Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο...

105
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ HELLENIC SOCIETY OF HAEMATOLOGY ISSN: 1792-7110 Διευθυντής Σύνταξης: Καθηγητής Φώτης Ν. Μπερής Συνεκδότες: Καθηγήτρια Ελένη A. Παπαδάκη, Καθηγητής Κωνσταντίνος Τσαταλάς Aναπληρωτής Εκδότης: Επίκουρος Καθηγητής Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος ΤΟΜΟΣ 4 - ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ - ΜΑΡΤΙΟΣ 2013 Αίμα 4 (1) Αναιμία ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ - ΜΑΡΤΙΟΣ 2013 Αναιμία Ελένη Παπαδάκη, Χαράλαμπος Ποντίκογλου Guest Editors

Transcript of Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο...

Page 1: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ HELLENIC SOCIETY OF HAEMATOLOGY

ISSN: 1792-7110

Διευθυντής Σύνταξης: Καθηγητής Φώτης Ν. Μπερής

Συνεκδότες: Καθηγήτρια Ελένη A. Παπαδάκη, Καθηγητής Κωνσταντίνος ΤσαταλάςAναπληρωτής Εκδότης: Επίκουρος Καθηγητής Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος

ΤΟΜΟΣ 4 - ΤΕΥΧΟΣ 1 ΙΑΝΟΥΑΡΙΟΣ - ΜΑΡΤΙΟΣ 2013

Αίμ

α 4

(1) Αναιμία ΙΑ

ΝΟ

ΥΑΡ

ΙΟΣ - Μ

ΑΡ

ΤΙΟΣ 2013

Αναιμία

Ελένη Παπαδάκη, Χαράλαμπος ΠοντίκογλουGuest Editors

Page 2: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

v

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ

The Journalof the Hellenic Society of

HEMATOLOGY

Περιοδική Έκδοση της Ελληνικής ΑιμΑτολογικηςΕταιρείας

HELLENIC SOCIETY OF HAEMATOLOGY

ΕΚΔΟΤΗΣΦώτης Ν. Μπερής

Καθηγητής ΑιματολογίαςΙατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Γενεύης

Κινητό: +41 79 957 5461e-mail: [email protected]

EDITORPhotis N. Beris

Professor of HaematologyMedical School Geneva University, Switzerland

Modile: +41 79 957 5461e-mail: [email protected]

Συν-ΕΚΔOΤΕΣ

Κωνσταντίνος ΤσαταλάςΚαθηγητής Αιματολογίας

Πανεπιστημιακή Αιματολογική ΚλινικήΠανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης

E-mail: [email protected]

CO-EDITORs

Konstantinos TsatalasProfessor of Haematology

University Haematology ClinicUniversity General Hospital of Alexandroupolis

E-mail: [email protected]

Ελένη A. ΠαπαδάκηΚαθηγήτρια Αιματολογίας

Επικεφαλής Αιματολογικού ΤμήματοςΠανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου Κρήτης

Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου ΚρήτηςΤηλ.: 2810 394629Fax.: 2810 394632

e-mail: [email protected]

Helen A. PapadakiProfessor of Haematology

University of Crete School of MedicineHead of Department of Haematology University Hospital of Heraklion, Crete

Τel.: +30 2810 394629Fax.: +30 2810 394632

e-mail: [email protected]

ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ: Ελληνική Αιματολογική Εταιρεία, Κηφισίας 27, 115 23 Αθήνα, Τηλ.: 210 7211806ΓΡΑΦΕΙΟ ΕΚΔΟΣΗΣ - ΔΙΑΦΗΜΙΣΤΙΚΕΣ ΚΑΤΑΧΩΡΗΣΕΙΣ: Vita Congress - Β. Βουραζέρης, Παπαδιαμαντοπούλου 4 & Βασ. Σοφίας, 11528 Αθήνα, Τηλ.: 210.72.54.360, Fax: 210.72.54.363, E-mail: [email protected], http://www.vitacongress.grΕΚΤυπΩΣΗ: ΤΕΧΝΟΓΡΑΜΜΑmed, Λ. Μεσογείων 380, 153 41 Αγία Παρασκευή, Τηλ.: +30210.6000643, Fax: +30 210 6002295, E-mail: [email protected]

ΑνΑπΛΗΡΩΤΗΣ ΕΚΔΟΤΗΣ

πΡΟΗΓΟυΜΕνΟΙ Συν-ΕΚΔOΤΕΣΝικόλαος Κ. Ζούμπος

Θεόδωρος Π. ΒασιλακόπουλοςΕπίκουρος Καθηγητής

Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου ΑθηνώνΑιματολογική Κλινική, ΓΝΑ Λαϊκό

AssOCIATE EDITOR

PAsT C0-EDITORsNicolaos C. Zoumbos

Theodoros P. VassilakopoulosAssistant Professor

Haematology ClinicNational and Kapodistrian University of Athens

ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣυΜΒΟυΛΙΟ ΤΗΣ ΕΛΛΗνΙΚΗΣ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ

Πρόεδρος: Κωνσταντίνος Τσαταλάς Αντιπρόεδροι: Χάρις Ματσούκα Ιωάννα Σακελλάρη Γεν. Γραμματέας: Ελισάβετ Γρουζή Ειδ. Γραμματέας: Ιωάννης Μπαλταδάκης Ταμίας: Μαρία Παγώνη Μέλη: Γεώργιος Βασιλόπουλος Ιωάννης Κάκκας Αλέξανδρος Σπυριδωνίδης Παναγιώτης Τσαφταρίδης

BOARD OF THE HELLENICsOCIETY OF HAEMATOLOGY

President: Konstantinos Tsatalas Vice Presidents: Charis Matsouka Ioanna Sakellari General Secretary: Elisavet Grouzi Executive Secretary: Ioannis Mpaltadakis Treasurer: Maria Pagoni Members: Ioannis Kakkas Alexandros Spyridonidis Panagiotis Tsaftaridis Georgios Vasilopoulos

Page 3: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

H αναιμία αποτελεί ένα από τα πιο συχνά προβλήματα στην καθημέρα κλινική πράξη και απασχολεί όχι μόνο τον αιματολόγο, αλλά το σύνολο σχεδόν των ιατρικών ειδικοτήτων. Αν και υπόνοιες για την ετερογένεια των αναιμικών συνδρόμων, ως προς την παθογένεια και την αντιμετώπιση τους είχαν δημιουργηθεί από παλιά, εντούτοις η αποσαφήνιση πολλών ζητημά-των αναφορικά με τη μοριακή βάση, τη διαφορική διάγνωση και την αιτιολογική θεραπεία των διαφόρων μορφών της αναιμίας, κατέστη δυνατή τις τελευταίες δεκαετίες, με την ανάπτυξη της βιοχημείας, της μοριακής βιολογίας και της βιοτεχνολογίας.

Στο παρόν τεύχος του «Αίμα» θελήσαμε να αναπτύξουμε διεξοδικά τη σιδηροπενική αναιμία, τις μακροκυταρικές αναιμίες, την αναιμία χρονίας νόσου, την αυτοάνοση αιμολυτική αναμία, αλλά και τις επίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσοσολγικής αρχής, συμπεριλαμβανομένης και της μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας. Επιπλέον αναλύονται εις βάθος οι αναι-μίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, κα-θώς και οι οφειλόμενες σε διαταραχές του μεταβολισμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων, αλλά και η δρεπανοκυτταρική αναιμία και η αναιμία της κύησης.

Θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε θερμά τους συγγραφείς του παρόντος τεύχους του περιοδικού, για την προθυμία με την οποία ανέλαβαν τη συγγραφή των επιμέρους κεφαλαίων, καθώς και για την άρτια επιστημονική τους εργασία. Ειλικρινείς ευχαριστίες επίσης οφείλουμε στην κυ-ρία Ειρήνη Ρισσάκη, γραμματέα του «Αίμα» για την υπομονή, την επιμονή και τις οργανωτικές ικανότητες που επέδειξε καθόλη την προσπάθεια έκδοσης του ανά χείρας τεύχους.

Ελένη Παπαδάκη Χαράλαμπος Ποντίκογλου

Haema 2013; 4(1): vii

Πρόλογος

Page 4: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Cover page: Schistocytes (thrombotic thrombocytopenic purpura).

Vol. 4, No 1

January - March 2013

CONTENTS Preface ................................................................................................................................................................................................vii

Helen Papadakis, Charalambos Pontikoglou 1. Iron deficiency anemia ....................................................................................................................................................................1

Maria Papaioannou, Eleni Gatsa 2. Μacrocytic anemias ...................................................................................................................................................................... 13

Menelaos Papoutselis, Evdoxia Douvali, Ioannis Kotsianidis 3. Anemia of chronic disease .......................................................................................................................................................... 23

Μaria Ximeri, Stavroula Kiriakaki, Charalampos Pontikoglou 4. Autoimmune Haemolytic Anaemia ......................................................................................................................................... 31

Flora Κοntopidou, Helen Sinni, Theodoros P. Vassilakopoulos 5. Non-immune acquired hemolytic anemia - Microangiopathic hemolytic anemia ............................................... 47

Theoni Kanellopoulou, Stavroula Giannouli, Dimitrios Pectasides 6. Anemias due to hereditary red cell membrane defects .................................................................................................. 58

Εvangelos Premetis, Alexandra Stamoulakatou 7. Enzyme deficiencies anemias .................................................................................................................................................... 66

Antonia Vlachou, Antonis Kattamis 8. Sickle cell disease - Νew insights ............................................................................................................................................. 78

Ekaterini Megalakaki, Maria Stamouli 9. Anemia in pregnancy ................................................................................................................................................................... 90

Theoni Leonidopoulou

ANEMIAGuest editors: H. Papadakis, C. Pontikoglou

Page 5: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Εικόνα εξωφύλλου: Σχιστοκύτταρα (θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα).

Τόμος 4, Τεύχος 1

Ιανουάριος - Μάρτιος 2013

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Πρόλογος ..........................................................................................................................................................................................vii

Ελένη Παπαδάκη, Χαράλαμπος Ποντίκογλου 1. Σιδηροπενική αναιμία .....................................................................................................................................................................1

Μαρία Παπαϊωάννου, Ελένη Γατσά 2. Μακροκυτταρικές αναιμίες ........................................................................................................................................................ 13

Μενέλαος Παπουτσέλης, Ευδοξία Δούβαλη, Ιωάννης Κοτσιανίδης 3. Αναιμία χρόνιας νόσου ................................................................................................................................................................ 23

Μαρία Ξημέρη, Σταυρούλα Κυριακάκη, Χαράλαμπος Ποντίκογλου 4. Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία ............................................................................................................................................... 31

Φλώρα Κοντοπίδου, Έλενα Σίννη, Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος 5. Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία ........ 47

Θεώνη Κανελλοπούλου, Σταυρούλα Γιαννούλη, Δημήτριος Πεκτασίδης 6. Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων ................ 58

Ευάγγελος Πρεμέτης, Αλεξάνδρα Σταμουλακάτου 7. Ενζυμοπενικές Αναιμίες ............................................................................................................................................................... 66

Αντωνία Βλάχου, Αντώνης Καττάμης 8. Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα ................................................................................................................. 78

Αικατερίνη Μεγαλακάκη, Μαρία Σταμούλη 9. Αναιμία της κύησης ....................................................................................................................................................................... 90

Θεώνη Λεωνιδοπούλου

ΑΝΑΙΜΙΑGuest Editors: Ε. Παπαδάκη, Χ. Ποντίκογλου

Page 6: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΑ ΤΕΥΧΗ Έτος 2013 Ιούλιος Θέμα Χρόνιες β λεμφοϋπερπλαστικές παθήσεις Guest editor Κώστας Σταματόπουλος

Σεπτέμβριος Θέμα Αυτόλογη Μεταμόσχευση Guest editor Μαρία K. Αγγελοπούλου

Page 7: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Σιδηροπενική αναιμία

Μαρία Παπαϊωάννου1, Ελένη Γατσά2

ΠΕΡιληΨη: η σιδηροπενική αναιμία αποτελεί μέχρι σήμερα ένα σοβαρό ζήτημα δημόσιας υγείας σε παγκόσμια κλίμακα. Ακόμη και σε φυσιολογικές καταστάσεις, οι αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο (κατά την περίοδο της εφηβείας και κατά την κύηση) ή η αυξημένη απώλεια σιδήρου (στους εθελοντές αιμο-δότες και σε αθλητές υψηλών επιδόσεων) μπορεί να οδηγήσουν σε σιδηροπενία. οι ενήλικες άνδρες ή οι γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση θα πρέπει να διερευνούνται για αιμορραγία πεπτικού ή για σύνδρο-μα δυσαπορρόφησης με γαστροσκόπηση και κολονοσκόπηση. η διάγνωση της σιδηροπενίας βασίζεται στην εκτίμηση των παραμέτρων που καθορίζουν την έλλειψη σιδήρου στον οργανισμό, όπως: ελαττω-μένη φερριτίνη, αυξημένη σιδηροδεσμευτική ικανότητα του ορού, χαμηλός κορεσμός τρανσφερρίνης. η θεραπεία της σιδηροπενίας περιλαμβάνει τη διερεύνηση και αντιμετώπιση του αιτίου της και την αποκατάσταση του ελλείμματος του σιδήρου. η χορήγηση σκευασμάτων σιδήρου από το στόμα είναι η προτιμότερη επιλογή, εκτός εάν υπάρχει πρόβλημα σοβαρής δυσανεξίας ή δυσαπορρόφησης. οι νεότε-ρες μορφές σιδήρου για ενδοφλέβια χορήγηση είναι αποτελεσματικές, ασφαλείς και επιτρέπουν ταχεία χορήγηση μεγάλων δόσεων σιδήρου.

Haema 2013; 4(1): 1-12 Copyright EAE

1Αιματολογικό τμήμα, Α΄ Παθολογική κλινική, Α.Π.Θ.2Αιματολογικό ιατρείο, Παθολογική κλινική, Νοσοκομείο τρικάλωνΔιεύθυνση αλληλογραφίας: μαρία Παπαϊωάννου, Ευαγόρα 22, τκ 54453,

Θεσσαλονίκη, e-mail: [email protected]

Aνασκόπηση

ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑνΑΔΡΟΜΗοι πρώτες περιγραφές της σιδηροπενικής αναιμίας

αναφέρονται από το 1500 π.Χ. και αφορούσαν ασθενείς που εμφάνιζαν ωχρότητα, οίδημα και δύσπνοια1. κατά τον 16ο και 17ο αιώνα χρησιμοποιήθηκε ο όρος «χλώρωση» 2, ελληνικής προέλευσης, για να περιγράψει μια διαταρα-χή συχνή στις νεαρές εφήβους, που δεν προσλάμβαναν επαρκή σίδηρο με την τροφή ενώ παράλληλα είχαν υψη-λές ανάγκες σε σίδηρο, λόγω απώλειας αίματος με την έμμηνο ρύση. η τυπική περιγραφή των γυναικών αυτών περιλαμβάνει συμπτώματα και σημεία όπως: «πρασινί-ζουσα» ωχρότητα, αίσθημα παλμών, δύσπνοια, ήπιο οί-δημα σφυρών και προδιάθεση σε θρομβώσεις3. ο William Shakespeare ανέφερε συχνά τον όρο «χλώρωση» στα έρ-γα του, ενώ στο έργο «Ρωμαίος και ιουλιέτα» περιγράφει την ωχρότητα της ιουλιέτας σαν «green-sickness»4. Πολ-λά χρόνια αργότερα, γύρω στα 1800 μ.Χ., διαπιστώθηκε ότι οι ασθενείς με «χλώρωση» εμφανίζουν αναιμία και ελαττωμένο σίδηρο στο αίμα5. την ίδια εποχή ο Blaud6 και άλλοι περιέγραψαν βελτίωση της «χλώρωσης» με τη

χρήση δισκίων ανθρακικού καλίου και θειϊκού σιδήρου. Από το 1920 και μετά χρησιμοποιήθηκε ο όρος «υπόχρω-μη αναιμία» για να περιγράψει μια μορφή αναιμίας που εμφάνιζαν οι γυναίκες πέραν του 40ου έτους της ηλικίας, με πτωχή διατροφή, πολλαπλές κυήσεις και διαταραχές στην έμμηνο ρύση7. η διάκριση της «υπόχρωμης αναιμί-ας» από τη «χλώρωση» βασίζονταν στη μεγαλύτερη ηλι-κία εμφάνισης και κλινικές εκδηλώσεις που αφορούσαν επιθηλιακές βλάβες όπως στα νύχια και στη γλώσσα. το 1932 οι Heath, Strauss, and Castle8 επιβεβαίωσαν τη σι-δηροπενία ως την κυριότερη αιτία υπόχρωμης αναιμίας.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟυ ΣΙΔΗΡΟυ ΣΤΟν ΟΡΓΑνΙΣΜΟο σίδηρος αποτελεί βασικό συστατικό όλων των έμ-

βιων οργανισμών. η ιδιότητά του να εναλλάσσεται, κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, μεταξύ δύο θερμοδυναμι-κά σταθερών οξειδωτικών καταστάσεων, της τρισθενούς (Fe3+) και της δισθενούς (Fe2+) μορφής, τον καθιστά ιδανικό καταλύτη βιοχημικών αντιδράσεων9. η ίδια ιδι-ότητα τον καθιστά παράλληλα και καταλύτη αντιδρά-σεων που οδηγούν στην παραγωγή ελεύθερων τοξικών ριζών, ιδιαίτερα όταν ο σίδηρος ανευρίσκεται σε αφθο-νία9. ο ανθρώπινος οργανισμός διαθέτει «ευφυείς» μη-χανισμούς για να διαχειρίζεται τη «διπρόσωπη» ιδιότητα

Page 8: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά2

του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα κυτταρικών πρωτεϊνών που διακρίνονται σε τρεις ομά-δες9: α) πρωτεΐνες με δακτύλιο αίμης (αιμοπρωτεΐνες), όπως η αιμοσφαιρίνη και η μυοσφαιρίνη που έχουν τη μεγαλύτερη περιεκτικότητα σε σίδηρο στον οργανισμό και μεταφέρουν το οξυγόνο που απαιτείται για την κυτ-ταρική αναπνοή, β) πρωτεΐνες με το σύμπλεγμα σιδή-ρου-θείου που παίζουν σημαντικό ρόλο στη μεταφορά ηλεκτρονίων όπως τα μιτοχονδριακά σύμπλοκα ι-ιιι, η φερροχηλατάση, και η ξανθινοξειδάση, γ) όλες οι υπό-λοιπες, που συμμετέχουν σε αντιδράσεις κυτταρικού μεταβολισμού, όπως: κυτόχρωμα a, κυτόχρωμα b, κυτό-χρωμα c, κυτόχρωμα P450, καταλάσες αλλά και οι πρω-τεΐνες μεταφοράς (τρανσφερρίνη) και αποθήκευσης του σιδήρου (φερριτίνη).

ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ ΤΟυ ΣΙΔΗΡΟυ

Απορρόφηση του σιδήρουο σίδηρος των τροφών απορροφάται στο δωδεκαδά-

κτυλο και την εγγύς νήστιδα με τη μορφή του δισθενούς σιδήρου (Fe2+). ςτις τροφές, ο σίδηρος απαντά κυρίως ως τρισθενής (Fe3+) και λιγότερο (10-15%) ως δισθενής σίδηρος αίμης (Fe2+). τροφή πλούσια σε κρέας (σίδηρος αίμης) και όξινο pH ευνοούν την απορρόφηση του σιδή-ρου. Αντίθετα το αλκαλικό pH εμποδίζει την απορρόφη-ση. μόνο 10% του σιδήρου των τροφών απορροφάται καθημερινά και αντιστοιχεί σε 1mg σιδήρου. Αρχικά, ο Fe3+ ανάγεται σε Fe2+, μέσω του κυτοχρώματος b (ανα-γωγάσης του δωδεκαδακτύλου), και μεταφέρεται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου με τον μεταφορέα δι-σθενών μετάλλων (DMT1 ή DCT1). ςτη συνέχεια, ο Fe2+ εξέρχεται στο πλάσμα ή αποθηκεύεται στα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου με τη μορφή της φερριτίνης. ο σί-δηρος που αποθηκεύεται αποβάλλεται με την απόπτωση των κυττάρων του επιθηλίου. Πριν από την έξοδό του στο πλάσμα, ο σίδηρος οξειδώνεται σε Fe3+ με τη δράση μιας ενδοοξειδάσης (σερουλοπλασμίνη στα μακροφάγα και εφαστίνη στα εντερικά κύτταρα) και εξέρχεται από τη μοναδική οδό εξόδου σιδήρου που διαθέτουν τα κύτταρα, την φερροπορτίνη (υποδοχέα της εψιδίνης). ςτο πλάσμα, ο Fe3+ συνδέεται με την τρανσφερρίνη και μεταφέρεται στα κύτταρα που τον χρειάζονται. Παράγοντες που ρυθ-μίζουν την απορρόφηση του σιδήρου από τα κύτταρα του εντέρου και την απελευθέρωσή του στο πλάσμα είναι: η πρωτεΐνη που κωδικοποιεί το γονίδιο HFE και η εψιδίνη. η HFE μειώνει τη συγγένεια της τρανσφερρίνης με τον υποδοχέα της ενώ η εψιδίνη όταν είναι αυξημένη παρε-μποδίζει την έξοδο του σιδήρου από τα κύτταρα. ςε κα-ταστάσεις σιδηροπενίας η έκφραση της HFE μειώνεται και τα επίπεδα της εψιδίνης ελαττώνονται10.

Μεταφορά του σιδήρου στην κυκλοφορίαο σίδηρος μεταφέρεται στο πλάσμα με την τρισθενή

του μορφή συνδεδεμένος με την τρανσφερρίνη (Tf). το σύμπλεγμα Fe3+/τρανσφερρίνης συνδέεται με τους υπο-δοχείς τρανσφερρίνης (TfR) στην επιφάνεια των κυττά-ρων που διαθέτουν αυτούς τους υποδοχείς και χρειάζονται σίδηρο. η Tf αποτελεί την πιο σημαντική και ειδική πρωτεΐνη μεταφοράς του σιδήρου στην κυκλοφορία. ςυ-ντίθεται στο ήπαρ κα έχει χρόνο ημίσειας ζωής στο αίμα 8-12 ημέρες. κάθε μόριο Tf μπορεί να μεταφέρει μέχρι δύο ιόντα Fe3+. μετά τη σύνδεση της Tf με τους υποδο-χείς της ακολουθεί ενδοκυττάρωση του συμπλέγματος Fe3+Tf/TfR. μέσα στο κύτταρο ο σίδηρος απελευθερώ-νεται ανάγεται σε δισθενή και χρησιμοποιείται ή αποθη-κεύεται με τη μορφή της φερριτίνης, ενώ το σύμπλεγμα Tf/TfR επανέρχεται στην επιφάνεια του κυττάρου για να επαναχρησιμοποιηθεί10.

Αποθήκευση του σιδήρουο σίδηρος αποθηκεύεται στο ήπαρ, στον σπλήνα και

στον μυελό των οστών, με τη μορφή της φερριτίνης ή της αιμοσιδηρίνης (ημικρυσταλλική συμπυκνωμένη μορφή της φερριτίνης). Θεωρητικά, κάθε κύτταρο έχει την ικα-νότητα να αποθηκεύει τον πλεονάζοντα σίδηρο μέσω της σύνθεσης φερριτίνης. η φερριτίνη αποτελείται από ένα πρωτεϊνικό κέλυφος (αποφερριτίνη) 24 υποομάδων δύο τύπων, βαριών (H-Heavy) και ελαφρών (L-Light) και ένα πυρήνα που περιέχει κατά μέσο όρο 2.500 άτομα Fe3+/. η φερριτίνη δημιουργεί σταθερά ολιγομερή μέσα στα κύτ-ταρα και όταν αυξηθεί σημαντικά τείνει να συμπυκνώ-νεται και να σχηματίζει, στα λυσοσώματα, την άμορφη αιμοσιδηρίνη. ο σίδηρος προάγει άμεσα τη σύνθεση της αποφερριτίνης στα ριβοσώματα. ςτην πλειονότητα των περιπτώσεων ένα αντιπροσωπευτικό κλάσμα της φερρι-τίνης που συντίθεται στα κύτταρα, απελευθερώνεται στο πλάσμα και αντανακλά την ποσότητα του αποθηκευμέ-νου σιδήρου. η συσχέτιση των αποθηκών σιδήρου με τα επίπεδα φερριτίνης του ορού είναι αξιόπιστη σε όλα τα στάδια της σιδηροπενίας, σε φυσιολογικές καταστάσεις και σε όλες σχεδόν τις μορφές υπερφόρτωσης με σίδη-ρο. Έτσι: 1ng/mL (μg/L) φερριτίνης του ορού αντιστοιχεί σε 10mg αποθηκευμένου σιδήρου10.

ΚΑΤΑνΟΜΗ ΤΟυ ΣΙΔΗΡΟυ ΣΤΟν ΟΡΓΑνΙΣΜΟ

η συνολική ποσότητα του σιδήρου στον οργανισμό και η κατανομή του διαφέρει ανάλογα με την ηλικία και το φύλο του ατόμου. ςτους υγιείς ενήλικες άνδρες, η συ-νολική ποσότητα σιδήρου είναι 3-4gr, ενώ στις ενήλικες γυναίκες, πριν την εμμηνόπαυση, είναι 2-3gr. ο σίδηρος

Page 9: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Σιδηροπενική αναιμία 3

αυτός κατανέμεται ως: 1) Σίδηρος της αιμοσφαιρίνης. Περίπου 65-70% του συνολικού σιδήρου, που αντιστοι-χεί σε 2,5gr περίπου, αποτελεί συστατικό της αιμοσφαι-ρίνης στα κυκλοφορούντα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ένα κυβικό εκατοστό συμπυκνωμένων ερυθρών περιέχει 1mg σιδήρου. 2) Αποθηκευμένος σίδηρος με τη μορ-φή φερριτίνης και αιμοσιδηρίνης. Περίπου 13% του σιδήρου είναι αποθηκευμένος με τη μορφή της φερριτί-νης και 12% με τη μορφή της αιμοσιδηρίνης, στον μυελό των οστών, στο ήπαρ και στον σπλήνα, και αντιστοιχεί σε 800-1200mg σιδήρου. 3) Σίδηρος της μυοσφαιρί-νης, που αποτελεί περίπου 6% του συνολικού σιδήρου και ανευρίσκεται στο μυϊκό σύστημα. 4) Σίδηρος μετα-φερόμενος με τρανσφερρίνη στο πλάσμα, που αποτελεί το 0,1% του συνολικού σιδήρου και αντιστοιχεί σε 4mg περίπου. 5) Σίδηρος συνδεδεμένος σε άλλες αιμοπρω-τεΐνες και φλαβοπρωτεΐνες. ο σίδηρος συνιστά συστα-τικό ποικίλων ενζύμων που συμμετέχουν σε καταλυτικές αντιδράσεις όπως: καταλάσες, μιτοχονδριακά κυτοχρώ-ματα, συνθετάση οξειδίου του αζώτου, γουανυλική κυ-κλάση και άλλες10.

ΟΙ ΑνΑΓΚΕΣ ΤΟυ ΟΡΓΑνΙΣΜΟυ ΣΕ ΣΙΔΗΡΟη εσωτερική ανακύκλωση του σιδήρου των γηρασμέ-

νων ερυθρών, που απομακρύνονται από την κυκλοφο-ρία, εξασφαλίζει 20-25mg σιδήρου την ημέρα, ο οποίος διατίθεται για τη σύνθεση της αίμης/αιμοσφαιρίνης των νέων ερυθρών. οι επιπλέον ημερήσιες ανάγκες του ορ-γανισμού σε σίδηρο εξαρτώνται από: την ηλικία του ατό-μου, το φύλο και την φυσιολογία της εκάστοτε κατάστασης του ατόμου10. Υγιείς ενήλικες άνδρες και γυναίκες με-τά την εμμηνόπαυση αποβάλουν καθημερινά περίπου 1mg σιδήρου, με τη φυσιολογική απόπτωση των επιθη-λιακών κυττάρων της επιδερμίδας, του βλεννογόνου της γαστρεντερικής και της ουροποιητικής οδού. Επιπλέον, μικρός αριθμός ερυθρών αιμοσφαιρίων χάνονται με τα ούρα και τα κόπρανα. οι γυναίκες με έμμηνο ρύση απο-βάλουν 30-60ml αίματος κάθε μήνα που αντιστοιχεί σε 15-30mg σιδήρου, οπότε οι ημερήσιες ανάγκες σε σίδη-ρο αυξάνονται σε 2mg. ςτους εφήβους, τις γυναίκες με έμμηνο ρύση, τους αιμοδότες ακόμα και τους αθλητές υψηλών επιδόσεων οι ανάγκες σε σίδηρο μπορεί να αυ-ξηθούν σε 5mg την ημέρα. κατά την κύηση οι ανάγκες σε σίδηρο αυξάνονται μέχρι 7mg την ημέρα. η συνήθης δυτικού τύπου διατροφή περιέχει 10-20mg σιδήρου την ημέρα, είτε με τη μορφή της αίμης (κόκκινο κρέας) ή μη αίμης (λευκό κρέας, λαχανικά και δημητριακά). οι υγι-είς ενήλικες απορροφούν περίπου 10-15% του σιδήρου της τροφής που αντιστοιχεί σε 1mg περίπου σιδήρου την ημέρα, ποσότητα επαρκής για να καλύψει μόνο τις φυσι-ολογικές καθημερινές απώλειες σιδήρου10.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΕπΑΡΚΕΙΑΣ ΣΙΔΗΡΟυ

η εκτίμηση της επάρκειας του σιδήρου στον οργανι-σμό στηρίζεται στη μελέτη των παρακάτω παραμέτρων, οι οποίοι αναλύονται με τα πλεονεκτήματα και τους πε-ριορισμούς τους. (1) Τα επίπεδα του σιδήρου στον ορό, ιστορικά, έχουν χρησιμοποιηθεί σαν δείκτης επάρκειας σιδήρου στον οργανισμό11.Αν και είναι χαμηλά σε κατα-στάσεις ένδειας σιδήρου, παρουσιάζουν ημερήσιες δια-κυμάνσεις12 και επηρεάζονται από πολλές καταστάσεις όπως λοιμώξεις, φλεγμονές, κακοήθειες, αιμορραγία, χη-μειοθεραπεία, έμφραγμα μυοκαρδίου κ.ά. τα επίπεδα σι-δήρου στον ορό θα πρέπει να μετρώνται σε συνδυασμό με άλλες παραμέτρους για την εκτίμηση της επάρκει-ας σιδήρου. (2) Η σιδηροδεσμευτική ικανότητα του ορού (TIBC) υπολογίζεται από τα επίπεδα του σιδήρου στον ορό και την μη κορεσμένη τρανσφερρίνη στο αίμα12,13. κορεσμός τρανσφερρίνης είναι ο λόγος σιδήρου του ορού προς TIBC. ςτη σιδηροπενική αναιμία η TIBC εί-ναι υψηλή και ο κορεσμός τρανσφερρίνης είναι συνήθως χαμηλότερος του 10%14. κορεσμός <16% θεωρείται ανε-παρκής για ερυθροποίηση. (3) Τα επίπεδα φερριτίνης του ορού αντανακλούν τις αποθήκες σιδήρου στον οργανισμό στην πλειονότητα των περιπτώσεων14. Ελαττωμένα επί-πεδα φερριτίνης ορού αντανακλούν σχεδόν πάντα ελατ-τωμένο αποθηκευμένο σίδηρο, εκτός από τις περιπτώσεις υποθυρεοειδισμού και της έλλειψης βιταμίνης C που μπο-ρεί να οδηγήσουν σε ελαττωμένη σύνθεση φερριτίνης48. Αύξηση των επιπέδων φερριτίνης μπορεί να παρατηρη-θούν σε καταστάσεις όπως: η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η χρόνια νεφρική νόσος, οι κακοήθειες, η νόσος του Gau-cher, η ηπατίτιδα, το αιμοφαγοκυτταρικό σύνδρομο και η ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου. ςτις περιπτώσεις αυτές τα επίπεδα της φερριτίνης δεν αποτελούν αξιόπιστο δεί-κτη επάρκειας σιδήρου. (4) Οι υποδοχείς τρανσφερρίνης του ορού (TfR) μπορεί να μετρηθούν και διαπιστώνονται αυξημένοι στη σιδηροπενία αλλά όχι στην αναιμία χρο-νίας νοσου. Αντανακλούν συνολικά το επίπεδο ερυθρο-ποίησης. η εργαστηριακή μέθοδος μέτρησης των TfR έχει περιορισμούς15,16 και δεν έτυχε ευρείας εφαρμογής. Ωστόσο, προτείνεται ο λόγος των υποδοχέων τρανσφερ-ρίνης του ορού προς τον λογάριθμο των επιπέδων φερρι-τίνης του ορού (sTfR/ferritin index) ως πλέον αξιόπιστος. ο δείκτης αυτός αυξάνεται στη σιδηροπενία11. (5) Οι ερυ-θροκυτταρικοί δείκτες που αποκαλύπτονται με τους αυ-τόματους αναλυτές αίματος μπορεί να κατευθύνουν τη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας. το εύρος κατανο-μής ερυθρών (RDW) είναι αυξημένο όταν ο βαθμός σιδη-ροπενίας είναι μέτριος προς σοβαρό και έχει εκδηλωθεί αναιμία17. ςτις περιπτώσεις αυτές, τόσο ο μέσος όγκος ερυθρών (MCV) όσο και η μέση ποσότητα αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό (MCH) είναι ελαττωμένα και αντανακλούν την υπόχρωμη και μικροκυτταρική ερυθροποίηση στο πε-

Page 10: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά4

ριφερικό αίμα13. (6) Νεότεροι δείκτες έχουν εισαχθεί στην κλινική πράξη για την εκτίμηση της σιδηροπενίας. μετα-ξύ αυτών η μέτρηση της αιμοσφαιρίνης των δικτυοερυθρο-κυττάρων (CHr)18.Επιτρέπει την εκτίμηση σε πραγματικό χρόνο της ερυθροποίησης στον μυελό. Επίσης τα επίπε-δα της εψιδίνης του ορού είναι ελαττωμένα στη σιδηρο-πενική αναιμία19. (7) Ψευδαργυρούχος πρωτοπορφυρίνη (ZPP) ερυθρών. ςτη σιδηροπενία, ο ψευδάργυρος ενσω-ματώνεται στο δακτύλιο πρωτοπορφυρίνης αντί για σίδη-ρο και σχηματίζει την ZPP. η μέτρησή της, γνωστή σαν ελεύθερη πρωτοπορφυρίνη ερυθρών, απαιτεί μια σταγό-να αίματος και αυξάνεται στη σιδηροπενία, στην υπερχο-λερυθριναιμία και σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς20. (8) Χρώση για σίδηρο σε επίχρισμα μυελού. με τη χρωστική Prussian blue ανιχνεύεται η παρουσία σιδήρου στα μα-κροφάγα και στους ερυθροβλάστες του μυελού. Αν και αποτελεί την εξέταση επιλογής για την τεκμηρίωση της σιδηροπενίας, εφαρμόζεται μόνον όταν η διάγνωση της σιδηροπενίας δεν μπορεί να στηριχθεί σε άλλες μη επεμ-βατικές εξετάσεις20.

ΣΙΔΗΡΟπΕνΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑΟρισμός

ο όρος Σιδηροπενική Αναιμία (ΣΑ) αναφέρεται στην ερυθροποίηση υπό συνθήκες απόλυτης έλλειψης σιδήρου, που προϋποθέτει την εξάντληση των αποθηκών του σιδή-ρου στον οργανισμό. η ςΑ αποτελεί τη συχνότερη μορ-φή αναιμίας σε παγκόσμια κλίμακα.

Επιδημιολογίαη σιδηροπενία με ή χωρίς αναιμία, αποτελεί ένα ση-

μαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας που αφορά τον πλα-νήτη. ςύμφωνα με δεδομένα της Παγκόσμιας οργάνωσης Υγείας, η σιδηροπενία συνιστά τη συχνότερη εκδήλωση κακής θρέψης στον κόσμο και αφορά 2 δισεκατομμύρια άτομα παγκοσμίως, που αντιστοιχούν σε 25% του συνο-λικού πληθυσμού21. Επιπλέον, η σιδηροπενική αναιμία αποτελεί τη συχνότερη μορφή αναιμίας στον κόσμο και αφορά το 50% όλων των περιπτώσεων αναιμίας22. ςύμ-φωνα με δεδομένα του προγράμματος NHANES (1999–2000)23 και του κέντρου ελέγχου και πρόληψης νοσημάτων (CDC) των ηνωμένων Πολιτειών της Αμερικής, η επί-πτωση της σιδηροπενίας με ή χωρίς αναιμία αντιστοιχεί σε: 7% μεταξύ νηπίων 1-2 ετών, 9-16% μεταξύ εφήβων και ενηλίκων γυναικών 12-49 ετών και 3% μεταξύ ενη-λίκων ανδρών 70 ετών και άνω.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ ΣΙΔΗΡΟπΕνΙΚΗΣ ΑνΑΙΜΙΑΣςιδηροπενία με ή χωρίς αναιμία μπορεί να προκύψει:

(1) σε φυσιολογικές καταστάσεις με αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο και (2) σε παθολογικές καταστάσεις είτε λό-γω περιορισμένης πρόσληψης ή απορρόφησης του σι-δήρου είτε λόγω αυξημένων αναγκών σαν αποτέλεσμα απώλειας αίματος24.

(1) Αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο υπό φυσιολογι-κές συνθήκες. Αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο παρατη-ρούνται: α) κατά την περίοδο της ανάπτυξης, β) μετά την έναρξη της εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες, γ) κατά την κύηση και δ) κατά την περίοδο του θηλασμού. Όπως ήδη αναφέρθηκε, η ποσότητα του σιδήρου που λαμβάνεται με την τροφή, είναι συνήθως ανεπαρκής για να καλύψει τις ανάγκες σε σίδηρο στις παραπάνω καταστάσεις. ο οργα-νισμός εξαντλεί τον αποθηκευμένο σίδηρο και οδηγείται σε σιδηροπενική ερυθροποίηση.

(2) Περιορισμένη πρόσληψη ή απορρόφηση σι-δήρου. η κακή θρέψη και ο υποσιτισμός, ιδιαίτερα σε παιδιά, οδηγούν σε σιδηροπενία. η μειωμένη απορρό-φηση του σιδήρου μπορεί να οφείλεται σε αχλωρυδρία από φάρμακα ή ατροφική γαστρίτιδα, σε γαστρεκτομή ή χειρουργική παράκαμψη δωδεκαδακτύλου, σε νηστιδε-κτομή και σε δυσαπορρόφηση λόγω κοιλιοκάκης ή νό-σου του Crohn. Αναφέρεται ότι η κοιλιοκάκη απαντά σε 5-6% των ασθενών με σιδηροπενική αναιμία25,26. Είναι γνωστή, επίσης, η συσχέτιση της λοίμωξης από H. pylo-ri και της ελαττωμένης απορρόφησης του σιδήρου27-29. η μετα-ανάλυση επτά επιδημιολογικών μελετών παρατήρη-σης κατέδειξε, τουλάχιστον, διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης σιδηροπενικής αναιμίας σε άτομα με λοίμωξη H. pylori σε σχέση με άτομα χωρίς λοίμωξη29. Ωστόσο, οι Bini και συν30 εκφράζουν επιφυλάξεις για την αιτιολογική αυτή συσχέτιση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η σιδηροπενική αναι-μία μπορεί να αποτελεί τη μοναδική κλινική εκδήλωση εντεροπάθειας από γλουτένη (Πίνακας 1).

Ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία που δεν ανταποκρί-νονται στη θεραπεία με σκευάσματα σιδήρου από το στόμα και δεν διαπιστώνεται αιτία αιμορραγίας από το πεπτικό,

πίνακας 1. Αίτια περιορισμένης πρόσληψης ή απορ-ρόφησης σιδήρου

1. Κακή θρέψη στα παιδιά2. Δυσαπορρόφηση

ΚοιλιοκάκηΝόσος του CrohnΟλική γαστρεκτομή Χειρουργική παράκαμψη στομάχου

3. Παθολογική λειτουργία τρανσφερρίνηςΣυγγενής ατρανσφερριναιμίαΑυτοαντισώματα έναντι του υποδοχέα της τραν-σφερρίνηςΠολυμορφισμοί τρανσφερρίνης

Page 11: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Σιδηροπενική αναιμία 5

θα πρέπει να διερευνηθούν για κοιλιοκάκη, λοίμωξη με H.pylori και ατροφική γαστρίτιδα με βιοψίες στομάχου και δωδεκαδακτύλου.

(3) Αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο λόγω απώλειας αίματος. η απώλεια αίματος αποτελεί μια από τις πιο συ-χνές και σοβαρές αιτίες σιδηροπενικής αναιμίας. Απώλεια αίματος μεγαλύτερη από 5-10ml την ημέρα δεν μπορεί να καλυφθεί με την ημερήσια ποσότητα σιδήρου που απορ-ροφάται με την τροφή. Ασθενείς με απώλεια αίματος από το ανώτερο πεπτικό, μέχρι 100ml την ημέρα μπορεί να εμφανίζουν φυσιολογική χροιά κοπράνων. Η αιμορραγία από το γαστρεντερικό σύστημα αποτελεί τη συχνότερη αιτία σιδηροπενίας στους ενήλικες άνδρες και στις γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση. η συχνότητα ανεύρεσης παθολογικού αιτίου αιμορραγίας από το πεπτικό σύστημα σε ασθε-νείς με σιδηροπενική αναιμία ποικίλει, από 43-86%31-37. Πιο συχνά ανευρίσκονται καλοήθεις διαβρωτικές βλάβες στο ανώτερο πεπτικό που αντιστοιχούν σε 39-57% όλων των παθολογικών καταστάσεων που διαπιστώνονται31-33. Υπάρχουν αντικρουόμενα δεδομένα σχετικά με την χρή-ση της ασπιρίνης ή των μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών και τη συσχέτισή τους με εμφάνιση διαβρωτικών βλα-βών στο ανώτερο πεπτικό31,33-35,37. η πιο συχνή αιτία αι-μορραγίας από το κατώτερο πεπτικό είναι το καρκίνωμα του παχέος εντέρου που αντιστοιχεί σε 42-69% των βλα-βών που έχουν διαπιστωθεί με την κολονοσκόπηση31,33,34. η συχνότητα κακοήθειας πεπτικού σε ασθενείς με σιδη-ροπενική αναιμία αναφέρεται σε 6-13%31,32,35-37, αν και κάποιες μελέτες αναφέρουν υψηλότερη συχνότητα 29-51%35. ςυγκριτικά, κακοήθειες πεπτικού ανευρίσκονται μόνο σε 0.2% των ασθενών με φυσιολογική αιμοσφαι-ρίνη και επάρκεια σιδήρου36 (Πίνακας 2).

Σπάνιες αιτίες σιδηροπενικής αναιμίαςμη αντιληπτή απώλεια αίματος μπορεί να οφείλε-

ται και σε παθολογικές καταστάσεις του ουροποιητικού ή του αναπνευστικού συστήματος. ςπανιότερα, χρόνια ενδαγγειακή αιμόλυση ή θεραπεία με ερυθροποιητίνη σε χρόνια νεφρική νόσο μπορεί να οδηγήσουν σε σιδηρο-πενική αναιμία. η συχνή αιμοδοσία (>4 φορές ανά έτος) μπορεί να οδηγήσει σε σιδηροπενία όπως και οι συχνές αιμοληψίες σε ενδονοσοκομειακούς ασθενείς. η κληρο-νομική αιμορραγική τελαγγειεκτασία αποτελεί σπάνια αιτία σιδηροπενίας. ςυγγενείς αιτίες σιδηροπενίας που μπορεί να οφείλονται σε ατρανσφερριναιμία ή γενετική έλλειψη του μεταφορέα DMT1 είναι εξαιρετικά σπάνι-ες20 (Πίνακας 1). η σιδηροπενική αναιμία η ανθεκτική στη θεραπεία με σίδηρο (Iron-Refractory Iron Deficiency Anemia- IRIDA) διαπιστώθηκε πρόσφατα ότι έχει γενε-τική βάση και χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα φερ-ριτίνης, μικροκυτταρική αναιμία ανθεκτική στη θεραπεία με σίδηρο και παράδοξα υψηλά επίπεδα εψιδίνης. Είναι

αποτέλεσμα μεταλλάξεων στο γονίδιο της ματριπτάσης -2 (TMPRSS6), μιας πρωτεάσης σερίνης που ρυθμίζει αρ-νητικά την έκφραση του γονιδίου της εψιδίνης38.

ΚΛΙνΙΚΗ ΕΙΚΟνΑ τα συμπτώματα της σιδηροπενικής αναιμίας περι-

λαμβάνουν: (i) συμπτώματα αναιμίας και (ii) συμπτώ-ματα από τη σιδηροπενία των ιστών.

(i) οι ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία μπορεί να είναι ασυμπτωματικοί (διαπίστωση αναιμίας σε έλεγχο

πίνακας 2. Παθολογικά αίτια αυξημένων αναγκών σε σίδηρο

2.1 Απώλεια αίματοςΑιμορραγία από τον γαστρεντερικό σωλήναΚακοήθη νεοπλάσματα ΑμοιβάδωσηΑσκαρίδες ΔολιχόκολοΠεπτικό έλκος ΠολύποδεςΚιρσοί οισοφάγου ΛειομύωμαΔιαφραγματοκήλη ΥπεργαστριναιμίαΕλκώδης κολίτιδα Αλλεργία στο γάλαΑιμορροΐδες ΣχιστοσωμίασηΑγγειοδυσπλασίες ΤριχίνωσηΛοίμωξη από H. pylori Αιμαγγείωμα

Απώλεια αίματος από το γεννητικό σύστημα στις γυναίκες

Πολυμηνόρροια, Ινομυώματα, Κακοήθη νεοπλά-σματα

Αιμορραγία από το αναπνευστικόΚακοήθη νεοπλάσματα, Τηλαγγειεκτασίες,

Επίσταξη, Σύνδρομο GoodpastureΙδιοπαθής πνευμονική αιμοσιδήρωση, Λοιμώξεις

Αιμορραγία από τα χοληφόραΚακοήθη νεοπλάσματα, Χολολιθίαση,

Ενδοηπατική αιμορραγία, Τραύμα

Αιμορραγία από το ουροποιητικό σύστημαΚακοήθη νεοπλάσματα, Τραύμα, ΟυρολιθίασηΦλεγμονώδη νοσήματα, Σπειραματονεφρίτιδα

Εθελοντική Αιμοδοσία

Προκλητή αιμορραγία(ψυχογενή αίτια)

Ενδαγγειακή αιμόλυσηΠαροξυντική νυκτερινή αιμοσφαιρινουρίαΜηχανική λύση ερυθρών (όπως σε μηχανική καρ-

διακή βαλβίδα)Αθλητές υψηλών επιδόσεωνΆλλες αιμολυτικές διαταραχές

2.2. Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και αιμοκάθαρση

2.3. Διαταραχές αιμόστασης

Page 12: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά6

ρουτίνας) ή να εκδηλώνουν ποικίλου βαθμού συμπτώμα-τα όπως: αδυναμία, καταβολή δυνάμεων, ευερεθιστότητα, κεφαλαλγία, μειωμένη αντοχή στην άσκηση, μειωμένη πνευματική απόδοση. η κλινική εξέταση των βλεννογό-νων, των επιπεφυκότων, της κοίτης των ονύχων και των παλαμών μπορεί να αποκαλύψει ωχρότητα. η αυξημέ-νη καρδιακή παροχή μπορεί να αποτελεί έναν επιπλέον αντισταθμιστικό μηχανισμό, αλλά εκδηλώνεται όταν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης μειωθούν κάτω των 7gr/dl39. τα κλινικά σημεία αυτής της αντιρρόπησης είναι ταχυ-καρδία και φυσήματα ροής.

(ii) Κλινικές εκδηλώσεις από τη σιδηροπενία των ιστών. Πολλαπλές αλλοιώσεις σε επιθηλιακούς ιστούς μπορεί να εκδηλωθούν στα πλαίσια σιδηροπενίας. ο ακριβής μηχανισμός αυτών των αλλοιώσεων δεν είναι γνωστός. οι ιστοί που μπορεί να προσβληθούν είναι η γλώσσα, η στοματική κοιλότητα, ο υποφάρυγγας, ο οισο-φάγος, ο στόμαχος, τα νύχια και το τριχωτό της κεφαλής13.

Γλώσσα και στοματική κοιλότητα. Ατροφία των θηλών της γλώσσας έχει περιγραφεί ότι παρατηρείται σε περισσότερους από 5-10% ασθενείς. ςτη γλωσσίτιδα της σιδηροπενίας η ατροφία αρχίζει από το πρόσθιο τριτημό-ριο της γλώσσας και ακολουθούν οι αλλαγές στην υπό-λοιπη επιφάνεια13. οι ασθενείς μπορεί να παραπονούνται για καύσος στη γλώσσα. η γλωσσίτιδα υποστρέφεται με επαρκή λήψη σιδήρου11 και οι θηλές επανεμφανίζονται μέ-σα σε λίγες εβδομάδες13. γωνιακή χειλίτιδα έλκη και ρα-γάδες στόματος αποτελούν χαρακτηριστικές εκδηλώσεις.

Υποφάρυγγας και οισοφάγος. το 1919, οι Paterson και Kelly περιέγραψαν τη συσχέτιση σιδηροπενίας με δυ-σφαγία, γωνιακή χειλίτιδα και βλάβες στη γλώσσα13. το 1922, ο Vinson ανακοίνωσε παρόμοιες περιπτώσεις και αναφέρθηκε σε προηγούμενες παρατηρήσεις που έγιναν από τον Plummer το 1912. το σύνδρομο αποκαλείται Pa-terson-Kelly, Plummer-Vinson13 ή σιδηροπενική δυσφα-γία13.το σύνδρομο εξακολουθεί να περιγράφεται στην ιατρική βιβλιογραφία40 αλλά πιο σπάνια. οι περισσότε-ροι ασθενείς είναι καυκάσιοι στην 4η με 6η δεκαετία της ζωής τους40. η δυσφαγία είναι προοδευτική και περιορί-ζεται στις στερεές τροφές40.το χαρακτηριστικό σύμπτω-μα είναι δυσφαγία πίσω από τον κρικοειδή χόνδρο και η πιο συχνή ανατομική βλάβη στους ασθενείς αυτούς εί-ναι η εμφάνιση δακτυλίου, από βλεννογόνο φυσιολογι-κής εμφάνισης, στην μετάπτωση του υποφάρυγγα στον οισοφάγο41. ο μηχανισμός ανάπτυξης του δακτυλίου πα-ραμένει άγνωστος. ςε ανέκδοτες περιγραφές αναφέρεται βελτίωση της δυσφαγίας μετά τη θεραπεία με σίδηρο41. Ωστόσο, στους περισσότερους ασθενείς η θεραπεία της δυσφαγίας απαιτεί μηχανική διαστολή40,41.

Στόμαχος. Ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία μπορεί να εμφανίζουν γαστρίτιδα, η οποία στη δεκαετία του ’50 θεωρούνταν ότι αποτελεί κοινό εύρημα ή επιπλοκή της σιδηροπενίας13. Ενώ έχει αναφερθεί ατροφική γαστρίτι-δα σχετιζόμενη με σιδηροπενία, ο τύπος της γαστρίτιδας

δεν είναι ειδικός και μπορεί να μιμηθεί αλλοιώσεις που παρατηρούνται σε άλλες τροφικές ελλείψεις και τη φυσι-ολογική γήρανση42. η γαστρική ατροφία σαν αιτία σιδη-ροπενικής αναιμίας αποτελούσε αμφισβητήσιμη οντότητα στη βιβλιογραφία. Ωστόσο, σε περισσότερες από ένα τέ-ταρτο των περιπτώσεων της ανθεκτικής στη θεραπεία σιδηροπενίας, χωρίς συμπτώματα από το γαστρεντερι-κό, διαπιστώθηκε ατροφική γαστρίτιδα25. η συσχέτιση σιδηροπενικής και κακοήθους αναιμίας υπογραμμίζεται με βάση την παρατήρηση ότι ασθενείς με σιδηροπενική αναιμία, χωρίς αιμορραγικές βλάβες πεπτικού, μπορεί να έχουν χρόνια λοίμωξη από H. pylori, σαν υποκείμενο μη-χανισμό, που συνδέει τη σιδηροπενία με αυτοάνοση γα-στρίτιδα42,43. Έχει αναφερθεί, ότι θεραπεία του H. pylori με αντιβιοτικά μπορεί να βελτιώσει την αναιμία και τις παραμέτρους του σιδήρου, σε ασθενείς με σιδηροπενία και συνυπάρχουσα λοίμωξη με H. pylori44

Νύχια.τα νύχια αποτελούν έναν ακόμα επιθηλιακό ιστό με ταχεία ανάπτυξη που μπορεί να επηρεαστεί από τη σιδηροπενία45. Χαρακτηριστική βλάβη είναι η κοιλο-νυχία. λέπτυνση και επιπέδωση του νυχιού, ευθραυστότη-τα των νυχιών μπορεί να προϋπάρξουν της κοιλονυχίας45. Αναφέρεται ότι κοιλονυχία εμφάνιζαν 20% των ασθενών με σιδηροπενία στην εικοσαετία 1940-1960 ωστόσο φαί-νεται ότι σήμερα είναι σπάνιο σημείο11 πιθανόν λόγω πρωϊμότερης διάγνωσης. η κοιλονυχία δεν είναι ειδική της σιδηροπενίας και μπορεί να εμφανιστεί στα πλαίσια πολλών άλλων συστηματικών ή γενετικών νοσημάτων13.

Τριχωτό κεφαλής. η σιδηροπενία μπορεί να σχετί-ζεται με απώλεια τριχών στις γυναίκες, αν και τα βιβλι-ογραφικά δεδομένα είναι αντικρουόμενα9.

Άλλες εκδηλώσεις. Αλλοτριοφαγία (Pica): ορίζεται σαν τροφική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από έντονη επιθυμία για φαγητό μη βρώσιμων υλικών όπως: πάγου, σκόνης, ασβέστου, χώματος και άλλων11,13. Είναι ενδια-φέρον ότι αναφορές για pica υπάρχουν και στα κείμενα του ιπποκράτη13.

ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΣΙΔΗΡΟπΕνΙΑΣ ΑπΟ ΤΟ ΑΙΜΟπΟΙΗΤΙΚΟ ΣυΣΤΗΜΑ

η πρωϊμότερη διαταραχή των ερυθρών, που αναπτύσ-σεται στη σιδηροπενία, είναι η ανισοκυττάρωση. η δια-φορά στο μέγεθος μεταξύ των ερυθρών, που μετράται με τον δείκτη κατανομής ερυθρών (RDW-Red Distribution Width) και είναι αυξημένος στη σιδηροπενική αναιμία, μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση από την ελάσσονα θαλασσαιμία στην οποία είναι φυσιολογικός46.

Όταν η σιδηροπενία είναι απόλυτη τα ερυθροκύτταρα αποκτούν την υπόχρωμη μικροκυτταρική μορφολογία11. η ελαττωμένη ποσότητα αιμοσφαιρίνης ανά ερυθρό δη-μιουργεί την εικόνα της κεντρικής ωχρότητας στα ερυθρά που χαρακτηρίζεται ως υποχρωμία. ςε βαριές περιπτώ-

Page 13: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Σιδηροπενική αναιμία 7

σεις μπορεί να παρατηρηθούν ποικιλοκυττάρωση, ελλει-πτοκυττάρωση και στοχοκυττάρωση. Χαρακτηριστική είναι η ανεύρεση ερυθροκυττάρων δίκην γραφίδος (pen-cil cells)13. οι μορφολογικές αλλοιώσεις στον μυελό ποι-κίλουν στη σιδηροπενική αναιμία και δεν σχετίζονται με τον βαθμό της αναιμίας11,13.

