β-pèptids ciclobutànics: síntesi, estructura i possibles ... 2.2.1...

Click here to load reader

  • date post

    16-Oct-2020
  • Category

    Documents

  • view

    0
  • download

    0

Embed Size (px)

Transcript of β-pèptids ciclobutànics: síntesi, estructura i possibles ... 2.2.1...

  • β-pèptids ciclobutànics: síntesi, estructura i possibles aplicacions

    Elisabeth Torres Cano

    2009

    Tesi Doctoral realitzada al Departament de Química

    de la Universitat Autònoma de Barcelona

  • ROSA Ma. ORTUÑO MINGARRO, Catedràtica d’Universitat al Departament de Química de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB).

    CERTIFICA

    Que na Elisabeth Torres Cano, Llicenciada en Química, ha dut a terme sota la seva direcció el treball que porta per títol “β-pèptids

    ciclobutànics: síntesi, estructura i possibles aplicacions” que es

    recull en aquesta memòria per optar al grau de Doctora en

    Química.

    I perquè així consti, signa el present certificat

    Dra. Rosa Ma. Ortuño

    Bellaterra, 6 de març de 2009

  •  

  •  

  • Als meus pares

  •  

  • Agraïments

    En primer lloc vull agrair a la Dra. Rosa Ma. Ortuño Mingarro, directora

    d’aquesta Tesi Doctoral, l’oportunitat d’entrar en aquest grup, així com la seva

    ajuda i suport en tot moment al llarg d’aquests anys.

    També vull agrair als Professors Vicenç Branchadell i Carlos Jaime, la

    seva col·laboració en la realització de diferents càlculs teòrics, DFT i AMBER,

    respectivament. I en especial al Carles Acosta i al Kepa Koldo Burusco per la

    seva bona disposició i per intentar iniciar-me en el món dels càlculs teòrics.

    Agrair també al Professor Josep Vendrell i al Daniel Fernández per la

    seva col·laboració avaluant l’activitat inhibidora dels diferents β-pèptids,

    sintetitzats al nostre laboratori, oferint-nos la possibilitat de donar aplicacions

    als nostres productes.

    També haig de donar les gràcies al Dr. David Amabilino per la seva

    col·laboració en la síntesi i l’estudi estudi de noves molècules orgàniques

    derivades de TTF, oferint-me així l’oportunitat de conèixer nous camps en

    l’aplicació de materials orgànics. I especialment al Dr. Josep Puigmartí ja que,

    fins i tot des de la distància, ha atès els meus dubtes en tot moment.

    M’agradaria també agrair al Dr. Ángel Álvarez, del Servei de

    Cristal·lografia, per ensenyar-me la paciència i insistència que requereix

    l’obtenció d’un bon cristall apte per la realització de raigs-X i per ajudar-me a

    entendre conceptes relacionats amb aquesta temàtica.

    També donar les gràcies al Dr. Pau Nolis, del Servei de Ressonància

    Magnètica Nuclear, per la seva eficàcia i col·laboració en la realització de nous i

    sofisticats experiments de RMN.

    Haig de donar també les gràcies als membres del Servei d’Anàlisi

    Química, així com al Departament de Química i molt especialment als membres

    de la Unitat de Química Orgànica.

  • Un agraïment molt especial pels meus actuals companys de laboratori:

    l’Ona, el Jordi, la Raquel, el Sergi, l’Esther i l’Eric, (i pels que ho han estat amb

    anterioritat, com la Sandra i el Fede) amb els que he compartit tantes bones

    estones i per la seva participació en aquesta Tesi Doctoral ajudant-me a

    resoldre dubtes sempre que ha calgut.

    També vull donar les gràcies als meus amics, en especial al Marc i la

    Sofia, per la seva ajuda en el disseny de la portada, però molt especialment per

    suportar la monotemàtica de la meva conversa en els darrers mesos.

    No puc acabar aquests agraïments sense donar les gràcies als meus

    pares i la meva germaneta per animar-me a continuar la meva formació, sent

    conscient de que sense el seu suport i la seva paciència, aquesta Tesi Doctoral

    no hagués estat possible.

    I finalment, però no per això menys important, vull donar les gràcies al

    Carles, per animar-me i donar-me suport sempre que ha calgut però sobretot

    per tenir tanta paciència i aguantar-me aquests darrers mesos.

    En definitiva: Moltes gràcies a tots!

  • Summary

    It is well documented that peptides built in β-amino acids could be able to

    adopt secondary structures like helices, turns or sheets. Therefore, in our

    research group, we have synthesized β-peptides made of cyclobutane

    containing residues with the purpose to study if this carbocyclic ring could

    provide conformational constraint to prompt the formation of secondary or even

    tertiary structures.

