1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The...

121
1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές βάσεις της νευροφαρμακολογίας, Μετάφραση (Λέξημα) 3) Kaczmarek. The Neuron, Cell and molecular biology (Oxford) 4) Craig & Stitzel. Modern Pharmacology 5) Katzung. Basic and Clinical Pharmacology 6) Goth. Μετάφραση 7) Page-Gurtis, Sutter, Walner, Hoffman Φαρμακολογία, εκδόσεις Πασχαλίδης 8) Τσιφτσόγλου Μοριακή και κλινική Φαρμακολογία

Transcript of 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The...

Page 1: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

1)

Goodman and Gilman’s.

The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan)

2)

Cooper, Bloom, Roth.

Οι

βιοχημικές

βάσεις

της

νευροφαρμακολογίας,

Μετάφραση

(Λέξημα)

3) Kaczmarek.

The Neuron, Cell and molecular biology

(Oxford)

4) Craig & Stitzel.

Modern Pharmacology

5) Katzung.

Basic and Clinical Pharmacology

6) Goth.

Μετάφραση

7)

Page-Gurtis, Sutter, Walner, HoffmanΦαρμακολογία, εκδόσεις

Πασχαλίδης

8) Τσιφτσόγλου

Μοριακή

και

κλινική

Φαρμακολογία

Page 2: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ: Περιοχή

των

βιολογικών

επιστημών

που ασχολείται

με

τη

μελέτη

της

επίδρασης

διάφορων

χημικών

ουσιών

με

βιολογικά

συστήματα.

ΚΙΝΕΖΟΙ

2700 π.χ

Pen TsaoAΙΓΥΠΤΙΟΙ

1550 π.χ

Ebers

Papyrus

ΕΛΛΗΝΕΣ

Ιλιάδα, ΟδύσσειαΣωκράτης, Πλάτων

ΡΩΜΑΙΟΙ

Διοσκουρίδης130-201 μχ

Γαληνός

1493-1541

Παράκελσος

18ος

ΑΙΩΝΑΣ

ΧΗΜΕΙΑ

Sertürner

1783-1841

ΜΟΡΦΙΝΗWillian

Harvey

1628 ΚΙΝΗΣΗ

ΚΑΡΔΙΑΣ

Claude Bernard 1856 ΚΟΥΡΑΡΙΟ

Page 3: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΚΛΑΔΟΙ

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑΣ

•Βιοχημική

και

μοριακή

φαρμακολογία•Χημειοθεραπεία•Φαρμακοδυναμική

(αντιδράσεις

παρενέργειες)

•Νευροφαρμακολογία•Κλινική

φαρμακολογία-φαρμακευτική

•Ανοσοφαρμακολογία•Ψυχοφαρμακολογία•Ενδοκρινοφαρμακολογία•Αναπτυξιακή

φαρμακολογία

•Φαρμακογενετική

Page 4: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Μονή

Σιμωνόπετρας

Page 5: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Μονή

Σιμωνόπετρας

Page 6: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣΜακρομοριακές

ενώσεις

της

επιφανείας

ή

του

εσωτερικού

των

κυττάρων

στις

οποίες

συνδέονται

άλλες

ενώσεις

μικρότερου

μοριακού

βάρους

και

προκαλούν

βιολογική

αντίδραση.Ένας

από

τους

πρώτους

υποδοχείς

που

χαρακτηρίστηκαν

το

1973 είναι

υποδοχέας

της

μορφίνης.

Επίσης

πολύ

καλά

χαρακτηρισμένος

είναι

ο

υποδοχέας

της

ακετυλοχολίνηςΥποδοχέας

Ach

Διέγερση

του

νεύρου

Ach

Ach/υποδοχέας

Na+

είσοδος

(ιονική

ισορροπία

καταστρέφεται)

Διαφορά

δυναμικού

(αποπόλωση)

Απελευθέρωση

Ca++

Ca++

+πρωτεΐνη

ακτίνη

μυοσίνη

Σύσπαση

Page 7: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Α) ομοιοπολικός

(100

Κcal)N, O, S / H, Na, K, Cu, Ca, Zn, Mg

Β) σχηματισμός

χηλικού

συμπλόκου

(αντιστρεπτός) EDTA, Fe +

πορφυρινικός

δακτύλιος

Γ) ιονικός

(5Κcal/mole) -COOH, PO4

, -OH, -NHZΔ) δεσμός

υδρογόνου

(υποσύνολο

ιονικών) (2-5Κcal/mole)

Υδρογόνο

με

ηλεκτροθετικόπυρήνα

συνδέεται

με

ηλεκτροαρνητικό

άτομο

Ε) Δυνάμεις

Van der Waals (0.5

Κcal/mole)

Ηλεκτροστατική

έλξη

μεταξύ

δύο

ουδετέρων

ατόμων

Είδη

Δεσμών

Page 8: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Παραδείγματα

Δεσμών

Page 9: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 10: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Ρόλος

του

βαθμού

ιονισμού

pH=Pkb+

log [B] /

[BH+] ασθενείς

βάσειςpH=pKa + log [A-]

/

[AH]

ασθενή

οξέα

log[A-] / [AH]=pH –

pKa

Τεταρτοταγές αμμώνιο

Τριτοταγές αμμώνιο

Page 11: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Ionization constants of some common drugs

Page 12: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Αποδεικνύεται

με

χρήση

χημικών

αναλόγων

πειραματικά

Στερεοϊσομέρεια

D(-) στέρεο

ισομερή

μορφίνης

πιο

δραστική

από

L(-)

Παρόμοια

δράση

της

κορτιζόνη

cis

ή

trans μορφή

Σημαντική

ιδιότητα

για

τις

ενζυμικές

αντιδράσεις

(σύνδεση

ένζυμου/υπόστρωματος)

Σχέση

Δομής-Δράσης

Page 13: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Βιολογική

απάντηση

Ορμόνη

Νευρομεταβιβαστήςή Φάρμακο

Υποδοχέας

Τελεστής

Μεταφορά

ιόντων

ή

μορίωνΕνεργοποίηση

ή

αδρανοποίηση

ενζύμων

ΠρωτεϊνοσύνθεσηΈκλυση

ορμόνων

ή

νευρομεταβιβαστών

Σύνδεση

(Αναγνώριση)

Μεταγωγή

Ενίσχυση

ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΥΠΑΡΞΗΣ,

ΔΡΑΣΗΣ ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΩΝ

ΣΤΕΡΕΟΊΣΟΜΕΡΕΙΑ

D(-) στέρεο

ισομερή

μορφίνης

πιο

δραστική

από

κορτιζόνη

cis

ή

trans μορφή. Ενζυμικές

αντιδράσεις

ένζυμο/υπόστρωμα

Page 14: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Πρωτεϊνικοί

στόχοιγια

τη

δράση

των

φαρμάκων

Page 15: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Ταξινόμηση

νευρωνικών

υποδοχέωνΥποτύπος

ΧαρακτηριστικάΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ

α1

Μετασυναπτικός: Προκαλεί

σύσπαση

λείων

μυϊκών

ινών. Εντοπίζεται

στην

καρδιά, τον

σπερματικό

πόρο

και

τον

εγκέφαλο

η

φαινυλεφρίνη

είναι

μέτρια

εκλεκτικός

αγωνιστής, η

πραζοσίνη

εκλεκτικός

ανταγωνιστής. Συνδέεται

με

υδρόλυση

φωσφολιπιδίων

ινοσιτόλης.α2

Διακρίνεται

πλέον

σε

δύο

υποτύπους, που

αναφέρονται

ως

α2α και α2Β, Ri

και

Rs

ή α2-C10 και

α2-C4. H γουανφασίνη

και

το

UK 14304, εκλεκτικοί

α2Ααγωνιστές, οδηγούν

σε

βελτίωση

της

μνήμης

γηρασμένων

πιθήκων, χωρίς

να

προκαλούν

ηρεμιστική

δράση

ή

υπόταση. Αντίθετα, η

κλονιδίνη

και

το

ΒΗΤ

920 προκαλούν

υπόταση

και

ηρεμιστική

δράση, επιδρώντας

με

μεγαλύτερη

εκλεκτικότητα

στον

α2Β

υποτύπο. Και

οι

δύο

υποτύποι

αναστέλλονται

με

ταυτόσημη

μεγάλη

συγγένεια

από

την

ιδαζοξάνη, ενώ

η

ραουβολσίνη

εμφανίζει

μεγαλύτερη

συγγένεια

με

τον

α2Β.β1

Ενεργοποιεί

την

αδενυλική

κυκλάση. Προκαλεί

διέγερση

της

καρδιάς

και

λιπόλυση

στα

λιποκύτταρα. Η

δοβουταμίνη

είναι

εκλεκτικόςκός

αγωνιστής, ενώ

η

μετοπρολόλη

εκλεκτικός

ανταγωνιστής.β2

Ενεργοποιεί

την

αδενυλική

κυκλάση. Οδηγεί

σε

χάλαση

των

λείων

μυών

των

βρόγχων. Η

τερβουταλίνη

και

η

αλβουτερόλη

είναι

εκλεκτικοί

αγωνιστές. Το

IPS 339

είναι

εκλεκτικός

ανταγωνιστής.

