Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic...

23
N εότερα φάρμακα : Canakinumab Χαράλαμπος Βλαχόπουλος Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας ΓΝΑ Ιπποκράτειο

Transcript of Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic...

Page 1: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Nεότερα φάρμακα:

Canakinumab

Χαράλαμπος ΒλαχόπουλοςΑναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας

ΓΝΑ Ιπποκράτειο

Page 2: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Χαράλαμπος ΒλαχόπουλοςΔήλωση σύγκρουσης συμφερόντων

Καμία σχετικά με αυτή την παρουσίαση

Nεότερα φάρμακα:

Canakinumab

Page 3: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Η χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή προηγείται κατά πολλά χρόνια

της εκδήλωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Page 4: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

• Τα επίπεδα των φλεγμονωδών βιοδεικτών όπως η hsCRP και η IL-6 έχουν

συσχετιστεί ισχυρά σχετικά με την πρόβλεψη των καρδιαγγειακών

συμβαμάτων, ανεξάρτητα από τα επίπεδα των λιπιδίων.

• Οι στατίνες αποτελούν τόσο υπολιπιδαιμικά όσο και αντιφλεγμονώδη

φάρμακα. Τα βέλτιστα αποτελέσματα της υπολιπιδαιμικής αγωγής

παρατηρούνται με τις στατίνες που ελαττώνουν όχι μόνο τα επίπεδα της

LDL-c αλλά και της hs-CRP.

• Αναφορικά με την πρωτογενή πρόληψη, η μελέτη JUPITER έδειξε πως οι

ασθενείς με αυξημένες τιμές hsCRP και χαμηλά επίπεδα LDLC

παρουσιάζουν όφελος μετά από αγωγή με στατίνες.

Επίδραση της συστηματικής φλεγμονής

στην αθηρωμάτωση

Page 5: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Ridker PM. Circ Res 2016;118:145-156.

Από τη CRP στις ιντερλευκίνες:

Προς αναζήτηση νεότερων στόχων για την αντιμετώπιση της

αθηρωμάτωσης

Page 6: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

• Η κανακινουμάμπη (canacinumab) είναι ένα πλήρως

ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα της ανθρώπινης

ιντερλευκίνης-1β (IL-Ιβ) του ισοτύπου IgGl/κ.

• Η κανακινουμάμπη δεσμεύεται με μεγάλη συγγένεια ειδικά

στην ανθρώπινη IL-Ιβ και εξουδετερώνει τη βιολογική

δραστικότητα της ανθρώπινης IL-Ιβ, αποκλείοντας την

αλληλεπίδραση της με τους υποδοχείς IL-1

• Aποτρέπει έτσι την οφειλόμενη στην IL-Ιβ παραγωγή

φλεγμονωδών μεσολαβητών.

• Μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής (4-8 εβδομάδες)

Canakinumab

Τι είναι;

Page 7: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Η μελέτη CANTOS

Page 8: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Stable CAD (post MI)

On Statin, ACE/ARB, BB, ASA

Persistent Elevation

of hsCRP (> 2 mg/L)

Randomized

Canakinumab 150 mg

SC q 3 months

Randomized

Placebo

SC q 3 months

Randomized

Canakinumab 300 mg

SC q 3 months*

Randomized

Canakinumab 50 mg

SC q 3 months

Canakinumab Anti-Inflammatory

Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)

N = 10,061

39 Countries

April 2011 - June 2017

1490 Primary Events

Primary CV Endpoint: Nonfatal MI, Nonfatal Stroke, Cardiovascular Death (MACE)

Key Secondary CV Endpoint: MACE + Unstable Angina Requiring Unplanned Revascularization (MACE+)

Critical Non-Cardiovascular Safety Endpoints: Cancer and Cancer Mortality, Infection and Infection Mortality

Page 9: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Ridker ESC 2017

Canakinumab SC q 3 months

Characteristic Placebo (N=3347)

