ΓΙΑΝΝΗΣ ΘΕΟΥΛΑΚΗΣΧημικος ΑΠΘ

Marketing Director

ΨΩΡΙΑΣΗ / updates

Ψωρίαση: ΟΡΙΣΜΟΣ

Χρόνια, μη μεταδοτική, φλεγμονώδης δερματοπάθεια που χαρακτηρίζεται από σαφώς αφορισμένες ερυθηματώδεις πλάκες με αργυρόχροα λέπια

Ψωρίαση

• Αυτοάνοση διαταραχή: Τ-κύτταρα (λευκά αιμοσφαίρια) ενεργοποιούνται κατά λάθος– Μειωμένη διαφοροποίηση των επιδερμικών κυττάρων– Υπερπολλαπλασιασμός κερατινοκυττάρων– Φλεγμονή

• Δεν είναι μεταδοτική • Δεν είναι απειλητική για τη ζωή (με 2

εξαιρέσεις)• Δεν υπάρχει θεραπεία, μόνο αγωγή

Επιπολασμός της ψωρίασης

• Η ψωρίαση εμφανίζεται στο 1,5-3% του γενικού πληθυσμού, ~80-100 εκ. παγκοσμίως (Ελλάδα ~ 165.000-330.000)

• Τα δύο φύλλα προσβάλλονται εξίσου και η λευκή φυλή περισσότερο από τις άλλες

• Μπορεί να πρωτοεμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία (βρέφος- 10η δεκαετία)

• 2 ηλικιακές κορυφές επίπτωσης– 20-30 έτη (πρώιμη έναρξη- συνδέεται με βαρύτερη νόσο και

οικογενειακό ιστορικό)– 50-60 έτη (όψιμη έναρξη)

• Χρόνια πάθηση – με απρόβλεπτες εξάρσεις και υφέσεις (π.χ. 5 έτη)

Επιπολασμός της ψωρίασης

• Η έκταση που καλύπτει και η βαρύτητά της ποικίλλει από ασθενή σε ασθενή

• Τα πιο συχνά σημεία εμφάνισης της νόσου είναι τα γόνατα, οι αγκώνες, το τριχωτό της κεφαλής

• Τα συμπτώματα συνοδεύονται από κνησμό σε ένα ποσοστό 20-50% των ασθενών

Επιδημιολογία - Φυσική πορεία

• Στο 65% των ασθενών η ψωρίαση θεωρείται ήπια • Στο 1/3 μέτρια ως σοβαρή• Πρώιμη έναρξη (πριν τα 15 έτη)

– Συσχετίζεται με σοβαρή νόσο – Είναι πιθανότερο να συνδέεται με θετικό οικογενειακό

ιστορικό• Η μακρόχρονη φυσική πορεία χαρακτηρίζεται από

υφέσεις και εξάρσεις • Υφέσεις που διαρκούν ως και 5 έτη έχουν

αναφερθεί σε 5% των ασθενών

Αιτιολογία της ψωρίασης• Ο κίνδυνος να εμφανίσει κάποιος ψωρίαση εάν ο ένας από τους γονείς του

έχει τη νόσο, είναι 25%, ενώ το ποσοστό αυτό ανεβαίνει στο 60% εάν και οι δύο γονείς του πάσχουν από ψωρίαση

• Η κλινική εμφάνιση της νόσου συμβαίνει μετά από κάποια περιβαλλοντική πρόκληση (εκλυτικός παράγοντας)– Τραυματισμός του δέρματος (φαινόμενο Koebner ή ισομορφικό φαινόμενο) – Λοιμώξεις– Ορμονικές αλλαγές– Φαρμακευτικές ουσίες (β-αναστολείς, λίθιο, ΑΜΕΑ, μη-στεροειδή

αντιφλεγμονώδη)– Στρες– Εποχικότητα (βελτίωση το καλοκαίρι, επιδείνωση το χειμώνα)– Κάπνισμα (χ1,7!!!)– Κατανάλωση αλκοόλ (μεγάλη κατανάλωση=χειρότερη πρόγνωση)