ΝΤΟΠΑΜΙΝΕΡΓΙΚΟΙD1

Διεγείρει

την

αδενυλική

κυκλάση. Το

SKF 38393 και

η

διυδροξιδίνη

είναι

εκλεκτικοί

αγωνιστές. Το

SCH 23390

είναι

ανταγωνιστής. Ανευρίσκεται

στον

αμφιβληστροειδή

και

σε

πυραμιδικά

κύτταρα

του

οσφρητικού

φύματος.D2

Αναστέλλει

την

αδενυλική

κυκλάση. Η κινπερόλη και το PHN 0434

είναι

αγωνιστές.

H (-) σουλπιρίδη, η

δομπεριδόνη

και

η

ετικλοπρίδη

είναι

εκλεκτικοί

ανταγωνιστές. Όταν

εντοπίζονται

στις

απολήξεις

και

τα

κυτταρικά

σώματα

των

μελαινορραβδωτών

και

μεσομεταιχμιακών

ντοπαμινεργικών

νευρώνων, χαρακτηρίζονται

αυτοϋποδοχείς. Πρόσφατα

κλωνοποιήθηκε

ένας

D2 υποτύπος

Page 16: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΕΡΓΙΚΟΙ

5 ΗΤ1Α

Εντοπίζεται

κατά

προτίμηση

στους

πυρήνες

της

ραφής

και

τον

ιππόκαμπο. Οδηγεί

σε

διάνοιξη

διαύλων

ιόντων

Κ+. Η

βουσπιρόνη

και

η8-ΟΗ-DPAT

είναι

εκλεκτικοί

αγωνιστές

και

η

σπιπερόνη

ανταγωνιστής.

5-ΗΤ1Β

Βρίσκεται

σε

μεγάλη

συγκέντρωση

στην

ωχρά

σφαίρα

και

τη

μέλαινα

ουσία. Εμφανίζει

μεγάλη

συγγένεια

με

το

RU 24969.

5-HTIC

Εντοπίζεται

στο

χοριοειδές

πλέγμα, αυξάνει

την

αγωγή

των

ιόντων

CI-.

Εμφανίζει

μεγάλη

συγγένεια

με

το

LSD

και

τη

μεθυσεργίδη. Πρόσφατα

κλωνοποιήθηκε

και

προσδιορίστηκε

η

αλληλουχία

του.

5-ΗΤID

Εμφανίζεται

σε

μεγάλη

πυκνότητα

στα

βασικά

γάγγλια. Έχει

μεγάλη

συγγένεια

με

την

5-

μεθοξυτρυπταμίνη

ως

αγωνιστή

και

τη

μετεργολίνη

ως

ανταγωνιστή.

5-ΗΤ2

Τα

υψηλότερα

επίπεδα

παρατηρούνται

στο

φλοιό. Η

σπιπερόνη

είναι

εκλεκτικός

ανταγωνιστής. Εκπολώνει

νευρώνες

του

κινητικού

πυρήνα

του

προσωπικού

νεύρου

και

φλοιώδεις

πυραμιδικούς

νευρώνες. Είναι

συζευγμένος

με

την

υδρόλυση

φωσφολιπιδίων

ινοσιτόλης. Εμφανίζει

μεγάλου

βαθμού

ομολογία

με

τον

5-HTIC.

5-ΗΤ3

Μπορεί

να

είναι

μείγμα

τριών

υποτύπων. Εμφανίζεται

σε

μεγάλη

συχνότητα

στο

περιφερικό

νευρικό

σύστημα

και

πρόσφατα

ανευρέθηκε

στο

ΚΝΣ. Παρουσιάζει

μεγάλη

συγγένεια

με

τη

ζακοπρίδη

ως

ανταγωνιστή. Είναι

διαυλικός

υποδοχέας.5-ΗΤIP

Ανευρίσκεται

στο

έντερο. Εμφανίζει

διαφορετική

ευαισθησία

σε

φαρμακολογικούς

παράγοντες

από

τους

άλλους

5-ΗΤ

υποτύπους.

Page 17: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΟΙ

ΜΟΥΣΚΑΡΙΝΙΚΟΙΜέχρι

σήμερα

έχουν

κλωνοποιηθεί

πέντε

υποτύποι

που

ονομάζονται

Μ1-Μ5. Είναι

όλοι

συζευγμένοι

με

πρωτείνες

G

και

αναστέλλονται

από

το

κινουκλιδινυλοβενζιλικό

(QNB). Η

πιρενζεπίνη

αποτελεί

εκλεκτικό

ανταγωνιστή

των

Μ1 θέσεων

και

το

ΜcN-A-343

είναι

μετρίως

εκλεκτικός

αγωνιστής. Ο Μ2 υποδοχέας

φαίνεται

ότι

είναι

κυρίως

προσυναπτικός. Οι

Μ1, Μ3, και

Μ5 ενεργοποιούν

την

υδρόλυση

φωσφολιπιδίων

ινοσιτόλης. Οι

Μ2 και

Μ4 αναστέλλουν

την

αδενυλική

κυκλάση. Το

AF-DX 116

είναι

ένας

εκλεκτικός

ανταγωνιστής

του

καρδιακού

Μ2 υποτύπου.

NIKOTINIKOIΠρόσφατα, με

βάση

τις

φαρμακολογικές

ιδιότητες

και

τις

διαδικασίες

κλωνοποίησης

και

εφαρμογής

μονοκλωνικών

αντισωμάτων, περιγράφηκαν

4 υποτύποι. Νευρομυϊκοί

αναστολείς, όπως

η

α-βουγκαροτοξίνη

και

το

δηλητήριο

της

Naja

naja

siamensis*είναι

ειδικοί

ανταγωνιστές

στη

νευρομυϊκή

συμβολή. Η α-βουγκαροτοξίνη συνδέεται με τα αυτόνομα γάγγλια, αλλά

δεν

αναστέλλει

τη

μεταβίβαση.*

Προέρχεται

από

την

κόμπρα

του

Σιάμ

(Σ.τ.μ.)

Page 18: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ

ΟΠΙΟΥΧΩΝΜι

(μ)

Η μορφίνη, τα

αλκαλοειδή

του

οπίου, η β-ενδορφίνη

και

οι

εγκεφαλίνες

αποτελούν

αγωνιστές. Η

κυκλική

σωματοστατίνη

και

τα

ανάλογά

της

είναι

ανταγωνιστές.

Δέλτα

(δ)

Είναι

υποδοχέας

για

τις

εγκεφαλίνες. Το

ΚΙ-176 είναι

ανταγωνιστής.

Κάππα

(κ)

Η δυνοφρίνη και το U 50488

είναι

οι

προτιμώμενοι

αγωνιστές. Η

νορβιναλτορφιμίνη

είναι

εκλεκτικός

ανταγωνιστής

Σίγμα

(σ)

Ενδέχεται

να

μην

είναι

πραγματικός

υποδοχέας

οπιούχων, αφού

η

φαινκυλκλιδίνη

(PCP), η

αλοπεριδόλη

και

η

Ν-αλλυλνορμεταζοκίνη

είναι

αγωνιστές

και

η

ναλοξόνη

δεν

οδηγεί

σε

αναστροφή

της

δραστηριότητας

των

αγωνιστών. Ένας

ε-υποδοχέας

ενεργοποιούμενος

από

τη

β-

ενδοφρίνη

έχει

εντοπιστεί

στον

σπερματικό

πόρο, όχι

όμως

στον

εγκέφαλο.

GABAεργικοί

GABAA

Ενεργοποιείται

από

τη

μουσκινόλη, ενώ

αναστέλλεται

από

τη

δικουκουλλίνη. Εντοπίζεται

στον

ιππόκαμπο, το

ραβδωτό

σώμα

και

τον

νωτιαίο

μυελό. Αυξάνει

την

αγωγιμότητα

των

χλωριούχων. Έχουν

κλωνοποιηθεί

δύο

υποτύποι

(Ι και ΙΙ). Ο

υποτύπος

Ι

εντοπίζεται

στην

παρεγκεφαλίδα. Τα

CL 218872 και

β-CCM είναι

εκλεκτικοί

αγωνιστές.

GABAB

Εντοπίζεται

κυρίως

προσυναπτικά. Η

βακλοφαίνη

είναι

εκλεκτικός

αγωνιστής. Η φακλοφαίνη

είναι

ανταγωνιστής. Είναι

δυνατό

να

επηρεάζει

τους

διαύλους

ιόντων

Ca και

K+

μέσω

μίας

πρωτείνης

G.

