμετέχει
επίσης.
Από
το
1970 και
μετάδιαφορά
στον
σχεδιασμό
φαρμάκων
REGULATORY
SUBUNIT
ΑΔΕΝΥΛ
ΚΥΚΛΑΣΗ
ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗ
ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ1
2
ΔΙΕΓΕΡΣΗ:
αδρεναλίνη
TSΗ
Βασοπρεσίνη
Γλυκαγόνη
Σερετονίνη
Ντοπαμίνη
ΑΝΑΣΤΟΛΗ:
Αδρεναλίνη
α2
Ακετυλοχολίνη
Μ1
Οπιοειδή
Αγγειοτενσίνη
Ντοπαμίνη
D2
γ υπομονάδαα υπομονάδα
ΥΠΟΘΕΤΙΚΟ
ΜΟΝΤΕΛΟ
Χ
RAY crystalography
Νευρικό
σύστημα
ΕγκεφαλονωτιαίοΝευρικό σύστημα(Ζωϊκό Νευρικό Σύστημα)
Αυτόνομο
Νευρικό
Σύστημα(Φυτικό
Νευρικό
Σύστημα)
Κεντρικό Νευρικό σύστημα(Κ.Ν.Σ.)
ΠεριφερειακόΝευρικό σύστημα
ΣυμπαθητικόΝευρικό σύστημα
ΠαρασυμπαθητικόΝευρικό
σύστημα
Κεντρικό
Ν.Σ. Περιφερικό
Ν.Σ.
ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ
Μεσεγκέφαλος
Προμήκης
Θωρακο
-οσφ
υϊκή
μοίρα
Ιερά
μοίρα
ΑchΑch
Nor-Adr
ΓΑΓΓΛΙΑ:
ΤΟΠΙΚΑ
ΔΙΚΤΥΑ
ΝΕΡΙΚΩΝ
ΚΥΤΤΑΡΩΝ
ΚΥΤΤΑΡΑ
ΤΟΥ
ΝΕΥΡΙΚΟΥ
ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
επινεφρίδια
ectoderm
16 neuroectoderm
neural grooveneural foldneural tube
melamocytesskin bonesspinal cordgaglia etc
ΕΜΒΡΥΟ
Brain spinal cord24-26 days
ΧΩΡΙΣ
ΑΞΟΝΑ
ΜΙΚΡΟ
ΑΞΟΝΑ
ΜΕΓΑΛΟ
ΑΞΟΝΑ
περιφερικό
κύτταρα
υποστήριξης
ΚΝΣ
Drawing of Purkinje cells
(A) and granule cells (B) from pigeon cerebellum by Santiago Ramón y Cajal
1899. Instituto
Santiago Ramón y Cajal, Madrid, Spain.
Image of pyramidal neurons in mous
cerebral cortex
expressing green fluorescent protein. The red staining indicates GABAergic
interneurons.
Είδη
νευρικών
κυττάρων
Πολύπολα
(νευράξονας- δενδρίτες)
Δίπολα
(νευράξονας-δενδρίτης)
Έλυτρο
μυελίνης-
ασυνεχέςΈλυτρο
Schwann-
συνεχές
Σταυροί
Ranvier
Η
Σύναψη
ΔιπλέςΕν
σειρά
πολλαπλές σύμπλοκα
ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΑ
ΦΑΡΜΑΚΑ
Φάρμακα
που
δρουν
απ’
ευθείας
στους
υποδοχείς Φάρμακα
που
δρουν
αναστέλλοντας
την
ακετυλο
χολινεστεράσηΦάρμακα που δρουνσε μουσκαρινικούςυποδοχείς
Φάρμακα
που
δρουν
επί
νικοτινικών
υποδοχέων
Αντιστρεπτοίαναστολείς
Μη
αντιστρεπτοίαναστολείς
Εστέρες
της
Χολίνης Αλκαλοειδή Γαγγλιοπληγικά Νευρο-μυοπληγικά ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ
Tobacco plants
Nicotine
Amanita muscaria
Muscarine
ΔΙΕΓΕΡΣΗ
ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ
1. Περιφ.
αγγειοδιαστολή
2. Πτώση
αρτηριακής
3. Αύξηση
έκκρισης
σιελογόνων
4. Αύξηση
περισταλτικών
του
εντέρου
5. Σύσπαση
λείων
μυϊκών
ιών
6. Βρογχόσπασμος
7. Μύση
της
κόρης
Φάρμακα
που
δρουν
στους
μουσκαρινικούς
υποδοχείς.Παράγωγα
βάσεων
του
τεταρτοταγούς
αμμωνίου
ΗΟ-CH2
CH2
N+
CH3
CH3
CH3Χολίνη
+
Αλκαλοειδή
μουσκαρίνης
με
χολινεργική
δράση
Διεγείρουν
μουσκαρινικούς
υποδοχείς
Αλκαλοειδή
νικοτίνης
με
χολινεργική
δράση
Διεγείρουν
νικοτινικούς
υποδοχείς
ΦΑΡΜΑΚΑ
ΠΟΥ
ΔΡΟΥΝ
ΣΕμουσκαρινικούς
νικοτινικούς
ΣΥΝΑΨΕΙΣΑνατομικά
χαρακτηριστικά
νευρικών
κυττάρων
Είσοδος
Ca++, αποπόλωση
της
μεμβράνης
M2a
, καρδιακός
Μ2-ΜεθοκτραμίνηAF-DX 116,γαλλαμίνη
(μη
συναγωνιστική)ιμβακίνη
cAMPΔίαυλος
Κ+
m2466 (άνθρωπος)
Προηγούμενα
ονόματαΕκλεκτικοί
αγωνιστέςΕκλεκτικοί
ανταγωνιστές
Μ1αΜcN-A-343πιρενζεπίνη(+)-τελενζεπίνη
Τελεστικές
οδοί
ΓονίδιοΑμινοξέα
IP3
/DG
ml460 (άνθρωπος)
Μ2β
, αδενικός
Μ2-εξαϋδροσιλαδιφαινιδόλη
π-φθοροεξαϋδρο-σιλαδιφενιδόλη
IP3
/DG
m3590 (άνθρωπος)
Μ2--
cCAMP
m4479 (άνθρωπος)
---
IP3/DG
m5
532(άνθρωπος)
Α. Κανένας
ανταγωνιστής
δεν
είναι
πάνω
από
10 φορές
ισχυρότερος
σε
έναν
υποδοχέα
από
ό,τι
σε
έναν
άλλο. Όλοι
οι
υποδοχείς
εμφανίζουν
τιμές
Κd
για
την
(-)-Ν-μεθυλοσκοπολαμίνη
και
το
(-)-3-
κινουκλιδινυλοβενζιλικό
μικρότερες
από
1nM.
