Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝaiavramidis.com/alla/pdfs/paget_web.pdfΗ ΝΟΣΟΣ PAGET...

ΑΒΡΑΜΙΔΗΣ Α.

Η ΝΟΣΟΣ PAGETΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

(Παραμορφωτική οστεΐτις)

Θ Ε Σ Σ Α Λ Ο Ν Ι Κ Η 2 0 0 7

Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Α. Αβραμίδης, FACP ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ Α. επ. καθηγητής ΑΠΘ

τ. Clinical Associate Professor of Endocrinology

State University of New York

Εκδόσεις «ΡΟΤΟΝΤΑ»Χαβαλές Α. - Χατζησυμεών Κ. Ο.Ε.Καμβουνίων 5, 546 21 Θεσσαλονίκη

Τηλ. 2310 285.785, Fax: 2310 280.287www.ipokratis.gre-mail: [email protected]

ISBN: 978 - 960 - 88019 - 7 - 4

Διάθεση: Βιβλιοπωλείο «ΙΠΠΟΚΡΑΤΗΣ» Καμβουνίων 5, 546 21 Θεσσαλονίκη

Τηλ. 2310 285.785, Fax: 2310 280.287www.ipokratis.gre-mail: [email protected]

COPYRIGHT © 2007 A. ΑΒΡΑΜΙΔΗΣ

Απαγορεύεται η αναπαραγωγή οποιουδήποτε τμήματος του βιβλίου με οποιοδήποτε μέσο (φωτοτυπία, εκτύπωση, μικροφίλμ, αποθήκευση σε αρχείο πληροφοριών ή άλλη μηχανική ή ηλεκτρονική μέθοδο) χωρίς την έγγραφη άδεια του συγγραφέα.

Στον δάσκαλό μου

professor STANLEY WALLACH

λαμπρό μαθητή του F. ALBRIGHT

που μου ενέπνευσε το ενδιαφέρον

για τα μεταβολικά νοσήματα των οστών

Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

- 5 -

ΠΡΟΛΟΓΟΣΗ ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET

ΓΟΝΙΔΙΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΝΟΣΟ PAGETΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣ ΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ ΣΤΗ ΝΟΣΟ PAGETΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΕΙΣΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΑΤΕΛΗ Ή ΠΛΗΡΗΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGETΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ

ΧΡΟΝΙΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΣΙΑΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΟΣΟΥ PAGET

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΚΡΑΝΙΟΥ: ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ ΚΡΑΝΙΑΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝ ΕΓΚΟΛΕΑΣΜΟΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΣΤΕΛΕΧΟΥΣ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΗΣ ΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΕΙΔΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΕΓΧΡΩΜΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣ ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 1Ο

ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ 2Ο

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ79

101216202122242432343840404141454748505358626364

646769697272747578959798

113116128


- 7 -

ΠΡΟΛΟΓΟΣ

Η ενασχόλησή μου με την ν. Paget πρωτοάρχισε το 1972 όταν ο δάσκαλός μου, καθηγητής Stanley Wallach, μου ανέθεσε μεταξύ των άλλων και την

ευθύνη του ιατρείου της ν. Paget στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείο του State University of New York. Το ιατρείο των Μεταβολικών νοσημάτων των Οστών δεχόταν ασθε-νείς με την νόσο Paget από όλες τις πολιτείες του ΒΑ τμήματος των ΗΠΑ και ήταν και μεγάλο σε μέγεθος και φημισμένο για την πρωτοπορία του στην έρευνα και θε-ραπεία της ν. Paget και της οστεοπόρωσης. Μεταξύ των άλλων από τα πρωτοποριακά που βγήκαν από εκείνη την Ενδοκρινολογική κλινική είναι:

• οι πρώτες έρευνες για το ισοζύγιο ασβεστίου σ’αυτήν την νόσο και στην οστεοπόρωση,

• η μέτρηση του ολικού ασβεστίου του σώματος με NEUTRON ACTIVATION ANALYSIS,

καθώς και • η εισαγωγή της καλσιτονίνης στην θεραπεία της ν.

Paget και αργότερα στην οστεοπόρωση.Από τότε η ν. Paget δεν παύει να με εκπλήσσει με την ποικιλία της και την διαφορετική της εμφάνιση σε κάθε ασθενή.Το ενδιαφέρον σ' αυτήν την νόσο που ενώ στις χώρες με Αγγλοσαξονικό πληθυσμό είναι σχετικά συχνή (πάνω από 3% του πληθυσμού σε άτομα μεγαλύτερα των 40 ετών), αλλά στις Μεσογειακές χώρες και στην Ελλάδα είναι σπα-νιότερη συνίσταται στα κάτωθι:1. Είναι μια ασθένεια όπου η κληρονομικότητα και το

περιβάλλον (πιθανότατα ένας slow growing virus) συνεργάζονται για την εμφάνισή της πράγμα που μας δίνει μια άλλη κατανόηση για τα κληρονομικά νοσήματα.

ABΡΑΜΙΔΗΣ Α.

- 8 -

2. Το αυξημένο turnover του οστού την καθιστά ιδανική για την δοκιμή κάθε φαρμάκου που θεωρείται ότι έχει ευεργετική δράση στα οστά. Όλες σχεδόν οι αποδεκτές θεραπείες για την οστεοπόρωση πρώτα εφαρμόστηκαν στην ν. Paget.

3. Παρόλο που η πλειονότητα των ασθενών είναι ασυ-μπτωματική η σπάνια έστω εμφάνιση της κακοήθους νόσου του οστεοσαρκώματος ν.Paget μας κάνει να μην εφησυχάζουμε με την έλλειψη συμπτωμάτων.

4. Η εισαγωγή νεωτέρων θεραπειών όπως είναι το Ζο-λενδρονικό οξύ (ACLASTA) σε μια ένεση ανά έτος ή και αραιότερα πιθανότατα θα αλλάξει και την στάση των ιατρών για την θεραπεία ή μη των «ασυμπτωμα-τικών» ασθενών.

Στο βιβλίο αυτό μαζί με τους συνεργάτες μου ενδο-κρινολόγους Αναστασιλάκη Α., Ευσταθιάδου Z., Μπα-τακόια Β., Πολύζο Στ., προσπαθήσαμε να περιλάβουμε ότι πιο καινούργιο και πρακτικό υπάρχει για την ν. Paget . Στόχος μας μοναδικός είναι η ενημέρωση των ιατρών γι’ αυτήν την ενδιαφέρουσα νόσο των οστών, μια και οι νέες θεραπείες μπορούν πλέον να μας κάνουν πιο αισιόδοξους για το μέλλον.

Θεσσαλονίκη, Φεβρουάριος 2007 Α. Αβραμίδης, FACP ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΟΣ Διευθυντής της Ενδοκρινολογικής Κλινικής Του Ιπποκρατείου Νοσοκ. Θεσσαλονίκης Α. επ. καθηγητής ΑΠΘ τ. Clinical Associate Professor of Endocrinology State University of New York


- 9 -

Η νόσος Paget των οστών χρονολογείται από την νεολιθική περίοδο, αφού παθογνωμονικά οστι-κά ευρήματα βρέθηκαν σε σκελετούς της νεο-

λιθικής εποχής. Ως ιδιαίτερη νόσος περιγράφηκε πάντως το 1877 από τον Άγγλο ιατρό Sir James Paget, ο οποίος την ονόμασε «πα-ραμορφωτική οστεΐτιδα» (osteitis deformans)(1) (Ει-κόνα 1). Ο Sir James Paget κατά την εργασία του στο St. Bartholomew του Λονδίνου περιέγραψε 23 ασθενείς, οι οποίοι παρουσίαζαν οστικά άλγη, μεγέθυνση και παρα-μόρφωση ενός ή περισσο-τέρων οστών, παθολογικά κατάγματα και σε ορισμέ-νες περιπτώσεις κακοήθη εξαλλαγή.

Η ΝΟΣΟΣ PAGETΤΩΝ ΟΣΤΩΝ

Eικ. 1: Ο παρουσιασθείς το 1877 από τον Sir James Paget ασθενής με εμφανή τα σημεία της νόσου

(courtesy of Novartis)


- 10 -

Η νόσος Paget είναι η δεύτερη συχνότερη οστική μεταβολική νόσος στο Ενωμένο Βα-σίλειο και προσβάλλει περίπου το 2.5% των

ανδρών και το 1.6% των γυναικών ηλικίας άνω των 55 ετών(2). Θα πρέπει πάντως να σημειωθεί ότι τα τε-λευταία τριάντα χρόνια, υπήρξε μια ύφεση τόσο της συχνότητας όσο και της σοβαρότητας της νόσου στις ανεπτυγμένες χώρες, που πιθανόν να οφείλεται, είτε σε αλλαγές κάποιου περιβαλλοντικού εκλυτικού παρά-γοντα, είτε σε αλλαγή της σύστασης των πληθυσμών με άλλες εθνικές προσμίξεις(3).Παρατηρούνται μεγάλες εθνικές διαφορές στον επι-πολασμό της νόσου Paget. Είναι πιο συχνή στο Ενω-μένο Βασίλειο,(4) στην Αυστραλία,(5) στη Νέα Ζηλαν-δία,(6) τη Βόρειο Αμερική(7) και περιοχές της Δυτικής Ευρώπης(8). Ωστόσο, είναι σπάνια στη Σκανδιναβία και την Ιαπωνία (Εικόνα 2).

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΤΗΣ ΝΟΣΟΥ

Ευσταθιάδου Ζ., Αβραμίδης Α.


- 11 -

Eικόνα 2: Η γεωγραφική κατανομή της νόσου Paget,όπου καταφαίνεται άνιση κατανομή (courtesy of Novartis)

Σε μια έρευνα που έγινε στη Λατινική Αμερική, από τα 1149 περιστατικά της νόσου Paget που δη-μοσιεύτηκαν τα τελευταία 30 χρόνια οι περισσότεροι από τους μισούς προέρχονταν από την Αργεντινή και Βραζιλία με καθαρά λευκή Ευρωπαϊκή καταγωγή. Στην Ελλάδα, υπολογίζεται ότι ο επιπολασμός της νόσου είναι μόλις 0.5%(9).


- 12 -

ΓΕΝΕΤΙΚΗΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET

Εχει καταστεί σαφές από μελέτες ότι στην πα-θογένεια και στην εκδήλωση της νόσου Paget υπεισέρχεται πέραν του περιβαλλοντικού και

γενετικός παράγοντας(10-11). Σε μια μελέτη από την Ισπανία(10) παρατηρήθηκε ότι το 40% περίπου των ασθενών με τη νόσο είχαν τουλάχιστον έναν ακόμη πάσχοντα πρώτου βαθμού συγγενή. Η νόσος μεταβιβαζόταν και από τους δύο γονείς με αυτοσωματικό επικρατούντα τρόπο κληρο-νομικότητας. Υπολογίζεται ότι ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου είναι 7 - 10 φορές υψηλότερη σε συγγενείς ασθενών με νόσο Paget. Επιπρόσθετα, φαίνεται ότι, όταν υπάρχει θετικό κληρονομικό ιστορικό η νόσος εμφανίζεται:

• με βαρύτερη μορφή, • σε νεαρότερη ηλικία και • είναι πολυεστιακή.

Ευσταθιάδου Ζ., Αβραμίδης Α.


- 13 -

Η μελέτη οικογενειών στις οποίες υπάρχουν μέλη που πάσχουν από τη νόσο αποτελεί την ιδανική προ-σέγγιση για την αναζήτηση των γονιδίων που πιθανά να εμπλέκονται στην αιτιολογία της νόσου.Στις περισσότερες μελετηθείσες οικογένειες, ο τρόπος κληρονομικότητας είναι επικρατούν αυτοσωματικός με ατελή διεισδυτικότητα, η οποία αυξάνει με την ηλικία. Η διερεύνηση του γενετικού παράγοντα που σχε-τίζεται με τη νόσο Paget αποτελεί ένα θέμα που είναι ακόμη σε εξέλιξη και συντελείται με δύο πρακτικές: Έτσι, από τη μια πλευρά η έρευνα εστιάζεται σε οι-κογένειες με πάσχοντα μέλη, όπου πραγματοποιείται έλεγχος του γονιδιώματος για περιοχές με κοινή κλη-ρονομικότητα στους πάσχοντες σε σχέση με τα υγιή μέλη της οικογένειας. Από την έρευνα αυτή προκύπτει κάποιο υποψήφιο γονίδιο (candidate gene), ή μια ευ-ρύτερη χρωμοσωμική περιοχή (susceptibility locus) που είτε θα αποδειχτεί ότι φέρουν την αποκλειστική ευθύνη ή ότι απλά συμβάλλουν στην εκδήλωση της συγκεκριμένης νόσου. Αυτή η πρακτική ονομάζεται ανάλυση γενετικής σύνδεσης (genetic linkage analysis). Τον αντίποδα της ανάλυσης γενετικής σύνδεσης, αποτελεί η προσέγγιση μέσω υποψηφίων γονι-δίων (candidate genes approach) κατά την οποία η μελέτη επικεντρώνεται σε ένα γονίδιο, για το οποίο αρ-χικά διατυπώνεται η υπόθεση ότι, λόγω της λειτουργί-ας του, πιθανά συμβάλλει σε συγκεκριμένο φαινότυπο και στη συνέχεια διερευνάται η συσχέτισή του με την εμφάνιση της νόσου.


- 14 -

Χρωμοσωμικές περιοχές (susceptibility loci)

Μέχρι σήμερα, έχουν βρεθεί επτά διαφορετικές χρωμοσωμικές περιοχές (PDB1 - PDB7) που συνδέ-θηκαν με την προδιάθεση για εμφάνιση νόσου Paget (Πίνακας 1).

Γενετικός τόπος

Χρωμόσω-μα Γονίδιο Σχόλιο

PDB1 6p21.3 HLA Πιθανά ψευδώς θετικά ευρή-ματα

PDB2 18q21.1-22 RANK

Μάλλον απίθανο να σχετίζεται με την όψιμης έναρξης νόσο Paget

PDB3 5q35 SQSTM1Το σημαντικότερο γονίδιο για την όψιμης έναρξης νόσο Paget

PDB4 5q31

PDB5 2q36

PDB6 10p13

PDB7 18q23

Μάλλον αποτελεί τροποποι-ητικό τόπο, ή είναι ψευδώς θετική η σύνδεση. Πολλά μέλη της οικογένειας που έδειξαν γενετική σύνδεση, τώρα ανα-φέρεται να έχουν μεταλλάξεις στο SQSTM1

Πίνακας 1. Γενετικοί τόποι για την οστική νόσο Paget(2)


- 15 -

Οι αρχικές προσπάθειες για να οριστεί η γενετική προδιάθεση στη νόσο εστιάστηκαν στο χρωμόσωμα 6, γιατί ήδη είχαν υπάρξει σαφείς συσχετίσεις των «γενετικών τόπων» των αντιγόνων ιστοσυμβατότητας με άλλες νόσους. Έτσι, με τη μέθοδο των υποψηφίων γονιδίων εντοπίστηκε η θέση 6p21.3(12). Παρά το γεγονός ότι αρχικά υπήρξαν μελέτες που κατέδειξαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της τάξης ΙΙ αντιγόνων HLA-DQW1(12) και HLA-DR2(12-13) και της νόσου Paget, τελικά αυτές οι συσχετίσεις δεν αποδεί-χτηκαν ποτέ από μεταγενέστερες μελέτες. Οι υπόλοιπες περιοχές βρέθηκαν με μελέτες γενετι-κής σύνδεσης (genetic linkage studies) διερευνώντας ολόκληρο το γονιδίωμα.


- 16 -

TNFRSFI IA Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί τον παράγοντα RANK (Receptor Activator of

Nuclear Factor κB) και εντοπίζεται στην περιοχή PDB2.

O RANK είναι μέλος της οικογένειας των υποδοχέων του παράγοντα νέκρωσης

των όγκων (Τumor Necrosis Factor, TNF) και εκφράζεται ευρέως στους πρό-

δρομους και τους ώριμους οστεοκλάστες. Είναι απαραίτητος για την διαφορο-

ποίηση και λειτουργία των οστεοκλαστών.

Μεταλλάξεις του TNFRSFIIA έχουν συσχετιστεί με

την αιτιολογία δύο σπάνιων οστικών διαταραχών, της

οικογενούς επεκτατικής οστεόλυσης (familial expansile

osteolysis) και της επεκτατικής σκελετικής υπερφω-

σφατασίας (expansile skeletal hyperphosphatasia),

καθώς και της βαριάς πρώιμης εμφάνισης οικογενούς

νόσου Paget(3).

Γονίδια που προκαλούντη νόσο Paget


- 17 -

Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες δεν κατέστη δυνατόν να αποδείξουν ότι με-

ταλλάξεις ή πολυμορφισμοί του συγκεκριμένου γονιδίου, συμμετέχουν στην

παθογένεια της κλασσικής νόσου Paget.(15-17)

TNFRSFI IB

Το γονίδιο TNFRSFI IB κωδικοποιεί την πρωτεΐνη οστεοπροτεγερίνη

(Osteoprotegerin, OPG). H OPG, διαδραματίζοντας ρόλο υποδοχέα για τον

συνδέτη του RANK (RANK ligand) αναστέλλει την οστική απορρόφηση από

τους οστεοκλάστες, άρα διαταραχές στη λειτουργία της θα ήταν λογικό να

προδιαθέτουν σε νόσο Paget.

Το γονίδιο αυτό έγινε αντικείμενο μελέτης, όταν μια μελέτη γενετικής

σύνδεσης για τη νεανική νόσο Paget κατεύθυνε προς το χρωμόσωμα 8q24.

