БОДИСЫН СОЛИЛЦООНЫ ХАМ ШИНЖТЭЙ ХҮМҮҮСТ PGC-1Α, ADIPOQ

ГЕНИЙН ПОЛИМОРФИЗМЫГ СУДАЛСАН ДҮН

Пүрэвжал.С1, Оргил.С1, Ариунболд.Ч2, Мөнхцэцэг.Ж2

Дархан нэгдсэн эмнэлэг, Дотрын тасаг, дотрын их эмч1

Хураангуй:

Бодисын солилцооны хам шинж (БСХШ) нь төвийн таргалалт, ийлдсийн

триглицеридийн (ТАГ) түвшин ихсэх, их нягтралтай липопротеин (ИНЛП) багасах,

цусны даралт (ЦД) ихсэх, өлөн үеийн цусан дахь сахарын (ӨҮЦС) түвшин ихсэх

зэрэг шалгуур шинжүүдээр тодорхойлогддог хам шинж юм. Хэдийгээр энэ хам

шинжийн үүсэлтэнд илчлэг ихтэй хоол хүнс, хөдөлгөөний хомсдол, тамхидалт,

насжилт зэрэг гадаад хүчин зүйлс нөлөөлж байгаа хэдий ч генетик хүчин зүйлс нь

энэ хам шинжид хүргэх хувь хүний өртөмтгий байдлыг ихэсгэдэг. Монголчууд

бидний амьдралын зан үйл, хүнс тэжээлийн онцлогтой холбоотойгоор бидний

дунд БСХШ-ийн тархалт өндөр байх магадлалтай. Судалгаагаар инсулины дөжрөл

болон таргалалтын үед адипоцит эсийн PGC-1α-ийн экспрессийн бууралт

ажиглагдсан байна. PGC-1α нь тархи, нойр булчирхай, өөхний эдэд бага

хэмжээгээр, араг ясны булчин, бөөр, элэг, зүрхэнд ихээр нийлэгждэг. Судалгаанд

хамрагдсан хүмүүст PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизм, ADIPOQ генийн -

11377C>G полиморфизмыг тодорхойлж, БСХШ-ийн зарим эрсдэлт хүчин зүйл,

инсулин дөжрөлтэй холбон судлах зорилготой. Судалгаанд БСХШ-тэй 158 хүн,

хяналтын бүлгийн 144 хүн хамрагдсан. ЭМЯ-ны Анагаахын ѐс зүйн хорооны

зөвшөөрөлтэйгээр судалгааг явуулж, БСХШ-ийг ОУ-ын диабетийн холбооны

критерийн дагуу үнэлэв. Судалгаанд хамрагдсан нийт 304 хүний 50.3% (153) нь

эрэгтэй, 49.7% (151) нь эмэгтэй байсан бөгөөд 42.8% (130)-д нь GG, 40.8% (124)-д

нь GS, 15.8% (48)-д нь SS генотипүүд тус тус илэрсэн бол бүлгүүдийн хувьд

хяналтын бүлгийн 33.3% (48)-д GG, 47.2% (68)-д GS, 19.4% (28)-д SS, тохиолдлын

бүлгийн 51.9% (82)-д GG, 35.4% (56)-д GS, 12.7% (20)-д SS генотип илэрлээ. PGC-

1α генийн Gly482Ser хэв шинжийн GG, GS болон SS генотипүүдийн гурван бүлэгт

(АЦД) агшилтын үеийн цусны даралттай харьцуулан үзэхэд статистик ач

холбогдол бүхий ялгаатай байсан бөгөөд GG генотиптэй хүмүүст өндөр байлаа.

(125.08±16.43мм муб, p=0.046). Нийт судалгаанд хамрагдсан хүмүүст ADIPOQийн -

11377C>G полиморфизмын CC генотип 50,3% (150), CG генотип 43,6% (130) GG

генотип 6,0% (18) C аллель 72,1% G аллель 27,9% байсан ба БСХШ-тэй бүлэгт CC

генотип 51,3% (80), CG генотип 43,6% (68) GG генотип 5,1% (7) C аллель 73,5% G

аллель 26,5% тодорхойлогдсон бол БСХШ-гүй бүлэгт CC генотип 49,3% (70), CG

генотип 43,7% (62) GG генотип 7,0% (11) C аллель 70,6% G аллель 29,4% байна.