Ελαττωμένη ή παντελώς απούσα αιμοσιδηρίνη στο μυ-ελό είναι χαρακτηριστική στη σιδηροπενία, όπως εκτιμάται με τη χρώση Prussian Blue στα μακροφάγα του μυελού47. τα αιμοπετάλια είναι συνήθως αυξημένα στη σιδηροπε-νική αναιμία13 και μπορεί η αύξησή τους να αντανακλά ενεργό αιμορραγία11. Επίσης μπορεί να παρατηρηθεί και θρομβοπενία13. ο αριθμός των λευκών συνήθως παραμέ-νει αμετάβλητος13 αν και έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ουδετεροπενίας13. ςε περιπτώσεις σιδηροπενίας λόγω ασκαρίδων είναι συνήθης η ηωσινοφιλία.

ΔΙΑΓνΩΣΗη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας στηρίζεται

στη λήψη του ιστορικού, στην κλινική εξέταση και στην εργαστηριακή διερεύνηση.

η λήψη του ιστορικού πρέπει να περιλαμβάνει πληρο-φορίες που να αφορούν συμπτώματα από το πεπτικό σύ-στημα όπως: απώλεια αίματος ή κοιλιακό άλγος, αλλαγή στις κενώσεις, απώλεια βάρους ή δυσφαγία. οικογενεια-κό ιστορικό κακοήθειας πεπτικού ή κληρονομικής αιμορ-ραγικής διαταραχής (π.χ. κληρονομική τελαγγειεκτασία) έχουν ιδιαίτερη σημασία. η συχνότητα αιμοδοσίας στα πλαίσια εθελοντικής αιμοδοσίας πρέπει να καταγράφεται. ςτην κλινική εξέταση μπορεί να διαπιστωθούν ωχρότητα, γωνιακή χειλίτιδα, γλωσσίτιδα και σπανιότερα δυσφαγία, κοιλωνυχία. η γυναικολογική εξέταση και η δακτυλική εξέταση από το ορθό πρέπει να συμπεριληφθούν στην κλινική εξέταση ασθενούς με σιδηροπενία.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΗ ΔΙΑΓνΩΣΗη σιδηροπενική αναιμία κλασικά εγκαθίσταται σε τρία

διαδοχικά στάδια. (1) Εξάντληση των αποθηκών του σι-δήρου: αποτελεί το πρωϊμότερο στάδιο και αναγνωρίζεται από τα χαμηλά επίπεδα της φερριτίνης του ορού. Επίπεδα φερριτίνης χαμηλότερα των 12μg/l θεωρούνται διαγνω-στικά της εξάντλησης των αποθηκών του σιδήρου. ςτο στάδιο αυτό η αιμοσφαιρίνη και οι δείκτες των ερυθρών παραμένουν φυσιολογικά. Ενδεχομένως τα χαμηλά επί-πεδα εψιδίνης να αποτελούν ένα σημαντικό δείκτη του πρώϊμου αυτού σταδίου. (2) Σιδηροπενία χωρίς αναιμία: στο στάδιο αυτό η αιμοσφαιρίνη παραμένει φυσιολογική αλλά αρχίζουν να εμφανίζονται διαταραχές σε άλλες πα-ραμέτρους όπως ελαττωμένος κορεσμός τρανσφερρίνης, αυξημένα επίπεδα υποδοχέων τρανσφερρίνης, αυξημένη ψευδαργυρούχος πρωτοπορφυρίνη ερυθρών, αυξημένα υπόχρωμα ερυθροκύτταρα και χαμηλή περιεκτικότητα σε αιμοσφαιρίνη των δικτυοερυθροκυττάρων. (3) Σιδη-ροπενική αναιμία: τα κλασικά βιοχημικά ευρήματα της σιδηροπενίας συνοδεύονται και από τις αιματολογικές δι-αταραχές της σιδηροπενικής ερυθροποίησης, όπως αναι-μία, ελαττωμένο μέσο όγκο ερυθρών, ελαττωμένη μέση ποσότητα αιμοσφαιρίνης κατά ερυθρό, αυξημένο δείκτη κατανομής ερυθρών.

ΔΙΑΦΟΡΙΚΗ ΔΙΑΓνΩΣΗ η διαφορική διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας

θα γίνει από άλλες μορφές υπόχρωμης μικροκυτταρικής αναιμίας. Αυτές περιλαμβάνουν: 1) την ετερόζυγη α- ή β- θαλασσαιμία, 2) την αναιμία χρονίας νόσου, 3) τη σι-δηροβλαστική αναιμία (Πίνακας 3).

η μελέτη της μορφολογίας των ερυθρών και των πα-ραμέτρων εκτίμησης της επάρκειας σιδήρου στον ορ-γανισμό, θα θέσουν τη διάγνωση. Ωστόσο, σε μικτές

πίνακας 3. Διαφορική διάγνωση μικροκυτταρικών αναιμιών με βάση τις παραμέτρους εκτίμησης του Fe

ΝόσοςΑριθμός ερυθρών

Σίδηρος ορού Φερριτίνη TIBC*

Κορεσμός Tf**

Υποδοχείς Tf ορού

Σίδηρος μυελού

Σιδηροπενική αναιμία κ.φ. ή↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↓

Ετερόζυγη β/α θαλασσαιμία ↑ κ.φ. κ.φ. ↓ ↑ κ.φ. ή↑ κ.φ.

Σιδηροβλαστική αναιμία κ.φ. ή↓

κ.φ. ή↑

κ.φ. ή↑

κ.φ. ή↓

κ.φ. ή↑

κ.φ. ή↑

κ.φ. ή↑

Αναιμία χρονίας νόσου κ.φ. ή↓ ↓ ↑ ↓ ↓ κ.φ. ↑

*TIBC: Total Iron Binding Capacity, **Tf: Transferrin Γ. Πάγκαλης20 (με την άδεια του συγγραφέα)

Page 14: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά8

καταστάσεις μπορεί να χρειαστεί η διενέργεια μυελο-γράμματος για την τεκμηρίωση της σιδηροπενίας με την ειδική χρώση Prussian Blue.

ΘΕΡΑπΕΙΑη θεραπευτική αντιμετώπιση της σιδηροπενικής αναι-

μίας περιλαμβάνει: 1) την ταυτοποίηση και αντιμετώπιση του αιτίου της σιδηροπενίας και 2) τη χορήγηση σιδήρου για αποκατάσταση της φυσιολογικής ερυθροποίησης και των αποθηκών του σιδήρου.

1) Διερεύνηση των αιτίων της σιδηροπενίαςη διαπίστωση σιδηροπενίας με ή χωρίς αναιμία απαι-

τεί την περαιτέρω διερεύνηση του ασθενούς για ανα-ζήτηση των αιτίων της. το ευρύ φάσμα των αιτίων της σιδηροπενίας υπαγορεύει τη μεθόδευση της αιτιολογι-κής διερεύνησης με βάση το ιστορικό, την ηλικία και το φύλο του ασθενούς.

Ετσι: ενήλικες άνδρες και γυναίκες σε εμμηνόπαυση με σιδηροπενική αναιμία υποβάλλονται σε ενδοσκοπικό έλεγχο ανώτερου και κατώτερου πεπτικού. Δεν υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες για τη σειρά ενδοσκόπησης, ού-τε και δεδομένα για την αναγκαιότητα διπλής ενδοσκό-πησης. ταυτόχρονη παρουσία βλαβών στο ανώτερο και κατώτερο πεπτικό είναι ασυνήθης και αναφέρεται σε πο-σοστό 1-9% των ασθενών με σιδηροπενία48. ο Rockey και συν.49 καθώς και η Βρετανική γαστρεντερολογική Εταιρία50 δεν συνιστούν πλήρη διερεύνηση πεπτικού εάν η ενδοσκόπηση του ανώτερου ή του κατώτερου αποκα-λύψει αίτιο σιδηροπενίας. Ωστόσο, ο Hopper και συν.51 διαπίστωσε ότι σε 12,2% των ασθενών με κοιλιοκάκη (12 από 98) και ςΑ, βρέθηκαν και άλλες παθολογικές βλά-βες στο πεπτικό, μεταξύ αυτών τρία καρκινώματα κόλου. ςυνιστούν ως εκ τούτου πλήρη ενδοσκοπικό έλεγχο σε ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης των 45 ετών με κοιλιοκά-κη και σιδηροπενία.

Η σιδηροπενική αναιμία σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας αποδίδεται συνήθως σε πολυμηνόρροια, απώλεια αίματος κατά τον τοκετό και αυξημένες ανάγκες σε σί-δηρο κατά την κύηση. η γυναικολογική εκτίμηση μπο-ρεί να αποκαλύψει διορθώσιμες αιτίες πολυμηνόρροιας, όπως ινομυώματα. ςε 6-30% των γυναικών αυτών έχουν διαπιστωθεί και αίτια σιδηροπενίας από το πεπτικό με πιο συχνά τις διαβρωτικές βλάβες στο ανώτερο πεπτικό από H.pylori, λήψη ασπιρίνης ή αντιφλεγμονωδών φαρ-μάκων52,53. καρκίνος πεπτικού είναι σπάνιος (0-3%)52,53.με βάση τα τρέχοντα δεδομένα γυναίκες αναπαραγωγι-κής ηλικίας με συμπτώματα από το πεπτικό, θετική δο-κιμασία για αιμοσφαιρίνη στα κόπρανα ή αιμοσφαιρίνη <10g/dl υποβάλλονται σε ενδοσκόπηση πεπτικού. Επίσης θετικό οικογενειακό ιστορικό για καρκίνο πεπτικού πρέ-

πει να λαμβάνεται υπόψη στη διερεύνηση του αιτίου53.Επιπλέον, συνιστάται όλες οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας να ελέγχονται για κοιλιοκάκη, γιατί ανευρίσκε-ται σε 6% των γυναικών αυτών50,52.

ςε 30-40% των ασθενών με σιδηροπενική αναιμία δεν ανευρίσκεται αιτία απώλειας αίματος από το ανώτερο ή κατώτερο πεπτικό. οι ασθενείς αυτοί υποβάλλονται σε διερεύνηση λεπτού εντέρου με εντερόκλυση ή ασύρματη κάψουλα ενδοσκόπησης. η δεύτερη επιλογή είναι προ-τιμότερη γιατί είναι ασφαλής και αποτελεσματική στη διερεύνηση σιδηροπενικής αναιμίας μετά από αρνητικό ενδοσκοπικό έλεγχο. ςύμφωνα με μια πρόσφατη συστη-ματική ανασκόπηση 227 μελετών54, η διερεύνηση με κά-ψουλα ήταν διαγνωστική σε 60,5% των περιπτώσεων και αποκάλυψε: αγγειοδυσπλασίες σε 50% των περιπτώσε-ων, έλκη σε 26.8% και νεοπλασματικές βλάβες σε 8.8%.

η δοκιμασία ανίχνευσης αιμοσφαιρίνης στα κόπρα-να λαμβάνεται υπόψη όταν είναι θετική αλλά δεν είναι διαγνωστική όταν είναι αρνητική20.

ο ακτινολογικός έλεγχος του πεπτικού δεν συνιστά-ται στη διερεύνηση αιτίων αιμορραγίας από το πεπτικό ως μη αποτελεσματικός. το σπινθηρογράφημα με σεση-μασμένα ερυθρά και η αγγειογραφία αποτελούν ευαίσθη-τες τεχνικές στη διερεύνηση αιμορραγικών βλαβών μόνον όταν ο ρυθμός της αιμορραγίας είναι 0.1 και 0.5ml/min αντίστοιχα55. Εάν η μελέτη του πεπτικού δεν αναδείξει το αίτιο της σιδηροπενίας η διερεύνηση συνεχίζεται με την έρευνα και άλλων συστημάτων.

2) Θεραπεία σιδηροπενίαςο σίδηρος χορηγείται από το στόμα ή παρεντερικά.

Χορήγηση σιδήρου από το στόμαςυνιστά την επικρατέστερη επιλογή θεραπείας γιατί

είναι εύκολη, ασφαλής, αποτελεσματική και με χαμηλό κόστος. οι διαθέσιμες μορφές σιδήρου για χορήγηση από το στόμα διαφέρουν: στη δόση του σιδήρου, το άλας που περιέχουν, τη χημική μορφή του σιδήρου (δισθενή ή τρι-σθενή) και τον τρόπο αποδέσμευσης του σιδήρου (ταχεία ή παρατεταμένη αποδέσμευση). η συνιστώμενη ημερή-σια δόση για τη θεραπεία των ενηλίκων είναι 100-200mg στοιχειακού σιδήρου11. ο σίδηρος δεν πρέπει να λαμβά-νεται με τροφή γιατί παρεμποδίζεται η απορρόφησή του. Φάρμακα όπως αντιόξινα, η2 αναστολείς και αναστολείς αντλίας πρωτονίων ελαττώνουν την απορρόφηση του σι-δήρου και πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγη-ση. Αντίθετα, το ασκορβικό οξύ (βιταμίνη C) προάγει την απορρόφηση του σιδήρου μέσω του όξινου περιβάλλοντος που δημιουργεί. Περίπου 10-20% των ασθενών εμφανί-ζουν παρενέργειες από το γαστρεντερικό σύστημα όπως, ναυτία, εμέτους, δυσφορία στο επιγάστριο, δυσκοιλιότητα ή διαρροϊκές κενώσεις. Φαίνεται ότι τα συμπτώματα αυ-

Page 15: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Σιδηροπενική αναιμία 9

τά είναι δοσοεξαρτώμενα και μπορεί να περιοριστούν με την ελάττωση της δόσης56,57. Εντεροδιαλυτά δισκία σιδή-ρου είναι καλύτερα ανεκτά από το πεπτικό, αλλά η απο-τελεσματικότητά τους υστερεί σε σχέση με τα κλασικά δισκία σιδήρου58. η ανταπόκριση στη θεραπεία με σίδηρο διαπιστώνεται με αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων σε 3-5 ημέρες από την έναρξη, με μέγιστη άνοδο στις 8-10 ημέρες59. η αιμοσφαιρίνη αρχίζει να αυξάνει μετά από μία εβδομάδα θεραπείας59. η θεραπεία συνεχίζεται για 3-6 μήνες μετά την αποκατάσταση της αιμοσφαιρίνης με σκοπό την αποκατάσταση και των αποθηκών του σιδή-ρου50. η συνηθέστερη αιτία αποτυχίας της θεραπείας με σίδηρο είναι η μη συμμόρφωση του ασθενούς. Ωστόσο, αν αποκλειστεί το ενδεχόμενο αυτό θα πρέπει να αναζη-τηθούν αίτια δυσαπορρόφησης του σιδήρου ή αίτια συνε-χιζόμενης αιμορραγίας, αλλά και το ενδεχόμενο να είναι λανθασμένη η διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας.

Παρεντερική χορήγηση σιδήρουη παρεντερική χορήγηση σιδήρου αποτελεί επιλογή

σε ορισμένες μόνο περιπτώσεις, όπως: (1) ςε ασθενείς με σοβαρή δυσανεξία στα σκευάσματα σιδήρου από το στόμα, (2) ςε ασθενείς με επίκτητη ή κληρονομική ελάτ-τωση της απορρόφησης του σιδήρου από το πεπτικό, (3) ςε ασθενείς με συνεχιζόμενη αιμορραγία, (4) ςε περιπτώ-σεις βαριάς σιδηροπενικής αναιμίας που χρήζει ταχείας αναπλήρωσης με σίδηρο, (5) ςε ασθενείς με λειτουργι-κή ανεπάρκεια σιδήρου και ιδιαίτερα όταν είναι σε αγω-γή με ερθροποιητικούς παράγοντες, όπως στην αναιμία της νεφρικής ανεπάρκειας ή των νεοπλασιών50. η δόση του ενδοφλέβιου σιδήρου υπολογίζεται με βάση τον τύ-πο: Συνολικό έλλειμμα σιδήρου [mg] = βάρος σώματος [kg] × (Hb στόχος- τρέχουσα τιμή Hb)[g/l] × 0.24 + 500. Ανάλογα με το σκεύασμα που χορηγείται, η συνολική δόση του σιδήρου μπορεί να διαιρεθεί και να χορηγηθεί με μεσοδιαστήματα 2-3 ημερών ή να χορηγηθεί εφάπαξ. οι πρώτες μορφές ενδοφλέβιου σιδήρου σχετίζονταν με μη αποδεκτή τοξικότητα λόγω της απελευθέρωσης ελεύ-θερου τοξικού σιδήρου. ςήμερα όλες οι διαθέσιμες εν-δοφλέβιες μορφές σιδήρου είναι συμπλέγματα σιδήρου –υδατανθράκων σε μορφή σφαιρικών σωματιδίων, με πυρήνα σιδήρου και περίβλημα υδατάνθρακα που επι-βραδύνει την απελευθέρωση του σιδήρου. οι μορφές ενδοφλέβιου σιδήρου φέρουν την ίδια δομή αλλά δια-φέρουν στο μέγεθος του πυρήνα και στη σύσταση του περιβλήματος. μετά τη χορήγησή τους όλες οι μορφές ακολουθούν παρόμοια μεταβολική πορεία. τα συμπλέγ-ματα σιδήρου-υδατάνθρακα φαγοκυτταρώνονται στο δι-κτυοενδοθηλιακό σύστημα όπου το περίβλημα διασπάται και ο σίδηρος αποθηκεύεται σαν φερριτίνη ή μεταφέρεται εκτός κυττάρου μέσω της φερροπορτίνης. ο σίδηρος που εξάγεται συνδέεται και μεταφέρεται με την τρανσφερρίνη στους ερυθροβλάστες.για τη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης.

οι διαθέσιμες μορφές σιδήρου για ενδοφλέβια χορήγηση είναι60: 1) Σύμπλεγμα σιδήρου- δεξτράνης υψηλού μορι-ακού βάρους, αποτέλεσε για πολλά χρόνια το σκεύασμα αναφοράς για ενδοφλέβια χορήγηση. Ωστόσο, η υψηλή αντιγονικότητα των μακρομορίων της δεξτράνης και η υψηλή συχνότητα αλλεργικών αντιδράσεων περιόρισαν σημαντικά τη χρήση του. 2) Σύμπλεγμα σιδήρου- δεξτρά-νης χαμηλού μοριακού βάρους [Cosmofer®], βελτιωμένη μορφή με αμελητέο κίνδυνο αλλεργικών αντιδράσεων. η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του καταδείχθηκε με μελέτες σε εγκύους και νεφροπαθείς. 3) Σακχαρούχο οξείδιο του σιδήρου (Iron Sucrose) [Venofer®], μια από τις πιο δημοφιλείς μορφές σιδήρου για ενδοφλέβια χο-ρήγηση που συγκεντρώνει τη μεγαλύτερη εμπειρία που δημοσιεύτηκε στη βιβλιογραφία και εμφανίζει εξαιρε-τικά χαμηλό κίνδυνο αλλεργικών αντιδράσεων (<1 σε 100.000 εγχύσεις), 4) Νατριούχος γλυκονικός σίδηρος (Ferric Gluconate) [Ferrlecit®], μελετήθηκε σε αιμοκα-θαιρόμενους ασθενείς, σε ασθενείς με νεοπλάσματα και σε ασθενείς μονάδων εντατικής θεραπείας. 5) Καρβοξυ-μαλτοζικός τρισθενής σίδηρος (Ferric Carboxy-maltose) [Ferinject®], η πιο πρόσφατη μορφή ενδοφλέβιου σιδή-ρου που έχει εγκριθεί στην Ευρώπη. τα σημαντικότερο πλεονέκτημα της μορφής αυτής είναι η δυνατότητα χο-ρήγησης 1000mg σιδήρου σε 15min χωρίς σχεδόν κανέ-να κίνδυνο επιπλοκών, 6) Ferumoxytol [Feraheme®] σε μορφή νανοσωματιδίων που σχεδιάστηκαν έτσι ώστε να ελαχιστοποιηθεί η ανοσολογική ευαισθησία και να είναι δυνατή η χορήγηση μεγάλων δόσεων, 7) Iron Isomalto-side [Monofer®]. Αποτελεί τη νεότερη από τις τρείς τε-λευταίες μορφές που μπορούν να χορηγηθούν ταχέως και σε μεγάλες δόσεις. Εχει εγκριθεί για χορήγηση δό-σης μέχρι 20mg/kg. η σοβαρότερη παρενέργεια του πα-ρεντερικώς χορηγούμενου σιδήρου είναι η αναφυλακτική αντίδραση. ο κίνδυνος έχει περιοριστεί με τα νεότερα σκευάσματα, ωστόσο θα πρέπει να ακολουθούνται πιστά οι οδηγίες χορήγησης της εκάστοτε χρησιμοποιούμενης μορφής σιδήρου και να λαμβάνονται όλα τα μέτρα για την αντιμετώπιση τυχόν αντιδράσεων. μια μεγάλη με-λέτη των παρενεργειών σε 30 εκατομμύρια δόσεις σιδή-ρου με ενδοφλέβια χορήγηση, έδειξε ότι απειλητικές για τη ζωή αντιδράσεις εμφανίστηκαν σε ποσοστά 0.6, 0.9, 3.3, 11.3 ανά εκατομμύριο για τον σουκροζικό σίδηρο, τον γλυκονικό, τον σίδηρο με δεξτράνη χαμηλού μορια-κού βάρους και τον σίδηρο με δεξτράνη υψηλού μορια-κού βάρους, αντίστοιχα59.

ηπιότερες αντιδράσεις που δεν απαιτούν τη διακοπή της έγχυσης είναι: ερυθρότητα προσώπου, κεφαλαλγία, κνίδωση, πυρετός, μυαλγίες και οσφυαλγία, που μπορεί να εμφανιστούν και ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης.

τέλος, η ενδομυϊκή χορήγηση σιδήρου δεν είναι ασφα-λέστερη της ενδοφλέβιας, είναι επώδυνη, δημιουργεί μό-νιμη δυσχρωμία στο δέρμα και σχετίζεται με εμφάνιση σαρκωμάτων γλουτού.

Page 16: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά10

Iron deficiency anemiaby Maria Papaioannou1, Eleni Gatsa2

1Hematology Unit, 1st Department of Internal Medicine of Medical School, Thessaloniki, AUTH, 2Outpatient Haematology Clinic, General Hospital of Trikala, Greece

ABSTRACT: Iron deficiency anemia is still an important public health issue in the developed world to-day. Even under physiologic conditions, an increased iron requirement and/or increased loss of iron (in puberty, in menstruating or pregnant women, in blood donors or in competitive athletes) can lead to iron deficiency. Adult men and postmenopausal women should be evaluated for GI bleeding and malabsorp-tion with gastroscopy and colonoscopy. All forms of iron deficiency can be identified by the following pattern of laboratory findings: reduced ferritin concentration with a compensating increase in the trans-ferrin concentration and low transferring saturation. Treatment consists of both correcting the underlying cause and prompt iron replacement therapy. Oral iron therapy is preferred unless there are intolerance or absorption issues. Newer intravenous iron formations are efficacious, safe, and permit rapid admin-istration of large doses of iron replacement.

Βιβλιογραφία 1. Beutler E. History of iron in medicine. Blood Cells, Mol-

ecules & Diseases. 2002; 29:297–308. 2. Lee GR. Iron deficiency and iron-deficiency anemia. In

G.R. Lee, J. Foerster, J. Lukens, F. Paraskevas, J.P. Greer, & G.M. Rodgers (Eds.), Wintrobe’s clinical hematology, 1999, (10th ed., pp. 979–1010). Baltimore, Maryland: Williams & Wilkins.

3. Fowler WM. Chlorosis – An obituary. Annals of Medical History. 1936; 8:168.

4. Mercer CG, Wangensteen SD. ‘‘Consumption, heart-disease, or whatever’’: Chlorosis, a heroine’s illness in the wings of the dove. Journal of the History of Medicine and Allied Sciences. 1985; 40:259–285.

5. Ashwell S. Observations on chlorosis and its complications. Guy’s Hospital Reports. 1836; 1:529.

6. Haden RL. Historical aspects of iron therapy in anemia. Journal of the American Medical Association. 1938; 111:1059.

7. Wintrobe MM. Idiopathic hypochromic anemia. Medicine. 1933; 12:187.

8. Heath CW, Strauss MB, Castle WB. Quantitative aspects of iron deficiency in hypochromic anemia: (The parenteral administration of iron). The Journal of Clinical Investigation. 1932; 11:1293–1312.

9. Yehuda S, Mostofsky DI. Nutrition and Health: Iron Defi-ciency and Overload. Edited by: Humana Press, a part of Springer Science. 2010; pp 3-9.

10. Wick μ, Pinggera W, Lehmann P. Clinical Aspects and Laboratory –Iron Metabolism, Anemias. 20011; (6th revised edition, pp 3-17 ) Wien, Austria: Springer-Verlag.

11. Beutler E. Disorders of iron metabolism. In M.A. Lichtman, T.J. Kipps, K. Kaushansky, E. Beutler, U. Seligsohn, & J. T. Prchal (Eds.), Williams hematology. 2006; (7th ed., pp. 511–553). New York: McGraw-Hill.

12. Dale JC, Burritt MF, Zinsmeister AR. Diurnal variation of

serum iron, iron-binding capacity, transferrin saturation, and ferritin levels. American Journal of Clinical Pathology. 2002; 117:802–808.

13. Lee GR. Iron deficiency and iron-deficiency anemia. In G.R. Lee, J. Foerster, J. Lukens, F. Paraskevas, J.P. Greer, & G.M. Rodgers (Eds.), Wintrobe’s clinical hematology. 1998; (10th ed., pp. 979–1010). Baltimore, Maryland: Williams & Wilkins.

14. Beutler E, Felitti V, Ho NJ, Gelbart T. Relationship of body iron stores to levels of serum ferritin, serumiron, unsaturated iron binding capacity and transferrin saturation in patients with iron storage disease. Acta Haematologica. 2002;107: 145–149.

15. North M, Dallalio G, Donath AS, Melink R, Means RT, Jr. Serum transferrin receptor levels in patients undergoing evaluation of iron stores: Correlation with other parameters and observed versus predicted results. Clinical and Labora-tory Haematology. 1997; 19:93–97.

16. Pettersson T, Kivivuori SM, Siimes MA. Is serum transfer-rin receptor useful for detecting iron-deficiency in anaemic patients with chronic inflammatory diseases? British Journal of Rheumatology. 1994; 33:740–744.

17. Beutler E. The red cell indices in the diagnosis of iron-deficiency anemia. Annals of Internal Medicine. 1959; 50: 313–322.

18. Ganz T. Hepcidin and its role in regulating systemic iron metabolism. Hematology/The Education Program of the American Society of Hematology. 2006; 507:29–35.

19. Mast AE, Blinder MA, Lu Q, Flax S, Dietzen DJ. Clinical utility of the reticulocyte hemoglobin content in the diagnosis of iron deficiency. Blood. 2002; 99:1489–1491.

20. Πάγκαλης γ. Αιματολογία στην κλινική πράξη. Εκδόσεις Πασχαλίδης, Αθήνα. 2008; 238-252.

21. WHO. Worldwide prevalence of anaemia 1993–2005: WHO global database on anaemia. Geneva: World Health Organization. 2008.

1Αιματολογικό τμήμα, Α΄ Παθολογική Κλινική, Α.Π.Θ., 2Αιματολογικό Ιατρείο, Παθολογική

Κλινική, Νοσοκομείο Τρικάλων

Page 17: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Σιδηροπενική αναιμία 11

22. WHO. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention, and control A guide for programme managers. Geneva: World Health Organisation. 2001.

23. Looker AC, Cogswell ME, Gunter EW. Iron deficiency – United States, 1999–2000. MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. 2002; 51:897–899.

24. Munoz M, Garcia-Erce JA, Remancha AF. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol. 2011; 64:287-296.

25. Annibale B, Capruso G, Chistolini A, et al. Gastrointestinal causes of refractory iron deficiency anemia in patients without gastrointestinal symptoms. Am J Med. 2001;111:439–445.

26. Corazza GR, Valentini RA, Andreani ML, et al. Subclinical coeliac disease is a frequent cause of iron deficiency anaemia. Scan J Gastroenterol. 1995; 30:153–156.

27. Ciacci C, Sabbatini F, Cavallaro R, et al. Helicobacter pylori impairs iron absorption in infected individuals. Dig Liver Dis. 2004; 36:455–460.

28. Nahon S, Lahmek P, Massard J, et al. Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron defi-ciency anemia: a reliable association? Helicobacter. 2003; 8:573–577.

29. Muhsen K, Cohen D. Helicobacter pylori infection and iron stores: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2008; 13:323–340.

30. Bini EJ. Helicobacter pylori and iron deficiency anemia: guilty as charged? Am J Med. 2001; 111:495–497.

31. Rockey DC, Cello JP. Evaluation of gastrointestinal tract in patients with irondeficiency anemia. N Engl J Med. 1993; 329:1691–1695.

32. Kepczyk T, Kadakia SC. Prospective evaluation of gastro-intestinal tract in patients with iron-deficiency anemia. Dig Dis Sci. 1995; 40:1283–1289.

33. Cook IJ, Pavli P, Riley JW, Goulston KJ, Dent OF. Gastro-intestinal investigation of iron deficiency anaemia. BMJ. 1986; 292:1380–1382

34. Niv E, Elis A, Zissin R, Naftali T, Novis B, Lishner M. Iron deficiency anemia in patients without gastrointestinal symptoms: a prospective study. Family Practice. 2005; 22:58–61.

35. James MW, Chen C, Goddard WP, Scott BB, Goddard AF. Risk factors for gastrointestinal malignancy in patients with iron-deficiency anaemia. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005; 17:1197–1203.

36. Ioannou GN, Rockey DC, Bryson CL, Weiss NS. Iron defi-ciency and gastrointestinal malignancy: a population-based cohort study. Am J Med. 2002; 113:276–280.

37. Majid S, Salih M,Wasaya R, Jafri W. Predictors of gastro-intestinal lesions on endoscopy in iron deficiency anemia without gastrointestinal symptoms. BMC Gastroenterol. 2008; 8:52.

38. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia (IRIDA). Nat Genet. 2008; 40:569–571.

39. Prchal JT. Clinical manifestations and classification of erythrocyte disorders. In M.A. Lichtman (Ed.), Williams

hematology. In M. A. Lichtman, T. J. Kipps, K. Kaushansky, E. Beutler, U. Seligsohn, & J. T. Prchal, (Eds.), Williams hematology 2006; 7(1):411–418. New York: McGraw-Hill.

40. Novacek G. Plummer-Vinson syndrome. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006; 1:36.

41. Hoffman RM, Jaffe PE. Plummer-Vinson syndrome. A case report and literature review. Archives of Internal Medicine. 1995; 155:2008–2011.

42. Hershko C, Patz J, Ronson A. The anemia of achylia gas-trica revisited.Blood Cells, Molecules & Diseases. 2007; 39:178–183.

43. Hershko C, Hoffbrand AV, Keret D, et al. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia. Haematologica. 2005; 90:585–595.

44. Chen LH, Luo HS. Effects of H pylori therapy on erythro-cytic and iron parameters in iron deficiency anemia patients with H pylori-positive chronic gastritis. World Journal of Gastroenterology. 2007; 13:5380–5383.

45. Marks J, Shuster S. Anaemia and skin disease. Postgraduate Medical Journal. 1970; 46:659.

46. Bessman JD, Feinstein DI. Quantitative anisocytosis as a discriminant between iron deficiency and thalassemia minor. Blood. 1979; 53:288–293.

47. Cavill IA. Iron status indicators: Hello new, goodbye old? Blood. 2003; 101:372–373.

48. Liua K, Kaffes A. Iron deficiency anaemia: a review of diagnosis, investigation and management.European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2012; 24:109–116.

49. Rockey DC. Occult gastrointestinal bleeding. N Engl J Med. 1999; 341:38–46.

50. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, Scott BB. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. British Soci-ety of Gastroenterology. Gut. 2000; 46(Suppl 3–4):IV1–IV5.

51. Hopper AD, Leeds JS, Hurlstone DP, Hadjivassiliou M, Drew K, Sanders DS. Are lower gastrointestinal investi-gations necessary in patients with coeliac disease? Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17:617–621.

52. Carter D, Maor Y, Bar-Meir S, Avidan B. Prevalence and predictive signs for gastrointestinal lesions in premenopausal women with iron deficiency anemia. Dig Dis Sci. 2008; 53:3138–3144.

53. Park DI, Ryu SH, Oh SJ, et al. Significance of endoscopy in asymptomatic premenopausal women with iron deficiency anemia. Dig Dis Sci. 2006; 51:2372–2376.

54. Liao Z, Gao R, Xu C, Li ZS. Indications and detection, completion, and retention rates of small-bowel capsule endoscopy: a systematic review. Gastrointest Endosc. 2010; 71:280–286.

55. American Gastroenterological Association. AGA medical position statement: evaluation and management of occult and obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology. 2000; 118:197–200.

56. Rimon E, Kagansky N, Kagansky M, et al. Are we giving too much iron? Low-dose iron therapy is effective in octo-genarians. Am J Med. 2005; 118:1142–1147.

Page 18: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά12

57. Zhou SJ, Gibson RA, Crowther CA, Makrides M. Should we lower the dose of iron when treating anaemia in pregnancy? A randomized doseresponse trial. Eur J Clin Nutr. 2009; 63:183–190.

58. Walker SE, Paton TW, Cowan DH, Manuel MA, Dranitsaris G. Bioavailability of iron in oral ferrous sulfate preparations in healthy volunteers. Can Med Assoc J. 1989; 141:543–547.

59. Brittenham GM. Chapter 36 – Disorders of iron metabolism:

iron deficiency and iron overload. In: Hoffman R, Benz E, Shattil S, Furie B, Silberstein L,McGlave P, editors. Hema-tology: Basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia PA: Elsevier; p. 459.

60. Auerbach M, Ballard H. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy, and safety. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010:338–347.

Page 19: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μακροκυτταρικές αναιμίες

Μενέλαος Παπουτσέλης, Ευδοξία Δούβαλη, Ιωάννης Κοτσιανίδης

ΠΕΡιληΨη: H μακροκυττάρωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων αποτελεί συχνά απαντώμενο εύρημα, που μπορεί να συνοδεύεται ή όχι από αναιμία. η επίπτωση της μακροκυττάρωσης στο γενικό πληθυσμό κυμαίνεται μεταξύ 1.7 – 3.6% ενώ είναι σημαντικά μεγαλύτερη στα ηλικιωμένα άτομα. οι μακροκυτ-ταρικές αναιμίες διαχωρίζονται αδρά σε δύο κύριες ομάδες, αυτές που δημιουργούνται από διαταραχές της σύνθεσης του DNA των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων του μυελού (μεγαλοβλαστικές αναιμί-ες) και σε αυτές που δεν συνοδεύονται από μεγαλοβλαστοειδείς αλλοιώσεις (μη μεγαλοβλαστικές), οι οποίες έχουν ετερογενή αίτια και οφείλονται κυρίως σε κατάχρηση αλκοόλ, ηπατική νόσο, υποθυρεο-ειδισμό και διάφορες σπανιότερες καταστάσεις. η διερεύνηση της μακροκυτταρικής αναιμίας απαιτεί συστηματική προσέγγιση του ασθενούς, η οποία απαραίτητα περιλαμβάνει λεπτομερές ιστορικό, φυσι-κή εξέταση, εργαστηριακό έλεγχο (γενική εξέταση αίματος, βιοχημικές παράμετροι, αριθμός δικτυοε-ρυθροκυττάρων) και εξέταση επιχρίσματος περιφερικού αίματος. ςε επιλεγμένες περιπτώσεις αναγκαία είναι η διενέργεια μυελογράμματος ή άλλων εξειδικευμένων αιματολογικών εξετάσεων. οι μεγαλοβλα-στικές αναιμίες εμφανίζουν χαρακτηριστικές μορφολογικές αλλοιώσεις κατά την εξέταση του μυελού των οστών αλλά και του περιφερικού αίματος, όπως μεγαλοβλαστοειδής ωρίμανση, γιγάντια μεταμυ-ελοκύτταρα, υπερκατάτμηση του πυρήνα των ουδετεροφίλων. κυριότερες αιτίες αποτελούν η έλλει-ψη ή η διαταραχή του μεταβολισμού της βιταμίνης Β12, η έλλειψη ή διαταραχή του μεταβολισμού του φυλλικού οξέος, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και συγγενείς ή επίκτητες διαταραχές σύνθεσης των νουκλεϊκών οξέων. οι κλινικές εκδηλώσεις της μεγαλοβλαστικής αναιμίας που οφείλεται σε έλλειψη αι-ματινικών παραγόντων περιλαμβάνουν, εκτός από τα γενικά συμπτώματα της αναιμίας, ικτερική χροιά δέρματος και επιπεφυκότων, γλωσσίτιδα, γωνιακή χειλίτιδα και, σπανιότερα, νευροψυχιατρικές βλάβες όπως απώλεια της εν τω βάθει αισθητικότητας, σπαστικότητα ή άνοια. τυπικά εργαστηριακά ευρήμα-τα είναι οι ποικίλου βαθμού κυτταροπενίες, η υπερχολερυθριναιμία και η εκσεσημασμένη αύξηση της γαλακτικής αφυδρογονάσης. η θεραπεία συνίσταται σε χορήγηση βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος και, εφόσον είναι εφικτό, στην αντιμετώπιση του αιτίου δυσαπορρόφησης, ενώ όσον αφορά στα υπόλοιπα αίτια μεγαλοβλαστικής αναιμίας, η θεραπεία είναι αιτιολογική. οι μη μεγαλοβλαστικές μακροκυττα-ρικές αναιμίες μπορεί να συνοδεύονται από αυξημένο αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων, όπως π.χ. σε αι-μόλυση ή σε ελαττωμένο ή φυσιολογικό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων, όπως σε κατάχρηση αλκοόλ, ηπατική νόσο, υποθυρεοειδισμό, απλαστική αναιμία, κύηση κτλ. το συχνότερο αίτιο μη μεγαλοβλαστι-κής μακροκυτταρικής αναιμίας στο δυτικό κόσμο αποτελεί ο αλκοολισμός, που αφενός μεν προκαλεί μακροκυττάρωση των ερυθροκυττάρων εξαιτίας διαταραχών του μεταβολισμού των λιπιδίων που συ-γκροτούν μαζί με τις πρωτεΐνες την ερυθροκυτταρική μεμβράνη, αφετέρου δε συνοδεύεται συχνά από ταυτόχρονη έλλειψη φυλλικού οξέος ή βιταμίνης Β12.

Haema 2013; 4(1): 13-22 Copyright EAE

τμήμα ιατρικής Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου ΘράκηςΔιεύθυνση αλληλογραφίας: ιωάννης κοτσιανίδης, Επίκουρος καθηγητής

Αιματολογίας ιατρικού τμήματος Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης, Πανεπιστημιακό γενικό Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης, Δραγάνα, 68100 Αλεξανδρούπολη, τηλ.: 25510 76739 / Fax: 25510 30439, e-mail: [email protected]

Aνασκόπηση

ΕΙΣΑΓΩΓΗη μακροκυττάρωση, δηλαδή ερυθρά αιμοσφαίρια με

μεγαλύτερο από τον φυσιολογικό όγκο, προσδιορίζεται με βάση το μέσο όγκο ερυθροκυττάρων (Mean corspucular volume ή MCV), του οποίου τα φυσιολογικά όρια κυ-

Page 20: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπουτσέλης et al14

μαίνονται μεταξύ 80 και 100 femtolitres (fl).1,2 ο MCV υπολογίζεται με την παρακάτω σχέση: MCV (fl) = [Αι-ματοκρίτης (%) x 10]/[ερυθροκύτταρα (106/μL)]

η μακροκυττάρωση αποτελεί εύρημα τόσο της γενι-κής αίματος σε αυτόματο αναλυτή όσο και της εξέτασης του περιφερικού επιχρίσματος. το περιφερικό επίχρισμα έχει μεγαλύτερη ευαισθησία έναντι του αναλυτή στην εύ-ρεση μακροκυτταρικών αλλοιώσεων διότι ο MCV αποτε-λεί το μέσο όρο της καμπύλης κατανομής του μεγέθους των ερυθροκυττάρων και δεν αποτυπώνει την ύπαρξη μι-κρού αριθμού μακροκυττάρων.3

Αν και ο προσδιορισμός του MCV από τους αυτό-ματους αναλυτές σπανίως είναι λανθασμένος, υπάρχουν καταστάσεις όπως η υπεργλυκαιμία, η εκσεσημασμένη λευκοκυττάρωση και η ύπαρξη ψυχροσυγκολλητινών οι οποίες συχνά προκαλούν ψευδώς αυξημένο MCV4,5. Επίσης, δείγματα που παρέμειναν σε θερμοκρασία δω-ματίου για πολλές ώρες ενδέχεται να εμφανίσουν ψευ-δώς υψηλό MCV.

η παρουσία μεγάλου μεγέθους ερυθρών αιμοσφαιρί-ων στην κυκλοφορία δεν υποκρύπτει πάντοτε παθολογι-κή κατάσταση. για παράδειγμα, στα νεογνά και τα βρέφη παρατηρείται φυσιολογικά μακροκυττάρωση6 (MCV: ≈108fl) ενώ και στην εγκυμοσύνη μπορεί να παρατηρη-θεί μακροκυττάρωση χωρίς εμφανή αιτία7. ςε κάποιες περιπτώσεις ανευρίσκεται υψηλό MCV επανειλημμέ-νως σε άτομα του ίδιου συγγενικού περιβάλλοντος χω-ρίς να συνοδεύεται από κάποια άλλη διαταραχή, γεγονός που υποδηλώνει γενετική προδιάθεση. η κατάσταση αυ-

τή δεν απαιτεί διερεύνηση ή θεραπευτική παρέμβαση.8,9

Αντίθετα με τα παραπάνω, η μακροκυτταρική αναιμία οφείλεται σε μια ποικιλία ασθενειών και χρήζει περαιτέ-ρω κλινικής και εργαστηριακής διερεύνησης. η μακρο-κυτταρική αναιμία χωρίζεται σε δύο κύριες κατηγορίες, τη μεγαλοβλαστική και τη μη μεγαλοβλαστική αναιμία10 και βασικά στοιχεία στη διερεύνησή της αποτελούν η εξέ-ταση του μυελού των οστών, η προσεκτική εξέταση της μορφολογίας των ερυθρών αιμοσφαιρίων καθώς και των άλλων κυτταρικών στοιχείων του αίματος στο επίχρισμα αίματος και ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕκ).

ςτον πίνακα 1 δίνεται ένας διαγνωστικός αλγόριθ-μος της μακροκυτταρικής αναιμίας και παρουσιάζονται τα κυριότερα αίτια.

ΔΙΑΓνΩΣΤΙΚΗ πΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΤΗΣ ΜΑΚΡΟΚυΤΤΑΡΙΚΗΣ ΑνΑΙΜΙΑΣ

η διερεύνηση της μακροκυτταρικής αναιμίας απαιτεί συστηματική προσέγγιση του ασθενούς, η οποία απαραί-τητα περιλαμβάνει λεπτομερές ιστορικό, φυσική εξέταση, εργαστηριακό έλεγχο και εξέταση επιχρίσματος αίματος11, ενώ σε επιλεγμένες περιπτώσεις αναγκαία είναι η διενέρ-γεια μυελογράμματος. η αιτιολογική διερεύνηση της μα-κροκυττάρωσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα δύσκολη όταν συνυπάρχει ετερόζυγος β θαλασσαιμία ή σιδηροπενία με έλλειψη βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος. ςε αυτές τις πε-ριπτώσεις, η εξέταση του επιχρίσματος αίματος αποκα-

Μακροκυτταρική αναιμία

Μεγαλοβλαστική αναιμία Μη μεγαλοβλαστική αναιμία

Έλλειψη Β12 ή φυλλικούοξέος•Διαταραχές μεταβολισμού Β12

ή φυλλικού οξέος•Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα•Κληρονομικές ή επίκτητες

διαταραχές σύνθεσης νουκλεοτιδίων

Αυξημένα ΔΕΚ

Αιμορραγία•Αιμόλυση

Ελαττωμένα ή φυσιολογικά ΔΕΚ

Αίτια:•Αλκοόλ•Υποθυρεοειδισμός•Παθήσεις ήπατος•Αναιμία της κύησης•Απλαστική αναιμία ή αμιγής

απλασία ερυθράς σειράς•Συγγενείς δυσερυθροποιητικές

αναιμίες

πίνακας 1. Διαγωστική προσέγγιση μακροκυτταρικής αναιμίας

Page 21: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μακροκυτταρικές αναιμίες 15

λύπτει μικτό πληθυσμό ερυθροκυττάρων αποτελούμενο από μικροκύτταρα και μακροκύτταρα και αυξημένο εύ-ρος κατανομής ερυθρών (RDW).

Ιστορικό και φυσική εξέτασητο λεπτομερές ιστορικό και η φυσική εξέταση πρέπει

να έχουν ως σκοπό την ανάδειξη σημείων και συμπτω-μάτων μιας υποκείμενης, οξείας ή χρόνιας, πάθησης. Φάρμακα όπως αντιμικροβιακά, χημειοθεραπευτικά ή αντιεπιληπτικά ευθύνονται για πολλές περιπτώσεις μα-κροκυττάρωσης και επομένως είναι σημαντική η γνώση της φαρμακευτικής αγωγής των εξεταζόμενων. Επιπλέ-ον, η μακροκυττάρωση μπορεί να αποτελεί έναν έμμεσο τρόπο που να υποδεικνύει τη συμμόρφωση του ασθενούς στη φαρμακευτική του αγωγή12,13. Απαραίτητο επίσης εί-ναι να γνωρίζουμε τις διατροφικές συνήθειες του ασθε-νούς καθώς και τη λήψη ή όχι αλκοόλ.

Επίχρισμα αίματοςτο επίχρισμα αίματος αποτελεί την πλέον σημαντική

εξέταση στον προσδιορισμό της αιτίας της μακροκυττάρω-σης14-15. η παρουσία μακροκυττάρων και οβαλοκυττάρων με MCV>115fl, ανισοκυττάρωσης, ποικιλοκυττάρωσης και υπερκατάτμητων ουδετερόφιλων υποδεικνύει μια με-γαλοβλαστική διαταραχή οφειλόμενη σε έλλειψη αιματινι-κού παράγοντα (φυλλικό οξύ ή βιταμίνη Β12). ςφαιροειδή μακροκύτταρα απαντώνται σε πολλές χρόνιες συστημα-τικές παθήσεις ενώ στοχοκύτταρα είναι χαρακτηριστικά ηπατικής νόσου όπως ηπατίτιδας, αποφρακτικού ίκτε-ρου ή χρόνιου αλκοολισμού16. Όσον αφορά σε ασθενείς που εμφανίζουν διαταραχή της ωρίμανσης, υποκατάτμη-τα και υποκοκκιώδη ουδετερόφιλα και κυτταροπενίες, η εξέταση του μυελού των οστών είναι απαραίτητη για να αποκλείσει ή να επιβεβαιώσει μια πρωτοπαθή διαταραχή όπως π.χ. το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο.

Αριθμός δικτυοερυθροκυττάρωνΌταν υπάρχει υπόνοια αιμόλυσης στο επίχρισμα π.χ.

αυξημένη πολυχρωμασία, εμπύρηνα ερυθρά, σφαιρο-κύττταρα ή σχιστοκύτταρα, είναι απαραίτητος ο προσ-διορισμός του αριθμού των ΔΕκ. ςε περίπτωση που τα ΔΕκ είναι αυξημένα, η πιθανότητα αιμόλυσης ή οξείας αιμορραγίας είναι μεγάλη. Επιπρόσθετα, ο δείκτης ωρί-μανσης των δικτυοερυθροκυττάρων μπορεί να βοηθήσει στη διαφορική διάγνωση των μεγαλοβλαστικών από τα μη μεγαλοβλαστικά αίτια μακροκυττάρωσης. Αυξημένος δείκτης ανωριμότητας των ΔΕκ συνιστά πιθανότερη την ύπαρξη μεγαλοβλαστικής μακροκυτταρικής αναιμίας ή μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου17.

Εξέταση μυελού των οστώνη συνύπαρξη μακροκυττάρωσης και μεγαλοβλαστι-

κών αλλοιώσεων στο μυελό των οστών συνοδεύει συ-νήθως αναιμία εξαιτίας μη αποδοτικής ερυθροποίησης. η κυτταροβρίθεια είναι αυξημένη με διαταραχές πολλα-πλασιασμού και ωρίμανσης όλων των κυτταρικών σει-ρών του μυελού. η ερυθρά σειρά χαρακτηρίζεται από ερυθροβλάστες μεγάλου μεγέθους με μεγαλοβλαστοειδή ωρίμανση, η κοκκιώδης σειρά εμφανίζει γιγάντια μετα-μυελοκύτταρα ενώ η μη αποδοτική ερυθροποίηση οδη-γεί σε ενδομυελική αιμόλυση με αύξηση της γαλακτικής αφυδρογονάσης και της έμμεσης χολερυθρίνης. Επιπλέ-ον, ο αριθμός των ΔΕκ είναι ελαττωμένος και αντανα-κλά την ανεπαρκή ερυθροποίηση. ςοβαρότερου βαθμού διαταραχές ωρίμανσης και πολλαπλασιασμού των προ-γονικών προβαθμίδων του αίματος παρατηρούνται στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και στις οξείες μυελογε-νείς λευχαιμίες. τέλος, σημειώνεται πως οι ασθενείς που εμφανίζουν μακροκυττάρωση χωρίς όμως αναιμία ή άλ-λες αλλοιώσεις στο επίχρισμα δε χρήζουν εξέτασης μυ-ελού των οστών18.

ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑοι μεγαλοβλαστικές αναιμίες αποτελούν μια ομά-

δα διαταραχών που χαρακτηρίζονται από την παρουσία μεγάλων ερυθροβλαστών καθώς και άλλων διακριτών μορφολογικών γνωρισμάτων στα αναπτυσσόμενα ερυ-θροκύτταρα του μυελού των οστών19. η συνήθης αιτία είναι η έλλειψη βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος, ωστό-σο η μεγαλοβλαστική αναιμία μπορεί να οφείλεται σε κληρονομικές ή επίκτητες διαταραχές του μεταβολισμού των παραπάνω στοιχείων ή ακόμα και σε διαταραχές στη σύνθεση DNA ανεξάρτητα από την ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή του φυλλικού οξέος20. η επίπτωση της μεγαλοβλα-στικής αναιμίας στο γενικό πληθυσμό παραμένει υψηλή και ίσως αγγίζει το 12% των υπερηλίκων στις αναπτυσ-σόμενες χώρες21.

Παθοφυσιολογίατο βασικό χαρακτηριστικό των μεγαλοβλαστικών

αναιμιών είναι η ελαττωματική σύνθεση DNA η οποία επηρεάζει τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα στο μυελό των οστών και σε άλλους ιστούς. ςυγκεκριμένα, διαταράσσεται ο ρυθμός σύνθεσης και πολυμερισμού των βασικών υπομονάδων του DNA, των τριφωσφορικών νουκλεοτιδίων μέσω της αναστολής της μετατροπής της μονοφωσφορικής δεοξυουριδίνης (dUMP) σε μονοφω-σφορική δεοξυθυμιδίνη (dTMP). Απαραίτητο συνένζυμο της αντίδρασης αυτής είναι το 5,10 μεθυλενο-τετραϋδρο-φυλλικό πολυγλουταμίδιο. ςε περίπτωση έλλειψης βιτα-μίνης Β12 ή φυλλικού οξέος περιορίζεται η διαθεσιμότητα

Page 22: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπουτσέλης et al16

του ενζύμου αυτού. η μειωμένη παραγωγή τριφωσφορι-κής δεοξυθυμιδίνης (dTTP) στη μεγαλοβλαστική αναι-μία επιβραδύνει τη σύνθεση και επιμήκυνση νέων μορίων DNA τα οποία συσσωρεύονται στο κύτταρο υπό τη μορφή μονοκλωνικών αλύσων. Αυτά αποτελούν σημεία επιρρε-πή σε μηχανική ή ενζυμική λύση, γεγονός που εμποδίζει την ομαλή συσπείρωση και συμπύκνωση της χρωματί-νης με αποτέλεσμα η αντιγραφή του γενετικού υλικού να καθυστερεί και να παρατηρείται ασύγχρονη ωρίμανση πυρήνα και κυτταροπλάσματος. Αρκετά από τα κύτταρα οδηγούνται σε κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης ενώ αυτά που επιβιώνουν φέρουν τις χαρακτηριστικές μορφο-λογικές ανωμαλίες της μεγαλοβλαστοειδούς ωρίμανσης22. Ένας εναλλακτικός μηχανισμός που προτείνεται είναι ο εξής: η αναστολή μετατροπής της μονοφωσφορικής δε-οξυουριδίνης (dUMP) σε μονοφωσφορική δεοξυθυμιδί-νη (dTMP) οδηγεί σε αυξημένα επίπεδα τριφωσφορικής δεοξυουριδίνης (dUTP) στο πυρήνα του κυττάρου και σε παθολογική ενσωμάτωση αυτής στο νεοσυντιθέμενο DNA. το κύτταρο διαθέτει μηχανισμούς επιδιόρθωσης αλλά ελλείψει dTTP ενδέχεται να είναι αναποτελεσμα-τικοί. Επαναλαμβανόμενοι κύκλοι μη αποδοτικής επιδι-όρθωσης διαταράσσουν τη διαδικασία σύνθεσης DNA και προκαλούν απόπτωση του κυττάρου. Ωστόσο, η με-γαλοβλαστική αναιμία η οποία προκαλείται από χρήση φαρμάκων όπως π.χ. η υδροξυουρία οφείλεται σε άλλους μηχανισμούς οι οποίοι θα παρουσιαστούν παρακάτω.

Ο ρόλος της βιταμίνης Β12 και του φυλλικού οξέος στον οργανισμό

η μεθυλκοβαλαμίνη και η αδενοσυλκοβαλαμίνη απο-τελούν τις δύο ενεργές μορφές της βιταμίνης Β12 (κοβαλα-μίνης)23. η αδενοσυλκοβαλαμίνη είναι απαραίτητη κατά τη μετατροπή του μεθυλ-μαλονικού συνένζυμου Α (CoA) σε σουκίνυλοCoA στο μιτοχόνδριο. η μεθυλκοβαλαμίνη είναι αναγκαίος συμπαράγοντας στη μετατροπή της με-θειονίνης σε ομοκυστεϊνη από το ένζυμο συνθετάση της μεθειονίνης, αντίδραση πρωταρχικής σημασίας κατά την οποία το μεθυλτετραϋδροφυλλικό οξύ (μεθυλ-THF) με-τατρέπεται σε τετραϋδροφυλλικό οξύ (THF).