Περαιτέρω διερεύνηση έδειξε συσχέτιση με μια ομόζυγη μετάλλαξη στο

εξόνιο 3 του γονιδίου TNFRSFI IB που βρίσκεται σε αυτή τη χρωμοσωμική

περιοχή.(18)

Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου φαίνεται να μην αποτελούν αιτία

της κλασικής νόσου Paget, είτε σποραδικής είτε οικογενούς, αλλά υπάρ-

χουν μελέτες ενδεικτικές ότι πολυμορφισμοί του συγκεκριμένου γονιδίου

μπορεί να προδιαθέτουν για την εμφάνιση της νόσου.

Έτσι, έχουν περιγραφεί δύο SNPs [Single Nucleotide Polymorphisms,

SNPs, (πολυμορφισμοί ενός νουκλεοτιδίου)], ένας στο ιντρόνιο 2 (C505T)(17)

και ένας δεύτερος στο εξόνιο 1 (G1181C)(18) που συσχετίζονται τόσο με τη

σποραδική, όσο και με την οικογενή νόσο Paget.


- 18 -

Sequestosome I (SQSTM1) Η αρχική εμπλοκή αυτού του γονιδίου ξεκίνησε με τη γενετική συσχέτιση

της χρωμοσωμικής περιοχής 5q35, όπου και εντοπίζεται, και της οικογενούς

μορφής της νόσου Paget.(20-21)

Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί έντεκα διαφορετικές μεταλλάξεις μιας

βάσης (single base mutations) που προκαλούν είτε αντικατάσταση ενός αμινο-

ξέος στην τελική πρωτεΐνη (missense mutation), είτε οδηγούν σε δημιουργία

κωδωνίου διακοπής της πρωτεïνικής μετάφρασης (nonsense mutation) στο

γονίδιο SQSTM1 που σχετίζονται τόσο με την οικογενή όσο και τη σποραδική

νόσο του Paget. Η πιο συχνή εντοπίζεται στο εξόνιο 8 του γονιδίου και οδηγεί

στην αντικατάσταση προλίνης από λευκίνη (P392L)(22).

Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη, την p62 που περιλαμβάνει και

περιοχή που έχει σχέση με την ubiquitin (Ubiquitin-associated domain, UBA).

Μεταλλάξεις στην περιοχή αυτή πιθανά να επηρεάζουν την ικανότητα της

p62 να εκτρέπει πρωτεΐνες της οδού NF-κΒ προς αποδόμηση, με αποτέλεσμα

παρατεταμένη ενεργοποίηση αυτής της οδού και αυξημένη οστεοκλαστογένε-

ση. Ωστόσο, αυτό είναι ακόμη μια υπόθεση που περιμένει επιβεβαίωση.

VCP (Valosin-containing protein)Το VCP γονίδιο εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 9p21 και έχει συνδεθεί με μια σπάνια

μεταβολική νόσο που συνίσταται σε μυοπάθεια από έγκλειστα σωμάτια, πρώιμης

εμφάνισης νόσο Paget και μετωποκροταφική άνοια (inclusion body myopathy, early

onset Paget’s disease of bone and fronto-temporal dementia, IBMPFD) (23).

Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί την πρωτεΐνη p97, μέλος της οικογένειας τύπου


- 19 -

ΙΙ ΑΑΑ πρωτεϊνών (ATPases Associated with a variety of Activities), που συνιστούν

ΑΤPάσες που σχετίζονται με διάφορες δραστηριότητες.

Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου φαίνεται ότι εμπλέκονται σε διαταραχή

της αποδόμησης πρωτεϊνών κάποιες από τις οποίες συμμετέχουν στην οδό

NF-κΒ. Έτσι, μάλλον οδηγούν στο ίδιο αποτέλεσμα με τις μεταλλάξεις του

γονιδίου SQSTM1, ενώ η παρουσία της μυοπάθειας και της άνοιας θα μπορού-

σαν να αποδοθούν στις αλληλεπιδράσεις της p97 και με άλλες οδούς που δεν

αφορούν την p62 του SQSTM1.


- 20 -

Προς το παρόν, η γενετική ανάλυση για την προδιάθεση εμφάνισης νόσου Paget παραμέ-νει σε ερευνητικό επίπεδο και δεν μπορεί να

εφαρμοστεί στην κλινική πράξη. Ωστόσο, η αναζήτηση της γενετικής βάσης του προβλήματος θα μπορούσε σε μελλοντική βάση να βοηθήσει τους ασθενείς καταρχήν καθορίζοντας εγκαίρως τόσο τη βαρύτητα, όσο και την πρόγνωση της νόσου τους – ανάλογα με τη μετάλλαξη που φέρουν - και σε δεύτερο λόγο διαγράφοντας συ-γκεκριμένη στρατηγική θεραπευτικών παρεμβάσεων. Επιπλέον, χρήσιμη θα ήταν και η γενετική καθοδήγηση των συγγενών ασθενών με νόσο Paget, ξεκαθαρίζο-ντας τους εάν φέρουν ή όχι τη γενετική προδιάθεση. Ακόμη, η γενετική προσφέρει μια εξήγηση για την αιτιολογία και παθοφυσιολογία της νόσου και μελ-λοντικά θα μπορούσε να ανοίξει νέους ορίζοντες για καινούργιες θεραπείες, όπως πχ η θεραπευτική στό-

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΦΑΡΜΟΓΕΣΤΗΣ ΓΕΝΕΤΙΚΗΣ

ΣΤΗ ΝΟΣΟ PAGET


- 21 -

χευση των οδών του RANK/NF-κB και της ubiquitin/πρωτεασών.

Συμπεράσματα

Τα τελευταία χρόνια έχει σημειωθεί αρκετή πρόο-δος στην διερεύνηση της γενετικής βάσης της νόσου Paget, με την ανακάλυψη μεταλλάξεων σε τέσσερα διαφορετικά γονίδια. Ωστόσο, παραμένουν ακόμη πολυάριθμα ερωτηματικά τόσο για την ύπαρξη και άλλων εμπλεκόμενων γονιδίων, όσο και για τη συ-νεισφορά του κάθε μελετούμενου γονιδίου στην παθογένεια της νόσου. Ερωτήματα που ακόμη δεν έχουν απαντηθεί αφο-ρούν την σκελετική κατανομή των βλαβών και ποιοι παράγοντες την καθορίζουν, καθώς και τη βαρύτητα της νόσου που μπορεί να ποικίλει ακόμη και σε άτομα που φέρουν τις ίδιες μεταλλάξεις. Σε αυτό το σημείο υπεισέρχεται η σπουδαιότητα των περιβαλλοντικών επιδράσεων και των αλληλεπι-δράσεων μεταξύ γονιδίων που δείχνουν ότι η εκδήλω-ση της νόσου Paget είναι πολυπαραγοντική. Η περαιτέρω έρευνα αναμένεται να ανοίξει νέους δρόμους τόσο στη διαγνωστική όσο και στη θεραπευ-τική προσέγγιση της νόσου.


- 22 -

Η αιτιολογία της νόσου Paget δεν έχει αποσαφη-νιστεί πλήρως μέχρι και σήμερα.(24-29) Υπάρχουν αρκετές ενδείξεις για την ύπαρξη ισχυρού γενε-

τικού υπόβαθρου, αλλά και για την επίδραση ορισμένων περιβαλλο ντικών παραγόντων (Εικόνα 3).15-20% των ασθενών έχουν θετικό οικογενειακό ιστο-ρικό.(30-32) Οι ασθενείς αυτοί νοσούν νωρίτερα (μέση ηλικία εμφάνισης της νόσου τα 51 έτη, έναντι 59 των υπολοίπων) και έχουν αυξημένη πιθανότητα να εμφα-νίσουν κάταγμα (27% έναντι 11%). Στην εκδήλωση της νόσου Paget φαίνεται ότι συμμετέχουν και εξωγενείς παράγοντες και ειδικότε-ρα ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις. Πιθανολογείται ότι η ιογενής λοίμωξη των οστεοκλαστών προάγει τη συνέ-νωσή τους και τη δη μιουργία πολυπύρηνων γιγαντο-κυττάρων που εί ναι χαρακτηριστικό της νόσου. Στον πυρήνα και το κυτταρόπλασμα των οστεο-κλαστών των ασθενών βρέθηκαν τμήματα γενετικού υλικού συγκεκριμένων ιών, τα οποία δεν ανευρίσκο-νται στους οστεοκλάστες των υγιών ατόμων. Ωστόσο, κανένας δεν κατάφερε να απομονώσει ακέραιο το γενετικό υλικό κάποιου ιού. Οι ιοί που πιστεύεται ότι σχετίζονται με τη νόσο

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ


- 23 -

ανήκουν στην οικογένεια των παραμυξοϊών, με πιθα-νότερους υπαίτιους: • τον ιό της μόρβας των σκυλιών • τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό • τον ιό της ιλαράς Χώρες, όπως η Αγγλία, με υψηλό ποσοστό οικιακών ζώων (σκυλιών) εμφανίζουν αυξημένη επί πτωση της νόσου Paget.(33)

Συμπερασματικά, τα μέχρι σήμερα στοιχεία ενισχύ-ουν την πρωταρχική αντίληψη για την αιτιολογία της νόσου Paget. Παρότι δεν έχει ακόμη αποδειχθεί, θεω-ρείται ότι η νόσος προκαλείται από μια βραδέως δρώ-σα υποκλινική ιογενή λοίμωξη των οστεοκλαστών σε ένα γενετικά προδιαθετειμένο άτομο. Μετά από μια λανθάνουσα περίοδο ετών ένα άγνωστο εκλυτικό αίτιο προκα λεί την ενεργοποίηση των οστεοκλαστών, οι οποίοι διαταράσσουν την οστική ανακατασκευή και προκαλούν την κλινική εκδήλωση της νόσου.(34)

Εικόνα 3: Η υπόθεση για την παθογένεια της νόσου Paget και τη γενετική βλάβη στους οστεοκλάστες (courtesy of Novartis)


- 24 -

Η νόσος Paget χαρακτηρίζεται από μια αλλη-λουχία γεγονότων σε κυτταρικό επίπεδο που έχουν ως τε λικό αποτέλεσμα την αντικατά-

σταση του φυσιολο γικού οστού των προσβεβλημένων περιοχών από αποδιοργανωμένο οστίτη ιστό. Ο ρυθμός της οστικής ανακατασκευής είναι ιδιαίτερα αυξημένος, έως και 5 - 10 φορές, αλλά μόνο σε κατά τόπους εστίες. Συνεπώς, η νόσος Paget δεν μπορεί να θεωρηθεί μια τυ-πική μεταβολική διαταραχή του σκελετού.(24,28)

Στη φυσική ιστορία της νόσου διακρίνονται τρία στά-δια.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙΚΛΙΝΙΚΗ ΕΜΦΑΝΙΣΗ

ΤΗΣ ΝΟΣΟΥΜπατακόιας Β., Αβραμίδης Α.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΣΗΤΩΝ ΟΣΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ


- 25 -

Οστεολυτική φάση: Αρχικά, παρατηρείται αύξη-ση του ρυθμού της οστικής απορρόφησης σε ένα ή περισσότερα σημεία του σκελετού, προκαλούμενη από πολυάριθμους και γιγά ντιους οστεοκλάστες. Οι τελευταίοι έχουν πολύ μεγαλύτερο αριθμό πυρή-νων (περί τους 20) από τους φυσιολογικούς (συνήθως 3 - 4) και είναι παθογνωμονικοί της νόσου Paget (Ει-κόνες 4, 5, 6, σελίδες 113, 114). Αποτέλεσμα της αυξημένης οοτεοκλαστικής δραστηριότη τας είναι η δημιουργία εστιών, που ακτι-νολογικά απεικονίζονται ως τριγωνικές, σφηνοειδείς ή λογχοειδείς λυτικές περιοχές στα μακρά οστά ή ως εστίες περιγεγραμμένης οστεοπόρωσης (osteoporosis circumscripta) στο κρανίο (Εικόνες 7, 8, 9).

Εικόνα 7: Περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στο κρανίο ασθενούς,χαρακτηριστικό αρχικής μορφή της νόσου (δικά μας δεδομένα)


- 26 -

Εικόνα 8: Περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στο κρανίο ασθε-νούς (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 9: Περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στο κρανίο ασθε-νούς- δεξιά, πλήρης αποκατάσταση μετά από μακροχρόνια

θεραπεία με καλσιτονίνη (δικά μας δεδομένα)


- 27 -

Η υπερπαραγωγή IL-6 και άλλων κυτοκινών είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα του οστικού μικροπεριβάλ-λοντος στη φάση αυτή. Μικτή φάση: Σε απάντηση στην αυξημένη οστική απορρόφη ση, επιστρατεύονται πολυάριθμοι οστεο-βλάστες που προκαλούν έντονο και ταχύ οστικό σχη-ματισμό στις κατά τόπους βλάβες και εναποθέτουν νέο οστό χαμηλότερης ποιότητας και άναρχης κατασκευής των νέων οστικών δοκίδων, το λεγόμενο «υφαντό» οστό (woven bone) (Εικόνα 10, σελ. 114). Το «υφαντό» οστό δεν είναι παθογνωμονικό της νόσου Paget, αλλά παρατηρείται και σε άλλες καταστά-σεις με υψηλό ρυθμό οστικής ανακατασκευής. Αποτέλε-σμα της αυξη μένης οστεοβλαστικής δραστηριότητας στη φάση αυτή είναι η ακτινολογική εμ φάνιση σκληρυντικών στοιχείων δίπλα στις λυτικές βλάβες. Σκληρυντική φάση: Τελικά, μετά από μια μα-κροχρόνια περίοδο ενεργότητας, κατά την οποία όλα τα στάδια της παθο λογικής διαδικασίας ανευρίσκονται ταυτόχρονα στις οστικές βλάβες ενός ασθενούς, ελατ-τώνεται η αιμάτωση, η κυτταροβρίθεια και η κυτταρική δραστηριότητα στις κατά τόπους εστίες, ώστε η μία μετά την άλλη σχηματίζουν σκληρυντικές περιοχές με ελάχι στες ενδείξεις ενεργού μεταβολισμού. Είναι το τελικό στάδιο της νόσου, η καλούμενη «εξαντλημένη» (burned-out) νόσος Paget (Εικόνα 11). Συνήθως διαφορετικές φάσεις εξέλιξης της βλάβης συνυπάρχουν σε διαφορετικά σημεία του σκελετού. Κατά τη βιοψία οστού, διακρίνονται πε ριοχές όπου συ-νυπάρχει αυξημένη οστεοκλαστική και οστεοβλαστική δραστηριότητα, σε αναλογία που ποικίλει ανάλογα με


- 28 -

το στάδιο της νόσου. Το παθολογικό οστεοειδές συνή-θως υφίσταται επαρκή επιμετάλλωση, αλλά λόγω της παθολογικά μεγάλης έκτασης του νεοσχηματιζόμενου οστού παρατηρούνται πε ριοχές με ελλιπή εναπόθεση αλάτων. Η έντονη εστιακή κυτταρική δραστηριότητα έχει ως τελικό αποτέλεσμα τη δημιουργία αποδιοργα-νωμένου δοκιδώδους οστού στη θέση που φυσιολογι-κά υπήρχε πεταλιώδες οστό. Το παθολογικό οστό εμ-φανίζει στο μικροσκόπιο εικόνα «μωσαϊκού». Φλοιώδες (πεταλιώδες) οστό διακρίνεται μόνο κατά νησίδες, ενώ ο μυελός του νεοσχηματιζόμενου σπογγώδους (δοκι-δώδους) οστού παρου σιάζει έντονη ίνωση και πλούσια αιμάτωση.

Εικόνα 11: Ακτινογραφία κρανίου προχωρημένης νόσου Paget, όπου διακρίνονται περιοχές αυξημένης πυκνότητας

και περιοχές ελαττωμένης πυκνότητας (δικά μας δεδομένα)


- 29 -

Η αρχιτεκτονική του νέου οστού διαφέρει κατά πολύ από αυτή του φυσιολογι κού φλοιώδους ή σπογγώδους οστού, με άμεση συνέπεια στην ελαστικότητα και την αντοχή του. Η νόσος Paget είναι σπάνια σε νέους κάτω των 30 ετών. Ωστόσο, η επίπτωσή της αυξάνε-ται με την ηλικία (Εικόνα 12) με αποτέλεσμα σε ορισμένες χώρες να αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη «μεταβολική» οστική νόσο σε ηλικιωμένους μετά την οστεοπόρωση.(25,26) Οι περισσότεροι ασθενείς (έως και 90%) είναι ασυμπτωματικοί. Συνήθως η διάγνωση τί-θεται τυχαία, από την ανεύρεση αυξημένων επιπέδων αλκαλικής φωσφατάσης σε βιοχημικό έλεγχο ρουτίνας ή των χαρακτηριστικών ακτινολογικών ή σπινθηρο-γραφικών ευρημάτων σε εξέταση που έγινε για άλλο λόγο.(9, 35)

Εικόνα 12: Η νόσος είναι σπάνια πριν από την ηλικία των 40 ετών, ενώ η συχνότητά της αυξάνει με την ηλικία (courtesy of Novartis)


- 30 -

Η νόσος Paget συνήθως εξελίσσεται αργά. Έτσι, πολλοί ασθενείς έχουν συμπτώματα που σχετίζονται με τη νόσο μέχρι και 10 έτη πριν τη διάγνωση. Η πάθη-ση μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ποιότητα ζωής, αλλά κατά κανόνα δεν ελαττώνει την επιβίωση των ασθενών.