Үндэслэл:

Бодисын солилцооны хам шинж (БСХШ) нь төвийн таргалалт, ийлдсийн

триглицеридийн (ТАГ) түвшин ихсэх, их нягтралтай липопротеин (ИНЛП) багасах,

цусны даралт (ЦД) ихсэх, өлөн үеийн цусан дахь сахарын (ӨҮЦС) түвшин ихсэх

зэрэг шалгуур шинжүүдээр тодорхойлогддог хам шинж юм. Хэдийгээр энэ хам

шинжийн үүсэлтэнд илчлэг ихтэй хоол хүнс, хөдөлгөөний хомсдол, тамхидалт

зэрэг гадаад хүчин зүйлсүүд нөлөөлж байгаа хэдий ч генетик хүчин зүйлсүүд нь

энэ хам шинжид хүргэх хувь хүний өртөмтгий байдлыг ихэсгэдэг. Peroxisome

proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC-1α) генийн гаплотип

нь БСХШ-ийн эрсдэл ихсэлттэй холбоотой гэж үзэж байна. Peroxisome proliferator-

activated receptor gamma coactivator-1α (PGC-1α) нь хүний биеийн 4-р хромосомын

P мөрний 15.1-д байрладаг ба 798 амин хүчлээс бүрдсэн уургийг кодолдог байна.

PGC-1α нь дулаан үүсэлт, митохондрийн биогенез, өөхний хүчлийн β-исэлдэлтийг

зохицуулах зэрэг бодисын солилцооны олон чухал үйл явцад оролцдог.

Судалгаагаар инсулины дөжрөл болон таргалалтын үед адипоцит эсийн PGC-1α-

ийн экспрессийн бууралт ажиглагдсан байна. PGC-1α нь тархи, нойр булчирхай,

өөхний эдэд бага хэмжээгээр, араг ясны булчин, бөөр, элэг, зүрхэнд ихээр

нийлэгждэг. Митохондрийн исэлдэн фосфоржилтод хамааралтай бай ген болох

PGC-1α-ийн экспрэсс чихрийн шижин хэв шинж II-той өвчтнүүдийн араг ясны

булчинд илэрхий буурч байлаа. PGC-1α генийн нийтлэг полиморфизм болох

Gly482Ser PGC-1α-ийн идэвхийг илэрхий бууруулах нь чихрийн шижин хэв шинж

2-ын эрсдэл нэмэгдэхэд шууд холбоотой байна.

Түлхүүр үг: БСХШ, PGC-1α ген, ADIPOQ ген

Зорилго:

Судалгаанд хамрагдсан хүмүүст PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизм,

ADIPOQ генийн -11377C>G полиморфизмыг тодорхойлж, БСХШ-ийн зарим

эрсдэлт хүчин зүйл, инсулин дөжрөлтэй холбон судлах.

Зорилт:

1. PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизм, , ADIPOQ генийн -11377C>G

полиморфизм түүний генотипийг эрүүл болон БСХШ-тэй хүмүүст тодорхойлох

2. PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизмийг БСХШ-ийн зарим эрсдэлт хүчин

зүйл, инсулин дөжрөлтэй холбож, БСХШ-гүй ба БСХШ-тэй хүмүүст харьцуулан

судлах

3. PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизмийн генотипүүдийг зарим эрсдэлт хүчин

зүйлтэй холбон эрсдлийн үнэлгээ хийх

Материал, аргазүй:

Судалгаанд БСХШ-тэй 158 хүн, хяналтын бүлгийн 144 хүн хамрагдсан.