50 mg (N=2170)

150 mg (N=2284)

300 mg (N=2263)

Age (years) 61.1 61.1 61.2 61.1

Female (%) 25.9 24.9 25.2 26.8

Current smoker (%) 22.9 24.5 23.4 23.7

Diabetes (%) 39.9 39.4 41.8 39.2

Lipid lowering therapy (%) 93.7 94.0 92.7 93.5

Renin-angiotensin inhibitors (%) 79.8 79.3 79.8 79.6

Prior Revascularization (%) 79.6 80.9 82.2 80.7

LDL cholesterol (mg/dL) 82.8 81.2 82.4 83.5

HDL cholesterol (mg/dL) 44.5 43.7 43.7 44.0

Triglycerides (mg/dL) 139 139 139 138

hsCRP (mg/L) 4.1 4.1 4.2 4.1

Baseline Clinical Characteristics

Canakinumab Anti-Inflammatory

Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)

Ασθενείς με ΣΝ, χαμηλό υπολειπόμενο λιπιδαιμικό κίνδυνο αλλά

υψηλό υπολειπόμενο κίνδυνο φλεγμονώδους αιτιολογίας

Page 10: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

10

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

Pe

rce

ntC

ha

ng

efr

om

Ba

se

line

(me

dia

n)

hsC

RP

LD

LC

HD

LC

TG

0 3 6 12 24 36 48

10

0

-10

10

0

-10

10

0

-10

Placebo Canakinumab50 Canakinumab150 Canakinumab300

9

Months

Placebo SC q 3 mth

Canakinumab 50mg SC q 3 mth

Canakinumab 150mg SC q 3 mth Canakinumab 300mg SC q 3 mth

CANTOS: Dose-Dependent Effects on

Inflammatory Biomarkers and Lipids (48 Months)

At 48 months, the median reduction from baseline in the high-sensitivity C-reactive protein level was 26 percentage points greater in the group that received the 50-mg dose of canakinumab, 37 percentage points greater in the 150-mg group, and 41 percentage points greater in the 300-mg group than in the placebo group (P<0.001 )

No significant

reduction from

baseline in the LDL

cholesterol or HDL

cholesterol level and

in a 4 to 5% median

increase in the

triglyceride level.

Page 11: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

CANTOS: Results

Primary Endpoint

▪ No significant effect, as compared with placebo, was observed

with regard to the primary end point in the 50-mg group (hazard

ratio, 0.93; P = 0.30)

▪ Significant effect for the primary end point was observed in the

150-mg group (hazard ratio vs. placebo, 0.85; P = 0.02075, with

a thresh- old P value of 0.02115)

Page 12: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

CANTOS: Results

Primary Endpoint

In the 300-mg group, the hazard ratio was similar to that in the 150-mg group, but the P value did not meet the prespecified threshold for significance (hazard ratio vs. placebo, 0.86; P = 0.0314, with a threshold P value of 0.01058)

Page 13: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

CANTOS: Results

Secondary Endpoint

The group receiving the 150mg dose of canakinumab met the prespecified multiplicity adjusted threshold for statistical significance for the key secondary cardiovascular end point that additionally included hospitalization for unstable angina that led to urgent revascularization

Page 14: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

CANTOS - Cardiovascular Mortality CANTOS - All Cause Mortality

Placebo 1.0 (referent) (referent)Canakinumab, hsCRP ≥2mg/L 1.05 (0.90-1.22) 0.56Canakinumab, hsCRP <2mg/L 0.69 (0.58-0.81) <0.0001

CANTOS : 31% Reduction in Cardiovascular Mortality and All-Cause Mortality

Among Participants with Robust Inhibition of the Inflammatory Response

35 - 40% reductions in hsCRP and IL-6No change in LDLC

Years

Cu

mu

lati

ve

In

cid

en

ce

1 2 3 4 5

0.2

00

.15

0.1

00

.05

0.0

0

0

Placebo 1.0 (referent) (referent)Canakinumab, hsCRP ≥2mg/L 0.99 (0.82-1.21) 0.95Canakinumab, hsCRP <2mg/L 0.69 (0.56-0.85) 0.0004