Page 19: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Yποδοχείς

διεγερτικών

αμινοξέων

(γλουταμινικού

και

ασπαρτικού

οξέος)Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικό

οξύ

(NMDA)Η

ένωση

αυτή

είναι

χαρακτηριστικός

αγωνιστής. Ο υποδοχέας NMDA

ενεργοποιείται

μόνο

από

διέγερση

μεγάλης

συχνότητας

των

πυραμιδικών

κυττάρων

του

ιπποκάμπου. Το

D-AP5

είναι

εκλεκτικός

ανταγωνιστής. Εντοπίζεται

στον

πρόσθιο

εγκέφαλο. Εμπλέκεται

στη

μακροπρόθεσμη

ενίσχυση, σε

επιληπτοειδείς

διαταραχές, στη

συναπτική

πλαστικότητα

και

τη

μάθηση.

ΑΜΡΑΗ

ένωση

αυτή

και

το

κισκαλικό

οξύ

είναι

εκλεκτικοί

αγωνιστές. Ανταγωνιστής

είναι

το

CNQX. Ενεργοποιείται

από

το

γλουταμινικό, όχι

όμως

και

από

το

ασπαρτικό

οξύ. Είναι

η

κύρια

πηγή

διεγερτικών

μετασυναπτικών

δυναμικών

στο

ΚΝΣ. Εντοπίζεται

σε

μεγάλη

συγκέντρωση

στον

πρόσθιο

εγκέφαλο. Εμπλέκεται

σε

επιληπτοειδείς

διαταραχές.Καινικό

οξύΗ

ένωση

αυτή

αποτελεί

τον

εκλεκτικό

αγωνιστή. Εντοπίζεται

σε

μεγάλη

συγκέντρωση

στο

μεταιχμιακό

σύστημα. Δεν

διαθέτουμε

κάποιον

ειδικό

ανταγωνιστή, αλλά

το

CNQX

προκαλεί

ανστολή. Η

φυσιολογική

λειτουργία

αυτού

του

υποδοχέα, όπως

καθορίζεται

με

μελέτες

σύνδεσης, είναι

ακόμα

ασαφής.Πρόσφατα

αναγνωρίστηκαν

δύο

νέοι

υποδοχείς. Είναι οι υποδοχείς του

L-AP4, το

οποίο

διεγείρει

προσυναπτικούς

αυτοϋποδοχείς

γλουταμινικού, και οι υποδοχείς του APCD,

που

συνδέονται

με

πρωτείνες

G και

είναι

συζευγμένοι

με

την

υδρόλυση

φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης.Ισταμινεργικοί

Μια

αύξηση

της

έκκρισης

γαστρικού

υγρού

μπορεί

να

προκύψει

απο

τη

απόπειρα

εξακρίβωσης

της

ηλεκτροφυσιολογικής

επίδρασης

που

έχει

είτε

η

διέγερση

είτε

η

αναστολή

των

τριών

αναγνωρισμένων

Η1, Η2 και

Η3 ισταμινεργικών

υποδοχέων

του

ΚΝΣ. Ο Η1 αναστέλλεται

από

τα

αντισταμινικά, π.χ. Την

πυριλαμίνη. Η

τιοδιμίνη

ή

η

σιμετιδίνη

αναστέλλουν

τους

Η2, ενώ

ο

αυτοϋποδοχέας

Η3 αναστέλλεται

εκλεκτικά

από

τη

θειοπεραμίδη. Όλοι

οι

υποδοχείς

είναι

συζευγμένοι

με

πρωτείνες

G.Δεν

υπάρχει

όμως

ταυτότητα απόψεων σχετικά με τα συστήματα

δεύτερων

αγγελιοφόρων

τους.(ΠΗΓΕΣ: Βιβλιογραφικές

αναφορές

G. K. Aghajanian, A. Arnsten, S. K. Fisher, D. W. Gallager, J. Kebabian, H. Loh, J. V. Nadler

και

E. J. Simon)

Page 20: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

To 1970 καταλάβαμε

ότι

οινευροδιαβιβαστές

δεν

είναι

οι

μόνες

ουσίες

που

διεγείρουν

τηνκυτταρική

μεμβράνη

και

ότι

ένα

δεύτερο

αγγελιοφόρο

σύστημαπρέπει

να

συμμετέχει

επίσης.

Από

το

1970 και

μετάδιαφορά

στον

σχεδιασμό

φαρμάκων

REGULATORY

SUBUNIT

ΑΔΕΝΥΛ

ΚΥΚΛΑΣΗ

ΦΩΣΦΟΔΙΕΣΤΕΡΑΣΗ

ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΟ ΑΝΑΣΤΑΛΤΙΚΟ1

2

Page 22: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΔΙΕΓΕΡΣΗ:

αδρεναλίνη

TSΗ

Βασοπρεσίνη

Γλυκαγόνη

Σερετονίνη

Ντοπαμίνη

ΑΝΑΣΤΟΛΗ:

Αδρεναλίνη

α2

Ακετυλοχολίνη

Μ1

Οπιοειδή

Αγγειοτενσίνη

Ντοπαμίνη

D2

Page 23: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 24: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

γ υπομονάδαα υπομονάδα

Page 25: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΥΠΟΘΕΤΙΚΟ

ΜΟΝΤΕΛΟ

Χ

RAY crystalography

Page 26: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 27: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Νευρικό

σύστημα

ΕγκεφαλονωτιαίοΝευρικό σύστημα(Ζωϊκό Νευρικό Σύστημα)

Αυτόνομο

Νευρικό

Σύστημα(Φυτικό

Νευρικό

Σύστημα)

Κεντρικό Νευρικό σύστημα(Κ.Ν.Σ.)

ΠεριφερειακόΝευρικό σύστημα

ΣυμπαθητικόΝευρικό σύστημα

ΠαρασυμπαθητικόΝευρικό

σύστημα

Page 28: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Κεντρικό

Ν.Σ. Περιφερικό

Ν.Σ.

Page 29: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟ

Μεσεγκέφαλος

Προμήκης

Θωρακο

-οσφ

υϊκή

μοίρα

Ιερά

μοίρα

ΑchΑch

Nor-Adr

ΓΑΓΓΛΙΑ:

ΤΟΠΙΚΑ

ΔΙΚΤΥΑ

ΝΕΡΙΚΩΝ

ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Page 30: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 31: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΚΥΤΤΑΡΑ

ΤΟΥ

ΝΕΥΡΙΚΟΥ

ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

επινεφρίδια

ectoderm

16 neuroectoderm

neural grooveneural foldneural tube

melamocytesskin bonesspinal cordgaglia etc

ΕΜΒΡΥΟ

Brain spinal cord24-26 days

ΧΩΡΙΣ

ΑΞΟΝΑ

ΜΙΚΡΟ

ΑΞΟΝΑ

ΜΕΓΑΛΟ

ΑΞΟΝΑ

περιφερικό

κύτταρα

υποστήριξης

ΚΝΣ

Drawing of Purkinje cells

(A) and granule cells (B) from pigeon cerebellum by Santiago Ramón y Cajal

1899. Instituto

Santiago Ramón y Cajal, Madrid, Spain.

Image of pyramidal neurons in mous

cerebral cortex

expressing green fluorescent protein. The red staining indicates GABAergic

interneurons.

Page 32: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Είδη

νευρικών

κυττάρων

Πολύπολα

(νευράξονας- δενδρίτες)

Δίπολα

(νευράξονας-δενδρίτης)

Έλυτρο

μυελίνης-

ασυνεχέςΈλυτρο

Schwann-

συνεχές

Σταυροί

Ranvier

Page 34: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 35: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 36: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

Φάρμακα

που

δρουν

απ’

ευθείας

στους

υποδοχείς Φάρμακα

που

δρουν

αναστέλλοντας

την

ακετυλο

χολινεστεράσηΦάρμακα που δρουνσε μουσκαρινικούςυποδοχείς

Φάρμακα

που

δρουν

επί

νικοτινικών

υποδοχέων

Αντιστρεπτοίαναστολείς

Μη

αντιστρεπτοίαναστολείς

Εστέρες

της

Χολίνης Αλκαλοειδή Γαγγλιοπληγικά Νευρο-μυοπληγικά ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ

Page 38: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΔΙΕΓΕΡΣΗ

ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ

1. Περιφ.