Η νόσος Paget μπορεί να προσβάλλει: • ένα μόνο οστό στο 10 - 20% των ασθενών (μονοοστική) (Εικόνα 13)

Εικόνα 13: Μονοοστική(;) νόσος Paget που αφοράτον σπόνδυλο. (δικά μας δεδομένα)


- 31 -

• συνήθως ασύμμετρα δύο ή περισσότερα οστά (πολυοστική) (Εικόνα 13α, 19). Οι εστιακές οστικές βλάβες που υπάρχουν κα τά τη διάγνωση, είναι συνήθως οι μόνες που εμφανίζονται και οι ίδιες που εξελίσσονται στην πορεία της νόσου. Η ξαφνική εμφάνιση νέων βλαβών χρόνια μετά τη διάγνωση είναι μάλλον ασυνήθιστη.(9)

Τα σημεία του σκελετού που επηρεάζονται συ-χνότερα είναι: • η λεκάνη • το μηριαίο • η κνήμη • το κρανίο • η σπονδυλική στήλη

Εικόνα 13α: Πολυοστική νόσος Paget στο λαγόνιο (με πά-χυνση της λαγονοκτενιαίας γραμμής) και το ηβικόν οστούν,

πιθανόν και στο μηριαίο. (δικά μας δεδομένα)


- 32 -

Η λεκάνη συμμετέχει στη νόσο στα 2/3 των ασθε-νών. Σπανιότερα προσβάλλονται οι κλείδες, οι πλευ-ρές, η ωμοπλάτη, τα οστά του προσώπου και σχεδόν ποτέ οι άκρες χείρες και τα πόδια.

Οι δύο κύριες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου Paget είναι: • ο μυοσκελετικός πόνος και • οι παραμορφώσεις των οστών

Σπανιότερα παρατηρούνται: • κατάγματα τραυματικά ή αυτόματα • νευρολογικές επιπλοκές • καρδιαγγειακές επιπλοκές • μεταβολικές διαταραχές • νεοπλασματική εξαλλαγή των βλαβών

ΜΥΟΣΚΕΛΕΤΙΚΟΣ ΠΟΝΟΣ Είναι το συχνότερο σύμπτωμα και προέρχεται: • είτε άμεσα από τις οστικές βλάβες • είτε από επιπλοκές που προκαλούνται από αυ τές, όπως: - εκφυλιστική αρθρίτιδα των παρακείμενων αρθρώσεων - πίεση νευρικών στελεχών - μυικό κάματο επιβαρυμένων μυών - εξαλλαγή σε οστεοσάρκωμα Ο πόνος στη νόσο Paget μπορεί να είναι αισθητός κατά την ανάπαυση ή τις κι νήσεις, να επιδεινώνεται με την άρση βάρους ή άλλη φόρτιση του οστού και να επιτείνεται τη νύχτα.


- 33 -

Η αιτιολογία του άλγους που προέρχεται άμεσα από τις οστικές βλάβες της νόσου Paget είναι εν μέρει ασαφής και πιστεύεται ότι οφείλεται: • σε διάταση του περιοστέου • στην έντονη υπεραιμία • σε μικροκατάγματα που υφίστανται τα προσ- βεβλημένα οστά.


- 34 -

Είναι περισσότερο εμφανείς στα μακρά οστά, το κρανίο και τις κλείδες(9). Τα μακρά οστά και κυ-ρίως τα μηριαία και οι κνήμες διογκώνονται και

κάμπτονται τοξοειδώς προς τα έξω και εμπρός. (Εικό-νες 14, 14α, 14β).

ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΕΙΣ

Εικόνα 14: Κάμψη της κνήμης από οστούνπροσβεβλημένο από τη νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)


- 35 -

Εικόνα 14α: Προς τα πρόσω κύρτωση του μηριαίου με ρωγ-μώδες (ατελές) κάταγμα. (δικά μας δεδομένα)


- 36 -

Το προσβε βλημένο μέλος βραχύνεται και ο ασθε-νής παρουσιάζει χωλότητα. Με το πέρασμα του χρό-νου αναπτύσσεται εκφυλιστική αρθρίτιδα στις επιβα-ρυμένες αρθρώσεις. Πολλές φορές ο πόνος της νόσου Ρaget είναι δύσκολο να διακριθεί από τον πόνο της οστεοαρθρίτιδας. Η καλή ανταπόκριση στην ειδι-κή για τη νόσο αγωγή (π.χ. καλσιτονίνη, διφω-σφονικά) συνηγορεί ότι το άλγος προέρχεται από τις οστικές και όχι τις αρθρικές βλάβες.(9)

Η προσβολή του κρανίου από τη νόσο έχει χα ρακτηριστικές ακτινολογικές αλλοιώσεις, περιγε-γραμμένη οστεοπόρωση στα αρχικά στάδια και με-τωπιαία (frontal bossing), αμφικροταφική και ινιακή παραμόρφωση χρόνια αργότερα (Εικόνα 15).

Εικόνα 15: Χαρακτηριστική η προπέτειατου μετώπου (frontal bossing) (δικά μας δεδομένα)


- 37 -

Μόνο ένας στους τρεις ασθενείς αντιλαμβάνε ται την παραμόρφωση του κρανίου ή πάσχει από κεφαλαλγίες, συνήθως συσφυκτικού χαρακτήρα. Ορισμένοι ασθενείς παρουσιάζουν εμβοές. Συχνή είναι και η διάταση των φλεβών του κρανίου. Όταν η συμμετοχή του κρανίου είναι εκτεταμένη, προκα λείται παραμόρφωση και επιπέ-δωση της βάσης του (πλατυβασία) και εγκολεασμός των ανώτερων αυχενικών σπονδύλων (Εικόνα 16). Η προσβολή του προσωπικού κρανίου μπορεί να επιφέρει παραμορφώσεις του προσώπου, ορθοδοντι-κές ανωμαλίες, διαταραχές στη μάσηση ή σπανιότερα στένωση των αεραγωγών και έρρινη ομιλία.

Εικόνα 16: Η τυπική εικόνα κρανίου προχωρημένης νόσου Paget με ισοπέδωση της βάσης του κρανίου (πλατυβασία)

(δικά μας δεδομένα)


- 38 -

Η σπονδυλική στήλη προσβάλλεται συ χνότερα στην οσφυϊκή της μοίρα. Κύφωση και πόνος κατά μή-κος της σπονδυλι κής στήλης μπορεί να οφείλονται σε άμεση προσβολή και παραμόρφωση των σπονδύλων, σε συμπιεστικά κατάγματα, σε πίεση νευρικών δομών, σε εκφυλιστική αρθρίτιδα των μεσοσπονδύλιων αρ-θρώσεων ή καταπόνηση των ραχιαίων μυών.

ΚΑΤΑΓΜΑΤΑ ΑΤΕΛΗ Ή ΠΛΗΡΗ

Είναι από τις συχνότερες και σοβαρότερες επι-πλοκές της νόσου. Μπορεί να είναι τραυματικά ή αυ-τόματα και συνήθως αφορούν μακρά οστά με ενεργές λυτικές εστίες ή σπανιότερα νεοπλασματική εξαλλαγή. (Εικόνες 17, 18). Συχνότερα είναι τα σπονδυλικά, τα υποτροχαντή-ρια και τα κατάγ ματα της διάφυσης του μηριαίου και ακολουθούν εκείνα του άνω τριτημορίου της κνήμης. Συνήθως είναι εγκάρσια και επιπλέκονται από ση-μαντική αιμορραγία. Κατά κανόνα θεραπεύονται φυ-σιολογικά. Πολύ συχνότερα είναι τα μικρά ρωγμώδη κατάγματα κατά μήκος της κυρτής επιφάνειας των κεκαμμένων οστών, τα οποία μπορεί να είναι σταθε ρά και ασυμπτωματικά για χρόνια.


- 39 -

Εικόνα 17: Η προσβολή του βραχιονίου οστού είναι σχετι-κά σπάνια - (ασθενής με πλήρες κάταγμα) (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 18: Κάταγμα βραχιονίουσε ασθενή με ν. Paget (δικά μας δεδομένα)


- 40 -

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια με υψηλό όγκο παλμού μπορεί να παρατηρηθεί σε περιπτώ-

σεις με εκτεταμένη ενεργό νόσο και προσβολή μεγαλύτερη του 30% του σκελετού. Οφείλεται σε υπερκινητική κυκλοφορία λόγω της πλούσιας αιμά-τωσης των προσβεβλημένων οστών και συνήθως εμφανίζεται σε ασθενείς με επιβαρυμένη καρδιακή λειτουργία. Συχνότερες από το γενικό πληθυσμό στη νόσο Paget είναι οι διαταραχές της αγωγιμότητας και η ασβεστοποιός στένωση της αορτής.

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ

Τόσο η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία, όσο και η επίπτωση της ουρικής αρθρίτιδας είναι μεγαλύτερη

στη νόσο Paget. Το ασβέστιο και ο φωσφόρος του ορού είναι φυσιολογικά, αλλά σε ασθενείς που παραμέ-νουν κλινήρεις για μεγάλο χρονικό διάστημα μπορεί να παρατηρηθεί υπερασβεστιαιμία, υπερασβεστιουρία και νεφρολιθίαση. Σε περιόδους αυξημένων αναγκών σε ασβέστιο μπορεί να αναπτυχθεί δευτεροπαθής υπερ-παραθυρεοειδισμός, ο οποίος ενδέχεται να προκαλέσει μια γενικότερη μεταβολική οστική νόσο.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

Bλέπετε παρακάτω, στο κεφάλαιο «Διάγνωση», «ΝΕΥ-ΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΝΟΣΟΥ PAGET»

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ


- 41 -

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΕΞΕΡΓΑΣΙΕΣ

ΚΑΚΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙΟι νεοπλασματικές εξεργασίες που σχετίζονται με τη νόσο Paget είναι σπάνιες και περικλείουν τις κάτωθι: • Σαρκωματώδης εξαλλαγή • Γιγαντοκυτταρικοί όγκοι (καλοήθεις και κακοήθεις) • Συνυπάρχουσες καταστάσεις: - μεταστάσεις από άλλους όγκους - λευχαιμία - πολλαπλούν μυέλωμα - λέμφωμαΟι πιο κοινές κακοήθεις μορφές είναι: • Οστεοσάρκωμα 50 – 60 % • κακόηθες ινώδες ιστιοκύττωμα ( ινοσάρκωμα) 20% • χονδροσάρκωμα 10% Το λέμφωμα και το αγγειοσάρκωμα είναι σπανιότερα και αποτελούν λιγότερο του 1%.

Το οστεοσάρκωμα της νόσου Paget απαντά σε πο-

σοστό λιγότερο από 1% των ασθενών με Paget κυρίως

σε ηλικιωμένα άτομα με πολυοστική νόσο.(58) Παρόλα

αυτά αποτελεί ένα σημαντικό μέρος (3-18%) του συ-νολικού αριθμού οστεογενούς σαρκώματος.Οι βλάβες είναι πολύ κακοήθεις και οι ασθενείς όταν πρωτοδιαγιγνώσκονται ήδη έχουν μεταστάσεις κυρίως στους πνεύμονες. Η νόσος προσβάλλει 2 φορές πιο συχνά τους άνδρες από τις γυναίκες.Οι συχνότερο προσβαλλόμενες περιοχές είναι το ισχίο, η πύελος και ο ώμος.


- 42 -

Είναι ενδιαφέρον ότι ο βραχίων έχει πολύ μεγαλύτερη συχνότητα ανάπτυξης οστεοσαρκώματος παρόλο που υπό κανονικές συνθήκες δεν είναι σύνηθες μέρος στο οποίο αναπτύσσεται η ανεπίπλεκτη νόσος. Αντίθετα το κρανίο και η σπονδυλική στήλη έχουν χαμηλότερη συχνότητα ανάπτυξης οστεοσαρκώματος από ό, τι θα περίμενε κανείς από την συχνότητα προσβολής τους σε ανεπίπλεκτη νόσο.(62)

Η τυπική εμφάνιση του σαρκώματος σε νόσο Paget είναι ένας ασθενής 65 -70 ετών που έχει μια μακρά ιστορία (15 - 25 ετών) με πολυοστική νόσο.(59) Τυπικά, υπάρχει επιδείνωση του πόνου ή αδυναμία να ελεγχθεί ο πόνος με αναλγητικά ή ακόμα και αλλαγή στη μορφή του πόνου. Αυτά είναι σημεία που μπορούν να μας κάνουν να υποψιαστούμε την ανάπτυξη οστεοσαρκώ-ματος, το ίδιο και η εμφάνιση: • κατάγματος, • απώλειας βάρους, • ύπαρξη νυχτερινών εφιδρώσεων ή • εμφάνιση νευρολογικών επιπλοκών. Βιοχημικά, παρατηρείται μια ταχεία αύξηση της αλ-καλικής φωσφατάσης. Η ύπαρξη κληρονομικότητας στην εμφάνιση σαρκώ-ματος στη νόσο Paget έχει συζητηθεί. Περιγράφτηκε ένα περιστατικό όπου ένας πατέρας, ηλικίας 88 ετών και ο γιος του, ηλικίας 60 ετών, ανέπτυξαν οστεοσάρκωμα της νόσου Paget στην κνήμη μετά από μακρά ιστορία της νόσου. Και οι δυο πέθαναν μέσα σε μήνες από τη διάγνωση της νόσου με εκτεταμένες πνευμονικές μεταστάσεις. Σε μια μελέτη σχετικά με την κληρονομικότητα βρέθηκε ότι σε όλα τα παρασκευάσματα που εξετάσθηκαν από τον όγκο ασθενών με οστεοσάρκωμα νόσου Paget όλοι είχαν


- 43 -

απώλεια της ετεροζυγωτίας στην περιοχή 18q21–22. Από ακτινολογικής απόψεως τα χαρακτηριστικά είναι: • επιθετική λυτική αλλοίωση του οστού • καταστροφή του φλοιού και • παρουσία μιας μάζας μαλακών μορίων Το περιόστεο στο σάρκωμα της νόσου Paget συ-νήθως δεν εμφανίζει έντονη απάντηση(60) αντίθετα με ό, τι παρατηρείται σε νεότερα άτομα με σάρκωμα του οστού χωρίς τη νόσο Paget. Η έλλειψη της περιοστικής απάντησης στο σάρκωμα της νόσου Paget πιθανόν οφείλεται στο ότι η καταστροφή του οστού γίνεται πολύ γρήγορα. Ένας τρόπος για να ξεχωρίσει κανείς την σαρκω-ματώδη εξαλλαγή από μια ανεπίπλεκτη λυτικη μορφή της νόσου Paget είναι να συγκρίνει με προηγούμενες ακτινογραφίες οπότε φαίνεται η διαφορά της σαρκω-ματώδους εξαλλαγής. Τόσο η αξονική τομογραφία όσο και η μαγνη-τική τομογραφία είναι πολύ καλές μέθοδοι για τη διερεύνηση της σαρκωματώδους εξεργασίας. Η μα-γνητική τομογραφία συνήθως είναι ανώτερη από την αξονική τομογραφία λόγω του ότι οι αντιθέσεις είναι καλύτερες και λόγω των δυνατοτήτων λήψης εικό-νων σε πολλά επίπεδα. Επίσης βοηθάει και στη στα-διοποίηση των αλλοιώσεων και στην κατευθυνόμενη βιοψία ώστε να μη ληφθεί υλικό από νεκρωτικές ή αιμορραγικές περιοχές. Η επιβίωση είναι γενικά πολύ χαμηλή απ’ ό, τι φαίνεται από τη διεθνή βιβλιογραφία. Στο βιβλίο του Jaffe αναφέρονται 16 ασθενείς με σαρκωματώδη νόσο Paget στην χρονική περίοδο από 1942 - 1967.


- 44 -

Αυτή η ομάδα συγκρίθηκε με μια άλλη ομάδα από το Harvard Orthopaedic Oncology Group από 27 ασθε-νείς, που θεραπεύθηκαν για τη σαρκωματώδη νόσο Paget από το 1972 - 2001 (3 άτομα είχαν γιγαντοκυτ-ταρικούς όγκους οι οποίοι δεν ήταν κακοήθεις). Η επιβίωση στα δυόμισι χρόνια ήταν πολύ μικρή (14%) και δεν υπήρ-χαν διαφορές στις σειρές αυτές. Λόγω της ομοιότητας της επιβίωσης σε ασθενείς που θεραπεύτηκαν μεταξύ των ετών 1946 - 1967 και των ετών 1972 - 2001 φαίνεται ότι δεν υπάρχει πρόοδος στη θεραπεία του σαρκώματος της νόσου Paget, σε αντίθεση με τις επιτυχίες που αναφέρονται στο σύνηθες σάρκωμα (σε άτομα δηλ. χωρίς νόσο Paget.)(61)

Η κακή αυτή πρόγνωση σε άτομα με σάρκωμα της νόσου Paget οφείλεται στον μεγάλο βαθμό ανάπλασης γι’ αυτό και δεν διαφέρουν οι ιστολογικοί τύποι του σαρκώματος στην κλινική τους εξέλιξη και την επιτυχία ή μη της θεραπευτικής αντιμετώπισης.Δεν είναι βέβαιο μέχρι στιγμής αν ασθενείς με ν. Paget που είναι υπό αγωγή (καλσιτονίνη, διφωσφονικά) εμ-φανίζουν χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης οστεοσαρ-κώματος συγκριτικά με τους ασθενείς χωρίς αγωγή (μάλλον όχι). Θα ήταν ευχής έργον αν τα δεδο-μένα αυτά αλλάξουν με την εισαγωγή στην θε-ραπεία της ν. Paget του ζολενδρονικού οξέως που σαφώς πλεονεκτεί των άλλων θεραπειών γιατί έχει τη δυνατότητα να καταστέλλει πιο αποτελεσματικά και για πιο παρατεταμένο χρό-νο την δραστικότητα της νόσου. Πολλές φορές μπορεί να βρεθούν τυχαία και άλλες αλλοιώσεις στα οστά όπως: • μεταστατικές αλλοιώσεις από άλλα όργανα, • λευχαιμία, ή


- 45 -

• πολλαπλούν μυέλωμα. Το ιστορικό μπορεί να βοηθήσει στη διαφοροδιά-γνωση καθώς επίσης και η παρουσία πολλαπλών άλ-λων αλλοιώσεων σε οστά που δεν έχουν προσβληθεί από την νόσο Paget. Υπάρχει το ερώτημα κατά πόσον οι μεταστάσεις αφορούν περισσότερο οστούν που έχει προσβληθεί από τη νόσο Paget (ίσως η αιματογενής διασπορά να είναι ευκολότερη σε περιοχές όπου υπάρχει υπεραιμί-α), αν και υπάρχουν ερευνητές που πιστεύουν ότι οι μεταστάσεις της νόσου είναι περισσότερο συχνές σε οστά που δεν έχουν προσβληθεί από τη νόσο Paget.