Years

Cu

mu

lati

ve

In

cid

en

ce

1 2 3 4 5

0.2

00

.15

0.1

00

.05

0.0

0

0

Ridker PM. Circulation 2018

Page 15: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

* P-value for combined canakinumab doses vs placebo

Ridker ESC 2017

Canakinumab SC q 3 months

Adverse Event Placebo(N=3347)

50 mg(N=2170)

150 mg(N=2284)

300 mg(N=2263)

P-trend

Any SAE 12.0 11.4 11.7 12.3 0.43

Leukopenia 0.24 0.30 0.37 0.52 0.002

Any infection 2.86 3.03 3.13 3.25 0.12

Fatal infection 0.18 0.31 0.28 0.34 0.09/0.02*

Injection site reaction 0.23 0.27 0.28 0.30 0.49

Any Malignancy 1.88 1.85 1.69 1.72 0.31

Fatal Malignancy 0.64 0.55 0.50 0.31 0.0007

Arthritis 3.32 2.15 2.17 2.47 0.002

Osteoarthritis 1.67 1.21 1.12 1.30 0.04

Gout 0.80 0.43 0.35 0.37 0.0001

ALT > 3x normal 1.4 1.9 1.9 2.0 0.19

Bilirubin > 2x normal 0.8 1.0 0.7 0.7 0.34

CANTOS: Additional Outcomes (per 100 person years of exposure)

Page 16: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Canakinumab SC q 3 months

Adverse Event Placebo(N=3347)

50 mg(N=2170)

150 mg(N=2284)

300 mg(N=2263)

P-trend

Any SAE 12.0 11.4 11.7 12.3 0.43

Leukopenia 0.24 0.30 0.37 0.52 0.002

Any infection 2.86 3.03 3.13 3.25 0.12

Fatal infection 0.18 0.31 0.28 0.34 0.09/0.02*

Injection site reaction 0.23 0.27 0.28 0.30 0.49

Any Malignancy 1.88 1.85 1.69 1.72 0.31

Fatal Malignancy 0.64 0.55 0.50 0.31 0.0007

Arthritis 3.32 2.15 2.17 2.47 0.002

Osteoarthritis 1.67 1.21 1.12 1.30 0.04

Gout 0.80 0.43 0.35 0.37 0.0001

ALT > 3x normal 1.4 1.9 1.9 2.0 0.19

Bilirubin > 2x normal 0.8 1.0 0.7 0.7 0.34

CANTOS: Additional Outcomes (per 100 person years of exposure)

• Neutropenia was more common among patients who were assigned to

receive canakinumab than among those in the placebo group, and

significantly more deaths were attributed to infection or sepsis in the pooled

canakinumab groups than in the placebo group (incidence rate, 0.31 vs. 0.18

events per 100 person-years; P=0.02)

• Thrombocytopenia was more common among patients who were assigned to

receive canakinumab than among those in the placebo group, but no

significant difference in the incidence of hemorrhage was observed.

• Canakinumab resulted in significantly fewer reports of arthritis, gout, and

osteoarthritis than did placebo (a finding that was consistent with known

effects of interleukin-1β inhibition)

• Cancer mortality was significantly lower with canakinumab than with

placebo.

Page 17: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Immunity, Inflammation, and Cancer

Sub-clinical chronic inflammation increases cancer risk (hsCRP is also a

risk factor for certain cancers, in particular lung cancer)

Inflammation in the tumor micro-environment impacts upon tumor

initiation, progression, invasiveness, and metastatic progression

Grivennikov, Greten, Karin. Cell 2010;140:883-99.