αγγειοδιαστολή

2. Πτώση

αρτηριακής

3. Αύξηση

έκκρισης

σιελογόνων

4. Αύξηση

περισταλτικών

του

εντέρου

5. Σύσπαση

λείων

μυϊκών

ιών

6. Βρογχόσπασμος

7. Μύση

της

κόρης

Φάρμακα

που

δρουν

στους

μουσκαρινικούς

υποδοχείς.Παράγωγα

βάσεων

του

τεταρτοταγούς

αμμωνίου

ΗΟ-CH2

CH2

N+

CH3

CH3

CH3Χολίνη

+

Page 39: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Αλκαλοειδή

μουσκαρίνης

με

χολινεργική

δράση

Διεγείρουν

μουσκαρινικούς

υποδοχείς

Αλκαλοειδή

νικοτίνης

με

χολινεργική

δράση

Διεγείρουν

νικοτινικούς

υποδοχείς

ΦΑΡΜΑΚΑ

ΠΟΥ

ΔΡΟΥΝ

ΣΕμουσκαρινικούς

νικοτινικούς

Page 40: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΣΥΝΑΨΕΙΣΑνατομικά

χαρακτηριστικά

νευρικών

κυττάρων

Είσοδος

Ca++, αποπόλωση

της

μεμβράνης

Page 41: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

M2a

, καρδιακός

Μ2-ΜεθοκτραμίνηAF-DX 116,γαλλαμίνη

(μη

συναγωνιστική)ιμβακίνη

cAMPΔίαυλος

Κ+

m2466 (άνθρωπος)

Προηγούμενα

ονόματαΕκλεκτικοί

αγωνιστέςΕκλεκτικοί

ανταγωνιστές

Μ1αΜcN-A-343πιρενζεπίνη(+)-τελενζεπίνη

Τελεστικές

οδοί

ΓονίδιοΑμινοξέα

IP3

/DG

ml460 (άνθρωπος)

Μ2β

, αδενικός

Μ2-εξαϋδροσιλαδιφαινιδόλη

π-φθοροεξαϋδρο-σιλαδιφενιδόλη

IP3

/DG

m3590 (άνθρωπος)

Μ2--

cCAMP

m4479 (άνθρωπος)

---

IP3/DG

m5

532(άνθρωπος)

Α. Κανένας

ανταγωνιστής

δεν

είναι

πάνω

από

10 φορές

ισχυρότερος

σε

έναν

υποδοχέα

από

ό,τι

σε

έναν

άλλο. Όλοι

οι

υποδοχείς

εμφανίζουν

τιμές

Κd

για

την

(-)-Ν-μεθυλοσκοπολαμίνη

και

το

(-)-3-

κινουκλιδινυλοβενζιλικό

μικρότερες

από

1nM.

ΠΗΓΗ: Τροποποιημένο

από

Trends Pharmacol. Sci., supplement (1990)

Υποτύπος Μ1 Μ2 Μ3 - -

Μουσκαρινικοί

υποδοχείς

Page 42: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

μύες

και

ηλεκτρικά

όργανα εγκέφαλος

ορνίθων εγκέφαλος

θηλαστικών

όνομα

υποτύπου/ α2

βγδ

α2

βεδ

α2β2 α3β2 α4β2 α4β2γονιδιακή σύνθεση

ε

52kDaγ

δ

59kDaδ

β

48kDaβ

α4 75kDa*

α2 *

α4 75-

79kDa*

α3

59kDa*

β2 * β2 β2 49kDa β2 50-51kDa

α α

40kDa*

+

+

+

+

+ + + +

- - - -

δομικέςυπομονάδες

Υπομονάδα

σύνδεσης

με

την

ACh

δομικέςυπομονάδες

σήμανση

με

ΜΒΤΑ*

σύνδεση

αΒgt

στοιχειομετρία α2

βγδ α2

β2; α2

β2;

Εικόνα

8.4.Νικοτινικοί

υποδοχείς.*Σήμανση

με

ΜΒΤΑ. (από

Lindstrom et al., 1990)

Νικοτινικοί

υποδοχείς

Page 43: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Acetylcholine receptor (nicotinic) from electric torpedo rays (very similar to human receptor) is made of 5 subunit, 2 of which (shown in orange) binds to ACh

(red) (PDB code: 2bg9)

Acetylcholine receptor blocked by cobra venom (PDB code: 1yi5). A similar effect can be achieved by high doses of curare or nicotine

Page 44: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΔΙΕΓΕΡΣΗ

ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ

6. Χαλάρωση

των

σφικτήρων

1. Βραδυκαρδία

2. Περιφερική

αγγειοδιαστολή

3. Πτώση

αρτηριακής

πίεσης

4. Αύξηση

έκκρισης

αδένων

5. Αύξηση

περισταλτικών

κινήσεων

7. Σύσπαση

λείων

μυϊκών

ινών

8. Βρογχόσπασμο

9. Μύση

της

κόρης, πτώση

της ενδοφθάλμιας

πίεσης

Κατανομή

α: μουσκαρινικοί

στον

εγκέφαλο

(μικρή

διαπερατότητα)β: νικοτινικοί

στον

νωτιαίο

μυελό

Page 45: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Θεραπευτική

χρήση

παρασυμπαθητικομιμητικών

Page 46: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Νικοτινικοί

Υποδοχείς: 250.000 Da

Υπέρταση

Παρενέργειες, δηλητηρίαση, διέγερση→σπασμούς, παράλυση

διαφράγματος

Page 47: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Φάρμακα

που

δρουν

ως

αναστολείς

της

ακετυλοχολινεστεράσης

•Ακετυλοχολινεστεράση: ένζυμο

με

μοριακό

βάρος

320.000 Da,

βρίσκεται

σε

μεγάλες

ποσότητες

στις

χολινεργικές

συνάψεις

Αποτέλεσμα

αύξηση

της

ακετυλοχολίνης

στον

χώρο

της

σύναψης

α. Αντιστρεπτοί

αναστολείς

β. Μη

αντιστρεπτοί

αναστολείς

Page 48: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Αντιστρεπτοί

αναστολείς

ακετυχολινεστεράσης

Εντομοκτόνο

κήπου

ΚΝΣ, τοπική

απορρόφηση

Page 49: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Μη

αντιστρεπτοί

αναστολείς

ακετυχολινεστεράσης

Νευροτοξικό

αέριο

Γλαύκωμα

Πτητικά

λιπόφιλα

μόρια

χαμηλού

μοριακού

βάρους, οργανοφωσφορικοί

εστέρεςΧρησιμοποιούνται

και

σαν

εντομοκτόνα

Page 50: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΕΝΖΥΜΟ

+ΥΠΟΣΤΡΩΜΑ

ενζύμου

Κατιονική θέση ακετυλοχολίνης

Ενεργό

κέντρο

με

δύο

θέσεις

σύνδεσης: ανιονική

και

εστερική

Page 51: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Αντιστρεπτή

σύνδεση

(ένζυμο+ ανταγωνιστής)

Μικρή

απορρόφηση

οι

βάσεις

τεταρτοταγούς

αμμωνίου, αναγέννηση AchE

15-30 min

Εστερική

θέση

Εστερική

θέση

Εστερική

θέσηΕστερική

θέση

Α Β

ΓΔ

Page 52: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Εστερική

θέση

Aging process

MH ΑΝΤΙΣΤΡΕΠΤΗ

ΣΥΝΔΕΣΗ, ομοιοπολικός

δεσμός

R R’

αλκυλικές

ή

αρωματικές

ομάδες

ή

υδρογόνο

Εστερική

θέση

Καλή

απορρόφηση

λόγω

λιποδιαλυτότητας, χρονοβόρα

αναγέννηση

AchE

Page 53: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ

ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

ΤΩΝ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ

ΤΗΣ ΑΚΕΤΥΛΟΧΟΛΙΝΕΣΤΑΡΑΣΗΣ

Όσα

περνούν

αιματοεγκεφαλικό

φραγμό!!