ο βασικός ρόλος του φυλλικού οξέος είναι η μεταφο-ρά ανθρακικών ομάδων σε διάφορα οργανικά υποστρώ-ματα. η κύρια μορφή είναι το τετραϋδροφυλλικό οξύ (THF) το οποίο μέσω του μεταβολίτη 5,10 μεθυλενο-THF αφενός προάγει τη μετατροπή της dUMP σε dTMP από τη θυμιδιλική συνθετάση και αφετέρου συμμετέχει στις αντιδράσεις σύνθεσης των πουρινών αποτελώντας έτσι ένα αναντικατάστατο μεταβολίτη στη σύνθεση του DNA. ςε έλλειψη βιταμίνης Β12, το μεθυλ-THF δεν με-τατρέπεται σε THF και το κύτταρο αδυνατεί να συνθέ-σει τους δομικούς λίθους του DNA24.

Ομοιόσταση της βιταμίνης Β12 και του φυλλικού οξέος

η βιταμίνη Β12 προσλαμβάνεται με την τροφή και δεν μπορεί να παραχθεί από τον ανθρώπινο οργανισμό. οι κυριότερες πηγές της είναι το κρέας και τα ζωικά προϊό-ντα. μετά τη λήψη της τροφής, η βιταμίνη Β12 συνδέεται με τον παράγοντα R, μια γλυκοπρωτεΐνη που βρίσκεται στο γαστρικό και σε άλλα υγρά του σώματος. μόλις το σύμπλεγμα αυτό βρεθεί στο δωδεκαδάκτυλο με τη συμ-μετοχή παγκρεατικών ενζύμων και του αλκαλικού περι-βάλλοντος, η κοβαλαμίνη απελευθερώνεται και συνδέεται με τον ενδογενή παράγοντα (IF). O IF είναι μια γλυκο-πρωτεΐνη η οποία εκκρίνεται από τα τοιχωματικά κύτ-ταρα του σώματος και του άντρου του στομάχου. ςτη συνέχεια, το σύμπλεγμα ενδογενούς παράγοντα – κοβα-λαμίνης μεταφέρεται στον τελικό ειλεό όπου ο IF ενώ-νεται με την κουμπουλίνη, έναν υποδοχέα στη μεμβράνη των εντεροκυττάρων, και την αμνιονλεσίνη (amnionless), μια πρωτεΐνη που σταθεροποιεί τη παραπάνω σύνδεση και προάγει την ενδοκύττωση της κοβαλαμίνης25,26. Πε-ρίπου 6 ώρες αργότερα, η βιταμίνη Β12 εμφανίζεται στην πυλαία κυκλοφορία συνδεδεμένη με την τρανσκοβαλα-μίνη ιι. τα κύτταρα του οργανισμού λαμβάνουν την βι-ταμίνη Β12 μέσω υποδοχέων της τρανσκοβαλαμίνης ιι27.

το φυλλικό οξύ περιέχεται κυρίως στα πράσινα λα-χανικά, στα φασόλια και στους ξηρούς καρπούς, στα γαλακτοκομικά και το κρέας. η απορρόφησή του είναι αποτελεσματικότερη εάν μετατραπεί από πολυγλουταμι-κό φυλλικό οξύ, που είναι το κύριο φυλλικό οξύ των τρο-φών, σε μονογλουταμικό, αντίδραση που καταλύεται από ειδικά ένζυμα στο εντερικό επιθήλιο της νήστιδας. Εκεί μετατρέπεται σε μεθυλ-THF προκειμένου να μεταφερ-θεί στην κυκλοφορία όπου και εμφανίζεται 15-20 λεπτά μετά την απορρόφησή του28-29. η έλλειψη της βιταμίνης Β12 οφείλεται συνήθως σε δυσαπορρόφηση και σπανιό-τερα σε μειωμένη πρόσληψη με τη διατροφή και σε δι-αταραχές στη μεταφορά και τη χρησιμοποίησή της από τους ιστούς. τα κυριότερα αίτια ανεπάρκειας Β12 παρου-σιάζονται στον πίνακα 2. οι αιτίες ανεπάρκειας φυλλικού οξέος περιλαμβάνουν τη μειωμένη πρόσληψη με τη δια-τροφή, τη μειωμένη απορρόφησή του, τη χρήση ουσιών που παραβλάπτουν το μεταβολισμό και τη χρησιμοποίη-σή του, τις αυξημένες απώλειες και ορισμένα συγγενή νο-σήματα διαταραχής του μεταβολισμού του (Πίνακας 3)30.

Άλλα αίτια μεγαλοβλαστικής αναιμίας ορισμένα χημειοθεραπευτικά φάρμακα όπως η υδρο-

ξυουρία, η 6-μερκαπτοπουρίνη και η αρασυτίνη παρε-μποδίζουν την αντιγραφή του DNA είτε λόγω μειωμένης παραγωγής νουκλεοτιδικών προβαθμίδων είτε λόγω ανα-στολής της δράσης της DNA πολυμεράσης και προκαλούν

Page 23: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μακροκυτταρικές αναιμίες 17

μεγαλοβλαστικές αλλοιώσεις με φυσιολογικά επίπεδα Β12 και φυλλικού οξέος31. Επίσης, τα φάρμακα που χρησιμο-ποιούνται στη HIV λοίμωξη (αναστολείς της αντίστρο-φης μεταγραφάσης) εμπλέκονται στη σύνθεση του DNA και οδηγούν σε μακροκυττάρωση με μεγαλοβλαστικές αλλοιώσεις, συνήθως χωρίς αναιμία32. μεγαλοβλαστική αναιμία παρατηρείται και στην οροτική οξυουρία όπου η διαταραχή οφείλεται σε ελαττωματική λειτουργία των ενζύμων της οδού βιοσύνθεσης των πουρινών33. ςυνοδεύ-εται από ανοσολογική ανεπάρκεια και αντιμετωπίζεται με χορήγηση ουριδίνης34,35. μια ακόμη περίπτωση μεγα-

λοβλαστικής αναιμίας που δεν οφείλεται σε ανεπάρκεια Β12 ή φυλλικού και απαντά στη θειαμίνη είναι το σπά-νιο οικογενές σύνδρομο που οφείλεται σε γενετική ανω-μαλία του μεταφορέα της θειαμίνης36 και συνδυάζεται με σακχαρώδη διαβήτη, κώφωση και παρουσία δακτυ-λιοειδών σιδηροβλαστών στο μυελό. μεγαλοβλαστική αναιμία είναι δυνατόν να παρατηρηθεί και στα μυελο-δυσπλαστικά σύνδρομα (μΔς) χωρίς ωστόσο ακόμη να έχει αποσαφηνιστεί η παθοφυσιολογία αυτής της διατα-ραχής. οι δυσπλαστικές αλλοιώσεις της ερυθράς σειράς στο μυελό των οστών περιλαμβάνουν μεγαλοβλαστικές μεταβολές, ανωμαλίες του πυρήνα, κατάτμηση του πυ-ρήνα, πολυπύρηνους ερυθροβλάστες, πυρηνικές γέφυρες, κενοτόπια και ενίοτε δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες. ςτο επίχρισμα αίματος ανευρίσκονται ποικίλες μορφολογικές αλλοιώσεις των ερυθροκυττάρων όπως μακροκύτταρα, οβαλοκύτταρα, μικροκύτταρα, σχιστοκύτταρα, βασίφι-λη στίξη, σωμάτια Howell – Jolly και εμπύρηνα ερυθρά. ςτην περίπτωση των μΔς η αναιμία συνοδεύεται από υποκατάτμητα ουδετερόφιλα και όχι υπερκατάτμητα όπως συμβαίνει σε έλλειψη βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος37.

Κλινικά ευρήματα μεγαλοβλαστικής αναιμίαςκόπωση και κακουχία είναι τα κύρια κλινικά χαρα-

κτηριστικά στις πιο σοβαρές περιπτώσεις αναιμίας, ενώ επίσης παρατηρείται ανορεξία, απώλεια βάρους, διαρρο-ϊκές κενώσεις ή δυσκοιλιότητα. οι ασθενείς εμφανίζουν συχνά γλωσσίτιδα, γωνιακή χειλίτιδα, ίκτερο, βλάβες στο επιθήλιο του αναπνευστικού και του ουροποιητικού συ-στήματος38. Αιμορραγική διάθεση μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα θρομβοπενίας και ευπάθεια στις λοιμώ-ξεις λόγω διαταραχής της κοκκιώδους σειράς. ςοβαρή επιπλοκή της έλλειψης βιταμίνης Β12 και σπανίως του φυλλικού οξέος αποτελεί η βλάβη του νευρικού συστήμα-τος. Πρόκειται για συμμετρική αισθητική κυρίως βλάβη, συνοδεύεται από απώλεια της παλαισθησίας και παραι-σθησίες στα κάτω άκρα και τα δάκτυλα των χεριών ενώ μπορεί να υπάρχει μυϊκή αδυναμία και σπαστικότητα.39. ο ασθενής μπορεί επίσης να παρουσιάζει νευροψυχια-τρικές διαταραχές («μεγαλοβλαστική παραφροσύνη»), άνοια και διαταραχές της όρασης. ςτα βρέφη, η έλλειψη Β12 μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχή της διανοητικής ανάπτυξης40. Επιπλέον, η υπερομοκυστεϊναιμία η οποία προκύπτει εξαιτίας έλλειψης Β12 και φυλλικού οξέος εί-ναι υπεύθυνη για μια σειρά σοβαρών κλινικών εκδηλώ-σεων. Έτσι, η ένδεια φυλλικού οξέος κατά την κύηση μπορεί να οδηγήσει σε διαταραχές ανάπτυξης του νωτι-αίου σωλήνα και του εγκεφάλου, όπως εγκεφαλοκήλη, δισχιδή ράχη, χειλεοσχιστία και υπερωιοσχιστία. η χο-ρήγηση Β12 και φυλλικού σε μερικές από τις καταστάσεις αυτές δρα προφυλακτικά.

πίνακας 2. Αίτια ανεπάρκειας Βιταμίνης B12 •Ελαττωμένη πρόσληψη Πτωχή δίαιτα, Έλλειψη ζωικών προϊόντων Αυστηρή χορτοφαγία

•Δυσαπορρόφηση Έλλειψη ενδογενούς παράγοντα (κακοήθης αναι-

μία, ολική γαστρεκτομή, ατροφική γαστρίτιδα) Υπερανάπτυξη βακτηριδίων Σύνδρομο τυφλής έλικας Λοίμωξη με Diphyllobothrium latum Εντερική νόσος (εκτομή ειλεού, νόσος Crohn, κοι-

λιοκάκη) Συγγενής εκλεκτική δυσαπορρόφηση (σύνδρομο

Imerslund-Grasbeck)

•Διαταραχή στη χρήση Συγγενείς ελλείψεις ενζύμων Έλλειψη τρανσκοβαλαμίνης ΙΙ

πίνακας 3. Αίτια ανεπάρκειας φυλλικού οξέος•Ελαττωμένη πρόσληψη Κακή διατροφή

•Δυσαπορρόφηση Τροπικό sprue Εντερική νόσος (νόσος Crohn, κοιλιοκάκη)

•Αυξημένες ανάγκες Κύηση, Γαλουχία, Βρεφική ηλικία Υπερθυρεοειδισμός Αιμολυτική αναιμία Αποφολιδωτική δερματίτιδα

•Φάρμακα Αντιεπιληπτικά, Σουλφασαλαζίνη Ανταγωνιστές φυλλικού οξέος

•Διάφορα Ηπατική νόσος, Αλκοολισμός

Page 24: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπουτσέλης et al18

Εργαστηριακά ευρήματαο μέσος όγκος ερυθρών είναι συνήθως πάνω από

110fL εκτός εάν συνυπάρχει σιδηροπενία ή ετερόζυγη μεσογειακή αναιμία οπότε είναι χαμηλότερος ή ακόμη και εντός των φυσιολογικών ορίων. ςτις περιπτώσεις αυ-τές όμως το εύρος κατανομής των ερυθρών (RDW) είναι αυξημένο. τα δικτυοερυθροκύτταρα είναι ελαττωμένα, σημαντικό στοιχείο στη διαφορική διάγνωση μεταξύ με-γαλοβλαστικής αναιμίας και αιμολυτικής αναιμίας με μα-κροκυττάρωση. μπορεί να υπάρχει λευκοπενία και μέτρια θρομβοπενία με τον αριθμό των αιμοπεταλίων να υπερ-βαίνει συνήθως τα 40×109/L. ο θάνατος των κυττάρων εντός του μυελού λόγω της μη αποδοτικής ερυθροποίη-σης έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της γαλακτικής αφυ-δρογονάσης (LDH) του ορού η οποία μπορεί να ανέλθει σε επίπεδα μέχρι και 10.000IU/L. Επίσης, μπορεί να πα-ρατηρηθεί έμμεση υπερχολερυθριναιμία, ουροχολινογό-νο στα ούρα, ελάττωση της απτοσφαιρίνης,

Επίχρισμα αίματοςςτο περιφερικό επίχρισμα χαρακτηριστικό εύρημα

αποτελούν τα ωοειδή μακροκύτταρα που κάνουν την εμ-φάνισή τους πολύ πριν την εκδήλωση της αναιμίας ενώ αργότερα εμφανίζεται ανισοκυττάρωση, ποικιλλοκυτ-τάρωση, εμπύρηνα ερυθρά, σωμάτια Howell-Jolly και δακτύλιοι Cabot. τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα εμφανίζονται υπερκατάτμητα με περισσότερους από πέ-ντε λοβούς.

Μυελός των οστώνςτο μυελό των οστών ασθενών με σοβαρού βαθμού

αναιμία παρατηρείται συνήθως αύξηση της κυτταροβρί-θειας με υπεροχή των άωρων μορφών αφού οι ωριμότε-ρες μορφές αποπίπτουν. το πιο χαρακτηριστικό εύρημα είναι η καθυστέρηση της ωρίμανσης του πυρήνα των ερυ-θροβλαστών σε σχέση με το κυτταρόπλασμα (ασύγχρονη ωρίμανση). ςυγκεκριμένα, παρατηρούνται ερυθροβλά-στες μεγαλύτεροι του φυσιολογικού, με άωρο πυρήνα και ανώμαλη κατανομή χρωματίνης. Χαρακτηριστικά ευρή-ματα αποτελούν επίσης τα γιγαντιαία μεταμυελοκύττα-ρα και τα μεγαλύτερα του φυσιολογικού πολυπλοειδικά μεγακαρυοκύτταρα.

Διάγνωση της μεγαλοβλαστικής αναιμίας λόγω έλλειψης βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος

η διάγνωση της έλλειψης Β12 βασίζεται στα χαρακτη-ριστικά ευρήματα του περιφερικού επιχρίσματος και του μυελού των οστών και στο προσδιορισμό της βιταμίνης στο αίμα. τα επίπεδα της βιταμίνης Β12 προσδιορίζονται με ανοσοενζυμικές μεδόδους (ELISA). οι φυσιολογικές

τιμές κυμαίνονται μεταξύ 160-200ng/l μέχρι 1000ng/l. ςτους ασθενείς με μεγαλοβλαστική αναιμία εξαιτίας έλ-λειψης Β12 τα επίπεδα αυτής είναι συνήθως κάτω των 100ng/l. η μέτρηση των επιπέδων του μεθυλμαλονικού οξέος και της ομοκυστεϊνης ορού αποτελούν ευαίσθη-τες μεθόδους διάγνωσης της ανεπάρκειας Β12 και φυλλι-κού, ωστόσο η αύξηση αυτών και σε άλλες παθολογικές καταστάσεις (νεφρική ανεπάρκεια, αλκοολισμός) περιο-ρίζουν τη χρησιμότητά τους42. ο προσδιορισμός του φυλ-λικού οξέος πραγματοποιείται επίσης με ανοσοενζυμικές μεθόδους (ELISA) και τα φυσιολογικά επίπεδα είναι με-ταξύ 2 και 15μg/l. το φυλλικό οξύ του ορού αυξάνεται στις περιπτώσεις βαριάς έλλειψης βιταμίνης Β12 λόγω της αδυναμίας μετατροπής του μεθυλTHF σε THF. Αυξημέ-να επίπεδα φυλλικού οξέος έχουν παρατηρηθεί σε σύν-δρομο τυφλής έλικας, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ενεργό ηπατική νόσο ή και σε αιμολυμένο δείγμα ορού. Αντίθε-τα, η μέτρηση του φυλλικού οξέος των ερυθρών αποτε-λεί τον πλέον αξιόπιστο δείκτη των αποθηκών φυλλικού οξέος του οργανισμού.

ΘεραπείαΘεραπεία πρέπει να χορηγηθεί στους ασθενείς που εμ-

φανίζουν τις χαρακτηριστικές μορφολογικές αλλοιώσεις της μεγαλοβλαστικής αναιμίας από έλλειψη Β12 ακόμη και επί απουσίας αναιμίας. Χρησιμοποιείται το σκεύα-σμα υδροξυκοβαλαμίνης 1000μg ημερησίως ενδομυικώς για τις πρώτες 7 μέρες, ακολούθως εβδομαδιαίως για 4 εβδομάδες και έπειτα μηνιαίως εφ’όρου ζωής εφόσον η δυσαπορρόφηση δεν οφείλεται σε αναστρέψιμο αίτιο. ςτις πρώτες 6-8 ημέρες αναμένεται αύξηση του αριθμού των ΔΕκ, μείωση της τιμής της γαλακτικής αφυδρογο-νάσης και της χολερυθρίνης ενώ ταυτόχρονα παρατηρεί-ται αύξηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. η τιμή της αιμοσφαιρίνης φθάνει τα φυσιολογικά επίπεδα εντός δύο μηνών από την έναρξη της θεραπείας43.

η έλλειψη του φυλλικού οξέος αντιμετωπίζεται με per os χορήγησή του σε δόσεις 5–15mg/ημέρα. Πριν την έναρξη θεραπείας υποκαταστάσεως φυλλικού οξέος, οφείλουμε να αποκλείσουμε τη συνύπαρξη έλλειψης βι-ταμίνης Β12 διότι σε αυτήν την περίπτωση υπάρχει κίνδυ-νος εμφάνισης ή επιδείνωσης νευρολογικών διαταραχών από την έλλειψη της Β12. Θεραπεία διάρκειας 4 μηνών είναι συνήθως αρκετή για την πλήρωση των αποθηκών του οργανισμού.

ΜΗ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑΠεριλαμβάνει αίτια μακροκυτταρικής αναιμίας που

δεν παρουσιάζουν τις χαρακτηριστικές μεγαλοβλαστο-ειδείς αλλοιώσεις στο μυελό των οστών αλλά ούτε τα ωοειδή μακροκύτταρα στο περιφερικό επίχρισμα. Δια-

Page 25: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μακροκυτταρικές αναιμίες 19

κρίνονται σε δύο ομάδες ανάλογα με τον αριθμό των δι-κτυοερυθροκυττάρων (Πίνακας 1).

ΜΑΚΡΟΚυΤΤΑΡΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑ ΜΕ ΧΑΜΗΛΑ ΄Η ΦυΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΚΗπατική νόσος/αλκοολισμός

οι πιο συχνές αιτίες μη μεγαλοβλαστικής μακροκυτ-ταρικής αναιμίας είναι η ηπατική νόσος και η κατάχρη-ση αλκοόλ. οι διαταραχές στο μεταβολισμό των λιπιδίων που συνοδεύουν την ηπατική νόσο έχουν ως αποτέλεσμα μεταβολές στο μέγεθος και το σχήμα των ερυθρών αι-μοσφαιρίων. η μακροκυττάρωση μπορεί να αποτελεί το αρχικό εύρημα στις περιπτώσεις αυτές και να ακολουθεί η ανάπτυξη στοχοκυττάρων και ακανθοκυττάρων. ςτην περίπτωση αυτή το πρόβλημα εντοπίζεται στον παθο-λογικό εμπλουτισμό της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης με μόρια χοληστερόλης που υπό φυσιολογικές συνθή-κες έχουν ως κύριο ρόλο τον περιορισμό των κινήσεων των διαμεμβρανικών πρωτεϊνών. η αυξημένη εναπόθεση μορίων χοληστερόλης καθιστά τα μόρια δύσκαμπτα στο πέρασμά τους από τη μικροκυκλοφορία του σπληνός με συνέπεια την παραμόρφωσή τους σε ακανθοκύτταρα44.

η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ οδηγεί συχνά σε μακρο-κυττάρωση με MCV που κυμαίνεται μεταξύ 100 – 110fl. ςτην παθογένεση της αναιμίας εμπλέκεται η απευθεί-ας τοξική δράση του αλκοόλ στο μυελό των οστών45, η ανταγωνιστική δράση της αιθανόλης έναντι του φυλλι-κού οξέος και η χαμηλή πρόσληψη φυλλικού οξέος με την τροφή που παρατηρείται στον αλκοολισμό46. η αποχή από το αλκοόλ διορθώνει ταχέως το μέσο όγκο ερυθρών σε χρονικό διάστημα περίπου μιας εβδομάδας.

ΥποθυρεοειδισμόςΠερίπου 20 – 60% των ατόμων με υποθυρεοειδισμό

εμφανίζουν αναιμία η οποία μπορεί να είναι μικροκυττα-ρική, νορμοκυτταρική ή μακροκυτταρική. η μακροκυτ-ταρική αναιμία οφείλεται συνήθως σε δυσαπορρόφηση βιταμίνης Β12 ή/και φυλλικού οξέος ή κακή διατροφή. Έχει παρατηρηθεί ότι η επίπτωση της αναιμίας από έλ-λειψη Β12 στον υποθυρεοειδισμό είναι 20 φορές μεγαλύ-τερη από το γενικό πληθυσμό47. ςτους υποθυρεοειδικούς ασθενείς μπορεί να υπάρχει μακροκυττάρωση χωρίς απα-ραίτητα να συνοδεύεται με αναιμία σε ποσοστό έως 55% γεγονός που οφείλεται ενδεχομένως στην ανεπάρκεια των θυρεοειδικών ορμονών καθαυτών χωρίς έλλειψη αιματι-νικών παραγόντων48.

ΣυΓΓΕνΕΙΣ ΔυΣΕΡυΘΡΟπΟΙΗΤΙΚΕΣ ΑνΑΙΜΙΕΣ

Αποτελούν ομάδα κληρονομικών διαταραχών της

ερυθροποίησης. Παρουσιάζουν ποικίλη βαρύτητα και χαρακτηρίζονται από χρόνια αναιμία, μη αποδοτική ερυθροποίηση και μορφολογικά χαρακτηριστικά δυσε-ρυθροποίησης. Αρχικά περιγράφηκαν τρεις τύποι (ι-ιιι) συγγενών δυσερυθροποιητικών αναιμιών, ωστόσο τα τε-λευταία χρόνια έχουν περιγραφεί τέσσερις επιπρόσθετοι τύποι (IV – VII). η κυριότερη μορφολογική αλλοίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι η μακροκυττάρωση. τη συναντούμε στη συγγενή δυσερυθροποιητική αναιμία τύ-που ι και ιιι και σε αυτές θα αναφερθούμε.

η CDA τύπου ι έχει αναφερθεί σε περισσότερους από 150 ασθενείς σε δυτική Ευρώπη και μέση Ανατο-λή, κληρονομείται με αυτοσωματικό υπολειπόμενο χα-ρακτήρα και το υπεύθυνο γονίδιο που ταυτοποιήθηκε το 2002 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 15. κλινικά εκδηλώνε-ται με αναιμία, ηπατοσπληνομεγαλία, ίκτερο και χολολι-θίαση ενώ μπορεί να συνυπάρχουν συγγενείς σκελετικές ανωμαλίες όπως δυσμορφίες των άκρων, του θώρακα και της σπονδυλικής στήλης. η αιμοσφαιρίνη κυμαίνεται με-ταξύ 6.5 – 11.5gr/dL και ο μέσος όγκος ερυθρών από 90 έως 115fl. ςτο περιφερικό επίχρισμα ανευρίσκεται ανι-σοκυττάρωση, ποικιλλοκυττάρωση, μακροκυττάρωση ενώ στο μυελό των οστών ανευρίσκονται χαρακτηριστι-κές αλλοιώσεις που οδηγούν στη διάγνωση (υπερπλασία της ερυθράς σειράς, μεγαλοβλαστοειδείς αλλοιώσεις των ερυθροβλαστών με διαπυρηνικές συνδέσεις χρωματίνης και διπύρηνοι ερυθροβλάστες σε ποσοστό 3–7%). Ένα επιπρόσθετο χαρακτηριστικό της νόσου είναι η έμμεση υπερχολερυθριναιμία όπως επίσης και η αύξηση της γα-λακτικής αφυδρογονάσης49.

η CDA τύπου ιιι αποτελεί το σπανιότερο τύπο και έχει εντοπιστεί σε τρεις μεγάλες οικογένειες σουηδικής κατα-γωγής και σε κάποιες σποραδικές περιπτώσεις. η νόσος κληρονομείται με τον αυτοσωματικό επικρατούντα χα-ρακτήρα ενώ το υπεύθυνο γονίδιο εδράζεται επίσης στο γονίδιο 15. ςυνήθως η αναιμία είναι ήπια ή μέτρια. τον τύπο αυτόν συνοδεύει αυξημένη συχνότητα λεμφοϋπερ-πλαστικών νοσημάτων (πολλαπλού μυελώματος ή μο-νοκλωνικής γαμμαπάθειας). ςτο επίχρισμα του αίματος παρατηρείται μακροκυττάρωση, ανισοκυττάρωση ή βα-σεόφιλη στίξη ενώ στο μυελό των οστών χαρακτηριστικό εύρημα αποτελούν οι γιγάντιοι, πολυπύρηνοι ερυθροβλά-στες50. η αντιμετώπιση των συγγενών δυσερυθροποιη-τικών αναιμιών περιλαμβάνει μεταγγίσεις αίματος σε περιπτώσεις βαρείας αναιμίας, χορήγηση φυλλικού οξέ-ος για αναπλήρωση των απωλειών λόγω μη αποδοτικής ερυθροποίησης και αντιμετώπιση της αιμοσιδήρωσης. Όσον αφορά στη CDA τύπου ι έχει παρατηρηθεί βελτί-ωση της αναιμίας και της μακροκυττάρωσης με τη χρή-ση ιντερφερόνης – Α.

ΛΟΙπΕΣ πΕΡΙπΤΩΣΕΙΣ Αυτές περιλαμβάνουν την απλαστική αναιμία, την κύ-

Page 26: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπουτσέλης et al20

ηση, τις αιμολυτικές αναιμίες και την αμιγή απλασία της ερυθράς σειράς, το πολλαπλούν μυέλωμα, τις παραπρω-τεϊναιμίες και την οξεία λευχαιμία (ερυθρολευχαιμία)51,52 .

ΜΑΚΡΟΚυΤΤΑΡΙΚΗ ΑνΑΜΙΑ ΜΕ υψΗΛΑ ΔΕΚΠαρατηρείται σε περιπτώσεις περιφερικής καταστρο-

φής των ερυθροκυττάρων ή οξείας αιμορραγίας53. ο προσ-

διορισμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι απαραίτητος όταν υπάρχει υπόνοια αιμόλυσης στο περιφερικό επίχρι-σμα. η παρουσία δικτυοερυθροκυττάρων σε ποσοστό > 10% του συνολικού αριθμού των ερυθροκυττάρων υπο-δηλώνει αυξημένη ερυθροποίηση στο μυελό συνέπεια μεγάλης απώλειας στην περιφέρεια. τα ΔΕκ λόγω του αυξημένου μεγέθους τους οδηγούν σε υψηλή τιμή του MCV και χαρακτηρίζουν την αναιμία ως μακροκυτταρική.

Μacrocytic anemiasby Menelaos Papoutselis, Evdoxia Douvali, Ioannis Kotsianidis

Hematology Department, Democritus University of Thrace School of Medicine, Alexandroupolis, Greece

ABSTRACT: Macrocytosis of red blood cells is an often encountered laboratory finding which may be accompanied or not from anemia. The prevalence of macrocytosis in the general population ranges from 1.7% to 3.6%, whereas it is significantly higher in older patients. Macrocytic anemias are largely clas-sified as those resulting from disorders of DNA synthesis in the bone marrow erythrocyte progenitors (megaloblastic anemias) or those that are not associated with megaloblastoid abnormalities, which have heterogeneous etiology and are caused primarily by alcoholism, liver disease and hypothyroidism (non-megaloblastic anemias). The evaluation of the patient with macrocytosis requires a systemic approach. A comprehensive history and physical examination followed by appropriate laboratory studies that in-clude a complete blood count, a peripheral blood smear and reticulocyte count are all mandatory. In se-lected cases, a bone marrow examination and/or specialized hematologic work up may be necessary. Megaloblastic anemias share specific bone marrow and peripheral blood features, such as asynchronous nuclear/cytoplasmic maturation, giant metamyelocytes, hypersegmented neutrophils. The causes of meg-aloblastic anemia include deficiency of vitamin B12 and/or folate, inherited and acquired abnormalities affecting the metabolism of these vitamins, the myelodysplastic syndromes and other defects in DNA synthesis. The clinical features of megaloblastic anemia due to vitamin B12/folate deficiency apart from the general manifestations of anemia include glossitis, angular cheilitis, jaundice and neuropsychiatric disturbances. Typical hematological findings include pancytopenia, accumulation of unconjugated bili-rubin in plasma and raised serum lactate dehydrogenase. Treatment is based mainly on cobalamin and folate administration, whereas in the rest cases of megaloblastic anemia the therapeutic strategy is di-rected towards the primary cause. Non-megaloblastic macrocytic anemias may be accompanied by in-creased reticulocyte counts, e.g. hemolysis, hemorrhage or by normal or decreased reticulocyte counts as occurs in alcoholism, liver disease, hypothyroidism and various bone marrow disorders). The most common form of nonmegaloblastic macrocytic anemia results from alcoholism. Alcohol interferes with lipid metabolism, causing defects in lipid synthesis and affecting the formation of the erythrocyte mem-brane, while deficiency of either vitamin B12 or folate often coexists.

Βιβλιογραφία 1. Chanarin I, Metz J. Diagnosis of cobalamin deficiency: the

old and new. Br J Haematol. 1997; 97:695-700. 2. Kaferle J, Strzoda CE. Evaluation of macrocytosis. Am Fam

Physician. 2009; 79:203-208. 3. Davidson RJ, Hamilton PJ. High mean red cell volume: its

incidence and significance in routine haematology. J Clin Pathol. 1978; 31:493-498

4. Hattersley PG, Gerard PW, Caggiano V, Nash DR. Errone-ous values on the Model S Coulter Counter due to high titer cold autoagglutinins. Am J Clin Pathol. 1971; 55:442-446.

5. Lindenbaum J. Status of laboratory testing in the diagnosis of megaloblastic anemia. Blood. 1983;61:624-627.

6. Chanarin ι., Macrocytosis - how far to investigate?. Post-graduate Medical Journal 1987;63:765-766

7. Chanarin I, McFadyen IR, Kyle R. The physiological macro-cytosis of pregnancy. Br J Obstet Gynaec. 1977;84:504-508.

Page 27: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μακροκυτταρικές αναιμίες 21

1Αιματολογικό τμήμα, Α΄ Παθολογική Κλινική, Α.Π.Θ., 2Αιματολογικό Ιατρείο, Παθολογική

Κλινική, Νοσοκομείο Τρικάλων

8. Sechi LA, De Carli S, Catena C, et al. Benign familial macrocytosis. Clin Lab Haematol. 1996;18:41-43.

9. Hoffbrand V, Provan D. ABC of clinical haematology. Macrocytic anaemias. BMJ 1997;314:430-433.

10. Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Megaloblastic Anemia and Other Causes of Macrocytosis. Clinical Medicine & Research. 2006;4:236-241

11. Colon-Otero G, Menke D, Hook CC. A practical approach to the differential diagnosis and evaluation of the adult patient with macrocytic anemia. Med Clin North Am. 1992;76:581-597.

12. Thomas CW Jr, Lowry PW, Franklin CL, et al. Erythrocyte mean corpuscular volume as a surrogate marker for 6-thio-guanine nucleotide concentration monitoring in patients with inflammatory bowel disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Inflamm Bowel Dis 2003;9:237-245.

13. Papadakis KA. Mean corpuscular volume: a simple and inexpensive way to monitor azathioprine/6-mercaptopurine treatment in patients with inflammatory bowel disease? Evidence-Based Gastroenterology. 2004;5:22-23.

14. Bain BJ. Diagnosis from the blood smear. N Engl J Med. 2005;353:498-507.

15. Ford J. Red blood cell morphology. Int J Lab Hematol. 2013. 16. Ward PC. Investigation of macrocytic anemia. Postgrad

Med. 1979;65:203-207, 209, 212-213. 17. Torres Gomez A, Casaño J, Sánchez J, et al. Utility of reticu-

locyte maturation parameters in the differential diagnosis of macrocytic anemias. Clin Lab Haematol. 2003;25:283-288

18. Breedveld FC, Bieger R, van Wermeskerken RK. The clinical significance of macrocytosis. Acta Med Scand. 981;209:319-322.

19. Wickramasinghe SN. Diagnosis of megaloblastic anaemias. Blood Reviews. 2006;20:299–318.

20. Hoffman R, Benz EJ Jr, Silberstein LE, Heslop HE, Weitz JI, Anastasi J. Hematology: basic principles and practice. 6th ed. New York, NY: Churchill Livingston; 2013.

21. Andrès E, Loukili NH, Noel E, et al. Vitamin B12 (cobala-min) deficiency in elderly patients. CMAJ. 2004;171

22. Hoffbrand V, et al. Postgraduate Haematology 6th edition, Wiley-Blackwell, 2011.

23. Lawrence S. Disorders of cobalamin (Vitamin B12) metabo-lism: Emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Reviews 2007;21:113–130.

24. Bailey LB, Gregory JF 3rd. Folate Metabolism and Require-ments J. Nutr. 1999;129:779–782.

25. Kozyraki R, Kristiansen M, Silahtaroglu A, et al. The human intrinsic factor-vitamin B12 receptor, cubilin: molecular characterization and chromosomal mapping of the gene to 10p within the autosomal recessive megaloblastic anemia (MGA1) region. Blood. 1998;91:3593-3600.

26. Fyfe JC, Madsen M, Højrup P, et al. The functional cobalamin (vitamin B12)–intrinsic factor receptor is a novel complex of cubilin and amnionless. Blood. 2004;103:1573-1579.

27. Quadros Edward Advances in the understanding of cobalamin assimilation and metabolism. British Journal of Haematol-ogy. 2009;148:195–204.

28. Lindenbaum J, Allen RH. Clinical spectrum and diagnosis of folate deficiency. In: Bailey LB, ed. Folate in health and disease. New York, NY: Marcel Dekker; 1995. 43-73

29. Jaffe JP, Schilling RF. Erythrocyte folate levels: a clinical study. Am J Hematol. 1991;36:116-121.

30. Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ, et al. eds. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. New York, NY: Churchill Livingston; 2009.

31. Scott JM, Weir DG. Drug-induced megaloblastic change. Clin Haematol. 1980;9:587–606

32. Petersen K, Hale BR, Wallace MR. Macrocytosis after nucleoside-containing HIV treatment regimens. Infect Dis Clin Pract. 2005;13:65–67.

33. Nyhan WL. Disorders of purine and pyrimidine metabolism. Mol Genet Metab. 2005;86:25-33.

34. Suchi M, Mizuno H, Kawai Y, et al. Molecular cloning of the human UMP synthase gene and characterization of point mutations in two hereditary orotic aciduria families. Am J Hum Genet. 1997;60:525–539.

35. Simmonds HA, Webster DR, Becroft DM, Potter CF. Purine and pyrimidine metabolism in hereditary orotic aciduria: some unexpected effects of allopurinol. Eur J Clin Invest. 1980;10:333-339.

36. Neufeld EJ, Fleming JC, Tartaglini E, Steinkamp MP. Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome: a disorder of high-affinity thiamine transport. Blood Cells Mol Dis. 2001;27:135-138.

37. Nimer S. Myelodysplastic syndromes. Blood. 2008;111:4841-4851.

38. Stabler S. Vitamin B12 Deficiency. N Eng J Med. 2013;368:149-160.

39. Anne-Mette Hvas. Diagnosis and treatment of vitamin B12 deficiency. An update Haematologica 2006;91:1506-1512.

40. Antony AC. In utero physiology: Role of folic acid in nutrient delivery and fetal development. Am J Clin Nutr. 2007;85:598.

41. Langan RC, Zawistoski KJ. Update on vitamin B12 defi-ciency. Am Fam Physician. 2011;83:1425-1430.

42. Oberley MJ, Yang DT. Laboratory testing for cobalamin de-ficiency in megaloblastic anemia. Am J Hematol. 2013. doi: 10.1002/ajh.23421.

43. Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency Blood. 2008;112:2214-2221.

44. Gonzalez-Casas R, Jones EA, Moreno-Otero R. Spectrum of anemia associated with chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2009;15:4653-4658.

45. Niemelä O, Parkkila S. Alcoholic macrocytosis--is there a role for acetaldehyde and adducts? Addict Biol. 2004;9:3-10.

46. Koivisto H, Hietala J, Anttila P, Parkkila S, Niemela O. Long-term ethanol consumption and macrocytosis: diagnostic and pathogenic implications. J Lab Clin Med. 2006;147:191-196.

47. Hoffbrand V, et al. Postgraduate Haematology 5th edition, Blackwell Publishing, 2005.

48. Sims E. Hypothyroidism causing macrocytic anemia unre-sponsive to B12 and folate. Journal of the National Medical Association. 1983;75:429-431.

Page 28: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Παπουτσέλης et al22

49. Goede JS, Benz R, Fehr J, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type I (CDAI): molecular genetics, clinical appear-ance, and prognosis based on long-term observation Blood. 2006;107:334-340.

50. Wickramasinghe SN, Wood WG. Advances in the under-standing of the congenital dyserythropoietic anaemias. Br J Haematol. 2005;131:431-446.

51. Davenport J. Macrocytic anemia. Am Fam Physician. 1996;53:155-162.

52. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic anemia Blood. 2012;120:1185-1196.

53. Horstman AL, Serck SL, Go RS. Macrocytosis associated with monoclonal gammopathy European Journal of Hae-matology. 2005;75:146–149.

Page 29: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία χρόνιας νόσου

Μαρία Ξημέρη, Σταυρούλα Κυριακάκη, Χαράλαμπος Ποντίκογλου

ΠΕΡιληΨη: η αναιμία της χρόνιας νόσου είναι η δεύτερη σε συχνότητα μορφή αναιμίας. Πρόκειται για ήπια νορμόχρωμη νορμοκυτταρική αναιμία, που απαντάται σε πλήθος φλεγμονωδών, λοιμωδών και κακοηθών νοσημάτων, επηρεάζοντας δυσμενώς την πρόγνωση αυτών και επιτείνοντας τη νοσηρότητα των πασχόντων. η διαταραχή στην ομοιόσταση του σιδήρου, στην παραγωγή της ερυθροποιητίνης και στην ανταπόκριση των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων στην τελευταία, καθώς επίσης και η ελαττω-μένη επιβίωση των ερυθροκυττάρων, αποτελούν τους κυριότερους μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παθογένεια της αναιμίας χρονίας νόσου. η εψιδίνη είναι ο βασικότερος ρυθμιστής της ομοιόστασης του σιδήρου, ενώ πλήθος φλεγμονωδών κυτταροκινών έχουν μελετηθεί για το ρόλο τους στη ρύθμιση των διαφόρων σταδίων της ερυθροποίησης. η διάγνωση της νόσου γίνεται με αποκλεισμό άλλων καταστά-σεων που οδηγούν σε αναιμία, και η θεραπεία της στηρίζεται στην αντιμετώπιση του υποκείμενου νοσή-ματος, όπου αυτό είναι εφικτό. η καλύτερη κατανόηση της παθογένειας της νόσου μπορεί να οδηγήσει σε πιο ειδικές θεραπείες στοχεύοντας στους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται.

Haema 2013; 4(1): 23-30 Copyright EAE

Αιματολογική κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου ηρακλείου, ια-τρική ςχολή Πανεπιστημίου κρήτης

Διεύθυνση Αλληλογραφίας: Χαράλαμπος Ποντίκογλου, λέκτορας Αι-ματολογίας Πανεπιστημίου κρήτης, Αιματολογική κλινική Πα-γΝη, τ.Θ. 1352, ηράκλειο, κρήτη, τηλ./Fax: 2810 392426, E-mail: [email protected]

Aνασκόπηση

ΕΙΣΑΓΩΓΗο όρος αναιμία της χρόνιας νόσου (ΑΧΝ) χρησιμο-

ποιείται για να ορίσει την αναιμία που παρατηρείται σε χρόνια νοσήματα και φλεγμονώδεις καταστάσεις. Απο-τελεί τη δεύτερη σε συχνότητα μορφή αναιμίας μετά τη σιδηροπενική και τη συχνότερη μεταξύ ατόμων με χρόνια νοσήματα. Παρατηρείται σε πλήθος παθολογι-κών καταστάσεων, συμπεριλαμβανομένων λοιμώξεων (εμπύημα, πνευμονικό απόστημα, ενδοκαρδίτιδα, ενδο-κοιλιακά αποστήματα, οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρί-τιδα, ηπατίτιδες), κακοήθων νοσημάτων (αιματολογικές κακοήθειες, συμπαγείς όγκοι), αυτοάνοσων νοσημάτων (ρευματοειδής αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ςΕλ), αγγειίτιδες, φλεγμονώδη νοσήματα του εντέρου), της χρόνιας νεφρικής νόσου, της συμφορητι-κής καρδιακής ανεπάρκειας, του AIDS και του γήρατος1.

Πρόκειται τυπικά για ήπια, νορμόχρωμη νορμοκυτ-ταρική αναιμία, που χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπε-δα σιδήρου ορού, ελαττωμένο κορεσμό τρανσφερρίνης και ολική σιδηροδεσμευτική ικανότητα (TIBC), μειωμέ-

νο αριθμό σιδηροβλαστών στο μυελό των οστών και αυ-ξημένο σίδηρο στο δικτυοενδοθηλιακό σύστημα (ΔΕς)2. οι κυριότεροι μηχανισμοί που εμπλέκονται στην ΑΧΝ είναι η διαταραχή στη χρήση του διαθέσιμου σιδήρου για την ερυθροποίηση και η κατακράτηση αυτού στο ΔΕς, η διαταραχή στην παραγωγή ερυθροποιητίνης (ΕΡο) και η ελαττωματική ανταπόκριση των ερυθρών σε αυ-τήν, καθώς επίσης και η μείωση της επιβίωσης των κυ-κλοφορούντων ερυθρών3. ςτο κείμενο που ακολουθεί, θα περιγραφεί περιληπτικά, καταρχάς, η διαδικασία της φυσιολογικής ερυθροποίησης και ακολούθως θα αναλυ-θεί η παθοφυσιολογία της ΑΧΝ. τέλος θα ανασκοπηθεί η διάγνωση και η θεραπεία της ΑΧΝ.

ΕΡυΘΡΟπΟΙΗΣΗη ερυθροποίηση ξεκινά στο μυελό των οστών, όπου

οι πρόδρομες κυτταρικές μορφές της ερυθράς σειράς, ορ-γανώνονται σε κυτταρικούς σχηματισμούς, τις ερυθρο-βλαστικές νησίδες4 (Εικόνα 1). οι σχηματισμοί αυτοί αποτελούνται από ένα μακροφάγο, με κυτταροπλασμα-τικές προσεκβολές, οι οποίες περιβάλλουν τους ερυθρο-βλάστες. οι τελευταίοι διατάσσονται σε ομόκεντρους κύκλους γύρω από το μακροφάγο και ωριμάζουν προο-δευτικά όσο απομακρύνονται από το κέντρο. το κεντρι-κό μακροφάγο μίας νησίδας διαδραματίζει σημαντικό

Page 30: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Ξημέρη et al24

τροφικό αλλά και ρυθμιστικό ρόλο, μέσω έκκρισης αι-μοποιητικών κυτταροκινών. Παράλληλα, απομακρύνει με φαγοκυττάρωση αποβαλλόμενους πυρήνες ερυθρο-βλαστών, καθώς και μη φυσιολογικούς ερυθροβλάστες.

η ωρίμανση της ερυθράς σειράς διαχωρίζεται σε EPO-εξαρτώμενη ερυθροποίηση, κατά την οποία επιβιώνουν, πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται οι ερυθρο-κυτταρικές προβαθμίδες5 (erythroidcolony-formingunits (CFU-E), καθώς και οι προερυθροβλάστες που εκφράζουν τον υποδοχέα της Ερυθροποιητίνης (EPO-R)) και ακολου-θεί η EPO-ανεξάρτητη ερυθροποίηση, η οποία εστιάζεται κυρίως στην παραγωγή της αιμοσφαιρίνης. η επιβίωση των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων είναι στενά συνδε-δεμένη με την ικανότητά τους να συνθέτουν, επιτυχώς, αιμοσφαιρίνη. για τη σύνθεση αυτή απαιτείται σίδηρος. Αυτός κυκλοφορεί στο πλάσμα ως σύμπλοκο με την τρα-σφερρίνη, υποδοχείς της οποίας (TfR) εκφράζονται άφθο-νοι στους ερυθροβλάστες. κατ αυτόν τον τρόπο σίδηρος συνδεδεμένος με τρανσφερρίνη (Tf) προσλαμβάνεται από τους τελευταίους. Ακολούθως, ο σίδηρος αποσπάται από την τρανσφερρίνη στα ενδοσώματα και οTfR επιστρέφει στην κυτταρική μεμβράνη. ο σίδηρος χρησιμοποιείται από τους ερυθροβλάστες στα μιτοχόνδρια, προκειμένου να παραχθεί αίμη. Όταν πλέον έχει συντεθεί επαρκής πο-σότητα αιμοσφαρίνης, ο υποδοχεάς τρανσφερρίνης απο-βάλλεται στο πλάσμα (διαλυτός TfR). O ερυθροβλάστης τότε αποβάλλει τον πυρήνα του και εισέρχεται στην κυ-κλοφορία ως δικτυοερυθροκύτταρο και στη συνέχεια, με

απώλεια των ριβοσωμάτων, των μιτοχονδρίων και άλλων κυτταροπλασματικών οργανι-δίων, μετατρέπεται σε ώριμο ερυθρό αιμοσφαίριο. τα ερυ-θρά αιμοσφαίρια επιβιώνουν στο αίμα περίπου 120 ημέρες. τα γηρασμένα ερυθροκύττα-ρα απομακρύνονται από την κυκλοφορία μέσω φαγοκυτ-τάρωσης από τα μακροφάγα, κυρίως του σπλήνα. η αιμο-σφαιρίνη αποδομείται και ο σίδηρος αποσπάται από τον δακτύλιο της αίμης με τη βο-ήθεια της οξυγενάσης της αί-μης. ο σίδηρος εξάγεται από τα μακροφάγα μέσω της φερ-ροπορτίνης (Fpn) και αποδίδε-ται στην τρανσφερρίνη η οποία τον διανέμει στους ερυθροβλά-στες. η ανακύκλωση του σιδή-ρου των γερασμένων ερυθρών αποτελεί την κύρια πηγή σι-δήρου για την ερυθροποίηση.

πΑΘΟΦυΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΧν Όπως έχει ήδη αναφερθεί οι κυριότεροι παθοφυσιο-

λογικοί μηχανισμοί που αναγνωρίζονται στην παθογένεια της ΑΧΝ είναι η διαταραχή στη χρήση του διαθέσιμου σιδήρου για την ερυθροποίηση και η κατακράτηση αυτού στο ΔΕς, η διαταραχή στην παραγωγή ερυθροποιητίνης (ΕΡο) και η ελαττωματική ανταπόκριση των ερυθρών σε αυτήν, καθώς επίσης και η μείωση της επιβίωσης των κυ-κλοφορούντων ερυθρών.

Α) Χαμηλά επίπεδα σιδήρου στον ορό και κατακράτηση σιδήρου στο ΔΕΣ

τα χαμηλά επίπεδα σιδήρου (Fe) στον ορό σχετίζο-νται με βακτηριακές6, ιογενείς7,8 και παρασιτικές λοι-μώξεις. καθώς ο σίδηρος έχει ζωτική σημασία για όλα σχεδόν τα παθογόνα, η ελάττωση της συγκέντρωσής του στα εξωκυττάρια υγρά, μειώνει τη διαθεσιμότητά του και θεωρείται ότι περιορίζει τον πολλαπλασιασμό των παθο-γόνων που εισβάλλουν στον οργανισμό. Πρόκειται επο-μένως για μηχανισμό άμυνας έναντι των παθογόνων και μάλιστα από τους αρχαιότερους, καθώς έχει παρατηρη-θεί ακόμα και σε ασπόνδυλους οργανισμούς9. Είναι πλέ-ον αποδεκτό ότι τα χαμηλά επίπεδα σιδήρου στον ορό ασθενών με φλεγμονή είναι αποτέλεσμα μειωμένης απε-λευθέρωσής του από το ΔΕς, κάτι στο οποίο συμβάλουν

Εικόνα 1. Οι ερυθροκυτταρικές προβαθμίδες ωριμάζουν στο μυελό των οστών σε επαφή με ένα κεντρικό μακροφάγο. Μόλις ολοκληρωθεί η παραγωγή της αιμοσφαιρίνης αποβάλ-λουν τον πυρήνα και εισέρχονται στην κυκλοφορία. Τα γερασμένα ερυθρά φαγοκυτταρώ-νονται από μακροφάγα των ιστών όπου ο Fe ανακυκλώνεται και επιστρέφει στα ερυθρά μέσω της τρανσφερρίνης. (Τροποποιημένη από2)

Page 31: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία χρόνιας νόσου 25

αρκετές πρωτεΐνες οξείας φάσεως. Aκόμα, οι κυτταροκί-νες TNF-α IL-1a και IL-6 εμπλέκονται επίσης στη μετα-κίνηση του σιδήρου από το ΔΕς, χωρίς ωστόσο ο ρόλος τους να έχει επαρκώς αποσαφηνισθεί.

η πρόσφατα ανακαλυφθείσα εψιδίνη (Hepc) έχει προ-καλέσει έντονο ενδιαφέρον αναφορικά με τον ρόλο της στην επαγωγή χαμηλών επιπέδων σιδήρου στην ΑΧΝ. Πρόκειται για ένα μικρό πεπτίδιο που παράγεται κυρίως στα ηπατοκύτταρα και προσδένεται στον υποδοχέα της, τη φερροπορτίνη (Fpn), σε απομακρυσμένες θέσεις, όπως τα εντερικά κύτταρα του δωδεκαδακτύλου και τα μακροφά-γα των ιστών. η Hepc είναι ισχυρός ρυθμιστής της ομοι-όστασης του σιδήρου9 καθώς επάγει την ενδοκυττάρωση της Fpn και την αποδόμησή της14. με την πρόσδεσή της στην Fpn στην επιφάνεια των κυττάρων η Hepc περιορί-ζει τη διαιτητική πρόσληψη από τα κύτταρα του εντέρου και την απελευθέρωση σιδήρου από τα μακροφάγα10 (Ει-κόνα 2). η παραγωγή της Hepc ρυθμίζεται από τα επίπε-δα Fe, έτσι ώστε περισσότερη Hepc να παράγεται από τα ηπατοκύτταρα, όταν ο Fe είναι άφθονος, ώστε να περι-

ορίζεται η περαιτέρω απορρόφησή του από τα κύτταρα του εντέρου και η απελευθέρωσή του από τις αποθήκες του. Αντίθετα, σε ένδεια Fe, τα ηπατοκύτταρα παράγουν λιγότερη ή καθόλου Hepc, επιτρέποντας έτσι στον Fe να απελευθερωθεί στο πλάσμα. Επιπρόσθετα, η παραγωγή της Hepc ρυθμίζεται ομοιοστατικά από τις ανάγκες της ερυθροποίησης σε σίδηρο. κατά τη διάρκεια ενεργού ερυθροποίησης, η παραγωγή Hepc καταστέλλεται καθι-στώντας έτσι τον σίδηρο διαθέσιμο για τη σύνθεση της αιμοσφαιρίνης. η IL-6 είναι η κύρια κυτταροκίνη που επάγει την έκφραση της Hepc15. η IL-6 έχει σχετιστεί με την επίπτωση και τη σοβαρότητα της αναιμίας σε πλή-θος νόσων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα11, ο ςΕλ12, ο καρκίνος των ωοθηκών13. Ενώ θα αναμενόταν τα επίπε-δα της Hepc να είναι αυξημένα σε αυτούς τους ασθενείς, τέτοια δεδομένα δεν είναι ακόμα διαθέσιμα. το μικρό μέ-γεθος και η μοναδική δομή της καθιστούν δύσκολη την μέτρηση των επιπέδων της Hepc στον ορό και τα ούρα και για το λόγο αυτό ελάχιστες μελέτες έχουν εκτιμήσει την έκφρασή της σε ασθενείς.

ο TNF-α δεν επάγει την έκφραση της Hepc, ωστόσο η έκφρασή του έχει σαν απο-τέλεσμα χαμηλά επίπεδα Fe ορού17,18 και αναιμία. το γε-γονός αυτό υποδηλώνει την ύπαρξη μηχανισμών ανεξάρ-τητων από την Hepc, οι οποί-οι μπορεί να ρυθμίζουν άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη χρήση του Fe από τα κύτ-ταρα και έχουν σαν αποτέλε-σμα την κατακράτηση αυτού από το ΔΕς. η φερριτίνη στα μακροφάγα θα μπορούσε ν’ αποτελεί έναν τέτοιο πιθανό στόχο. μελέτες σε ανθρώπι-νες κυτταρικές σειρές έχουν συσχετίσει την IFN-γ με τη συσσώρευση φερριτίνης19. Επίσης η IFN-γ φαίνεται να καταστέλλει την έκφραση της Fpn σε ανθρώπινες κυτταρι-κές σειρές20.

Εκτός από την κατακρά-τηση Fe στο ΔΕς, ένας άλλος μηχανισμός μέσω του οποίου αναστέλλεται η ερυθροποίηση στην ΑΧΝ είναι η μειωμένη πρόσληψη του συμπλόκου Fe/Tfαπό τις ερυθροκυτταρικές προβαθμίδες Εδώ εμπλέκεται η α1-αντιθρυψίνη, μια άλλη

Εικόνα 2. Επίδραση της φλεγμονής στην ερυθροποίηση και τον μεταβολισμό του σιδήρου. +:διέγερση, - :αναστολή (Τροποποιημένη από37)

Page 32: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Ξημέρη et al26

πρωτεΐνη οξείας φάσεως, που ανταγωνίζεται την Tf για την πρόσδεση στον TfR, γεγονός που οδηγεί τελικά στη μειωμένη απόδοση Fe στα κύτταρα της ερυθράς σειράς21.

Β) Διαταραχή του πολλαπλασιασμού των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων και ανεπαρκής παραγωγή EPO

Εκτός από τα ανασταλτικά αποτελέσματα της ένδει-ας σιδήρου στην ερυθροποίηση, η ΑΧΝ χαρακτηρίζεται επίσης από διαταραχή της ρύθμισής της τελευταίας από την ΕΡο. οποιοδήποτε και αν είναι το αίτιο της αναιμί-ας, η μείωση της αιμοσφαιρίνης στο αίμα έχει σαν απο-τέλεσμα την ελάττωση του οξυγόνου στους ιστούς, και κατ’ επέκταση την επαγωγή της παραγωγής ΕΡο από τους νεφρούς22. καθώς η αναιμία επιδεινώνεται, τα επί-πεδα της ΕΡο οφείλουν να αυξάνονται προκειμένου να διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των CFU-EKαι των προερυθροβλαστών.