ΠΗΓΗ: Τροποποιημένο
από
Trends Pharmacol. Sci., supplement (1990)
Υποτύπος Μ1 Μ2 Μ3 - -
Μουσκαρινικοί
υποδοχείς
μύες
και
ηλεκτρικά
όργανα εγκέφαλος
ορνίθων εγκέφαλος
θηλαστικών
όνομα
υποτύπου/ α2
βγδ
α2
βεδ
α2β2 α3β2 α4β2 α4β2γονιδιακή σύνθεση
ε
52kDaγ
δ
59kDaδ
β
48kDaβ
α4 75kDa*
α2 *
α4 75-
79kDa*
α3
59kDa*
β2 * β2 β2 49kDa β2 50-51kDa
α α
40kDa*
+
+
+
+
+ + + +
- - - -
δομικέςυπομονάδες
Υπομονάδα
σύνδεσης
με
την
ACh
δομικέςυπομονάδες
σήμανση
με
ΜΒΤΑ*
σύνδεση
αΒgt
στοιχειομετρία α2
βγδ α2
β2; α2
β2;
Εικόνα
8.4.Νικοτινικοί
υποδοχείς.*Σήμανση
με
ΜΒΤΑ. (από
Lindstrom et al., 1990)
Νικοτινικοί
υποδοχείς
Acetylcholine receptor (nicotinic) from electric torpedo rays (very similar to human receptor) is made of 5 subunit, 2 of which (shown in orange) binds to ACh
(red) (PDB code: 2bg9)
Acetylcholine receptor blocked by cobra venom (PDB code: 1yi5). A similar effect can be achieved by high doses of curare or nicotine
ΔΙΕΓΕΡΣΗ
ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ
6. Χαλάρωση
των
σφικτήρων
1. Βραδυκαρδία
2. Περιφερική
αγγειοδιαστολή
3. Πτώση
αρτηριακής
πίεσης
4. Αύξηση
έκκρισης
αδένων
5. Αύξηση
περισταλτικών
κινήσεων
7. Σύσπαση
λείων
μυϊκών
ινών
8. Βρογχόσπασμο
9. Μύση
της
κόρης, πτώση
της ενδοφθάλμιας
πίεσης
Κατανομή
α: μουσκαρινικοί
στον
εγκέφαλο
(μικρή
διαπερατότητα)β: νικοτινικοί
στον
νωτιαίο
μυελό
Θεραπευτική
χρήση
παρασυμπαθητικομιμητικών
Νικοτινικοί
Υποδοχείς: 250.000 Da
Υπέρταση
Παρενέργειες, δηλητηρίαση, διέγερση→σπασμούς, παράλυση
διαφράγματος
Φάρμακα
που
δρουν
ως
αναστολείς
της
ακετυλοχολινεστεράσης
•Ακετυλοχολινεστεράση: ένζυμο
με
μοριακό
βάρος
320.000 Da,
βρίσκεται
σε
μεγάλες
ποσότητες
στις
χολινεργικές
συνάψεις
Αποτέλεσμα
αύξηση
της
ακετυλοχολίνης
στον
χώρο
της
σύναψης
α. Αντιστρεπτοί
αναστολείς
β. Μη
αντιστρεπτοί
αναστολείς
Αντιστρεπτοί
αναστολείς
ακετυχολινεστεράσης
Εντομοκτόνο
κήπου
ΚΝΣ, τοπική
απορρόφηση
Μη
αντιστρεπτοί
αναστολείς
ακετυχολινεστεράσης
Νευροτοξικό
αέριο
Γλαύκωμα
Πτητικά
λιπόφιλα
μόρια
χαμηλού
μοριακού
βάρους, οργανοφωσφορικοί
εστέρεςΧρησιμοποιούνται
και
σαν
εντομοκτόνα
ΕΝΖΥΜΟ
+ΥΠΟΣΤΡΩΜΑ
ενζύμου
Κατιονική θέση ακετυλοχολίνης
Ενεργό
κέντρο
με
δύο
θέσεις
σύνδεσης: ανιονική
και
εστερική
Αντιστρεπτή
σύνδεση
(ένζυμο+ ανταγωνιστής)
Μικρή
απορρόφηση
οι
βάσεις
τεταρτοταγούς
αμμωνίου, αναγέννηση AchE
15-30 min
Εστερική
θέση
Εστερική
θέση
Εστερική
θέσηΕστερική
θέση
Α Β
ΓΔ
Εστερική
θέση
Aging process
MH ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ
ΣΥΝΔΕΣΗ, ομοιοπολικός
δεσμός
R R’
αλκυλικές
ή
αρωματικές
ομάδες
ή
υδρογόνο
Εστερική
θέση
Καλή
απορρόφηση
λόγω
λιποδιαλυτότητας, χρονοβόρα
αναγέννηση
AchE
ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ
ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
ΤΩΝ
ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ
ΤΗΣ ΑΚΕΤΥΛΟΧΟΛΙΝΕΣΤΑΡΑΣΗΣ
Όσα
περνούν
αιματοεγκεφαλικό
φραγμό!!
