Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ...€¦ · OSLER: Safety and Tolerability 27 Adverse...

of 81 /81
Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ OLD HOUSE DETAIL IOANNINA

Embed Size (px)

Transcript of Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ...€¦ · OSLER: Safety and Tolerability 27 Adverse...

  • Η ΝΕΑ ΕΠΑΝΑΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9

    ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

    OLD HOUSE DETAIL IOANNINA

  • ΥΠΟΛΙΠΙΔΑΙΜΙΚΗ ΑΓΩΓΗ: UNMET NEEDS

    ▪Ανάγκη επιθετικής υπολιπιδαιµικής αγωγής σε άτοµα πολύ υψηλού κινδύνου (ΣΤΟΧΟΣ: LDL CHOL

  • 2016

  • ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

    Hellenic Journal of Atherosclerosis 2014;5(3): 151-163

    ΠΡΩΤΟΓΕΝΗΣ ΣΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ: Η ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ

    ΑΜΕΣΗ ΕΝΑΡΞΗ ΥΓΙΕΙΝΟΔΙΑΙΤΗΤΙΚΩΝ ΜΕΤΡΩΝ ΚΑΙ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΣΤΑΤΙΝΗ ΜΕ ΣΤΟΧΟ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ LDL ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ

    ✓ ΣΥΝΙΣΤΑΤΑΙ Η ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΥΨΗΛΗΣ ΔΟΣΗΣ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ

    κατά >50%

  • DYS

    IS I

    IESC 2015

    70 mg/dL

    34 mg/dL24 mg/dL

  • ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΩΝ ΠΙΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΩΝ

    ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΣΕ ΥΨΗΛΕΣ ΔΟΣΕΙΣ ΠΟΥ ΓΙΝΟΝΤΑΙ

    ΚΑΛΑ ΑΝΕΚΤΕΣ:

    • ATORVA 40-80mg/d

    • ROSUVA 20-40mg/d

    ΜΕΙΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΤΑΞΗΣ ΤΟΥ 50%

  • ROSUVA 20mg/d

    JUPITER TRIAL : EUR HEART J , 2016

    46.3%

  • ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑ ΝΟΣΟΣ ΚΑΙ ΟΙΚΟΓΕΝΗΣ ΥΠΕΡΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΑΙΜΙΑ

  • PREVALENCE OF FH IN PATIENTS WITH CV DISEASE:

    EUROASPIRE IV

    PREVALENCE OF POTENTIAL FH: 8.3%

    Atherosclerosis 2015;241:169

  • ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΣΤΑΤΙΝΩΝ ΩΣ ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

    Ο ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ PCSK9

  • LDL Receptor Function and Life Cycle

    1515

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 (EVOLOCUMAB/ALIROCUMAB)

    Μείωση της PCSK9

    Αύξηση του αριθµού και της δραστηριότητας των LDLR

    Αύξηση του καταβολισµού των LDL

  • OSLER: Percentage Change in LDL-C, by UC, From Baseline to 1 Year

    25

    Baseline Parent StudyWeek 12

    12 24 36 48 52OSLER Study Week

    -60-50-40-30-20-10

    10

    UC

    LD

    L-C

    Per

    cent

    age

    Cha

    nge

    from

    B

    asel

    ine

    to W

    eek

    52, M

    ean

    (SE)

    SE, standard error; SOC, standard of care; UC, ultracentrifugation

    Not Evolocumab / Evolocumab + SOC (n = 192)Not Evolocumab / SOC Only (n = 96)Evolocumab / SOC Only (n = 272)Evolocumab / Evolocumab + SOC (n = 544)

    -52%

    -52%

    -2%

    -3%0

    120➔ 48 mg/dL

  • OSLER: LDL-C Goal Achievement

    26

    < 100 mg/dL

    0

    25

    50

    75

    100

    Week 12 Week 52 Any Visit Every Visit

    Evolocumab + SOC

    SOC

    LDL-C values by ultracentrifugation. SOC, standard of care

    < 70 mg/dL

    0

    25

    50

    75

    100

    Week 12 Week 52 Any Visit Every Visit

    Pro

    porti

    on o

    f Pat

    ient

    s, %

    Pro

    porti

    on o

    f Pat

    ient

    s, %

  • OSLER: Safety and Tolerability

    27

    Adverse events, % SOC N = 368Evolocumab

    + SOC N = 736

    Any adverse event 73.1 81.4Serious 6.3 7.1Possibly treatment-related (none serious) NA 5.6*Leading to discontinuation of evolocumab NA 3.7Deaths 0.5 0.1Most common adverse events

    Nasopharyngitis 9.8 12.2Upper respiratory tract infection 7.6 7.7Arthralgia 4.3 6.9Back pain 5.4 6.5

    Muscle-related 9.8 9.2Injection-site reactions NA† 5.2

    NA, not applicable; SOC, standard of care. *Percentage of adverse events. †Patients in the SOC group did not 
receive injections.