Οι γιγαντοκυτταρικοί όγκοι (Giant cell tumors, GCT) είναι ένα άλλο νεόπλασμα που παρατηρείται στη νόσο Paget και μπορεί να είναι μονήρεις ή πολ-λαπλοί. Είναι πολύ σπάνιοι στη νόσο Paget, περίπου 100 φορές λιγότερο συχνοί από ότι σε άτομα που δεν έχουν νόσο Paget. Ενδιαφέρον είναι ότι η εμφάνιση των γιγαντοκυτταρικών όγκων στα οστά του κρανίου ή του προσώπου σχεδόν πάντα οφείλεται στη νόσο Paget σε αντίθεση με γιγαντοκυτταρικούς όγκους που συνήθως παρατηρούνται σε άλλα οστά, σε άτομα που δεν έχουν νόσο Paget.Άλλες διαφορές είναι ότι :

• εμφανίζονται σε μεγαλύτερη ηλικία • είναι πιο συχνά στους άνδρες 1,6Α:1Γ και• συνήθως εμφανίζονται σε πολυοστικές μορφές της νόσου Paget

ΚΑΛΟΗΘΕΙΣ ΟΓΚΟΙ


- 46 -

Οι γιγαντοκυτταρικοί όγκοι είναι συνήθως καλο-ήθεις και έχουν καλή κλινική εξέλιξη. Θεραπευτικά απαντούν στη συστηματική χορήγηση κορτικοστερο-ειδών. Η διάκρισή τους από σαρκωματώδη εξαλλαγή ακτινολογικά υποβοηθείται από το ότι εμφανίζονται χωρίς περιοστική αντίδραση και χωρίς να υπάρχει και εξωοστική μάζα των μαλακών μορίων.Άλλες καλοήθεις καταστάσεις είναι όγκοι μαλακών ιστών γύρω από το οστούν(63) οι οποίοι κλινικά και ακτινολογικά μοιάζουν με σάρκωμα άλλα ιστολογικά δεν είναι τίποτε άλλο παρά υπερβολική δημιουργία περιοστέου (ψευδοσάρκωμα). Αυτές οι κατα-στάσεις όπως είπαμε είναι καλοήθεις και πρέπει να διαφοροποιούνται με βιοψία από το σάρκωμα της νόσου Paget, γιατί και η πρόγνωση και η θεραπεία είναι διαφορετική.


- 47 -

Οι περισσότεροι ασθενείς με τη νόσο Paget είναι ασυμπτωματικοί και η διάγνωση τίθεται τυχαία με την ανεύρεση των χαρακτηριστικών βιοχη-

μικών και ακτινολογικών ευρημάτων. Ένας κατά τα άλλα υγιής ηλικιωμένος ασθενής με φυσιολογικό ασβέ-στιο ορού και αυξημένες τιμές αλκαλικής φωσφατά-σης, χωρίς άλλες ενδείξεις ηπατικής νόσου, έχει πολλές πιθανότητες να πάσχει από τη νόσο Ρaget.(9) Για να τε-θεί με ασφάλεια η διάγνωση πρέπει σε κάθε περίπτωση να αποκλειστεί το ενδεχόμενο άλλης νόσου, κυρίως πρωτοπαθών ή μεταστατι κών καρκινικών βλαβών. Κατά την κλινική εξέταση μπορεί να βρεθούν διογκωμένα και ευαίσθητα οστά με επικείμενο ερύθη-μα, χαρακτηριστική παραμόρφωση ή ασυμμε τρία των κάτω άκρων και του κρανίου, απώλεια ύψους, κύφωση ή βαρηκοΐα. Πολλές φορές το δέρμα πάνω από την προσβεβλημένη περιοχή είναι θερμό λόγω της αυξη-μένης ροής του αίματος. Η γενικευμένη προσβολή του σκελετού προσδίδει πιθηκοειδή στάση στον ασθενή.

ΔΙΑΓΝΩΣΗΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET


- 48 -

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ

Οι ασθενείς με εκτεταμένη νόσο Paget έχουν πα-θολογικά αυξημένους οστικούς βιοχημικούς δεί-κτες, που αντανακλούν την αυξημένη οστεοβλαστική (αλκαλική φωσφατάση, οστεοκαλσίνη) και οστεοκλα-στική δραστηριότητα (υδροξυπρολίνη, πυριδινολίνη, δεοξυπυριδινολίνη, τελοπεπτίδια του κολλαγόνου). Οι δείκτες αυτοί μπορεί να βρεθούν πολύ πάνω από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια επί πολυοστικής προσβολής ή συμμετοχής του κρανίου. Οι βιοχημικοί δείκτες και κυρί-ως η αλκαλική φωσφατάση, είναι χρήσιμοι στην εκτίμηση της ενεργότητας και της έκτασης της νόσου, αλλά και της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής.Νεότερο ι δε ίκτες δε φα ίνετα ι να πλεονε-κτούν έναντ ι της αλκαλ ικής φωσφατάσης .

Οι οστικοί - βιοχημικοί δείκτες είναι φυσιολογικοί στους περισσότερους ασθενείς με μονοοστική νόσο και σε εκείνους με «εξαντλημένη» νόσο Paget. Η επι-τυχής θεραπευτική αγωγή έχει ως συνέ πεια τη μείωση των βιοχημικών δεικτών, αρχικά εκείνων της οστικής απορρόφησης και στη συνέχεια και αυτών που αντα-νακλούν την δραστηριότητα των οστεοβλαστών.

Στην κλινική πράξη η μέτρηση της ολικής αλκαλικής φωσφατάσης είναι συχνά η μόνη προσιτή εξέτα ση, αλλά είναι επαρκής για τη διάγνωση και τη μακρο-χρόνια παρακολούθηση των ασθενών με τη νόσο. Σε συνύπαρξη ηπατοπάθειας ή σε μονοοστικές μορφές της νόσου είναι αναγκαία η μέτρηση του οστικού κλά-


- 49 -

σματος της αλκαλικής φωσφατάσης. Σε συγγενείς των ασθενών προτείνεται η περιοδική μέτρηση της αλκαλι-κής φωσφατάσης κάθε 2 - 3 έτη μετά την ηλικία των 40 ετών για την πρώιμη διάγνωση της νόσου.

Η οστεοκαλσίνη υπολείπεται σε ευαισθησία της αλ-καλικής φωσφατάσης, δηλαδή αυξάνεται λιγότερο συγκριτικά με την τελευταία. Η πυριδινολίνη, η δεοξυ-πυριδινολίνη, το Ν-τελοπεπτίδιο και το C-τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου είναι πιο ευαίσθητοι δείκτες και ελατ-τώνονται πρώιμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η μέτρησή τους δε θεωρείται αναγκαία, ούτε προσφέρει περισσότερες πληροφορίες από την αλκαλική φωσφα-τάση.(9,35)

Τα επίπεδα ασβεστίου και φωσφόρου του αίματος είναι φυσιολο γικά στους ασθενείς με νόσο Ρaget. Υπε-ρασβεστιαιμία μπορεί να παρατηρηθεί σε δυο κυρίως καταστάσεις: • σε κατακεκλιμμένους ασθενείς με ενεργό νόσο ή κάταγμα και • σε συνυπάρχοντα πρωποπαθή υπερπαραθυρεοει δισμό.(36,37)

Σύμφωνα με παλιότερες παρατηρήσεις, ο πρωτοπαθής υπερπαραθυρεοειδισμός στους ασθενείς με ν. Paget εί-ναι συχνότερος από ότι στο γενικό πλη θυσμό. Νεότερες μελέτες φαίνεται να το αμφισβητούν. Ένα ποσοστό 15-20% των ασθενών παρουσιά ζει δευτεροπαθή υπερπα-ραθυρεοειδισμό εξαιτίας, είτε των αυξημένων αναγκών σε ασβέστιο σε φά σεις έντονου οστικού σχηματισμού, είτε της μονο μερούς αναστολής της οστεοκλαστικής δραστηριό τητας κατά τη θεραπεία με διφωσφονικά και της επακόλουθης υπασβεστιαιμίας.


- 50 -

ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Οι απλές ακτινογραφίες των οστών παρέχουν ευ-ρήματα χαρακτηριστικά και συχνά παθογνωμονικά της νόσου, όπως: • διόγκωση και παραμόρφωση των οστών • πάχυνση του φλοιού με έντονη δοκίδωση (Εικόνα 19) • παρουσία μικροκαταγμάτων • συνύπαρξη λυτικών και σκληρυντικών εστιών με σαφή διαχωριστικά όρια.

Εικόνα 19: Α/α ισχίου με νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)


- 51 -

Στα αρχικά στάδια διακρίνονται λυτικές βλάβες περιγεγραμμένης οστεοπόρωσης, ενώ με την πάροδο των ετών οι οστεολυτικές περιοχές εναλλάσσονται με περιοχές άναρχης οστεοπαραγωγής και ίνωσης, που απεικονίζονται ως μικτές ή έντονα σκληρυντικές βλά-βες. Συχνά στις γειτονικές αρθρώσεις παρατηρούνται αλλοιώσεις οστεοαρθρίτιδας.Χαρακτηριστικά για τη νόσο Paget είναι τα παρακάτω ευρήματα: • διάχυτη προσβολή της λεκάνης • πάχυνση - σκλήρυνση της λαγονοκτενιαίας γραμμής (brim sign) (Εικόνα 20). • πάχυνση του τόξου της κοτύλης • διόγκωση του φλοιού και έντονη δοκίδωση των σπονδυλικών σωμάτων (picture frame) • ύπαρξη λυτικών βλαβών σχήματος V στη διά-φυση των μακρών οστών (flame sign)

Εικόνα 20: Έντονη λαγονοκτενιαία γραμμή, πρώιμο χαρακτηριστικό ακτινολογικό εύρημα της ν. Paget

(δικά μας δεδομένα)


- 52 -

Τα ακτινολογικά ευρήματα επί προσβολής του κρανίου είναι χαρακτηριστικά:

• περιγεγραμμένη οστεοπόρωση στα αρχικά στά δια • εικόνα τολυπίων βάμβακος (Εικόνες 11, 21). • πάχυνση της διπλόης • μετωπιαία διόγκωση • πλατυβασία

Η αξονική και η μαγνητική τομογραφία είναι κυρίως αναγκαίες για τη λήψη θεραπευτικών αποφά-σεων όταν υπάρχουν νευρολογικές ή άλλες επιπλοκές.

Εικόνα 21: Η τυπική εικόνα κρανίου προχωρημένηςνόσου Paget (εικόνα τολυπίων βάμβακος) με ισοπέδωση της

βάσης του κρανίου (πλατυβασία) (δικά μας δεδομένα)


- 53 -

ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ

Το σπινθηρογράφημα είναι η πλέον ευαίσθητη μέ-θοδος για την εντόπιση των οστικών βλαβών και την αξιολόγηση της έκτασης της νόσου Paget, αλλά δεν είναι ειδική. Τα προσβεβλημένα οστά εμφανίζονται ως θερμές εστίες. (Εικόνες 22, 23, 24, 25).

Εικόνα 22: Σπινθηρογράφημα οστών σε ασθενήμε γενικευμένη νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)


- 54 -

Εικόνα 23: Σπινθηρογράφημα οστών με νόσο Paget(δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 24: Σπινθηρογράφημα οστών με νόσο Paget(δικά μας δεδομένα


- 55 -

Εικόνα 25: Σπινθηρογράφημα οστώνμε γενικευμένη νόσο Paget (δικά μας δεδομένα)

Η αυξημένη αιμάτωση και ο υψηλός ρυθμός οστικής ανακατασκευής στις κατά τόπους βλάβες προκαλούν έντονη καθήλωση του ραδιοφαρμάκου (ε-πισημασμένα διφωσφονικά). Ωστόσο, παρόμοια εικόνα μπορεί να δώσουν εκφυλιστικές, φλεγμονώδεις ή μεταστα-τικές βλάβες. Το σπινθηρογράφημα μπορεί να εντοπίσει τη νόσο σε πρώιμα στάδια, προ της εμφάνισης ακτινολογικών ευρημάτων. Η εικόνα που λαμβάνεται αντικατοπτρίζει τη δραστηριότητα της νόσου και μπορεί να χρησιμοποιη-θεί και ως δείκτης παρακολούθησης.


- 56 -

Ταυτόχρονα με το σπινθηρογράφημα πρέπει να διενεργούνται πάντα και συμβατικές ακτινογραφίες, για την καλύτερη ερμηνεία των ευρημάτων. Στα τελι-κά στάδια της νόσου ορισμένες βλάβες απεικονίζονται μόνο ακτινολογικά. Η νόσος πρέπει να διαφοροδιαγνωσθεί από άλλες παθήσεις που προκαλούν αύξηση της αλκαλικής φω-σφατάσης ή δίνουν ακτινολογική εικόνα παρό μοια με τη νόσο Paget, όπως:σχετικά συχνά νοσήματα: • μεταστάσεις από καρκίνο του προστάτη ή του μαστού • υπερπαραθυρεοειδισμός με κυστική ινώδη οστεΐτιδα • νεφρική οστεοδυστροφίαή λιγότερο συχνά νοσήματα όπως: • ινώδης δυσπλασία των οστών • αιμαγγειώματα • χρόνια οστεομυελίτιδα • οστεομαλακία της σπονδυλικής στήλης • ατελής οστεογένεση • οικογενής υπερφωσφατασία

Παλιές ακτινογραφίες ή εργαστηριακές εξετά σεις εί-ναι ιδιαίτερα χρήσιμες, καθώς όταν είναι φυσιολογικές στο σχετικά πρόσφατο παρελθόν κάνουν απίθανη την ύπαρξη της νόσου Paget. Διαγνωστικά προβλήματα προκύπτουν συνή θως επί κακοήθους βλάβης, πρωτοπαθούς ή μεταστατι κής. Το σπινθηρογράφημα δε βοηθά ιδιαίτερα στις περι-πτώσεις αυτές.


- 57 -

Αντίθετα, στη διαφορική διάγνωση μπορούν να χρησιμεύσουν: • η ύπαρξη αναιμίας, υψηλής ΤΚΕ, υπερασβε- στιαιμίας ή • η ανεύρεση τυχόν πρωτοπαθούς εστίας Η νόσος Paget έχει συνήθως μικτό σήμα στις Τ1 και Τ2 ακολουθίες (ΜRΙ) ενώ τα νεοπλάσματα υψηλό στην Τ2 και χαμηλό στην Τ1. Σε περίπτωση αμ φιβολιών την οριστική απάντηση θα δώσει η βιοψία: • Οστεοσκληρυντικών σπονδύλων. (Η νόσος Paget χαρακτηριστικά προσβάλλει το τόξο και τις αποφύσεις. Οι σπόνδυλοι γίνονται μεγαλύτεροι του φυσιολογικού.) • Αιμαγγειώματος σπονδυλικού σώματος.(Εικόνα 26).

Εικόνα 26: Σπόνδυλος με αιμαγγείωμα (δικά μας δεδομένα)


- 58 -

Στην περίπτωση αυτή το μέγεθος του σπονδύλου και το πάχος του φλοιού παραμένει φυσιολογικό. Τα αιμαγγειώματα συνήθως είναι μονήρεις βλάβες και οι βιοχημικοί οστικοί δείκτες είναι φυσιολογικοί.

Η εμφάνιση νέων βλαβών χρόνια μετά τη διά-γνωση της νόσου Paget είναι εξαιρετικά ασυνήθης. Επομένως, κάθε πρωτοεμφανιζόμενη οστική βλάβη σε γνωστό ασθενή πρέπει να εγείρει υπόνοιες για συνύ-παρξη άλλης νόσου ή για νεοπλασματική εξαλλαγή και ενδεχομένως να διερευνηθεί με βιοψία. Η οστική βιοψία δε συνιστάται διαγνωστικά στα αρχικά στάδια της νόσου Paget, δηλαδή σε λυτικές βλάβες, παρά μόνο εάν υπάρχει ισχυρή υποψία κακοήθειας.