1. ΚΝΣ
σπασμούς, ανησυχία
2. Στον
οφθαλμό
μύση, ελάττωση
της
ενδοφθάλμιας
πίεσης
3. Στην
καρδιά
διέγερση
των
χολινεργικών
υποδοχέων, στο
πνευμονογαστρικό, βραδυκαρδρία. Αντιμετώπιση
παροξυσμικής
ταχυκαρδίας
με
εδροφώνιο
4. Στις
νευρομυϊκές
συνάψεις
αύξηση
της
σύσπασης
των
μυών
λόγω
εκτεταμένης αποπόλωσης
5. Στο
γαστρεντερικό
αύξηση
σύσπασης
λείων
μυϊκών
ινών, ΔΙΕΥΚΟΛΥΝΣΗ ΔΙΟΥΡΗΣΗΣ, εγχειρήσεις
Θεραπευτική
χρήση
αντιστρεπτών
αναστολέων
ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΑ
ΦΑΡΜΑΚΑ
Φάρμακα
που
δρουν
απ’
ευθείας
στους
υποδοχείς Φάρμακα
που
δρουν
αναστέλλοντας
την
ακετυλο
χολινεστεράσηΦάρμακα που δρουνσε μουσκαρινικούςυποδοχείς
Φάρμακα
που
δρουν
επί
νικοτινικών
υποδοχέων
Αντιστρεπτοίαναστολείς
Μη
αντιστρεπτοίαναστολείς
Εστέρες
της
Χολίνης Αλκαλοειδή Γαγγλιοπληγικά Νευρο-μυοπληγικά ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ
Παρασυμπαθητικολυτικά
Φάρμακα
Φάρμακα
που
ανταγωνίζονται
τις
ενέργειες
της
ακετυλοχολίνης, δρουνστους
μουσκαρινικούς
υποδοχείς
πχ
ατροπίνη, σκοπολαμίνη
και
στους
νικοτινικούς
υποδοχείς
πχ
γαγγλιοπληγικά, νευρομυοπληγικά
ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ
ΦΑΡΜΑΚΑ
ΠΟΥ
ΔΡΟΥΝ
ΣΕ:
ΜΟΥΣΚΑΡΙΝΙΚΟΥΣ
ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
ατροπίνη, σκοπολαμίνη
(ανταγωνιστές)
ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟΥΣ
ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Α. Γαγγλιοπληγικά
Εξαμεθώνιο
Πεμπιδίνη
Πεντολίνιο
Μεκαμυλαμίνη
Τετρααιθυλαμμώνιο
Τριμεθωφάνη
Β. Νευρομυοπληγικά
ή
φάρμακα
που
δρουν
στην
νευρομυϊκή
σύναψη
Συναγωνιστικούς
ανταγωνιστές
νικοτινικών
υποδοχέων
D-Τουβοκουραρίνη
Ουσίες
που
προκαλούν
αποπόλωση
στην
τελική
κινητική
πλάκα
Σουκκινυλοχολίνη, δεκαμεθώνιο
Σύνδεση
στους
μουσκαρινικούς
υποδοχείς
όπως
οι
αγωνιστές
και
η
AchΕ
Β. Αντιμουσκαρινικά
φάρμακα
Solanaceae, Atropa
Belladona Hyoscyamus
niger
Deadly nightshade (Atropa
belladonna), also known as belladonna, dwale, Banewort, Devil's Cherries, Naughty Man's Cherries, Divale, Black Cherry, Devil's Herb, Great Morel, and Dwayberry, is a well-known perennial
herbaceous plant, with leaves and berries that are highly toxic
and hallucinogenic. It is in the nightshade family (Solanaceae), which it shares with potatoes, tomatoes, eggplants, jimsonweed, tobacco, goji, and chili peppers
Henbane (Hyoscyamus
niger), also known as Stinking Nightshade, is a plant of the family Solanaceae
that originated in Eurasia.It was historically used in combination with other plants, such as Mandrake, Deadly Nightshade, and Datura
as an anaesthetic
potion, as well as for its psychoactive
properties in "magic brews."Its
usage was originally in continental Europe and Asia, though it did spread to England sometime during the Middle Ages. The use of Henbane by the ancient Greeks
was documented by Pliny. The plant, recorded as Herba
Apollinaris, was used to yield oracles
by the priestesses of ApolloCommon effects of henbane use in humans include hallucinations,dilated
pupils, restlessness, and flushed skin. It was traditionally used in German
pilsner
beers
as a flavouring, until the Bavarian Purity Law
was passed in 1516 and outlawed the use of Henbane
Ημισυνθετικά
& Συνθετικά
Μηχανισμός
δράσης
της
ατροπίνης
Αντιστρεπτή
αναστολή
της
δράσης
της
ακετυλοχολίνης
Συνδέεται
κυρίως
στους
Μ2 σε
τρεις
θέσεις, δρα
μέσω αναστολής
της
σύνθεσης
του
cGMP
Φαρμακολογική
δράση
•ΚΝΣ
έχει
ηρεμιστική
δράση, η
σκοπολαμίνη
ισχυρώτερη
•Οφθαλμό
προκαλεί
μυδρίαση
για
κοσμητικούς
σκοπούς
και εξέταση
οφθαλμών
•Καρδιακό
βραδυκαρδία, δεν
επηρεάζει
την
σύσπαση
των αγγείων
λόγω
έλλειψης
χολινεργικών
υποδοχέων
Φαρμακοκινητική
Ατροπίνη, οματροπίνη, σκοπολαμίνη
απορροφούνται
εύκολα
από
το στομάχι. Χορηγούνται
κυρίως
σαν
οφθαλμικά
διαλύματα
Παρεμποδίζουν
την
δράση
της ακετυλοχολίνης
στους
νικοτινικούς
υποδοχείς
παρασυμπαθητικών
και συμπαθητικών
γαγγλίων
και
παρεμποδίζουν
την
αγωγή
διεγέρσεων
(πτώση
αρτηριακής
πίεσης)ΔΟΜΙΚΑ: συνθετικά
παράγωγα
τεταρτοταγούς
αμμωνίου
Διαπερνά
ΑΕ
φραγμόΥπνηλία, προβλήματα
κίνησης
Trimethophan:
το
πιο
συχνά χρησιμοποιημένο
σε
υπερτασικές
κρίσεις
και
για
αντιμετώπιση
πνευμονικού
οιδήματος (ενδοφλέβια)
Β. Γαγγλιοπληγικά
Φάρμακα
Φαρμακολογικές
Ενέργειες
1. Επί
ΚΝΣ
χαμηλή
διαπερατότητα
2. Επί
καρδιαγγειακού
περιφερική
αγγειοδιαστολή
πτώση
πίεσης
3. Επί
του
οφθαλμού
μικρή
μυδρίαση
4. ΓΣ
ελάττωση
περιστατικών
κινήσεων
5. Ουροποιητικό: συγκράτηση
ούρων, αναστολή
σεξουαλικής λειτουργίας
στύση
και
εκσπερμάτωση
Αντίθετα
του
VIAGRA!