Παθοφυσιολογία της ψωρίασης

Κύτταρα

Ψωρίαση 35000κυτ/mm/24h

Φυσιολογικό Δέρμα1250κυτ/mm/24h

Κερατινοποίηση

4 Ημέρες

28 Ημέρες

• Η ψωρίαση είναι μια φλεγμονώδης δερματική νόσος με μη-φυσιολογική επιδερμική διαφοροποίηση & υπερ-πολλαπλασιασμό των δερματικών κυττάρων

• Πιστεύεται ότι οι φλεγμονώδεις αυτοί μηχανισμοί έχουν ανοσολογική βάση και ξεκινούν και διατηρούνται πρωτίστως από τα Τ-κύτταρα στο χορίο ως μέρος της ψωριασικής αλληλουχίας

Παθοφυσιολογία της ΨωρίασηςΨωριασική Αλληλουχία

Κληρονομικότητα

Στρεπτοκοκκική ΛοίμωξηΤραύμαΦάρμακα

ΦλεγμονήΠαραγωγή κυτταρικών & άλλων παραγόντων

Αυξημένος κυτταρικός

πολλαπλασιασμός

Ψωρίαση

Φυσιολογικό Δέρμα

• Γενετικά Καθοριζόμενη ανοσολογική Δερματοπάθεια

• Κινητοποιούμενη από περιβαλλοντικούς παράγοντες

Παθοφυσιολογία της Ψωρίασης

Ψωρίαση και ανοσολογικό υπόβαθρο

• Αυτό-άνοση διαταραχή = το σώμα θεωρεί εισβολέα (αντιγόνο) τον εαυτό του και επιτίθεται

• Η ψωρίαση είναι ανοσολογική διαταραχή

• Τα Τ-κύτταρα είναι λευκά αιμοσφαίρια. Όταν αντιληφθούν εισβολέα (π.χ. βακτήριο) πυροδοτούν μία «ανοσολογική απάντηση» για να αμυνθεί ο οργανισμός

Μηχανισμοί ανοσολογικής απάντησης στην ψωρίαση

• Φαγοκύτωση: Ουδετερόφιλα και μακροφάγα καταπίνουν τα αντιγόνα (εισβολέα) για να τον παρουσιάσουν στα Τ-κύτταρα για αναγνώριση και ονομάζονται τότε αντιγονοπαρουσιαστικά (APCs)

• Ενεργοποίηση Τ-κυττάρων: κατευθύνουν και εξειδικεύουν την «ανοσολογική απάντηση» – Τ-κύτταρα ανενεργά APCs ενεργά – Τ- κύτταρα παράγουν επιφανειακές πρωτεΐνες που βοηθούν να

μεταφερθούν στο δέρμα– Παράγουν άλλα κύτταρα με μνήμη

• Επαναπαρουσίαση του αντιγόνου:  ενεργοποιημένα T κύτταρα, ταξιδεύουν από το αίμα στο δέρμα. Τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα του δέρματος, (Langerhans και δενδριτικά κύτταρα) επαναπαρουσιάζουν το αντιγόνο (αυτοαντιγόνο) στα Τ-κύτταρα. Παράγονται οι χημικοί αγγελιοφόροι (κυτοκίνες) που πυροδοτούν την υπερπαραγωγή επιδερμικών κυττάρων (κερατινοποίηση)

• Οι κυτοκίνες που παράγονται από τα Τ-κύτταρα αυξάνουν επίσης των αριθμό των αιμοφόρων αγγείων και τα κάνει πιο διαπερατά ερύθημα και μεταναστεύουν και άλλα λευκά αιμοσφαίρια στο δέρμα

• Στάδιο 1: Ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων από τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα στους λεμφαδένες

• Στάδιο 2: Διακίνηση των Τ-λεμφοκυττάρων μέσω των αγγείων στο χόριο και επιδερμίδα