  • Alirocumab Significantly Reduced LDL-C from Baseline to Week 24 versus Placebo

    28

    -60

    -45

    -30

    -15

    0

    15

    LS m

    ean

    (SE)

    % c

    hang

    e fr

    om b

    asel

    ine

    to W

    eek

    24

    LS mean difference (SE)

    vs. placebo:

    N=163

    Alirocumab

    N=322

    −57.9% (2.7) P

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (1)

    Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

  • OSLER: Effect of Evolocumab on Other Lipid Parameters at 1 Year

    32

    Error bars represent standard error. Data in parentheses represent interquartile ranges. Week 52 vs baseline: * P < 0.0001; † P < 0.001; § P < 0.01; ‡ P < 0.05 Evolocumab vs placebo: § P< 0.0001; ¶ P< 0.001

  • EVOLOCUMAB –ASSOCIATED REDUCTION OF LDL CHOL AND Lp (a)

    J LIPID RES 2016;57: 1086

  • CHANGES IN Lp(a) CORRELATED WITH CHANGES IN LDL CHOL

    WEEK 12

    J LIPID RES 2016;57: 1086

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9

    !!!LDL-R

    ! του καταβολισµού της Lp(a) " # Lp(a) " # αθηροθροµβωτικής νόσου # αορτικής στένωσης?

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΤΟΥ ΑΓΓΕΙΑΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ

    ❑Όχι µείωση της hs CRP

    ❑Ευνοϊκή επίδραση στην εξέλιξη της αθηρωµατικής νόσου στο αγγειακό τοίχωµα-δυνητική επίδραση σε οξέα αγγειακά συµβάµατα

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (2)

    •Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

    •Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων

    Προκαταρκτικά δεδοµένα

    Μετα-αναλύσεις

  • ! 55%

    ! 50%

    LDL CHOL: -48% Lp(a): -26.5%

  • ! 51%

    ! incidence of neurocognitive adverse events

  • EFFECTS OF PCSK9 INHIBITORS IN ADULTS WITH

    HYPERCHOLESTEROLEMIA: A SYSTEMIC REVIEW AND META-

    ANALYSIS n=24 RCTs, 10.159 PATIENTS

    PCSK9 INHIBITORS:

    $ LDL CHOL BY 47.5%

    $ ALL CAUSE MORTALITY BY 55%

    $ CARDIOVASCULAR MORTALITY BY 50%

    $ THE RATE OF MYOCARDIAL INFARCTION BY 51%

    $ THE INCREASES IN THE SERUM CK BY 28%

    ANN INTERN MED 2015;163:40-51

  • EFFECT OF PCSK9 INHIBITORS ON LIPID LEVELS AND

    OUTCOMES A NETWORK META-ANALYSIS

    n=17 RCTs, 13.083 PATIENTS

    PCSK9 INHIBITORS:

    $ LDL CHOL BY 57% RELATIVE TO PLACEBO

    $ LDL CHOL BY 36.1% RELATIVE TO EZETIMIBE

    $ INCIDENCE OF ALL-CAUSE MORTALITY BY 57%

    % INCIDENCE OF NEUROCOGNITIVE ADVERSE EVENTS

    (OR=2.34)

    EUR HEART J 2016;37:536

  • ! 53%

    120➔ 48 mg/dL

  • 47

  • 48

    7881550

    7761534

    7311446

    7031393

    6821352

    6671335

    321642

    127252

    00

    No. at RiskPlaceboAlirocumab

    Weeks

    Mean treatment duration: 65 weeks

    Placebo + max-tolerated statin ± other LLT0.10

    0.08

    0.06

    0.04

    0.02

    0.0096847260483624120

    Estim

    ated

    pro

    babi

    lity

    of e

    vent Alirocumab + max-tolerated statin ± other LLT

    Cox model analysis: HR=0.52 (95% CI: 0.31 to 0.90)
Nominal p-value = 0.02

    †Primary endpoint for the ODYSSEY OUTCOMES trial: CHD death, Non-fatal MI, Fatal and non-fatal ischemic stroke, Unstable angina requiring hospitalisation. LLT, lipid-lowering therapy

    Kaplan-Meier Estimates for Time to First Adjudicated Major CV Event Safety Analysis (at least 52 weeks for all patients continuing treatment, including 607 patients who completed

    W78 visit)

    ODYSSEY LONG TERM: Post-hoc Adjudicated Cardiovascular TEAEs

    ! 48%123 ➔ 48 mg/dL-62%

  • 50

  • 51

  • •Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

    •Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων

    Προκαταρκτικά δεδοµένα

    Μετα-αναλύσεις

    ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (3)

    •Μακροχρόνια ασφάλεια της αγωγής

  • ΜΑΚΡΟΧΡΟΝΙΑ ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΤΗΣ PCSK9

    ▪Συσχέτιση µε νευρονοητικές διαταραχές;