Γ. Φάρμακα
που
δρουν
στις
νευρομυικές
συνάψεις
γραμμωτών
μυών
α. Παρεμποδιστές
λειτουργίας
νευρομυικής
σύναψης
στις
τελικές
κινητικές
πλάκες
(κουράριο)β. Φάρμακα
που
προκαλούν
αποπόλωση
στην
νευρομυική
σύναψη
και
οδηγούν
στην
λύση
του
σπασμού, σπασμολυτικάΧρησιμοποιούνται
σαν
μυοχαλαρωτικά
κατά
την
γενική
αναισθησία
ηλεκτρική
διέγερση
μηχανική
διέγερση
Φάρμακα
που
παρεμποδίζουν
την
λειτουργία
της
νευρομυικής
σύναψης
Απομάκρυνση
μεγάλη
ποσότητα
Ach
Ε τετανικό
ςσπασμός
Χρησιμοποιούνται
σαν μυοχαλαρωτικά
προεγχειρητικά
1, 2, 3 δεν μεταβολίζονται
εύκολα
2
1
3
Μηχανισμός
δράσης
παραγώγων
του
κουραρίου
Η
απομάκρυνση
τους
επιτρέπει
στα
αποθέματα
της
ακετυλοχολίνης
να
προκαλέσουν
μέχρι και
τετανικό
σπασμό
Τα
φάρμακα: τουβοκουραρίνη, μετοκουρόνη, πανκουρόνιο, ατρακουρόνιο
εμποδίζουν
την ακετυλοχολίνη
να
δράσει
επί
των
χολινεργικών
υποδοχέων
και
είναι
συναγωνιστικοί
ανταγωνιστές
β. Φάρμακα
που
δρουν
στην
νευρομυική
σύναψη
με
παρατεταμένη
αποπόλωση
Ανοίγουν
τα
κανάλια
ιόντων
προκαλώντας
παρατεταμένη
αποπόλωση
και
η σουκινυλοχολίνη παρεμποδίζει την επαναπόλωση η οποία γίνεται δυνατή μετά από την
δράση
της
ακετυλοχολινεστεράσης
και
της
ψευδοχολινεστεράσης
Διμερές
της
ακετυλοχολίνης
Χρησιμοποιούνται
σαν
μυοχαλαρωτικά
με
γρήγορη
δράση
0,5-10mg/kg
με
μικρή
διάρκεια 5-10
min
(διαφορά
από
κουράριο)
Κλινική
φαρμακολογία
•Τα
παράγωγα
του
κουραρίου
σαν
μυοχαλαρωτικά
σε
χειρουργικές
επεμβάσεις
•Τα
αποπολωτικά
ενδοφλέβια
σαν
μυοχαλαρωτικά
με
γρήγορη
δράση
•Τουβοκουραρίνη υπόταση
•Πανκουρόνιο
αύξηση
του
ρυθμού
της
καρδιάς
•Σουκινυλοχολίνη καρδιακές
αρρυθμίες, υπερκαλιαιμία, ενδοφθάλμια
πίεση
•Μυοχαλαρωτικά δίνονται
και
σε
περιπτώσεις
επιληψίας
Type Gene Function Pertusis Cholera Effectors Agonists Antagonists
M1 CHRM1 •EPSP
in autonomic ganglia•secretion from salivary glands
and stomach•In CNS
(memory?)
no
(yes)
no
(yes)
Gq
(Gi)
(Gs):
Slow EPSP
↓
K+
conductance
•acetylcholine•oxotremorine•carbachol•McNA343
•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•mamba toxin
MT7 •pirenzepine•Telenzepine
M2 CHRM2 •slow heart rate•reduce contractile forces of atrium•reduce conduction velocity of AV node•In CNS•homotropic
inhibition
yes no Gi
↑
K+
conductance
↓
Ca2+
conductance
•acetylcholine•methacholine•carbachol•Oxotremorine
•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•methoctramine•tripitamine•Gallamine
M3 CHRM3 •smooth muscle contraction •increased endocrine
and exocrine gland
secretions, e.g. salivary glands
and stomach•In CNS•Eye
accomodation•Vasodilation, induce emesis
no no Gq •acetylcholine•bethanechol•carbachol•oxotremorine•pilocarpine
(in eye)
•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•darifenacin•Tiotropium
M4 CHRM4 •Enhanced locomotion•In CNS
yes ? Gi
↑
K+
conductance ↓
Ca2+
conductance
•acetylcholine•carbachol•Oxotremorine
•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•mamba toxin
MT3
M5 CHRM5 •In CNS no ? Gq •acetylcholine•carbachol•oxotremorine
•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium
Receptor type Location Effect Agonists Antagonists
Muscle type:
(α1)2β1δε
or
α1β1δγε
Neuromuscular junction
Excitatory postsynaptic potential (EPSP),mainly
by increased Na+
and K+
permeability
•acetylcholine•carbachol•Suxamethonium
•α-conotoxin•tubocurarine•pancuronium•hexamethonium
Ganglion type:
(α1)2(β4)3
autonomic ganglia EPSP, mainly by increased Na+
and K+
permeability
•acetylcholine•carbachol•nicotine•epibatidine•Dimethylphenylpiperazinium
•α-bungarotoxin•mecamylamine•Trimetaphan
CNS type:
(α4)2(β2)3
Brain Post-
and presynaptic
excitation, mainly by increased Na+
and K+permeability
•nicotine•epibatidine•acetylcholine•cytosine
•mecamylamine•methylaconitine•α-conotoxin
(another) CNS type: (α7)5
Brain Post-
and presynaptic
excitation, mainly by increased Ca2+
permeability
•epibatidine•dimethylphenylpiperazinium
•mecamylamine•α-bungarotoxin
Χολινεργικό
σύστημα
Νευρομυϊκή
σύναψη
περιφερικό
μή
αυτόνομο
Αδρενεργικοί
υποδοχείς
Το
1950 προτάθηκε
ότι
οι
κατεχολαμίνες
επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη
δρουν δια
μέσου
δύο
τύπων
υποδοχέων
τους
α
&β.