• Στάδιο 3: Επανεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων από την επανέκθεση τους στο αντιγόνο

Παθοφυσιολογία της Ψωρίασης

Λεμφαδένες Αιματική ροή Επιδερμίδα & χόριο

Στάδιο 1:Ενεργοποίηση Τ-λεμφοκυττάρων

Στάδιο 2:Τα Τ-κύτταρα συνδέονται & διακινούνται στην επιδερμίδα & στο χόριο

Στάδιο 3:Τα Τ-κύτταρα επανενεργοποιούνται στο χόριο & την επιδερμίδα, & οδηγούν σε μεταβολές στα κερατινοκύτταρα

Ο σημαντικός ρόλος του TNF-α στη ψωρίαση

Τ λεμφοκύτταρα Επαγωγή της φλεγμονής

Ενδοθήλιο

γ Φλεγμονώδεις κυτταροκίνες IL-1,IL-6, IL-8, NF-κΒ

γ Μόρια Προσκόλησης

γ VEGF

Ηπατοκύτταραγ Αντίδραση

οξείας φάσης

Επιδερμίδα γ Υπερπολλαπλασιασμός

κερατινοκυττάρων

Αυξημένη διήθησηκυττάρων

Αυξημένη αγγειογένεση

Αυξημένη σύνθεσηCRP στον ορό

Ψωριασικές πλάκες

TNFα

Νεώτερα δεδομένα

• Τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί ο ρόλος των ιντερλευκινών 12 και 23 καθώς και μια πιο κεντρική Th απάντηση (Th-17) που μελετώνται ολοένα και περισσότερο

…μέχρι να βρεθεί η επόμενη κυτοκίνη στην οποία θα επικεντρωθούμε

Ψωρίαση

• Ποιο φαίνεται να είναι το σημαντικότερο πρόβλημα στη θεραπεία της ψωρίασης?

• Οι έρευνες τόσο σε δερματολόγους όσο και σε ασθενείς, δείχνουν ότι η μεγαλύτερη πρόκληση στη θεραπεία της ψωρίασης είναι η συμμόρφωση του ασθενούς

1/3 συνταγές δεν εκτελούνται

• 442 ασθενείς με νέα συνταγή από εξωτερικά ιατρεία νοσοκομείου στην Κοπεγχάγη

• 120 εξαιρέθηκαν γιατί είχαν πάρει παρόμοιο παράγοντα στο παρελθόν

• 322 ασθενείς αναλύθηκαν με 390 συνταγές• 4 εβδομάδες μετά αναζητήθηκε η εκτέλεση ή όχι της

συνταγής στην ηλεκτρονική συνταγογράφηση

1/3 συνταγές δεν εκτελούνται

• 30,7% των συνταγών δεν εκτελέστηκαν• Ο μέσος χρόνος εκτέλεσης των συνταγών ήταν 3

ημέρες• Τα ποσοστά αναφέρονται στην πρωτογενή μη

συμμόρφωση• Μελέτες δείχνουν ότι από το υπόλοιπο 70%, το 50%

δεν εκτελείται σωστά (δευτερογενής μη συμμόρφωση)

Συμμόρφωση σε μελέτη 8 εβδομάδων

Carroll et al. J Am Acad Dermatol 2007;57:81-3

Η συμμόρφωση μειώθηκε από 84.6%σε 51% στη διάρκεια των 8 εβδομάδων της μελέτης

Αιτίες μη συμμόρφωσηςΑιτία Σκορ

• Έλλειψη αποτελεσματικότητας 4.52• Λερώνει ρούχα και επιφάνειες 4.49• Εφαρμογή χρονοβόρα 4.38• Επιβαρύνει καθημερινές δραστηριότητες 3.57• Φόβος ανεπιθύμητων ενεργειών 3.32• Ακριβό φάρμακο 2.97• Δυσάρεστη αίσθηση παράγοντα 2.51• Εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών 2.22• Δεν συνταγογραφήθηκε αρκετό φάρμακο 2.11• Φάρμακο αποτελεσματικότερο από ότι αναμενόταν 2.00• Δυσνόητες οδηγίες 1.32• Πολύπλοκες οδηγίες 1.27• Φυσικοί περιορισμοί δεν επιτρέπουν την εφαρμογή 1.24• Έχασα τις οδηγίες του γιατρού 0.97