ΧΡΟΝΙΑ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣΥΠΕΡΦΩΣΦΑΤΑΣΙΑ(νεανική ν. Paget)

Είναι μια γενικευμένη οστική νόσος, την οποίαν ο Caffey χαρακτηρίζει ως διαταραχή σχηματισμού των μεμβρανωδών οστών, στην οποία το πρωτόγο-νο ινώδες οστό δεν εξελίσσεται κανονικά σε συ μπαγές Αβερσιανό οστό. Η χρόνια ιδιοπαθής υπερφωσφατασία δίνει εκδηλώσεις από την βρεφική ή παιδική ηλικία με κύρια χαρακτηρι στικά:

• τις βαριές παραμορφώσεις των μακρών οστών


- 59 -

• το κοντό ανάστημα • τις σκληρυντικές αλλοιώσεις του κρανίου • την αυξημένη αλκαλική και όξινη φωσφατάση

Το ασβέστιο, ο φωσφόρος και το μαγνήσιο του ορού εί ναι φυσιολογικά.Μορφολογικά, η νόσος μοιάζει με την ραχίτιδα ενώ άλ λοι την μπερδεύουν με τη νόσο Paget και την ονομά-ζουν «νεανική νόσο Paget». (Εικόνες 27, 28, 29).

Εικόνα 27: Α/α θώρακος νεανικής ν. Paget (δικά μας δεδομένα)


- 60 -

Εικόνα 28: Νεανική ν. Paget (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 29: Νεανική ν. Paget (δικά μας δεδομένα)


- 61 -

Άλλες ονομασίες της νό σου είναι hyperostosis corticalis deformans juvenilis, osteochalasia desmalis familiaris, οικογενής οστεοεκτασία, συγγενής ή κληρονομική υπερφωσφατασία, χρόνια εξελικτική οστεοπάθεια με υπερφωσφα-τασία. Στις περισσότερες περιπτώσεις η νόσος κληρονο-μείται με τον σωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα. Η αιτιολογία της είναι άγνωστη. Ένα μοντέλο το οποίο πολλοί ερευνητές έχουν υιοθετήσει είναι η έλλειψη οστεοπροτεγερίνης (OPG), η οποία φυσιολογικά ελαττώνει το ρυθμό της οστικής ανακατασκευής.


- 62 -

Οι νευρολογικές επιπλοκές της νόσου Paget είναι σχετικά σπάνιες, αλλά συνήθως σοβαρές και μπορεί να αφορούν το κεντρικό ή το περιφερικό

νευρικό σύστημα. Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση του ορού και υδροξυπρολίνη των ούρων παρατηρούνται συχνά σε συνδυασμό με τις νευρολογικές επιπλοκές, αλλά τα φυσιολογικά επίπεδα της αλκαλικής φωσφα-τάσης δεν αποκλείουν τη νόσο Paget ως πιθανή αιτία νευρολογικών επιπλοκών σε κάθε προσβεβλημένο ασθενή. Οι απεικονιστικές τεχνικές, όπως η αξονική τομο-γραφία (CT) και η μαγνητική τομογραφία (MRI), έχουν βελτιώσει κατά τις τελευταίες δεκαετίες την ικα-νότητα των κλινικών ιατρών για εντόπιση και εκτίμηση των νευρολογικών επιπλοκών της νόσου Paget, ενώ η θεραπεία της θα πρέπει να είναι, κατά το δυνατόν, εξατομικευμένη.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ

ΝΟΣΟΥ PAGETΠολύζος Σ. , Αβραμίδης Α.


- 63 -

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Οι νευρολογικές επιπλοκές στη νόσο Paget συμβαί-νουν ως αποτέλεσμα συμπίεσης νευρικού ιστού ή ως αποτέλεσμα ισχαιμίας του.(38, 39, 40)

Για τη συμπίεση συνήθως ευθύνεται η αύξηση του μεγέθους των οστών, τα οποία βρίσκονται σε στενή ανατομική συνάφεια με νευρικό ιστό, τον οποίο και συμπιέζουν. Επίσης το προσβεβλημένο οστό είναι επιρρεπές σε κατάγματα, τα οποία μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε συμπίεση νευρικών δομών.(41, 42, 43)

Τέλος, σπάνιες αιτίες συμπίεσης μπορεί να είναι η οστεοποίηση εξωσκληρίδιων δομών, το οστεοσάρ-κωμα της νόσου Paget και το επισκληρίδιο αιμάτω-μα. Ειδικότερα το οστεοσάρκωμα μπορεί να προκαλέσει ταχεία επιδείνωση της νευρολογικής συμπτωματολογίας, όχι μόνο λόγω συμπίεσης από την ταχεία αύξηση του με-γέθους του, αλλά και λόγω των συχνότερων καταγμάτων στο σημείο προσβολής, της επίτασης των φαινομένων υποκλοπής και της πίεσης από τα επισκληρίδια αιματώ-ματα, με τα οποία συχνά επιπλέκεται.(44)

Η ισχαιμία του νευρικού συστήματος στη νόσο Paget μπορεί να είναι αποτέλεσμα συμπίεσης αγγειακών δομών λόγω της αύξησης του μεγέθους των οστών ή αποτέλεσμα φαινομένων υποκλοπής (vascular steal phenomena) από το υπεραιματούμενο οστό. Έχουν περιγραφεί περιπτώσεις μυελοπάθειας και συνδρόμου ιππουριδικής συνδρομής στη νόσο Paget, χωρίς την ύπαρξη οστικής συμπίεσης, αλλά οφειλόμε-νες σε τέτοιου είδους φαινόμενα υποκλοπής.


- 64 -

Μελέτες οστικής αιματικής ροής (με 18F-clearance) έχουν αποδείξει ότι η αιματική ροή στα οστά μπορεί να φθάσει έως και 18% της συνολικής καρδιακής εξόδου αί-ματος, ενώ σε φυσιολογικά άτομα δεν ξεπερνά το 5%. Η χρήση της καλσιτονίνης ελαττώνει δραστικά τέτοια φαι-νόμενα υποκλοπής, με αποτέλεσμα, συχνά, τη βελτίωση της νευρολογικής συμπτωματολογίας.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Νευρολογικές επιπλοκές εντοπιζόμενες στην ή παρά τη σπονδυλική στήλη θα εμφανίσει το 4 - 10% του συ-νόλου των ασθενών με νόσο Paget. Οι εντοπιζόμενες στο κρανίο νευρολογικές επιπλοκές είναι σπάνιες με εξαίρεση την προσβολή του ακουστικού νεύρου, που θα εμφανι-σθεί στο 13% του συνόλου των ασθενών. Παρακάτω, για λόγους ταξινόμησης, οι νευρολογικές επιπλοκές θα χωρισθούν στις σχετιζόμενες με εντόπιση της νόσου Paget στο κρανίο και στις σχετιζόμενες με εντόπιση στη σπονδυλική στήλη.

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΟΥ ΚΡΑΝΙΟΥ:ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΕΣ ΚΡΑΝΙΑΚΩΝ ΝΕΥΡΩΝ

Παρά το γεγονός ότι μπορεί να προσβληθεί οποιο-δήποτε από τα κρανιακά νεύρα(45, 46, 47, 48, 49) το ακου-στικό νεύρο(45) είναι το συχνότερα προσβαλλόμενο στην κρανιακή εντόπιση της νόσου Paget. Πιστεύεται ότι η κώφωση του μεγάλου μουσουργού Beethoven οφείλονταν στη νόσο Paget. (Εικόνες 30, 31).


- 65 -

Εικόνα 30: Σκίτσο του μεγάλου μουσουργού Beethovenτου οποίου η κώφωση απεδόθη στη ν. Paget.

Εικόνα 31: Σκίτσο του μεγάλου μουσουργού Beethovenτου οποίου η κώφωση απεδόθη στη ν. Paget.


- 66 -

Απώλεια της ακοής συμβαίνει στο 12 - 50% των ασθενών με νόσο Paget του κρανίου και μπορεί να είναι νευροαισθητηριακή, αγωγιμότητας ή μεικτού τύπου. Μπορεί να οφείλεται σε: • συμπίεση του ακουστικού νεύρου στον κοχλι- ακό πόρο, • προσβολή του κοχλία, • προσβολή των ακουστικών οσταρίων και αλ- λαγή της μεταξύ τους σχέσης στο μέσο αφτί Δεύτερο σε συχνότητα προσβολής κρανιακό νεύρο είναι το οσφρητικό. Έτσι, προσβολή του ηθμοειδούς οστού μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της όσφρησης. Το οπτικό νεύρο μπορεί να προσβληθεί στο οπτικό χίασμα, λόγω συμπίεσης ή φαινομένου υποκλοπής. Τα κλινικά ευρήματα περιλαμβάνουν ελάττωση εύ-ρους των οπτικών πεδίων και ελάττωση της οπτικής οξύτητας έως και τύφλωση, αμφιβληστροειδικές αι-μορραγίες, χοριοειδίτιδα, οίδημα οπτικής θηλής και ατροφία οπτικού νεύρου. Η χοριοειδίτιδα μπορεί να είναι το αποτέλεσμα αυξημένης ενδοκράνιας πίεσης. Τα οφθαλμοκινητικά νεύρα (3ο, 4ο, 6ο) μπορεί επίσης να προσβληθούν στο ύψος της οφθαλμικής σχισμής, με αποτέλεσμα διπλωπία και διαταραχές της κόρης του οφθαλμού. Σε προσβολή του τριδύμου θα εμφανισθούν αιμωδί-ες προσώπου στην περιοχή κατανομής του και πιθανώς νευραλγία του τριδύμου, ενώ σε προσβολή του προσω-πικού νεύρου μπορεί να υπάρξει σπασμός ή και πάρεσή του, με τη χαρακτηριστική εικόνα στο πρόσωπο.(46) Τα κατώτερα κρανιακά νεύρα (9ο, 10ο, 11ο, 12ο) μπορεί να προσβληθούν σε περίπτωση εγκολεα-σμού του εγκεφαλικού στελέχους.


- 67 -

Τα συμπτώματα στις σπάνιες αυτές περιπτώσεις μπορεί να είναι δυσαρθρία, βράγχος φωνής, αδυναμία και ατροφία στερνοκλειδομαστοειδούς, τραπεζοειδούς και γλώσσας.

ΕΓΚΟΛΕΑΣΜΟΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΥ ΣΤΕΛΕΧΟΥΣ Σε προχωρημένη νόσο Paget του κρανίου, μπορεί να υπάρξει κάθοδος της βάσης του κρανίου προς την

Εικόνα 32: Πλατυβασία - εγκολεασμός (δικά μας δεδομένα)


- 68 -

αυχενική μοίρα της σπονδυλικής στήλης, με αποτέλε-σμα τη συμπίεση του εγκεφαλικού στελέχους και της παρεγκεφαλίδας και συνακόλουθο εγκολεασμό. Έτσι, μπορεί να προκληθεί αποφρακτικός υδροκέφαλος,(47) πυραμιδική συνδρομή, συμπίεση της παρεγκεφαλίδας και των κατώτερων εγκεφαλικών και ανώτερων αυχε-νικών νεύρων. Η σοβαρότητα της κατάστασης μπορεί να κυμαίνεται από απουσία συμπτωμάτων έως και θά-νατο. Σε γενικές γραμμές υπάρχει μια αργή προϊούσα επιδείνωση της νευρολογικής συμπτωματολογίας για μια περίοδο 1 - 5 ετών. Τα σημεία και συμπτώματα περιλαμβάνουν ινιακή κεφαλαλγία, αταξία, ίλλιγο, εμβοές, δυσφαγία, δυσαρθρία, και προϊούσα συμπτω-ματολογία από την παρεγκεφαλίδα και τις αισθητικο-κινητικές οδούς. Τέλος η κατάσταση αυτή μπορεί να επιδεινώσει φαινόμενα υποκλοπής αιματικής ροής, λόγω συμπίεσης αγγειακών δομών. Ως υδροκεφαλικός παρκινσονισμός έχει χα-ρακτηριστεί η κλινική εικόνα που είναι απότοκος του υδροκεφάλου εξαιτίας του εγκολεασμού (απόφραξη πόρου Sylvius). Η κλινική εικόνα περιλαμβάνει άνοια, διαταραχές βάδισης και ούρησης, απάθεια και έλλειψη κινητικής δραστηριότητας, που στην ακραία τους μορ-φή θυμίζουν νόσο Parkinson. Άνοια μπορεί να προκληθεί άμεσα, λόγω συμπίε-σης των εγκεφαλικών ημισφαιρίων, και έμμεσα λόγω υδροκεφάλου από τον εγκολεασμό. Στις περιπτώσεις αυτές μπορεί να υπάρξουν προϊούσα επιδείνωση της διανοητικής ικανότητας, απώλεια μνήμης, λήθαργος, νωθρότητα και stupor.


- 69 -

ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΑ

Η ακριβής συχνότητα της κεφαλαλγίας στο σύνολο των ασθενών με νόσο Paget είναι άγνωστη, αλλά πι-θανολογείται στο 30% των ασθενών με κρανιακή προ-σβολή. Η κεφαλαγία περιγράφεται ως σοβαρή, συχνά ινιακή και επιδεινώνεται με το βήχα, το φτάρνισμα και την κόπωση.

ΠΡΟΣΒΟΛΗ ΤΗΣΣΠΟΝΔΥΛΙΚΗΣ ΣΤΗΛΗΣ

Εικόνα 33: Μυελογραφία, όπου φαίνεται στένωση-πίεση του νωτιαίου μυελού από υπερβολική ανάπτυξη σπονδύλου, που αποκαταστάθηκε μετά θεραπεία με καλσιτονίνη (δικά μας δεδομένα)


- 70 -

Στένωση του σπονδυλικού σωλήνα συμβαί-νει στο 10 - 20% του συνόλου των ασθενών με νόσο Paget.(50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57)

Από αυτούς οι μισοί περίπου θα αναπτύξουν νευρολογική συμπτωματολογία. Οι συχνότερα προσβαλλόμενες θέσεις της σπονδυλικής στήλης είναι η αυχενική μοίρα, η κατώτερη οσφυϊκή, καθώς και ο τρίτος και τέταρτος θωρακικός σπόνδυλος. Η νευρολογική συμπτωματολογία στη σπονδυλι-κή στήλη μπορεί να υποδυθεί: • εικόνα μυελοπάθειας, • συνδρόμου ιππουριδικής συνδρομής ή/και • ριζονευρίτιδας. Η συμπτωματολογία είναι ανάλογη του ύψους και της εντόπισης της βλάβης. Έτσι, τα συμπτώματα της μυελοπάθειας μπορεί να περιλαμβάνουν: • σπαστική παραπάρεση ή τετραπάρεση, • αισθητηριακές διαταραχές σε αντίστοιχα δερ- μοτόμια και • ακράτεια ούρων. Η συμπτωματολογία της ιππουριδικής συνδρομής μπορεί να περιλαμβάνει οσφυαλγία, με ή χωρίς αντα-νάκλαση του άλγους στα κάτω άκρα, επιδείνωση του άλγους με τη βάδιση ή την έκταση της σπονδυλικής στήλης και βελτίωση με την κάμψη αυτής, αδυναμία και ατροφία κάτω άκρων, ποικίλες αισθητηριακές δι-αταραχές αφορώσες συνήθως περισσότερα του ενός δερμοτόμια, επίσχεση ούρων και δυσκοιλιότητα. Άλγος ράχης αναφέρεται στο 10 - 45% των ασθε-νών με νόσο Paget σπονδυλικής εντόπισης. Είναι αρκε-τά δύσκολο να διαφοροδιαγνωσθεί, αν το άλγος ράχης


- 71 -

οφείλεται στη νόσο Paget της σπονδυλικής στήλης ή σε οστεοαρθρίτιδα, ειδικά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Από τους ασθενείς με νόσο Paget που θα εμφανίσουν νευρολογική συμπτωματολογία, αυτή θα ταξινομηθεί περίπου ως εξής:

• μυελοπάθεια στο ύψος της ΑΜΣΣ στο 12,5%, • μυελοπάθεια στο ύψος της ΘΜΣΣ στο 12,5%, • οσφυική συμμετοχή στο 75%, με περαιτέρω υποταξινόμηση: • ιππουριδική συνδρομή με κεντρική στένωση στο 25%, • πλάγια οσφυική στένωση με πόνο στη ράχη και στα κάτω άκρα στο 20%, • ιππουριδική συνδρομή και πλάγια οσφυική στένωση στο 30%.

Τέλος, η νευρολογική συμπτωματολογία εμφανίζει ισχυρή θετική συσχέτιση με το βαθμό στένωσης της σπονδυλικής στήλης, δηλαδή μεγαλύτερου βαθμού στένωση οδηγεί συνήθως και σε εντονότερη συμπτωματολογία.


- 72 -

Η μεγάλη πλειοψηφία των πασχόντων από νόσο Paget είναι ασυμπτωματικοί και οι περισσότεροι απ’ αυτούς δεν πρέπει να θεραπεύονται.(9, 64, 65) Μερικοί

ασυμπτωματικοί ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν από τη θεραπεία, αλλά οι κύριες ενδείξεις έναρξης αγωγής είναι: • η ανακούφιση από τα συμπτώματα (άλγος, τοπική θερμότητα) • η αντιμετώπιση ή η πρόληψη των επιπλοκών

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Η φαρμακευτική καταστολή της νόσου ανακουφί-ζει από: • οστικά άλγη • κεφαλαλγία, λόγω προσβολής του κρανίου • οσφυαλγία, λόγω συμμετοχής των σπονδύλων • υπερασβεστιαιμία από ακινητοποίηση • συμπτώματα από πίεση νεύρων

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΝΟΣΟΥ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝΑναστασιλάκης Α., Αβραμίδης Α.