η σύγκριση της παραγωγής ΕΡο σε ασθενείς με φλεγ-μονή ή κακοήθεια, σε σχέση με ασθενείς σιδηροπενικούς ή με πρωτοπαθή διαταραχή της αιμοποίησης23, δεν ανέδει-

ξε συσχέτιση μεταξύ ΕΡο και αναιμίας στους πρώτους. Επίσης, τα επίπεδα ΕΡο ήταν χαμηλότερα σε αυτούς σε σχέση με ασθενείς με αναιμία άλλης αιτιολογίας. ςε μια άλλη μελέτη, οι Ζucker και συν.24 διαπίστωσαν ανεπαρ-κή παραγωγή EPOσε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) και λοιμώξεις. Ειδικότερα, οι ασθενείς με φλεγμο-νή είχαν φυσιολογικά ή αυξημένα επίπεδα ΕΡο, ωστό-σο η αύξηση αυτή δεν ήταν ανάλογη με τα επίπεδα της ΕΡο που παρατηρούνταν σε ασθενείς με ίδιας βαρύτη-τας αναιμία, οφειλόμενη σε έλλειψη Fe ή φυλλικού24. τέ-τοιο φαινόμενο έχει παρατηρηθεί όχι μόνον σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA), αλλά και σε πάσχοντες με AIDS, καρκίνο, τραύμα, φυματίωση και γήρανση.

ςτη ρύθμιση της παραγωγής ΕΡο σε απάντηση στην υποξία φαίνεται ότι εμπλέκονται και οι κυτταροκίνες25. Ειδικότερα, ηIL-1β έχει δειχθεί ότι μειώνει την ανταπό-κριση στην ΕΡο στην υποξία26 ενώ τόσο η IL-1β όσο και ο TNF-α, προάγουν την παραγωγή GATA-bindingprotein-2 και NFκβ, καταστέλλοντας έτσι τη μεταγραφή της ΕΡο27.Αντίθετα, η IL-6 και η IFN-γ δε φαίνεται έχουν ρόλο στη ρύθμιση της παραγωγής της ΕΡο.

Εκτός από την ανεπαρκή παραγωγή ΕΡο, σε ορισμέ-νες περιπτώσεις ΑΧΝ έχει επίσης αναφερθεί και μειωμέ-

νη ανταπόκριση των κυττάρων της ερυθράς σειράς στη διαθέ-σιμη ΕΡο28. Αυτό έχει παρα-τηρηθεί χαρακτηριστικά στην ΑΧΝ που σχετίζεται με τον καρκίνο. Ειδικότερα, αν και τα επίπεδα της ΕΡο είναι επαρ-κώς αυξημένα στους ασθε-νείς με κακοήθειες, εντούτοις η σύνθεση της αίμης δεν εί-χε την αναμενόμενη αύξηση.

ςτην ελάττωση του πολ-λαπλασιασμού και της διαφοροποίησης των ερυθρο-κυτταρικών προβαθμίδων που παρατηρείται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις σημαντικό ρό-λο φαίνεται ότι διαδραματί-ζουν οι κυτταροκίνες (Εικόνα 3). οι πρωιμότερες δεσμευμέ-νες για την ερυθρά σειρά προ-βαθμίδες είναι οι BFU-E και οι πιο ώριμες οι CFU-E. μό-νο οι CFU-E χρειάζονται την παρουσία ΕΡο για να πολλα-πλασιαστούν και να διαφορο-ποιηθούν, καθώς οι BFU-E δεν εκφράζουν EpoR. Εν προκει-μένω ο TNF-α καταστέλλει την ερυθροκυτταρική ανάπτυ-ξη και διαφοροποίηση από τις

Εικόνα 3. Ρύθμιση των διαφόρων σταδίων της ερυθροποίησης από φλεγμονώδεις κυττα-ροκίνες. Κάποιες έχουν άμεση ανασταλτική δράση στον πολλαπλασιασμό των ερυθροκυτ-ταρικών προβαθμίδων, ενώ άλλες δρουν μέσω ελλάτωσης των επιπέδων της EPO, διατα-ράσσοντας την απελευθέρωση σιδήρου από τα μακροφάγα ή επηρεάζοντας την επιβίωση των ερυθρών. (Τροποποιημένη από1).

Page 33: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία χρόνιας νόσου 27

CFU-E και BFU-E29,30. Ακόμα, σε ασθενείς με RA που έλαβαν αγωγή με anti-TNFa παρατηρήθηκε ευόδωση της ερυθροποίησης με αύξηση του αριθμού των BFU-E31 και της τιμής της αιμοσφαιρίνης, με παράλληλη ελάττω-ση των επιπέδων ΕΡο και IL-632. Επιπρόσθετα, η IFN-γ αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση της ερυθράς σειράς μειώνοντας την έκφραση των stem cell factor (SCF) και EpoR33, ενώ παράλληλα επάγει και την απόπτωση, αυξάνοντας την έκφραση του Fas στις ερυθροκυτταρικές προβαθμίδες34,35. Άλλες κυτταροκίνες που έχουν επίσης συσχετιστεί με καταστολή της ερυθρο-ποίησης είναι η IL-1β μέσω της επαγωγής IFN-γ και η IFN-β με μηχανισμό που δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί.

Γ) Διαταραχή της επιβίωσης των ερυθρώνη ΑΧΝ χαρακτηρίζεται επίσης από μειωμένη επιβί-

ωση των κυκλοφορούντων ερυθροκυττάρων, χωρίς αυτό να είναι αποτέλεσμα αιμόλυσης. Mελέτες υπολογισμού της επιβίωσης των ερυθρoκυττάρων έχουν δείξει ότι ση-μασμένα ερυθροκύτταρα από φυσιολογικούς δότες είχαν μικρότερο χρόνο επιβίωσης σε ασθενείς με χρόνια νοσή-ματα, ενώ αντίθετα ερυθροκύτταρα από δότες με φλεγ-μονώδη νοσήματα είχαν φυσιολογική επιβίωση σε υγιείς λήπτες36. η πιο πιθανή εξήγηση για τα αποτελέσματα αυ-τά θα ήταν η αύξηση στη διακίνηση των ερυθρών από το ΔΕς των ασθενών. Είναι δυνατόν φλεγμονώδεις κυτ-ταροκίνες να έχουν ρόλο στη ρύθμιση της «εποπτείας» από τα μακροφάγα των κυκλοφορούντων ερυθρών, ελατ-τώνοντας την «ανοχή» των πρώτων στις διαταραχές που εμφανίζουν τα ερυθρά καθώς γηράσκουν. Δεν έχει απο-δειχθεί μέχρι σήμερα, ωστόσο, απόλυτη συσχέτιση του παραπάνω φαινομένου με συγκεκριμένες κυτταροκίνες, αν και ο TNF-a και η IL-1 φαίνεται να εμπλέκονται σχετικά.

ΔΙΑΓνΩΣΗη διάγνωση της ΑΧΝ δεν είναι πάντα εύκολη και προ-

ϋποθέτει τον αποκλεισμό αναιμίας οποιασδήποτε άλλης αιτιολογίας37. ςυχνά συνυπάρχουν καταστάσεις όπως αι-

μοσφαιρινοπάθειες, ελλείψεις αιματινικών παραγόντων, αιμορραγία ή αιμόλυση, φλεγμονή ή διήθηση του μυε-λού των οστών και χρήση φαρμάκων, που επηρεάζουν την αιματολογική εικόνα καθιστώντας δύσκολη τη διά-γνωση. τυπικά, ωστόσο, πρόκειται για αναιμία χαμηλής έως μέτριας βαρύτητας, ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική, με χαμηλό αριθμό δικτυοερυθροκυττάρων. ςυνήθως ανευρί-σκονται αυξημένοι δείκτες φλεγμονής όπως η CRP και η τκΕ, ουδετεροφιλία ή θρομβοκυττάρωση. Είναι σημαντι-κή η διαφορική διάγνωση της ΑΧΝ από τη σιδηροπενική αναιμία αν και συχνά μπορεί να συνυπάρχουν. ο σίδηρος ορού και ο κορεσμός τρανσφερρίνης είναι ελαττωμένα και στις δύο καταστάσεις, ωστόσο τα επίπεδα τρανσφερρίνης ορού είναι ελαττωμένα στη σιδηροπενική αλλά φυσιολο-γικά ή αυξημένα στην ΑΧΝ (πίνακας 1). η μέτρηση της φερριτίνης έχει μικρή αξία καθώς εκτός από δείκτης των αποθηκών σιδήρου είναι και πρωτεΐνη οξείας φάσης και αυξάνεται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις. Βέβαια πολύ χαμηλές τιμές φερριτίνης θέτουν τη διάγνωση της σιδη-ροπενικής αναιμίας. η μέθοδος εκλογής για την εκτίμη-ση των αποθηκών σιδήρου παραμένει η χρώση Perl των επιχρισμάτων μυελού των οστών, ωστόσο το μυελόγραμ-μα και η οστεομυελική βιοψία έχουν κατά τα άλλα περι-ορισμένη διαγνωστική αξία όσον αφορά στην ΑΧΝ, για το λόγο αυτό προτιμώνται άλλες διαγνωστικές μέθοδοι, μη επεμβατικές. Χρήσιμο εργαλείο για τη διάγνωση της ΑΧΝ είναι ο λόγος του διαλυτού υποδοχέα τρανσφερρί-νης ορού (sTfR) προς τον δεκαδικό λογάριθμο της φερ-ριτίνης ορού (Πίνακας 1). τιμές <1 ανευρίσκονται στην ΑΧΝ ενώ τιμές >2 δείχνουν ανεπάρκεια σιδήρου αναξαρ-τήτως της παρουσίας ΑΧΝ (Εικόνα 4)38. η μέτρηση των επιπέδων εψιδίνης ορού ή ούρων θα μπορούσε επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη διαφοροδιάγνωση ιδίως της αμι-γούς ΑΧΝ από τη συνυπάρχουσα με σιδηροπενική, καθώς αυξημένα επίπεδα αναμένονται μόνο στην ΑΧΝ και σε κάθε άλλη περίπτωση μειωμένα ή φυσιολογικά, ωστόσο δεν υπάρχει μέχρι σήμερα μέθοδος μέτρησης της εψιδί-νης κατάλληλη για να χρησιμοποιηθεί στην καθ’ ημέρα πράξη. ο growth differentiation factor 15 (GDF-15), είναι μια ορμόνη της ερυθροποίησης που ανευρίσκεται ιδιαί-

πίνακας 1. Χρήση εργαστηριακών εξετάσεων για τη διαφορική διάγνωση της ΑΧΝ (Τροποποιημένο37)

Σιδηροπενία χωρίς αναιμία

Αναιμία χρονίας νόσου (ΑΧΝ)

Σιδηροπενική Αναιμία (ΣΑ) ΑΧΝ / ΣΑ

Αιμοσφαιρίνη Φυσιολογική Μειωμένη Μειωμένη Μειωμένη Δείκτες φλεγμονής Αρνητικοί Αυξημένοι Αρνητικοί Αυξημένοι Φερριτίνη Χαμηλή Φυσιολογική/Αυξημένη Χαμηλή Φυσιολογική Πηλίκο sTFR/ log φερριτίνης Αυξημένο Μειωμένο Αυξημένο ΑυξημένοHepc ορού Μειωμένη Αυξημένη Μειωμένη Φυσιολογική GDF-15 Φυσιολογικός Αυξημένος Φυσιολογικός Αυξημένος

Page 34: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Ξημέρη et al28

τερα αυξημένη στη β-θαλασσαιμία και στη συγγενή δυ-σερυθροποιητική αναιμία, και αναστέλλει την έκφραση της Hepc, συμβάλλοντας έτσι στην υπερφόρτωση σιδή-ρου που παρατηρείται στα νοσήματα αυτά. Ασθενείς με ΑΧΝ και ΑΧΝ και σιδηροπενία, εμφανίζουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα GDF-15 από τους ασθενείς με σιδη-ροπενική αναιμία (Πίνακας 1)37. Δεν υπάρχουν επομένως συγκεκριμένα εργαστηριακά διαγνωστικά κριτήρια για τη διάγνωση της ΑΧΝ, αλλά θα πρέπει μάλλον να συνεκτι-μώνται αρκετοί παράγοντες. οι αναμενόμενες τιμές των επιμέρους εργαστηριακών εξετάσεων στην ΑΧΝ φαίνο-νται στον πίνακα 1. ςτην εικόνα 4, τέλος, προτείνεται ένας αλγόριθμος για τη διάγνωση ΑΧΝ.

ΘΕΡΑπΕΙΑη αναιμία που παρατηρείται στα πλαίσια ΑΧΝ εί-

ναι συχνά ήπια και δεν απαιτεί θεραπευτικές παρεμβά-σεις. Ωστόσο, υπάρχουν περιπτώσεις που η διόρθωση της αναιμίας είναι απαραίτητη, όπως όταν υπάρχει επιβάρυν-ση του καρδιαγγειακού συστήματος και επιδείνωση της ποιότητας ζωής. η αντιμετώπιση του υποκείμενου νοσή-ματος συνήθως αρκεί για την αποκατάσταση της αιματο-λογικής εικόνας, δεν είναι ωστόσο πάντα εφικτή, όπως σε περιπτώσεις ανίατων κακοηθών νοσημάτων ή στη χρό-νια νεφρική νόσο, οπότε είναι απαραίτητες διαφορετικές θεραπευτικές στρατηγικές. ςημαντική είναι επίσης και η αντιμετώπιση παραγόντων που συνεισφέρουν στην επι-δείνωση της αναιμίας όπως οι διαιτητικές ελλείψεις πα-

ραγόντων της αιμοποίησης.η μετάγγιση συμπυκνω-

μένων ερυθρών αιμοσφαιρίων είναι μια εύκολα διαθέσιμη, ταχεία και αποτελεσματική θε-ραπευτική επιλογή για ασθε-νείς με σοβαρή συμπτωματική αναιμία, ωστόσο το αίμα πα-ραμένει πολύτιμη και ακρι-βή πηγή και οι μεταγγίσεις έχουν επιπτώσεις όπως η υπερ-φόρτωση με σίδηρο, η αλλο-ανοσοποίηση και δυνητικά η μετάδοση λοιμογόνων πα-ραγόντων. Όσον αφορά στην ΑΧΝ η χρήση της μετάγγισης σαν θεραπευτική επιλογή θα πρέπει να περιορίζεται στους ασθενείς με σοβαρή ή απειλη-τική για τη ζωή αναιμία.

η χρήση της Ερυθροποι-ητίνης σε ασθενείς με χρόνια νοσήματα στηρίζεται στο γε-γονός της διαταραχής της πα-

ραγωγής Ερο που τους χαρακτηρίζει, καθώς επίσης και στην ελαττωμένη ανταπόκριση των ερυθροκυτταρικών τους προβαθμίδων στη διαθέσιμη EPO. η ανθρώπινη ανα-συνδυασμένη EPO χρησιμοποιείται ευρέως στη χρόνια νεφρική νόσο, σε ασθενείς με κακοήθη νοσήματα που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία καθώς επίσης και σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν μυελοκατασταλτική αντι-ρετροίκή αγωγή39. η δοσολογία ωστόσο της EPO θα πρέπει να είναι η ελάχιστη δυνατή ώστε να εξασφαλίζει αποφυγή μεταγγίσεων αλλά να μην στοχεύει σε μεγαλύ-τερη αύξηση των τιμών της Hb, καθώς αυξάνεται ο κίν-δυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων, ενώ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με συγκεκριμένες κακο-ήθειες όπως του μαστού, κεφαλής –τραχήλου και ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα, καθώς σε αυ-τούς τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν EPOR και υπάρχει η πιθανότητα η EPO να δρα προστατευτικά προάγοντας την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Όσον αφορά στα φλεγμονώδη νοσήματα, η θέση της EPO είναι πε-ριορισμένη, κυρίως λόγω των σύγχρονων αντιφλεγμο-νωδών και ανοσοτροποποιητικών παραγόντων οι οποίοι έχουν αλλάξει τη φυσική πορεία των νοσημάτων αυτών.

η αναγνώριση της λειτουργικής σιδηροπενίας στην παθογένεια της ΑΧΝ, και τα νέα πιο ασφαλή σκευά-σματα παρεντερικού σιδήρου, έχουν επαναπροσδιορίσει την χρήση της σιδηροθεραπείας στην αντιμετώπιση της ΑΧΝ. Όπως έχει ήδη αναφερθεί, συχνά η ΑΧΝ και η σι-δηροπενική αναιμία συνυπάρχουν, οπότε είναι απαραί-τητη η διόρθωση του σιδήρου, ενώ σιδηροπενία συχνά

Εικόνα 4. Αλγόριθμος διαφορικής διάγνωσης ΑΧΝ και σιδηροπενικής αναιμίας. (Τροπο-ποιημένη από37).

Page 35: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία χρόνιας νόσου 29

αναπτύσσεται με τη χρόνια χρήση EPO, περιορίζοντας μάλιστα την ανταπόκριση στην ορμόνη. ςτην περίπτωση αυτή συνιστάται περιοδικός έλεγχος των αποθηκών σιδή-ρου, ωστόσο δεν συνιστάται η χορήγηση σιδήρου προ-κειμένου να επιτευχθούν καλύτερες ανταποκρίσεις στην EPO39.Υπάρχει επίσης η υπόθεση ότι η χορήγηση ενδο-φλέβιου σιδήρου θα μπορούσε να υπερκεράσει το σκό-πελο την κατακράτησης αυτού από το ΔΕς, μέσω άμεσης πρόσδεσης στην τρανσφερρίνη, χωρίς μεσολάβηση των μακροφάγων. Δεν υπάρχουν όμως invitro δεδομένα που να στηρίζουν επαρκώς την υπόθεση αυτή. μόρια που δο-κιμάζονται και ίσως αποτελέσουν το μέλλον στη θερα-

πεία της ΑΧΝ είναι αντισώματα έναντι της εψιδίνης και αντισώματα έναντι του υποδοχέα της IL-640.

η ΑΧΝ συμβάλλει σημαντικά στη νοσηρότητα εκα-τομμυρίων ασθενών με φλεγμονώδη, κακοήθη και λοιμώ-δη νοσήματα. τα τελευταία χρόνια έχει γίνει σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθογένειας της νόσου, ει-δικά όσον αφορά στο ρόλο της εψιδίνης στη διαταραχή της χρήσης του σιδήρου, η οποία χαρακτηρίζει την ΑΧΝ. οι γνώσεις αυτές αναμένεται να αξιοποιηθούν στο μέλ-λον, προκειμένου να αναπτυχθούν ειδικότερες θεραπείες που θα στοχεύουν στα μοριακά μονοπάτια που εμπλέκο-νται στην παθογένεια της νόσου.

Anemia of chronic diseaseby μaria Ximeri, Stavroula Kiriakaki, Charalampos Pontikoglou

Hematology Clinic, University Hospital of Heraklion, University School of Medicine, Crete, Greece

ABSTRACT: Anemia of chronic disease (ACD) is the second most common form of anemia, seen in a variety of inflammatory, infective and malignant diseases. ACD is usually mild, normocytic and normo-chromic anemia and is a comorbid condition, associated with poor outcomes. Changes in iron homeosta-sis, reduced EPO production, blunted marrow erythroid response to EPO and decreased erythrocyte life span are the main pathogenic features of ACD. Hepcidin is a key regulator of iron homeostasis, while the effects of cytokines at the various stages of erythropoiesis and turnover have also been studied. Di-agnosis requires exclusion of other conditions leading to anemia. Treatment is directed mainly at the underlying disease, when this is possible. Better understanding of the pathogenesis of ACD may lead to development of more specific treatments targeting the molecular pathways involved.

Βιβλιογραφία1. Roy CN. The Anemia of Inflamation and Chronic Disease.

Iron Physiology and Pathophysiology in Humans G.J. An-derson and G. McLaren (eds.) 2012, 303-319.

2. Roy CN. Anemia of Inflammation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010.

3. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med. 2005; 352:1011–1023.

4. Chasis JA. Erythroblastic islands: specialized microenvi-ronmenta niches for erythropoiesis. Curr Opin Hematol. 2006; 13:137–141.

5. Chateauvieux S, Grigoraki C, Morceau, Dicato M, Diederich M. Erythropoietin, erythropoiesis and beyond. Biochemical Pharmacology. 2011; 82:1291-1303.

6. Elin RJ, Wolff SM, Finch CA. Effect of induced fever on serum iron and ferritin concentrations in man. Blood. 1977; 49:147–153.

7. Fuchs D, Zangerle R, Artner-Dworzak E, et al. Association between immune activation, changes of iron metabolism and anaemia in patients with HIV infection. Eur J Haematol. 1993; 50:90–94.

8. Spada C, Treitinger A, Hoshikawa-Fujimura AY. HIV influ-ence on hematopoiesis at the initial stage of infection. Eur

J Haematol. 1998; 61:255–260.9. Ganz T, Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Bio-

chimica et Biophysica Acta. 2012; 1823:1434-1443.10. Knutson MD, Oukka M, Koss LM, Aydemir F, Wessling-

Resnick M. Iron release from macrophages after eryth-rophagocytosis is up-regulated by ferroportin 1 overexpres-sion and down-regulated by hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 10:1324–1328.

11. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, Katsaraki A, Sefe-riadis K, Drosos AA. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol. 1999; 92:153–160.

12. Ripley BJ, Goncalves B, Isenberg DA, Latchman DS, Rah-man A. Raised levels of interleukin 6 in systemic lupus erythematosus correlate with anaemia. Ann Rheum Dis. 2005; 64:849–853.

13. Maccio A, Madeddu C, Massa D, et al. Hemoglobin levels correlate with interleukin-6 levels in patients with advanced untreated epithelial ovarian cancer: role of inflammation in cancer-related anemia. Blood. 2005; 106:362–367.

14. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science. 2004; 306:2090–2093.

Page 36: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Μ. Ξημέρη et al30

15. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypofer-remia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest. 2004; 113:1271.

16. Theurl I, Mattle V, Seifert M, Mariani M, Marth C, Weiss G. Dysregulated monocyte iron homeostasis and erythropoietin formation in patients with anemia of chronic disease. Blood. 2006; 107:4142–4148.

17. Feelders RA, Vreugdenhil G, Eggermont AM, Kuiper-Kramer PA, van Eijk HG, Swaak AJ. Regulation of iron metabolism in the acute-phase response: interferon gamma and tumour necrosis factor alpha induce hypoferraemia, ferritin produc-tion and a decrease in circulating transferrin receptors in cancer patients. Eur J Clin Invest. 1998; 28:520–527.

18. Laftah AH, Sharma N, Brookes MJ, et al. Tumour necrosis factor-alpha causes hypoferraemia and reduced intestinal iron absorption in mice. Biochem J. 2006; 397:61–67.

19. Fahmy M, Young SP. Modulation of iron metabolism in monocyte cell line U937 by inflammatory cytokines: changes in transferrin uptake, iron handling and ferritin mRNA. Biochem J. 1993; 296:175–181.

20. Ludwiczek S, Aigner E, Theurl I, Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells. Blood. 2003; 101:4148–4154.

21. Graziadei I, Gaggl S, Kaserbacher R, Braunsteiner H, Vogel W. The acute-phase protein alpha 1-antitrypsin inhibits growth and proliferation of human early erythroid progenitor cells (burst-forming units-erythroid) and of human erythroleu-kemic cells (K562) in vitro by interfering with transferrin iron uptake. Blood. 1994; 83:260–268.

22. Nangaku M, Eckardt KU. Hypoxia and the HIF system in kidney disease. J Mol Med. 2007; 85:1325–1330.

23. Ward HP, Kurnick JE, Pisarczyk MJ. Serum level of eryth-ropoietin in anemias associated with chronic infection, malignancy, and primary hematopoietic disease. J Clin Invest. 1971; 50:332–335.

24. Zucker S, Friedman S, Lysik RM. Bone marrow erythropoiesis in the anemia of infection, inflammation, and malignancy. J Clin Invest. 1974; 53:1132–1138.

25. Faquin WC, Schneider TJ, Goldberg MA. Effect of in-flammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production. Blood. 1992; 79:1987–1994.

26. Krajewski J, Batmunkh C, Jelkmann W, Hellwig-Burgel T. Interleukin-1beta inhibits the hypoxic inducibility of the erythropoietin enhancer by suppressing hepatocyte nuclear factor-4alpha. Cell Mol Life Sci. 2007; 64:989–998.

27. La Ferla K, Reimann C, Jelkmann W, Hellwig-Burgel T. Inhibition of erythropoietin gene expression signaling in-volves the transcription factors GATA-2 and NF-kappa B. FASEB J. 2002; 16:1811–1813.

28. Corazza F, Beguin Y, Bergmann P, et al. Anemia in children

with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythropoietin production. Blood. 1998; 92:1793–1798.

29. Johnson RA, Waddelow TA, Caro J, Oliff A, Roodman GD. Chronic exposure to tumor necrosis factor in vivo preferentially inhibits erythropoiesis in nude mice. Blood. 1989; 74:130–138.

30. Roodman GD, Bird A, Hutzler D, Montgomery W. Tumor necrosis factor-alpha and hematopoietic progenitors: effects of tumor necrosis factor on the growth of erythroid progenitors CFU-E and BFU-E and the hematopoieticcell lines K562, HL60, and HEL cells. Exp Hematol. 1987; 15:928–935.

31. Papadaki HA, Kritikos HD, Valatas V, Boumpas DT, Eli-opoulos GD. Anemia of chronic disease in rheumatoid ar-thritis is associated with increased apoptosis of bone marrow erythroid cells: improvement following antitumor necrosis factor-alpha antibody therapy. Blood. 2002; 100:474–482.

32. Charles PJ, Potter A, Feldmann M, Maini RN, Elliott MJ. Anaemia of chronic disease in rheumatoid arthritis: in vivo effects of tumour necrosis factor alpha blockade. Br J Rheumatol. 1997; 36:950–956.

33. Taniguchi S, Dai CH, Price JO, Krantz SB. Interferon gamma downregulates stem cell factor and erythropoietin receptors but not insulin-like growth factor-I receptors in human erythroid colony-forming cells. Blood. 1997; 90:2244–2252.

34. Dai CH, Price JO, Brunner T, Krantz SB. Fas ligand is present in human erythroid colony-forming cells and interacts with Fas induced by interferon gamma to produce erythroid cell apoptosis. Blood. 1998; 91:1235–1242.

35. Dai C, Krantz SB. Interferon gamma induces upregulation and activation of caspases 1, 3, and 8 to produce apoptosis in hu-man erythroid progenitor cells. Blood. 1999; 93:3309–3316.

36. Dinant HJ, de Maat CE. Erythropoiesis and mean red-cell lifespan in normal subjects and in patients with the anaemia of active rheumatoid arthritis. Br J Haematol. 1978; 39:437–444.

37. Cullis OJ. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br J Haematol. 2011;154:289-300.

38. Skikne BS. Serum transferrin receptor. American Journal of Hematology 2008; 83:872-875.

39. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, et al; American Society of Clinical Oncology; American Society of Hematology. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Blood. 2010; 116:4045–4059.

40. Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, IshikawaT, Nishikawa T, Yoshizaki K. Downregulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (to-cilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease. Blood. 2010; 116:3627–3634.

Page 37: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία

Φλώρα Κοντοπίδου1, Έλενα Σίννη2, Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος2

ΠΕΡιληΨη: η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΑΑ) είναι σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρος νό-σος. Χαρακτηρίζεται από την παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι ερυθροκυτταρικών αντιγόνων που έχει ως συνέπεια την πρόωρη απομάκρυνση των ερυθρών αιμοσφαιρίων από την κυκλοφορία. Αναιμία εμφανίζεται όταν ο ρυθμός καταστροφής των ερυθρών ξεπερνά το ρυθμό παραγωγής τους. η ΑΑΑ μπο-ρεί να είναι ιδιοπαθής ή δευτεροπαθής από φάρμακα ή υποκείμενα νοσήματα, όπως λεμφοϋπερπλαστι-κά ή αυτοάνοσα νοσήματα, λοιμώξεις από ιούς ή μυκόπλασμα. η ΑΑΑ γενικά κατατάσσεται ανάλογα με το θερμικό εύρος δράσης του αυτοαντισώματος και περιλαμβάνει την ΑΑΑ από θερμά αντισώματα, την ΑΑΑ από ψυχρά αντισώματα, την ΑΑΑ από διφασικού τύπου αιμολυσίνες και την ΑΑΑ μικτού τύ-που. Δύο κριτήρια πρέπει να πληρούνται για τη διάγνωση της ΑΑΑ: η κλινικοεργαστηριακή απόδειξη αιμόλυσης και η ορολογική απόδειξη του αυτοαντισώματος και/ή συμπληρώματος στην επιφάνεια των ερυθρών του ασθενούς, συνήθως με την άμεση αντίδραση αντισφαιρίνης (άμεση αντίδραση Coombs). ο στόχος στην θεραπεία της ΑΑΑ είναι η αναστολή της αιμόλυσης είτε ελαττώνοντας την παραγωγή του αντισώματος είτε αφαιρώντας την κύρια θέση καταστροφής των ερυθρών είτε ελαττώνοντας την αλληλεπίδραση μεταξύ των σπληνικών μακροφάγων και των καλυμένων με αντισώματα ερυθρών. Δυ-στυχώς τα βιβλιογραφικά δεδομένα για τη θεραπεία της ΑΑΑ είναι ανεπαρκή και βασίζονται σε μικρές σειρές ασθενών. τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται συχνά ως θεραπεία πρώτης γραμμής στην ΑΑΑ θερμού τύπου με κλινική ανταπόκριση στο 60-80% των ασθενών. η σπληνεκτομή παραμένει έως σή-μερα η πλέον αποδεκτή θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νό-σο. Άλλοι παράγοντες με τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα στην ανθεκτική ΑΑΑ είναι το Rituximab και ανοσοτροποποιητικά φάρμακα. Βασικό στοιχείο της θεραπείας στην ΑΑΑ από ψυχρά αντισώματα είναι η αποφυγή του ψύχους, ενώ κύρια φαρμακευτική αγωγή, όταν απαιτείται, είναι το Rituximab με ή χωρίς κυτταροτοξική θεραπεία. η μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων δεν αντενδείκνυνται στην ΑΑΑ αλλά περιορίζεται μόνο σε περιπτώσεις απειλητικής για τη ζωή αναιμίας.

Haema 2013; 4(1): 31-46 Copyright EAE

1Β’ Παθολογική κλινική Εθνικού και καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Αθήνα

2Αιματολογική κλινική Εθνικού και καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, γενικό λαϊκό Νοσοκομείο, γουδή, Αθήνα

ςυγγραφέας Υπεύθυνος για Επικοινωνία: Θεόδωρος Π. Βασιλακόπουλος, Επίκουρος καθηγητής Αιματολογίας, Αιματολογική κλινική Εθνικού και καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, γ.Ν.Α. λαϊκό, Αγίου Θωμά 17, γουδή, Αθήνα, τ.κ. 17563, τηλ. 210-7456902, 210-7456906, e-mail: [email protected], [email protected]

Aνασκόπηση

ΕΙΣΑΓΩΓΗΩς αιμολυτική ορίζεται η αναιμία που οφείλεται σε

αυξημένο ρυθμό καταστροφής/μειωμένη επιβίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Όταν υπάρχει αιμόλυση, αυξά-νεται αντισταθμιστικά η παραγωγή ερυθροποιητίνης, που αυξάνει την παραγωγή ερυθρών από το μυελό των

οστών. η απάντηση αυτή αρχικά εμφανίζεται ως αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων (ΔΕκ) και ακολούθως της αιμοσφαιρίνης (Hb). Αναιμία εμφανίζεται όταν ο ρυθμός καταστροφής των ερυθρών ξεπερνά το ρυθμό παραγωγής τους. Υπό συνθήκες επάρκειας σε αιμοποιητικούς παρά-γοντες (Fe, B12 κλπ) δεν εμφανίζεται αναιμία μέχρις ότου ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ερυθρών ελαττωθεί από τις 110-120 στις 20 ημέρες, καθώς ο μυελός αντισταθ-μίζει την αυξημένη καταστροφή έως και 6πλασιάζοντας την παραγωγή.1

η διαγνωστική αξιολόγηση ασθενών με αιμόλυση συχνά είναι δύσκολη και απαιτεί δομημένη προσέγγιση με δύο βασικά βήματα: κατ’ αρχήν θα πρέπει να καθο-ρισθεί εάν όντως υφίσταται αιμόλυση με την αναζήτηση ενδείξεων από την καταστροφή των ερυθρών, την απά-

Page 38: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al32

ντηση του μυελού καθώς και από ενδεχόμενη ενδαγ-γειακή αιμόλυση (πίνακας 1). Ακολούθως θα πρέπει να αναζητηθεί η ακριβής αιτία, ώστε να τεθεί η διάγνωση ενδεχόμενης βασικής νόσου και να καταστεί δυνατή η σωστή αντιμετώπιση.

Αδρά, τα αίτια αιμόλυσης κατατάσσονται σε εξω- και ενδοερυθροκυτταρικά. με ελάχιστες εξαιρέσεις τα ενδο-ερυθροκυτταρικά αίτια είναι συγγενή.2 τα εξωερυθροκυτ-ταρικά είναι σχεδόν πάντα επίκτητα, με κυριότερο την παραγωγή αντισωμάτων έναντι συστατικών της μεμβρά-νης των ερυθρών που οδηγεί σε καταστροφή των φυσιο-λογικών ερυθρών. Ως άνοση αιμολυτική αναιμία ορίζεται η κλινική κατάσταση όπου IgG και/ή IgM αντισώματα συνδέονται με αντιγόνα της επιφάνειας των ερυθρών και προκαλούν καταστροφή τους μέσω του συμπληρώματος και του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος (ΔΕς). η άνο-ση αιμολυτική αναιμία διαχωρίζεται σε αυτοάνοση, φαρ-μακογενή3,4 και αλλοάνοση.

η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΑΑ) είναι σπά-νια νόσος, που χαρακτηρίζεται από την παραγωγή αυτο-αντισωμάτων έναντι των ενδογενών ερυθρών.5 Επειδή τα αυτοαντισώματα συνήθως στρέφονται έναντι αντιγό-νων με υψηλή επίπτωση, που είναι δηλαδή παρόντα στα ερυθρά όλων σχεδόν των ατόμων, η εύρεση συμβατού δότη είναι δύσκολη έως αδύνατη. ςε περίπτωση μετάγ-γισης θα υπάρξει αιμόλυση που θα αφορά και τα αλλο-γενή ερυθρά. ο τύπος και ο βαθμός της αιμόλυσης στην ΑΑΑ εξαρτάται από τα χαρακτηριστικά του αντισώματος που συνδέεται με τα ερυθρά (ποσότητα, ειδικότητα, θερ-μικό εύρος, ικανότητα ενεργοποίησης συμπληρώματος,

ικανότητα σύνδεσης με τα μακροφάγα του ΔΕς), όπως επίσης και από το αντιγόνο-στόχο (πυκνότητα, έκφρα-ση). τα αντισώματα IgG ενεργοποιούν ασθενέστερα την κλασσική οδό του συμπληρώματος αλλά αναγνωρίζονται εύκολα (ειδικά τα IgG1 και IgG3) από τους Fc υποδοχείς των φαγοκυττάρων. Έτσι τα ερυθρά που είναι ευαισθη-τοποιημένα από IgG αντισώματα απομακρύνονται από την κυκλοφορία από τα φαγοκύτταρα του ΔΕς και η αι-μόλυση είναι εξωαγγειακή, κυρίως στο σπλήνα. Από την άλλη πλευρά τα ερυθρά που είναι ευαισθητοποιημένα από IgM αντισώματα ενεργοποιούν εύκολα το συμπλή-ρωμα και είτε προκαλούν ενδαγγειακή αιμόλυση είτε η καταστροφή γίνεται στα κύτταρα Kupffer του ήπατος.6

η επιλογή της θεραπείας στην ΑΑΑ βασίζεται κυρί-ως σε δύο σημεία: 1) στο τύπο του αντισώματος και 2) στο αν η αιμόλυση είναι πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής.7

πΑΘΟΓΕνΕΙΑ ΑυΤΟΑνΟΣΗΣ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗΣ ΑνΑΙΜΙΑΣ

η αιτιολογία παραγωγής των περισσότερων αυτοαντι-σωμάτων έναντι των ερυθρών δεν είναι πλήρως κατανοη-τή. Φυσιολογικά στο πλάσμα υπάρχουν IgM αντισώματα ένατι αυτοαντιγόνων, σε χαμηλά επίπεδα. Εναλλακτικά έχει προταθεί ότι διαταράσσεται ο έλεγχος αυτοαντιδραστι-κών IgG αυτοαντισωμάτων από τα αυτόλογα IgM αντισώ-ματα.6,8 κάποιο ρόλο μπορεί να έχουν επίσης διαταραχές των τ-λεμφοκυττάρων, καθώς φυσιολογικά η απόπτωση ρυθμίζεται μέσω των αυτοαντιδραστικών τ- κυττάρων.9 ςε μερικούς ασθενείς η παραγωγή αυτοαντισωμάτων αρχίζει ή αυξάνεται μέσω ανοσολογικής αντίδρασης σε κάποια λοίμωξη. Αυτό συμβαίνει συχνότερα σε παιδιά με ιογενείς λοιμώξεις, όπου το αυτοαντίσωμα αρχίζει να παράγεται 1-3 εβδομάδες μετά τη λοίμωξη και διαρκεί 1-3 μήνες.10 η παραγωγή αντισωμάτων μπορεί επίσης να αρχίσει ως αντίδραση σε μετάγγιση ή μεταμόσχευση.11

ΚΑΤΑΤΑΞΗ ΑυΤΟΑνΟΣΗΣ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗΣ ΑνΑΙΜΙΑΣ

οι ΑΑΑ κατατάσσονται ανάλογα με τον τύπο του αυτοαντισώματος και το ενδεχόμενο υποκείμενο αίτιο.

Πρωτίστως διακρίνονται σε ΑΑΑ από θερμά ή ψυ-χρά αντισώματα. τα θερμά αντισώματα αντιδρούν πιο έντονα με τα ερυθρά κοντά στους 37° C και παρουσιά-ζουν μικρότερη συγγένεια σε χαμηλότερες θερμοκρασί-ες. τα ψυχρά αντισώματα συνδέονται πιο ισχυρά με τα ερυθρά κοντά στους 0-4°C και τυπικά δείχνουν μικρή συγγένεια σε φυσιολογικές θερμοκρασίες. Περιστασιακά οι ασθενείς έχουν συνδυασμό θερμών και ψυχρών αντι-σωμάτων.2,6 Ειδική περίπτωση αποτελεί η παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία εκ ψύχους, η οποία περιγράφεται σε ξεχωριστή ενότητα.

πίνακας 1. Εργαστηριακές εξετάσεις που αναδεικνύ-ουν την παρουσία αιμόλυσης επί υποψίας αυτοάνο-σης αιμολυτικής αναιμίας

1. Καταστροφή των ερυθρών • Αύξηση γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) • Αύξηση μη συνδεδεμένης (έμμεσης) χολερυθρί-νης ορού

• Ελάττωση απτοσφαιρινών • Ουροχολινογόνο ούρων • Ελαττωμένη επιβίωση ερυθρών με Cr51

2. Απάντηση του μυελού στην αιμόλυση • Δικτυερυθροκυττάρωση • Πολυχρωματοφιλία και εμπύρημα ερυθρά στο επί-χρισμα αίματος

• Υπερπλασία της ερυθράς σειράς στο μυελό3. Ευρήματα ειδικά της ενδαγγειακής αιμόλυσης

• Αιμοσφαιριναιμία (εξάντληση haptoglobin και hae-mopexin)

• Αιμοσφαιρινουρία • Αιμοσιδηρινουρία

Page 39: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 33

Δευτερευόντως οι ΑΑΑ μπορούν να διαχωριστούν ανάλογα με την αιτιολογία τους σε ιδιοπαθείς και δευ-τεροπαθείς, στις οποίες ανευρίσκεται υποκείμενο νόση-μα. τα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα είναι η αιτία για το 50% των περιπτώσεων δευτεροπαθούς ΑΑΑ από θερ-μά ή ψυχρά αντισώματα.12-16 τα αυτοάνοσα νοσήματα εί-ναι η 2η πιο συχνή αιτία δευτεροπαθούς ΑΑΑ από θερμά αντισώματα ενώ οι λοιμώξεις για ΑΑΑ από ψυχρά.17 η ιδιοπαθής νόσος είναι πιο συχνή στις γυναίκες και πα-ρουσιάζει μέγιστη επίπτωση στην 4η και την 5η δεκαε-τία18 (πίνακας 2).

Εργαστηριακή απόδειξη της αιμόλυσηςοι βασικές εργαστηριακές εξετάσεις για να αξιολογη-

θεί και να διαφοροδιαγνωσθεί η ενδαγγειακή και η εξω-αγγειακή αιμόλυση φαίνονται στον πίνακα 1. κυριότερες είναι η γαλακτική αφυδρογονάση (LDH) που αυξάνεται και οι απτοσφαιρίνες, που ελαττώνονται ή και μηδενίζο-νται. ο συνδυασμός αυξημένης LDH και ελαττωμένης απτοσφαιρίνης είναι 90% ειδικός για τη διάγνωση της αιμόλυσης, ενώ ο συνδυασμός φυσιολογικής LDH και απτοσφαιρίνης ορού >25 mg/dL μπορεί να αποκλείσει την αιμόλυση με ευαισθησία 92%. Επειδή η απτοσφαιρί-νη είναι πρωτείνη οξείας φάσεως, υψηλές ή φυσιολογικές τιμές παρά την παρουσία αιμόλυσης μπορεί να παρατη-ρηθούν επί συνυπάρχουσας λοίμωξης, κακοήθειας κ.λπ.19

η αύξηση του ποσοστού ή του απολύτου αριθμού των ΔΕκ αποτελεί μείζον εύρημα στις αιμολυτικές αναιμίες αλλά δεν είναι ειδικό, καθώς παρατηρείται και σε απώ-λεια αίματος. ο αριθμός των ΔΕκ συχνά υπερτιμάται και δεν αντανακλά με ακρίβεια την απάντηση στην αναιμία. για να εκτιμηθεί η πραγματική επάρκεια απάντησης του μυελού, η μέτρηση πρέπει να διορθώνεται ανάλογα με το «φυσιολογικό» αριθμό των ερυθρών, καθώς και με την αλλαγή που προκύπτει, λόγω της αυξημένης παραγωγής, στο χρόνο ωρίμανσης των ΔΕκ (Reticulocyte Maturation Time, RMT). το ΔΕκ σε φυσιολογικές συνθήκες ωριμάζει σε ερυθρό σε 1 ημέρα. ο χρόνος αυτός μπορεί να υπερ-διπλασιαστεί και να φτάσει στις 2.5 ημέρες σε ασθενείς με βαρειά αναιμία, λόγω της εξόδου από το μυελό σε πο-λύ αωρότερη μορφή. η παρατεταμένη παρουσία τέτοιων ΔΕκ στο αίμα δεν αντιστοιχεί σε αύξηση της Hb. ο RMT εξαρτάται επομένως απο το βαθμό της αναιμίας και υπο-λογίζεται σε 1, 1.5, 2 και 2.5 ημέρες αντίστοιχα για Ht(%) 40-45, 35-39, 25-34 και 15-24. ο πλέον ακριβής τρόπος μέτρησης της δικτυοερυθροκυτταρικής απάντησης, εί-ναι ο δείκτης παραγωγής ΔΕκ (Reticulocyte Production Index, RPI), όπου γίνονται 2 διορθώσεις: μία με το βαθ-μό της αναιμίας (Hct/45) και μία με το χρόνο ωρίμανσης των ΔΕκ (RMT). ςτον πίνακα 3 συνοψίζονται με παρα-δείγματα οι τρόποι διόρθωσης των ΔΕκ.

Ορολογική απόδειξη αυτοαντισώματοςη ύπαρξη αντισώματος αναζητείται με τη δοκιμασία

αντισφαιρίνης (αντίδραση Coombs), που χρησιμοποιεί αντισώματα έναντι ανθρώπινων σφαιρινών για να ανι-χνεύσει την παρουσία αντισώματος (ή συμπληρώματος) στην επιφάνεια των ερυθρών ή στον ορό του ασθενούς.

η ορολογική απόδειξη του αυτοαντισώματος προκύ-πτει από τη θετική άμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης [Di-rect Antiglobulin Test (DAT) ή άμεση Coombs] και στη συνέχεια την ταυτοποίηση του αντισώματος σε ορό που προκύπτει από έκλουμα ερυθρών. ςτις ΑΑΑ, όπου το αντίσωμα μπορεί να βρίσκεται τόσο στον ορό όσο και

πίνακας 2. Κατάταξη Αυτοάνοσης Αιμολυτικής Αναι-μίας (για λεπτομερή αιτιολογία ιδέ κείμενο)1. ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΘΕΡΜΑ

ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑΙΔΙΟΠΑΘΗΣΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ

• Λεμφουπερπλαστικά νοσήματα (Β-ΧΛΛ, μη-Hodg-kin λεμφώματα, λέμφωμα Hodgkin)

• Αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ, ΡΑ, σκληρόδερμα, δερ-ματομυοσίτις, ελκώδης κολίτις)

• Συμπαγή νεοπλάσματα • Ανοσοανεπάρκειες • Ιογενείς λοιμώξεις • Φάρμακα

2. ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΨΥΧΡΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑΙΔΙΟΠΑΘΗΣ (Πρωτοπαθής νόσος εκ ψυχροσυγκολ-λητινών)ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ • Λεμφουπερπλαστικά νοσήματα (Ν. Waldestrom, μη-Hodgkin λεμφώματα)

• Λοιμώξεις (Μυκόπλασμα, EBV κ.λπ.)3. ΑΥΤΟΑΝΟΣΗ ΑΙΜΟΛΥΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΔΙΦΑΣΙ-

ΚΟΥ ΤΥΠΟΥ ΑΙΜΟΛΥΣΙΝΕΣΙΔΙΟΠΑΘΗΣΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ • Ιογενείς λοιμώξεις • Σύφιλη

4. ΑΙΜΟΛΥΣΗ ΑΠΟ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ ΜΙΚΤΟΥ ΤΥΠΟΥΙΔΙΟΠΑΘΗΣΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΗΣ

• Αυτοάνοσα νοσήματα (ΣΕΛ)

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕυΡΗΜΑΤΑ ΑυΤΟΑνΟΣΗΣ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗΣ ΑνΑΙΜΙΑΣ

Δύο κριτήρια πρέπει να πληρούνται για τη διάγνωση της ΑΑΑ: η κλινικοεργαστηριακή απόδειξη αιμόλυσης και η ορολογική απόδειξη αυτοαντισώματος.

Page 40: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al34

στα ερυθρά του ασθενούς, εκτός από την DAT, θετική μπορεί να είναι και η έμμεση δοκιμασία αντισφαιρίνης [Indirect Antiglobulin Test (IAT) ή έμμεση Coombs].20,21

η άμεση Coombs ελέγχει αντισώματα ή συμπλήρωμα, τα οποία καλύπτουν τα ερυθρά. η έμμεση Coombs ανι-χνεύει αντισώματα έναντι ερυθροκυτταρικών αντιγόνων στον ορό των ασθενών και πραγματοποιείται με επώαση του ορού του ασθενούς με ερυθρά δότου. Θετική έμμεση Coombs συνήθως προκύπτει μετά από αλλο-ευαισθητο-ποίηση λόγω προηγούμενης έκθεσης σε “ξένα” ερυθρο-κυτταρικά αντιγόνα (ιστορικό εγκυμοσύνης ή μετάγγισης).

Γενικές Αρχές Μεθοδολογίας κατά τη Διενέργεια της Άμεσης Αντίδρασης Coombs

κατά την άμεση Coombs, πλυμένα ερυθρά αναμει-γνύονται με πολυδύναμη αντιανθρώπινη σφαιρίνη με δραστικότητες anti-IgG και anti-C3d. η θετικότητα της αντίδρασης υποδεικνύει τη σύνδεση των ερυθρών σε IgG ή/και C3d, και καταγράφεται ως συγκόλληση. το αποτέ-λεσμα μπορεί να ποσοτικοποιηθεί είτε υπολογίζοντας το βαθμό συγκόλλησης (ημιποσοτικά, 1+ έως 4+) ή με πιο ακριβείς μεθόδους, όπως ELISA, ανοσολογικές μεθόδους ή κυτταρομετρία ροής. Εάν η αντίδραση Coombs αποβεί θετική με το πολυδύναμο αντιδραστήριο, ακολουθεί εξέ-ταση του δείγματος, ξεχωριστά, με ειδικά αντιδραστήρια για anti-IgG και anti-C3d. το πολυδύναμο αντιδραστήριο δεν περιέχει anti-IgM, καθώς τα IgM αντισώματα συν-δέουν πάντα το συμπλήρωμα.22 τα Igμ αυτοαντισώμα-τα γενικά αποκολλώνται από την επιφάνεια των RBCs in vivo και έτσι δεν ανιχνεύονται άμεσα με την Coombs.23

η ανάλυση με τα μονοδύναμα αντιδραστήρια, μπο-ρεί να αναδείξει 3 διαφορετικά πρότυπα θετικότητος με ενδεχόμενη διαγνωστική σημασία: 1) Anti-IgG θετικό / Anti-C3 αρνητικό, συνήθως παρατηρείται σε ιδιοπαθή ΑΑΑ θερμού τύπου και ΑΑΑ θερμού τύπου από φάρ-μακα (πενικιλλίνη, methyldopa). 2) Anti-IgG θετικό/

Anti-C3 θετικό, συνήθως παρατηρείται σε συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ςΕλ), ιδιοπαθή ΑΑΑ θερμού τύ-που και σπάνια ΑΑΑ από φάρμακα. 3) Anti-IgG αρνητι-κό/Anti-C3 θετικό, συνήθως παρατηρείται σε σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών, παροξυσμική αιμοσφαιρινουρία εκ ψύχους και σπάνια σε ιδιοπαθή ΑΑΑ θερμού τύπου, όταν η συγγένεια των IgG είναι χαμηλή.

ο προσδιορισμός της ειδικότητος του αντισώματος επί θετικής άμεσης Coombs απαιτεί επιπλέον έλεγχο. τα αντισώματα που συνδέονται στα ερυθρά μπορεί να εκλου-σθούν από την επιφάνειά τους και να αναγνωρισθούν στο έκλουμα. ςτη συνέχεια το έκλουμα των ερυθρών και το ο ορός του ασθενούς μπορούν να εξετασθούν με έμμεση Coombs για διαλυτά αυτο- και/ή αλλοαντισώματα χρη-σιμοποιώντας πάνελ ερυθρών γνωστής αντιγονικότητας. γενικά τα αυτοαντισώματα αντιδρούν με όλους τους πί-νακες των γνωστών ερυθρών (παναντισώματα), ενώ τα αλλοαντισώματα επιδεικνύουν ειδικότητα αντιγόνου. Ωστόσο, ένα αλλοαντίσωμα έναντι αντιγόνου με υψηλή επίπτωση σε μια περίπτωση μετά μετάγγιση μπορεί να μιμηθεί ένα αυτοαντίσωμα με θετική άμεση Coombs και να αντιδρά με όλα τα γνωστά ερυθρά. Επιπλέον, τα αυ-τοαντισώματα μπορεί ενίοτε να επιδεικνύουν ειδικότη-τα. Εάν ένα αντίσωμα έχει ειδικότητα, η αποκάλυψη ότι τα αυτόλογα ερυθρά είναι αρνητικά για το επίμαχο αντι-γόνο αποδεικνύει ότι είναι αλλοαντίσωμα, ενώ σε απου-σία πρόσφατης μετάγγισης η θετικότητα των αυτόλογων ερυθρών υποδεικνύει ότι είναι αυτοαντίσωμα. τα αυτοα-ντισώματα υπάρχουν και στο έκλουμα και στον ορό στο 80% των περιπτώσεων ΑΑΑ.

Αξιολόγηση Άμεσης Αντίδρασης Coombsμία αληθώς θετική άμεση Coombs δε σημαίνει απα-

ραίτητα in vivo αιμόλυση ή ελαττωμένη επιβίωση των ερυθρών, όπως και θετική έμμεση Coombs μπορεί να ση-μαίνει απλώς ευαισθητοποίηση. η θετική άμεση Coombs δεν είναι ειδική για την ύπαρξη αυτοαντισώματος, διότι

πίνακας 3. Τρόποι διόρθωσης των δικτυοερυθροκυττάρων, ώστε να αξιολογείται πιο αξιόπιστα η επάρκεια της επάρκειας της απάντησης του μυελού των οστών. Το παράδειγμα της δεξιάς στήλης αφορά ασθενή με αιμόλυ-ση, ΔΕΚ 5%, αιματοκρίτη 28% και ερυθρά 2800000/μL. Ενώ το ποσοστό 5% των ΔΕΚ μοιάζει ικανοποιητικό, οι διορθώσεις μετριάζουν την αρχική εντύπωση και ο RPI (<2) αναδεικνύει ότι η απάντηση του μυελού στην αιμό-λυση είναι ανεπαρκής.

Τρόπος Διόρθωσης Τύπος ΠαράδειγμαΑπόλυτος Αριθμός ΔΕΚ % ΔΕΚ x RBC Count 5% x 2800000/μL = 140000/μLΔιορθωμένος Αριθμός ΔΕΚ Τρόπος #1 % ΔΕΚ x Hct/45 5% x 28/45 = 3.1% Τρόπος #2 Απόλυτος αριθμός ΔΕΚ/RMT 140000/μL / 2 = 70000/μL

Δείκτης Παραγωγής ΔΕΚ (RPI) % ΔΕΚ x Hct/45 x 1/RMT 5% x 28/45 x ½ = 1.55

Page 41: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 35

μπορεί να είναι θετική και σε άλλες καταστάσεις που συ-νοδεύονται από αντισώματα έναντι των ερυθρών, όπως οξεία ή καθυστερημένη αιμολυτική αντίδραση από με-τάγγιση, αιμολυτική νόσο των νεογνών, λήψη φαρμάκων καθώς και μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών ή μεταμόσχευση οργάνου (τα λεμφοκύτταρα του δότη παράγουν αντισώματα έναντι των ερυθρών του δέκτη). Ψευδώς θετική μπορεί να είναι η άμεση Coombs σε υπερ-γαμμασφαιριναιμία, όταν ο σχηματισμός rouleaux μπο-ρεί να εκληφθεί λανθασμένα ως συγκόλληση, ή μετά από χορήγηση άνοσης σφαιρίνης (ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρί-νης, ανοσοσφαιρίνης Rh, αντιλεμφοκυτταρικής και αντι-θυμοκυτταρικής σφαιρίνης).

Από την άλλη πλευρά, αρνητική Coombs δε σημαίνει απαραίτητα απουσία αντισωμάτων καθώς ο τίτλος του αντισώματος μπορεί να είναι χαμηλότερος από τα όρια ανίχνευσης ή το αντίσωμα μπορεί να κατευθύνεται ένα-ντι αντιγόνων πολύ χαμηλής πυκνότητας.24 Ασθενείς με θερμού τύπου ΑΑΑ έχουν αρνητική άμεσο Coombs σε ποσοστό 1%-10%, οπότε απαιτούνται πιο ευαίσθητες μέ-θοδοι για να αποδειχθεί η παρουσία αυξημένου αριθμού μορίων ανοσοσφαιρίνης και/ή συμπληρώματος στην επι-φάνεια των ερυθρών. με ραδιοανοσολογικές μεθόδους έχει βρεθεί ότι η πυκνότητα των μορίων IgG στα ερυθρά υγιών είναι 33±13 μόρια/ερυθρό. Ασθενείς με ΑΑΑ και αρνητική Coombs έχουν κατά μέσο όρο 179±288 IgG μόρια/ερυθρό. το ελάχιστο επίπεδο IgG μορίων/ερυθρό που απαιτείται για θετικότητα στην αντίδραση Coombs είναι 335±72, ενώ ασθενείς με ΑΑΑ και θετική Coombs, έχουν 1397±1934.25,26

Ευαισθησία και Ειδικότητα Άμεσης Αντίδρασης Coombs

Όταν η άμεση Coombs γίνει με ακρίβεια, είναι θε-τική στους ασθενείς με θερμού τύπου ΑΑΑ σε ποσοστό 97-99% έναντι <1% στο γενικό πληθυσμό. ςε υγείς αι-μοδότες η άμεση Coombs είναι θετική σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1/1000 έως 1/36.000.