Η
ενεργοποίηση
των
α
επινεφρίνη>νορεπινεφρίνη>ισοπροτερενόλη
Η
ενεργοποίηση
των
β
ισοπροτερενόλη> νορεπινεφρίνη>επινεφρίνη
Παράγωγα
Βιοσύνθεσησταεπινεφρίδιακαιεγκέφαλο
Κ
α
τ
α
β
ο
λ
ι
σ
μ
ό
ς
Πολύ
λιγότερες
πληροφορίες
για
τους
αδρενεργικούς
από
ότι
για
τους
χολινεργικούς
Βιοσύνθεση
Ενσωμάτωση
σε
κυστίδια
Μεταφορά
στο
χώρο
της
σύναψης
Απελευθέρωση
Σύνδεση με υποδοχείς στον
προσυναπτικό
νευρώνα
και
επαναπρόσληψη
Σύνδεση με υποδοχείς στον
μετασυναπτικό
νευρώνα
Μετακίνηση
Ιόντων
Διαφορά
δυναμικού
Μετάδοση της νευρικής ώσης
Βιολογικό
αποτέλεσμα
α
1 Ca++
α
2 Κ+
β1, 2
Ca++, K+
The mechanism of adrenergic receptors. Adrenaline or noradrenaline
are receptor ligands
to either α1
, α2
or β-adrenergic receptors. α1
couples to Gq
, which results in increased
intracellular Ca2+
which results in e.g. smooth muscle
contraction. α2
, on the other hand, couples to Gi
, which causes a decrease of cAMP
activity, resulting in e.g. smooth muscle contraction. β
receptors couple to Gs
, and increases intracellular cAMP activity, resulting in e.g. heart muscle
contraction, smooth muscle relaxation and
glycogenolysis.
ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ
ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
α1 Προκαλεί
σύσπαση
λείων
μυϊκών
ινών. Εντοπίζεται
κυρίως
στην
καρδιά, τον σπερματικό
πόρο
και
τον
εγκέφαλο
η
φαινυλεφρίνη
είναι
μέτρια
εκλεκτικός
αγωνιστής, η
πραζοσίνη
εκλεκτικός
ανταγωνιστής. Συνδέεται
με
υδρόλυση φωσφολιπιδίων
ινοσιτόλης.
α2 Διακρίνεται
πλέον
σε
δύο
υποτύπους, που
αναφέρονται
ως
α2α και α2Β, Ri
και Rs
ή α2-C10 και
α2-C4. H γουανφασίνη
και
το
UK 14304, εκλεκτικοί
α2Α
αγωνιστές, οδηγούν
σε
βελτίωση
της
μνήμης
γηρασμένων
πιθήκων, χωρίς
να προκαλούν
ηρεμιστική
δράση
ή
υπόταση. Αντίθετα, η
κλονιδίνη
και
το
ΒΗΤ
920
προκαλούν
υπόταση
και
ηρεμιστική
δράση, επιδρώντας
με
μεγαλύτερη εκλεκτικότητα
στον
α2Β
υποτύπο. Και
οι
δύο
υποτύποι
αναστέλλονται
με
ταυτόσημη
μεγάλη
συγγένεια
από
την
ιδαζοξάνη, ενώ
η
ραουβολσίνη
εμφανίζει μεγαλύτερη
συγγένεια
με
τον
α2Β.
β1 Ενεργοποιεί
την
αδενυλική
κυκλάση. Προκαλεί
διέγερση
της
καρδιάς
και λιπόλυση
στα
λιποκύτταρα. Η
δοβουταμίνη
είναι
εκλεκτικός
αγωνιστής, ενώ
η
μετοαπρολόλη
εκλεκτικός
ανταγωνιστής.
β2 Ενεργοποιεί
την
αδενυλική
κυκλάση. Οδηγεί
σε
χάλαση
των
λείων
μυών
των βρόγχων. Η τερβουταλίνη και η αλβουτερόλη είναι εκλεκτικοί αγωνιστές. Το
IPS
339
είναι
εκλεκτικός
ανταγωνιστής.
ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΑ
ΦΑΡΜΑΚΑ
ΠΟΥ
ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ
α
και
β
υποδοχείς
1. Επί
των
αγγείων
διέγερση
α
αγγειοσύσπαση
αύξηση
πίεσηςβ
αγγειοδιαστολή
2. Επί
της
καρδιάς
διέγερση
των
β
αύξηση
ταχύτητας
αγωγής
της διέγερσης, αύξηση
σύσπασης
του
μυοκαρδίου
3. Επί
των
πνευμόνων
διαστολή
λόγω
διέγερσης
των
β2 στους
βρόγχους
4. Επί
του
οφθαλμού
ο
διαστολέας
της
κόρης
περιέχει
α
υποδοχείς. Η διέγερση
προκαλεί
μυδρίαση
5. Επί
του
γαστρεντερικού
χαλάρωση
λόγω
ύπαρξης
α&β
Φαρμακολογικές
ενέργειες
συμπαθητικομιμητικών
Εκλεκτικοί
β
αγωνιστές
ΔΙΕΓΕΙPΟΥΝ
ΤΟΥΣ
β1
ΚΛΟΑ
+έργο
καρδιάς
Θεραπεία
βρογχικού
άσθματος
λόγω
βρογχοδιαστολής
ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ: αύξηση
αρτηριακής
πίεσης, αιμορραγία, αρρυθμίες, έμφραγμα
.Χρειάζεται
προσοχή
στη
επιλογή
και
στον
τρόπο
χορήγησης
Blood presure
Heart rate
Φαινυλεφρίνη
α εξειδίκευση
Επινεφρίνη
χωρίς
εξειδίκευση
Ισοπροτερενόλη
β
εξειδίκευση
αντιυπερτασικό
ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ
ΦΑΡΜΑΚΑ
Υπέρταση
στα
νήπια
Μη
αντιστρεπτός
αναστολέας
παρεμποδίζει
την
επαναπροσρόφηση
κατεχολαμινών
και
αναστέλλει
την
δράση
επί
των
υποδοχέων
ακετυλοχολίνης
ισταμίνης
σερετονίνης
Ισχυρός
ανταγωνιστής
πτώση
της
αρτηριακής
πίεσης
α
–ανταγωνιστές
Απορροφώνται
ικανοποιητικά, ΒΒΒ
β1
β2
β1
β2
β1
β-ανταγωνιστές
Στόχος Συμπαθητικό (αδρενεργικό)
Παρασυμπαθητικό (μουσκαρινικό)
Επίπτωση
στην
καρδιά β1, (β2): αύξηση M2: μείωση
Κολποκοιλιακός
κόμβος: ρυθμός
καρδιάς(χρονοτροπικό)β1, (β2): αύξηση M2: μείωση
Καρδιά:
καρδιακός
μυς: contractility (ινοτροπικό)
β1, (β2): αύξηση M2: μείωση
Κοιλιακοί
καρδιακοί
μυς β1, (β2):
αύξηση
συσπαστικότητας
(ινοτροπικό)
αύξηση
αυτοματισμού
των
καρδ. μυών
---
Στον
κολποκοιλιακό
κόμβο β1:
αύξηση
συσπαστικότητας
(ινοτροπικό)
αύξηση
αυτοματισμού
των
καρδ. μυών
M2:
μείωση
συσπαστικότητας
καρδιοκοιλιακός
αποκλεισμός
Κυκλοφοριακό
σύστημα
-
Καρδιά
Κυκλοφοριακό
σύστημα
–
Αγγεία
και
ΦλέβεςΣτόχος Συμπαθητικό
(αδρενεργικό)Παρασυμπαθητικό
(μουσκαρινικό)Λείοι
μύες
αγγείων α: σύσπαση, β2: χαλάρωση M3: χαλάρωση
Νεφρική
αρτηρία α: συστολή ---
Στεφανιαία
αρτηρία α: συστολή ---Αρτηρίες
στα
σπλάχνα α: συστολή ---
Αρτηρίες
στο
δέρμα α: συστολή ---Αρτηρίες
στον
εγκέφαλο α: συστολή ---Αρτηρίες
στυτικού
ιστού α: συστολή Μ3: διαστολή
Αρτηρίες
σιελοφόρων
αδένων α: συστολή Μ3: διαστολή
Ηπατική
αρτηρία β2: διαστολή ---Αρτηρίες
σκελετικών
μυών β2: διαστολή ---
Στόχος Συμπαθητικό (αδρενεργικό)
Παρασυμπαθητικό (μουσκαρινικό)
Φλέβες α1 και
α2: συστολή β2: διαστολή
____
b-blocker
Άρα
δεν
υπάρχουν
υποδοχείς
στα
αιμοφόρα
αγγεία
α
receptorsα
receptors have several functions in common, but also individual
effects. Common effects include:Vasoconstriction
of arteries
to kidney
(renal artery), heart
(coronary artery), viscera, brain, erectile tissue
and salivary glandsVasoconstriction of veinsDecrease motility of smooth muscle
in gastrointestinal tractContractions in male genitalia
during ejaculation
α1 receptorSpecific actions of the α1 receptor include:Vasoconstriction
in blood vessels
of skin
& gastrointestinal systemSmooth muscle
contraction in: ureter, hairs
(arrector
pili
muscles), uterus
(when pregnant), urethral sphincter, ureters
bronchioles
(although minor to the relaxing effect of β2 receptor on bronchioles), urinary bladder
contractionSmooth muscle
relaxation in: irisPositive ionotropic
effect
on heart muscle. Secretion from salivary glandIncrease salivary potassium
levels. Glycogenolysis
and gluconeogenesis
from adipose tissue
and liver. Secretion from sweat glands. Na+
reabsorption
from kidney.
α2 receptorThere are 3 highly homologous subtypes of α2 receptors: α2A, α2Β, and α2C.Specific actions of the α2 receptor include:Mediates
synaptic transmission
in pre-
and postsynaptic nerve terminals. Inhibition of lipolysis
in adipose tissue. inhibition of insulin
release in pancreas. induction of glucagon
from pancreas. platelet aggregationcontraction of sphincters
of the gastrointestinal tract
β
receptors
common actions of all β
receptors, in addition to specific actions of each subtype include:
Stimulation of viscous, amylase-filldes
secretions from salivary glands.
β1 receptorSpecific actions of the β1 receptor include:Increase cardiac output, increase heart rate
in sinoatrial
node
(SA node) (chronotropic
effect), increase atrial
cardiac muscle
contractility (inotropic
effect), increases contractility and automaticity
of ventricular
cardiac muscle, increases conduction and automaticity
of atrioventricular
node
(AV node), renin
release from juxtaglomerular
cells, lipolysis
in adipose tissue. Receptor also present in cerebral cortex.