- 73 -

Δεν επηρεάζει ωστόσο: • τις τοξοειδείς παραμορφώσεις των άκρων • την κώφωση(66)

Ο πόνος λόγω δευτεροπαθούς αρθρίτιδας μπορεί να βελτιωθεί, μπορεί και όχι. Σε συνύπαρξη ν. Paget και οστεοαρθρίτιδας, η διάκριση της πηγής προέλευσης του άλγους είναι δύσκολη. Σ’ αυτές τις περιπτώ-σεις, ο ασθενής πρέπει ν’ αντιμετωπιστεί πρώ-τα με αντιοστεοκλαστικά φάρμακα (φάρμακα ειδικά για τη ν. Paget) και εάν παρουσιαστεί σημαντική βελτίωση, τότε μπορεί κανείς ν’ αποδώσει το άλγος στις βλάβες της ν. Paget. Σε απουσία συμπτωμάτων οι ενδείξεις θεραπείας είναι λιγότερο ξεκάθαρες. Η ενεργός νόσος όταν δεν αντιμετωπισθεί συνήθως εξελίσσεται βαθμιαία, δεν είναι όμως γνωστό αν η φαρμακευτική καταστολή της προλαμβάνει τις απώτερες επιπλοκές. Φαίνεται, πάντως, ότι η θεραπεία ασθενών με προσβολή του κρανίου, της σπονδυλικής στήλης, της λεκάνης και των μακρών οστών βελτιώνει την ιστολογική εικόνα του προσβεβλημένου οστού.(67)

Έτσι, συνιστάται να θεραπεύονται οι ασυμπτωματι-κοί ασθενείς, ιδίως νεαρής ηλικίας, με:• νόσο μέτρια ενεργό (αλκαλική φωσφατάση 3 -4πλάσια του φυσιολογικού) σε ασθενείς με προσβολή θέσεων του σκελετού όπου θα μπορούσαν να αναπτυ-χθούν επιπλοκές (μακρά οστά, σπονδύλους, κοντά σε μεγάλες αρθρώσεις)• εκτεταμένη συμμετοχή του κρανίου• μονοοστική νόσο της κνήμης ή του μηριαίου όπου αναμένεται επιδείνωση• πριν από χειρουργικές επεμβάσεις, με σκοπό την μείωση της αγγείωσης προεγχειρητικά, ώστε να ελαττώνεται η απώλεια αίματος κατά την επέμβαση.


- 74 -

Η εισαγωγή στη θεραπευτική φαρμάκων με ισχυρότερη κατασταλτική δράση της νόσου και μακρύτερη διάρκεια δράσης οδηγεί στην αποδοχή πιο ελαστικών κριτηρίων για την απόφασή μας κατά πόσον πρέπει να χορη-γηθεί θεραπεία ή όχι . Η ελπίδα ότι, ακόμη και σε ασυμπτωματικά άτομα η ισχυρή αυτή θεραπεία μπορεί να προλάβει την δημιουργία παραμορφώσεων ή σο-βαρών επιπλοκών, πιθανότατα θα επιβεβαιωθεί από στατιστικά στοιχεία.

ΕΙΔΙΚΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ

ΓΕΝΙΚΑ. Η θεραπεία της ν. Paget στοχεύει στην καταστολή της δραστηριότητας των οστεοκλαστών. Οι παράγοντες που έχουν εγκριθεί για θεραπεία της ν. Paget περιλαμβάνουν την καλσιτονίνη και τα δι-φωσφονικά. Η καλσιτονίνη χορηγείται υποδορίως ή ενδορρινικά, ενώ από τα διφωσφονικά η ετιδρονάτη, τιλουδρονάτη, αλενδρονάτη και ρισεδρονάτη από στόματος και η παμιδρονάτη και το ζολενδρονικό οξύ ενδοφλεβίως.Το νιτρικό γάλλιο αποδείχθηκε αποτελεσματικό όταν χρησιμοποιήθηκε ερευνητικά, αλλά δεν έχει έγκριση για χρήση στη ν. Paget. Η χορήγηση ανασυνδυασμένης οστεοπροτε-γερίνης πιθανώς να αποτελέσει μια ακόμη θεραπευ-τική επιλογή στο μέλλον. Η χορήγηση φαρμάκων που διεγείρουν τον οστικό σχηματισμό, όπως η τεριπαρα-τίδη (συνθετική παραθορμόνη) και το στρόντιο δεν έχουν θέση στην αντιμετώπιση της ν. Paget.Κύρια ένδειξη αποτελεσματικότητας της θεραπείας αποτελεί η ύφεση των συμπτωμάτων. Η συνυπάρχου-σα μείωση των δεικτών οστικού μεταβολισμού είναι μια επιπλέον ένδειξη ότι η αγωγή αποδίδει.


- 75 -

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ

Η καλσιτονίνη, ανθρώπειος και σολομού, αποτέλεσε το πρώτο αντιοστεοκλαστικό σκεύασμα που χρησιμο-ποιήθηκε στην αντιμετώπιση της ν. Paget και η εμπει-ρία από τη χρήση της έχει ξεπεράσει τα 35 έτη.(68,69,70,71) Η αγωγή ξεκινά συνήθως με 100 IU υποδορίως καθη-μερινά. Ανακούφιση των συμπτωμάτων παρατηρείται μέσα σε λίγες εβδομάδες ενώ οι βιοχημικοί δείκτες σημειώνουν πτώση κατά 50% από τις αρ-χικές τιμές μετά από 3 - 6 μήνες. Η βιοχημική ύφεση μπορεί να διαρ-κέσει ως και ένα έτος μετά τη διακοπή της θεραπείας. Μετά την πτώση των δεικτών η χορήγηση της καλσι-τονίνης προτείνεται να συνεχίζεται για μεγάλα χρονικά διαστήματα με 50 - 100 IU μέρα παρ’ ημέρα ή 3 φορές εβδομαδιαίως για την διατήρηση του θερα-πευτικού αποτελέσμα-τος και της ύφεσης της νόσου (Εικόνες 34, 35, 36).

Εικόνα 34: Θετική επίδραση της καλσιτονίνης στο ισοζύγιο ασβεστίου ασθενή με ν. Paget (δικά μας δεδομένα)


- 76 -

Εικόνα 35: Επίδραση της καλσιτονίνης στην Αλκ. Φωσφα-τάση και την Υδροξυπρολίνη ούρων σε μια ομάδα ασθενών

με ν. Paget (δικά μας δεδομένα Clinical Orthopedics and Related research)

Εικόνα 36: Η διακοπή της καλσιτονίνης σε μια ομάδα ασθενών με ν. Paget οδηγεί αργά αλλά σταθερά σε αύξηση της Αλκ. Φωσφατάσης και της Υδροξυπρολίνης ούρων σε επίπεδα ολίγον χαμηλότερα εκείνων προ

της θεραπείας. (δικά μας δεδομένα, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism)


- 77 -

Φαινόμενο διαφυγής με ελάττωση της αποτελε-σματικότητας έχει παρατηρηθεί με την καλσιτονίνη σολομού μετά από άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα αγωγής. Εικάζεται ότι σε κάποιες περιπτώσεις μπορεί να οφείλεται στο φαινόμενο «down regulation» των υποδοχέων της καλσιτονίνης, ενώ σε άλλες στην ανά-πτυξη αντισωμάτων στο πολυπεπτίδιο της καλσιτονί-νης σολομού.(68,71)

Κύριες παρενέργειες της καλσιτονίνης σολομού σε ένα μικρό αριθμό ασθενών είναι:

• η ναυτία και • η παροδική υπεραιμία προσώπου (flushing).

Αν και ενοχλητικές, δεν οδηγούν απαραίτητα σε διακοπή της χορήγησης, διότι σύντομα παρατηρείται εξασθένιση των συμπτωμάτων. Η ενδορρινική μορφή της καλσιτονίνης εμφα-νίζει λιγότερες παρενέργειες. Η αποτελεσματική δοσο-λογία για την ν. Paget δεν είναι σαφής. Η χορήγηση 200 IU ενδορρινικά ημερησίως σε ήπιες μορφές της νόσου, φαίνεται ότι μειώνει τους βιοχημικούς δείκτες και προσφέρει ανακούφιση από την συμπτωματολογία της νόσου. Με την εμφάνιση των νεώτερων διφωσφονικών, που παρουσιάζουν συγκριτικά μεγαλύτερη απο-τελεσματικότητα και ευκολότερο τρόπο λήψης, η χορήγηση της καλσιτονίνης περιορίζεται πλέον στα περιστατικά που παρουσιάζουν δυσανεξία στην πα-ρεντερική ή στην από του στόματος χορήγηση των διφωσφονικών.


- 78 -

Είναι πυροφωσφορικά ανάλογα που αναστέλλουν την οστική απορρόφηση και σε μικρότερο βαθμό

και τον οστικό σχηματισμό με αποτέλεσμα σε τρεις ως έξι μήνες να επιτυγχάνεται μια νέα ισορροπία μεταξύ των δύο παραμέτρων της οστικής ανακατασκευής. Τα διφωσφονικά δρουν μέσω μετατροπής τους εντός των οστεοκλαστών σε τοξικά ανάλογα του ΑΤΡ ή μέσω αναστολής της φαρνεσυλ-διφωσφορικής συνθετάσης (FPP) στον ώριμο οστεοκλάστη. Η απορρόφησή τους από το γαστρεντερικό είναι πτωχή ενώ εμφανίζουν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την τοξικότητά τους.

ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ

Εικόνα 37: Διφωσφονικά-δομή (courtesy of Novartis)


- 79 -

Η λήψη τους γίνεται είτε από του στόματος (ε-τιδρονάτη, αλενδρονάτη, ρισεδρονάτη) είτε με ενδοφλέβια χορήγηση (ΕΦ) (παμιδρονάτη, ζο-λενδρονικό οξύ). Τα από στόματος χορηγούμενα διφωσφονικά λαμβάνονται πρωί με άδειο στομάχι για να μεγιστοποιηθεί η απορρόφησή τους. Αποφεύγεται η κατάκλιση για μισή ώρα μετά τη λήψη για ελαχι-στοποίηση του κινδύνου οισοφαγίτιδας. Είναι σημα-ντικό να συγχορηγείται βιτ. D και ασβέστιο με όλα τα προαναφερθέντα διφωσφονικά για την πρόληψη της εμφάνισης υπασβεστιαιμίας στη αρχή της αγωγής.

Ετιδρονάτη. Είναι το πρώτο διφωσφονικό που χρη-σιμοποιήθηκε στη θεραπεία της ν. Paget και το λιγότερο ισχυρό.(72,73) Παρά την μικρή απορρόφηση από το Γ.Ε.Σ., σε δόσεις των 5 mg/kg επιτυγχάνει ελάττωση των βιοχη-μικών δεικτών του οστικού μεταβολισμού κατά 50%. Η χορηγούμενη ποσότητα της ετιδρονάτης περιο-ρίζεται από το γεγονός ότι σε υψηλές δόσεις επηρε-άζεται η μετάλλωση των οστών. Γι’ αυτό χορηγείται διακεκομμένα ανά 6 μήνες, δηλαδή 6 μήνες λήψη και 6 μήνες διακοπή. Αντένδειξη για την χορήγησή της απο-τελούν ήδη υπάρχουσες κατά την έναρξη της αγωγής λυτικές βλάβες των μακρών οστών. Σήμερα έχει πρακτικά εκτοπιστεί από τους νεότε-ρους, σαφώς αποτελεσματικότερους εκπροσώπους της κατηγορίας.(8 - 9)

Τιλουδρονάτη. Εμφανίζει δέκα φορές ισχυρότερη δράση από την ετιδρονάτη και δεν προκαλεί προβλή-ματα μετάλλωσης στις χορηγούμενες δοσολογίες.(74)


- 80 -

Το συνιστώμενο σχήμα είναι 400 mg/ημ. για 3 μήνες. Με το σχήμα αυτό παρατηρείται πτώση της αλκαλικής φωσφατάσης στα φυσιολογικά επίπεδα σε 25 - 35% των ασθενών.(10) Μετά τη διακοπή, τα επίπε-δα αλκαλικής φωσφατάσης πρέπει να ελέγχονται ανά 3 - 4 μήνες και η αγωγή να επαναλαμβάνεται εφόσον παρουσιάσουν άνοδο πέρα από τα ανώτερα φυσιολο-γικά όρια.Η τιλουδρονάτη έχει έγκριση από τον FDA για θερα-πεία της ν. Paget στις ΗΠΑ, αλλά δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα.

Αλενδρονάτη. Χορηγείται από το 1995. Πρόκειται για ένα αμινοδιφωσφονικό με 700 φορές ισχυρότερη δράση συγκριτικά με την ετιδρονάτη και μικρότερα προβλήματα στην μετάλλωση των οστών σε θερα-πευτικές δόσεις.(75) Το συνιστώμενο σχήμα είναι 40 mg ημερησίως για 6 μήνες. Στο τέλος του 6μήνου η αλκαλική φωσφατάση μειώνεται κατά 73%, το Ν-τε-λοπεπτίδιο των ούρων κατά 86% ενώ η ακτινολογι-κή απεικόνιση της λυτικής βλάβης βελτιώνεται κατά 48%.(11) Η αλκαλική φωσφατάση μπορεί να παραμείνει για αρκετούς μήνες κατασταλμένη σε φυσιολογικά επίπεδα σε 63% των ασθενών. Η εξάμηνη αγωγή επα-ναλαμβάνεται όταν η αλκαλική φωσφατάση αρχίζει να αυξάνεται.Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η οισοφαγίτιδα, η ναυτία και το γαστρικό βάρος. Στην Ελλάδα δεν κυκλοφορεί σκεύασμα αλενδρονά-της με δισκία των 40mg, αλλά μόνο των 10mg και 70mg, δηλαδή η καθημερινή και εβδομαδιαία εγκεκριμένη δόση για θεραπεία της οστεοπόρωσης αντίστοιχα.


- 81 -

Ως εκ τούτου, πρέπει ο ιατρός να αυτοσχεδιάσει ώστε να επιτύχει την χορήγηση της θεραπευτικής δόσης για ν. Paget.

Ρισεδρονάτη. Είναι το νεώτερο από στόματος διφωσφονικό και 1000 φορές πιο δραστική από την ετιδρονάτη.(73) Ως αποτελεσματική δόση θεωρούνται τα 30 mg για 2-3 μήνες σε ασθενείς με μέτριας βαρύ-τητας νόσο. Πτώση της αλκαλικής φωσφατάσης στα φυσιολογικά επίπεδα παρατηρείται σε 50-70% των ασθενών, με ταχύτερη ομαλοποίηση και χαμηλότερο ρυθμό υποτροπής συγκριτικά με την ετιδρονάτη. Αρχικά μπορεί να χορηγηθεί για 2 μήνες συνεχώς και να ακολουθήσει έλεγχος των επιπέδων της αλκαλικής φωσφατάσης 1 μήνα μετά το πέρας της αγωγής. Εάν δεν παρατηρηθεί πτώση των επιπέδων της αλκαλικής φω-σφατάσης, επαναλαμβάνεται η χορήγηση ρισεδρονάτης για 1-2 μήνες επιπλέον (3 μήνες συνολικά). Κύριες παρενέργειες είναι οι γαστρικές διαταρα-χές όπως ναυτία, γαστρικό βάρος, διάρροιες και αρ-θραλγίες.(12) Οισοφαγίτιδα αναφέρεται σπανιότερα από ότι με την αλενδρονάτη. Έχουν αναφερθεί επίσης και σπάνιες περιπτώσεις ιρίτιδας.Στην Ελλάδα κυκλοφορεί ρισεδρονάτη σε συσκευασία δισκίων των 30mg που είναι ειδική για τη θεραπεία της ν. Paget.

Παμιδρονάτη. Πρόκειται για ενδοφλέβια χορη-γούμενο διφωσφονικό, 100 φορές πιο ισχυρό από την ετιδρονάτη, που κυκλοφόρησε την δεκαετία του 1990, παρέχει την δυνατότητα πλήρους ύφεσης της νόσου


- 82 -

με γρήγορη και παρατεταμένη ομαλοποίηση των βιο-χημικών δεικτών του οστικού μεταβολισμού και γρή-γορη ανακούφιση των συμπτωμάτων χωρίς την απειλή της τοπικής οστεομαλάκυνσης.(76,77,78)

Η συνιστώμενη δοσολογία είναι τρεις ενδοφλέβιες εγχύσεις των 30 mg παμιδρονάτης σε 500 ml NaCl ή 5% dextrose σε μία ημέρα. Συνήθως σε ήπια νόσο χο-ρηγούνται 60 mg σε μία έγχυση διαρκείας 3 ωρών, ενώ σε μέτριας βαρύτητας νόσο (αλκ. φωσφ.τετραπλάσια του φυσιολογικού), συνιστώνται 3-4 εγχύσεις των 60-90 mg εκάστη, εβδομαδιαίως, ή ανά 15 ημέρες. Σε βαριά νόσο, με αλκαλική φωσφατάση δεκαπλάσια του φυσιολογικού, μπορεί να απαιτηθούν 300 έως 500 mg συνολικά. Mετά τις εγχύσεις παρατηρείται μείωση των δεικτών στα ούρα σε διάστημα λίγων ημερών ενώ η αλκαλική φωσφατάση φτάνει στην ελάχιστη τιμή της μετά από 3 μήνες. Στο διάστημα αυτό θα πρέπει να γί-νεται η επανεκτίμηση του ασθενή και να αποφασίζεται περαιτέρω χορήγηση ή όχι. Συνήθως μ’ αυτές τις δό-σεις παρατηρούνται μακροχρόνιες υφέσεις της νόσου διάρκειας ενός έτους και πλέον. Μετά από την έγχυση παμιδρονάτης μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα γρίπης το επόμενο 24ωρο, χαμηλός πυρετός, ήπια αλλά παροδική υπασβεστιαιμί-α, υποφωσφοραιμία, λεμφοπενία, τοπικός ερεθισμός στο σημείο της έγχυσης. Σπάνια έχουν αναφερθεί και οφθαλμικές επιπλοκές που περιλαμβάνουν επιπεφυ-κίτιδα, ραγοειδίτιδα ή σκληρίτιδα. Η υπασβεσταιμία μπορεί να μετριαστεί με χορήγηση ασβεστίου και βιτα-μίνης D για 1 - 2 εβδομάδες μετά την έγχυση. Η γρήγορη ανακούφιση από τα συμπτώματα ήταν η αιτία που η παμιδρονάτη αποτέλεσε φάρμακο εκλο-γής στις περιπτώσεις συνύπαρξης νευρολογικών επι-πλοκών όπως η συμπίεση νεύρων, σε νόσο με λυτικές


- 83 -

εστίες με ή χωρίς κατάγματα και στην προεγχειρητική προετοιμασία των ασθενών με ενεργό νόσο για την ελάττωση της μεγάλης αγγειοβρίθειας των βλαβών.