μια θετική Coombs μπορεί να προηγείται της διάγνω-σης μιας κακοήθειας, ιδίως λεμφουπερπλαστικού νοσήμα-τος, για μήνες ή έτη. ςε αναδρομική μελέτη αναδείχθηκε μεγαλύτερος κίνδυνος ανάπτυξης κακοηθειών σε 586 αι-μοδότες με θετική Coombs συγκριτικά με 2344 αιμοδό-τες με αρνητική Coombs συμβατούς ως προς το φύλο και την ηλικία (RR 2.14; 95% CI 1.13-4.10).27

ΑυΤΟΑνΟΣΗ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑ ΑπΟ ΘΕΡΜΑ ΑνΤΙΣΩΜΑΤΑΑιτιολογία-Επιδημιολογία

η ΑΑΑ από θερμά αντισώματα αφορά ~70% των περιπτώσεων ΑΑΑ και οφείλεται σε αντίσωμα IgG, που

αντιδρά με το αντιγόνο του σε θερμοκρασία σώματος. τα θερμά αντισώματα είναι πάντα πολυκλωνικά ακόμη και αν η ΑΑΑ εμφανίζεται σε έδαφος κλωνικών Β-νοσημάτων, όπως η Β-χρονία λεμφογενής λευχαιμία (Β-Χλλ). η ετήσια επίπτωσή της είναι 0.8/100.000 πληθυσμού, ενώ ο επιπολασμός 17/100.000.7

η ΑΑΑ από θερμά αντισώματα είναι ιδιοπαθής στο 50% των περιπτώσεων. μπορεί όμως να είναι δευτερο-παθής με τα ακόλουθα πιθανά αίτια:

• τα λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα όπως η Β-Χλλ, τα μη-Hodgkin λεμφώματα (ιδιαιτέρως τα χαμηλής κακοη-θείας Β-λεμφώματα και το τ-αγγειοανοσοβλαστικό). η συχνότητα της ΑΑΑ υπολογίζεται στο 11% των ασθε-νών στη Β-Χλλ (επιπολασμός 2.5-4.5%, αυξάνεται όμως σημαντικά με τη χορήγηση φλουνταραμπίνης)7 και στο 3% στα μη-Hodgkin λεμφώματα. Αιμολυτική αναιμία μπορεί να εμφανιστεί σε κάθε χρονική στιγμή κατά την πορεία της Β-Χλλ.12-14 ςτο λέμφωμα Hodg-kin, ΑΑΑ θερμού τύπου εμφανίζεται σπάνια. Περίπου 0.2% των ασθενών εμφανίζουν ΑΑΑ κατά τη διάγνω-ση, ενώ 0.5-1% αναπτύσσουν μετάχρονη ΑΑΑ.15,16

• Διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα17 κυρίως ο ςΕλ (επι-πολασμός 6%)7 και σπανιότερα η ρευματοειδής αρ-θρίτις, το σκληρόδερμα, η δερματομυοσίτις και η ελκώδης κολίτις (επιπολασμός 1.5-2%)7.

• ιογενείς λοιμώξεις, όπως λοιμώδης μονοπυρήνωση και λοίμωξη HIV. 28

• ςυγγενείς ανοσοανεπάρκειες (κυρίως παιδιά), όπως η κοινή ποικίλλουσα ανοσοανεπάρκεια (επιπολασμός 5-6%)7. ςτο αυτοάνοσο λεμφοϋπερπλαστικό σύνδρο-μο (ALPS) ο επιπολασμός της ΑΑΑ είναι ~50%.7

• ςυμπαγή νεοπλάσματα (σπανίως), κυρίως πνεύμο-νος, παχέος εντέρου, νεφρών, ωοθηκών και θύμωμα.

• Αλλογενής ματαμόσχευση, μεταμοσχεύσεις συμπα-γών οργάνων και φάρμακα, όπως κεφαλοσπορίνες, πενικιλλίνη, methyldopa, κινίνη, μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη, ιντερφερόνη κ.λπ.ςτα πλαίσια της ανωτέρω αιτιολογίας, η επίπτωση της

ΑΑΑ από θερμά αντισώματα αυξάνεται από την ηλικία των 40 ετών και μετά, ενώ στα παιδιά η επίπτωση πα-ρουσιάζει μια κορυφή στα πρώτα 4 έτη της ζωής. η ΑΑΑ είναι συχνότερη στις γυναίκες σε αναλογία 2:1, κυρίως λόγω των αυτοάνοσων νοσημάτων. Δεν υπάρχουν φυλε-τικές διαφορές. Περιστασιακά έχουν αναφερθεί οικογε-νείς περιπτώσεις.1

Κλινικές Εκδηλώσειςο ασθενής μπορεί να είναι ασυμπτωματικός ή να εμ-

φανίζει ήπια έως απειλητικά για τη ζωή συμπτώματα, που εξαρτώνται από τη βαρύτητα της νόσου (βαθμός και τα-χύτητα ανάπτυξης της αναιμίας), από το εάν ο ασθενής είναι σε ηρεμία ή άσκηση και από τη συννοσηρότητα

Page 42: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al36

(π.χ. υποκείμενη καρδιακή νόσος). η βαρύτητα της αιμό-λυσης μπορεί να επιδεινωθεί από τραυματισμό, χειρουρ-γείο, λοίμωξη, κύηση και ψυχολογικό stress.

τυπικά οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα αναι-μίας (ζάλη, αδυναμία, κόπωση, δύσπνοια στην προσπά-θεια) και υπερκινητικής κυκλοφορίας (αίσθημα παλμών, εμβοές ώτων). ςε πολύ σοβαρή οξεία αιμόλυση μπορεί να υπάρχει υπέρπνοια, ταχυκαρδία, στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια, πυρετός, σύγχυση ή λήθαργος.29 Αντικειμε-νικώς ανευρίσκεται ωχρότης, ίκτερος και συχνά μικρή σπληνομεγαλία, κυρίως επί σχετικά σοβαρής αναιμίας. ςε δευτεροπαθή ΑΑΑ μπορεί να προέχουν τα ευρήματα του υποκειμένου νοσήματος (π.χ. μέτρια ή σημαντική σπληνομεγαλία ή/και λεμφαδενοπάθεια).

Εργαστηριακά Ευρήματατα εργαστηριακά ευρήματα στην ΑΑΑ θερμού τύπου

είναι αυτά της αιμολυτικής αναιμίας (πίνακας 1), με τυ-πικά εξωαγγειακή αιμόλυση. οι τιμές αιμοσφαιρίνης και αιματοκρίτη μπορεί να ποικίλουν από φυσιολογικές σε ήπια αντιρροπούμενη αιμόλυση έως πολύ ελαττωμένες στους ασθενείς με «κεραυνοβόλο» αιμόλυση. ο MCV είναι συνήθως αυξημένος λόγω δικτυοερυθροκυττάρω-σης. Ενίοτε τα ΔΕκ μπορεί αρχικά να είναι φυσιολογι-κά ή ελαττωμένα στα πλαίσια αυτοάνοσης λύσης τους ή ανεπαρκούς απάντησης του μυελού. τα λευκά αιμοσφαί-ρια είναι φυσιολογικά ή ελαφρώς αυξημένα με επικράτη-ση των ουδετεροφίλων. ςε σοβαρή αιμόλυση ο αριθμός των λευκών μπορεί να δίδεται ψευδώς αυξημένος ή και πολύ αυξημένος λόγω της παρουσίας ερυθροβλαστών, οπότε θα πρέπει να διορθώνεται με βάση τα ευρήματα του επιχρίσματος του αίματος. ο αριθμός των αιμοπετα-λίων αναμένεται φυσιολογικός. λευκοπενία και/ή θρομ-βοπενία παραπέμπει σε αυτοάνοσο νόσημα και κυρίως ςΕλ ή σε σύνδρομο Evans ή ακόμη και σε υποκείμενο λεμφοϋπερπλαστικό νόσημα με διήθηση μυελού. το επί-χρισμα του αίματος αναδεικνύει πολυχρωματοφιλία και μακροκυττάρωση (λόγω αύξησης ΔΕκ), σφαιροκύττα-ρα, σχιστοκύτταρα και ενδεχομένως εμπύρηνα ερυθρά.1

η άμεση Coombs είναι θετική στη μεγίστη πλειοψη-φία των περιπτώσεων. ςπανίως είναι αρνητική είτε λόγω χαμηλού τίτλου του αντισώματος είτε λόγω παρουσίας Igμ ή IgA αντισώματος.23-25

το μυελόγραμμα τυπικά αποκαλύπτει υπερπλασία της ερυθράς σειράς αλλά δεν είναι απαραίτητο για τη διάγνωση της ΑΑΑ. Επί υποψίας λεμφοϋπερπλαστικού νοσήματος είναι απαραίτητο για την τυποποίησή του, που επιπλέον απαιτεί οστεομυελική βιοψία ή/και κυτταρομετρία ροής.

Θεραπεία Ιδιοπαθούς Αυτοάνοσης Αιμολυτικής Αναιμίας από Θερμά Αντισώματα

ςτα παιδιά η νόσος είναι συχνά αυτοπεριοριζόμενη,

εμφανίζεται 1-3 εβδομάδες μετά ιογενή λοίμωξη και εξα-φανίζεται σε 1-3 μήνες. ςτους ενήλικες η νόσος είναι συ-νήθως χρονία και διαρκεί μήνες ή και έτη. Εάν ο μυελός αντιρροπεί επαρκώς, τότε ο ασθενής μπορεί να μείνει σε παρακολούθηση.7

η θεραπεία εξαρτάται από τη σοβαρότητα της αι-μόλυσης και στοχεύει στην ελάττωση της καταστροφής των ερυθρών αλλά και της παραγωγής του αντισώματος, στόχοι που συχνά επιτυγχάνονται ταυτόχρονα. η θερα-πεία πρέπει επίσης να στοχεύει στη διακοπή κάθε πιθα-νού υπεύθυνου φαρμάκου και, επί δευτεροπαθούς ΑΑΑ, στη θεραπεία της υποκείμενης νόσου. η ΑΑΑ μπορεί να εμφανιστεί ως επείγουσα κατάσταση, κυρίως σε ασθενείς με καρδιακή νόσο, οπότε η μετάγγιση μετά επικοινωνία με την τράπεζα αίματος μπορεί να είναι απαραίτητη για την επιβίωση του ασθενούς. η χορήγηση φυλλικού οξέ-ος είναι απαραίτητη λόγω αυξημένων αναγκών αιμοποί-ησης για την αντιρρόπηση της αιμόλυσης.30

1. Κορτικοειδήτα κορτικοειδή είναι η συνιστώμενη θεραπεία πρώ-

της γραμμής αποδίδοντας κλινικές ανταποκρίσεις στο 60-80% των ασθενών. ο τρόπος δράσης τους δεν είναι σαφής. Φαίνεται ότι προκαλούν ελάττωση της σύνθεσης του αυτοαντισώματος, επιπλέον όμως ελαττώνουν και τη σύνδεση των ευαισθητοποιημένων ερυθρών στο ΔΕς και επομένως την απομάκρυνσή τους. η συνήθης αρχική δό-ση πρεδνιζόνης είναι 1mg/kg ςΒ.7 ςε βαρειές καταστά-σεις μπορεί να χορηγηθεί μεθυλπρεδνιζολόνη 100-200 mg i.v. διαιρεμένη σε δόσεις τις πρώτες 24 ώρες.30,31 η ελάχιστη αποτελεσματική δόση δεν έχει τεκμηριωθεί. Επί ανταπόκρισης η τιμή της Hb αυξάνεται συνήθως εντός 1-3 εβδομάδων.7

μετά από 3-4 εβδομάδες και εφ’όσον έχει επιτευχθεί ανταπόκριση, δηλαδή η Hb είναι ≥10g/dl, η δόση μπορεί να μειωθεί σταδιακά σε 20-30 mg πρεδνιζόνης/ημέρα σε διάστημα μερικών εβδομάδων και εν συνεχεία βραδύτε-ρα, κατά 2-2.5 mg/μήνα, εφ’ όσον η ανταπόκριση δια-τηρείται. Εφ’ όσον ο ασθενής μείνει για αρκετό χρονικό διάστημα σε δόση 5 mg πρεδνιζόνης και οι δείκτες αι-μόλυσης έχουν ομαλοποιηθεί, μπορεί να γίνει απόπειρα διακοπής των κορτικοειδών, ακόμη και εάν η Coombs παραμένει θετική. η χορήγηση χαμηλών δόσεων μέρα παρ’ ημέρα πιθανώς μετριάζει τις ανεπιθύμητες ενέργει-ες των κορτικοειδών.7 Αν και τα κορτικοειδή μπορούν να διακοπούν τελείως με «ίαση» της νόσου έως και στο 20% των ασθενών, πολλοί ασθενείς απαιτούν κάποια δό-ση συντήρησης για τον έλεγχο της ΑΑΑ: Περίπου 50% χρειάζονται δόσεις έως και 15 mg πρεδνιζόνης/ημέρα, που είναι η μέγιστη καλά ανεκτή δόση για μεγάλο χρο-νικό διάστημα, ενώ έως και 20% απαιτούν ακόμη μεγα-λύτερες δόσεις συντήρησης.7 οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για μήνες μετά τη διακοπή της θερα-

Page 43: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 37

πείας για πιθανή υποτροπή, που συμβαίνει στο 50% πα-ρά την αρχική ανταπόκριση.

Επί χορήγησης κορτικοειδών συνιστάται έλεγχος και αγωγή για οστεοπόρωση καθώς και στενή παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης κυρίως σε ασθενείς με σακχαρώ-δη διαβήτη. Αν και δεν υπάρχει σύσταση για προφυλακτι-κή αντιπηκτική αγωγή σε ασθενείς με οξεία αιμόλυση, ο κίνδυνος θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής είναι αυ-ξημένος, ιδίως επί ΑΑΑ με αντιπηκτικό του λύκου ή υπο-τροπιάζουσα ΑΑΑ μετά σπληνεκτομή.7

Επί μη ανταπόκρισης στα κορτικοειδή εντός 2-4 εβδο-μάδων ή ανάγκης αυξημένων δόσεων σε χρόνια βάση (απόλυτη ένδειξη >15 mg πρεδνιζόνης/ημέρα και σχετι-κή δόσεις μεταξύ 15 mg και 0.1 mg/kg) ή υποτροπής εν-δείκνυται η μετάβαση στην επόμενη γραμμή θεραπείας που είναι η σπληνεκτομή και το Rituximab.7,30

2. Σπληνεκτομήη σπληνεκτομή παραμένει έως σήμερα η πλέον εν-

δεδειγμένη θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς που δύνανται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση. ο μηχανισμός δράσης είναι διπλός, διότι ο σπλήνας είναι η κύρια θέση εξωαγγειακής αιμόλυσης αλλά και θέση πα-ραγωγής αντισωμάτων. Περίπου 60-70% των ασθενών ανταποκρίνονται στη σπληνεκτομή, αρκετοί όμως υπο-τροπιάζουν μήνες ή χρόνια μετά.32,33 Αυτοί χρειάζονται μακροχρόνια συντήρηση με στεροειδή σε χαμηλότερες όμως δόσεις από αυτές που απαιτούνταν πριν τη σπλη-νεκτομή. η επέμβαση έχει χαμηλή νοσηρότητα και μπο-ρεί να γίνει με ασφάλεια λαπαροσκοπικά με θνητότητα 0.5%.7,34 οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν προφύλα-ξη με χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, πιθανώς και μετά την έξοδό τους από το νοσοκομείο.7 ο αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων ελαττώνεται με τον προεγχειρητικό εμβολιασμό για τον πνευμονιόκοκκο (επανάληψη ανά 5 έτη), το μηνιγγιτιδόκοκκο και τον αιμόφιλο, ενώ υπάρ-χει υψηλότερος κίνδυνος θρομβοεμβολικών επεισοδίων επί μακρόν και πολύ μικρός κίνδυνος ανάπτυξης πνευ-μονικής υπέρτασης.7,30,35

ςτη δευτεροπαθή ΑΑΑ, η σπληνεκτομή γενικά δεν προτείνεται ως θεραπεία δεύτερης γραμμής και φυλάσσε-ται για αργότερα με εξαίρεση το σπληνικό λέμφωμα ορια-κής ζώνης και την κοινή ποικίλλουσα ανοσοανεπάρκεια.7

3. Μονοκλωνικά Αντισώματα (Rituximab)το Rituximab έχει καλά τεκμηριωμένη αποτελεσμα-

τικότητα στην ανθεκτική ΑΑΑ σε σχήμα είναι 375 mg/m2 εβδομαδιαίως για 4 δόσεις, με συνολικές ανταποκρί-σεις έως και 80%.7,36-43 Χαμηλές δόσεις (100 mg εβδο-μαδιαίως ανεξαρτήτως επιφάνειας σώματος για 4 δόσεις) σε συνδυασμό με κορτικοειδή μπορεί να είναι αποτελε-σματικές και πολύ λιγότερο δαπανηρές.44 οι ασθενείς που ελάμβαναν κορτικοειδή πριν το Rituximab πρέπει να

συνεχίζουν μέχρι να επιτευχθούν τα πρώτα αποτελέσμα-τα. το Rituximab μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που λόγω συννοσηρότητας δεν μπορούν να υποβληθούν σε σπληνεκτομή ή που την αρνούνται. ςτους λοιπούς ασθενείς ακόμη και αν υπάρξει ανταπόκριση, η σπλη-νεκτομή δεν πρέπει να ματαιώνεται καθώς στην ΑΑΑ, σε αντίθεση με την αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύ-ρα, δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για μακροχρόνιες πλήρεις υφέσεις. Επίσης προτιμάται ως θεραπεία δεύτε-ρης γραμμής σε δευτεροπαθή ΑΑΑ σε έδαφος Β-Χλλ ή Β-μη-Hodgkin λεμφωμάτων (μόνο ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία) καθώς και μετά από αλλογενή με-ταμόσχευση.7 Δεν είναι γνωστό εάν για την διατήρηση του αποτελέσματος χρειάζονται επαναληπτικές δόσεις ή εάν οι ασθενείς καθίστανται ανθεκτικοί μετά από επα-ναλαμβανόμενες θεραπείες, θεωρείται όμως ότι μπορεί να επαναχορηγηθεί σε περίπτωση υποτροπής, ιδίως επί μακράς αρχικής ύφεσης.7,41-45 το Rituximab δεν έχει επί-σημη ένδειξη στην ΑΑΑ. Παρά τα θετικά αποτελέσματα των μελετών, απαιτείται περισσότερη εμπειρία στη συ-γκεκριμένη νόσο. μεταξύ των ανεπιθυμήτων ενεργειών περιλαμβάνεται η αναζωπύρωση λανθάνουσας ηπατίτιδος Β, που χρήζει πρόληψης, και η προοδευτική πολυεστια-κή λευκοεγκεφαλοπάθεια, η οποία ωστόσο έχει αναφερ-θεί μόνο σε 2 ασθενείς με ΑΑΑ

το anti-CD52 αντίσωμα Alemtuzumab (Campath-1H), μόνο ή σε συνδυασμό με μικρή δόση Rituximab μπορεί να αποτελέσει επιλογή μόνο σε εξαιρετικά ανθεκτικούς ασθε-νείς λόγω της επακόλουθης βαρειάς ανοσοκαταστολής.46

4. Ανοσοσοκατασταλτικοί και ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες

Δρούν μειώνοντας την παραγωγή του αντισώματος και αποτελούν άλλη μια θεραπευτική επιλογή για ασθε-νείς στους οποίους αποτυγχάνουν τα κορτικοειδή και/ή η σπληνεκτομή ή δεν είναι κατάλληλοι υποψήφιοι για σπληνεκτομή ή η αναγκαία δόση συντήρησης με κορτι-κοειδή είναι >15 mg/ημέρα.30 Ανταποκρίσεις αναμένο-νται σε ποσοστό 40-60%.

ςυχνότερα χρησιμοποιούνται η αζαθειοπρίνη και η κυ-κλοφωσφαμίδη. ςυνήθως απαιτείται τουλάχιστον 1 μή-νας για να αναδειχθεί μετρητό αποτέλεσμα. η θεραπεία δεν πρέπει να συνεχίζεται για >4 μήνες, εάν δεν υπάρ-χει ανταπόκριση. η αζαθειοπρίνη χορηγείται σε αρχική δόση 100-150 mg/ημέρα p.o. και η κυκλοφωσφαμίδη σε δόση 100 mg/ημέρα p.o. ή 500-700 mg κάθε 3-4 εβδο-μάδες i.v. Δόκιμη θεωρείται η δόση που προκαλεί πτώση του αριθμού των λευκών σε ~3×109/L. Ειδικά στον ςΕλ και την ελκώδη κολίτιδα, η αζαθειοπρίνη θεωρείται απο-δεκτή θεραπεία δεύτερης γραμμής.7 Υψηλές δόσεις κυ-κλοφωσφαμίδης (50 mg/kg/ ιδανικού βάρους/ημέρα i.v. για 4 ημέρες) μπορεί να είναι αποτελεσματικές σε βαρειά προθεραπευμένους ασθενείς.47

Page 44: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al38

η δαναζόλη είναι επίσης αποτελεσματική σε ορισμέ-νους ασθενείς. Έχουν περιγραφεί ποσοστά ανταπόκρισης 60-80%, τα οποία όμως χρήζουν επιβεβαίωσης σε μεγα-λύτερες σειρές ασθενών.7

Άλλοι ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες που έχουν χρησιμοποιηθεί με σχετικά καλά αποτελέσματα είναι η κυκλοσπορίνη A (αρχική δόση 5-10 mg/kg ημερησίως, διαιρεμένη σε 2 δόσεις και ακολούθως τροποποίηση ανά-λογα με την ανταπόκριση, αρτηριακή πίεση, κρεατινίνη και ηλεκτρολύτες) και το mycophenolate mofetil (MMF, αρχική δόση 500-1000 mg ημερησίως, διαιρεμένη σε 2 δόσεις).48 Έχει χρησιμοποιηθεί επίσης ως γέφυρα, χωρίς μεγάλη εμπειρία, η βινκριστίνη, με την οποία μπορεί να επιτευχθεί παροδική αλλά πολύ γρήγορη ύφεση.

5. Άλλοι Χειρισμοίη χορήγηση ενδοφλεβίως ανοσοσφαιρίνης έχει χρη-

σιμοποιηθεί εκτός επίσημης ένδειξης στην ανθεκτική στα κορτικοειδή ή/και τη σπληνεκτομή ΑΑΑ αλλά τα αποτελέ-σματα δεν είναι τόσο ενθαρρυντικά όπως στην αυτοάνοση θρομβοπενική πορφύρα.7,49 μπορεί επίσης να χρησιμο-ποιηθεί ως μέρος της αρχικής θεραπείας σε πολύ σοβα-ρή νόσο και σε υπερδιπλάσια της συνήθους δόση (1000 mg/kg/ημέρα για 5 ημέρες). το ποσοστό ανταπόκρισης είναι μόνο 40% και το αποτέλεσμα παροδικό.

η πλασμαφαίρεση έχει χρησιμοποιηθεί αλλά έχει πε-ριορισμένη αποτελεσματικότητα, διότι τυπικά η αιμόλυση από IgG αντισώματα είναι εξωαγγειακή. ςε κεραυνοβόλο αιμόλυση μπορεί περιστασιακά να βοήθησει τον ασθενή μέχρι η βασική θεραπεία να αρχίσει να δρα.50

6. Μεταγγίσειςοι μεταγγίσεις αίματος δεν αντενδείκνυνται στην

ΑΑΑ αλλά περιορίζονται μόνο σε περιπτώσεις απειλη-τικής για τη ζωή αναιμίας. τα θερμά αυτοαντισώματα εί-ναι πανσυγκολλητίνες και δυσκολεύουν τον ορολογικό έλεγχο στην αιμοδοσία, αφού μπορεί να συγκαλύψουν την ταυτόχρονη παρουσία αλλοαντισώματος, έτσι ώστε όλες οι μονάδες να εμφανίζονται ασύμβατες ανεξάρτητα από το εάν υπάρχει ή όχι αλλοαντίσωμα. το άλλοαντί-σωμα -και όχι το αυτοαντίσωμα- μπορεί να προκαλέσει μείζονα αντίδραση στη μετάγγιση, εάν δε γίνει αντιλη-πτό. η διαδικασία ανεύρεσης και ταυτοποίησης του άλ-λοαντισώματος σε ασθενείς με αυτοαντισώματα απαιτεί περισσότερο χρόνο. Όταν απαιτείται μετάγγιση πριν τα αποτελέσματα να είναι διαθέσιμα, θα χρησιμοποιηθούν οι λιγότερο ασύμβατες μονάδες και η μετάγγιση θα γί-νει αργά, με κατάλληλη προετοιμασία και στενή παρα-κολούθηση για σημεία ενδαγγειακής αιμόλυσης.51,52 ςτις περισσότερες περιπτώσεις τα ερυθρά του δότη καταστρέ-φονται με τον ίδιο ρυθμό με τα αυτόλογα ερυθρά, εκτός αν υπάρχει ειδικότητα του αυτοαντισώματος, οπότε θα πρέπει να χορηγούνται ει δυνατόν ερυθρά χωρίς το επί-

μαχο αντιγόνο. Ωστοσο, σπανιότερα, οι μεταγγίσεις μπο-ρεί να προκαλέσουν επιπλέον παραγωγή αντισώματος και επιδείνωση της αιμόλυσης.

7. Δευτεροπαθής ΑΑΑΠέραν όσων ήδη αναφέρθηκαν, οι ειδικότερες επιλο-

γές για τις διάφορες περιπτώσεις δευτεροπαθούς ΑΑΑ δί-δονται στην ανασκόπηση των Lechner και Jagger.7

ΑυΤΟΑνΟΣΗ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑ ΑπΟ ψυΧΡΑ ΑνΤΙΣΩΜΑΤΑΑιτιολογία-Επιδημιολογία

το σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών παρουσιάζεται σε χρόνια μορφή που είναι η συχνότερη ή οξεία μορφή που συνήθως εμφανίζεται σε παιδιά και εφήβους μετά από λοίμωξη.2 Ανάλογα με το υποκείμενο αίτιο διαχωρίζεται επίσης σε πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές. η πρωτοπαθής χρόνια μορφή (πρωτοπαθής νόσος εκ ψυχροσυγκολλητι-νών; primary cold agglutinin disease, PCAD), στην οποία δεν αναδεικνύεται «επίσημο» υποκείμενο νόσημα, εμφα-νίζεται σε μεγαλύτερες ηλικίες με κορυφή στην 7η δεκα-ετία της ζωής και ελαφρά επικράτηση των γυναικών.2,53-56

η πρωτοπαθής νόσος εκ ψυχροσυγκολλητινών αντιπρο-σωπεύει περίπου το 13-16% των περιπτώσεων ΑΑΑ.2,53,54

η ετήσια επίπτωσή της είναι 1/1.000.000, ενώ ο επιπολα-σμός της 16/1.000.000.54,55 Πρόκειται κατ’ ουσίαν για ένα Β-μονοκλωνικό νόσημα, που χαρακτηρίζεται από την πα-ρουσία μονοκλωνικών IgM (τυπικά κ) αυτοαντισωμάτων στα πλαίσια IgM-MGUS ή «λανθάνοντος» Β-λεμφώματος (τυπικά λεμφοπλασματοκυτταρικού ή οριακής ζώνης) με διήθηση μυελού αλλά χωρίς εμφανή κλινικά ευρήματα.7 Ως εκ τούτου απαιτεί αρνητική κλινική εξέταση και απει-κονιστικό έλεγχο για λέμφωμα.54 η νόσος έχει σταθερή κλινική πορεία με πολύ σπάνιες περιπτώσεις (3-4%) με-τατροπής σε διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα. οι κύριες δευτεροπαθείς αιτίες του συνδρόμου ψυχρο-συγκολλητινών είναι τα «επίσημα» λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα και οι λοιμώξεις. τα λεμφοϋπερπλαστικά νοσή-ματα (π.χ. μακροσφαιριναιμία Waldenström, λεμφώματα, Β-Χλλ) τυπικά προκαλούν χρόνια νόσο. το σύνδρομο επίσης μπορεί να συνδυάζεται με συμπαγή νεοπλάσματα, όπως το πλακώδες καρκίνωμα του πνεύμονος, μεταστατι-κό αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου ή των επινεφρι-δίων, βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και μεικτοί όγκοι της παρωτίδος. ςυχνότερα λοιμώδη αίτια είναι η πνευμονία από μυκόπλασμα και η λοιμώδης μονοπυρήνωση, που προκαλούν μάλλον παροδικό σύνδρομο. Έχουν επίσης ενοχοποιηθεί και άλλοι λοιμογόνοι παράγοντες, όπως οι αδενοϊοί, ο κυτταρομεγαλοϊός, οι ιοί της γρίππης, ο έρ-πητας ζωστήρας και ο HIV, η Listeria monocytogenes, η Legionella και το treponema pallidum.

Page 45: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 39

Παθοφυσιολογίαη διαδικασία ξεκινά όταν τα ψυχρά αντισώματα συν-

δέονται με τα ερυθρά στην περιφέρεια του σώματος, που είναι ψυχρότερη. Αφού η θερμοκρασία στα άκρα ποικί-λει μεταξύ 28 και 31οC, τα ψυχρά αντισώματα που έχουν μεγάλο θερμικό εύρος, πέραν των 30 οC, μπορεί να απο-τελούν αιτία χρόνιας αιμόλυσης. οι ψυχροσυγκολλητί-νες με χαμηλότερο θερμικό εύρος απαιτούν αποκλειστικά ψυχρό περιβάλλον για να συνδεθούν με τα ερυθρά. τα IgM αυτοαντισώματα συγκολλούν τα ερυθρά, καθηλώ-νουν/ενεργοποιούν τον παράγοντα C1 και πυροδοτούν τον κλασσικό καταρράκτη του συμπληρώματος. η C1-εστεράση ενεργοποιεί τους παράγοντες C2 και C4 με παραγωγή κονβερτάσης του C3. Έτσι, ο παράγων C3 δι-ασπάται και το κλάσμα C3b εναποτίθεται στην επιφά-νεια των ερυθρών.54 Όταν τα ερυθρά επαναθερμανθούν αποσυγκολλώνται και οι ψυχροσυγκολλητίνες αποσυν-δέονται αλλά το C3b παραμένει συνδεδεμένο. ςτη συ-νήθη χρόνια κατάσταση (steady-state), τα επενδεδυμένα με C3b ερυθρά απομακρύνονται από το ΔΕς του ήπατος (εξωαγγειακή αιμόλυση). οι πιο υψηλές θερμοκρασίες της κεντρικής κυκλοφορίας διευκολύνουν την αιμόλυ-ση, διότι πρωτίστως μεγιστοποιούν την ενεργοποίηση του συμπληρώματος και δευτερευόντως προκαλούν φαύλο κύκλο με το διαχωρισμό των ψυχροσυγκολλητινών από τα ερυθρά και την εκ νέου σύνδεσή τους στην ψυχρότε-ρη περιφέρεια. η κατανάλωση των παραγόντων του συ-μπληρώματος περιορίζει την αιμόλυση. Εάν κατά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος το C3b ενεργοποιή-σει τον παράγοντα C5, σχηματίζεται το Membrane At-tack Complex (MAC) και προσβάλλεται η μεμβράνη των ερυθρών, με συνέπεια η αιμόλυση να είναι ενδαγγειακή, όπως συμβαίνει στις εξάρσεις της νόσου.

τα ψυχρά αντισώματα συνήθως έχουν ειδικότητα ένα-ντι του συστήματος Ii, και κατά 90% κατευθύνονται ένα-ντι του ι αντιγόνου. η συγκέντρωση της επιφάνειας των ερυθρών για τα ι/i αντιγόνα είναι αντιστρόφως ανάλογη για το καθένα: δηλ. τα νεογνικά ερυθρά εκφράζουν πιο έντονα το i, ενώ μετά τους 8 μήνες βρεφικής ζωής κυρί-ως εκφράζεται το ι. Επομένως, οι πίνακες με τα γνωστά RBCs θα ανιχνεύουν anti-I συγκολλητίνες, ενώ η ανίχνευ-ση anti-i απαιτεί RBCs από ομφάλιο λώρο.53 Ειδικότητα για το ι αντιγόνο παρατηρείται στη πρωτοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών και στο δευτεροπαθές σύνδρομο από λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα και από μυκόπλα-σμα της πνευμονίας. οι anti-i συγκολλητίνες ανιχνεύο-νται στη λοιμώδη μονοπυρήνωση, σε λοίμωξη από CMV και σε λεμφώματα.57,58 ςε σπάνιες περιπτώσεις τα ψυχρά αντισώματα έχουν ειδικότητα έναντι του Pr αντιγόνου.

Κλινικές Εκδηλώσειςτα συμπτώματα και σημεία που εμφανίζουν οι ασθε-

νείς με σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών σχετίζονται με την αναιμία, την αιμόλυση και την έκθεση στο ψύχος.

Ασθενείς με πρωτοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλη-τινών ή δευτεροπαθές σύνδρομο που οφείλεται σε λεμ-φοϋπερπλαστική νόσο, συχνά εμφανίζουν ήπια χρόνια αιμολυτική αναιμία αν και η έντασή της ποικίλει ευρύ-τατα μεταξύ των ασθενών και μπορεί να επηρεάζει ση-μαντικά την ποιότητα ζωής.53,54 η πορεία συνήθως είναι σταθερή αλλά οξέα επεισόδια αιμόλυσης με αιμοσφαι-ριναιμία και αιμοσφαιρινουρία εμφανίζονται συχνότερα κατά τους χειμερινούς μήνες καθώς και κατά την πορεία εμπυρέτων νοσημάτων. το τελευταίο οφείλεται στην αύ-ξηση των επιπέδων, και επομένως του διαθέσιμου, συ-μπληρώματος λόγω της φλεγμονής. Αντιστρόφως, είναι γνωστό ότι τα επίπεδα του συμπλήρωματος, στην χρό-νια σταθερή κατάσταση, είναι ελαττωμένα λόγω της συνεχούς κατανάλωσης. οι ασθενείς με σύνδρομο ψυ-χροσυγκολλητινών μπορεί να έχουν ίκτερο. η παρουσία σπληνομεγαλίας ή λεμφαδενοπάθειας επιβάλλει περαι-τέρω διερεύνηση για υποκείμενο «επίσημο» λέμφωμα.

τα συμπτώματα που σχετίζονται με διαταραχές της κυκλοφορίας στο ψύχος, εάν καταγραφούν προσεκτικά, αφορούν έως και 90% των ασθενών, με βαρύτητα που ποικίλλει από ακροκυάνωση έως σοβαρό φαινόμενο Raynaud.54,56 ςπάνια, η συγκόλληση των ερυθρών είναι τόσο σοβαρή ώστε να προκαλέσει αγγειακή απόφραξη και νέκρωση.

η κλινική εικόνα της λοιμώδους δευτεροπαθούς μορ-φής του συνδρόμου βελτιώνεται με την ανοσολογική απάντηση στο λοιμογόνο παράγοντα. τα συμπτώματα εμφανίζονται 2-3 εβδομάδες μετά την έναρξη της λοί-μωξης και υφίενται αυτόματα 2-3 εβδομάδες αργότε-ρα. τυπικά, οι ασθενείς εμφανίζονται με ωχρότητα και ίκτερο αλλά σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να παρατη-ρηθεί μεγάλου βαθμού αιμοσφαιρινουρία και παροδική νεφρική ανεπάρκεια. τα αντισώματα που παράγονται εί-ναι ολιγοκλωνικά, συνήθως έχουν χαμηλό τίτλο και εξα-φανίζονται σε 2-3 μήνες.

Εργαστηριακά Ευρήματαη διάγνωση του χρονίου συνδρόμου εκ ψυχροσυγκολ-

λητινών απαιτεί την ανάδειξη χρόνιας αιμολυτικής αναι-μίας, τίτλου ψυχροσυγκολλητινών ≥1/64 στους 4οC και τυπικά ευρήματα στην αντίδραση Coombs (ιδέ κατωτέρω).

Βασικός Εργαστηριακός Έλεγχοςοι ψυχροσυγκολλητίνες συγκολλούν τα ερυθρά και

περιπλέκουν την εικόνα του επιχρίσματος και τις μετρή-σεις των ερυθρών και των ερυθροκυτταρικών δεικτών στους αυτόματους αιματολογικούς αναλυτές. η διαπί-στωση «εξαιρετικά περίεργων» μετρήσεων όσον αφορά την ερυθρά σειρά παραπέμπει σε σύνδρομο ψυχροσυ-

Page 46: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al40

γκολλητινών. η συγκόλληση των ερυθρών πλασματικά αυξάνει το μέσο όγκο ερυθρών (MCV), ενώ χαρακτηρι-στικά μειώνεται ο αριθμός των ερυθρών. τα ευρήματα αυτά διαπιστώνεται ότι είναι πλασματικά με την εξέτα-ση του επιχρίσματος του αίματος που θα αποκαλύψει την συγκόλληση και με την εξέταση των ιστογραμμάτων από τον αυτόματο αναλυτή, στα οποία πληθυσμοί ερυθρών εμφανίζονται με MCV 2 ή 3 φορές μεγαλύτερο από τα φυσιολογικά ερυθρά του ασθενούς. Αυτά τα παθολογι-κά ευρήματα εξαφανίζονται όταν το δείγμα θερμανθεί, γεγονός που υποδεικνύει την παρουσία ψυχροσυγκολλη-τινών και όχι το σχηματισμό rouleaux.

κατά τα άλλα στο σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών παρατηρούνται τα γνωστά εργαστηριακά ευρήματα αιμό-λυσης (πίνακας 1). η αναιμία στο χρόνιο σύνδρομο είναι συνήθως ήπια έως μέτρια (διάμεση τιμή 8.9 g/dL σε μία μελέτη). ςε σοβαρές όμως περιπτώσεις και κυρίως κα-τά τις εξάρσεις, η αναιμία είναι βαρύτερη και μπορεί να υπάρχουν στοιχεία ενδαγγειακής αιμόλυσης. τα λευκά και τα αιμοπετάλια είναι φυσιολογικά. το επίχρισμα αναδει-κνύει συγκόλληση, πολυχρωματοφιλία, ανισοκυττάρωση, ποικιλοκυττάρωση και σφαιροκυττάρωση.53,58 ςτην πρω-τοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών η ηλεκτροφόρηση λευκωμάτων συνήθως αποκαλύπτει την παρουσία μονο-κλωνικής IgM πρωτεϊνης, ενώ, όταν είναι αρνητική, το εύρημα είναι αντιληπτό στην ανοσοκαθήλωση.

η εξέταση του μυελού περιλαμβάνεται στη διαγνω-στική προσπέλαση της χρονίας νόσου εκ ψυχροσυγκολ-λητινών καθώς, εκτός από την αντιδραστική υπερπλασία της ερυθράς σειράς, σχεδόν στο σύνολο των ασθενών -με ανοσοιστοχημεία ή κυτταρομετρία ροής- ανευρίσκονται μονοκλωνικές λεμφοπλασματοκυτταρικές αθροίσεις. μορφολογικά και ανοσοφαινοτυπικά ευρήματα ενδει-κτικά B-λεμφώματος ανευρίσκονται σε ποσοστό >75% και στην πλειοψηφία των περιπτώσεων είναι συμβατά με λεμφοπλασματοκυτταρικό λέμφωμα. οι ασθενείς με χρόνια πρωτοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών και ένα χαμηλής κακοηθείας χρόνιο λεμφοϋπερπλαστικό νόση-μα στο μυελό, εκτός απο τις πολύ σπάνιες περιπτώσεις μετατροπής, παραμένουν σταθεροί για δεκαετίες, χωρίς κλινικές ενδείξεις λεμφώματος.

Αντίδραση Coombsτο σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών τυπικά οφείλεται

σε IgM (σπάνια IgG ή IgA) αντισώματα και στο συμπλή-ρωμα.55,59 ςχεδόν όλοι οι ασθενείς έχουν θετική άμεση Coombs με anti-C3. το αποτέλεσμα για anti-IgM είναι αρνητικό, διότι τα IgM αυτοαντισώματα διαχωρίζονται από τα ερυθρά ύστερα από τη σύνδεση με το συμπλή-ρωμα και δεν ανιχνεύονται in vitro. τα ψυχρά αυτοαντι-σώματα στην πρωτοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών ή στο δευτεροπαθές σύνδρομο επί λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων τυπικά είναι μονοκλωνικά IgM, η ελαφρά

άλυσος είναι κυρίως, αλλά όχι αποκλειστικά, κάππα55,56 και η βαρειά αλυσίδα σχεδόν πάντα χρησιμοποιεί το γο-νίδιο V(H)4-34.56,58,60

Ψυχροσυγκολλητίνεςτο δείγμα για τιτλοποίηση των ψυχροσυγκολλητι-

νών λαμβάνεται και διατηρείται στους 37ºC έως ότου σχηματιστεί ο θρόμβος, οπότε αφαιρείται και συλλέγε-ται ο ορός. ο τίτλος των ψυχροσυγκολλητινών στον ορό ποικίλλει πολύ μεταξύ των ασθενών. ςτον ίδιο ασθενή ο τίτλος μπορεί να παραμείνει σταθερός για πολλά χρόνια. Αύξηση του τίτλου μπορεί να παρατηρηθεί στις σπάνιες περιπτώσεις μετατροπής σε λέμφωμα υψηλής κακοηθεί-ας πριν ακόμη υπάρξουν άλλες εκδηλώσεις της μετατρο-πής (πχ λεμφαδενοπάθεια).61

Ψυχροσυγκολλητίνες ανιχνεύονται σε χαμηλό τίτλο και σε υγιείς ενήλικες αν η εξέταση πραγματοποιηθεί στους 0-4οC (<1/40 σχεδόν σε όλους τους φυσιολογικούς μάρ-τυρες και συνήθως <1/10). ο τίτλος των ασθενών με σύν-δρομο ψυχροσυγκολλητινών είναι >1/1000 αλλά μπορεί να φτάσει και 1/50.000 ή περισσότερο. Αν και αιμόλυση μπορεί να παρατηρηθεί και με σημαντικά χαμηλότερους τίτλους, κλινικώς σημαντικά ως επί το πλείστον θεωρού-νται τα ψυχρά αντισώματα με τίτλο >1/512.7,56

Εξ’ ορισμού τα ψυχρά αυτοαντισώματα αντιδρούν πιο ισχυρά στους 0-4°C. ςτις παθολογικές περιπτώσεις όμως χαρακτηρίζονται από μεγάλο θερμικό εύρος, το οποίο εί-ναι καλύτερος προγνωστικός δείκτης αιμόλυσης συγκρι-τικά με τον τίτλο του αντισώματος.

Θεραπείαη θεραπεία εξαρτάται από την αιτιολογία και τη βα-

ρύτητά του συνδρόμου. Φαρμακευτική αγωγή απαιτείται σε συμπτωματική αναιμία, εξάρτηση από μεταγγίσεις και σημαντικά συμπτώματα περιφερικής ισχαιμίας (κυκλο-φορικές διαταραχές).

Αποφυγή ψύχουςοι περισσότεροι ασθενείς με πρωτοπαθή νόσο εκ ψυ-

χροσυγκολλητινών έχουν μόνο ήπια αναιμία, γι’ αυτό η αποφυγή του ψύχους είναι η μόνη απαραίτητη θεραπεία πρώτης γραμμής, ενώ συνιστάται συμπληρωματική αγω-γή με φυλλικό οξύ.2,54

Κυτταροτοξική θεραπείαΑσθενείς με σοβαρή αιμόλυση μπορεί να ωφεληθούν

από θεραπεία με χλωραμβουκίλη ή κυκλοφωσφαμίδη που στοχεύουν στη μείωση της παραγωγής του αντισώ-ματος. η χλωραμβουκίλη χορηγείται σε αρχική δόση 2-4 mg/ημέρα p.o. και η κυκλοφωσφαμίδη σε δόση 100-150 mg/ημέρα p.o. συνεχώς. οι δόσεις ρυθμίζονται κατά την

Page 47: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 41

πορεία ανάλογα με τη μυελοτοξικότητα. η κυκλοφωσφα-μίδη μπορεί επίσης να χορηγηθεί σε υψηλότερες δόσεις για 4 ημέρες κάθε 2-3 εβδομάδες. η θεραπεία μπορεί να συνδυασθεί με κορτικοειδή αλλά τα ποσοστά ανταπόκρι-σης είναι χαμηλά. οι ασθενείς με «επίσημο» λέμφωμα θα λάβουν την ενδεδειγμένη θεραπεία που θα οδηγήσει και στη θεραπεία της αιμόλυσης.54

Rituximabτο Rituximab αποτελεί αποτελεσματική και καλά ανε-

κτή θεραπεία για τους ασθενείς με πρωτοπαθή νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών είτε ως θεραπεία πρώτης γραμμής είτε μετά από αστοχία άλλων συμβατικών θεραπειών. Έχει χορηγηθεί με επιτυχία μόνο ή σε συνδυασμό με φλουντα-ραμπίνη. τα ποσοστά ανταπόκρισης στη μονοθεραπεία με Rituximab είναι 50-60% με διάμεση διάρκεια ανταπό-κρισης της τάξεως του 1 έτους,55,56,62,63 ενώ η προσθήκη φλουνταραμπίνης p.o. για 4 κύκλους ανά 28 ημέρες φαί-νεται να αυξάνει τη διάρκεια –και ίσως το βάθος και τα ποσοστά- ανταπόκρισης.64 οι ασθενείς που υποτροπιάζουν συχνά ανταποκρίνονται στην επαναχορήγηση Rituximab, ενώ ο συνδυασμός Rituximab-φλουνταραμπίνης μπορεί να είναι αποτελεσματικός σε ασθενείς ανθεκτικούς στη μονοθεραπεία με Rituximab. το Rituximab έχει χορηγη-θεί επίσης σε μικρή δόση (100 mg ανά εβδομάδα για 4 δόσεις) σε συνδυασμό με κορτικοειδή.44 Δεδομένης της αναποτελεσματικότητος των άλλων μορφών θεραπείας, το Rituximab αποτελεί την προτεινόμενη θεραπεία πρώ-της γραμμής, παρ’ ότι τυπικά είναι εκτός των εγκεκριμέ-νων ενδείξεων.7,54

ΠλασμαφαίρεσηΕπειδή τα IgM ψυχρά αντισώματα έχουν ενδαγγει-

ακή κατανομή, η πλασμαφαίρεση μπορεί να προσφέρει προσωρινή βελτίωση σε σοβαρή αιμόλυση και να χρη-σιμοποιηθεί προφυλακτικά για χειρουργικές επεμβάσεις που απαιτούν έκθεση σε ψύχος.2 Ωστόσο, επειδή η πλα-σμαφαίρεση δεν έχει καμμία επίδραση στην παραγω-γή ψυχροσυγκολλητινών, καλό είναι να συνδυάζεται με κυτταροτοξική/ανοσοκατασταλτική θεραπεία. μεγάλη προσοχή χρειάζεται επίσης κατά τη διάρκεια της πλα-σμαφαίρεσης, ώστε να μη μειωθεί η θερμοκρασία του αίματος και αυξηθεί η αιμόλυση.65,66

Άλλες θεραπείεςΘεραπείες που είναι αποτελεσματικές στην ΑΑΑ θερ-

μού τύπου, γενικά έχουν ελάχιστη θεραπευτική αξία στο σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών.54,66 τα ποσοστά ανταπό-κρισης στα κορτικοειδή είναι ~15%. κυρίως φαίνεται να αποδίδουν σε περιπτώσεις όπου τα αντισώματα βρίσκο-νται σε χαμηλούς τίτλους ή έχουν μεγάλο θερμικό εύρος. η σπληνεκτομή γενικά δεν αποδίδει, διότι η εξωαγγεια-

κή αιμόλυση εδώ γίνεται κατ’ εξοχήν στο ήπαρ. κάποιοι ασθενείς ωφελούνται από μικρές δόσεις ερυθροποιητίνης με σκοπό να διατηρούν αυξημένο ρυθμό παραγωγής ερυ-θρών. η ανασυνδυασμένη ιντερφερόνη-α έχει χρησιμο-ποιηθεί με καλά αποτελέσματα σε μικρό αριθμό ασθενών. Επίσης υπάρχουν αναφορές για την αποτελεσματικότη-τα του Eculizumab,67,68 του Bortezomib69 και του συνδυ-ασμού Rituximab-μπενδαμουστίνης.70

Μεταγγίσειςοι μεταγγίσεις πρέπει να γίνονται με φειδώ, διότι

μπορεί να ενισχύσουν την αιμόλυση και κυρίως διότι οι ψυχροσυγκολλητίνες προκαλούν διαγνωστικά προβλή-ματα στην τυποποίηση και διασταύρωση των μονάδων στην αιμοδοσία, οπότε χορηγούνται οι λιγότερο ασύμ-βατες μονάδες με υπαρκτό κίνδυνο ύπαρξης μη ανιχνεύ-σιμου αλλοαντισώματος. Όλες οι εξετάσεις πρέπει να γίνονται σε θερμοκρασία 37°C για να μειωθεί η επίδρα-ση των ψυχρών αντισωμάτων και να ανιχνευθούν πιθα-νά αλλοαντισώματα. Δεδομένου ότι δότες αρνητικοί για το αντιγόνο ι είναι πάρα πολύ σπάνιοι και τα περισσό-τερα ψυχρά αντισώματα είναι anti-ι, οι μεταγγίσεις πρέ-πει να χρησιμοποιούνται μόνο για ασθενείς με σοβαρά υποκείμενα καρδιαγγειακά νοσήματα. η μετάγγιση γί-νεται πάντα με πλυμένα ερυθρά με σκοπό την ελάττωση του φορτίου του εξωγενώς χορηγουμένου συμπληρώμα-τος προς αποφυγήν επιδείνωσης της αιμόλυσης. ο κίν-δυνος για επιπλέον αιμόλυση από τη μετάγγιση μπορεί να μειωθεί με τη θέρμανση του αίματος στους 37 οC και με τη διατήρηση του ασθενούς σε θερμό περιβάλλον.51,52

Δευτεροπαθές σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινώνςτο δευτεροπαθές σύνδρομο ψυχροσυγκολλητινών

συχνά δεν απαιτείται θεραπεία. Όταν όμως η αιμόλυση είναι σημαντική, συνιστάται θεραπεία με στόχο το υπο-κείμενο νόσημα. Επειδή τα CD20-θετικά χρόνια λεμφο-ϋπερπλαστικά νοσήματα παράγουν IgM μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη, η ΑΑΑ από ψυχρά αντισώματα ανταπο-κρίνεται εξαιρετικά σε θεραπεία με βάση το Rituximab.71 ςε περιπτώσεις που το υποκείμενο νόσημα είναι κάποιος λοιμώδης παράγων μπορεί να βοηθήσουν τα αντιβιοτικά ή στους ασθενείς με πνευμονία από μυκόπλασμα η IVIG. ςε περιπτώσεις σοβαρής αιμόλυσης μπορεί να απαιτη-θεί πλασμαφαίρεση, ενώ και τα υπόλοιπα υποστηρικτι-κά μέσα (μετάγγιση και ενυδάτωση) είναι απαραίτητα για να διατηρηθεί επαρκής αιματική ροή στους νεφρούς.

πΑΡΟΞυΣΜΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙνΟυΡΙΑ ΕΚ ψυΧΟυΣ (πΑψ)

η ΠΑΨ είναι μια σπάνια μορφή ΑΑΑ, που αφορά πε-ρίπου 2-10% των περιπτώσεων. Είναι ένα από τα πρώτα

Page 48: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al42

αιματολογικά σύνδρομα που περιγράφηκαν κλινικά, το 1872, οπότε αναγνωρίσθηκε η σχέση μεταξύ των καφε-κόκκινων ούρων (αιμοσφαιρινουρία) και της έκθεσης στο κρύο. ςύντομα ακολούθησε η συσχέτιση του συνδρόμου με την σύφιλη και η ανεύρεση του υπεύθυνου αντισώμα-τος από τους Donath και Landsteiner.72

Μορφέςςτο παρελθόν η ΠΑΨ ήταν άμεσα συνδεδεμένη με

δευτερογενή ή τριτογενή σύφιλη στα πλαίσια διασταυ-ρούμενης αντίδρασης. ςήμερα οι συχνότερες αιτίες είναι η μεταλοιμώδης και η αυτοάνοση.

μετά από λοίμωξη η ΠΑΨ εμφανίζεται κυρίως στα παιδιά. τυπικά ακολουθεί ιογενή λοίμωξη, συχνά ανε-μευλογιά. Αποτελεί μια από τις κύριες αιτίες αιμολυτι-κής αναιμίας στα παιδιά και συνήθως έχει οξεία παροδική πορεία. Άλλες ιογενείς λοιμώξεις που προκαλούν ΠΑΨ είναι η ιλαρά, η παρωτίτιδα, ο ΕΒV, ο CMV, ο έρπητας ζωστήρας, οι αδενοϊοί και ο ιός ινφλουένζας Α. ΠΑΨ μπο-ρεί επίσης να προκαλέσουν το μυκόπλασμα της πνευμονί-ας, ο αιμόφιλος, η E. Coli και ο εμβολιασμός για ιλαρά.73

ςτους ενήλικες, και σπάνια στα παιδιά, η ΠΑΨ είναι αυτοάνοσης αιτιολογίας και αποτελεί χρόνιο νόσημα που διαρκεί έτη. ςυχνά είναι ιδιοπαθής αλλά μπορεί να εμφα-νιστεί στο πλαίσιο άλλων αυτοανόσων νοσημάτων και σπάνια λεμφώματος ή Β-Χλλ.

Παθοφυσιολογίαη ΠΑΨ προκαλείται από ένα διφασικό, ψυχρού τύπου,

IgG αυτοαντίσωμα (αντίσωμα Donath-Landsteiner), που είναι πάντοτε πολυκλωνικό.72 το αντίσωμα έχει την ικα-νότητα να συνδέει αποτελεσματικά το συμπλήρωμα και ο τίτλος του ποικίλει πολύ από ασθενή σε ασθενή. Αντί-θετα από τα ψυχρά IgM αντισώματα, το αντίσωμα Don-ath-Landsteiner δεν προκαλεί συγκόλληση των ερυθρών.