1. ΚΝΣ

σπασμούς, ανησυχία

2. Στον

οφθαλμό

μύση, ελάττωση

της

ενδοφθάλμιας

πίεσης

3. Στην

καρδιά

διέγερση

των

χολινεργικών

υποδοχέων, στο

πνευμονογαστρικό, βραδυκαρδρία. Αντιμετώπιση

παροξυσμικής

ταχυκαρδίας

με

εδροφώνιο

4. Στις

νευρομυϊκές

συνάψεις

αύξηση

της

σύσπασης

των

μυών

λόγω

εκτεταμένης αποπόλωσης

5. Στο

γαστρεντερικό

αύξηση

σύσπασης

λείων

μυϊκών

ινών, ΔΙΕΥΚΟΛΥΝΣΗ ΔΙΟΥΡΗΣΗΣ, εγχειρήσεις

Page 54: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Θεραπευτική

χρήση

αντιστρεπτών

αναστολέων

Page 55: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

Φάρμακα

που

δρουν

απ’

ευθείας

στους

υποδοχείς Φάρμακα

που

δρουν

αναστέλλοντας

την

ακετυλο

χολινεστεράσηΦάρμακα που δρουνσε μουσκαρινικούςυποδοχείς

Φάρμακα

που

δρουν

επί

νικοτινικών

υποδοχέων

Αντιστρεπτοίαναστολείς

Μη

αντιστρεπτοίαναστολείς

Εστέρες

της

Χολίνης Αλκαλοειδή Γαγγλιοπληγικά Νευρο-μυοπληγικά ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ

Page 56: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Παρασυμπαθητικολυτικά

Φάρμακα

Φάρμακα

που

ανταγωνίζονται

τις

ενέργειες

της

ακετυλοχολίνης, δρουνστους

μουσκαρινικούς

υποδοχείς

πχ

ατροπίνη, σκοπολαμίνη

και

στους

νικοτινικούς

υποδοχείς

πχ

γαγγλιοπληγικά, νευρομυοπληγικά

Page 57: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

ΠΟΥ

ΔΡΟΥΝ

ΣΕ:

ΜΟΥΣΚΑΡΙΝΙΚΟΥΣ

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ

ατροπίνη, σκοπολαμίνη

(ανταγωνιστές)

ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟΥΣ

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ

Α. Γαγγλιοπληγικά

Εξαμεθώνιο

Πεμπιδίνη

Πεντολίνιο

Μεκαμυλαμίνη

Τετρααιθυλαμμώνιο

Τριμεθωφάνη

Β. Νευρομυοπληγικά

ή

φάρμακα

που

δρουν

στην

νευρομυϊκή

σύναψη

Συναγωνιστικούς

ανταγωνιστές

νικοτινικών

υποδοχέων

D-Τουβοκουραρίνη

Ουσίες

που

προκαλούν

αποπόλωση

στην

τελική

κινητική

πλάκα

Σουκκινυλοχολίνη, δεκαμεθώνιο

Page 58: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Σύνδεση

στους

μουσκαρινικούς

υποδοχείς

όπως

οι

αγωνιστές

και

η

AchΕ

Β. Αντιμουσκαρινικά

φάρμακα

Solanaceae, Atropa

Belladona Hyoscyamus

niger

Page 59: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Deadly nightshade (Atropa

belladonna), also known as belladonna, dwale, Banewort, Devil's Cherries, Naughty Man's Cherries, Divale, Black Cherry, Devil's Herb, Great Morel, and Dwayberry, is a well-known perennial

herbaceous plant, with leaves and berries that are highly toxic

and hallucinogenic. It is in the nightshade family (Solanaceae), which it shares with potatoes, tomatoes, eggplants, jimsonweed, tobacco, goji, and chili peppers

Henbane (Hyoscyamus

niger), also known as Stinking Nightshade, is a plant of the family Solanaceae

that originated in Eurasia.It was historically used in combination with other plants, such as Mandrake, Deadly Nightshade, and Datura

as an anaesthetic

potion, as well as for its psychoactive

properties in "magic brews."Its

usage was originally in continental Europe and Asia, though it did spread to England sometime during the Middle Ages. The use of Henbane by the ancient Greeks

was documented by Pliny. The plant, recorded as Herba

Apollinaris, was used to yield oracles

by the priestesses of ApolloCommon effects of henbane use in humans include hallucinations,dilated

pupils, restlessness, and flushed skin. It was traditionally used in German

pilsner

beers

as a flavouring, until the Bavarian Purity Law

was passed in 1516 and outlawed the use of Henbane

Page 60: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Ημισυνθετικά

& Συνθετικά

Page 61: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Μηχανισμός

δράσης

της

ατροπίνης

Αντιστρεπτή

αναστολή

της

δράσης

της

ακετυλοχολίνης

Συνδέεται

κυρίως

στους

Μ2 σε

τρεις

θέσεις, δρα

μέσω αναστολής

της

σύνθεσης

του

cGMP

Φαρμακολογική

δράση

•ΚΝΣ

έχει

ηρεμιστική

δράση, η

σκοπολαμίνη

ισχυρώτερη

•Οφθαλμό

προκαλεί

μυδρίαση

για

κοσμητικούς

σκοπούς

και εξέταση

οφθαλμών

•Καρδιακό

βραδυκαρδία, δεν

επηρεάζει

την

σύσπαση

των αγγείων

λόγω

έλλειψης

χολινεργικών

υποδοχέων

Φαρμακοκινητική

Ατροπίνη, οματροπίνη, σκοπολαμίνη

απορροφούνται

εύκολα

από

το στομάχι. Χορηγούνται

κυρίως

σαν

οφθαλμικά

διαλύματα

Page 62: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Παρεμποδίζουν

την

δράση

της ακετυλοχολίνης

στους

νικοτινικούς

υποδοχείς

παρασυμπαθητικών

και συμπαθητικών

γαγγλίων

και

παρεμποδίζουν

την

αγωγή

διεγέρσεων

(πτώση

αρτηριακής

πίεσης)ΔΟΜΙΚΑ: συνθετικά

παράγωγα

τεταρτοταγούς

αμμωνίου

Διαπερνά

ΑΕ

φραγμόΥπνηλία, προβλήματα

κίνησης

Trimethophan:

το

πιο

συχνά χρησιμοποιημένο

σε

υπερτασικές

κρίσεις

και

για

αντιμετώπιση

πνευμονικού

οιδήματος (ενδοφλέβια)

Β. Γαγγλιοπληγικά

Φάρμακα

Page 63: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Φαρμακολογικές

Ενέργειες

1. Επί

ΚΝΣ

χαμηλή

διαπερατότητα

2. Επί

καρδιαγγειακού

περιφερική

αγγειοδιαστολή

πτώση

πίεσης

3. Επί

του

οφθαλμού

μικρή

μυδρίαση

4. ΓΣ

ελάττωση

περιστατικών

κινήσεων

5. Ουροποιητικό: συγκράτηση

ούρων, αναστολή

σεξουαλικής λειτουργίας

στύση

και

εκσπερμάτωση

Αντίθετα

του

VIAGRA!

Page 64: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Γ. Φάρμακα

που

δρουν

στις

νευρομυικές

συνάψεις

γραμμωτών

μυών

α. Παρεμποδιστές

λειτουργίας

νευρομυικής

σύναψης

στις

τελικές

κινητικές

πλάκες

(κουράριο)β. Φάρμακα

που

προκαλούν

αποπόλωση

στην

νευρομυική

σύναψη

και

οδηγούν

στην

λύση

του

σπασμού, σπασμολυτικάΧρησιμοποιούνται

σαν

μυοχαλαρωτικά

κατά

την

γενική

αναισθησία

ηλεκτρική

διέγερση

μηχανική

διέγερση

Page 65: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Φάρμακα

που

παρεμποδίζουν

την

λειτουργία

της

νευρομυικής

σύναψης

Απομάκρυνση

μεγάλη

ποσότητα

Ach

Ε τετανικό

ςσπασμός

Χρησιμοποιούνται

σαν μυοχαλαρωτικά

προεγχειρητικά

1, 2, 3 δεν μεταβολίζονται

εύκολα

2

1

3

Page 66: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Μηχανισμός

δράσης

παραγώγων

του

κουραρίου

Η

απομάκρυνση

τους

επιτρέπει

στα

αποθέματα

της

ακετυλοχολίνης

να

προκαλέσουν

μέχρι και

τετανικό

σπασμό

Τα

φάρμακα: τουβοκουραρίνη, μετοκουρόνη, πανκουρόνιο, ατρακουρόνιο

εμποδίζουν

την ακετυλοχολίνη

να

δράσει

επί

των

χολινεργικών

υποδοχέων

και

είναι

συναγωνιστικοί

ανταγωνιστές

Page 67: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

β. Φάρμακα

που

δρουν

στην

νευρομυική

σύναψη

με

παρατεταμένη

αποπόλωση

Ανοίγουν

τα

κανάλια

ιόντων

προκαλώντας

παρατεταμένη

αποπόλωση

και

η σουκινυλοχολίνη παρεμποδίζει την επαναπόλωση η οποία γίνεται δυνατή μετά από την

δράση

της

ακετυλοχολινεστεράσης

και

της

ψευδοχολινεστεράσης

Διμερές

της

ακετυλοχολίνης

Χρησιμοποιούνται

σαν

μυοχαλαρωτικά

με

γρήγορη

δράση

0,5-10mg/kg

με

μικρή

διάρκεια 5-10

min

(διαφορά

από

κουράριο)

Page 68: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Κλινική

φαρμακολογία

•Τα

παράγωγα

του

κουραρίου

σαν

μυοχαλαρωτικά

σε

χειρουργικές

επεμβάσεις

•Τα

αποπολωτικά

ενδοφλέβια

σαν

μυοχαλαρωτικά

με

γρήγορη

δράση

•Τουβοκουραρίνη υπόταση

•Πανκουρόνιο

αύξηση

του

ρυθμού

της

καρδιάς

•Σουκινυλοχολίνη καρδιακές

αρρυθμίες, υπερκαλιαιμία, ενδοφθάλμια

πίεση

•Μυοχαλαρωτικά δίνονται

και

σε

περιπτώσεις

επιληψίας

Page 69: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Type Gene Function Pertusis Cholera Effectors Agonists Antagonists