Ζολενδρονικό οξύ. Το νεότερο από τα διφωσφονικά (79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89) δρα κυρίως αναστέλλοντας τις μεταβολικές οδούς του ώριμου οστεοκλάστη, όπως τη φαρνεσυλ-διφωσφορική συνθετάση (FPP) και ίσως καθιστώντας το οστό ανθεκτικό στην απορρόφηση, ενώ επιπλέον φαίνεται ότι αναστέλλει την ενεργο-ποίηση του οστεοκλάστη από τον οστεοβλάστη, διεγείροντας την έκκριση οστεοπροτεγερίνης (OPG). Εμφανίζει υψηλότερη συγγένεια πρόσδεσης για τον υδροξυαπατίτη των οστών σε σύγκριση με ετιδρονά-τη, αλενδρονάτη και ρισεδρονάτη, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στο μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής και την αυξημένη διάρκεια δράσης του. (Εικόνες 38, 39, 40, 41).

Εικόνα 38: Ζολενδρονικό οξύ-δομή (courtesy of Novartis)


- 84 -

Εικόνα 39: Διφωσφονικά-Ζολενδρονικό οξύ: προτεινόμενος τρόπος εξήγησης της μακράς του δράσης (courtesy of Novartis)

Εικόνα 40: Διφωσφονικά-Ζολενδρονικό οξύ: απόδειξητης δράσης του στον οστεοκλάστη (courtesy of Novartis)


- 85 -

Χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση 5mg σε διάρ-κεια 15 λεπτών και εμφανίζει παρατεταμένη δράση, καλύπτοντας τον ασθενή για μακρό χρονικό διάστημα που υπερβαίνει τους 6 μήνες. Έτσι, πλεονεκτεί της παμιδρονάτης, η οποία χορηγείται σε σειρά αργών εν-δοφλέβιων εγχύσεων που διαρκούν περισσότερο, ως και λίγες ώρες η καθεμιά. Επιπλέον είναι 40 φορές πιο δραστικό στην αναστολή της FPP από την παμιδρονά-τη και 300 φορές πιο ισχυρό στην αναστολή απορρό-φησης οστού in vivo. Σε προκλινικά μοντέλα το ζολενδρονικό οξύ αποδεί-χθηκε ιδιαίτερα αποτελεσματικό, επιτυγχάνοντας ισχυ-ρή αναστολή της οστικής απορρόφησης και δοσοεξαρ-τώμενη αύξηση της οστικής μάζας, ενώ διατήρησε την οστική αντοχή σε ωοθηκεκτομηθέντες επίμυες, χωρίς να διαταράσσεται η επιμετάλλωση του σκελετού, ακό-μη και σε πολύ υψηλές δόσεις.

Εικόνα 41: Διφωσφονικά-Ζολενδρονικό οξύ: βιοψία(courtesy of Novartis)


- 86 -

Η επίδρασή του στην οστική πυκνότητα μετεμμη-νοπαυσιακών γυναικών είναι ανάλογη 12μηνης χορή-γησης διφωσφονικών από στόματος. Σε άλλες μελέτες φάνηκε δοσοεξαρτώμενη καταστολή του οστικού με-ταβολισμού. Σε μελέτη σύγκρισης, σε ασθενείς με ν. Paget, της αποτελεσματικότητας μιας δόσης ζολενδρονικού οξέος έναντι 2μηνης θεραπείας με ρισεδρονάτη 30mg/ημ.(79), (Εικόνες 42, 43) τα επίπεδα αλκαλικής φωσφατάσης ομαλοποιήθηκαν σε 88,6% έναντι 57,9% στην ομάδα της ρισεδρονάτης, ενώ το θεραπευτικό αποτέλεσμα εμφανίστηκε νωρίτερα (64 έναντι 89 ημερών). Οι υπό-λοιποι δείκτες οστικού μεταβολισμού που εκτιμήθηκαν (PINP, CTX) έδειξαν επίσης μεγαλύτερες μειώσεις με το ζολενδρονικό οξύ.

Εικόνα 42: Σύγκριση Ζολενδρονικού με Ρισεδρονάτηστη θεραπεία της ν. Paget (courtesy of Novartis)


- 87 -

Εικόνα 43: Σύγκριση Ζολενδρονικού με Ρισεδρονάτη στη θεραπεία της ν. Paget: Επίδραση στην Αλκαλική Φωσφατάση (courtesy of Novartis)

Η εκτίμηση της ποιότητας ζωής έδειξε σημαντι-κή βελτίωση στην ομάδα του ζολενδρονικού, ήδη από τους 3 πρώτους μήνες αλλά και στους 6 μήνες, στην ομάδα της ρισεδρονάτης βελτίωση υπήρχε μόνο στους 6 μήνες, ενώ μελέτες με άλλους παράγοντες που χρη-σιμοποιούνται για θεραπεία της ν. Paget απέτυχαν να δείξουν διαφορές στην ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι κλίμακες του πόνου έδειξαν βελτίωση με το ζολεν-δρονικό και την ρισεδρονάτη. Στην περίοδο παρακολούθησης μετά τη διακοπή της αγωγής, η υποτροπή ήταν σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς υπό ρισεδρονάτη.


- 88 -

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (Εικόνα 44) με το ζο-λενδρονικό ήταν ήπιες και εμφανιζόταν τις πρώτες 3 ημέρες μετά την έγχυση. Αφορούσαν κυρίως συμπτώ-ματα σαν της γρίπης, ήπιας έως μέτριας έντασης, που συνήθως υποχωρούσαν εντός 4 ημερών. Τα συμπτώ-ματα αυτά είναι συχνά μετά ενδοφλέβια χορήγηση αμινο-διφωσφονικών και έχουν αναφερθεί ως και στα δύο τρίτα των ασθενών που έλαβαν παμιδρονάτη για ν. Paget. Μετά τις 3 πρώτες ημέρες ο ρυθμός των ανε-πιθύμητων ενεργειών ήταν ανάλογος μεταξύ ζολεν-δρονικού και ρισεδρονάτης. Η συχνότητα συμβαμάτων από το γαστρεντερικό και τους νεφρούς-ουροποιητικό ήταν ίδιες για τις δύο ομάδες.Η υπασβεσταιμία ήταν πιο έντονη στην ομάδα του ζολενδρονικού και η συγχορήγηση ασβεστίου και βι-ταμίνης D κρίνεται σκόπιμη. Πάντως, συνήθως είναι

Εικόνα 44: Σύγκριση Ζολενδρονικού με Ρισεδρονάτηστη θεραπεία της ν. Paget:: Παρενέργειες (courtesy of Novartis)


- 89 -

ασυμπτωματική και δεν απαιτεί παρέμβαση. Συμπερασματικά λοιπόν φαίνεται ότι, μια μόνο έγχυση ζολενδρονικού οξέος προκαλεί τα-χύτερη, εντονότερη και πιο μακροχρόνια απά-ντηση σε πάσχοντες από ν. Paget σε σύγκριση με την καθημερινή λήψη ρισεδρονάτης. Λόγω δοσολογικής ευκολίας, η πιθανότητα συμ-μόρφωσης των ασθενών στη θεραπεία είναι σημαντικά καλύτερη και σε συνδυασμό με την εντονότερη δραστι-κότητα μπορεί να προσφέρει μεγαλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα και μεγαλύτερη διάρκεια ύφεσης. Η εμπειρία μας με την θεραπεία με Ζολενδρονικό οξύ (ACLASTA) είναι εξαιρετικά θετική με άμεσα κλινικά, βιοχημικά και σπινθηρογραφικά βελτιωμένα αποτελέσματα. Αυτήν την εμπειρία την περιγράφουμε στους ασθενείς 1 - 5, όπου διαφαίνεται σπινθηρογρα-φική βελτίωση ήδη από το πρώτο 3μηνο μετά τη χο-ρήγηση του ζολενδρονικού οξέος.Bλέπετε επίσης την Εικόνα 56, σελ. 115.

Η εισαγωγή του ΕΦ Ζολενδρονικού οξέος (ACLASTA) μια φορά το έτος ή και αραιότερα με την άμεση και παρατεταμένη αποτελεσματικό-τητά του και την πλήρη καταστολή των κλινικών και βιοχημικών εκδηλώσεων της νόσου έθεσε σε δεύτερη μοίρα όλες τις υπάρχουσες προηγούμε-νες θεραπείες για τη νόσο.


- 90 -

Εικόνα 45: Ν. Paget κρανίου και πυέλου (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 46: (Ασθενής 1) Βελτίωση της σπινθηρογραφικής απεικόνισης κρανίου 3 μήνες μετά τη χορήγηση ζολενδρο-

νικού οξέος (δικά μας δεδομένα)

Προ

Μετά


- 91 -

Εικόνα 47: Ν. Paget κρανίου και πυέλου (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 48: (Ασθενής 2) Βελτίωση της σπινθηρογραφικήςαπεικόνισης κρανίου και πυέλου 3 μήνες μετά τη χορήγηση

ζολενδρονικού οξέος (δικά μας δεδομένα)

Προ

Μετά


- 92 -

Εικόνα 49: Βελτίωση της σπινθηρογραφικής απεικόνισης πυέλου 3 μήνες μετά τη χορήγηση ζολενδρονικού οξέος (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 50: Ν. Paget με εντόπιση στον Α2 σπόνδυλο (δικά μας δεδομένα)

Προ

Μετά


- 93 -

Εικόνα 51: (Ασθενής 4) Βελτίωση της σπινθηρογραφικής απει-κόνισης στον Α2 σπόνδυλο 3 μήνες μετά τη χορήγηση ζολεν-

δρονικού οξέος

Εικόνα 52: Βελτίωση της σπινθηρογραφικής απεικόνισης της δεξιάς κνήμης 3 μήνες μετά τη χορήγηση ζολενδρονι-

κού οξέος (δικά μας δεδομένα)

Προ Μετά

Προ

Μετά


- 94 -

Εικόνα 53: Προχωρημένη ν. Paget κρανίου και ΑΜΣΣ (δικά μας δεδομένα)

Εικόνα 54: Προχωρημένη ν. Paget κρανίου με καλοήθη εξαλλαγή του δεξιού κροταφικού οστού (δικά μας δεδομένα)


- 95 -

Εικόνα 55: Προχωρημένη ν. Paget κρανίου και ΑΜΣΣ (δικά μας δεδομένα)

Νιτρικό Γάλλιο. Χρησιμοποιείται για έλεγχο υπε-ρασβεστιαιμίας της κακοήθειας. Πέτυχε δοσοεξαρτώ-μενη μείωση του άλγους και των βιοχημικών όταν χορηγήθηκε ερευνητικά σε μικρό αριθμό ασθενών με πολυοστική ν. Paget.(90)

Ωστόσο, έχει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μεταξύ των οποίων και πρόκληση νεφρικής ανεπάρκειας. Δεν έχει εγκριθεί η χρήση του για θεραπεία της ν. Paget.

Μιθραμυκίνη. Είναι ένα κυτταροτοξικό φάρμακο με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες και μικρότερη αποτελεσματικότητα από τα νεώτερα διφωσφονικά. Δεν χρησιμοποιείται πια για την αντιμετώπιση της ν. Paget.

ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ


- 96 -

Ανασυνδυασμένη οστεοπροτεγερίνη. Η κυ-τοκίνη οστεοπροτεγερίνη (OPG) είναι ο διαλυτός υπο-δοχέας του RANKL που, μέσω του υποδοχέα RANK της επιφανείας των πρόδρομων οστεοκλαστών, διεγείρει την οστεοκλαστογένεση. Η OPG δεσμεύοντας τον RANKL αναστέλλει αυτή τη διαδικασία(91) (Εικόνα 39). Τόσο η ανασυνδυασμένη OPG όσο και το AMG-162(92), ένα μονοκλωνικό αντίσωμα του RANKL με ανάλογη με την OPG δράση, έχουν χρησιμοποιηθεί πειραματικά στη θεραπεία παθήσεων με αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Το ΑMG-162 χορηγούμενο υποδορείως μόλις μια φορά ανά 6μηνο αποδεικνύεται αποτελεσματικό στην θεραπεία της οστεοπόρωσης. Η ανασυνδυασμένη OPG(93) χορηγήθηκε σε νεανική ν. Paget, μια γενετική νόσο που οφείλεται σε απενεργοποιητική μετάλλαξη του γονιδίου της OPG και χαρακτηρίζεται από πολύ αυξημένη οστεοκλαστική δραστηριότητα, σε δόση 0.3 mg/kg υποδορείως μια φορά την εβδομάδα και πέτυχε πλήρη καταστολή του αυξημένου ρυθμού οστικής απορρόφησης όπως φάνηκε από την κλινική βελτίωση των ασθενών, την μείωση των δεικτών οστικού μεταβολισμού και την ακτινολογική βελτί-ωση της νόσου. Κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η παροδική υπασβεσταιμία. Η δοσολογική ευκολία και η παρατεταμένη διάρ-κεια δράσης των αναλόγων OPG, τα προβάλλουν ως μια πιθανή επιλογή στη θεραπεία της ν. Paget στο μέλλον.


- 97 -

ΑΛΛΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ

Στην ανακούφιση από το άλγος που παρατηρείται στην ν. Paget και ειδικότερα στις περιπτώσεις συνο-δού οστεοαρθρίτιδας από παραμορφώσεις οστών των αρθρώσεων, μεγάλη βοήθεια παρέχουν τα αναλγητικά και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, είτε μόνα τους είτε σε συγχορήγηση με την υπόλοιπη αγωγή. Η χειρουργική παρέμβαση παίζει επίσης μεγάλο ρόλο στην αντιμετώπιση της νόσου(94) καθώς απαιτεί-ται όχι μόνο σε επικείμενα ή ήδη υπάρχοντα κατάγματα αλλά και στην ανακούφιση του άλγους της συνοδού οστεοαρθρίτιδας όπου εφαρμόζεται ολική αρθροπλα-στική ή στην αποκατάσταση των παραμορφώσεων με οστεοτομή. Σε περιπτώσεις πίεσης νεύρων ή στένωσης του σπονδυλικού σωλήνα απαιτούνται επίσης νευροχει-ρουργικές επεμβάσεις. Η προεγχειρητική χορήγηση αντιοστεοκλαστικής αγωγής για δύο ως τρεις μήνες ελαττώνει την διεγχει-ρητική απώλεια αίματος και προλαμβάνει την μετεγχει-ρητική υπερασβεσταιμία.


- 98 -

1. Paget SJ On a form of chronic inflammation of bones (osteitis deformans). 1877 Med Chir Trans 60:29-54

2. Leach RJ, Singer FR, Roodman GD. The genetics of Paget’s Disease of the Bone. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:24-8

3. Daroszewska A and Ralston SH. Genetics of Paget’s disease of bone. Clin Sci 2005;109(3):257-63

4. Barker, D. J., Clough, P. W., Guyer, P. B. and Gardner, M. J. (1977) Paget’s disease of bone in 14 British towns. Br. Med. J. 1, 1181–1183

5. Gardner, M. J., Guyer, P. B. and Barker, D. J. (1978) Radiological prevalence of Paget’s disease of bone in British migrants to Australia. Br. Med. J. 1, 1655–1657

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ


- 99 -

6. Cundy, H. R., Gamble, G., Wattie, D., Rutland, M. and Cundy, T. (2004) Paget’s disease of bone in New Zealand: continued decline in disease severity. Calcif. Tissue Int. 75, 358–364

7. Guyer, P. B. and Chamberlain, A. T. (1980) Paget’s disease of bone in two American cities. Br. Med. J. 280, 985

8. Detheridge, F. M., Guyer, P. B. and Barker, D. J. (1982) European distribution of Paget’s disease of bone. Br. Med. J. 285, 1005–1008

9. Μπατακόιας Β, Σώμαλη Μ, Αβραμίδης Α. Νόσος Paget. Στο βιβλίο Α. ΑΒΡΑΜΙΔΗ: ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ, τόμ. Β΄: Μεταβολικά νοσήματα των οστών. University Studio Press 2001, σελ. 576

10. Morales-Piga AA, Rey-Rey JS, Corres-Gonzales J, Garcia-Sagredo JM, Lopez-Abente G. Frequency and characteristics of familial aggregation in Paget disease of bone. J Bone Miner Res 1995; 10:663-670

11. Siris E, Ottman R, Flaster E, Kelsey JL. Familial aggregation of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res 1991; 6:495-500


- 100 -

12. Fotino M, Haymovits A, Falk CT. Evidence for linkage between HLA and Paget’s disease. Transplant Proc 1977; 9:1867–8

13. Singer RF, Mills BG, Park MS, Takemura S, Terasaki PI. Increased HLA-DQWI antigen pattern in Paget’s disease of bone. Clin Res 1985; 33:574A

14. Foldes J, Shamir S, Brautbor C, Schermann L, Menczel J. HLA-D antigens and Paget’s disease of bone. Clin Orthop 1991;266:301–3

15. Hughes AE, Ralston SH, Marken J et al. Mutations in TNFRSF11A, affecting the signal peptide of RANK, cause familial expansile osteolysis. Nat Genet 2000; 24:45–8

16. Sparks AB, Peterson SN, Bell C et al. Mutation screening of the TNFRSF11A gene encoding receptor activator of NF kappa B (RANK) in familial and sporadic Paget’s disease of bone and osteosarcoma. Calcif Tissue Int 2001; 68: 151–5

17. Wuyts W, Van Wesenbeeck L, Morales-Piga A et al. Evaluation of the role of RANK and OPG genes in Paget’s disease of bone. Bone 2001; 28:104–7

18. Cundy T, Hegde M, Naot D et al. A mutation in the gene TNFRSF11B encoding osteoprotegerin causes an idiopathic hyperphosphatasia phenotype. Hum Mol Genet 2002;11: 2119–27


- 101 -

19. Daroszewska A, Hocking LJ, McGuigan FE et al. Susceptibility to Paget’s disease of bone is influenced by a common polymorphic variant of osteoprotegerin. J. Bone Miner. Res. 2004; 19:1506–11

20. Laurin N, Brown JP, Lemainque A et al. Paget disease of bone: mapping of two loci at 5q35-qter and 5q31. Am J Hum Genet 2001; 69:528–43

21. Hocking LJ, Herbert CA, Nicholls RK et al. Genomewide search in familial Paget disease of bone shows evidence of genetic heterogeneity with candidate loci on chromosomes 2q36, 10p13, and 5q35. Am J Hum Genet 2001; 69:1055–61

22. Hocking LJ, Lucas GJ, Daroszewska A et al. Domain-specific mutations in sequestosome 1 (SQSTM1) cause familial and sporadic Paget’s disease. Hum Mol Genet 2002; 11:2735–9

23. Kovach MJ, Waggoner B, Leal SM et al. Clinical delineation and localization to chromosome 9p13.3-p12 of a unique dominant disorder in four families: hereditary inclusion body myopathy, Paget disease of bone, and frontotemporal dementia. Mol Genet Metab 2001; 74: 458–75


- 102 -

24. Siris E Clinical review: Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res 1998,13:1061-1065

25. Ankron MA, Shapiro JR. Paget’s disease of bone (osteitis deformans). J Am Geriatr Soc. 1998;46:1025-1026. 26. Favus MJ. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams & Wilkins; 1999.