ο μηχανισμός της αιμόλυσης είναι όμοιος με αυτόν στην νόσο εκ ψυχροσυγκολλητινών. τα διφασικά IgG αυ-τοαντισώματα με τα δύο πρώτα κλάσματα του συμπληρώ-ματος συνδέονται στα ερυθρά σε χαμηλές θερμοκρασίες, καθώς το αίμα κυκλοφορεί στην περιφέρεια. τα υπόλοιπα κλάσματα του συμπληρώματος συνδέονται πιο αποτελε-σματικά και προκαλούν λύση, όταν τα ερυθρά επιστρέ-ψουν από την περιφέρεια σε υψηλότερες θερμοκρασίες (37οC). Ενώ το μέγιστο θερμικό εύρος του αυτοαντισώ-ματος τυπικά δεν επεκτείνεται πάνω από τους 20οC in vitro, αιμόλυση μπορεί να εμφανισθεί και χωρίς έκθεση στο ψύχος με αδιευκρίνιστο μηχανισμό. ςποραδικά τα αντισώματα Donath-Landsteiner μπορεί να είναι μονο-φασικά, γιατί το θερμικό εύρος επεκτείνεται στη θερμο-κρασία του σώματος. τα αντισώματα Donath-Landsteiner είναι ιδιαιτέρως δραστικά, ώστε ακόμα και χαμηλοί τίτλοι

μπορεί να προκαλέσουν αιμόλυση.74,75 τα διφασικά IgG αυτοαντισώματα συχνά επιδεικνύουν ειδικότητα. ςυνή-θως απευθύνονται έναντι του Ρ αντιγόνου που υπάρχει στα RBCs σχεδόν κάθε ανθρώπου.

Κλινικές Εκδηλώσειςςτην ΠΑΨ μετά από λοίμωξη το αντίσωμα εμφανίζε-

ται περίπου 7-10 ημέρες μετά την εμφάνιση του πυρετού και διαρκεί για 6-12 εβδομάδες. ο μέγιστος τίτλος του αντισώματος εμφανίζεται ταχύτατα και μπορεί να προκα-λέσει σοβαρή αιμολυτική αναιμία ακόμη και θάνατο, εάν δεν υπάρξει η κατάλληλη αντιμετώπιση. η τυπική κλινι-κή εκδήλωση της ΠΑΨ είναι η σκούρα κόκκινη έως και μελανή απόχρωση των ούρων, λόγω της αιμοσφαιρινου-ρίας που ακολουθεί την ενδαγγειακή αιμόλυση μετά από έκθεση στο ψύχος. η έκθεση στο ψύχος μπορεί να είναι σύντομη και τα συμπτώματα ξεκινούν μέσα σε λεπτά ή ώρες. μπορεί επίσης να υπάρχουν γενικά συμπτώματα όπως οξεία έναρξη υψηλού πυρετού, φρίκια, άλγος στην οσφύ και/ή στα κάτω άκρα, κοιλιακά άλγη καθώς και κε-φαλαλγία, ναυτία, έμετοι, και διάρροια. Άλλα πιθανά συ-νοδά συμπτώματα είναι η κνίδωση στο ψύχος, αιμωδίες των άκρων και το φαινόμενο Raynaud. η αιμοσφαιρι-νουρία υποχωρεί με την πάροδο ωρών. τα συστηματικά συμπτώματα συνήθως υποχωρούν μέσα σε λίγες ώρες.2,73

η χρόνια μορφή ΠΑΨ χαρακτηρίζεται από υποτρο-πιάζοντα επεισόδια αιμόλυσης που επιδεινώνονται μετά από έκθεση στο ψύχος.

Εργαστηριακά Ευρήματατο κύριο αιματολογικό εύρημα είναι η αναιμία, η βα-

ρύτητα της οποίας ποικίλει ανάλογα με τον τίτλο και το θερμικό εύρος του αντισώματος, την έκθεση σε χαμηλές θερμοκρασίες και την ηλικία. ςτα παιδιά η τιμή της αι-μοσφαιρίνης συχνά είναι <5g/dl. τα ΔΕκ μπορεί να εί-ναι στην αρχή χαμηλά σε αριθμό. Αντίστοιχα, μπορεί να παρατηρηθεί αρχικά λευκοπενία που ακολουθείται από φυσιολογικά ή αυξημένα λευκά στη φάση της ανάρρω-σης. τα αιμοπετάλια συνήθως δεν επηρεάζονται. ςτους ενήλικες η αναιμία είναι συνήθως μετρίου βαθμού, με επιδείνωση κατά τους χειμερινούς μήνες.

το χαρακτηριστικό εύρημα είναι η αιμοσφαιρινου-ρία, που όμως δεν εμφανίζεται σε όλους τους ασθενείς. η πλειονότητα των ασθενών εμφανίζει εργαστηριακά ευρήματα ενδαγγειακής αιμόλυσης (πίνακας 1) με μειω-μένο συμπλήρωμα και αιμοσιδηρινουρία. ςτο επίχρισμα μπορεί να ανευρεθεί συγκόλληση ερυθρών, πολυχρωμα-τοφιλία, εμπύρηνα ερυθρά, ανισοκυττάρωση, ποικιλο-κυττάρωση, σφαιροκυττάρωση, και στα οξέα επεισόδια ερυθροφαγοκυττάρωση από τα πολυμορφοπύρηνα και

Page 49: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 43

τα μονοκύτταρα. τέλος, η ΠΑΨ μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια.75

η άμεση Coombs είναι θετική με anti-C3 και αρνη-τική με anti-IgG εκτός και αν πραγματοποιηθεί σε χαμη-λότερες θερμοκρασίες. η εξέταση Donath-Landsteiner αναπτύχθηκε για να ανιχνεύει διφασικά IgG αυτοαντι-σώματα που είναι υπεύθυνα για ΠΑΨ. Περιλαμβάνει in vitro εξέταση για αιμόλυση με ορό ασθενούς, πλυμένα ερυθρά γνωστής ομάδας αίματος που εκφράζουν το αντι-γόνο Ρ και νωπό ορό (ως πηγή συμπληρώματος). Ένας αριθμός δειγμάτων επωάζεται μόνο στους 0-4οC, άλλα δείγματα επωάζονται μόνο στους 37οC, και άλλα δείγ-ματα επωάζονται πρώτα στους 0-4οC για 30 min και με-τά στους 37οC για 60 min με σκοπό να ενεργοποιηθούν τα συστατικά του συμπληρώματος που συνδέονται και δρούν αργότερα. κατά την εξέταση, εάν υπάρχει αντί-σωμα, εμφανίζεται αιμόλυση. Αιμόλυση δε θα εμφανι-σθεί στο δείγμα που διατηρείται σταθερά στους 37οC. η διαγνωστική αυτή δοκιμασία δεν είναι πολύ ευαίσθητη, καθώς τα φυσιολογικά ερυθρά αιμολύονται δύσκολα με ανθρώπειο συμπλήρωμα. Έτσι, σε αρκετούς ασθενείς με ΠΑΨ και χαμηλούς ή μέτριους τίτλους αντισώματος, δεν τίθεται η διάγνωση. για την αύξηση της ευαισθησίας της μεθόδου έχουν περιγραφεί άλλες μέθοδοι που όμως δεν χρησιμοποιούνται ευρέως, όπως η χρησιμοποίηση ερυ-θρών PNH, που εμφανίζουν μεγάλη ευαισθησία στη λύ-ση με συμπλήρωμα.

Θεραπείαη θεραπεία του οξέος επεισοδίου στα παιδιά είναι κυ-

ρίως συμπτωματική, καθώς οι περισσότερες μορφές ΠΑΨ είναι αυτοπεριοριζόμενες, Περιλαμβάνει κυρίως τη δια-τήρηση του ασθενούς σε θερμό περιβάλλον και το συχνό έλεγχο της αιμοσφαιρίνης, διότι η αναιμία μπορεί αιφνι-δίως να επιδεινωθεί. Εάν χρειάζεται μετάγγιση αίματος, ιδανικά θα έπρεπε να χορηγηθούν Ρ-αρνητικές μονάδες, οι οποίες είναι εξαιρετικά σπάνιες. οι Ρ-θετικές μονά-δες μπορεί να είναι αποτελεσματικές, αρκεί να χορηγού-νται θερμές. τα κορτικοειδή δεν είναι αποτελεσματικά σε όλες τις περιπτώσεις, συχνά όμως χρησιμοποιούνται σε βαριά αναιμικούς ασθενείς. η σπληνεκτομή δεν ωφελεί. ςε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις η πλασμαφαίρε-ση μπορεί προσωρινά να ανακόψει την αιμόλυση. Θεω-

ρητικά, λόγω της συμμετοχής του συμπληρώματος στην αιμόλυση, δραστική θεραπεία θα ήταν το eculizumab, αντίσωμα κατά του C5, αλλά δεν υπάρχουν δεδομένα για την χρήση του στην ΠΑΨ.76,77

ςτα χρόνια επεισόδια η θεραπεία είναι συνδυασμός της αποφυγής του ψύχους και της χρήσης ανοσοκατα-σταλτικών, αρχικά κορτικοειδών και επί αποτυχίας κυ-κλοφωσφαμίδης και αζαθειοπρίνης. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την αποτελεσματικότητα του rituximab.78 η σπληνεκτομή δεν ενδείκνυται καθώς ο σπλήνας δε συμ-μετέχει στην παθογένεση της ΠΑΨ. η σύφιλη πρέπει να αποκλείεται σε ασθενείς με χρόνια ΠΑΨ. Εάν υπάρχει, η θεραπεία της είναι η λύση για την αιμόλυση.

ΜΕΙΚΤΟυ ΤυπΟυ ΑΑΑμερικοί ασθενείς με ΑΑΑ από θερμά αντισώματα

μπορεί να εμφανίζουν και ψυχρά αντισώματα. τα ψυχρά αντισώματα στην πλειονότητα τους δεν είναι κλινικώς ση-μαντικά, ωστόσο περιστασιακά έχουν μεγάλο θερμικό εύ-ρος (μεγαλύτερο από 30οC) ή υψηλούς τίτλους (>1:1000 στους 0-4°C), χαρακτηριστικά δηλ. συμβατά με σύνδρο-μο ψυχροσυγκολλητινών. οι μεικτού τύπου ΑΑΑ μπο-ρεί να είναι ιδιοπαθείς ή δευτεροπαθείς οφειλόμενες σε λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα ή ςΕλ. οι ασθενείς στις περισσότερες περιπτώσεις έχουν χρόνια πορεία με εξάρ-σεις, κατά τις οποίες παρατηρείται επιδείνωση της αναι-μίας με αιμοσφαιρίνη της τάξεως των 5.0 g/dl. Αυτές οι εξάρσεις δε φαίνεται να σχετίζονται με έκθεση στο ψύχος και δεν προκαλούν ακροκυάνωση ή φαινόμενο Raynaud.2

η άμεση Coombs είναι θετική και για το IgG και για το C3. ςτην μεικτού τύπου ΑΑΑ εμφανίζονται δυσκολίες τόσο στην ανίχνευση των αντισωμάτων όσο και στη δια-σταύρωση. το έκλουμα τυπικά αναδεικνύει παναντίσω-μα θερμό του τύπου IgG. το ψυχρό αντίσωμα συνήθως έχει ειδικότητα έναντι του ι αντιγόνου αλλά έχει παρα-τηρηθεί και ειδικότητα για το i. Αν κριθεί απαραίτητη η μετάγγιση, θα επιλεγούν οι λιγότερο ασύμβατες μονάδες.

οι μεικτού τύπου ΑΑΑ ανταποκρίνονται στη θεραπεία όπως η ΑΑΑ από θερμά αντισώματα. Έτσι οι ασθενείς ανταποκρίνονται στα στεροειδή και ανοσοκατασταλ-τικούς παράγοντες ή ακόμα και στη σπληνεκτομή. Αν υπάρχει υποκείμενο νόσημα πρέπει να χορηγείται η κα-τάλληλη θεραπεία.

Page 50: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al44

Βιβλιογραφία1. Babior BM, Stossel TP (Eds). Red blood cell diseases: Red

cell production, red cell indices, and the reticulocyte count. In: Hematology. A Pathophysiological Approach. Churchill Livingstone, New York 1984; 13-23.

2. Gehrs BC, Friedber RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2002; 69:258-271.

3. Garratty G. Immune hemolytic anemia associated with drug therapy. Blood Rev. 2010; 24:143-150.

4. Garbe E, Andersohn F, Bronder E, et al. Drug induced immune haemolytic anaemia in the Berlin Case-Control Surveillance Study. Br J Haematol. 2011; 154:644-653.

5. Engelfriet CP, Borne AE, Beckers D, et al. Autoimmune haemolytic anaemia: serological and immunochemical characteristics of the autoantibodies; mechanisms of cell destruction. Ser Haematol. 1974; 7:328-347.

6. Barros MM, Blajchman MA, Bordin JO. Warm autoim-mune hemolytic anemia: recent progress in understanding the immunobiology and the treatment. Transfus Med Rev. 2010; 24:195-210.

7. Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemia in adults. Blood. 2010; 116:1831-1838.

8. Stahl D, Lacroix-Desmazes S, Heudes D, et al. Altered control of self-reactive IgG by autologous IgM in patients with warm

autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2000; 95:328-335.9. Ward FJ, Hall AM, Cairns LS, et al. Clonal regulatory T

cells specific for a red blood cell autoantigen in human autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2008; 111:680-687.

10. Zupańska B, Lawkowicz W, Górska B, et al. Autoimmune haemolytic anaemia in children. Br J Haematol. 1976; 34:511-520.

11. Sokol RJ, Stamps R, Booker DJ, et al. Posttransplant immune-mediated hemolysis. Transfusion. 2002; 42:198-204.

12. Sallah S, Sigounas G, Vos P, et al. Autoimmune hemolytic anemia in patients with non-Hodgkin’s lymphoma: charac-teristics and significance. Ann Oncol. 2000; 11:1571-1577.

13. Hodgson K, Ferre G, Montserrat E, et al. Chronic lympho-cytic leukemia and autoimmunity: a systematic review. Haematologica. 2011; 96:752-761.

14. Pangalis GA, Vassilakopoulos TP, Dimopoulou MN, Siakan-taris MP, Kontopidou FN, Angelopoulou MK. B-chronic lymphocytic leukemia: practical aspects. Haematol Oncol. 2002; 20:103-146.

15. Lechner K, Chen YA. Paraneoplastic autoimmune cytopenias in Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2010; 51:469-474.

16. Dimou M, Angelopoulou MK, Pangalis GA, et al. Autoim-mune haemolytic anemia and autoimmune thrombocytopenia at diagnosis and during follow-up of Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma. 2012; 53:1481-1487.

Autoimmune haemolytic anaemia (ΑΙΗΑ)by Flora κοntopidou1, Helen Sinni2, Theodoros P. Vassilakopoulos2

12nd Clinic of Internal Medicine National and Kapodistrian University of Athens, Ippokration Hospital, Αthens, 2Hematology Clinic National and Kapodistrian University of Athens, Laiko General Hospital,

Goudi, Αthens, Greece

ABSTRACT: AIHA is an uncommon but potentially fatal condition. It results from autoantibodies with specificity against red blood cell (RBC) antigens leading to the premature removal of red cells from the circulation. Anemia may occur if the rate of red cell removal exceeds the ability of the bone marrow to produce new red cells. AIHA may be idiopathic or secondary to drugs or underlying conditions such as lymphoproliferative disease, viral or mycoplasmal infection, or autoimmune disorders. Cases of AIHA generally are classified according to the characteristic temperature reactivity of the RBC autoantibody and include warm AIHA, cold agglutinin syndrome, paroxysmal cold hemoglobilinuria and mixed-type AIHA. The diagnosis is based on the clinical presentation and a serologic work up which Includes the documentation of the presence of hemolysis along with demonstration of the presence of an autoanti-body and/or complement components on the surface of the patient’s red cells [usually by the direct an-tiglobulin (Coombs’) test]. The aim of treatment of AIHA is to reverse the hemolytic process either by reducing antibody production or by removing the primary site of destruction, or by reducing the interac-tion between splenic macrophages and the antibody-coated RBCs. Unfortunately, the evidence available for the treatment of AIHA is sparse and of low methodologic quality, based predominantly on small case series. Glucocorticoids are frequently used as the first therapy for warm AIHA. Splenectomy is the most commonly described treatment for relapsed or refractory AIHA. Other effective agents include rituximab and immunomodulatory drugs. The most useful single therapy in cold agglutinin disease is avoidance of cold exposure, while rituximab (with or without cytotoxic treatment) forms the basis of drug therapy, when such intervention is required.. Packed red cell transfusions are used only when AIHA presents as a medical emergency in patients with underlying cardiac disease.

Page 51: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία 45

17. Kokori SI, Ioannidis JP, Voulgarelis M, et al. Autoimmune hemolytic anemia in patients with systemic lupus erythe-matosus. Am J Med. 2000; 108:198-204.

18. Lambert JF, Nydegger UE. Geoepidemiology of autoimmune hemolytic anemia. Autoimmun Rev. 2010; 9:A350-354.

19. Marchand A, Galen RS, Van Lente F. The predictive value of serum haptoglobin in hemolytic disease. JAMA. 1980; 243:1909-1911.

20. Chaplin H Jr. Clinical usefulness of specific antiglobulin reagents in autoimmune hemolytic anemias. Prog Hematol. 1973; 8:25-49.

21. Wheeler CA, Calhoun L, Blackall DP. Warm reactive au-toantibodies: clinical and serologic correlations. Am J Clin Pathol. 2004; 122:680-685.

22. Sachs UJ, Röder L, Santoso S, et al. Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 cases. Br J Haematol. 2006; 132:655-656.

23. Bencomo AA, Diaz M, Alfonso Y, et al. Quantitation of red cell-bound IgG, IgA, and IgM in patients with autoimmune hemolytic anemia and blood donors by enzyme-linked im-munosorbent assay. Immunohematology. 2003; 19:47-53.

24. Arndt PA, Leger RM, Garratty G. Serologic findings in auto-immune hemolytic anemia associated with immunoglobulin M warm autoantibodies. Transfusion. 2009; 49:235-242.

25. Kamesaki T, Toyotsuji T, Kajii E. Characterization of direct antiglobulin test-negative autoimmune hemolytic anemia: a study of 154 cases. Am J Hematol. 2013; 88:93-96.

26. Kamesaki T, Oyamada T, Omine M, et al. Cut-off value of red-blood-cell-bound IgG for the diagnosis of Coombs-negative autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2009; 84:98-101.

27. Sallah S, Wan JY, Hanrahan LR. Future development of lymphoproliferative disorders in patients with autoimmune hemolytic anemia. Clin Cancer Res. 2001; 7:791-794.

28. Olayemi E, Awodu OA, Bazuaye GN. Autoimmune hemolytic anemia in HIV-infected patients: a hospital based study. Ann Afr Med. 2008; 2:72-76.

29. Weiskopf RB, Viele MK, Feiner J, et al. Human cardiovas-cular and metabolic response to acute, severe isovolemic anemia. JAMA. 1998; 279:217-221.

30. Crowther M, Chan YL, Garbett IK, et al. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood. 2011; 118:4036-4040.

31. Dameshek W, Rosenthal MC, Schwartz LI. The treatment of aquired haemolytic anaemia with adrenocorticotrophic hormone. N Engl J Med. 1951; 244(4):117-127.

32. Akpek G, McAneny D, Weintraub L. Comparative response to splenectomy in Coombs-positive autoimmune hemolytic anemia with or without associated disease. Am J Hematol. 1999; 61:98-102.

33. Balague C, Targarona EM, Cerdan G, et al. Long term out-come after laparoscopic splenectomy related to hematologic diagnosis. Surg Endoscop. 2004; 18:1283-1287.

34. Flowers JL, Lefor AT, Steers J, et al. Laparoscopic sple-nectomy in patients with hematologic diseases. Ann Surg. 1996; 224:19-28.

35. Thomsen RW, Schoonen WM, Farkas DK, Riis A, Fryzek JP, Sørensen HT. Risk of venous thromboembolism in sple-nectomized patients compared with the general population and appendectomized patients: a 10-year nationwide cohort study [letter]. J Thromb Haemost. 2010; 8:1413-1416.

36. Zaja F, Iacona I, Masolini P, et al. B-cell depletion with rituximab as treatment for immune hemolytic anemia and chronic thrombocytopenia. Haematologica. 2002; 87:189-195.

37. Shanafelt TD, Madueme HL, Wolf RC, Tefferi A. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocyto-penic purpura, autoimmune hemolytic anemia, and Evans syndrome. MayoClin Proc. 2003; 78:1340-1346.

38. Narat S, Gandla J, Hoffbrand AV, Hughes RG, Mehta AB. Rituximab in the treatment of refractory autoimmune cy-topenias in adults. Haematologica. 2005; 90:1273-1274.

39. D’Arena G, Califano C, Annunziata M, et al. Rituximab for warm-type idiopathic autoimmune hemolytic anemia: a retrospective study of 11 adult patients. Eur J Haematol. 2007; 79:53-58.

40. Bussone G, Ribeiro E, Dechartres A, et al. and safety of rituximab in adults’ warm antibody autoimmune haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 cases. Am J Hematol. 2009; 84:153-157.

41. Dierickx D, Verhoef G, Van Hoof A, et al. Rituximab in auto-immune haemolytic anaemia and immune thrombocytopenic purpura: a Belgian retrospective multicentric study. J Intern Med. 2009; 266:484-491.

42. Peñalver FJ, Alvarez-Larrán A, Díez-Martin JL, et al. Ritux-imab is an effective and safe therapeutic alternative in adults with refractory and severe autoimmune hemolytic anemia. Ann Hematol. 2010; 89:1073-1080.

43. Michel M. Classification and therapeutic approaches in auto-immune hemolytic anemia: an update. Expert Rev Hematol. 2011; 4:607-618.

44. Barcellini W, Zaja F, Zaninoni A, et al. Low-dose rituximab in adult patients with idiopathic autoimmune hemolytic anemia: clinical efficacy and biological studies. Blood. 2012; 119:3691-3697.

45. Dierickx D, Verhoef G, Delannoy A. Rituximab in patients with refractory autoimmune hemolytic anemia. Ann Hematol. 2011; 90:985-986.

46. Gómez-Almaguer D, Solano-Genesta M, Tarín-Arzaga L, et al. Low-dose rituximab and alemtuzumab combination therapy for patients with steroid-refractory autoimmune cytopenias. Blood. 2010; 116:4783-4785.

47. Moyo VM, Smith D, Brodsky I, et al. High-dose cyclo-phosphamide for refractory autoimmune hemolytic anemia. Blood. 2002; 100:704-706.

48. Howard J, Hoffbrand AV, Prentice HG, et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory auto-immune haemo-lytic anaemia and autoimmune thrombocytopenia purpura. Br J Haematol. 2002; 117:712-715.

49. Majer RV, Hyde RD. High-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Clin Lab Haematol. 1988; 10:391-395.

50. Ruivard M, Tournilhac O, Montel S, et al. Plasma exchanges do not increase red blood cell transfusion efficiency in severe

Page 52: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Φ. Κοντοπίδου et al46

autoimmune hemolytic anemia: a retrospective case-control study. J Clin Apher. 2006; 21:202-206.

51. Garratty G, Petz LD. Approaches to selecting blood for transfusion to patients with autoimmune hemolytic anemia. Transfusion. 2002; 42:1390-1392.

52. Jefferies LC. Transfusion therapy in autoimmune hemolytic anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 1994; 8:1087-1104.

53. Gertz. MA. Cold agglutinin disease. Haematologica/τhe ηematology J. 2005; 91:439-441.

54. Berentsen S. How I manage cold agglutinin disease. Br J Haematol. 2011; 153:309-317.

55. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R, et al. Primary chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematologica. 2006; 91:460-466.

56. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. Cold agglutinin disease. Blood. Prepublished online June 11, 2013; doi: 10.1182/blood-2013-02-474437.

57. Feizi T. Monotypic cold agglutinins in infection by myco-plasma pneumoniae. Nature. 1967; 215:540-542.

58. Horwitz CA, Moulds J, Henle W, et al. Cold agglutinins in infectious mononucleosis and heterophil-antibody-negative mononucleosis-like syndromes. Blood. 1977; 50:195-202.

59. Evans RS, Turner E, Bingham M, et al. Chronic hemolytic anemia due to cold agglutinins. II. The role of C’ in red cell destruction. J Clin Invest. 1968; 47:691-701.

60. Potter KN. Molecular characterization of cold agglutinins. Transfus Sci. 2000; 22:113-119.

61. Michaux L, Dierlamm J, Wlodarska I, et al. Trisomy 3 is a consistent chromosome change in malignant lymphopro-liferative disorders preceded by cold agglutinin disease. Br J Haematol. 1995; 91:421-424.

62. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, et al. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood. 2004; 103:2925-2928.

63. Schollkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum OW, et al. Rituximab in chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 20 patients. Leuk Lymphoma. 2006; 47:253-260.

64. Berentsen S, Randen U, Vågan AM, et al. High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy for chronic cold agglutinin disease. Blood. 2010; 116:3180-3184.

65. Siami FS, Siami GA. A last resort modality using cryofil-

tration apheresis for the treatment of cold hemagglutinin disease in a Veterans Administration hospital. Ther Apher Dial. 2004; 8:398-403.

66. Gertz MA. Management of cold haemolytic syndrome. Br J Haematol. 2007; 138:422-429.

67. Röth A, Hüttmann A, Rother RP, et al. Long-term efficacy of the complement inhibitor eculizumab in cold agglutinin disease. Blood. 2009; 113:3885-3886.

68. Bommer M, Hochsmann B, Flegel WA, Doehner H, Schrezen-meier H. Successful treatment of complement mediated refractory haemolysis associated with cold and warm au-toantibodies using eculizumab [abstract]. Haematologica/The Hematology J. 2009; 94(Suppl. 2):241-242.

69. Carson KR, Beckwith LG, Mehta J. Successful treatment of IgM-mediated autoimmune hemolytic anemia with bort-ezomib. Blood. 2010; 115:915.

70. Gueli A, Gottardi D, Hu H, et al. Efficacy of rituximab bendamustine in cold agglutinin hemolytic anemia refrac-tory to previous chemo-immunotherapy treatments: a case report. Blood Transfus. 2013; 11:311-314.

71. Bauduer F. Rituximab: a very efficient therapy in cold ag-glutinins and refractory autoimmune haemolytic anaemia associated with CD20-positive, low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Haematol. 2001; 112:1085-1086.

72. Donath J, Landsteiner K. Uber paroxysmale hämoglobinurie. Münch Med Wochenschr. 1904; 51:1590-1593.

73. Bird GW, Wingham J, Martin AJ, et al. Idiopathic non-syphilitic paroxysmal cold haemoglobinuria in children. J Clin Pathol. 1976; 29:215-218.

74. Levine P, Celano MJ, Falkowski F. The specificity of the antibody in paroxysmal cold hemoglobinuria (P.C.H.). Ann N Y Acad Sci. 1965; 124:456-461.

75. Wise SC, Tinsley SH, Cook LO. Paroxysmal cold hemoglobi-nuria: a case report. Immunohematology. 2012; 28:118-123.

76. Berentsen S, Tjønnfjord GE. Diagnosis and treatment of cold agglutinin mediated autoimmune hemolytic anemia. Blood Rev. 2012; 26:107-115.

77. Mantadakis E, Bezirgiannidou Z, Martinis G, et al. Recurrence of paroxysmal cold hemoglobinuria in a boy after physical cooling for fever. J Pediatr Hematol Oncol. 2011; 33:40-42.

78. Koppel A, Lim S, Osby M, et al. Rituximab as successful therapy in a patient with refractory paroxysmal cold hemo-globinuria. Transfusion. 2007; 47:1902-1904.

Page 53: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική Αιμολυτική Αναιμία

Θεώνη Κανελλοπούλου, Σταυρούλα Γιαννούλη, Δημήτριος Πεκτασίδης

ΠΕΡιληΨη: η μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία συνοδεύει κλινικά σύνδρομα που χαρακτη-ρίζονται από θρομβωτική μικροαγγειοπάθεια, θρομβοπενία και παρουσία κατακερματισμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αίμα. η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα και το ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρο-μο αποτελούν τις πλέον κλασικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από μικροαγγειοπαθητική αιμολυ-τική αναιμία με κύριες εκδηλώσεις από το κεντρικό νευρικό σύστημα ή τους νεφρούς αντιστοίχως. η μεγάλη πρόοδος στην κατανόηση των μοριακών μηχανισμών των διαφόρων συνδρόμων επιτρέπει την αιτιοπαθογενετική ταξινόμησή τους, ανάλογα με την υποκείμενη μοριακή διαταραχή. η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα χαρακτηρίζεται από παρουσία αντισωμάτων έναντι της μεταλλοπρωτεϊνάσης ADAMTS13, ενώ το τυπικό ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο πυροδοτείται μετά από λοίμωξη με εντε-ροπαθογόνα βακτήρια που εκκρίνουν τοξίνες Shiga ή νευραμινιδάση. Ωστόσο, διάφοροι παράγοντες όπως, τοξικότητα φαρμάκων, κακοήθειες και αυτοάνοσα νοσήματα είναι δυνατόν να προκαλέσουν πα-ρόμοιο κλινικό σύνδρομο. Ανεξαρτήτως αιτιολογίας, οι μικροαγγειοπαθητικές αιμολυτικές αναιμίες χα-ρακτηρίζονται από υψηλή θνητότητα που απαιτεί έγκαιρη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση και εντάσσονται στις επείγουσες καταστάσεις τις εσωτερικής παθολογίας. Εκτός από μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, άλλες επίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής μπορεί να προκληθούν στα πλαίσια διαφόρων λοιμώξεων ή να είναι αποτέλεσμα έκθεσης σε φυσικούς ή τοξικούς παράγοντες.

Haema 2013; 4(1): 47-57 Copyright EAE

Β΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική κλινική και ομώνυμο Εργαστήριο, γ.Ν.Α. ιπποκράτειο

Διεύθυνση αλληλογραφίας: Θεωνη κανελλοπούλου, γ.Ν.Α. ιπποκράτειο, Βασιλίσσης ςοφίας 114, 115 27, Αθήνα, e-mail [email protected]

Aνασκόπηση

ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΟπΑΘΗΤΙΚΗ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑΕισαγωγή

ο όρος «μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία (μAA)» αποδίδεται σε μη ανοσολογικής αρχής αιμολυ-τική αναιμία, που προκαλείται από τον κατακερματισμού των ερυθροκυττάρων, λόγω δυσχέρειας στο πέρασμά τους μέσα από μέσα από αποφραγμένα ή στενωμένα αγγεία της μικροκυκλοφορίας τυπικά απαντάται σε καταστά-σεις που χαρακτηρίζονται από θρομβωτική μικροαγγειο-πάθεια (ΘμΑ) (Πίνακας 1), με αποτέλεσμα ισχαιμία και δυσλειτουργία διαφόρων οργάνων, θρομβοπενία από κα-τανάλωση αιμοπεταλίων στην περιφέρεια και παρουσία κατακερματισμένων ερυθροκυττάρων (σχιστοκύτταρα-κρανοκύτταρα) στο αίμα. η πρώτη αναφορά συνδρόμου

ΘμΑ στη βιβλιογραφία έγινε το 1925 από το Moschow-itz και αφορούσε μια κατάσταση οξείας αιμολυτικής αναιμίας με πυρετό, πετέχειες, νευρολογικά σημεία και σύντομα θανατηφόρο έκβαση. Παρόμοια περιστατικά πε-ριγράφτηκαν και τα επόμενα χρόνια και, με μελέτη των νεκροτομικών ευρημάτων, το 1952, ο Symmers ορίζει με παθολογοανατομικούς όρους το παραπάνω σύνδρομο ως μια κατάσταση που αφορά μερική ή ολική απόφραξη του αυλού των αγγείων της μικροκυκλοφορίας από αιμοπε-ταλιακούς θρόμβους και εκτεταμένες βλάβες του μικρο-αγγειακού τοιχώματος και ενδοθηλίου, όπως πάχυνση, οίδημα και αποκόλληση ενδοθηλιακών κυττάρων από τη βασική μεμβράνη και κατάληψη του υποενδοθηλιακού χώρου από νεκροβιωτικό υλικό1,2.

η θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα-ΘΘΠ (Throm-botic thrombocytopenic purpura-TTP) και το ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο-οΑς (Hemolytic uremic syndrome-HUS) αποτελούν τα πλέον κλασικά σύνδρομα ΘμΑ και η εκλεκτική προσβολή του κεντρικού νευρικού συστή-ματος-κΝς και νεφρών αντιστοίχως αντικατοπτρίζει την

Page 54: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Κανελλοπούλου et al48

ευρεία παθογενετική ετερογένεια παρά τη φαινομενική κλινική αλληλοεπικάλυψη3. Άλλα κλινικά σύνδρομα με εικόνα μικροαγγειοπαθητικής αιμολυτικής αναιμίας και παθολογοανατομικά ευρήματα ΘμΑ είναι δυνατόν να εμ-φανιστούν και σε άλλα καταστάσεις, όπως συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα, κακοήθειες, λόγω φαρμακευτικής τοξικότητας ή μετά από αγγειακή απόρριψη μοσχεύματος. Ανεξαρτήτως αιτιολογίας, η μΑΑ χαρακτηρίζεται από υψηλή θνητότητα, που απαιτεί έγκαιρη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση και εντάσσεται στις επείγουσες καταστάσεις της εσωτερικής παθολογίας.

Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύραη ΘΘΠ χαρακτηρίζεται από διάχυτη συσσώρευση

των αιμοπεταλίων και εκδηλώσεις ισχαιμίας ιστών και οργάνων, κυρίως του κΝς. η περιφερική κατανάλωση των έμμορφων στοιχείων του αίματος οφείλεται σε κα-ταστροφή τους κατά τη δίοδό τους από αιμοπεταλιακούς θρόμβους, σε συνθήκες στροβιλώδους ροής στη μικρο-κυκλοφορία, και χαρακτηρίζεται από εξαιρετικά χαμηλές τιμές αιμοπεταλίων (<20x103/ml) και παρουσία 1-4% σχι-στοκυττάρων στο επίχρισμα αίματος. η τιμή της γαλακτι-κής αφυδρογονάσης (LDH) αυξάνεται λόγω αιμόλυσης και ιστικής νέκρωσης, ενώ οι δοκιμασίες πήξης παραμέ-νουν φυσιολογικές4. η κλινικοεργαστηριακή «σφραγίδα» του κλασικού συνδρόμου περιλαμβάνει θρομβοπενία, μι-κροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία, νευρολογικές διαταραχές, νεφρική ανεπάρκεια και πυρετό. Ωστόσο, η βαρύτητα και η κλινική έκφραση της ΘΘΠ συχνά ποικίλ-λουν, καθιστώντας αναγκαίο ένα σύγχρονο ορισμό του συνδρόμου ως συνδυασμό μικροαγγειοπαθητικής αιμο-λυτικής αναιμίας και θρομβοπενίας, με ή χωρίς παρουσία νευρολογικών συμπτωμάτων και νεφρικής ανεπάρκειας,

σε ασθενή χωρίς άλλο υποκείμενο αίτιο που θα αιτιολο-γούσε εκδηλώσεις ΘμΑ4,5.

ςτην πλειονότητά της η ΘΘΠ είναι επίκτητη και πε-ριλαμβάνει την ιδιοπαθή μορφή αλλά και δευτεροπαθείς, όπως οι οφειλόμενες σε φάρμακα -κυρίως αντιαιμοπε-ταλιακά του τύπου της τικλοπιδίνης και σπανιότερα της κλοπιδογρέλης6. Περιστασιακά, η ΘΘΠ εμφανίζεται επί-σης τους τελευταίους μήνες της κύησης ή την περίοδο της λοχείας7. η συσχέτιση με τον ιό HIV παραμένει αντι-φατική και ερμηνεύεται αιτιοπαθογενετικά στα πλαίσια της γνωστής υπερδραστηριότητας που εμφανίζει η χυμι-κή ανοσία στους ασθενείς αυτούς8 (Πίνακας 1). Από την άλλη μεριά, η συγγενής ΘΘΠ είναι σπάνια, εμφανίζεται στη βρεφική ή παιδική ηλικία και συχνά μεταπίπτει σε χρόνια μορφή.

ςτην παθογένεια της ΘΘΠ καθοριστικό ρόλο παίζει ο παράγοντας von Willebrand (VWF), το βασικό συνδετι-κό μόριο της γλυκοπρωτεΐνης Iba των αιμοπεταλίων, που επάγει τη συγκόλλησή τους σε περίπτωση ρήξης του αγ-γειακού ενδοθηλίου, ενεργοποιώντας το μηχανισμό της πρωτογενούς αιμόστασης. ο VWF συντίθεται στα μεγα-καρυοκύτταρα και στα ενδοθηλιακά κύτταρα με τη μορ-φή μονομερών μοριακού βάρους 275,000 Daltons, τα οποία συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς σε πολυμε-ρή, εκατομμυρίων Daltons. τα πολυμερή του VWF σχη-ματίζονται κυρίως στα ενδοθηλιακά κύτταρα, όπου και αποθηκεύονται στα σωμάτια Weidel-Palade ως «ασυνή-θως μεγάλου μοριακού βάρους» πολυμερή (ULVWF). η ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων σε περίπτω-ση αγγειακής βλάβης ή ενδοθηλιακής καταστροφής έχει ως αποτέλεσμα την έκκριση των «ασυνήθως μεγάλου μοριακού βάρους» πολυμερών του VWF με τη μορφή γραμμοειδών μεγαλομορίων, τα οποία παραμένουν συν-δεδεμένα με τη μεμβράνη του ενδοθηλιακού κυττάρου και έχουν αυξημένη ικανότητα σύνδεσης με τη γλυκοπρωτε-

πίνακας 1. Αίτια επίκτητης θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Θρομβωτική θρομβοπενική πορφύρα Ιδιοπαθής Δευτεροπαθής Φαρμακευτική (Αντιαιμοπεταλιακά) HIV Κύηση – Λοχεία Αυτοάνοσα νοσήματα

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο Τυπικό σχετιζόμενο με διάρροια Άτυπο μη σχετιζόμενο με διάρροια

Κακοήθης υπέρταση Ιδιοπαθής Φαρμακευτική (bevacizumab)

ΜΑΑ μετά από μεταμόσχευση Αυτόλογη-αλλογενής μυελού των οστών Συμπαγά όργανα (Μεταμόσχευση νεφρού)

Αυτοάνοσα νοσήματα ΣΕΛ Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Σκληρόδερμα

ΜΑΑ της κύησης Προεκλαμψία Σύνδρομο HELLP

Κακοήθειες ΜΑΑ σχετιζόμενη με κακοήθεια Φαρμακευτική

Page 55: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική Αιμολυτική Αναιμία 49

ΐνη Iba, του συμπλόκου του υποδοχέα Iba-IX-V των αι-μοπεταλίων. η συγκόλληση των αιμοπεταλίων μέσω της γλυκοπρωτεΐνης Iba στα «ασυνήθως μεγάλου μοριακού βάρους» πολυμερή του VWF και η επακόλουθη συσσώ-ρευσή τους μέσω των υποδοχέων IIb-IIIa έχει ως αποτέ-λεσμα τη δημιουργία αιμοπεταλιακού θρόμβου9,10 (Εικόνα 1). η ADAMTS13 (α-disintegrin and metalloprotease with 8 thrombospondin-1 like domains) είναι μια γλυκοζυλιω-μένη γλυκοπρωτεΐνη, μοριακού βάρους 190.000 Daltons, που παράγεται στο ήπαρ και η δράση της αναστέλλεται από το ethylenediaminetetraacetic-acid (EDTA). τα «ασυ-νήθως μεγάλου μοριακού βάρους» πολυμερή του VWF διασπώνται από την ADAMTS13 κατά την απελευθέρω-σή τους από τα σωμάτια Weibel-Palade των ενδοθηλια-κών κυττάρων. Απαραίτητη για την πρωτεόλυση είναι η σύλληψη των μονομερών υπομονάδων του VWF από την ADAMTS13, η οποία και ευοδώνεται από μεταβολές της δομής του VWF σε συνθήκες στροβιλώδους ροής, όπως αυτές τις μικροκυκλοφορίας. ςε περίπτωση μη πρωτεολυ-τικής διάσπασης των «ασυνήθως μεγάλου μοριακού βά-ρους» πολυμερών του VWF σε συνθήκες στροβιλώδους ροής, τα αιμοπετάλια συσσωρεύονται μέσω των ενεργο-ποιημένων IIb-IIIa υποδοχέων τους στα ως άνω πολυμερή, δημιουργώντας αιμοπεταλιακούς θρόμβους. οι θρόμβοι αυτοί είναι δυνατόν να αποσπαστούν από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και να δημιουργήσουν εμβολές στα αγγεία της μικροκυκλοφορίας, επιτείνοντας έτσι την ιστική υποξία και επιφέροντας πολυοργανική βλάβη5,11.

ςε ασθενείς με ιδιοπαθή-σποραδική ΘΘΠ η ανεπάρ-κεια της ADAMTS13 οφείλεται στην παρουσία ανασταλ-τικών πολυκλωνικών IgG αντισωμάτων. Αναλόγως της χρησιμοποιούμενης τεχνικής, τα αντισώματα αυτά ανι-χνεύονται σε ποικίλο ποσοστό ασθενών (44-94%), ενώ οι αρνητικές περιπτώσεις πιθανότατα οφείλονται σε εξαι-ρετικά χαμηλά επίπεδα ανασταλτών, μη ανιχνεύσιμων με τις συμβατικές μεθόδους12. ο έλεγχος των αντισωμάτων έναντι της ADAMTS13 στηρίζεται στην ανίχνευση μειω-μένης δραστικότητάς της στο φυσιολογικό πλάσμα, όταν αυτό αναμιγνύεται με πλάσμα ασθενούς. η ύπαρξη αντι-σωμάτων που δεν έχουν in vitro ανασταλτική δραστηρι-ότητα αλλά αυξημένη in vivo κάθαρση και λειτουργική μείωση της ADAMTS13 ερμηνεύει την απουσία ανιχνεύ-σιμων αντισωμάτων με μέθοδο ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) σε ορισμένους ασθενείς. η ση-μασία πάντως της ανίχνευσης των αντισωμάτων έναντι της ADAMTS13 για τη διάγνωση του συνδρόμου παρα-μένει αμφιλεγόμενη. Πρόκειται για εξειδικευμένη εξέ-ταση υψηλού κόστους και χαμηλής επαναληψιμότητας. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τα επίπεδα της ADAMTS13 εμφανίζονται ψευδώς ελαττωμένα σε σήψη ή ηπατική ανεπάρκεια, ενώ αυξημένη χολερυθρίνη και ελεύθερη αιμοσφαιρίνη θετικοποιούν τη μέθοδο12,13. Επιπλέον, η παρακολούθηση του τίτλου των αντισωμάτων δεν είναι ικανή να προβλέψει τυχόν υποτροπή του συνδρόμου, για την έκλυση του οποίου δεν ευθύνεται μόνο η ελαττωμένη δραστικότητα της ADAMTS13, αλλά και ποικίλοι συνυ-πάρχοντες παράγοντες12.

οι ασθενείς με ιδιοπαθή ΘΘΠ χρειάζονται επείγου-σα θεραπευτική αντιμετώπιση με καθημερινές πλασμα-φαιρέσεις (50-75ml/kg/ημέρα) και εγχύσεις μεγάλων όγκων πλάσματος, μέχρι την επίτευξη πλήρους ύφεσης. η πλασμαφαίρεση ευοδώνει την απομάκρυνση των αυ-τοαντισωμάτων έναντι της ADAMTS13 και των φλεγμο-νωδών κυτταροκινών που ενεργοποιούν το ενδοθήλιο. ο μέσος αριθμός συνολικών πλασμαφαιρέσεων ανέρχεται στις 15, ενώ σε βαριές περιπτώσεις δύο συνεδρίες ημε-ρησίως σχετίζονται με μεγαλύτερο κλινικό όφελος14. η ανταπόκριση αφορά άμεσα τη νευρολογική συμπτωμα-τολογία, ενώ οι τιμές των αιμοπεταλίων αυξάνουν μετά τη 2η και 3η συνεδρία, επανερχόμενες στα φυσιολογικά μετά από μία εβδομάδα. Επιθετικότερες πλασμαφαιρέ-σεις (125ml/kg/ημέρα έως 10L/ημέρα) μελετώνται στα πλαίσια κλινικών δοκιμών15. Ελάττωση της συχνότητας των πλασμαφαιρέσεων ανά 2-3 ημέρες, επιτρέπεται με-τά τη σταθεροποίηση της τιμής των αιμοπεταλίων, ενώ η στενή παρακολούθηση των ασθενών λόγω κινδύνου υποτροπής τις δύο πρώτες εβδομάδες είναι αυτονόητη. η παράλληλη χρήση κορτικοστεροειδών αποτελεί συνή-θη πρακτική αν και αμφιλεγόμενη14. ςε ασθενείς με ήπια νευρολογική σημειολογία χορηγείται πρεδνιζολόνη 1mg/kg σωματικού βάρους, ενώ σε βαρέως πάσχοντες μεθυλ-

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της παθογένειας της ΘΘΠ. Τα αιμοπετάλια συνδέονται μέσω του υποδοχέα τους GPIb με τον VWF και λόγω ανεπάρκειας της ADAMTS-13 δη-μιουργούνται πολυμερή VWF που προσκολλώνται στα ενδο-θηλιακά κύτταρα με αποτέλεσμα δημιουργία θρόμβων.

Page 56: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Κανελλοπούλου et al50

πρεδνιζολόνη 125mg, 2 έως 4 φορές ημερησίως. ςε περί-πτωση μη κλινικής βελτίωσης μετά από 5-7 συνεδρίες, η χορήγηση ριτουξιμάμπης (Mabthera®) μπορεί να ωφελήσει (συνήθως 4 εγχύσεις με δοσολογία 375mg/m2)14,16. Εναλ-λακτικές θεραπείες αποτελούν η χορήγηση βινκριστίνης ή άλλων ανοσοκατασταλτικών όπως κυκλοσπορίνη και danazol κυρίως στα πλαίσια κλινικών μελετών17,18. με την παραπάνω θεραπευτική προσέγγιση επιτυχής αντι-μετώπιση της οξείας φάσης, χωρίς επιπλοκές από τους νεφρούς κΝς κτλ υπολειμματικές βλάβες επιτυγχάνεται στο 80-90% των ασθενών. Αντιθέτως, η θνητότητα σε περίπτωση μη έγκαιρης έναρξη πλασμαφαίρεσης φτάνει το 90%. Υποτροπές εμφανίζονται στο 30-60% των ασθε-νών, εβδομάδες έως και έτη μετά την αρχική ύφεση14. η ADΑμTS13 εξακολουθεί να ανιχνεύεται σε χαμηλά επί-πεδα σε περιόδους κλινικής ύφεσης, γεγονός που υποδη-λώνει ότι οι κλινικές υποτροπές αφορούν αναζωπύρωση ενός χρόνιου αυτοάνοσου υποκείμενου νοσήματος. ςτις υποτροπιάζουσες ή ανθεκτικές περιπτώσεις χρησιμοποι-ούνται κλασικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες, όπως ώσεις υψηλών δόσεων κορτικοστεροειδών, βινκριστίνη, γ-σφαιρίνη με ποικίλα ποσοστά ανταπόκρισης14,19. τα δε-δομένα από την αποτελεσματικότητα της σπληνεκτομής είναι περιορισμένα με ποσοστό υποτροπής ή μη ανταπό-κρισης 17% και 8% αντίστοιχα20. η παραγωγή ανασυνδυ-ασμένης ADAMTS13 που στοχεύει στην αναστολή του τμήματος A1 του VWF, εμποδίζοντας την αλληλεπίδρα-ση με την γλυκοπρωτεΐνη Ib των αιμοπεταλίων είναι υπό σχεδιασμό18,21. τέλος, η ασφάλεια και η αποτελεσματι-κότητα της χορήγησης anti-VWF νανοσφαιριδίων σε συνδυασμό με πλασμαφαιρέσεις, σε ασθενείς με ΘΘΠ εκτιμώνται σε κλινική μελέτη φάσης ιι21,22.

Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομοτο οΑς είναι ένα σύνδρομο που χαρακτηρίζεται

από οξεία νεφρική ανεπάρκεια, μΑΑ και θρομβοπενία και εμφανίζει πενταπλάσια επίπτωση στα παιδιά από ότι στους ενήλικες. η οξεία νεφρική βλάβη προεξάρχει και αποτελεί το διαφοροδιαγνωστικό κλινικό στοιχείο από τη ΘΘΠ. Ωστόσο, στα πλαίσια πολυοργανικής ισχαιμί-ας συνυπάρχουν εκδηλώσεις από το κΝς, το ήπαρ και το γαστρεντερικό σε ποσοστό έως και 20%1,2.

το τυπικό, σχετιζόμενο με διάρροια, οΑς αποτελεί την συχνότερη μορφή, προσβάλλει παιδιά και ηλικιωμέ-νους και αφορά το 90% των περιπτώσεων. Εμφανίζεται 2-14 ημέρες μετά από διαρροϊκό επεισόδιο που οφείλε-ται κυρίως σε εντεροπαθογόνα στελέχη Escherichia coli O157:H7, με ικανότητα παραγωγής κυτταροτοξικών τοξι-νών Shiga, Stx-1 και Stx-223. Άλλα βακτήρια που μπορούν να προκαλέσουν οΑς μέσω παραγωγής τοξινών είναι η Shigella και το Campylobacter. μόνο το 10-15% των παι-διών που θα μολυνθούν από Escherichia coli O157:H7

εμφανίζουν οΑς γεγονός που υποδηλώνει τη συμμετοχή αδιευκρίνιστων μέχρι στιγμής γενετικών και περιβαλλο-ντικών παραγόντων στην εκδήλωση του συνδρόμου24. η κυτταροτοξική δράση της τοξίνης προϋποθέτει σύνδεσή της με το κύτταρο στόχο, μέσω του γλυκολιπιδικού υπο-δοχέα Gb3, του οποίου η έκφραση είναι αυξημένη στα σπειραματικά ενδοθηλιακά και μεσαγγειακά κύτταρα. ο θάνατος και η αποφολίδωση του ενδοθηλιακού κυττάρου στο νεφρικό σπείραμα έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέ-ρωση μεγάλου μεγέθους πολυμερών του VWF στο υπεν-δοθήλιο, ενεργοποίηση και συσσώρευση αιμοπεταλίων και αλληλεπίδραση του ινωδογόνου με τα γλυκοπρωτε-ϊνικά συμπλέγματα IIb/IIIa των ενεργοποιημένων αιμο-πεταλίων, με δημιουργία ενδοθηλιακών μικροθρόμβων25.

η θεραπευτική αντιμετώπιση του συνδρόμου είναι κατά κύριο λόγο συμπτωματική. η χορήγηση αντιβιοτι-κών δε φαίνεται να ωφελεί, αντιθέτως έχει συσχετιστεί με επιδείνωση του συνδρόμου σε ορισμένες μελέτες26. μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών απαιτούνται στο 70% των περιπτώσεων, ενώ 5-7 συνεδρίες αιμοκάθαρ-σης είναι επαρκείς στο 50% των περιπτώσεων, αν και ανθεκτικές περιπτώσεις που απαιτούν κάθαρση για πε-ρίπου ένα έτος έχουν επίσης αναφερθεί27. η πλασμαφαί-ρεση δε φαίνεται να προσφέρει επιπρόσθετο όφελος28. η μακροχρόνια παρακολούθηση είναι απαραίτητη, καθώς 30-50% των ασθενών εμφανίζει σημεία νεφρικής νόσου ή υπέρταση μετά την οξεία φάση. Ωστόσο, η πρόγνωση του συνδρόμου θεωρείται σχετικά ευνοϊκή, αφού κατά-ληξή του σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και θνησιμότητα υπολογίζονται συνολικά στο 12%29. η προσβολή του κΝς και η ανάγκη για αιμοκάθαρση κατά την οξεία προσβολή έχουν συσχετιστεί με μακροχρόνια δυσμενή πρόγνωση30.

το άτυπο, μη σχετιζόμενο με διάρροια, οΑς αφορά μόνο το 5-10% των συνολικών περιπτώσεων και εμφανί-ζεται συχνότερα σε ενήλικες, είτε ως σποραδικό είτε ως οικογενές. Ενίοτε πυροδοτείται από λοιμογόνους παρά-γοντες και τότε ο διαχωρισμός του από το τυπικό οΑς είναι δυσχερής. οφείλεται σε διαταραχή των μηχανι-σμών που ελέγχουν την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος στο σπειραματικό ενδοθηλια-κό κύτταρο, συγκεκριμένα των παραγόντων η και I και του μεμβρανικού πρωτεϊνικού συμπαράγοντα MCP31. η παθογενετική συσχέτιση του άτυπου οΑς με διαταραχές του συμπληρώματος έγινε το 1974, με την εργαστηριακή παρατήρηση ότι ασθενείς με οΑς εμφάνιζαν ελαττωμέ-να επίπεδα C3 και φυσιολογικά επίπεδα C4, γεγονός που υποδείκνυε αδόκιμη ενεργοποίηση και κατανάλωση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος32,33. Επιπλέον, περιπτώσεις άτυπου οΑς συσχετίζονται με την παρου-σία επίκτητων αντισωμάτων έναντι του παράγοντα H, τα οποία και οδηγούν σε επίκτητη λειτουργική ανεπάρκειά του (μειωμένη δραστικότητα του παράγοντα), παρά την ανίχνευσή του σε φυσιολογικά επίπεδα34. οι παραπά-

Page 57: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική Αιμολυτική Αναιμία 51

νω ασθενείς φέρουν μεταλλαγές στο 1q32, γεγονός που οδήγησε στην αναγνώριση μιας ιδιαίτερης υποκατηγο-ρίας άτυπου οΑς, του DEAP (Deficient for CFHR pro-teins and factor H autoantibody positive)35. μεταλλαγές των παραγόντων MCP και I έχουν συσχετιστεί με εμφά-νιση συνδρόμου ήπιας και χειρότερης πρόγνωσης αντι-στοίχως, όσον αφορά την θνητότητα και την μετάπτωση σε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια36,37. η γενετική διερεύνηση των ασθενών με άτυπο οΑς είναι δυνατόν να αποκαλύψει λανθάνον γενετικό-οικογενές υπόβαθρο, που εκδηλώνεται φαινοτυπικά σε παθογόνες καταστάσεις όπως λοιμώξεις, συστηματικά νοσήματα ή φάρμακα38.

H έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση με πλασμαφαι-ρέσεις είναι απαραίτητη στο άτυπο οΑς και έχει συσχε-τιστεί με σημαντική μείωση της πρώιμης θνησιμότητας και της μετάπτωσης του σε τελικού σταδίου νεφρική ανε-πάρκεια. η πλασμαφαίρεση πρέπει να ξεκινά το πρώτο εικοσιτετράωρο μετά τη διάγνωση και να περιλαμβάνει τουλάχιστον 1-2 όγκους πλάσματος στους ενήλικες και 50-100cc/kg βάρους στα παιδιά. ςε διαγνωσμένες οι-κογενείς μορφές στη θεραπεία προστίθεται ανοσοκατα-σταλτική αγωγή (κορτικοστεροειδή, κυκλοφωσφαμίδη, αζαθειοπρίνη, μυκοφαινολάτη, ριτουξιμάμπη). H μετα-μόσχευση νεφρού στους ασθενείς με άτυπο οΑς συνο-δεύεται από υψηλά ποσοστά υποτροπής της νόσου και προσβολής του μοσχεύματος, ειδικά στις περιπτώσεις με μεταλλαγές στον παράγοντα η, όπου υποτροπές σημειώ-νονται στο 80% των ασθενών39. Ενθαρρυντικά αποτελέ-σματα στο υποτροπιάζον άτυπο οΑς και στην πρόληψη υποτροπής της νόσου στο μόσχευμα νεφρού, υπόσχεται η χορήγηση του μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του C5, Eculizumab (Soliris®), που καταστέλλει την ενερ-γοποίηση του συμπλέγματος MAC (membrane attack complex), της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος40.