M1 CHRM1 •EPSP

in autonomic ganglia•secretion from salivary glands

and stomach•In CNS

(memory?)

no

(yes)

no

(yes)

Gq

(Gi)

(Gs):

Slow EPSP

K+

conductance

•acetylcholine•oxotremorine•carbachol•McNA343

•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•mamba toxin

MT7 •pirenzepine•Telenzepine

M2 CHRM2 •slow heart rate•reduce contractile forces of atrium•reduce conduction velocity of AV node•In CNS•homotropic

inhibition

yes no Gi

K+

conductance

Ca2+

conductance

•acetylcholine•methacholine•carbachol•Oxotremorine

•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•methoctramine•tripitamine•Gallamine

M3 CHRM3 •smooth muscle contraction •increased endocrine

and exocrine gland

secretions, e.g. salivary glands

and stomach•In CNS•Eye

accomodation•Vasodilation, induce emesis

no no Gq •acetylcholine•bethanechol•carbachol•oxotremorine•pilocarpine

(in eye)

•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•darifenacin•Tiotropium

M4 CHRM4 •Enhanced locomotion•In CNS

yes ? Gi

K+

conductance ↓

Ca2+

conductance

•acetylcholine•carbachol•Oxotremorine

•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium•mamba toxin

MT3

M5 CHRM5 •In CNS no ? Gq •acetylcholine•carbachol•oxotremorine

•atropine•dicycloverine•tolterodine•oxybutunin•ipratropium

Page 70: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Receptor type Location Effect Agonists Antagonists

Muscle type:

(α1)2β1δε

or

α1β1δγε

Neuromuscular junction

Excitatory postsynaptic potential (EPSP),mainly

by increased Na+

and K+

permeability

•acetylcholine•carbachol•Suxamethonium

•α-conotoxin•tubocurarine•pancuronium•hexamethonium

Ganglion type:

(α1)2(β4)3

autonomic ganglia EPSP, mainly by increased Na+

and K+

permeability

•acetylcholine•carbachol•nicotine•epibatidine•Dimethylphenylpiperazinium

•α-bungarotoxin•mecamylamine•Trimetaphan

CNS type:

(α4)2(β2)3

Brain Post-

and presynaptic

excitation, mainly by increased Na+

and K+permeability

•nicotine•epibatidine•acetylcholine•cytosine

•mecamylamine•methylaconitine•α-conotoxin

(another) CNS type: (α7)5

Brain Post-

and presynaptic

excitation, mainly by increased Ca2+

permeability

•epibatidine•dimethylphenylpiperazinium

•mecamylamine•α-bungarotoxin

Page 71: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Χολινεργικό

σύστημα

Page 72: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Νευρομυϊκή

σύναψη

περιφερικό

μή

αυτόνομο

Page 73: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Αδρενεργικοί

υποδοχείς

Page 74: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Το

1950 προτάθηκε

ότι

οι

κατεχολαμίνες

επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη

δρουν δια

μέσου

δύο

τύπων

υποδοχέων

τους

α

&β.

Η

ενεργοποίηση

των

α

επινεφρίνη>νορεπινεφρίνη>ισοπροτερενόλη

Η

ενεργοποίηση

των

β

ισοπροτερενόλη> νορεπινεφρίνη>επινεφρίνη

Παράγωγα

Page 75: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Βιοσύνθεσησταεπινεφρίδιακαιεγκέφαλο

Page 76: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Κ

α

τ

α

β

ο

λ

ι

σ

μ

ό

ς

Page 77: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 78: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Πολύ

λιγότερες

πληροφορίες

για

τους

αδρενεργικούς

από

ότι

για

τους

χολινεργικούς

Page 79: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Βιοσύνθεση

Ενσωμάτωση

σε

κυστίδια

Μεταφορά

στο

χώρο

της

σύναψης

Απελευθέρωση

Σύνδεση με υποδοχείς στον

προσυναπτικό

νευρώνα

και

επαναπρόσληψη

Σύνδεση με υποδοχείς στον

μετασυναπτικό

νευρώνα

Μετακίνηση

Ιόντων

Διαφορά

δυναμικού

Μετάδοση της νευρικής ώσης

Βιολογικό

αποτέλεσμα

α

1 Ca++

α

2 Κ+

β1, 2

Ca++, K+

Page 80: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

The mechanism of adrenergic receptors. Adrenaline or noradrenaline

are receptor ligands

to either α1

, α2

or β-adrenergic receptors. α1

couples to Gq

, which results in increased

intracellular Ca2+

which results in e.g. smooth muscle

contraction. α2

, on the other hand, couples to Gi

, which causes a decrease of cAMP

activity, resulting in e.g. smooth muscle contraction. β

receptors couple to Gs

, and increases intracellular cAMP activity, resulting in e.g. heart muscle

contraction, smooth muscle relaxation and

glycogenolysis.

Page 81: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ

ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ

α1 Προκαλεί

σύσπαση

λείων

μυϊκών

ινών. Εντοπίζεται

κυρίως

στην

καρδιά, τον σπερματικό

πόρο

και

τον

εγκέφαλο

η

φαινυλεφρίνη

είναι

μέτρια

εκλεκτικός

αγωνιστής, η

πραζοσίνη

εκλεκτικός

ανταγωνιστής. Συνδέεται

με

υδρόλυση φωσφολιπιδίων

ινοσιτόλης.

α2 Διακρίνεται

πλέον

σε

δύο

υποτύπους, που

αναφέρονται

ως

α2α και α2Β, Ri

και Rs

ή α2-C10 και

α2-C4. H γουανφασίνη

και

το

UK 14304, εκλεκτικοί

α2Α

αγωνιστές, οδηγούν

σε

βελτίωση

της

μνήμης

γηρασμένων

πιθήκων, χωρίς

να προκαλούν

ηρεμιστική

δράση

ή

υπόταση. Αντίθετα, η

κλονιδίνη

και

το

ΒΗΤ

920

προκαλούν

υπόταση

και

ηρεμιστική

δράση, επιδρώντας

με

μεγαλύτερη εκλεκτικότητα

στον

α2Β

υποτύπο. Και

οι

δύο

υποτύποι

αναστέλλονται

με

ταυτόσημη

μεγάλη

συγγένεια

από

την

ιδαζοξάνη, ενώ

η

ραουβολσίνη

εμφανίζει μεγαλύτερη

συγγένεια

με

τον

α2Β.

β1 Ενεργοποιεί

την

αδενυλική

κυκλάση. Προκαλεί

διέγερση

της

καρδιάς

και λιπόλυση

στα

λιποκύτταρα. Η

δοβουταμίνη

είναι

εκλεκτικός

αγωνιστής, ενώ

η

μετοαπρολόλη

εκλεκτικός

ανταγωνιστής.

β2 Ενεργοποιεί

την

αδενυλική

κυκλάση. Οδηγεί

σε

χάλαση

των

λείων

μυών

των βρόγχων. Η τερβουταλίνη και η αλβουτερόλη είναι εκλεκτικοί αγωνιστές. Το

IPS

339

είναι

εκλεκτικός

ανταγωνιστής.

Page 82: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΜΙΜΗΤΙΚΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

ΠΟΥ

ΔΙΕΓΕΙΡΟΥΝ

α

και

β

υποδοχείς

Page 83: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

1. Επί

των

αγγείων

διέγερση

α

αγγειοσύσπαση

αύξηση

πίεσηςβ

αγγειοδιαστολή

2. Επί

της

καρδιάς

διέγερση

των

β

αύξηση

ταχύτητας

αγωγής

της διέγερσης, αύξηση

σύσπασης

του

μυοκαρδίου

3. Επί

των

πνευμόνων

διαστολή

λόγω

διέγερσης

των

β2 στους

βρόγχους

4. Επί

του

οφθαλμού

ο

διαστολέας

της

κόρης

περιέχει

α

υποδοχείς. Η διέγερση

προκαλεί

μυδρίαση

5. Επί

του

γαστρεντερικού

χαλάρωση

λόγω

ύπαρξης

α&β

Φαρμακολογικές

ενέργειες

συμπαθητικομιμητικών

Page 84: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Εκλεκτικοί

β

αγωνιστές

ΔΙΕΓΕΙPΟΥΝ

ΤΟΥΣ

β1

ΚΛΟΑ

+έργο

καρδιάς

Θεραπεία

βρογχικού

άσθματος

λόγω

βρογχοδιαστολής

ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ: αύξηση

αρτηριακής

πίεσης, αιμορραγία, αρρυθμίες, έμφραγμα

.Χρειάζεται

προσοχή

στη

επιλογή

και

στον

τρόπο

χορήγησης

Page 85: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Blood presure

Heart rate

Φαινυλεφρίνη

α εξειδίκευση

Επινεφρίνη

χωρίς

εξειδίκευση

Ισοπροτερενόλη

β

εξειδίκευση

Page 86: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

αντιυπερτασικό

ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΛΥΤΙΚΑ

ΦΑΡΜΑΚΑ

Page 87: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Υπέρταση

στα

νήπια

Μη

αντιστρεπτός

αναστολέας

παρεμποδίζει

την

επαναπροσρόφηση

κατεχολαμινών

και

αναστέλλει

την

δράση

επί

των

υποδοχέων

ακετυλοχολίνης

ισταμίνης

σερετονίνης

Ισχυρός

ανταγωνιστής

πτώση

της

αρτηριακής

πίεσης

α

–ανταγωνιστές

Απορροφώνται

ικανοποιητικά, ΒΒΒ

Page 88: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

β1

β2

β1

β2

β1

β-ανταγωνιστές

Page 89: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Στόχος Συμπαθητικό (αδρενεργικό)