Brown et al. J Am Acad Dermatol 2006;55:607-13

Τι μπορούμε να κάνουμε;

Τι μπορούμε να κάνουμε;

• Να προσφέρουμε αποτελεσματικές και ασφαλείς θεραπείες

• Να προσφέρουμε θεραπείες με γρήγορα αποτελέσματα

• Να προσφέρουμε καλύτερα αποδεκτές θεραπείες

Παράγοντες που βελτιώνουν τη συμμόρφωση

• Απλοποιούμε το δοσολογικό σχήμα• Αφιερώνουμε χρόνο στην επιμόρφωση του

ασθενούς• Επιβεβαιώνουμε ότι ο ασθενής κατάλαβε και τις

γραπτές και τις προφορικές οδηγίες• Εξηγούμε τι προσδοκούμε από πλευράς ασφάλειας

και μακροχρόνιας αποτελεσματικότητας

Uhlenhake E et al J Dermatol Treat 2010;21:6-12

Τοπικοί παράγοντες για ψωρίαση

Θεραπεία

Πίσσα και διθρανόλη

Αποτελεσματικότητα Ασφάλεια

Καλή Καλή Λέκιασμα ρούχων, σκεπτικισμός για μακροπρόθεσμα ασφάλεια

Περιορισμοί

Τοπικά στεροειδή

Εξαιρετική κυρίως για τα πολύ ισχυρά (<2 εβδ.)

Υποτροπές, ταχυφυλαξία, ατροφία, επίδραση στον άξονα

Διαφορετική ισχύς, περισσότερο για διακεκομμένη χρήση, όχι μακροπρόθεσμα

Ανάλογα Vitamin D Καλή αλλά 4-8 εβδ Ερεθισμός100γρ>εβδ αντενδείκνυται-επίπεδα ασβεστίουCalcipotriol/

betamethasonedipropionate

Άριστη, εφαρμογή 1φ/ημ, γρήγορη έναρξη δράσης

Άριστη και για μακροχρόνια χρήση μέχρι 1 έτος

Ρετινοειδή Μέτρια Ερεθισμός Συχνά χρειάζεται και στεροειδές τερατογένεση

Αναστολείς καλσινευρίνης

Καλή πρόσωπο πτυχές, κακή κατά πλάκας ψωρίαση

Ήπιος ερεθισμός

Feldman et al. J Am Acad Dermatol 2008;59:1009-16

Συστηματική Θεραπεία

Ρετινοειδή • Υπερλιπιδαιμία• Σκελετικές ανωμαλίες• Τερατογένεση

Κυκλοσπορίνη • Υπέρταση• Νεφροτοξικότητα

Mεθοτρεξάτη • Ηπατοτοξικότητα

PUVA/UVB • Καρκίνος δέρματος• Φωτογήρανση

Συστηματικοί παράγοντες: τοξικότητα

Κυκλική θεραπεία

Συστηματική + Τοπική θεραπείαΑύξηση αποτελεσματικότητας

Μείωση της διάρκειας τηςσυστηματικής αγωγής

Διατήρηση της ύφεσης

David de Berker et al. Dermatol therapy 2002;15:165

Singri P, et al. Arch Dermatol. 2002;138:657-663.