Διηθητικές λοιμώξεις από Streptococcus pneumonia έχουν συσχετιστεί με μία ιδιαίτερη κατηγορία οΑς που απαντάται στο 5% των παιδιατρικών περιπτώσεων. η θνησιμότητα είναι υψηλή, περίπου 12%, ενώ μετάπτωση σε χρόνια νεφρική νόσο παρατηρείται σε 10,1% των πε-ριπτώσεων41. η εκδήλωση του συνδρόμου οφείλεται σε ανοσολογική απάντηση έναντι του αντιγόνου Thomsem-Friedenreich (TF) που ανιχνεύεται στην επιφάνεια αιμοπε-ταλίων, ερυθροκυττάρων και σπειραματικών ενδοθηλίων. το αντιγόνο καλύπτεται από νευραμινικό οξύ σε φυσιο-λογικές καταστάσεις. η λοίμωξη, ωστόσο, από ορισμένα στελέχη του S. pneumoniae αποκαλύπτει το αντιγόνο TF λόγω παραγωγής στρεπτοκοκκικών νευραμινιδασών. η αντιμετώπιση του συνδρόμου είναι συντηρητική και σε ορισμένες περιπτώσεις απαιτεί μακροχρόνιες συνεδρίες αιμοκάθαρσης. Να σημειωθεί ότι οι πλασμαφαιρέσεις αντενδείκνυνται λόγω παρουσίας αντι-TF αντισωμάτων στο φρέσκο πλάσμα που ευοδώνουν τη συγκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και επιτείνουν την αιμόλυση41.

Μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία σε άλλα νοσήματα

ςτο ςυστηματικό Ερυθηματώδη λύκο (ςΕλ) μΑΑ εκδηλώνεται στο 1-4% των ασθενών. ςυχνά δε υποδιαγι-γνώσκεται, λόγω αλληλοεπικάλυψης των συμπτωμάτων με εκείνα της υποκείμενης νόσου. η παθογένεια ποικίλ-λει, ωστόσο η άμεση ενδοθηλιακή βλάβη προεξάρχει, οδηγώντας σε ελαττωμένη σύνθεση προστακυκλίνης, ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και απελευθέρωση με-γα-πολυμερών VWF42. η ΘμΑ στο ςΕλ μπορεί επίσης να οφείλεται στη συνύπαρξη αντιφωσφολιπιδικού συν-δρόμου ή να είναι φαρμακευτική. Δεν υπάρχει καθιερω-μένη θεραπευτική στρατηγική για τους ασθενείς αυτούς. Έχουν χρησιμοποιηθεί κορτικοστεροειδή, κυκλοφωσφα-μίδη και rituximab, μόνα ή σε συνδυασμό, ενώ συχνά αναφέρεται ανθεκτικότητα στην πλασμαφαίρεση43,44. το καταστροφικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο(ΑΦς) χα-ρακτηρίζεται από οξεία ΘμΑ, που προσβάλλει αγγεία της μικροκυκλοφορίας πολλαπλών οργάνων, με ταχεία εξέλιξη και θνητότητα έως 50% στα πλαίσια πολυοργα-νικής ανεπάρκειας. Προσβάλλονται συχνότερα οι νεφροί και οι πνεύμονες και ακολούθως το κΝς, η καρδιά και το δέρμα. η θεραπεία του συνδρόμου είναι δύσκολη, τα κορτικοστεροειδή και η αντιπηκτική αγωγή συχνά ανε-παρκούν και μπορεί να χρειαστεί πλασμαφαίρεση και συνεδρίες αιμοκάθαρσης. Εκτός από εκδηλώσεις ΘμΑ στο καταστροφικό ΑΦς μπορεί να εκδηλωθεί σπανιότερα διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη (ΔΕΠ) γεγονός που διαφο-ροδιαγιγνώσκει το σύνδρομο από πρωτοπαθές ή δευτε-ροπαθές ΑΦς45,46 (Πίνακας 1).

η μΑΑ αποτελεί γνωστή επιπλοκή της κακοήθους υπέρτασης. Απαντάται ως και στο 27% των ασθενών και αποτελεί σημαντική παράμετρο της νεφρικής ανε-πάρκειας47.

Αντιαγγειογενετικοί παράγοντες, που στοχεύουν στον αυξητικό παράγοντα του ενδοθηλίου (Vascular endothelial growth factor-VEGF), όπως το bevacizumab (Avastin®) έχουν συσχετιστεί με πρωτεϊνουρία και υπέρταση στην παθογένεια της οποίας εμπλέκεται η αυξημένη μικροαγγει-ακή διαπερατότητα, η μειωμένη ικανότητα ενδοθηλιακής ανάπλασης και η αναστολή αγγειοδιασταλτικών μεταβι-βαστών (υποξείδιο του αζώτου, προστακυκλίνη), με απο-τέλεσμα αυξημένη τριχοειδική περιφερική αντίσταση48.

Tο σύνδρομο HELLP (Hemolysis-Elevated Liver en-zymes-Low Platelets) είναι μια σοβαρή μορφή ΘμΑ που εμφανίζεται στην εγκυμοσύνη. το σύνδρομο οφείλεται στην απελευθέρωση, από τον υποξαιμικό πλακούντα, του υποδοχέα του VEGF (VEGF-R1) και της ενδογλίνης, μο-ρίων που συνδέονται με τις αγγειογενετικές κυτταροκί-νες VEGF και tumor growth factor β-1 (TGFβ-1) και -3 αντίστοιχα. η σύνδεση των VEGF R1 και ενδογλίνης με τους συνδέτες τους αναστέλλει τη βιολογική δραστηρι-ότητα των τελευταίων σε ενδοθήλια ζωτικών οργάνων,

Page 58: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Κανελλοπούλου et al52

με αποτέλεσμα την προοδευτική εμφάνιση νεφρικής ανε-πάρκειας, υπέρτασης και ηπατικής νέκρωσης. η θεραπεία του συνδρόμου είναι η πρόκληση τοκετού με την επίτευ-ξη πνευμονικής ωριμότητας. ο ρόλος των κορτικοστερο-ειδών δεν είναι αποδεδειγμένος49,50.

η μΑΑ μετά από μεταμόσχευση αποτελεί είτε εκδή-λωση υποτροπής της πρωτοπαθούς νόσου (όπως μετα-μόσχευση νεφρού για οΑς) είτε επιπλοκή της ίδιας της παρέμβασης. η μέση επίπτωση μετά από αλλογενή με-ταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων ανέρχεται σε 8,2% και έχει ιδιαίτερα υψηλή θνητότητα (75%). η εμφάνιση νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή (Graft-versus-host disease-GVHD), η χρήση αναστολέων καλσινευρίνης, η εμφάνιση φλεβοαποφρακτικής νόσου και η λοίμωξη από ιούς θεωρούνται σημαντικοί προδιαθεσικοί παράγο-ντες που επάγουν το σύνδρομο μέσω άμεσης ενδοθηλι-ακής βλάβης, από ενεργοποίηση της κλασικής οδού του συμπληρώματος. η προσθήκη αναστολέων της καλσι-νευρίνης έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή «ασυνήθως μεγάλου μοριακού βάρους» πολυμερών του VWF και αυξημένη κατανάλωση της ADAMTS13 που οδηγεί σε σχετική ανεπάρκειά της. η διαφορική διάγνωση οξείας αγγειακής απόρριψης από άλλα σύνδρομα ΘμΑ είναι σημαντική, αφού η θεραπευτική αντιμετώπιση εί-ναι διαφορετική51.

μικροαγγειοπαθητική αιμολυτική αναιμία έχει πε-ριγραφεί σε ασθενείς με γενικευμένες κακοήθειες και προκαλείται από πολλαπλούς μηχανισμούς. ςυχνά είναι αποτέλεσμα ΘμΑ λόγω ΔΕΠ, η οποία και πυροδοτείται από έκκριση προπηκτικών μορίων από τα νεοπλασματικά κύτταρα, κυρίως ιστικού παράγοντα52. ςτη νεοπλασματι-κής αιτιολογίας ΔΕΠ, η ενεργοποίηση του παράγοντα X είναι δυνατόν να οφείλεται σε έκκριση ενδοπεπτιδάσης («cancer-specific procoagulant») από τα καρκινικά κύττα-ρα. Παράγοντες που επιτείνουν την προπηκτική δραστι-κότητα στη νεοπλασία περιλαμβάνουν, επίσης, αυξημένη αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, διαταρα-χές της έκφρασης ιστικού παράγοντα και του αναστολέα του, καθώς και έκκριση ινωδολυτικών πρωτεϊνών53,54. ςε ασθενείς με συμπαγείς όγκους, η επίπτωση της ΔΕΠ εί-ναι περίπου 7%, ενώ σε ασθενείς με αιματολογικές κα-κοήθειες, όπως οξεία λευχαιμία, ανέρχεται στο 15-20%. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η οξεία προμυελο-κυτταρική λευχαιμία η οποία χαρακτηρίζεται από σοβαρή υπερινωδολυτική κατάσταση σε έδαφος ενεργοποίησης της πήξης. Αρκετοί χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, όπως mitomycin-C, cisplatin, gemcitabine, nitrosoureas, bousoulfan και ανασταλτές VEGF προκαλούν θρομβο-πενία μέσω ενδοθηλιακής βλάβης. Αντινεοπλασματικά φάρμακα σε υψηλές δόσεις όπως mitomycin-C, cyclo-sporin, carboplatin, bleomycin, προκαλούν ένα σύνδρο-μο με αιμόλυση, θρομβοπενία και νεφρική ανεπάρκεια, που μοιάζει με οΑς κλινικά και παθογενετικά και έχει μεγάλη θνητότητας52. οι ασθενείς που εμφανίζουν μμΑ

στα πλαίσια υποκείμενης κακοήθειας έχουν φυσιολογι-κά ή ελαφρώς μειωμένα επίπεδα ADAMTS13, δεν αντα-ποκρίνονται στην πλασμαφαίρεση, και έχουν υψηλότερο ποσοστό θνητότητας. ο διάγνωση του συνδρόμου είναι ευκολότερη στις περιπτώσεις που υπάρχει λευκοερυ-θροβλαστική αντίδραση. η έγκαιρη αναγνώριση της νε-οπλασματικής μΑΑ είναι κλινικά σημαντική, ώστε να αποτραπούν περιττές πλασμαφαιρέσεις, που καθυστερούν την έναρξη ειδικής χημειοθεραπευτικής αγωγής και δεν προσφέρουν επιπρόσθετο όφελος52-54.

Διάχυτη ενδοαγγειακή πήξηη διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη–ΔΕΠ (Disseminat-

ed intravascular coagulation-DIC) χαρακτηρίζεται από διάχυτη ενεργοποίηση του μηχανισμού πήξης που έχει ως αποτέλεσμα ενδοαγγειακό σχηματισμό ινώδους και απόφραξη των μικρού-μεσαίου μεγέθους αγγείων, που συχνά - σε συνδυασμό με συνοδό φλεγμονώδη αντίδρα-ση- μπορεί να προκαλέσει κυκλοφορική ανεπάρκεια με αποτέλεσμα πολυοργανική ανεπάρκεια. Παράλληλα, η κατανάλωση αιμοπεταλίων και παραγόντων πήξης μπο-ρεί να έχει ως αποτέλεσμα σοβαρή αιμορραγία που μπο-ρεί να είναι και το προεξάρχον σύμπτωμα. η ΔΕΠ μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια, περιορισμένη ή διάχυτη. ςημα-ντικό είναι ότι, δεν αποτελεί μια ειδική νοσολογική οντό-τητα από μόνη της αλλά συνήθως αφορά επιπλοκή και δευτεροπαθές φαινόμενο σε μία πληθώρα άλλων κλινι-κών καταστάσεων, εκ των οποίων πιο συχνές είναι η σή-ψη από gram (-) βακτήρια, οι κακοήθειες και η σοβαρή ιστική βλάβη55 (Πίνακας 2).

Αν και ορισμένα χαρακτηριστικά της ΔΕΠ μπορεί να ομοιάζουν με μΑΑ, κυρίως η απόφραξη από θρόμβους μικρού-μεσαίου μεγέθους αγγείων, αυτές οι δύο διατα-ραχές αποτελούν διαφορετικές νοσολογικές οντότητες. Παρόλο που αιμολυτική αναιμία και παρουσία σχιστοκυτ-τάρων μπορεί να συνυπάρχουν σε βαριάς μορφής ΔΕΠ, λόγω της ενδοαγγειακής παρουσίας ινώδους, εντούτοις αυτά δεν αποτελούν σταθερά ευρήματα. όπως στη μΑΑ55. ςτην παθογένεια της ΔΕΠ οι εκλυτικοί παράγοντες ποι-κίλλουν και περιλαμβάνουν την απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας ιστικού παράγοντα, λόγω κυτταρικής, αγγει-ακής, ή υποξαιμικής βλάβης, την ανεπάρκεια των φυ-σιολογικών ανασταλτών της πήξης (μειωμένα επίπεδα αντιθρομβίνης ιιι και πρωτεΐνης C), την καταστολή του μηχανισμού ινωδόλυσης, διαταραχή στην απομάκρυνση του ινώδους (υψηλά επίπεδα κυκλοφορούντος PAI-1) και τέλος την ενεργοποίηση της φλεγμονής με παρου-σία προπηκτικών μορίων, ενδογενών ή εξωγενών (όπως πρωτεΐνες που παράγονται από νεοπλασματικά κύτταρα και βακτηριακοί λιποπολυσακχαρίτες). η θρομβοπενία ή η ταχεία μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων, η παρά-ταση των χρόνων πήξης και τα χαμηλά επίπεδα ινωδο-

Page 59: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική Αιμολυτική Αναιμία 53

γόνου συνηγορούν υπέρ της διάγνωσης της ΔΕΠ, αν και θα πρέπει να σημειωθεί ότι η ειδικότητά των ευρημάτων αυτών είναι μειωμένη.

η κύρια θεραπεία της ΔΕΠ αφορά στην αντιμετώπι-ση του υποκείμενου νοσήματος ή εκλυτικού παράγοντα, όπως η χορήγηση αντιβιοτικών σε περίπτωση σήψης ή η χορήγηση χημειοθεραπείας σε περίπτωση κακοήθειας. Υπάρχουν ωστόσο αρκετές περιπτώσεις που εκτός από τη θεραπεία της βασικής νόσου, είναι απαραίτητη η συνοδός υποστηρικτική αγωγή με χορήγηση πλάσματος με στόχο την βελτίωση των διαταραχών της πηκτικότητας, και εν-δεχομένως μεταγγίσεις αιμοπεταλίων, κυρίως σε περιπτώ-σεις με έντονες αιμορραγικές εκδηλώσεις. ςε εμμένουσα βαριά υποϊνωδογοναιμία (<1g/L), που δε διορθώνεται με χορήγηση πλάσματος, μπορεί να χορηγηθεί κρυοΐζημα. ςε περιπτώσεις ΔΕΠ, τέλος, που εκδηλώνονται αρτηρι-ακές ή φλεβικές θρομβώσεις, η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής αποτελεί λογική θεραπευτική επιλογή56.

ΑΛΛΕΣ ΕπΙΚΤΗΤΕΣ ΑΙΜΟΛυΤΙΚΕΣ ΑνΑΙΜΙΕΣ ΜΗ ΑνΟΣΟΛΟΓΙΚΗΣ ΑΡΧΗΣΗπατική νόσος

ςε έναν ασθενή με ηπατική νόσο μπορεί να προκλη-θεί αιμόλυση τόσο κατά τη διάγνωση όσο και κατά την πορεία του νοσήματός του. ςυχνά οφείλεται σε μορφο-λογικές αλλοιώσεις των ερυθροκυττάρων (στοχοκύτταρα, ακανθοκύτταρα), στα πλαίσια περίσσειας χοληστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη, με αποτέλεσμα μειωμένη ελα-στικότητα και πρόωρη καταστροφή στο σπλήνα. η σο-βαρού βαθμού ακανθοκυτταρική αναιμία (acanthocytic/spur-cell anemia) σχετίζεται με προχωρημένη ηπατική νόσο, ανεξαρτήτως πρωτοπαθούς αιτιολογίας, αν και πιο

συχνά ανευρίσκεται σε ασθενείς με κατάχρηση αιθυλι-κής αλκοόλης. η νόσος έχει πτωχή πρόγνωση, ενώ η με-ταμόσχευση ήπατος αποτελεί την καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση57. η αιμολυτική αναιμία που συνοδεύεται από αυξημένα τριγλυκερίδια ορού και λιπώδη διήθηση ήπα-τος (χωρίς απαραίτητα σοβαρή κίρρωση ήπατος) ονομά-ζεται σύνδρομο Zieve, που αναστρέφεται άμεσα με τη διακοπή αλκοόλης58.

Εκτός από τις μορφολογικές αλλοιώσεις, αιμολυτική αναιμία μπορεί να προκληθεί και με διαφορετικό μηχανι-σμό σε ασθενείς με ηπατική νόσο. η σπληνομεγαλία, στα πλαίσια πυλαίας υπέρτασης, μπορεί να προκαλέσει αναι-μία λόγω κατακράτησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο σπλήνα, με αποτέλεσμα αυξημένη καταστροφή και απο-μάκρυνσή τους, ενώ η ένταση της αιμόλυσης αντανακλά τη βαρύτητα του υπερσπληνισμού. ςε ασθενείς με τελι-κού σταδίου ηπατική ανεπάρκεια συχνά ανευρίσκονται και στοιχεία χρόνιας ΔΕΠ. ο μηχανισμός που την πυρο-δοτεί είναι περίπλοκος και περιλαμβάνει απελευθέρωση προπηκτικών μηχανισμών από τα κατεστραμμένα ηπατο-κύτταρα, διαταραγμένη απομάκρυνση των ενεργοποιημέ-νων παραγόντων πήξης ή μειωμένη σύνθεση ανασταλτών και παρουσία ενδοτοξινών στην πυλαία κυκλοφορία. Πι-θανόν η ΔΕΠ να μη σχετίζεται με την ηπατική νόσο κα-θεαυτή, αλλά με υποκείμενη λοίμωξη ή τραύμα59.

τέλος, ενδοαγγειακή αιμόλυση μπορεί να παρατηρη-θεί σε ασθενείς με οξεία εκδήλωση νόσου Wilson, που θεωρείται ότι προκαλείται από οξειδωτική βλάβη των ερυθρών αιμοσφαιρίων από τον πλεονάζοντα χαλκό. η ανεύρεση χαμηλών επιπέδων σερουροπλασμίνης είναι βοηθητική στη διάγνωση, αλλά όχι απαραίτητη, ενώ χο-ρήγηση φρέσκου κατεψυγμένου πλάσματος μπορεί να βελτιώσει την αιμόλυση60.

πίνακας 2. Συχνές καταστάσεις που συνδέονται με ΔΕΠ.

Λοιμώξεις Βακτήρια [Gram (-) σήψη] Ιοί [Ebola] Άλλα [Ελονοσία, Ρικέτσιες]

Κακοήθεια Συμπαγείς όγκοι Αδενοκαρκίνωμα - παγκρέατος - προστάτη Αιματολογικές κακοήθειες Οξεία λευχαιμία Μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα

Μαιευτικές επιπλοκές Εμβολή αμνιακού υγρού Αποκόλληση πλακούντα

Τραύμα / Σοβαρή ιστική βλάβη Έγκαυμα Κρανιοεγκεφαλική κάκωση Εμβολή λίπους

Διαταραχές αγγείων Γιγάντιο αιμαγγείωμα Kasabach-Merritt syndrome Ανεύρυσμα αορτής

Αντίδραση σε τοξικούς παράγοντες Φάρμακα Δήγμα αράχνης –φιδιού

Ανοσολογικές διαταραχές Σοβαρή αλλεργική αντίδραση Απόρριψη μοσχεύματος

Page 60: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Κανελλοπούλου et al54

ΑΙΜΟΛυΤΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑ ΑπΟ ΦυΣΙΚΟυΣ Ή ΤΟΞΙΚΟυΣ πΑΡΑΓΟνΤΕΣΜηχανικός τραυματισμός ερυθροκυττάρων ή αιμόλυση από φυσικά αίτια

η μηχανική πρόκληση τραυματισμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων από την παρουσία προσθετικών καρδια-κών βαλβίδων είναι ο βασικός μηχανισμός αιμολυτικής αναιμίας σε αυτήν την κατηγορία ασθενών. Ωστόσο, οι σύγχρονες καρδιακές βαλβίδες από συνθετικά ή βιολο-γικά υλικά, προκαλούν αιμόλυση σε ποσοστό λιγότερο από 1% και κυρίως στα πλαίσια δυσλειτουργίας της βαλ-βίδας λόγω ατελούς επιθηλιοποίησης της επιφάνειας ή αποκόλλησης. οι παραπάνω συνθήκες έχουν ως αποτέ-λεσμα πρόκληση στροβιλώδους ροής, παραβαλβιδικής παλινδρόμησης και μηχανικής καταπόνησης των ερυ-θρών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα παρουσία κατακερ-ματισμένων ερυθροκυττάρων στην περιφέρεια61,62. με παρόμοιο μηχανισμό αιμόλυση μπορεί να προκληθεί και λόγω παρουσίας αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών (όπως σύνδρομο Kasabach-Meritt) ή ξένων σωμάτων και στην κυκλοφορία (ενδοαγγειακά μοσχεύματα, TIPS) ή κατά τη διάρκεια αγγειοχειρουργικών επεμβάσεων.

ςπάνιο αίτιο μηχανικής καταστροφής των ερυθροκυτ-τάρων μπορεί να είναι η έντονη σωματική καταπόνηση. κυρίως αφορά καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων στα κάτω άκρα και απαντάται σε δρομείς μεγάλων αποστά-σεων. οι ασθενείς παρουσιάζουν αιμόλυση με αιμοσφαι-ρινουρία και το σύνδρομο ονομάζεται «αιμοσφαιρινουρία από βάδιση». ςτο επίχρισμα αίματος, συνήθως δεν ανευ-ρίσκονται κατακερματισμένα ερυθρά αιμοσφαίρια.

Αίτιο αιμόλυσης από φυσικά αίτια αποτελεί και η θερμική μετουσίωση των ερυθροκυττάρων σε θερμο-κρασία >47°C, που συνήθως απαντάται σε ασθενείς με εκτεταμένα εγκαύματα. οι μορφολογικές αλλοιώσεις που προκαλούνται έχουν ως αποτέλεσμα αυξημένη ωσμωτι-κή ευθραυστότητα με αποτέλεσμα ταχεία απομάκρυνσή τους από την κυκλοφορία63,64.

Φάρμακα-Χημικοί παράγοντες-Δηλητήριαμια μεγάλη ποικιλία χημικών ουσιών, τοξινών και

φαρμάκων μπορεί να προκαλέσουν αιμολυτική αναιμία μη ανοσολογικής αρχής, μέσω οξειδωτικής βλάβης ή άμε-σης καταστροφής των ερυθροκυττάρων.

η λήψη ορισμένων φαρμάκων μπορεί να προκαλέ-σει αιμόλυση μέσω οξείδωσης, με χαρακτηριστική την ανεύρεση «τσιμπημμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων» στο επίχρισμα αίματος (bite cells). οι οξειδωτικές ουσίες αρ-χικά μετατρέπουν την αιμοσφαιρίνη σε μεθαιμοσφαιρίνη, η οποία μετουσιώνεται και καθιζάνει υπό μορφή σωματί-ων Heinz, με τελικό αποτέλεσμα καταστροφή της ερυθρο-κυτταρικής μεμβράνης67. η συνύπαρξη ανεπάρκειας της

αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G-6-PD), βασικού ενζύμου της παράπλευρης οδού της φωσφορικής πεντόζης, που μέσω του nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase (NADPH) και της αναγωγάσης της γλουταθειόνης περιορίζει το σχηματισμό υπεροξειδίου, μπορεί να επιτείνει τη μεθαιμοσφαιριναιμία και την αι-μόλυση. η μεθαιμοσφαιριναιμία μπορεί να προκληθεί εί-τε άμεσα από το ίδιο το φάρμακο είτε μέσω μεταβολιτών που προκαλούν οξείδωση της αιμοσφαιρίνης. Φάρμακα αυτής της κατηγορίας αποτελούν η δαψόνη, η σουλφα-σαλαζίνη, τα νιτρικά και ορισμένα τοπικά αναισθητικά. ςε συμπτωματικούς ασθενείς με μεθαιμοσφαιριναιμία, εκτός από χορήγηση υψηλής συγκέντρωσης οξυγόνου, ενδοφλέβια χορήγηση methylene blue προκαλεί ταχεία μείωση της μεθαιμοσφαιρίνης και μετατροπή της σε αι-μοσφαιρίνη, ενώ σε βαρέως πάσχοντες μεταγγίσεις αίμα-τος ή αφαιμαξομεταγγίσεις μπορεί να είναι χρήσιμες61,64. η θεραπεία με ριβαμπιρίνη έχει επίσης ενοχοποιηθεί για δοσοεξαρτώμενη αιμολυτική αναιμία, που σχετίζεται με ελάττωση του ATP των ερυθροκυττάρων64.

Εκτός από λήψη φαρμάκων αιμόλυση μπορεί να προ-κληθεί και από έκθεση σε χημικούς παράγοντες. Χαρα-κτηριστικό παράδειγμα αποτελεί η δηλητηρίαση από μόλυβδο, που προκαλεί αιμόλυση στα πλαίσια βράχυν-σης του χρόνου επιβίωσης των ερυθροκυττάρων, μέσω αναστολής ενζύμων σύνθεσης της αίμης και του ενζύμου 5΄νουκλεοτιδάσης της πυριμιδίνης. η διάγνωση στηρί-ζεται στο ιστορικό έκθεσης, στις γραμμοειδείς εναποθέ-σεις μολύβδου στα δόντια και στα ούλα, ενώ η εξέταση επιχρίσματος αίματος μπορεί να είναι υποβοηθητική με την ανεύρεση αδρής βασεόφιλης στίξης. Άλλες χημικές ουσίες που προκαλούν αιμόλυση είναι ο χαλκός, τα αέ-ρια αρσενικού, οι χρωστικές ανιλίνης, η φορμαλδεΰδη και ορισμένες οργανικές χημικές ενώσεις που χρησιμο-ποιούνται ως ζιζανιοκτόνα ή απορρυπαντικά. Παρόλο που δε μπορεί να ταξινομηθεί στους τοξικούς παράγοντες, το νερό, υπό ορισμένες συνθήκες, μπορεί να προκαλέσει αι-μολυτική αναιμία, κυρίως μέσω της χορήγησης υπότονων διαλυμάτων και ενδοαγγειακής αιμόλυσης μέσω οξείας μείωσης της ωσμωτικότητας του πλάσματος64.

Ενδοαγγειακή αιμόλυση μπορεί να προκληθεί από νηγ-μό εντόμων και δήγμα αράχνης (Loxosceles spp.) ή φιδιού, λόγω παρουσίας ενζύμων στο δηλητήριο, με δυνατότη-τα άμεσης αποδόμησης της ερυθροκυτταρικής μεμβρά-νης. ςτη θεραπεία χρησιμοποιούνται κορτικοστεροειδή, αν και η αιμόλυση φαίνεται αυτοπεριοριζόμενη και μό-νο σε σπάνιες περιπτώσεις υπάρχει ανάγκη για μετάγγι-ση λόγω βαριάς αναιμίας. Ωστόσο, κάποια δηλητήρια, κυρίως φιδιών, προκαλούν αιμόλυση μέσω μΑΑ, ΔΕΠ ή ενεργοποίησης του συμπληρώματος55,64.

Λοιμώξεις Αιμόλυση μπορεί να προκληθεί στα πλαίσια διαφό-

Page 61: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική Αιμολυτική Αναιμία 55

Non-immune acquired hemolytic anemia - Microangiopathic hemolytic anemiaby Theoni Kanellopoulou, Stavroula Giannouli, Dimitrios Pectasides

2nd Department of Internal Medicine and Laboratory, Athens Medical School, General Hospital of Athens Hippokration, Greece

ABSTRACT: μicroangiopathic hemolytic anemia accompanies clinical syndromes characterized by thrombotic microangiopathy, thrombocytopenia, and the presence of fragmented red blood cells. Throm-botic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome are typically characterized by microan-giopathic hemolytic anemia and complications from the central nervous system or kidneys respectively. Recent advances in understanding the molecular mechanisms underlying these syndromes not only allow for their pathogenetic classification, but also pave the way for targeted therapeutic approaches. Throm-botic thrombocytopenic purpura is characterized by the presence of antibodies against the metallopro-teinase ADAMTS13, while most cases of hemolytic uremic syndrome are triggered by infection with enteropathogenic bacteria secreting Shiga toxins or neuraminidases. However, drugs, malignancies and autoimmune diseases may cause a similar clinical syndrome. Regardless of the underlying etiology, mi-croangiopathic hemolytic anemias are characterized by high mortality and require early diagnosis and prompt therapeutic intervention. Non-immune hemolytic anemias, other than microangiopathic hemo-lytic anemia, may be due to infections or to exposure to physical injury or toxic factors.

1Αιματολογικό τμήμα, Α΄ Παθολογική Κλινική, Α.Π.Θ., 2Αιματολογικό Ιατρείο, Παθολογική

Κλινική, Νοσοκομείο Τρικάλων

πίνακας 3. Μικροοργανισμοί που προκαλούν αιμο-λυτική αναιμία.

Βακτήρια Anthracis Bartonella CampylobacterFusobacterium Escherichia coliHaemophilus Leptospira MycobacteriumMycoplasmaNeisseriaSalmonellaShigella StreptococciVibrioYersinia

Ιοί Hepatitis A,B,CParvo B19CoxsackieCytomegalovirusEpstein-BarrHIVInfuenza VaricellaMumpsRubella

παράσιτα PlasmodiumTrypanosoma Leishmania Babesia Toxoplasma

Μύκητες Aspergillus

ρων λοιμώξεων με ποικίλους μηχανισμούς. Πιο συχνό αίτιο αποτελεί η ελονοσία και κυρίως η λοίμωξη από το παράσιτο Plasmodium Falciparum. η αιμόλυση εί-ναι ενδοαγγειακή, ως αποτέλεσμα άμεσης λύσης του ερυθροκυττάρου από την ενδοκυττάρια παρουσία του παρασίτου. Ωστόσο, εξωαγγειακή αιμόλυση μπορεί να συνυπάρχει στα πλαίσια σπληνομεγαλίας και διέγερσης του δικτυοενδοθηλιακού συστήματος και των μακρο-φάγων με αποτέλεσμα πρόωρη λύση και απομάκρυν-ση από το σπλήνα και μη μολυσμένων ερυθροκυττάρων με παρόμοιο μηχανισμό μπορεί να προκληθεί αιμόλυ-ση στα πλαίσιο μπαμπεσίωσης ή μπαρτονέλλωσης66,67. Ωστόσο, αιμόλυση μπορεί να προκληθεί και στα πλαί-σια απελευθέρωσης τοξινών. Χαρακτηριστικό παράδειγ-μα αποτελεί η λοίμωξη από Clostridium perfringens που μπορεί να προκαλέσει αιμόλυση μέσω απελευθέρωσης ενζύμων (κυρίως της Phospholipase C) με αποτέλεσμα λύση της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης. η εξέταση του επιχρίσματος αίματος μπορεί να αποκαλύψει εκτός από τοξικού τύπου αλλοιώσεις των λευκών αιμοσφαιρίων ή στοιχεία φαγοκυττάρωσης βακίλλων, σφαιροκυττάρωση και παρουσία “ghost” ερυθρών αιμοσφαιρίων. ςτοιχεία ΔΕΠ μπορεί επίσης να συνυπάρχουν. η έναρξη αντιβι-οτικών πρέπει να είναι άμεση, ωστόσο η πρόγνωση των ασθενών παραμένει πτωχή68.

το σύνολο των μικροοργανισμών που δυνητικά μπο-ρεί να προκαλέσουν μη ανοσολογικού αρχής αιμολυτική αναιμία παρουσιάζεται στον Πίνακα 3.

Βιβλιογραφία 1. Symmers WS. Thrombotic m icroangiopathic haemolytic

anaemia (thrombotic microangiopathy). Br Med J. 1952; 2:897-903.

2. Zheng XL, Sadler JE. Pathogenesis of thrombotic microan-giopathies Annu Rev Pathol. 2008; 3:247-249.

3. Desch K, Motto D. Is there a shared pathophysiology for thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic-uremic

Page 62: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Κανελλοπούλου et al56

syndrome? J Am Soc Nephrol. 2007; 18:2457-2460. 4. Sadler JE, Moake JL, Miyata T, et al. Recent advances in

thrombotic thrombocytopenic purpura. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:407-423.

5. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and throm-botic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008; 112:11-18.

6. Tsai HM, Rice L, Sarode R, et al. Antibody inhibitors to von Willebrand factor metalloproteinase and increased binding of von Willebrand factor to platelets in ticlopidine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2000; 132:794-799.

7. George JN. The association of pregnancy with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Curr Opin Hematol. 2003; 10:339-344.

8. Benjamin M, Terrell DR, Vesely SK, et al. Frequency and significance of HIV infection among patients diagnosed with thrombotic thrombocytopenic purpura. Clin Infect Dis. 2009; 48:1129-1137.

9. Sadler JE. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. Annu Rev Biochem. 1998; 67:395-424.

10. Valentijn KM, Sadler JE, Valentijn JA, et al. Functional architecture of Weibel-Palade bodies. Blood. 2011; 117:5033-5043.

11. Dong JF, Moake JL, Nolasco L, et al. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge von Willebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing condi-tions. Blood. 2002; 100:4033-4039.

12. Klaus C, Plaimauer B, Studt JD, et al. Epitope mapping of ADAMTS13 autoantibodies in acquired thrombotic throm-bocytopenic purpura. Blood. 2004; 103:4514-4519.

13. Franchini M, Mannucci PM. Advantages and limits of AD-AMTS13 testing in thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Transfus. 2008; 6:127-135.

14. George JN. How I treat patients with thrombotic thrombo-cytopenic purpura: 2010. Blood. 2010; 116:4060-4069.

15. London Health Sciences Centre. The Plasma Large-Volume Exchange RCT (PLEX-RCT) In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Dr William F Clark: London Health Sciences Centre. 2013- [cited 2013 Mar 09]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/ NCT01433003 NLM Identifier: NCT01433003.

16. George JN. Corticosteroids and rituximab as adjunctive treatments for thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2012; 87(Suppl 1):S88-91.

17. Ohio State University. Study of Cyclosporine or Corticos-teroids as an Adjunct to Plasma Exchange in Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Spero Cataland, Ohio State University. 2013- [cited 2013 Mar 09]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/ NCT00713193 NLM Identifier: NCT00713193.

18. Beth Israel Medical Center. Safety Study of Danazol With Plasma Exchange and Steroids for the Treatment of Throm-botic Thrombocytopenic Purpura (TTP) In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Beth Israel Medical Center. 2013- [cited 2013 Mar 09]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/ NCT00953771 NLM Identifier: NCT00953771.

19. Shah N, Sarode R. Thrombotic thrombocytopenic purpura-

what is new? J Clin Apher. 2013; 28:30-35. 20. Dubois L, Gray DK. Case series: splenectomy: does it still

play a role in the management of thrombotic thrombocyto-penic purpura? Can J Surg. 2010; 53:349-355.

21. Callewaert F, Roodt J, Ulrichts H, et al. Evaluation of ef-ficacy and safety of the anti-VWF Nanobody ALX-0681 in a preclinical baboon model of acquired thrombotic throm-bocytopenic purpura. Blood. 2012; 120:3603-3610.

22. Ablynx. Study to Assess Efficacy and Safety of Anti-von Willebrand Factor Nanobody in Patients With Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) (TITAN) In: ClinicalTrials.gov [Internet]. Ablynx. 2013- [cited 2013 Mar 09]. Available from: http://clinicaltrials.gov/show/ NCT01151423 NLM Identifier: NCT01151423.

23. Müthing J, Schweppe CH, Karch H, et al. Shiga toxins glycosphingolipid diversity, and endothelial cell injury. Thromb Haemost. 2009; 101:252-264.

24. Fraser ME, Chernaia MM, Kozlov YV, et al. Crystal structure of the holotoxin from Shigella dysenteriae at 2.5 A resolu-tion. Nat Struct Biol. 1994; 1:59-64.

25. Obrig TG, Moran TP, Brown JE. The mode of action of Shiga toxin on peptide elongation of eukaryotic protein synthesis. Biochem J. 1987; 244:287-294.

26. Wong CS, Jelacic S, Habeeb RL, et al. The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med. 2000; 3421:1930-1936.

27. Brunner K, Bianchetti MG, Neuhaus TJ. Recovery of renal function after long-term dialysis in hemolytic uremic syn-drome. Pediatr Nephrol. 2004; 19:229-231.

28. Siegler R, Oakes R. Hemolytic uremic syndrome; patho-genesis, treatment, and outcome. Curr Opin Pediatr. 2005; 17:200-204.

29. Garg AX, Suri RS, Barrowman N, et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA. 2003; 290:1360-1370.

30. Garg AX, Suri RS, Barrowman N, et al. Long-term renal prognosis of diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome: a systematic review,meta-analysis, and meta-regression. JAMA. 2003; 2901:1360-1370.

31. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 3611:1676-1687.

32. Rodríguez de Córdoba S, Esparza-Gordillo J, Goicoechea de Jorge E, et al. The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations. Mol Im-munol. 2004; 41:355-367.

33. Zipfel PF, Heinen S, Skerka C. Thrombotic microangiopa-thies: new insights and new challenges. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19:372-378.

34. Józsi M, Strobel S, Dahse HM, et al. Anti factor H autoanti-bodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood. 2007; 110:1516-1518.

35. Abarrategui-Garrido C, Martínez-Barricarte R, López-Trascasa M, et al. Characterization of complement factor H-related (CFHR) proteins in plasma reveals novel genetic

Page 63: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Eπίκτητες αιμολυτικές αναιμίες μη ανοσολογικής αρχής - Μικροαγγειοπαθητική Αιμολυτική Αναιμία 57

variations of CFHR1 associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood. 2009; 114:4261-4271.

36. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al; French Society of Pediatric Nephrology. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2007; 18:2392-2400.

37. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al; International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presen-tation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006; 108:1267-1279.

38. Sánchez-Corral P, Melgosa M. Advances in understanding the aetiology of atypical Haemolytic Uraemic Syndrome. Br J Haematol. 2010; 150:529-542.

39. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence after renal transplantation. Pediatr Transplant. 2008; 12:619-629.

40. Nürnberger J, Philipp T, Witzke O, et al. Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 360:542-544.

41. Copelovitch L, Kaplan BS. Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2008; 23:1951-1956.

42. Veyradier A, Obert B, Houllier A, et al. Specific von Wille-brand factor-cleaving protease in thrombotic microangiopa-thies: a study of 111 cases. Blood. 2001; 98:1765-1772.

43. Song D, Wu LH, Wang FM, et al. The spectrum of renal thrombotic microangiopathy in lupus nephritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15:R12.

44. Giannouli S, Voulgarelis M, Ziakas PD, et al. Anaemia in systemic lupus erythematosus: from pathophysiology to clinical assessment. Ann Rheum Dis. 2006;65:144-148.

45. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. 1992; 19:508-512.

46. Yasuda S. Disseminated intravascular coagulation in the presence of antiphospholipid antibodies: the differential diagnosis from catastrophic or microangiopathic antiphos-pholipid syndrome. Intern Med. 2013; 52:169-170.

47. van den Born BJ, Honnebier UP, Koopmans RP,et al. Mi-croangiopathic hemolysis and renal failure in malignant hypertension. Hypertension. 2005; 45:246-251.

48. Tahover E, Uziely B, Salah A, et al. Hypertension as a pre-dictive biomarker in bevacizumab treatment for colorectal cancer patients. Med Oncol. 2013; 30:327.

49. Abildgaard U, Heimdal K. Pathogenesis of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP): a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 166:117-123.

50. Pels SG, Paidas MJ. Microangiopathic disorders in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am. 2011; 25:311-322.

51. Mor E, Lustig S, Tovar A, et al. Thrombotic microangiopathy early after kidney transplantation: hemolytic uremic syndrome or vascular rejection? Transplant Proc. 2000; 32:686-687.

52. Elliott MA, Letendre L, Gastineau DA, et al. Cancer-associated microangiopathic hemolytic anemia with throm-bocytopenia: an important diagnostic consideration. Eur J Haematol. 2010; 85:43-50.

53. Levi M. Disseminated intravascular coagulation in cancer patients. Best Pract Res Clin Haematol. 2009; 22:129-136.

54. Levi M. Therapeutic options in patients with DIC and cancer. Pathophysiol Haemost Thromb. 2003; 33(Suppl 1):46-47.

55. Levi M, Ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med. 1999; 341:586-592.

56. Levi M, Toh CH, Thachil J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagula-tion. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2009; 145:24-33.

57. Vassiliadis T, Mpoumponaris A, Vakalopoulou S, et al. Spur cells and spur cell anemia in hospitalized patients with ad-vanced liver disease: Incidence and correlation with disease severity and survival. Hepatol Res. 2010; 40:161-170.

58. Zieve L. Jaundice, hyperlipemia and hemolytic anemia: a heretofore unrecognized syndrome associated with alcoholic fatty liver and cirrhosis. Ann Intern Med. 1958; 48:471-496.

59. Carr JM. Disseminated intravascular coagulation in cirrhosis.Hepatology. 1989; 10:103-110.

60. Loudianos G, Gitlin JD. Wilson’s disease. Semin Liver Dis. 2000; 20:353-364.

61. Maraj R, Jacobs LE, Ioli A, Kotler MN. Evaluation of he-molysis in patients with prosthetic heart valves. Clin Cardiol. 1998; 21:387-392.

62. Baker KR, Moake J. Hemolytic anemia resulting from physi-cal injury to red cells. In:, Lichtman MA, Beutler E, Coller BS, Kipps TJ et al. Williams Hematology. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2006:709-713.

63. Hatherill JR, Till GO, Bruner LH, et al. Thermal injury, intravascular hemolysis, and toxic oxygen products. J Clin Invest. 1986; 78:629-636.

64. Beutler E. Hemolytic anemia due to chemical and physical agents. In:, Lichtman MA, Beutler E, Coller BS, Kipps TJ et al. Williams Hematology. 7th ed. New York, NY: McGraw Hill; 2006:717-721.

65. Akinosoglou KS, Solomou EE, Gogos CA. Malaria: a haematological disease. Hematology. 2012; 17:106-114.

66. Pruthi RK, Marshall WF, Wiltsie JC, et al. Human babesiosis. Mayo Clin Proc. 1995; 70:853-862.

67. Reynafarje C, Ramos J. The hemolytic anemia of human bartonellosis. Blood. 1961; 17:562-578.

68. Rogstad B, Ritland S, Lunde S, et al. Clostridium perfrin-gens septicemia with massive hemolysis. Infection. 1993; 21:54-56.

Page 64: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων

Ευάγγελος Πρεμέτης, Αλεξάνδρα Σταμουλακάτου

ΠΕΡιληΨη: η ανθρώπινη μεμβράνη των ερυθροκυττάρων είναι η πλέον μελετημένη βιολογική μεμβράνη. Απο-τελείται από τρία βασικά δομικά στοιχεία: μια λιπιδική διπλοστοιβάδα αποτελούμενη κυρίως από φωσφολιπίδια και χοληστερόλη, διαμεμβρανικές πρωτεΐνες που ενσωματώνονται στην λιπιδική διπλοστιβάδα και τον πρωτεϊνικό κυττα-ροσκελετό στην εσωτερική πλευρά της μεμβράνης των ερυθρών. ςτη μεμβράνη των ερυθρών οφείλονται οι μοναδικές ιδιότητες του ερυθροκυττάρου, που είναι η αντοχή και η μεγάλη παραμορφωσιμότητα κατά τη διάρκεια των επανα-λαμβανόμενων περασμάτων μέσα από τους στενούς διαύλους της μικροκυκλοφορίας. οι κληρονομικές διαταραχές της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης μπορούν να χωριστούν ανάλογα με τη μορφολογία των ερυθροκυττάρων σε τέσσε-ρεις ομάδες: την κληρονομική σφαιροκυττάρωση (κς), την κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση (κE), την κληρονομι-κή οβαλοκυττάρωση και την κληρονομική στοματοκυττάρωση. η κληρονομική ςφαιροκυττάρωση είναι η πιο κοινή μεμβρανοπάθεια με επιπολασμό 1:3000 σε άτομα της Β. Ευρώπης και χαρακτηρίζεται από την παρουσία σφαιροκυτ-τάρων στο περιφερικό αίμα, δικτυοερυθροκυττάρωση και σπληνομεγαλία. ο τύπος κληρονομικότητας στο 75% των περιπτώσεων είναι αυτοσωμικός επικρατής, ενώ οι υπολειπόμενες μορφές εμφανίζουν πιο σοβαρούς φαινοτύπους. η κλινική βαρύτητα της κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης ποικίλει από ασυμπτωματικούς ασθενείς έως ασθενείς με σο-βαρή αναιμία. η απώλεια μεμβρανικής επιφάνειας είναι η κυριότερη κυτταρική βλάβη, κατά το πέρασμα μέσα από την σπληνική κυκλοφορία, με αποτέλεσμα το ερυθρό να αποκτήσει σφαιρικό σχήμα και μειωμένη παραμορφωσιμότητα. ςπληνική καταστροφή των σφαιροκυττάρων οδηγεί σε αναιμία. τα αποτελέσματα της απώλειας μεμβράνης οφείλονται σε βλάβη διαφόρων πρωτεϊνών της μεμβράνης, συμπεριλαμβανομένης της αγκυρίνης, της ζώνης 3, της α-σπεκτρίνης, της β-σπεκτρίνης και της πρωτεΐνης 4.2. η κληρονομική Ελλειπτοκυττάρωση είναι μία αυτοσωμική επικρατής διατα-ραχή που χαρακτηρίζεται από την παρουσία ελλειπτοκυττάρων στο αίμα. η συχνότητά της είναι αυξημένη σε περιο-χές που ενδημεί η ελονοσία, υποδεικνύοντας ότι τα ελλειπτοκύτταρα προσφέρουν πλεονέκτημα επιβίωσης σε όλες της μορφές ελονοσίας. οι ασθενείς με κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση είναι γενικά ασυμπτωματικοί, αλλά περίπου το 10% έχει μέτρια έως σοβαρή αναιμία. η σοβαρή παραλλαγή της κληρονομικής Ελλειτποκυττάρωσης, η πυροποικιλ-λοκυττάρωση, χαρακτηρίζεται από σημαντικό αριθμό κατακερματισμένων ερυθρών με μειωμένη επιφάνεια της μεμ-βράνης. η κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση οφείλεται σε βλάβες των “οριζόντιων” διασυνδέσεων στο σκελετό της μεμβράνης και αφορούν κυρίως βλάβες στην αυτοσυγκρότηση της σπεκτρίνης σε τετραμερή ή σε ένα ελαττωματικό σύμπλοκο ζεύξης σπεκτρίνης-ακτίνης-πρωτεϊνης 4.1R. η σπληνεκτομή μειώνει την σοβαρότητα της αναιμίας αυξάνο-ντας την διάρκεια ζωής των κατακερματισμένων ερυθρών. η κληρονομική οβαλοκυττάρωση είναι μία ασθένεια πολύ συχνή στη Νοτιοανατολική Ασία που μεταβιβάζεται με αυτοσωματικό επικρατή τύπο κληρονομικότητας. Χαρακτη-ρίζεται από την παρουσία οβαλοκυττάρων στο αίμα με μία ή δύο εγκάρσιες\ή μία διαμήκη σχισμή. Όλοι οι ασθενείς είναι ετεροζυγώτες για μια έλλειψη 27 bp που κωδικοποιεί τα αμινοξέα 400 έως 408 της ζώνης 3. Εντούτοις, ο μηχα-νισμός που οδηγεί σε σημαντική αύξηση της ακαμψίας της μεμβράνης δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. η κληρονομική στοματοκυττάρωση με υδροκυττάρωση και η κληρονομική στοματοκυττάρωση με ξηροκυττάρωση μεταβιβάζονται με αυτοσωματικό επικρατούντα τύπο κληρονομικότητας και χαρακτηρίζονται από την παρουσία στοματοκυττάρων σε επιχρίσματα αίματος. Ενώ η αναιμία είναι ήπια στην ξηροκυττάρωση είναι σοβαρή στην υδροκυττάρωση. η μο-ριακή ανάλυση έδειξε δύο μεταλλάξεις που σχετίζονται με την υδροκυττάρωση στην πρωτεΐνη RHAG (Ile61Arg και Ser65Phe). Πρόσφατα βρέθηκαν μεταλλάξεις στο δίαυλο ιόντων PIEZO1 στην ξηροκυττάρωση. η σπληνεκτομή εί-ναι ιδιαίτερα επωφελής για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με σφαιροκυττάρωση και αυτών με σοβαρή ελλειπτοκυττάρωση. Αντίθετα αντενδείκνυται σε ασθενείς με διαταραχές διαπερατότητος κατιόντων λόγω φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών που εμφανίστηκαν μετά τη σπληνεκτομή.

Haema 2013; 4(1): 58-65 Copyright EAE

Αιματολογικό εργαστήριο Νοσοκομείου Παίδων «η Αγία ςοφία»Διεύθυνση αλληλογραφίας: Dr Ευάγγελος Πρεμέτης, Αιματολογικό ερ-

γαστήριο γ.Π.Ν.Π. «η Αγία ςοφία», Θηβών και Παπαδιαμαντοπού-λου, 11527 γουδή, Aθήνα

Aνασκόπηση

Page 65: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων 59

ΔΟΜΙΚΗ ΟΡΓΑνΩΣΗ ΕΡυΘΡΟΚυΤΤΑΡΙΚΗΣ ΜΕΜΒΡΑνΗΣ

η ερυθροκυτταρική μεμβράνη, έχει επιλεγεί ως πρό-τυπο σύστημα διερεύνησης της οργάνωσης και λειτουρ-γίας, των διαφόρων συστατικών μορίων στις βιολογικές μεμβράνες. Έχει μελετηθεί καλύτερα από κάθε άλλη ευκαρυωτική μεμβράνη και οι λόγοι που εξηγούν αυτή την επιλογή είναι ότι: τα ερυθρά αιμοσφαίρια διατίθενται εύκολα και σε μεγάλους αριθμούς, η πλασματική μεμβράνη είναι η μοναδική μεμβράνη του ερυθροκυττάρου και καθαρές ερυθροκυτταρικές μεμβράνες, ελεύθερες αιμοσφαιρίνης, είναι δυνατό να απομονωθούν πολύ εύκολα, εκθέτοντας τα ερυθροκύτταρα σε υπότονο ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών. Αν και η πλασματική μεμβράνη αντιπροσωπεύει μόνο το 1% του βάρους του ερυθρού, παρέχει στο κύτταρο σημαντικές μηχανικές ιδιότητες, όπως η ανθεκτικότητα και η ικανότητα αντιστρεπτής αλλαγής σχήματος (ελαστική παραμόρφωση). Αποτελεί άριστο μοντέλο «ρευστού μωσαϊκού», σύμφωνα με τους Singer και Nicholson1. το μοντέλο του ρευστού μωσαϊκού υποστηρίζει ότι η κυτταρική μεμβράνη αποτελείται από διάφορα είδη μορίων (φωσφολιπίδια, χοληστερόλη, πρωτεΐνες και υδατάνθρακες) που βρίσκονται σε συνεχή κίνηση, όπως θα έκαναν οι ψηφίδες ενός μωσαϊκού που δεν είναι ενωμένες μεταξύ τους και επιπλέουν πάνω σε ένα ρευστό. τα μόρια χοληστερόλης παρεμβάλλονται μεταξύ των μορίων των φωσφολιπιδίων, διατηρώντας τη ρευστότητα της κυτταρικής μεμβράνης η οποία έχει μεγάλη σημασία για τις λειτουργίες της2.

τα λιπίδια αποτελούν το 50% του βάρους της μεμβρά-νης. κυρίως πρόκειται για φωσφολιπίδια και μη εστερο-ποιημένη (ελεύθερη), ενώ υπάρχουν και μικρές ποσότητες γλυκολιπιδίων η κατανομή των φωσφολιπιδίων στις δύο λιπιδικές μονοστιβάδες είναι ασύμμετρη, σε αντίθεση με τη χοληστερόλη που είναι ισομερώς κατανεμημένη.

οι πρωτεΐνες της μεμβράνης διακρίνονται σε διαμεμ-βρανικές και περιφερειακές. οι διαμεμβρανικές, εισχω-ρούν ή διαπερνούν τη διπλοστιβάδα των λιπιδίων και αλληλεπιδρούν με τον υδρόφοβο λιπιδικό πυρήνα. οι περισσότερες διαμεμβρανικές πρωτεΐνες αποτελούν τα ερυθροκυτταρικά αντιγόνα. οι διαμεμβρανικές πρωτε-ΐνες εμφανίζουν μεγάλη λειτουργική ετερογένεια. Χρη-σιμεύουν ως μεταφορείς, συνδέτες με άλλα κύτταρα του αίματος και του ενδοθηλίου, καθώς και ως υποδοχείς ση-μάτων. ςτις διαμεμβρανικές πρωτεΐνες συγκαταλέγονται η ζώνη 3 (ο δίαυλος ανταλλαγής ανιόντων, AE1), η υδατο-πορίνη 1 (ΑQP1), ο μεταφορέας γλυκόζης 1 (Glut1), διά-φορα ερυθροκυτταρικά αντιγόνα, η Rhesus-σχετιζόμενη γλυκοπρωτεΐνη (Rh-AG), οι αντλίες K+, Na+ κ.α. ςτις πρωτεΐνες με λειτουργίες πρόσδεσης περιλαμβάνεται η ICAM-4 η οποία αντιδρά με ιντεγκρίνες και με το αντι-γονικό σύστημα Lu3. ςημαντικές επίσης διαμεμβρανικές πρωτεΐνες είναι οι γλυκοφορίνες A, B, C, D.

οι περιφερειακές ή σκελετικές πρωτεΐνες, αλληλεπι-δρούν με πρωτεΐνες και λιπίδια στη μεμβρανική επιφάνεια, αλλά δεν εισχωρούν στο λιπιδικό πυρήνα και σε αυτές περιλαμβάνονται η σπεκτρίνη, η αγκυρίνη, η ακτίνη, η πρωτεΐνη 4.1R και 4.2, η αδουσίνη, η τροπομυοσίνη, η δεματίνη και η τροπομοντουλίνη (ςχήμα 1).

η ςπεκτρίνη (Sp) εί-ναι το κύριο σκελετικό συστατικό, αντιπροσω-πεύοντας το 50-70% της σκελετικής μάζας. Απο-τελείται από δύο πολυ-πεπτιδικές αλυσίδες, οι οποίες αν και έχουν ομοιότητες είναι δομικά διακριτές: την α, (α-Sp, 240Kd) και τη β (β-Sp, 220Kd). Υπάρχουν πε-ρίπου 2×105 αντίγρα-φα ανά κύτταρο. οι δύο αλυσίδες συνδέο-νται πλευρά με πλευ-ρά (side to side), αλλά αντιπαράλληλα για το σχηματισμό του ετερο-διμερούς. τα ετεροδι-μερή με τη σειρά τους συνδέονται κεφαλή με κεφαλή (head to head) Σχήμα 1. Σχηματική παράσταση της δομικής οργάνωσης της μεμβράνης.