Παρασυμπαθητικό (μουσκαρινικό)

Επίπτωση

στην

καρδιά β1, (β2): αύξηση M2: μείωση

Κολποκοιλιακός

κόμβος: ρυθμός

καρδιάς(χρονοτροπικό)β1, (β2): αύξηση M2: μείωση

Καρδιά:

καρδιακός

μυς: contractility (ινοτροπικό)

β1, (β2): αύξηση M2: μείωση

Κοιλιακοί

καρδιακοί

μυς β1, (β2):

αύξηση

συσπαστικότητας

(ινοτροπικό)

αύξηση

αυτοματισμού

των

καρδ. μυών

---

Στον

κολποκοιλιακό

κόμβο β1:

αύξηση

συσπαστικότητας

(ινοτροπικό)

αύξηση

αυτοματισμού

των

καρδ. μυών

M2:

μείωση

συσπαστικότητας

καρδιοκοιλιακός

αποκλεισμός

Κυκλοφοριακό

σύστημα

-

Καρδιά

Page 90: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Κυκλοφοριακό

σύστημα

Αγγεία

και

ΦλέβεςΣτόχος Συμπαθητικό

(αδρενεργικό)Παρασυμπαθητικό

(μουσκαρινικό)Λείοι

μύες

αγγείων α: σύσπαση, β2: χαλάρωση M3: χαλάρωση

Νεφρική

αρτηρία α: συστολή ---

Στεφανιαία

αρτηρία α: συστολή ---Αρτηρίες

στα

σπλάχνα α: συστολή ---

Αρτηρίες

στο

δέρμα α: συστολή ---Αρτηρίες

στον

εγκέφαλο α: συστολή ---Αρτηρίες

στυτικού

ιστού α: συστολή Μ3: διαστολή

Αρτηρίες

σιελοφόρων

αδένων α: συστολή Μ3: διαστολή

Ηπατική

αρτηρία β2: διαστολή ---Αρτηρίες

σκελετικών

μυών β2: διαστολή ---

Στόχος Συμπαθητικό (αδρενεργικό)

Παρασυμπαθητικό (μουσκαρινικό)

Φλέβες α1 και

α2: συστολή β2: διαστολή

____

Page 91: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

b-blocker

Άρα

δεν

υπάρχουν

υποδοχείς

στα

αιμοφόρα

αγγεία

Page 92: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 93: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

α

receptorsα

receptors have several functions in common, but also individual

effects. Common effects include:Vasoconstriction

of arteries

to kidney

(renal artery), heart

(coronary artery), viscera, brain, erectile tissue

and salivary glandsVasoconstriction of veinsDecrease motility of smooth muscle

in gastrointestinal tractContractions in male genitalia

during ejaculation

α1 receptorSpecific actions of the α1 receptor include:Vasoconstriction

in blood vessels

of skin

& gastrointestinal systemSmooth muscle

contraction in: ureter, hairs

(arrector

pili

muscles), uterus

(when pregnant), urethral sphincter, ureters

bronchioles

(although minor to the relaxing effect of β2 receptor on bronchioles), urinary bladder

contractionSmooth muscle

relaxation in: irisPositive ionotropic

effect

on heart muscle. Secretion from salivary glandIncrease salivary potassium

levels. Glycogenolysis

and gluconeogenesis

from adipose tissue

and liver. Secretion from sweat glands. Na+

reabsorption

from kidney.

α2 receptorThere are 3 highly homologous subtypes of α2 receptors: α2A, α2Β, and α2C.Specific actions of the α2 receptor include:Mediates

synaptic transmission

in pre-

and postsynaptic nerve terminals. Inhibition of lipolysis

in adipose tissue. inhibition of insulin

release in pancreas. induction of glucagon

from pancreas. platelet aggregationcontraction of sphincters

of the gastrointestinal tract

Page 94: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

β

receptors

common actions of all β

receptors, in addition to specific actions of each subtype include:

Stimulation of viscous, amylase-filldes

secretions from salivary glands.

β1 receptorSpecific actions of the β1 receptor include:Increase cardiac output, increase heart rate

in sinoatrial

node

(SA node) (chronotropic

effect), increase atrial

cardiac muscle

contractility (inotropic

effect), increases contractility and automaticity

of ventricular

cardiac muscle, increases conduction and automaticity

of atrioventricular

node

(AV node), renin

release from juxtaglomerular

cells, lipolysis

in adipose tissue. Receptor also present in cerebral cortex.

β2 receptor

Muscular systemSmooth muscle

relaxation in uterus

(when non-pregnant), GI tract, blood vessels

and bronchi

(agonists can be useful in treating asthma). Relax urinary sphincter. Relax detrusor

urinae

muscle‎of bladder

wall Circulatory systemIncrease cardiac output

(minor degree compared to β1. Increase heart rate

in sinoatrial

node

(SA node) (chronotropic

effect) Increase atrial

cardiac muscle

contractility. (inotropic

effect) Increases contractility and automaticity

of ventricular

cardiac muscle. Dilate hepatic artery

Dilate arteries

to skeletal muscleDigestive systemGlycogenolysis

and gluconeogenesis

in liver. Glycogenolysis

and lactate

release in skeletal muscle. Contract sphincters

of GI tract. Insulin

secretion from pancreas. Thickened secretions from salivary glands. OtherInhibit histamine-release from mast cells. Increase protein content of secretions from lacrimal

glands. Increase renin

secretion from kidney. Receptor also present in cerebellum.

β3 receptorSpecific actions of the β3 receptor include: Enhancement of lipolysis

in adipose tissue.

Page 95: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Τύπος

Υποδοχέα

Ισχύς

αγωνιστή Επιλεγμένη

δράση

αγωνιστή

Μηχανισμός Αγωνιστές Ανταγωνιστές

α1:ADRA1AADRA1BADRA1D

νοραδρεναλίνη≥

αδρεναλίνη

>> ισοπρεναλίνη

Σύσπαση

λείων

μυικών

ινώνGq: ενεργοποίηση

της

φωσφολιπάσης

C(PLC), IP3

και

αύξηση

καλίου

νοραδρεναλίνηφενυλεφρίνημεθοξαμίνηκιραζολίνη

(αναστολείς

α

υποδοχέων)

φαινοξυβενζαμίνηφεντολαμίνηπραζοσίνηταμσουλοσίνητεραζοσίνη

α2:ADRA2AADRA2BADRA2C

αδρεναλίνη

> νοραδρεναλίνη

>> ισοπρεναλίνη

Σύσπαση

λείων

μυικών

ινώνGi: αδενυλ-κυκλάσηΑπενεργοποίηση,

μείωση

cAMP

κλονιδίνηλοφεξιδίνηξυλαζίνητιζανιδίνηγουανφασίνη

(αναστολείς

α

υποδοχέων)

υοχιμβίνη

β1: ισοπρεναλίνη

> νοραδρεναλίνη

> αδρεναλίνη

Σύσπαση

καρδιακών

μυών

Gs: αδενυλ-κυκλάσηΕνεργοποίηση, αύξηση

cAMP

νοραδρεναλίνηισοπρεναλίνηδοβουταμίνη

(αναστολείς

β

υποδοχέων)

μετοπρολόληατενολόλη

β2: ισοπρεναλίνη

> αδρεναλίνη

> νοραδρεναλίνη

Χαλάρωση

λείων

μυικών

ινώνGs: αδενυλ-κυκλάσηενεργοποίηση, αύξηση

cAMP

σαλβουταμόληβιτολτερόλημεσυλατηφορμοτερόληισοπροτερενόληλεβαλβουτερόλημεταπροτερενόλησαλμετερόλητερβουταλίνη

(αναστολείς

β

υποδοχέων)

βοθτοξαμίνηπροπρανολόληριτοδρίνη

β3: ισοπρεναλίνη

> νοραδρεναλίνη

= αδρεναλίνη

Επαγωγή

λιπόλυσης Gs: αδενυλ-κυκλάσηενεργοποίηση, αύξηση

cAMP

L-796568CL 316,243LY 368842

(αναστολείς

β

υποδοχέων)

SR 59230A

Page 96: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

ΤΥΠΟΣΥΠΟΔΟΧΕΑ

ΤΟΠΟΘΕΣΙΑ ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Μυς(α1)2 β1δε

ήα1β1δγε

Νευρομυική

σύναψη Διεγερτικό

μετασυναπτικό

δυναμικό

(ΔΜΔ) κυρίως

από

αυξημένη

διαπερατότητα

Na+

και

K+.