β2 receptor
Muscular systemSmooth muscle
relaxation in uterus
(when non-pregnant), GI tract, blood vessels
and bronchi
(agonists can be useful in treating asthma). Relax urinary sphincter. Relax detrusor
urinae
muscleof bladder
wall Circulatory systemIncrease cardiac output
(minor degree compared to β1. Increase heart rate
in sinoatrial
node
(SA node) (chronotropic
effect) Increase atrial
cardiac muscle
contractility. (inotropic
effect) Increases contractility and automaticity
of ventricular
cardiac muscle. Dilate hepatic artery
Dilate arteries
to skeletal muscleDigestive systemGlycogenolysis
and gluconeogenesis
in liver. Glycogenolysis
and lactate
release in skeletal muscle. Contract sphincters
of GI tract. Insulin
secretion from pancreas. Thickened secretions from salivary glands. OtherInhibit histamine-release from mast cells. Increase protein content of secretions from lacrimal
glands. Increase renin
secretion from kidney. Receptor also present in cerebellum.
β3 receptorSpecific actions of the β3 receptor include: Enhancement of lipolysis
in adipose tissue.
Τύπος
Υποδοχέα
Ισχύς
αγωνιστή Επιλεγμένη
δράση
αγωνιστή
Μηχανισμός Αγωνιστές Ανταγωνιστές
α1:ADRA1AADRA1BADRA1D
νοραδρεναλίνη≥
αδρεναλίνη
>> ισοπρεναλίνη
Σύσπαση
λείων
μυικών
ινώνGq: ενεργοποίηση
της
φωσφολιπάσης
C(PLC), IP3
και
αύξηση
καλίου
νοραδρεναλίνηφενυλεφρίνημεθοξαμίνηκιραζολίνη
(αναστολείς
α
υποδοχέων)
φαινοξυβενζαμίνηφεντολαμίνηπραζοσίνηταμσουλοσίνητεραζοσίνη
α2:ADRA2AADRA2BADRA2C
αδρεναλίνη
> νοραδρεναλίνη
>> ισοπρεναλίνη
Σύσπαση
λείων
μυικών
ινώνGi: αδενυλ-κυκλάσηΑπενεργοποίηση,
μείωση
cAMP
κλονιδίνηλοφεξιδίνηξυλαζίνητιζανιδίνηγουανφασίνη
(αναστολείς
α
υποδοχέων)
υοχιμβίνη
β1: ισοπρεναλίνη
> νοραδρεναλίνη
> αδρεναλίνη
Σύσπαση
καρδιακών
μυών
Gs: αδενυλ-κυκλάσηΕνεργοποίηση, αύξηση
cAMP
νοραδρεναλίνηισοπρεναλίνηδοβουταμίνη
(αναστολείς
β
υποδοχέων)
μετοπρολόληατενολόλη
β2: ισοπρεναλίνη
> αδρεναλίνη
> νοραδρεναλίνη
Χαλάρωση
λείων
μυικών
ινώνGs: αδενυλ-κυκλάσηενεργοποίηση, αύξηση
cAMP
σαλβουταμόληβιτολτερόλημεσυλατηφορμοτερόληισοπροτερενόληλεβαλβουτερόλημεταπροτερενόλησαλμετερόλητερβουταλίνη
(αναστολείς
β
υποδοχέων)
βοθτοξαμίνηπροπρανολόληριτοδρίνη
β3: ισοπρεναλίνη
> νοραδρεναλίνη
= αδρεναλίνη
Επαγωγή
λιπόλυσης Gs: αδενυλ-κυκλάσηενεργοποίηση, αύξηση
cAMP
L-796568CL 316,243LY 368842
(αναστολείς
β
υποδοχέων)
SR 59230A
ΤΥΠΟΣΥΠΟΔΟΧΕΑ
ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Μυς(α1)2 β1δε
ήα1β1δγε
Νευρομυική
σύναψη Διεγερτικό
μετασυναπτικό
δυναμικό
(ΔΜΔ) κυρίως
από
αυξημένη
διαπερατότητα
Na+
και
K+.
•
Ακετυλοχολίνη•
Καρβαχόλη•
Σουξαμεθόνιο
•
α-κονοτοξίνη•
Τουβοκουραρίνη•
Πανκουρόνιο•
Εξαμεθάνιο
Γάγγλια(α1)2 (β4)3
Αυτόνομα
γάγγλιαΔΜΔ, κυρίως
από
αυξημένη
διαπερατότητα
Na+
και
K+.•
Ακετυλοχολίνη•
Καρβαχόλη•
Νικοτίνη•
Επιβατιδίνη•
Διμεθυλοφαινυλο-
πιπεραζίνη
•
α-βουγαροτοξίνη•
Μεκαμυλαμίνη•
Τριμεθοφάνη
ΚΝΣ(α4)2 (β2)3
Εγκέφαλος Μέτα-
και
προσυναπτικήδιέγερση
,κυρίως
από
αυξημένη
διαπερατότητα
Na+
και
Κ+.
•
Νικοτίνη•
Επιβατιδίνη•
Ακετυλοχολίνη•
Κυτοσίνη
•
Μεκαμυλαμίνη•
Μεθυλακονιτίνη•
α-κονοτοξίνη
ΚΝΣ
(α7)5
Εγκέφαλος Μετα-
και
προσυναπτικήδιέγερση
,κυρίως
από
αυξημένη
διαπερατότητα
Ca2+.