    In the present work, we have synthesized two different kinds of

    cyclobutane containing peptides, one where the cyclobutane ring is a part of the

    main carbon chain and another class where this ring is taken in as a

    substituent. We have also synthesized different cyclobutane ureas and mixed

    materials composed of TTF-cyclobutane β-dipeptide.

    This Doctoral Thesis has been organized in different parts. There is a

    General Introduction where we explain our interest in this sort of compounds,

    followed by different chapters for every subject. In each chapter we describe the

    synthetic procedure(s) for the target cyclobutane containing compounds as well

    as their structural study. This has been carried out in solution, to analyse the

    generated secondary structures, using NMR techniques, CD and theoretical

    calculations. We have also performed a supramolecular study by microscopic

    approaches (TEM, AFM, SEM) to explore the possible tertiary structures these

    compounds could develop.

    In the chapter devoted to ureas, we describe these compounds as

    secondary products obtained from the synthesis of β-cis-cyclobutane

    derivatives. In this case, we have been able to obtain X-ray diffraction pattern

    and, consequently, we have studied these compounds in the solid state too.

    In addition, we have carried out a preliminary study about the

    applications these cyclobutane derivatives could present. For that reason, on

    one hand, we have explored the activity of some cyclobutane β-peptides as

    CPA and CPB enzyme inhibitors. On the other hand, we also show how we

    have synthesized and studied a chiral organic conductor by coupling one of our

    cyclobutane β-dipeptide with a TTF derivative.

  •  

  • Abreviatures

    AcOEt Acetat d’etil

    AFM Atomic Force Microscope

    B3LYP Funcional de bescanvi de Becke 3 i correlació de Lee, Tang i Parr

    Bn Benzil

    Boc tert-butoxicarbonil

    Cbz Carbamat de benzil

    COSY Correlated Spectroscopy

    CPA Carboxipeptidasa A

    CPB Carboxipeptidasa B

    CS-AFM Current Sensing-Atomic Force Microscopy

    DC Dicroïsme Circular

    DCC 1,3-Diciclohexilcarbodiïmida

    DEC 1,3-Dietilcarbodiïmida

    DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

    DFT Teoria del Funcional de Densitat

    DM Dinàmica Molecular

    DMF Dimetilformamida

    EDAC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimide hydrochloride

    e.e. excès enantiomèric

    GABA àcid γ-aminobutíric

    HMPA Hexamethylphosphoramide

    HMQC Heteronucler Multiple Quantum Correlation

    HOBt 1-hidroxibenzotriazol

  • HR-MAS High Resolution Magic Angle Spinning

    HSQC Heteronuclear Single Quantum Spectrum

    IR Espectroscòpia d’Infraroig

    MCP Metal·locarboxipeptidasa

    MM Mecànica Molecular

    NOE Nuclear Overhauser effect

    NOESY Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy

    PLE Pig Liver Esterase

    ppm, ppb parts per milió, parts per bilió

    PPTS p-toluensulfonat de piridini

    RMN Ressonància Magnètica Nuclear

    SEM Scanning Electron Microscopy

    SPFM Scanning Polarization Force Microscopy

    t.a. Temperatura ambient

    TEA Trietilamina

    TEM Transmision Electron Microscopy

    TFA Àcid trifluoroacètic

    TTF Tetratiafulvalè

  • Índex

    Capítol 1 1

    Introducció General 1

    Objectius Generals 15

    Capítol 2: β-aminoàcids i β-pèptids ciclobutànics de la sèrie cis 19

    Introducció 19

    2.1 β-pèptids 19

    2.1.1 Tècniques comunament utilitzades per realitzar l’anàlisi

    conformacional de β-pèptids 20

    2.1.2 Propietats confomacionals 26

    2.1.3 Conformacions helicoïdals 29

    2.1.4 Conformacions laminars: làmines β 41

    2.1.5 Conformacions tipus cinta 46

    2.1.6 β-pèptids biològicament actius 50

    2.1.7 Estructures terciàries 54

    2.2 Antecedents en el grup d’investigació 60

    2.2.1 Síntesi i estudi estructural de β-pèptids Tipus A 62

    2.2.2 Síntesi i estudi estructural de β-pèptids Tipus B 65

    2.3 Objectius 75

    2.4 Resultats i discussió 77

    2.4.1 Síntesi del β-hexapèptid 32 78

    2.4.2 Estudi estructural del β-hexapèptid 32 83

  • I. Estudi estructural del β-hexapèptid 32 mitjançant RM