    ▪Ασφάλεια των πολύ χαµηλών επιπέδων LDL CHOL;

  • •Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

    •Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων

    Προκαταρκτικά δεδοµένα

    Μετα-αναλύσεις

    ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 –ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ (4)

    • Μακροχρόνια ασφάλεια της αγωγής

    • ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΩΝ ΥΔΑΤΑΝΘΡΑΚΩΝ

  • 55

    ALIROCUMAB AND NEW ONSET DIABETES MELLITUS

    Pooled analysis of 10 ODYSSEY phase 3 trials (n=4974) n= 3448 individuals without diabetes

    PLACEBO-CONTROLLED EZETIMIBE-CONTROLLED GROUP GROUP

    Incident diabetes HR 0.64 HR 0.55 mellitus or diabetic complications TEAE

    Prediabetic individuals (39.6%): The HR associated for transition from prediabetes to new-onset diabetes for alirocumab was 0.90 vs placebo and 1.10 vs ezetimibe

    Eur Heart J 2016

  • 56Eur Heart J, 2016

  • 57

  • PCSK9 INHIBITORS: AND NOW TO WHICH PATIENTS?

  • 1. ESTABLISHED CVD + LDL –C ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L)

    2. DIABETICS WITH ESTABLISHED CVD OR CKD OR TARGET ORGAN DAMAGE + LDL-C ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L)

    3. FH PATIENTS + LDL-C ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L)

    4. HIGH OR VERY HIGH RISK PATIENTS (HELLENIC SCORE > 5% OR >10%, RESPECTIVELY) WITH DOCUMENTED STATIN INTOLERANCE + LDL-C ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L) OR ≥ 100 mg/dL (2.6 mmol/L), RESPECTIVELY

    ON MAXIMUM TOLERATED HIGH-INTENSITY STATIN (ATORVASTATIN

    40/80 mgROSUVASTATIN

    20-40 mg) + EZETIMIBE 10 mg

    ON MAXIMUM TOLERATED

    HYPOLIPIDEMIC TREATMENT

  • 62

  • 63

  • 64

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ Lp(a)

    ΣΗΜΑΣΙΑ;

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΠΛΟΥΣΙΩΝ

    ΣΕ TRG ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9: ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ

    ▪ Μείωση των καρδιαγγειακών συµβαµάτων; ▪Προκαταρκτικά δεδοµένα ▪ Μετα-αναλύσεις ▪ Επίδραση στην οµοιοστασία των υδατανθράκων; ▪ Ασφάλεια; ▪ Επίδραση στο συνολικό λιπιδαιµικό προφίλ και σε άλλες παραµέτρους

  • EVOLOCUMAB 140mg/2W-420mg/4W

    ALIROCUMAB 75, 150mg/2W

  • Mean HbA1c Over Time 
(Safety population) (n=1051 patients with diabetes mellitus)

    77

    †75 mg Q2W increased to 150 mg Q2W at W12 if LDL-C levels at Week 8 were ≥ 70 mg/dL (1.81 mmol/L). HbA1c, glycated hemoglobin.

    Mea

    n (S

    E) H

    bA1c

    , %

    Placebo with DMAlirocumab with DM

    Placebo without DMAlirocumab without DM

    5

    5,5

    6

    6,5

    7

    7,5

    8

    8,5

    9

    9,5

    10

    5

    5,5

    6

    6,5

    7

    7,5

    8

    8,5

    9

    9,5

    10

    12 24 520 0 12 24 52Week Week

    No change in ΗβΑ1c (%) was observed

  • 78

  • 79

    Change in LDL CHOL

    Change in TRGs

    Change in HDL CHOL

  • ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ PCSK9 ΚΑΙ ΚΟΣΤΟΣ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ;

  • Statin +

    Ezetimibe

    Statin +

    Colesevelam

    Normal triglycerides and HDL CHOL

    Statin +

    Fenofibrate

    Statin +

    ω-3 Fatty Acids

    Goal achievement for LDL CHOL, triglycerides and HDL CHOL ➔ Maximum Cardiovascular Benefit

    Treatment Algorithm for Patients with Dyslipidemia

    Statin**

    Statin dose titration***

    LDL CHOL Not at goal

    LDL CHOL Not at goal

    LDL CHOL at goal

    High triglycerides and low HDL CHOL

    Hel

    leni

    c Jo

    urna

    l of

    Athe

    rosc

    lero

    sis

    2014

    ;5(3

    ):

    151-

    163

    *If fasting triglycerides >500 mg/dL fibrate and/or ω-3 fatty acids are recommended **For optimal lipid lowering treatment statin administration is recommended in the appropriate dose ***Every time statin dose is doubled a further 6% reduction of LDL CHOL is expected.

    DYSLIPIDEMIA*

    STATIN + EZETIMIBE +

    PCSK9 INHIBITOR

    LDL CHOL Not at goal