БСХШ-ийг ОУ-ын диабетийн холбооны критерийн дагуу үнэлэв. ЭМЯ-ны

Анагаахын ѐс зүйн хорооны зөвшөөрөлтэйгээр судалгаанд оролцогчдын артерийн

даралтыг хэмжин, оролцогчдоос өлөн үед венийн судаснаас 3 мл цус авч сахарын

хэмжээг тодорхойлон, ДНХ ялгахдаа БНСУ-ын iNtRON Biotechnology компанийн

“G-spin™ Total DNA Extraction Kit” (cat.No.1007) цомгийг ашиглан дагалдах

протоколын дагуу ДНХ-ийг ялгав. ПГУ-ыг явуулахдаа iNtRON Biotechnology

компанийн“Maxine PCR PreMix Kit”(i-Star Taq ) цомгийг ашиглан PGC-1α генийн

Gly482Ser хэв шинжийг өвөрмөц праймер (PGC-1α F:5’-GAA GTG GTG AGT GGT

GAG-3’, R:5’-GGG GTG TTT GAG AAA ATA AGG-3’), BIONEER Biotechnology

компанийн “Accu Power PCR PreMix ” цомгийг ашиглан ADIPOQ генийн -11377C>G

полиморфизмийг өвөрмөц праймер (ADIPOQ ген F: 5’-

ACTTGCCCTGCCTCTGTCTG-3’, R: 5-CCTGGAGAACTGGAAGCTG-3’) ашиглан

тодорхойлов. ПГУ-ын бүтээгдэхүүнээ Mspl ферментээр зүсэж, 3%-ийн агарозын

гельд гүйлгэн, этидиумбромидаар будаж гелийн зургийг авч дүгнэв. Gly482Ser хэв

шинжийн ПГУ-аар олшруулсан бүтээгдэхүүнийг Mspl зүсэгч ферментээр зүсэхэд

GG генотипийн үед 221bp ба 108bp, GS генотипийн үед 329bp, 221bp ба 108bp,

харин SS генотиптой сорьцонд 329 bp урттай хэрчмүүд үүссэн. Сийвэнгийн

адипонектиныг Mesdia компанийн AdipoMark human ELisa cat am056711-RUO

цомгоор, Инсулин дааврыг Eucardio компанийн инсулин дааврын цомгоор ФХУ-ын

аргаар тодорхойлж, инсулины тэсвэржилтийг HOMA-IR-ийн дараах томъѐогоор

тооцоолов: HOMA-IR=глюкоз*инсулин/405 (мг/дл)

Үр дүн:

Судалгаанд хамрагдсан нийт 304 хүний 50.3% (153) нь эрэгтэй, 49.7% (151)

нь эмэгтэй байсан бөгөөд 42.8% (130)-д нь GG, 40.8% (124)-д нь GS, 15.8% (48)-д

нь SS генотипүүд тус тус илэрсэн бол бүлгүүдийн хувьд хяналтын бүлгийн 33.3%

(48)-д GG, 47.2% (68)-д GS, 19.4% (28)-д SS, тохиолдлын бүлгийн 51.9% (82)-д GG,

35.4% (56)-д GS, 12.7% (20)-д SS генотип илэрлээ. PGC-1α генийн Gly482Ser хэв

шинжийн GG, GS болон SS генотипүүдийн гурван бүлэгт (АЦД) агшилтын үеийн

цусны даралттай харьцуулан үзэхэд статистик ач холбогдол бүхий ялгаатай

байсан бөгөөд GG генотиптэй хүмүүст өндөр байлаа. (125.08±16.43мм муб,

p=0.046). БСХШ-тэй хүмүүст PGC-1α Gly482Ser хэв шинжийн цусны даралт

ихсэлтэнд нөлөөлөх нөлөөллийг тооцоход GG генотипийн OR=2.35 байгаа нь

бусад улс оронд хийгдсэн судалгаануудтай харьцуулахад 2-6 дахин өндөр гарсан

ба Монгол хүмүүсийн даралт ихсэлтийн дотоод эрсдэлт хүчин зүйл болох талтайг

харуулж байлаа. БСХШ-тэй болон БСХШ-гүй бүлгийн хүмүүст инсулин, HOMA-IR-

ийг харьцуулан үзэхэд ялгаатай байсан ба БСХШ-тэй бүлэгт статистик ач

холбогдол бүхий өндөр байлаа (p<0.05). АЦД болон НОМА-IR-ийн хамаарал G

аллель агуулсан хүмүүст статистик ач холбогдол бүхий өндөр байгаагаас үзэхэд G

аллель агуулсан АЦД ихсэлттэй хүмүүст НОМА-IR-ийн төвшин өндөр байх

эрсдэлтэйг харуулж байна (r=0.302, p<0.001).