Page 18: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

CANTOS and Incident Cancer

1. Οι ασθενείς με αθηροσκλήρωση που τυχαιοποιήθηκαν στην CANTOS,

είχαν ιδιαίτερα επικίνδυνο προφίλ για συγκεκριμένους τύπους καρκίνου

φλεγμονώδους αιτιολογίας, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα.

2. Αυτό μπορεί να αποδοθεί στην αυξημένη ηλικία των ατόμων που

συμμετείχαν στη μελέτη, στα υψηλά ποσοστά καπνιστών, ενώ τα άτομα

που συμμετείχαν θα έπρεπε υποχρεωτικά να έχουν υψηλές τιμές hsCRP

(αυξημένα επίπεδα hs-CRP είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για

καρκίνο του πνεύμονα).

Page 19: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Canakinumab-CANTOSΔεύτερες σκέψεις..

• Τα οφέλη που έδειξε η CANTOS μπορεί να ήταν στατιστικά σημαντικά, αλλά

από κλινικής άποψης θέλουμε ακόμα χρόνο για να τα αφομοιώσουμε ..

• Η ελάττωση κατά 15% του σχετικού κινδύνου στο πρωτογενές καταληκτικό

σημείο (a composite of nonfatal MI, nonfatal stroke, or CV death) με τη δόση

των 150-mg της canakinumab μεταφράζεται σαν μια ελάττωση του απόλυτου

κινδύνου κατά 0.64% ή NNT 156. Σχεδόν όλη αυτή η ελάττωση προήλθε από

την ελάττωση στα μη θανατηφόρα ΟΕΜ. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στα

ΑΕΕ (και στον καρδιαγγειακό θάνατο. Η ολική θνησιμότητα επίσης δεν

ελαττώθηκε).

• Αναφορικά με το κόστος, η τιμή του είναι στις $200,000 ανά έτος

χορήγησης.

Page 20: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

• Ίσως τελικά το πιο ενδιαφέρον κλινικό εύρημα από την CANTOS να είναι η

ελάττωση των θανατηφόρων περιστατικών καρκίνου. Η ελάττωση του

σχετικού κινδύνου με τη δόση των 300-mg dose Canakinumab έφτασε στο

51%, οφειλόμενη κυρίως στην ελάττωση του σχετικού κινδύνου κατά 77% για

θανατηφόρο Ca πνεύμονα.

• Το εύρημα αυτό πάντως θα πρέπει να ερμηνευθεί με προσοχή (μικρός

συνολικά αριθμός ατόμων που πέθαναν από Ca, μελέτη μη σχεδιασμένη για

να απαντήσει τέτοιου είδους ερώτημα)

Canakinumab-CANTOSΔεύτερες σκέψεις..

Page 21: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

• To directly test the inflammatory hypothesis of atherothrombosis

• To evaluate in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial whether MTX given at a target dose of 20 mg po weekly over a three year period will reduce rates of recurrent myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death among patients with a prior history of atherosclerosis and either type 2 diabetes or metabolic syndrome.

Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)

Primary Aims (NHLBI - Ridker PI)

N = 5,500 NHLBI-Sponsored

350 US and Canadian Sites

Stable CAD

On Statin, ACE/ARB, BB, ASA

Persistent Evidence of Inflammation

Diabetes or Metabolic Syndrome

MTX 15-20 mg

Weekly

Placebo

Nonfatal MI, Nonfatal Stroke,

Cardiovascular Death

Page 22: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

CIRT results

Ridker P et al., NEJM 2018

The results of this trial indicate that low-dose methotrexate did not reduce IL-1β, IL-6, hsCRP, or CV

events compared with placebo among patients with established CAD and either diabetes or

metabolic syndrome or both

Page 23: Χαράλαμπος Βλαχόπουλος · 2018. 11. 30. · type 2 diabetes or metabolic syndrome. Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT) Primary Aims (NHLBI - Ridker

Is CANTOS the beginning of a major

blizzard or a passing snow flurry?

Only time will tell.