Ακετυλοχολίνη•

Καρβαχόλη•

Σουξαμεθόνιο

α-κονοτοξίνη•

Τουβοκουραρίνη•

Πανκουρόνιο•

Εξαμεθάνιο

Γάγγλια(α1)2 (β4)3

Αυτόνομα

γάγγλιαΔΜΔ, κυρίως

από

αυξημένη

διαπερατότητα

Na+

και

K+.•

Ακετυλοχολίνη•

Καρβαχόλη•

Νικοτίνη•

Επιβατιδίνη•

Διμεθυλοφαινυλο-

πιπεραζίνη

α-βουγαροτοξίνη•

Μεκαμυλαμίνη•

Τριμεθοφάνη

ΚΝΣ(α4)2 (β2)3

Εγκέφαλος Μέτα-

και

προσυναπτικήδιέγερση

,κυρίως

από

αυξημένη

διαπερατότητα

Na+

και

Κ+.

Νικοτίνη•

Επιβατιδίνη•

Ακετυλοχολίνη•

Κυτοσίνη

Μεκαμυλαμίνη•

Μεθυλακονιτίνη•

α-κονοτοξίνη

ΚΝΣ

(α7)5

Εγκέφαλος Μετα-

και

προσυναπτικήδιέγερση

,κυρίως

από

αυξημένη

διαπερατότητα

Ca2+.

Επιβατιδίνη•

Διμεθυλοπιπεραζίνη•

Μεκαμυλαμίνη•

α-βουγαροτοξίνη

Page 97: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Τύπος

Γονίδιο

Λειτουργία

Περτουσίνη

Χολέρα

Παράγοντες

Αγωνιστές

Ανταγωνιστές

Μ1 CHRM1 -Διεγερτικό

Μετασυναπτικό, όχι

όχι

Gq

-

ακετυλοχολίνη

-

ατροπίνηΔυναμικό

στα

αυτόνομα

(ναι) (ναι) (Gι) -

οξοτρεμορίνη

-

δικυκλοβερίνηγάγγλια. (ΔΜΔ) -έκκριση

από

τους

(Gs) -

καρβαχόλη

-

τολτεροδίνησιελογόνους

αδένες

και

αργό

ΔΜΔ

-

McNA3 -

οξυβουτουνίνητο

στομάχι

αγωγιμότητας

Κ+ -

ιπρατρόπιο-στο

ΚΝΣ

(μνήμη?) -

mamba τοξίνη

ΜΤ7 -

πιρενζεπίνη-

τελενζεπίνη

Μ2 CHRM2 -αργός

καρδιακός

ναι

όχι

Gi

-

ακετυλοχολίνη

-

ατροπίνηπαλμός

αγωγιμότητας

Κ+ -

μεθαχολίνη

-

δικυκλοβερίνη-μείωση

συσπαστικών

αγωγιμότητας

Ca2+ -

καρβαχόλη

-

τολτεροδίνηδυνάμεων

των

κόλπων

-

οξοτρεμορίνη

-

οξυβουτουνίνητης

καρδιάς. -

ιπρατρόπιο-προκαλεί

βραδυκαρδία

-

μεθοκτραμίνη-στο

ΚΝΣ

-

τριπιταμίνη-αυτοαναστολή

του

προσυναπτικού

-

γκαλαμίνηνευρώνα

Μ3 CHRM3 -ήπια

σύσπαση

των

λείων

όχι

όχι

Gq

-

ακετυλοχολίνη

-

ατροπίνημυικών

ινών. -

βεθανεχόλη

-

δικυκλοβερίνη-αυξημένες

ενδοκρινικές

-

καρβαχόλη

-

τολτεροδίνηκαι

εξωκρινικές

αδενικές

-

οξοτρεμορίνη

-

οξυβουτουνίνηεκκρίσεις

π.χ.σιελογόνοι

-

πιλοκαρπίνη

-

ιπρατρόπιοαδένες

και

στομάχι

(στα

μάτια) -

δαριφενακίνη-στο

ΚΝΣ

-

τιοτρόπιο-

προσαρμογή

οφθαλμού-

αγγειοδιαστολή

Μ4 CHRM4 -ενισχυμένη

κινητικότητα

ναι

? Gi

-

ακετυλοχολίνη

-

ατροπίνη-στο

ΚΝΣ

αγωγιμότητας

Κ+ -

καρβαχόλη

-

δικυκλοβερίνη↓Ca2+ -

οξοτρεμορίνη

-

τολτεροδίνη

-

οξυβουτουνίνη-

ιπρατρόπιο-mamba τοξίνη

MT3

Μ5 CHRM5 -

στο

ΚΝΣ

όχι

? Gq

-

ακετυλοχολίνη

-

ατροπίνη-

καρβαχόλη

-

δικυκλοβερίνη-

οξοτρεμορίνη

-

τολτεροδίνη-

οξυβουτουνίνη-

ιπρατρόπιο

Page 98: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

automaticity

[2] at AV node β1: increases conduction increases cardiac muscle automaticity

[2] M2: decreases conduction Atrioventricular

block [2]

Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) vascular smooth muscle α: contracts; β2: relaxes M3: relaxes [2] renal artery α: constricts ---coronary artery α: constricts [2] ---arteries to viscera α: constricts ---arteries to skin α: constricts ---arteries to brain α: constricts [2] ---arteries to erectile tissue α: constricts M3: dilates arteries to salivary glands α: constricts M3: dilates Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) platelets α2: aggregates ---mast cells -histamine β2: inhibits ---hepatic artery β2: dilates arteries to skeletal muscle β2: dilates Veins α: constricts β2: dilates Target

Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) β2: relaxes (major contribution)smooth muscles of bronchioles

M3: contractsα1: contracts (minor contribution) The bronchioles have no sympathetic innervation, but are instead affected by circulating adrenaline [2]

Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) pupil of eye α1: relaxes M3: contracts ciliary

muscle β2: relaxes M3: contracts

Target

Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) β: stimulates viscous, amylase secretionssalivary glands: secretions

M3: stimulates watery secretionsα1: stimulates potassium cation

lacrimal

glands (tears) β2: Protein secretion [3] M3: increases kidney (renin) β2: secretes ---parietal cells M1: Gastric acid secretion liver α1, β2: glycogenolysis, gluconeogenesisadipose cells β3: stimulates lipolysisGI tract (smooth muscle) motility α1, α2, β2: decreases M3, (M1) [1]: increases sphincters of GI tract α2 [2] , β2: contracts M3: relaxes glands of GI tract no effect [2] M3: secretes

Target

Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) α2: decreases secretion from beta increases stimulation from alpha cells and beta pancreas (islets) cells, increases secretion from alpha cells cells adrenal medulla N: secretes epinephrine ---Target Sympathetic (adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) Detrusor

urinae

muscle•

of bladder wall β2: relaxes contracts ureter

α1: contracts relaxes sphincter α1: contracts; β2 relaxes relaxesTarget Sympathetic (adrenergic)

Parasympathetic (muscarinic) α1: contracts (pregnant[2])uterus ---β2: relaxes (non-pregnant[2]) genitalia α: contracts (ejaculation)

M3: erection Target

Sympathetic (muscarinic

and adrenergic) Parasympathetic (muscarinic) sweat gland secretions M: stimulates (major contribution); α1: stimulates (minor contribution) arrector

pili

α1: stimulates

Page 99: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Αδρενεργικό

Page 100: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Βαριά

μυασθένεια

(myasthenia gravis)

Page 101: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Παθογένεση

Βαριάς

μυασθένειας

Page 102: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 103: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Σπαστικότητα

Page 104: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 105: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 106: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 107: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 108: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 109: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές

Φροντιστήριο

για

τις

Λιποπρωτειναιμίες

Page 110: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 111: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 112: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 113: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 114: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 115: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 116: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 117: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 118: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 119: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 120: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές
Page 121: 1) Goodman and Gilman’s The pharmacological … I.pdf1) Goodman and Gilman’s. The pharmacological Basis of Therapeutics, (Macmillan) 2) Cooper, Bloom, Roth. Οι βιοχημικές