Нийт судалгаанд хамрагдсан хүмүүст ADIPOQийн -11377C>G полиморфизмын CC

генотип 50,3% (150), CG генотип 43,6% (130) GG генотип 6,0% (18) C аллель

72,1% G аллель 27,9% БСХШ-тэй бүлэгт ADIPOQ-ийн -11377C>G полиморфизмын

CC генотип 51,3% (80), CG генотип 43,6% (68) GG генотип 5,1% (7) C аллель

73,5% G аллель 26,5% тодорхойлогдсон бол БСХШ-гүй бүлэгт CC генотип 49,3%

(70), CG генотип 43,7% (62) GG генотип 7,0% (11) C аллель 70,6% G аллель 29,4%

байна.

Хүснэгт 1.

ADIPOQ-ийн -11377C>G SNP ба БСХШ

Нийт n (%) БСХШ-тэй n (%) БСХШ-гүй n (%)

CC 150 (50,3) 80 (51,3) 70 (49,3)

CG 130 (43,6) 68 (43,6) 62 (43,7)

GG 18 (6) 7 (5,1) 11 (7)

С аллель 430 (72,1) 228 (73,5) 202 (70,6)

G аллель 166 (27,9) 82 (26,5) 84 (29,4)

Зураг 1. ADIPOQийн -11377C>G полиморфизмын PCR-RELF үр дүн.

1- GG генотип, 2,4- CG генотип, 3- СC генотип

Хүснэгт 2.

ADIPOQ генийн -11377C>G полиморфизмын генотип ба адипонектин даавар

Сийвэнгийн адипонектин (Mean±SD) мг/л p утга

СС БСХШ-тэй 7.38±3.71 0.199

БСХШ-гүй 10.01±11.73

CG БСХШ-тэй 6.44±3.13 0.017

БСХШ-гүй 11.52±11.05

GG БСХШ-тэй 7.56±3.23 0.145

БСХШ-гүй 3.09±4.56

ADIPOQ генийн -11377C>G полиморфизмын СС генотиптэй хүмүүст сийвэнгийн

адипонектин дааврын түвшин БСХШ-тэй бүлэгт 7.38±3.71 БСХШ-гүй бүлэгт

10.01±11.73 (p=0.199) буюу статистик ач холбогдолтой ялгаагүй байна. СG

генотиптэй хүмүүст сийвэнгийн адипонектин дааврын түвшин БСХШ-тэй бүлэгт

6.44±3.13БСХШ-гүй бүлгээс 11.52±11.05 (p=0.017) статистик ач холбогдолтойгоор

бага байна. GG генотиптэй хүмүүст сийвэнгийн адипонектин дааврын түвшин

БСХШ-тэй бүлэгт 7.56±3.23 БСХШ-гүй бүлэгт 3.09±4.56 (p=0.145) буюу статистик

ач холбогдолтой ялгаагүй байна.

Сийвэнгийн адипонектины концентраци артерийн даралт ихсэх өвчтэй хүмүүст

хэвийн даралттай хүмүүсээс бага байсан ба нас болон өндөр нягтралтай

липопротейд-хлостеролтой шууд, биеийн жингийн индекс, хэвлийн тойрог

сийвэнгийн триглицеридийн түвшинтэй урвуу хамааралтай байна [11, 12]. Тайланд

хүмүүст хийгдсэн судалгаанд БСХШ-тэй хүмүүст адипонектиний түвшин хяналтын

бүлгээс бага ба энэ нь - 11377C>G полиморфизмын генотиптэй холбоотой бөгөөд

G аллель нь БСХШ-тэй хүмүүст илүү тохиолдож байна [12]. -11377C>G SNP нь

гликемийн хяналттай холбоотой байсан нь GG генотиптэй чихрийн шижинтэй

өвчтний гликемийн хяналт CC болон CG генотиптэй харьцуулахад сайн байсан

байна [13]. Хан үндэстэнд хийгдсэн судалгаагаар rs266729 полиморфизмын CG

болон CG/GG генотиптэй өвчтөнд сийвэнгийн адипонектины түвшин СС

генотиптэй өвчтөнгөөс өндөр байна [14].

Дүгнэлт

1. PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизмийн GG генотип нь тохиолдлын бүлэгт

(51.9%, 82) буюу хяналтын бүлгээс (33.3%, 48) 1.55 дахин илүү тохиолдож байна.