27. Kelepouris N. Clinical manifestations and diagnosis of Paget’s disease of bone. Up to date CDR 2002.

28. Morales-Piga A. Physiopathology, clinical features and management of Paget’s disease of bone. Presented at the 27th European Symposium on Calcified Tissues; May 6-10, 2000; Tampere, Finland. The European Calcified Tissue Society.

29. Schneider D, Hofmann MT, Peterson JA. Diagnosis and treatment of Paget‘s disease of bone. Am Fam Physician. 2002;65:2069-2072

30. Siris ES; Ottman R; Flaster E; Kelsey JL Familial aggregation of Paget‘s disease of bone. J Bone Miner Res 1991 May;6(5):495-500

31. Mills BG; Frausto A; Singer FR; Ohsaki Y; Demulder A; Roodman GD Multinucleated cells formed in vitro from Paget‘s bone marrow express viral antigens. Bone 1994 Jul-Aug;15(4):443-8


- 103 -

32. Good D; Busfield F; Duffy D: Lovelock PK; Kesting JB; Cameron DP; Shaw JT Familial Paget‘s disease of bone: nonlinkage to the PDB1 and PDB2 loci on chromosomes 6p and 18q in a large pedigree. J Bone Miner Res 2001 Jan;16(l):33-8.

33. Gordon MT; Mee AP; Anderson DC; Sharpe PT Canine distemper virus transcripts sequenced from pagetic bone. Bone Miner 1992 Nov;19(2):159-74.

34. Seton M, Choi HK, Hansen M et al., Analysis of environmental factors in familial versus sporadic Paget‘s disease of bone - the New England Registry for Paget‘s disease of bone. J of Bone and Min Research Vol 18, 8, 2003.

35. Kaddam IM; Iqbal SJ; Holland S; Wong M; Manning Comparison of serum osteocalcin with total and bone specific alkaline phosphatase and urinary hydroxyproline-creatinin ratio in patients with Paget‘s disease of bone. Ann Clin Biochem 1994 Jul;31 ( Pt 4):327-30.

36. Gutteridge DH, Gruber HE, Kermode DG, Worth GK. Thirty cases of concurrent Paget‘s disease and primary hyperparathyroidism: sex distribution, histomorphometry, and prediction of the skeletal response to parathyroidectomy. Calcif Tissue Int. 1999 Dec;65(6):427-35.


- 104 -

37. Avramides A, Leonidas JR, Chen CK, Nicastri A. Coexistence of Paget’s disease and hyperparathyroidism. NY State J. Med. 1981,(11):1660-238. Chakravorty NK. Neurological complications of Paget’s disease of bone. Br J Clin Pract. 1985 Sep;39(9):335-8.

39. Schmidek HH. Neurologic and neurosurgical sequelae of Paget’s disease of bone. Clin Orthop Relat Res. 1977;(127):70-7.

40. Chen JR, Rhee RS, Wallach S, Avramides A, Flores A. Neurologic disturbances in Paget disease of bone: response to calcitonin. Neurology. 1979 Apr;29(4):448-57.

41. Richter RL, Semble EL, Turner RA, Challa VR. An unusual manifestation of Paget’s disease of bone: spinal epidural hematoma presenting as acute cauda equina syndrome. J Rheumatol. 1990 Jul;17(7):975-8.

42. Ryan MD, Taylor TK. Spinal manifestations of Paget’s disease. Aust N Z J Surg. 1992 Jan;62(1):33-8.

43. Hadjipavlou A, Lander P. Paget disease of the spine. J Bone Joint Surg Am. 1991 Oct;73(9):1376-81.

44. Yost JH, Spencer-Green G, Krant JD. Vascular steal mimicking compression myelopathy in Paget’s disease of bone: rapid reversal with calcitonin and systemic steroids. J Rheumatol. 1993 Jun;20(6):1064-5.


- 105 -

45. Monsell EM. The mechanism of hearing loss in Paget’s disease of bone. Laryngoscope. 2004 Apr;114(4):598-606. 46. Friedman P, Sklaver N, Klawans HL Jr. Neurologic manifestations of Paget’s disease of the skull. Dis Nerv Syst. 1971 Dec;32(12):809-17.

47. Culebras A, Feldman RG, Fager CA. Hydrocephalus and dementia in Paget’s disease of the skull. J Neurol Sci. 1974 Oct;23(2):307-21.

48. Ikeda K, Kinoshita M, Aoki K, Tomatsuri A. Hydrocephalic parkinsonism due to Paget’s disease of bone: dramatic improvement following ventriculoperitoneal shunt and temporary levodopa/carbidopa therapy. Mov Disord. 1997 Mar;12(2):241-2.

49. Itoyama Y, Fukumura A, Ito Y, Matsukado Y. Acute epidural hematoma complicating Paget’s disease of the skull. Surg Neurol. 1986 Feb;25(2):137-41.

50. Sadar ES, Walton RJ, Gossman HH. Neurological dysfunction in Paget‘s disease of the vertebral column. J Neurosurg. 1972 Dec;37(6):661-5.

51. Hartman JT, Dohn DF. Paget‘s disease of the spine with cord or nerve-root compression. J Bone Joint Surg Am. 1966 Sep;48(6):1079-84.


- 106 -

52. Hepgul K, Nicoll JA, Coakham HB. Spinal cord compression due to pagetic spinal stenosis with involvement of extradural soft tissues: a case report. Surg Neurol. 1991 Feb;35(2):143-6.

53. Nicholson DA, Roberts T, Sanville PR. Spinal cord compression in Paget’s disease due to extradural pagetic ossification. Br J Radiol. 1991 Sep;64(765):864-6.

54. DeRose J, Singer F, Avramides A, Flores A, Dziandiw R, Baker RK, et al. Response of Paget’s disease to porcine and salmon calcitonins. Effects of long term treatment. Am J Med 1974;56:858-66

55. Hadjipavlou A, Shaffer N, Lander P, Srolovitz H. Pagetic spinal stenosis with extradural pagetoid ossification. A case report. Spine. 1988 Jan;13(1):128-30.

56. Porrini AA, Maldonado Cocco JA, Garcia Morteo O. Spinal artery steal syndrome in Paget’s disease of bone. Clin Exp Rheumatol. 1987 Oct-Dec;5(4):377-8.

57. Matsukuma S, Kawabata M, Takemoto T, Wada R, Kuwabara N. Paget sarcoma of the cervical vertebrae: an autopsy case report and review of the literature. Pathol Int. 1995 Nov;45(11):885-9.


- 107 -

58. Hadjipavlou A; Lander P; Srolovitz H; Enker IP Malignant transformation in Paget disease of bone Cancer 1992 Dec 15;70(12):2802-8.

59. Hansen MF, Nelissery MJ, Bhatia P Common mechanisms of osteosarcoma and Paget’s disease J Bone Miner Res. 1999 Oct; 14 Suppl. 2:39-44.

60. Whitehouse RW Paget’s disease of bone. Semin Musculoskelet Radiol. 2002 Dec;6(4):313-22

61. Mankin HJ, Hornicek FJ Paget’s sarcoma: a historical and outcome review. Clin Orthop Relat. Res. 2005 Sep;438:97-102.

62. Saifuddin A, Hassan A Paget’s disease of the spine: unusual features and complications. Clin. Radiol. 2003 Feb;58(2):102-11.

63. Lamovec J, Rener M, Spiler M Pseudosarcoma in Paget’s disease of bone Ann Diagn Pathol 1999 apr:3(2):99-103

64. Selby P, Davie M, Ralston S, Stone M, Disease BaTSoGBNAftRoPs. Guidelines on the management of Paget’s disease of bone. Bone 2002; 31:366-373.

65. Lyles K, Siris E, Singer F, Meunier P. A clinical approach to diagnosis and management of Paget’s disease of bone. J Bone Miner Res 2001; 16:1379-1387.


- 108 -

66. Donath J, Krasznai M, Fornet B, Gergely PJ, Poor G. Effect of bisphosphonate treatment in patients with Paget’s disease of the skull. Rheumatology (Oxford) 2004; 43:89-94.

67. Meunier P, Coindre J, Edouard C, Arlot M. Bone histomorphometry in Paget’s disease. Quantitative and dynamic analysis of pagetic and nonpagetic bone tissue. Arthritis Rheum 1980; 23:1095-1103.

68. DeRose J, Singer FR, Avramides A, Flores A, Dziadiw R, Baker RK, Wallach S. Response of Paget’s disease to porcine and salmon calcitonins: effects of long-term treatment. Am J Med. 1974 Jun;56(6):858–866

69. Avramides A, Flores A, DeRose J, Wallach S. Paget’s disease of the bone: observations after cessation of long-term synthetic salmon calcitonin treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1976 Mar;42(3):459–463

70. Wallach S, Avramides A, Flores A, Bellavia J, Cohn S. Skeletal turnover and total body elemental composition during extended calcitonin treatment of Paget’s disease. Metabolism. 1975 Jun;24(6):745–753.

71. Singer F, Fredericks R, Minkin C. Salmon calcitonin therapy for Paget’s disease of bone. The problem of acquired clinical resistance. Arthritis Rheum 1980; 23:1148-1154.


- 109 -

72. Siris E, Weinstein R, Altman R, et al. Comparative study of alendronate versus etidronate for the treatment of Paget‘s disease of bone. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:961-967.

73. Miller P, Brown J, Siris E, Hoseyni M, Axelrod D, Bekker P. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget‘s disease of bone. Paget‘s Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999; 106:513-520.

74. Reginster J, Colson F, Morlock G, Combe B, Ethgen D, Geusens P. Evaluation of the efficacy and safety of oral tiludronate in Paget‘s disease of bone. A double-blind, multiple-dosage, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 1992; 35:967-974.

75. Reid I, Nicholson G, Weinstein R, et al. Biochemical and radiologic improvement in Paget‘s disease of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med 1996; 101:341-348.

76. Pepersack T, Karmali R, Gillet C, Francois D, Fuss M. Paget‘s disease of bone: five regimens of pamidronate treatment. Clin Rheumatol 1994; 13:39-44.

77. Fraser W, Logue F, Gallacher S, et al. Direct and indirect assessment of the parathyroid hormone response to pamidronate therapy in Paget’s disease of bone and hypercalcaemia of malignancy. Bone Miner 1991; 12:113-121.


- 110 -

78. Fraunfelder F, Fraunfelder F, Jensvold B. Scleritis and other ocular side effects associated with pamidronate disodium. Am J Ophthalmol 2003; 135:219-222.

79. Green J, Rogers M. Pharmacologic profile of zoledronic acid: a highly potent inhibitor of bone resorption. Drug Dev Res 2002; 55:210-224.80. Viereck V, Emons G, Lauck V, et al. Bisphosphonates pamidronate and zoledronic acid stimulate osteoprotegerin production by primary human osteoblasts. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291:680-686.

81. Nancollas G, Tang R, Phipps R, et al. Novel insights into actions of bisphosphonates on bone: Differences in interactions with hydroxyapatite. Bone 2005; Epub ahead of print.

82. Dunford J, Thompson K, Coxon F, et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. J Pharmacol Exp Ther 2001; 296:235-242.

83. Gasser J, Green J. Long-term protective effect of single IV injection of zolendronic acid on cancellous bone structure and cortical bone in ovariectomized rats. Bone 2002; 30:41S.


- 111 -

84. Harinck H, Papapoulos S, Blanksma H, Moolenaar A, Vermeij P, Bijvoet O. Paget’s disease of bone: early and late responses to three different modes of treatment with aminohydroxypropylidene bisphosphonate (APD). Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 295:1301-1305.

85. Reid I, Brown J, Burckhardt P, al e. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002; 346:653-661.

86. Arden-Cordone M, Siris E, Lyles K, al e. Antiresorptive effect of a single infusion of microgram quantities of zoledronate in Paget’s disease of bone. Calcif Tissue Int 1997; 60:415-418.

87. Buckler H, Fraser W, Hosking D, al e. Single infusion of zoledronate in Paget’s disease of bone: a placebo-controlled, doseranging study. Bone 1999; 24:81S-85S.

88. Reid R, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget’s disease. N Engl J Med 2005; 353:898-908.

89. Fenton A, Gutteridge D, Kent G, al e. Intravenous aminobisphosphonate in Paget’s disease: clinical, biochemical, histomorphometric and radiological responses. Clin Endocrinol (Oxf ) 1991; 34:197-204.


- 112 -

90. Bockman R, Bosco B. Treatment of patients with advanced Paget’s disease of bone with two cycles of gallium nitrate. Semin Arthritis Rheum 1994; 23:268-269.

91. Hamdy N. Osteoprotegerin as a potential therapy for osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2005; 3:121-125.

92. Bekker P, Holloway D, Rasmussen A, et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2004; 19:1059-1066.

93. Cundy T, Davidson J, Rutland D, Stewart C, DePaoli M. Recombinant osteoprotegerin for juvenile Paget’s disease. N Engl J Med 2005; 353:918-923.

94. Kaplan F. Paget’s disease of bone: orthopαedic complications. Semin Arthritis Rheum 1994; 23:250-252.


- 113 -

Εικόνα 4: Πολυπύρηνοι οστεοκλάστες, χαρακτηριστικοί της νόσου Paget, συγκριτικά με φυσιολογικό οστεοκλάστη

(courtesy of Novartis)

ΕΓΧΡΩΜΕΣ ΕΙΚΟΝΕΣΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑΣ

Εικόνα 5: Βιοψία οστού, όπου φαίνονται οι πολυάριθμοιπολυπύρηνοι οστεοκλάστες (courtesy of Novartis)


- 114 -

Εικόνα 6: Βιοψία οστού: σύγκριση οστεοκλαστών από προσβε-βλημένο τμήμα του οστού με οστεοκλάστες από μη προσβεβλη-

μένο τμήμα (courtesy of Novartis)

Εικόνα 10: Βιοψία οστού: «ανώριμο πλεκτό»,χαρακτηριστικό της νόσου Paget (courtesy of Novartis)


- 115 -

Εικόνα 56: Μεταβολή της αλκ. φωσφατάσης σε ασθενείς μας με ν. Paget που θεραπεύτηκαν με μια ένεση ζολενδρονικού οξέος

(ACLASTA) (δικά μας δεδομένα)


- 116 -


- 117 -


- 118 -


- 119 -


- 120 -


- 121 -


- 122 -


- 123 -


- 124 -


- 125 -


- 126 -


- 127 -


- 128 -


- 129 -


- 130 -


- 131 -


- 132 -


- 133 -


- 134 -


- 135 -


- 136 -


- 137 -


- 138 -

Το βιβλίο «Η νόσος Paget των οστών»

του καθηγητού Ενδοκρινολογίας του ΑΠΘ

κ. Αβραμίδη Α.

τυπώθηκε το Μάρτιο του 2007

στο τυπογραφείο «Printing House»

τηλ. 23940 72394, e-mail: [email protected]

Η επεξεργασία των εικόνων και η σελιδοποίηση

έγιναν από την «On The Road Adv.» ([email protected])

για λογαριασμό των εκδόσεων «Ροτόντα»

από τον Αναστάσιο Εμμ. Θωμαΐδη.

Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝaiavramidis.com/alla/pdfs/paget_web.pdfΗ ΝΟΣΟΣ PAGET...

Documents

Transcript of Η ΝΟΣΟΣ PAGET ΤΩΝ ΟΣΤΩΝaiavramidis.com/alla/pdfs/paget_web.pdfΗ ΝΟΣΟΣ PAGET...