•
Επιβατιδίνη•
Διμεθυλοπιπεραζίνη•
Μεκαμυλαμίνη•
α-βουγαροτοξίνη
Τύπος
Γονίδιο
Λειτουργία
Περτουσίνη
Χολέρα
Παράγοντες
Αγωνιστές
Ανταγωνιστές
Μ1 CHRM1 -Διεγερτικό
Μετασυναπτικό, όχι
όχι
Gq
-
ακετυλοχολίνη
-
ατροπίνηΔυναμικό
στα
αυτόνομα
(ναι) (ναι) (Gι) -
οξοτρεμορίνη
-
δικυκλοβερίνηγάγγλια. (ΔΜΔ) -έκκριση
από
τους
(Gs) -
καρβαχόλη
-
τολτεροδίνησιελογόνους
αδένες
και
αργό
ΔΜΔ
-
McNA3 -
οξυβουτουνίνητο
στομάχι
↓
αγωγιμότητας
Κ+ -
ιπρατρόπιο-στο
ΚΝΣ
(μνήμη?) -
mamba τοξίνη
ΜΤ7 -
πιρενζεπίνη-
τελενζεπίνη
Μ2 CHRM2 -αργός
καρδιακός
ναι
όχι
Gi
-
ακετυλοχολίνη
-
ατροπίνηπαλμός
↑
αγωγιμότητας
Κ+ -
μεθαχολίνη
-
δικυκλοβερίνη-μείωση
συσπαστικών
↓
αγωγιμότητας
Ca2+ -
καρβαχόλη
-
τολτεροδίνηδυνάμεων
των
κόλπων
-
οξοτρεμορίνη
-
οξυβουτουνίνητης
καρδιάς. -
ιπρατρόπιο-προκαλεί
βραδυκαρδία
-
μεθοκτραμίνη-στο
ΚΝΣ
-
τριπιταμίνη-αυτοαναστολή
του
προσυναπτικού
-
γκαλαμίνηνευρώνα
Μ3 CHRM3 -ήπια
σύσπαση
των
λείων
όχι
όχι
Gq
-
ακετυλοχολίνη
-
ατροπίνημυικών
ινών. -
βεθανεχόλη
-
δικυκλοβερίνη-αυξημένες
ενδοκρινικές
-
καρβαχόλη
-
τολτεροδίνηκαι
εξωκρινικές
αδενικές
-
οξοτρεμορίνη
-
οξυβουτουνίνηεκκρίσεις
π.χ.σιελογόνοι
-
πιλοκαρπίνη
-
ιπρατρόπιοαδένες
και
στομάχι
(στα
μάτια) -
δαριφενακίνη-στο
ΚΝΣ
-
τιοτρόπιο-
προσαρμογή
οφθαλμού-
αγγειοδιαστολή
Μ4 CHRM4 -ενισχυμένη
κινητικότητα
ναι
? Gi
-
ακετυλοχολίνη
-
ατροπίνη-στο
ΚΝΣ
↑
αγωγιμότητας
Κ+ -
καρβαχόλη
-
δικυκλοβερίνη↓Ca2+ -
οξοτρεμορίνη
-
τολτεροδίνη
-
οξυβουτουνίνη-
ιπρατρόπιο-mamba τοξίνη
MT3
Μ5 CHRM5 -
στο
ΚΝΣ
όχι
? Gq
-
ακετυλοχολίνη
-
ατροπίνη-
καρβαχόλη
-
δικυκλοβερίνη-
οξοτρεμορίνη
-
τολτεροδίνη-
οξυβουτουνίνη-
ιπρατρόπιο
automaticity
[2] at AV node β1: increases conduction increases cardiac muscle automaticity
[2] M2: decreases conduction Atrioventricular
block [2]
Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) vascular smooth muscle α: contracts; β2: relaxes M3: relaxes [2] renal artery α: constricts ---coronary artery α: constricts [2] ---arteries to viscera α: constricts ---arteries to skin α: constricts ---arteries to brain α: constricts [2] ---arteries to erectile tissue α: constricts M3: dilates arteries to salivary glands α: constricts M3: dilates Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) platelets α2: aggregates ---mast cells -histamine β2: inhibits ---hepatic artery β2: dilates arteries to skeletal muscle β2: dilates Veins α: constricts β2: dilates Target
Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) β2: relaxes (major contribution)smooth muscles of bronchioles
M3: contractsα1: contracts (minor contribution) The bronchioles have no sympathetic innervation, but are instead affected by circulating adrenaline [2]
Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) pupil of eye α1: relaxes M3: contracts ciliary
muscle β2: relaxes M3: contracts
Target
Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) β: stimulates viscous, amylase secretionssalivary glands: secretions
M3: stimulates watery secretionsα1: stimulates potassium cation
lacrimal
glands (tears) β2: Protein secretion [3] M3: increases kidney (renin) β2: secretes ---parietal cells M1: Gastric acid secretion liver α1, β2: glycogenolysis, gluconeogenesisadipose cells β3: stimulates lipolysisGI tract (smooth muscle) motility α1, α2, β2: decreases M3, (M1) [1]: increases sphincters of GI tract α2 [2] , β2: contracts M3: relaxes glands of GI tract no effect [2] M3: secretes
Target
Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) α2: decreases secretion from beta increases stimulation from alpha cells and beta pancreas (islets) cells, increases secretion from alpha cells cells adrenal medulla N: secretes epinephrine ---Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) Detrusor
urinae
muscle•
of bladder wall β2: relaxes contracts ureter
α1: contracts relaxes sphincter α1: contracts; β2 relaxes relaxesTarget Sympathetic (adrenergic)
Parasympathetic (muscarinic) α1: contracts (pregnant[2])uterus ---β2: relaxes (non-pregnant[2]) genitalia α: contracts (ejaculation)
M3: erection Target
Sympathetic (muscarinic
and adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) sweat gland secretions M: stimulates (major contribution); α1: stimulates (minor contribution) arrector
pili
α1: stimulates
Αδρενεργικό
Βαριά
μυασθένεια
(myasthenia gravis)
Παθογένεση
Βαριάς
μυασθένειας
Σπαστικότητα
Φροντιστήριο
για
τις
Λιποπρωτειναιμίες