Τι είναι οι βιολογικές θεραπείες; • Βιολογικές θεραπείες

– Παράγονται από ζώντες οργανισμούς– Προέρχονται από

– Ανασυνδυασμένο DNA– Υβρίδωμα– Αίμα– Ανθρώπινα κύτταρα

• Βιολογικοί παράγοντες– Μακρομόρια– Συνήθως ενέσιμη χορήγηση

Κλινικές ενδείξεις του ρόλου του παράγοντα

νέκρωσης τών όγκων (TNF) στη ψωρίαση Η παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης τών όγκων ( ΤΝF) είναι αιξημένη στη ψωρίασηΑυξημένα επίπεδα TNF στoν ορό.Αυξημένα επίπεδα TNF στις ψωριασικές βλάβεςΤα επίπεδα του TNF συμπίπτουν με την σοβαρότητα και έκταση της ψωρίασης (PASI).

Μείωση των TNF επιπέδων συμπίπτουν

με την κλινική ανταπόκριση

References 1. Mussi A et al. J Biol Regul Homeost Agents 1997;11:115–118. 2. Bonifati C et al. Clin Exp Dermatol 1994;19:383–387. 3. Ameglio F et al. Dermatology 1994;189:359–363.

Τρόπος δράσης βιολογικών

• Μπλοκάρουν την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων, την σύνδεση και μεταφορά στο χόριο

• Μειώνουν τον αριθμό των ενεργοποιημένων Τ- κυττάρων

• Εμπλέκονται στην αλληλεπίδραση των επανενεργοποιημένων Τ- κυττάρων και των κερατινοκυττάρων στο χόριο συνδεόμενα με τον TNFα - κυτοκίνη

Προβλήματα Βιολογικής θεραπείας

• Αποτελεσματική σε ορισμένους ασθενείς• Μερικές φορές μέτρια κλινική ανταπόκριση• Υψηλό κόστος• Άγνωστη η ασφάλεια στο βάθος του χρόνου• Rebound φαινόμενο σε ορισμένα φάρμακα

Χρόνιες λοιμώξεις ή Ενεργείς λοιμώξεις Καρδιακή ανεπάρκεια Προσοχή στην φυματίωση πριν και μετά

τη θεραπεία Προσοχή στις απομυελινωτικές παθήσεις Άμεση διακοπή αν εμφανιστεί

λοίμωξη

Αντενδείξεις Βιολογικών

Ανεπιθύμητες ενέργειες γενικάτων αντι ΤΝF-a θεραπειών

– πιθανή ανάπτυξη λεμφωμάτων που απαιτεί περαιτέρω διερεύνηση

– Σπάνια και αναστρέψιμη εμφάνιση απομυελινωτικών παθήσεων

– Σπάνιο και αναστρέψιμο σύδρομο ερυθηματώδους λύκου

– Επιδείνωση συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας– Αναζωπύρωση λανθάνουσας φυματίωσης– Ανάπτυξη λοιμώξεων Scheinfeld N. J Drugs Dermatol 2004; 3:273-284

Υπέρ & Κατά

• Ειδικές, νέες θεραπείες• Θεωρητικά ασφαλείς• Υψηλά αποτελεσματικές• Μπορεί να προκαλούν

μεγάλα διαστήματα ύφεσης

• Χορήγηση υποδόρια, ενδοφλέβια, ενδομυϊκή

• Μη αποδεδειγμένη μακροχρόνια ασφάλεια

• Ακριβές θεραπείες • Διατηρείται το

αποτέλεσμα;

Διάρκεια ύφεσης της ψωρίασης μετά τη θεραπεία

• PUVA 42% των ασθενών 1 χρόνο• UVB 83% των ασθενών 6 μήνες• Ρετινοειδή 2 μήνες• Κυκλοσπορίνη 1.5 μήνα• Μεθοτρεξάτη 2-6 μήνες• Βιολογικά φάρμακα 3 μήνες

Koo J and Lebwohl M:J Am Acad Dermatol 41:51-9,1999 Gordon K and Gottlieb A:Skin and Allergy news (sup.) P.1-10,2003

Σας ευχαριστώ για την προσοχή σας