ADIPOQ генийн -11377C>G полиморфизмын СG генотиптэй хүмүүст сийвэнгийн

адипонектин дааврын түвшин БСХШ-тэй бүлэгт 6.44±3.13 БСХШ-гүй бүлгээс

11.52±11.05 (p=0.017) статистик ач холбогдол бүхий бага байна.

2. БСХШ-тэй бүлэгт инсулин (p<0.013) болон инсулины дөжрөл (p<0.004)

статистик ач холбогдол бүхий өндөр байлаа.

3. PGC-1α генийн Gly482Ser полиморфизмийн GG генотиптэй хүмүүст агшилтын

үеийн цусны даралт их байсан бөгөөд GS болон SS генотиптэй хүмүүстэй

харьцуулахад цусны даралт ихсэх эрсдэл 2.35 дахин их байна (p=0.012). Артерийн

даралт ихсэлттэй, G аллель агуулсан хүмүүст инсулины дөжрөл үүсэх эрсдэл

өндөр байв (r=0.302, p<0.001).

Ном зүй

1. Liu, C. and J.D. Lin, PGC-1 coactivators in the control of energy metabolism.

Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai), 2011. 43(4): p. 248-57.

2. Knutti, D. and A. Kralli, PGC-1, a versatile coactivator. Trends Endocrinol Metab,

2001. 12(8): p. 360-5.

3. Ek, J., et al., Mutation analysis of peroxisome proliferator-activated receptor-

gamma coactivator-1 (PGC-1) and relationships of identified amino acid polymorphisms

to Type II diabetes mellitus. Diabetologia, 2001. 44(12): p. 2220-6.

4. Esterbauer, H., et al., Human peroxisome proliferator activated receptor gamma

coactivator 1 (PPARGC1) gene: cDNA sequence, genomic organization, chromosomal

localization, and tissue expression. Genomics, 1999. 62(1): p. 98-102.

5. Guo, L. and R. Tabrizchi, Peroxisome proliferator-activated receptor gamma as a

drug target in the pathogenesis of insulin resistance. Pharmacol Ther, 2006. 111(1): p.

145-73.

6. Gupta, A.C., et al., Peroxisome proliferators-activated receptor gamma2

Pro12Ala variant is associated with body mass index in non-alcoholic fatty liver disease

patients. Hepatol Int, 2010. 5(1): p. 575-80.

7. Sookoian, S., et al., Peroxisome proliferator-activated receptor gamma and its

coactivator-1 alpha may be associated with features of the metabolic syndrome in

adolescents. J Mol Endocrinol, 2005. 35(2): p. 373-80.

8. Andrulionyte, L., et al., Common polymorphisms of the PPAR-gamma2

(Pro12Ala) and PGC-1alpha (Gly482Ser) genes are associated with the conversion

from impaired glucose tolerance to type 2 diabetes in the STOP-NIDDM trial.

Diabetologia, 2004. 47(12): p. 2176-84.

9. Oberkofler, H., et al., Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma

coactivator-1 gene locus: associations with hypertension in middle-aged men.

Hypertension, 2003. 41(2): p. 368-72.

10. Fanelli, M., et al., The Gly482Ser missense mutation of the peroxisome

proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1 alpha) gene

associates with reduced insulin sensitivity in normal and glucose-intolerant obese

subjects. Dis Markers, 2005. 21(4): p. 175-80.

11. Iwashima, Y., et al., Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for

hypertension. Hypertension, 2004. 43(6): p. 1318-23.

12. Suriyaprom, K., B. Phonrat, and R. Tungtrongchitr, Association of adiponectin

gene -11377C>G polymorphism with adiponectin levels and the metabolic syndrome in

Thais. Asia Pac J Clin Nutr, 2014. 23(1): p. 167-73.

13. Al-Azzam, S.I., et al., The role of adiponectin gene variants in glycemic control in

patients with Type 2 diabetes. Endocr Res, 2014. 39(1): p. 13-7.

14. Du, J., et al., Genetic variants in the ADIPOQ gene and the risk of metabolic

syndrome: a case-control study of a Chinese Han population. Ann Hum Genet, 2012.

76(2): p. 101-9.