Page 66: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ε. Πρεμέτης και Α. Σταμουλακάτου60

δημιουργώντας τετραμερή και ακολούθως ανώτερης τά-ξης ολιγομερή4,5. η α-Sp και η β-Sp κωδικοποιούνται από τα γονίδια SPTA1 και SPTB στα χρωμοσώματα 1q22-q236 και 14q23-q24.27 αντίστοιχα. η α-Sp έχει 22 επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες, ενώ η β-Sp 17. κάθε επαναλαμβανόμενη αλληλουχία περιέχει 106 αμινοξέα (12Kd), σχηματίζοντας ένα άκαμπτο ελικοειδές αποτε-λούμενο από 3 α-έλικες (A, B, C με κατεύθυνση Νη3

+ → Cοο-). κάθε ελικοειδές ενώνεται με το επόμενο με μια γραμμική αλληλουχία 26 αμινοξέων. η έναρξη της σύνδεσης μεταξύ της α και β σπεκτρίνης πραγματοποιεί-ται στην περιοχή πυρήνωσης (nucleation site), που σχη-ματίζεται από τα επαναλαμβανόμενα τμήματα α 19 έως α 22 (C-τελική περιοχή της α-αλυσίδας) και β1 ως β5 (Ν- τελική περιοχή της β-αλυσίδας). η θέση που συνδέ-εται η αγκυρίνη βρίσκεται σ’ ένα πεπτίδιο το οποίο πε-ριέχει τη 14η και τη 15η επαναλαμβανόμενη αλληλουχία της β-Sp8. η β-αλυσίδα είναι φωσφορυλιωμένη πλησίον του C-τελικού άκρου. η φωσφορυλίωση παίζει σημαντι-κό ρόλο στην αλληλεπίδραση της α και β αλυσίδας. ςτη σύνδεση για το σχηματισμό τετραμερούς, συμμετέχουν ένα μεγάλο τμήμα του N-τελικού άκρου της α αλυσίδας, του ενός ετεροδιμερούς και η β17 επαναλαμβανόμενη αλληλουχία του άλλου ετεροδιμερούς, η οποία βρίσκε-ται στο C-τελικό άκρο της β αλυσίδας. ςχηματίζεται έτσι ένα τυπικό ελικοειδές σπεκτρίνης, το οποίο σταθεροποιεί το τετραμερές. η σύνθεση της σπεκτρίνης αρχίζει πριν το στάδιο των ερυθροκυτταρικών προβαθμίδων CFU-E, η δε λειτουργία της είναι να διατηρεί το κυτταρικό σχή-μα, να ρυθμίζει την πλευρική κινητικότητα των διαμεμ-βρανικών πρωτεϊνών και να παρέχει δομική υποστήριξη στη λιπιδική στιβάδα.

για τη δομική οργάνωσή της μεμβράνης, τα διμερή σπεκτρίνης συνδέονται στις κεφαλές τους (heads) προς σχηματισμό τετραμερών, όπως προαναφέρθηκε (ςχή-μα 1). ςτις ουρές τους (tails), τα διμερή συνδέονται με πρωτοϊνίδια ακτίνης με τη βοήθεια της πρωτεΐνης 4.1R η οποία συνδέεται με τη γλυκοφορίνη C παρέχοντας έτσι μία θέση σύνδεσης της πλασματικής μεμβράνης με τον κυτταροσκελετό. η αδουσίνη και η δεματίνη συνδέονται ανεξάρτητα με την Glut 1 προσφέροντας έτσι μία δεύ-τερη κάθετη σύνδεση του συμπλόκου ζεύξης (σπεκτρί-νη-ακτινη-πρωτεΐνη 4.1) με την πλασματική μεμβράνη (ςχήμα 1)9.

τετραμερή ζώνης 3 συνδέονται με τη σπεκτρίνη μέ-σω της αγκυρίνης. η πρωτεΐνη 4.2 συνδέει την αγκυρί-νη, τη ζώνη 3 και τη CD47. η CD47 και τα αντιγόνα LW αλληλεπιδρούν με τις πρωτεΐνες Rh (Rh και RhAG). τα τετραμερή Rh συνδέονται με τη ζώνη 3 και τη γλυκοφο-ρίνη Α (GPA)10 (ςχήμα 1).

με την κυτταρική μεμβράνη το ερυθρό εξασφαλί-ζει: μηχανική σταθερότητα, επικοινωνία με το εξωτε-ρικό περιβάλλον και έλεγχο του είδους των ουσιών που εισέρχονται και εξέρχονται από το κύτταρο. τα χαρακτη-

ριστικά που αποτελούν τους ρυθμιστές της ικανότητας του κυττάρου να υποστεί τις αναγκαίες παραμορφώσεις είναι: (α) η γεωμετρία του κυττάρου και ιδιαίτερα ο λό-γος επιφανείας (surface area) προς όγκο, (β) η κυτταρο-πλασματική γλοιότητα (viscosity), η οποία καθορίζεται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης και (γ) η ικανότητα αντιστρεπτής αλλαγής σχήματος της μεμβράνης. H διατήρηση της επιφανείας του κυττάρου επιτυγχάνεται από την ισχυρή σύνδεση της πλασματικής μεμβράνης με τον κυτταροσκελετό, αλλά και τη μηχανι-κή σταθερότητα του σκελετού η οποία εξαρτάται από τις «οριζόντιες» πρωτεϊνικές συνδέσεις. η εξασφάλιση στα-θερού κυτταρικού όγκου είναι συνάρτηση της λειτουργί-ας των μεμβρανικών μεταφορέων ιόντων.

ΚΛΗΡΟνΟΜΙΚΗ ΣΦΑΙΡΟΚυΤΤΑΡΩΣΗ Η ΣΦΑΙΡΟΚυΤΤΑΡΙΚΟΣ ΙΚΤΕΡΟΣ

η κληρονομική ςφαιροκυττάρωση (κς) αποτελεί μια ετερογενή ομάδα αιμολυτικών αναιμιών η οποία χα-ρακτηρίζεται από ασυμπτωματικούς φορείς έως ασθενείς με βαριά αναιμία και χαρακτηριστική μορφολογία ερυ-θρών με σφαιροκύτταρα. Εμφανίζεται σε όλες τις φυλε-τικές ομάδες και είναι ιδιαίτερα συχνή σε λαούς της Β. Ευρώπης. η συχνότητα σε αυτόν τον πληθυσμό είναι 1:300011. ςτα 2/3 των περιπτώσεων η νόσος κληρονο-μείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα και λι-γότερο συχνά με αυτοσωμικό υπολειπόμενο. το γεγονός ότι δεν έχουν βρεθεί ομοζυγώτες για τυπική επικρατού-σα κς, οδηγεί στο συμπέρασμα ότι η ομοζυγωτία δεν εί-ναι συμβατή με τη ζωή

η κς ανάλογα με τη βαρύτητα της νόσου διαιρείται στους εξής κλινικούς τύπους.

Σιωπηλός Φορέας: ςτην κατηγορία αυτή ανήκουν γο-νείς παιδιών με κς υπολειπόμενου τύπου. οι σιωπηλοί φορείς δεν έχουν κάποια σημαντική διαταραχή ή έχουν πολύ ήπιες αλλαγές, όπως ελαφρά δικτυοερυθροκυττά-ρωση, σπάνια σφαιροκύτταρα στο περιφερικό αίμα ή επη-ρεασμένη ωσμωτική αντίσταση μετά από επώαση. Δεν πρέπει να αγνοούμε το γεγονός ότι μπορεί να έχει συμ-βεί μια de novo μετάλλαξη σε μια οικογένεια, που να μι-μείται έναν υπολειπόμενο τρόπο κληρονομικότητας. ςε τέτοιες περιπτώσεις, η εξέταση του οικογενειακού δέ-ντρου, μπορεί να είναι ο μόνος τρόπος εξακρίβωσης του τύπου μεταβίβασης.

Ήπια ΚΣ: το 20 - 30 % των ασθενών με κς εμφανί-ζει αντιρροπούμενη αιμόλυση. τα άτομα αυτά δεν έχουν αναιμία και είναι συνήθως ασυμπτωματικά. η διάγνω-ση αυτών των ασθενών μπορεί να είναι δύσκολη, επειδή η αιμόλυση, η σπληνομεγαλία και η σφαιροκυττάρω-ση είναι ασυνήθιστα ήπιες. οι ασθενείς αυτοί έχουν δι-κτυοερυθροκύτταρα (ΔΕκ)<6% και μόνο το 60% των περιπτώσεων έχουν σημαντική σφαιροκυττάρωση στο

Page 67: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων 61

επίχρισμα του αίματος. η περιφερική αιμόλυση αντιρρο-πείται πλήρως, εκτός αν ο ασθενής υποβληθεί σε επιπλέον stress όπως προσβολή από κυτταρομεγαλοϊό, εγκυμοσύ-νη, άσκηση ή αιμορραγία. ςε πολλούς από αυτούς τους ασθενείς η διάγνωση γίνεται μετά από εξέτασητης οικο-γένειας ή στην ενήλικο ζωή, όταν εμφανίσουν σπληνο-μεγαλία ή χολολιθίαση.

Τυπική ΚΣ: η τυπική κς συνδυάζει στοιχεία αιμό-λυσης με αναιμία, ίκτερο, δικτυοερυθροκυττάρωση και σπληνομεγαλία, σφαιροκύτταρα στα επιχρίσματα αίμα-τος, αυξημένη ωσμωτική ευθραυστότητα και ένα θετικό οικογενειακό ιστορικό στις περισσότερες περιπτώσεις. η νόσος συνήθως εκδηλώνεται στην πρώιμη παιδική ηλι-κία, με εμφάνιση ικτέρου, αναιμίας και σπληνομεγαλίας. Παρολ’ αυτά η διάγνωση πιθανόν να γίνει σε μεγαλύτερη ηλικία, γιατί κάποιο παροδικό επεισόδιο αναιμίας μπο-ρεί να διαφύγει. η υποψία της νόσου κατά τη διάρκεια της νεογνικής ηλικίας μπορεί να τεθεί από την παρουσία ικτέρου, αναιμίας και δικτυοερυθροκυττάρωσης.

Μέτρια και Σοβαρή ΚΣ: Ένα μικρό ποσοστό ασθενών με κς (5-10% περίπου) έχουν μετρίως σοβαρή έως σοβα-ρή αναιμία. Ασθενείς με ²μετρίως σοβαρή² σφαιροκυττά-ρωση έχουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης 6.0-8.0g/dL, ποσοστό ΔΕκ περίπου 10% και χολερυθρίνη 2-3mg/dL. Ασθενείς με ²σοβαρή² σφαιροκυττάρωση έχουν βαριά αναιμία, που εξαρτάται από τακτικές μεταγγίσεις. Όλες σχεδόν οι πε-ριπτώσεις αυτές, είναι υπολειπόμενου τύπου. Επιπλέον του κινδύνου από τις μεταγγίσεις, οι ασθενείς υποφέρουν και από απλαστικές κρίσεις. Εμφανίζουν καθυστέρηση

στην ανάπτυξη, τη σεξουαλική ωρίμανση και προσωπείο μεσογειακής αναιμίας.

κοινό χαρακτηριστικό όλων των μορφών της κς είναι η απώλεια μεμβρανικής επιφάνειας, υπό μορφή μεμβρα-νικού κυστιδίου, με αποτέλεσμα το ερυθρό από δισκο-ειδές να γίνεται σφαιροκύτταρο. τα σφαιροκύτταρα δεν μπορούν να διασχίζουν τον σπλήνα, παγιδεύονται και απομακρύνονται από την κυκλοφορία με αποτέλεσμα τη μειωμένη διάρκεια ζωής τους. η σπληνεκτομή μειώ-νει σημαντικά τη σοβαρότητα της αναιμίας, γιατί αυξά-νει την διάρκεια ζωής των σφαιροκυττάρων.

η απώλεια τμήματος της μεμβράνης στην κς, οφεί-λεται στην ελαττωματική σύνδεση του υπομεμβρανικού σκελετού στην πλασματική μεμβράνη, λόγω ελλείμμα-τος είτε διαμεμβρανικών είτε περιφερειακών πρωτεϊνών (ςχήμα 2). το πρωτεϊνικό έλλειμμα έχει ως αποτέλεσμα τη μειωμένη συνοχή της μεμβράνης και συνεπώς απώ-λεια τμήματός της. Έτσι, η κς είναι το αποτέλεσμα των βλαβών σε οποιοδήποτε από τα πρωτεϊνικά συστατικά, που συμμετέχουν στις κάθετες διασυνδέσεις μεταξύ του κυτταροσκελετού και της μεμβράνης.

το 30-60% των σφαιροκυτταρικών ασθενών στην Αμε-ρική και την Ευρώπη και το 5-15% στην ιαπωνία, έχουν έλλειμμα (15-50%) αγκυρίνης13,14. ο τύπος κληρονομικό-τητας είναι είτε αυτοσωμικός επικρατούν είτε υπολειπό-μενος. Δεδομένου ότι η αγκυρίνη συνδέει τη β-σπεκτρίνη στη ζώνη 3, το έλλειμμα αγκυρίνης οδηγεί σε ανάλογο έλ-λειμμα σπεκτρίνης στη μεμβράνη, παρά τη φυσιολογική σύνθεση της σπεκτρίνης. οι ασθενείς με βλάβες της αγκυ-

ρίνης έχουν σημαντικό αριθμό σφαιροκυττά-ρων στην περιφέρεια χωρίς άλλες μορφολο-γικές παραλλαγές και η κλινική τους βαρύτη-τα κυμαίνεται από ήπια έως μετρίως σοβαρή.

λιγότερο από το 5% των περιπτώσεων με κς έχουν 50-75% έλλειμμα σπεκτρίνης, υπολειπόμενο τύπο κληρονομικότητας και σοβαρή μεταγγισιοε-ξαρτώμενη αιμολυτι-κή αναιμία. το 15-20% περίπου των ασθενών με κς14 φέρουν μεταλ-λάξεις στο SPTB με αποτέλεσμα να έχουν 15-40% έλλειμμα σπε-κτρίνης. ςτους ασθε-νείς αυτούς η αναιμία Σχήμα 2. Παθοφυσιολογία της Κληρονομικής σφαιροκυττάρωσης (τροποποιημένο από12).

Page 68: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ε. Πρεμέτης και Α. Σταμουλακάτου62

είναι ήπια έως μέτρια και στα επιχρίσματα αίματος πα-ρατηρούνται εκτός από σφαιροκύτταρα και 5-10% ακαν-θοκύτταρα.

Έλλειμμα 15-40% της ζώνης 3 με συνακόλουθο ανά-λογο έλλειμμα της πρωτεΐνης 4.2 βρίσκεται στο 15-20% περίπου των σφαιροκυτταρικών ασθενών με επικρατού-ντα τύπο κληρονομικότητος. οι πάσχοντες εμφανίζουν ήπια έως μέτριας βαρύτητας αναιμία, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις έχει επίσης αναφερθεί και σοβαρή κς15,16. ςε μη σπληνεκτομηθέντες ασθενείς με έλλειμμα ζώνης 3, παρατηρούνται πέραν των σφαιροκυττάρων και ερυθρά που έχουν σχήμα ‘’μανιταριού’’ (pincered red blood cells).

η πλειονότητα των ασθενών με κς στην ιαπωνία εί-ναι ομοζυγώτες για μεταλλάξεις του γονιδίου EPB42, ενώ αντίθετα σε άλλους πληθυσμούς η συχνότητα των μεταλλάξεων του EPB42 είναι μικρότερη από 5% των περιπτώσεων17,18. ς’ αυτές τις περιπτώσεις σημειώνεται σχεδόν πλήρης έλλειψη της πρωτεΐνης 4.2. ςτο επίχρισμα του αίματος κυριαρχούν τα οβαλοκύτταρα και τα στο-ματοκύτταρα, ενώ τα σφαιροκύτταρα είναι σπανιότερα.

ςτο 5-10% περίπου του συνόλου των περιπτώσεων με κς, η μοριακή βλάβη παραμένει άγνωστη.

Κληρονομική ελλειπτοκυττάρωση η κληρονιμική Ελλειπτοκυττάρωση(κE) είναι μία

κοινή, αλλά κλινικά και γενετικά ετερογενής διαταραχή της μεμβράνης των ερυθρών. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία ελλειπτοκυττάρων ή οβαλοκυττάρων στο αί-μα19. η συχνότητα της κΕ στις ηνωμένες Πολιτείες δεν είναι μεγαλύτερη από 2.5-5/10.000 άτομα. Ωστόσο, στις περιοχές της Αφρικής και της Νοτιοανατολικής Ασίας,ό-που είναι ενδημική η ελονοσία, η συχνότητα της νόσου είναι πολύ μεγαλύτερη, γιατί τα ελλειπτοκύτταρα προ-σφέρουν κάποια προστασία έναντι του παρασίτου. κλη-ρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα και το σύνολο σχεδόν των ασθενών κατατάσσεται σε έναν από τους 3 κλινικούς φαινοτύπους: κοινή ελλειπτοκυτ-τάρωση, πυροποικιλοκυττάρωση, και οβαλοκυττάρωση της Νοτιοανατολικής Ασίας. η συντριπτική πλειοψη-φία των ασθενών έχουν κοινή ελλειπτοκυττάρωση, εί-ναι ασυμπτωματικοί και μόνο το 10% περίπου εξ αυτών έχουν μέτρια έως σοβαρή αναιμία. κοινό χαρακτηριστι-κό γνώρισμα όλων των μορφών ελλειπτοκυττάρωσης εί-ναι η μηχανικά ασταθής ερυθροκυτταρική μεμβράνη. η μειωμένη μηχανική σταθερότητα της μεμβράνης είναι το αποτέλεσμα των αποδυναμωμένων πλευρικών συνδέσεων στο μεμβρανικό σκελετό είτε λόγω ασταθούς σύνδεσης διμερών–διμερών σπεκτρίνης είτε λόγω ασταθούς σύν-δεσης σπεκτρίνης/ακτίνης/πρωτεΐνης 4.1 στο σύμπλοκο ζεύξης του μεμβρανικού σκελετού. οι ασθενείς πλευρι-κές συνδέσεις των πρωτεϊνών του μεμβρανικού σκελετού οφείλονται σε βλάβες της α-σπεκτρίνης, της β-σπεκτρίνης

ή της πρωτεΐνης 4.1R. οι μεταλλάξεις της α-σπεκτρίνης είναι η πιο κοινή αιτία της κΕ, αντιπροσωπεύοντας πε-ρίπου το 65% των περιπτώσεων. Παρερμηνεύσιμες με-ταλλάξεις στην Ν-τελική περιοχή της α-σπεκτρίνης, που συμμετέχει στο σχηματισμό τετραμερούς, είναι οι πιο συχνές μεταλλάξεις. Έχουν εντοπιστεί όμως και μεταλ-λάξεις της α-σπεκτρίνης σε περιοχές του μορίου που δεν συμμετέχουν στην αυτοσυγκρότηση της σπεκτρίνης19,20. η πιο κοινή μετάλλαξη της α-σπεκτρίνης είναι η Ar-g28His και ασθενείς ομόζυγοι για αυτή τη μετάλλαξη έχουν σοβαρή αιμολυτική αναιμία21. οι μεταλλάξεις της β-σπεκτρίνης αντιπροσωπεύουν το 30% των περιπτώ-σεων με κΕ19. Έχουν ταυτοποιηθεί σημειακές μεταλλά-ξεις, καθώς επίσης και «βραχύνσεις» (truncations) στην C-τελική περιοχή της β-σπεκτρίνης, που έχουν ως απο-τέλεσμα μειωμένη αυτοσυγκρότηση της σπεκτρίνης. ςε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις με κΕ, ο βαθμός διαταρα-χής στην αυτοσυγκρότηση της σπεκτρίνης συσχετίζεται με τη σοβαρότητα της κλινικής εικόνας: όσο μεγαλύτε-ρος είναι ο βαθμός της διαταραχής τόσο πιο σοβαρός εί-ναι ο κλινικός φαινότυπος. Έλλειμμα της πρωτεΐνης 4.1R, καθώς και ποιοτικές βλάβες της 4.1R αντιπροσωπεύουν το 5% των περιπτώσεων με κΕ19,22,23. ςε όλες αυτές τις περιπτώσεις που αφορούν την πρωτεΐνη 4.1R, η βλάβη οδηγεί σ’ ένα εξασθενημένο σύμπλοκο ζεύξης του μεμ-βρανικού σκελετού, με αποτέλεσμα τη μειωμένη μηχανι-κή σταθερότητα της μεμβράνης. η σπληνεκτομή μειώνει σημαντικά τη βαρύτητα της αναιμίας με την αύξηση της διάρκειας ζωής των ερυθρών.

η κληρονομική Πυροποικιλοκυττάρωση (HPP) είναι υποσύνολο της κΕ. ςτην αρχή θεωρήθηκε ως μία ξεχωρι-στή οντότητα λόγω της αυξημένης θερμικής ευαισθησίας των ερυθροκυττάρων και των μορφολογικά ασυνήθιστων ερυθρών, που έμοιαζαν με εκείνων σε ασθενείς που εί-χαν υποστεί σοβαρά θερμικά εγκαύματα23. Εμφανίζεται συνήθως στη βρεφική ηλικία ως βαριά αιμολυτική αναι-μία (Hb 4.0-8.0g/dl) με χαρακτηριστική μορφολογία των ερυθρών με ποικιλοκύτταρα, σπασμένα ερυθρά, κάποια σφαιροκύτταρα και λίγα ή καθόλου ελλειπτοκύτταρα. μοιάζει πολύ με την ομόζυγο κοινή ελλειπτοκυττάρωση. τα ερυθροκύτταρα είναι ωσμωτικά εύθραυστα, ιδιαίτερα μετά από επώαση. οι περισσότεροι ασθενείς με ηΡΡ εί-ναι είτε ομοζυγώτες δομικών παραλλαγών της σπεκτρί-νης στην περιοχή που γίνεται η αυτοσυγκότησή της σε τετραμερή, είτε διπλοί ετεροζυγώτες δομικών ελλειπτο-κυτταρικών μεταλλάξεων της σπεκτρίνης21 .

ΚΛΗΡΟνΟΜΙΚΗ ΟΒΑΛΟΚυΤΤΑΡΩΣΗη οβαλοκυττάρωση της Νοτιοανατολικής Ασίας εί-

ναι πολύ συχνή στη μελανησία, τη μαλαισία, τις Φιλιπ-πίνες, την ινδονησία και τη Ν. ταϊλάνδη. ςτις περιοχές αυτές όπου ενδημεί η ελονοσία ο επιπολασμός της νό-

Page 69: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων 63

σου κυμαίνεται από 5-25%25. η οβαλοκυττάρωση χαρα-κτηρίζεται από την παρουσία ερυθροκυττάρων ωοειδούς σχήματος, με μία ή δύο εγκάρσιες λωρίδες ή μία διαμή-κη σχισμή. η μεμβράνη των οβαλοκυττάρων της Νο-τιοανατολικής Ασίας είναι άκαμπτη και μηχανικά πιο σταθερή26. η αυξημένη ακαμψία της μεμβράνης των οβα-λοκυττάρων παρεμποδίζει την ικανότητα του παρασίτου της ελονοσίας να προσβάλλει αποτελεσματικά αυτά τα ερυθρά αιμοσφαίρια27, χωρίς ωστόσο να είναι γνωστός ο ακριβής μηχανισμός. μεταβιβάζεται με αυτοσωμικό επικρατούντα τύπο κληρονομικότητας και όλα τα άτομα είναι ετεροζυγώτες ενός γονιδιακού ελλείμματος 27 bp που κωδικοποιεί τα αμινοξέα 400-408, που βρίσκονται στο όριο της κυτταροπλασματικής και της πρώτης δια-μεμβρανικής περιοχής της ζώνης 326,28,29. Παρά την αυξη-μένη μεμβρανική ακαμψία, οι περισσότεροι φορείς δεν παρουσιάζουν καθόλου ή έχουν ελάχιστη αιμόλυση. το μοντέλο που προτείνεται για να εξηγήσει την ακαμψία της μεμβράνης υποθέτει ότι το έλλειμμα των 9 αμινοξέων αλλάζει τη στερεοδιαμόρφωση του μορίου της ζώνης 3, με αποτέλεσμα η κυτταροπλασματική περιοχή της πρω-τεΐνης να σχηματίζει επιπλέον δεσμούς με τον υποκείμε-νο μεμβρανικό σκελετό, αναδιατάσσοντας το δίκτυο της σπεκτρίνης που είναι υπεύθυνο για την παραμόρφωση της μεμβράνης. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός για την αυξημένη ακαμψία της μεμβράνης των οβαλοκυττάρων δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

ΚΛΗΡΟνΟΜΙΚΗ ΣΤΟΜΑΤΟΚυΤΤΑΡΩΣΗΦυσιολογικά η ερυθροκυτταρική μεμβράνη είναι σχε-

δόν αδιαπέραστη στα μονοσθενή (K+, Na+) και δισθενή (Ca2+) κατιόντα εν αντιθέσει με τα ανιόντα και το νερό που είναι πολύ διαπερατή. Έτσι η διατήρηση της υψη-λής περιεκτικότητας σε κάλιο, χαμηλής σε νάτριο και πολύ χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο στο ερυθρό αιμοσφαίριο, επιτυγχάνεται από πρωτεΐνες όπως οι Na+-K+ATPase, Ca2+ ATPase κ.α. Επιπροσθέτως το κανάλι SK1-Gardos και η υδατοπορίνη (AQP1) συμμετέχουν στη ρύθμιση του όγκου του ερυθρού. η αύξηση της συ-γκέντρωσης των κατιόντων έχει ως αποτέλεσμα την εί-σοδο η2ο στο ερυθροκύτταρο, ενώ αντίθετα η μείωση των κατιόντων οδηγεί σε απώλεια νερού. Έτσι οι φαινό-τυποι που αφορούν τις κληρονομικές διαταραχές στη δι-απερατότητα της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης είναι: η

κληρονομική στοματοκυττάρωση με αφυδατωμένα ερυ-θρά (ξηροκυττάρωση) και η κληρονομική στοματοκυτ-τάρωση συνοδευόμενη από υδροκυττάρωση30. το μοτίβο κληρονομικότητας της και για τις δύο καταστάσεις είναι αυτοσωμικό επικρατές. η ξηροκυττάρωση μπορεί να εμ-φανίζεται μόνη ή σε συνδυασμό με άλλες κλινικές εκδη-λώσεις συμπεριλαμβανομένης της ψευδοϋπερκαλιαιμίας και /ή περιγεννητικής συλλογής υγρού. Χαρακτηρίζε-ται από αντιρροπούμενη αναιμία, οριακή μακροκυττά-ρωση και ήπια έως μέτρια σπληνομεγαλία. το ποσοστό των στοματοκυττάρων στο αίμα είναι συνήθως λιγότερο από 10%. το χαρακτηριστικό της ξηροκυττάρωσης είναι η αφυδάτωση των ερυθροκυττάρων με αποτέλεσμα την αύξηση του MCHC και τη μειωμένη ωσμωτική αντίστα-ση. η κληρονομική στοματοκυττάρωση με υδροκυττάρω-ση συνδέεται με μη αντιρροπούμενη αιμολυτική αναιμία, με σαφή μακροκυττάρωση και δικτυοερυθροκυττάρωση. ςε αντίθεση με την ξηροκυττάρωση, τα στοματοκύττα-ρα αποτελούν κύριο χαρακτηριστικό της μορφολογίας των ερυθρών στην υδροκυττάρωση. το χαρακτηριστικό της υδροκυττάρωσης είναι η αυξημένη ενυδάτωση των κυττάρων με αποτέλεσμα την αύξηση του MCV, μείωση του MCHC και αύξηση της ωσμωτικής ευθραυστότητας. ςε αντίθεση με την κληρονομική σφαιροκυττάρωση, η αυξημένη ωσμωτική ευθραυστότητα δεν είναι το αποτέ-λεσμα της μειωμένης κυτταρικής επιφανείας, αλλά η αύ-ξηση του όγκου των κυττάρων με φυσιολογικό εμβαδόν επιφανείας. ο φαινότυπος αυτός συνοδεύεται από δρα-ματική μείωση ή απουσία της στοματίνης ή πρωτεΐνης 7.2b. Ενώ η σπληνεκτομή είναι η θεραπεία εκλογής για ασθενείς με κληρονομική σφαιροκυττάρωση και ελλει-πτοκυττάρωση, αυτή αντενδείκνυται στους ασθενείς με κληρονομική στοματοκυττάρωση που εμφανίζουν μετρίως σοβαρή έως σοβαρή αναιμία, λόγω φλεβικών θρομβοεμ-βολικών επιπλοκών που εμφανίζονται μετά τη σπληνε-κτομή31. ο ακριβής μηχανισμός για αυτή την επιπλοκή δεν έχει ακόμη καθοριστεί.

Πρόσφατες έρευνες αποκάλυψαν γονιδιακές βλάβες που είναι υπεύθυνες για μερικές από τις περιπτώσεις ασθε-νών με κληρονομική στοματοκυττάρωση. Αυτές αφορούν τις αμινοξικές αντικαταστάσεις Phe65Ser, ή την Ile61Arg στην πρωτεΐνη RhAG32 (αφορούν στοματοκυττάρωση με υδροκύττωση), και μεταλλάξεις στην πρωτεΐνη PIEZO133 που είναι υπεύθυνες για πολλές κλινικές μορφές της κλη-ρονομικής ξηροκυττάρωσης

Page 70: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ε. Πρεμέτης και Α. Σταμουλακάτου64

Anemias due to hereditary red cell membrane defectsby Εvangelos Premetis, Alexandra Stamoulakatou

Hematology Laboratory, Children’s Hospital «Agia Sophia», Athens, Greece

ABSTRACT: The human erythrocyte membrane is the most thoroughly studied biologic membrane. It is composed of three major structural elements: a lipid bilayer mainly composed of phospholipids and cholesterol; integral proteins incorporated in the lipid bilayer; and a protein cytoskeleton on the inter-nal side of the red cell membrane. The erythrocyte membrane provides the erythrocyte with its unique deformability, durability, and tensile strength to undergo large deformations during repeated passag-es through narrow microcirculatory channels. Red cell membrane disorders can be divided according to red cell morphology into four groups: hereditary spherocytosis (HS), hereditary elliptocytosis (HE), hereditary ovalocytosis and hereditary stomatocytosis. Hereditary spherocytosis is the most common red cell membranopathy with a prevalence of one in 3,000 in people of northern European origin and characterized by spherically shaped erythrocytes on the blood film, reticulocytosis, and splenomegaly. Autosomal dominant mutations predominate (75%), with recessive forms leading to more severe phe-notypes. The clinical severity of hereditary spherocytosis is heterogeneous, from extremely mild to se-vere haemolysis. The principal cellular defect is the propensity to lose membrane surface area during passage through the splenic circulation, leading to spherical shape and decreased deformability. Splenic destruction of nondeformable spherocytes leads to anemia. Membrane loss results from defects in sev-eral membrane proteins, including ankyrin, band 3, α-spectrin, β-spectrin, and protein 4.2. Hereditary el-liptocytosis is an autosomal-dominant disorder characterized by the presence of elliptical (cigar-shaped) erythrocytes on the blood film. Its distribution mirrors that of malaria, indicating that elliptocytes confer a survival advantage in the form of malarial resistance. Patients with hereditary elliptocytosis are gen-erally asymptomatic, but approximately 10% have moderate to severe anemia including a few reported cases of hydrops foetalis and the severe variant hereditary pyropoikilocytosis, characterized by impor-tant membrane fragmentation and reduced membrane surface area. Hereditary elliptocytosis is caused by weakened “horizontal” linkages in membrane skeleton due either to a defective spectrin dimer-di-mer interaction or a defective spectrin-actin-protein 4.1R junctional complex. Splenectomy reduces the severity of anemia by increasing the circulatory life span of fragmented red cells. Hereditary ovalocy-tosis is an autosomal dominant disease very common in Southeast Asia. It is characterized by the pres-ence of oval-shaped red cells with one or two transverse ridges or a longitudinal slit on a blood smear. A genomic deletion of 27 bp encoding amino acids 400 to 408 of band 3 has been identified, however the mechanism that leads to a marked increase in membrane rigidity has yet to be established.Overhydrat-ed hereditary stomatocytosis (OHS) and dehydrated hereditary stomatocytosis (xerocytosis) (DHS) are autosomal dominant disorders characterized by the presence of stomatocytes on blood smears. While anemia is mild in DHS, it is severe in OHS. Molecular analysis showed two mutations associated with OHS in RHAG (Ile61Arg and Ser65Phe). Recent studies showed mutations in the mechanosensitive ion channel, PIEZO1 in dehydrated hereditary stomatocytosis. While splenectomy is highly beneficial in the management of HS ad HE, it is contraindicated in hereditary stomatocytosis since venous thrombo-embolic complications occur following splenectomy.

Βιβλιογραφία1. Singer SJ, Nicholson GL. The fluid-mosaic model of the

structure of cell membranes. Science. 1972;175:720-731.2. Verkleij AJ, Zwaal RF, Roelofsen B, Comfurius P, Kastelijn

D, van Deenen LL. The asymmetric distribution of phospho-lipids in the human red cell membrane. A combined study using phospholipases and freeze-etch electron microscopy. Biochim Biophys Acta. 1973;323:178-193.

3. Reid ME, Mohandas N. Red blood cell blood group antigens:

structure and function. Semin Hematol. 2004;41:93-117.4. Speicher DW, Morrow JS, Knowels WJ, Marchesi VT.

A structural model of human erythrocyte spectrin. Align-ment of chemical and functional domains. J Biol Chem. 1982;257:9093-9101.

5. Speicher DW, DeSilva TM, Speicher KD, Ursitti JA, Hem-bach P, Weglarz L. Location of the human red cell spectrin tetramer binding site and detection of a related “closed” hairpin loop dimer using proteolytic footprinting. J Biol Chem. 1993;268:4227-4235.

Page 71: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμίες οφειλόμενες σε κληρονομικές διαταραχές της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων 65

6. Kotula L, Laury-Kleintrop LD, Showe L, et al. The exon-intron organization of the human erythrocyte α-spectrin gene. Genomics. 1991;9:131-140.

7. Winkelmann JC, Chang JG, Tse TW, Scarpa AL, Marchesi VT, Forget BG. Full length sequence of the cDNA for human erythroid β-spectrin. J Biol Chem. 1990;265:11827-11832.

8. Ipsaro JJ, Huang L, Mondragon A. Structures of the spectrin-ankyrin interaction binding domains. Blood. 2009;113:5385-5393.

9. Khan AA, Hanada T, Mohseni M, et al. Dematin and Adducin Provide a Novel Link between the Spectrin Cytoskeleton and Human Erythrocyte Membrane by Directly Interacting with Glucose Transporter-1. J Biol Chem. 2008;283:14600-14609.

10. Narla Mohandas, Patrick G. Gallagher (2008) Red cell mem-brane: past, present and future. Blood. 2008;112:3939-3948.

11. Gallagher PG, Lux SE. Disorders of the erythrocyte mem-brane. In: Hematology of Infancy and Children (ed. by D. Nathan, S.H. Orkin & F.A. Oski), 2003 pp. 560–684. Mosby Elsevier-Saunders, Philadelphia, PA.

12. Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet 2008;372:1411-1426

13. Eber SW, Gonzalez JM, Lux ML, et al. Ankyrin-1 muta-tions are a major cause of dominant and recessive hereditary spherocytosis. Nat Genet. 1996;13:214–218.

14. Eber S, Lux SE. Hereditary spherocytosis–defects in proteins that connect the membrane skeleton to the lipid bilayer. Semin Hematol. 2004;41:118–141.

15. Jarolim P, Murray JL, Rubin HL, et al. Characterization of 13 novel band 3 gene defects in hereditary spherocytosis with band 3 deficiency. Blood. 1996;88:4366–4374.

16. Dhermy D, Galand C, Bournier O, Boulanger L, Cynober T, Schismanoff PO, Bursaux E, Tchernia G, Boivin P, Garbarz M. Heterogenous band 3 deficiency in hereditary spherocytosis related to different band 3 gene defects. Br J Haematol. 1997;98:32–40.

17. Bouhassira EE, Schwartz RS, Yawata Y, et al. An alanine-to-threonine substitution in protein 4.2 cDNA is associated with a Japanese form of hereditary hemolytic anaemia (protein 4.2NIPPON). Blood. 1992;79:1846–1854.

18. Yawata Y, Kanzaki A, Yawata A, Doerfler W, Ozcan R, Eber SW. Characteristic features of the genotype and phenotype of hereditary spherocytosis in the Japanese population. Int J Hematol. 2000;71:118–135.

19. Gallagher PG. Hereditary elliptocytosis: spectrin and protein 4.1R. Semin Hematol. 2004;41:142–164.

20. Delaunay J, Dhermy D. Mutations involving the spectrin

heterodimer contact site: clinical expression and alterations in specific function. Semin Hematol. 1993;30:21–33.

21. Coetzer TL, Palek J. Partial spectrin deficiency in hereditary pyropoikilocytosis. Blood. 1986;67:919–924.

22. Tchernia G, Mohandas N, Shohet S. Deficiency of skeletal membrane protein band 4.1 in homozygous hereditary el-liptocytosis. Implications for erythrocyte membrane stability. J Clin Invest. 1981;68:454–460.

23. Marchesi SL, Conboy J, Agre P, et al. Molecular analysis of insertion/deletion mutations in protein 4.1 in elliptocytosis. I. Biochemical identification of rearrangements in the spec-trin/actin binding domain and functional characterizations. J Clin Invest. 1990;86:516–523.

24. Zarkowsky HS, Mohandas N, Speaker CB, Shohet SB. A congenital haemolytic anaemia with thermal sensitivity of the erythrocyte membrane. Br J Haematol. 1975;29:537–543.

25. Amato D, Booth PB. Hereditary ovalocytosis in Melanesians.Papua New Guinea Med Journal. 1997;20:26–32.

26. Mohandas N, Winardi R, Knowles D, et al. Molecular basis for membrane rigidity of hereditary ovalocytosis. A novel mechanism involving the cytoplasmic domain of band 3. J Clinl Invest. 1992;89:686–692.

27. Mohandas N, Lie-Injo LE, Friedman M, Mak JW. Rigid membranes of Malayan ovalocytes: a likely genetic barrier against malaria. Blood. 1984;63:1385–1392.

28. Jarolim P, Palek J, Amato D, et al. Deletion in erythrocyte band 3 gene in malaria-resistant Southeast Asian ovalocytosis. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:11022–11026.

29. Schofield AE, Tanner MJ, Pinder JC, et al. Basis of unique red cell membrane properties in hereditary ovalocytosis. J Mol Biol. 1992;223:949–958.

30. Delaunay J. The hereditary stomatocytoses: genetic disor-ders of the red cell membrane permeability to monovalent cations. Semin Hematol. 2004;41:165–172.

31. Jais X, Till SJ, Cynober T, et al. An extreme consequence of splenectomy in dehydrated hereditary stomatocytosis: gradual thrombo-embolic pulmonary hypertension and lung-heart transplantation. Haemoglobin. 2003;27:139–147.

32. Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, et al. The monovalent cation leak in overhydrated stomatocytic red blood cells results from amino acid substitutions in the Rh-associated glycoprotein. Blood. 2009;113:1350-1357

33. Bae C, Gnanasambandam R, Nicolai C, Sachs F, Gottlieb PA. Xerocytosis is caused by mutations that alter the kinetics of the mechanosensitive channel PIEZO1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013.19;110:1162-1168

Page 72: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες

Αντωνία Βλάχου,1 Αντώνης Καττάμης2

ΠΕΡιληΨη: μεταλλάξεις που οδηγούν σε ενζυμικές ανεπάρκειες των ερυθροκυττάρων μπορούν να συσχετισθούν με ποικίλους φαινοτύπους, όπως η αιμολυτική αναιμία, η μεθαιμοσφαιριναιμία, η πολυκυτταραιμία και ποικίλες νευροαναπτυξιολογικές διαταραχές. η ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6- φωσφορικής γλυκόζης (G-6-PD) αποτελεί τη συχνότερη ενζυμική διαταραχή και προβάλει κατά κανόνα με επεισόδια αιμόλυσης. η ανεπάρκεια της πυρουβικής κινάσης (PK) είναι η πιο συχνή και πιο καλά μελετημένη ενζυμοπάθεια του κύκλου του Embden-Meyerhof. Παρουσιάζει κλινική ανομοιογένεια, με προεξάρχουσα, ωστόσο, εκδήλωση τη χρόνια αιμολυτική αναιμία. ςπανιότερες ενζυμοπάθειες των ερυθροκυττάρων έχουν σποραδική επίπτωση και παρόμοια κλινική εκδήλωση. τα τελευταία χρόνια ολο-ένα και περισσότερες μελέτες αναδεικνύουν τις μη ενζυμικές δράσεις των ενζύμων των ερυθροκυττάρων και το ρόλο που τα ένζυμα αυτά διαδραματίζουν στην κυτταρική μετανάστευση και την απόπτωση.

Haema 2013; 4(1): 66-77 Copyright EAE

1Παιδίατρος2Αναπληρωτής καθηγητής Παιδιατρικής Αιματολογίας – ογκολογίας,

Α΄ Παιδιατρική κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παί-δων ‘η Αγία ςοφία’, Αθήνα

Διεύθυνση αλληλογραφίας: Αντώνης καττάμης, Α΄ Παιδιατρική κλινι-κή Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων ‘η Αγία ςοφία’, Θη-βών και λεβαδίας, γουδί 115 27, τηλ: 2107467129, Fax: 2107759167, e-mail: [email protected]

Aνασκόπηση

ΕΙΣΑΓΩΓΗο όρος ενζυμοπενικές αναιμίες ή ενζυμοπάθειες του

γλυκολυτικού κύκλου των ερυθροκυττάρων χρησιμοποι-είται για τον καθορισμό ομάδας χρονίων αιμολυτικών αναιμιών, οφειλόμενων σε κληρονομικές διαταραχές εν-ζύμων του ερυθρού αιμοσφαιρίου που συμμετέχουν κυ-ρίως στο μεταβολισμό της γλυκόζης .

το ώριμο ερυθροκύτταρο στερείται πυρήνα, μιτοχον-δρίων και ριβοσωματίων και αδυνατεί να συνθέσει πρω-τεΐνες και λίπη και να δραστηριοποιήσει την οξειδωτική φωσφορυλίωση. το ερυθρό αντλεί την ενέργεια που χρει-άζεται για να διατηρήσει την ακεραιότητα της κυτταρικής του μεμβράνης και της αιμοσφαιρίνης αποκλειστικά από το μεταβολισμό της γλυκόζης, ο οποίος γίνεται με τρείς οδούς (κύκλους) (ςχήμα 1):

α) το γλυκολυτικό κύκλο του Embden-Meyerhof ή την αερόβια οδό. με την οδό αυτή καλύπτονται τα 90-95% του μεταβολισμού. η γλυκόζη μεταβολίζεται προς πυροσταφυλικό και γαλακτικό οξύ με σειρά αντιδράσε-ων και συμμετοχή μεγάλου αριθμού ενζύμων. με τον

κύκλο αυτό εξοικονομείται ενέργεια υπό τη μορφή ΑτΡ, που χρησιμοποιείται για τις βασικές λειτουργίες του ερυ-θροκυττάρου, όπως η διατήρηση της ακεραιότητας της μεμβράνης και η λειτουργία της αντλίας νατρίου και ασβε-στίου. Επιπλέον το ΑτΡ δρα σαν υποκατάστατο του 2-3 διφωσφογλυκερινικού οξέος (2-3-DPG) για τη διατήρη-ση σε φυσιολογικά επίπεδα της καμπύλης αποδέσμευ-σης οξυγόνου.

β) την οδό της αναερόβιας γλυκόλυσης ή την παρά-πλευρη οδό της φωσφορικής πεντόζης. η παράπλευρη αυτή οδός του μεταβολισμού χρησιμεύει για την εξου-δετέρωση οξειδωτικών παραγόντων. καλύπτει το 5-10% του μεταβολισμού της γλυκόζης.

γ) τον κύκλο των Rapaport-Luebering. ςτον κύκλο αυτό δεν παράγεται ενέργεια, αλλά 2-3-DPG, που δε-σμεύεται από τη δεσοξυαιμοσφαιρίνη, με αποτέλεσμα την ελάττωση της δεσμευτικής της ικανότητας σε οξυγόνο.

το ερυθροκύτταρο προστατεύεται από οξειδωτικούς παράγοντες, όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου, από τα πλούσια αποθέματα αναχθείσης γλουτοθειόνης που διαθέτει. Υπό την επίδραση οξειδωτικών παραγόντων, η αναχθείσα γλουταθειόνη οξειδώνεται. Επανέρχεται δε στην αναχθείσα μορφή με τη δράση της γλουταθειονικής αναγωγάσης και παρουσία NADPH, που οξειδούται σε NADP (ςχήμα 1Α). ςε περίπτωση μείωσης του NADP, ενεργοποιείται ο κύκλος της αναερόβιας γλυκόλυσης, όπου με τη βοήθεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφο-ρικής γλυκόζης, η 6-φωσφορική γλυκόζη μεταβολίζε-

Page 73: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες 67

Σχήμα 1. Μεταβολισμός της γλυκόζης στο ερυθροκύτταρο. (Υπογραμμισμένα φαίνονται τα ένζυμα των οποίων μεταλλάξεις προ-καλούν κλινικές εκδηλώσεις)

ται σε 6 φωσφογλυκονικό οξύ, ενώ παράλληλα ανάγεται το NADP σε NADPH. ςε περιπτώσεις επίδρασης ισχυρών

οξειδωτικών παραγόντων, όπως η λήψη τοξικών ουσιών, μεταβολικών διαταραχών και λοιμώξεων, ο οργανισμός

Page 74: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Βλάχου και Α. Καττάμης68

αυξάνει τις δυνατότητες εξουδετέρωσης των ουσιών με ενεργοποίηση της αναερόβιας γλυκόλυσης.

Δεδομένου ότι στο μεταβολισμό της γλυκόζης συμμε-τέχει ένας μεγάλος αριθμός ενζύμων, ένδεια οιουδήποτε ενζύμου, κυρίως της αερόβιας οδού, μπορεί να προκα-λέσει διαταραχές. οι πιο συχνές ενζυμοπάθειες είναι της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης (G-6-PD) και της πυροσταφυλικής κινάσης.

1. ΑνΕπΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΦυΔΡΟΓΕνΑΣΗΣ ΤΗΣ 6-ΦΩΣΦΟΡΙΚΗΣ ΓΛυΚΟζΗΣ (G-6-PD)1.1. Επιδημιολογία

η ανεπάρκεια της G-6-PD είναι η συχνότερη ενζυμι-κή ανεπάρκεια με εκτιμώμενο αριθμό πασχόντων περί τα 400 εκατομμύρια ανά τον κόσμο1. Θεωρείται το πιο δι-αδεδομένο μεταλλαγμένο γονίδιο με κλινική σημασία2,3.

Είναι συχνή στην Αφρική, στις χώρες της μεσογείου και της μέσης Ανατολής, στην ινδία, στην κίνα και στις χώρες της Νοτιοανατολικής Ασίας. Αντίθετα είναι σχε-δόν άγνωστη στους πληθυσμούς της Δυτικής, κεντρικής και Βόρειας Ευρώπης4.

Εκτός από τις μεταλλάξεις που οδηγούν σε ενζυμική ανεπάρκεια, έχουν επίσης ταυτοποιηθεί αρκετοί πολυ-μορφισμοί οι οποίοι χρησίμευσαν στην αναγνώριση G-6-PD απλότυπων. οι απλότυποι αυτοί χρησιμοποιούνται σε μια προσπάθεια κατανόησης της εξελικτικής ιστορίας

του γονιδίου της G-6-PD. Mελετώντας τη σχέση ανάμεσα στους διαφόρους απλοτύπους, κωδικοποιώντας τις γενε-τικές αλληλουχίες των πολυμορφισμών και χρονολογώ-ντας τις συνηθέστερες μεταλλάξεις γίνεται προσπάθεια χρονικής συσχέτισης ανάμεσα στην επίπτωση έλλειψης του ενζύμου και της ελονοσίας σε κάθε περιοχή5.

μικροτοπικές πληθυσμιακές και εκτεταμένες επιδη-μιολογικές μελέτες σε διάφορους πληθυσμούς, καθώς και πειραματικές εργασίες έδειξαν ότι οι φορείς της ανεπάρ-κειας της G-6-PD έχουν προστασία έναντι της ελονοσίας και πιθανότατα το υψηλό ποσοστό φορείας να οφείλεται και σε φυσική επιλογή έναντι της ελονοσίας6-9.

Εκτεταμένες επιδημιολογικές έρευνες στην Ελλάδα κατέδειξαν μεγάλη ετερογένεια στην γεωγραφική κατα-νομή της ανεπάρκειας της G-6-PD (από <2% έως και >15%) και συχνότητα γόνου γύρω στο 4,5%10,11.

1.2. Βιοχημείατο ένζυμο είναι ενεργό ως τετραμερές ή ως διμερές

ανάλογα με το pH. το κάθε μονομερές αποτελείται από δύο τομείς: το N-τελικό τομέα (αμινοξέα 27-200) και έναν μεγαλύτερο β+α τομέα. οι δύο τομείς συνδέονται με μια α έλικα (αμινοξέα 198-206)12. η κρυσταλλική δομή της G-6-PD έχει πλέον αποτυπωθεί με λεπτομέρεια13. η G-6-PD βρίσκεται σε όλα τα ανθρώπινα κύτταρα αλλά η εν-ζυμική της δραστηριότητα ποικίλλει από ιστό σε ιστό. καταλύει την πρώτη αντίδραση της οδού της αναερόβι-

Σχήμα 1Α. (Υπογραμμισμένα φαίνονται τα ένζυμα των οποίων μεταλλάξεις προκαλούν κλινικές εκδηλώσεις)

Page 75: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες 69

ας γλυκόλυσης, της φωσφορικής πεντόζης και επιτρέπει τη μεταβολή της 6-φωσφορικής γλυκόζης σε 6-φωσφο-γλυκονικό οξύ, με παράλληλη αναγωγή του NADP σε NADPH (ςχήμα 1Β). το παραγόμενο NADPH είναι ο κύριος δότης ιόντων υδρογόνου για πολλές ενζυμικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένων και των αντιδράσε-ων που προστατεύουν τα κύτταρα από οξειδωτικές επι-δράσεις και κυρίως για την αναγωγή της γλουταθειόνης.

η αναχθείσα μορφή της γλουταθειόνης είναι απαραί-τητη για την αναγωγή του υπεροξειδίου του υδρογόνου και των ελευθέρων ριζών του οξυγόνου και για τη διατή-ρηση της αιμοσφαιρίνης και των υπολοίπων πρωτεϊνών του ερυθροκυττάρου στην αναχθείσα τους μορφή. κα-θώς τα ερυθρά αιμοσφαίρια δε διαθέτουν μιτοχόνδρια, η οδός της φωσφορικής πεντόζης αποτελεί τη μοναδι-κή πηγή NADPH. για το λόγο αυτό, η άμυνα του ερυ-θροκυττάρου έναντι στις οξειδωτικές βλάβες εξαρτάται από την G-6-PD14. μειωμένη συγκέντρωση αναχθεί-σας γλουταθειόνης επιτρέπει άθροιση υπεροξειδίου του υδρογόνου και ελευθέρων ριζών, οδηγώντας σε παραγω-γή μεθαιμοσφαιρίνης, ενδοκυττάριο κατακρήμνιση της αιμοσφαιρίνης και σχηματισμό σωματιδίων Heinz, που προσκολλώνται στη μεμβράνη του ερυθροκυττάρου. η προσκόλληση αυτή επιφέρει διαταραχή στη λειτουργία

της μεμβράνης, ασκεί οξειδωτική δράση στη σπεκτρίνη της μεμβράνης, μειώνει την πλαστικότητα του ερυθρο-κυττάρου και διευκολύνει την παγίδευση και καταστρο-φή του στο σπλήνα6.

με βάση τις βιοχημικές και ηλεκτροφορητικές ιδιό-τητες έχουν περιγραφεί πάνω από 300 παραλλαγές του ενζύμου, οι περισσότερες χωρίς ιδιαίτερη κλινική σημα-σία15,16. Από κλινικής και βιοχημικής απόψεως οι παραλ-λαγές της G-6-PD διαχωρίζονται σε 5 ομάδες (Πίνακας 1). το φυσιολογικό ένζυμο περιγράφεται ως G-6-PD B(+), αντιπροσωπεύει το συχνότερο τύπο του ενζύμου και απαντάται σε όλους τους πληθυσμούς. ςτην Αφρι-κή είναι συχνός και ένας άλλος τύπος φυσιολογικού εν-ζύμου, ο G-6-PD Α(+), που ανευρίσκεται στο 16% του πληθυσμού. ο τύπος αυτός έχει ταχύτερη ηλεκτροφορη-τική κινητικότητα από τον Β(+), συνοδεύεται από ελα-φρά χαμηλότερη ενζυμική δραστικότητα, και στη δομή του υπάρχει αντικατάσταση ενός αμινοξέος στην θέση 126 (126: Asn->Asp)17.

οι παραλλαγές οφείλονται σε μονήρεις σημειακές μεταλλάξεις ή σε μικρά ελλείμματα 3, 6 ή 9 βάσεων στη δομή του γονιδίου της G-6-PD, που εδράζεται στο τελο-μερίδιο του χρωμοσώματος Χ, στη ζώνη Χq2817-19. ςπα-νιότερα, υπάρχει και δεύτερη μετάλλαξη σε θέση cis20,21.

Σχήμα 1Β. Παράπλευρος οδός της φωσφορικής πεντόζης. (Υπογραμμισμένα φαίνονται τα ένζυμα των οποίων μεταλλάξεις προ-καλούν κλινικές εκδηλώσεις).

Page 76: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Βλάχου και Α. Καττάμης70

κληρονομείται σαν φυλοσύνδετος υπολειπόμενος χαρα-κτήρας. ςτα αγόρια υπάρχει πλήρης έκφραση της ενζυμι-κής ανεπάρκειας, ενώ στα ετερόζυγα κορίτσια υπάρχουν δύο υποομάδες κυττάρων με πλήρη ανεπάρκεια ή φυσι-ολογική έκφραση του ενζύμου λόγω της αδρανοποίησης ενός από τα δύο Χ χρωμοσώματα, σύμφωνα με την θε-ωρία της Lyon. Παρόλο που τα ετερόζυγα κορίτσια, κα-τά μέσο όρο, έχουν ηπιότερη κλινική συμπτωματολογία από τα αγόρια με έλλειψη G-6-PD, κάποια αναπτύσσουν βαρειά οξεία αιμολυτική αναιμία22.

οι μεταλλάξεις προκαλούν κυρίως ποιοτικές και όχι ποσοτικές διαταραχές στη σύνθεση του ενζύμου. Απόλυ-τη ποσοτική ένδεια -σε αντίθεση με ποιοτική πλήρη ανε-πάρκεια- του ενζύμου δεν έχει περιγραφεί.

ο μεσογειακός τύπος Β(-) απαντάται κυρίως στις μεσογειακές χώρες, στη μέση Ανατολή και στην ινδία και οφείλεται σε μετάλλαξη στο κωδικόνιο 563 (C->T), που προκαλεί αντικατάσταση ενός αμινοξέος στη θέση 188 (Ser->Phe). ο μεσογειακός τύπος συνοδεύεται από πλήρη σχεδόν ανεπάρκεια, και είναι ο πιο συχνός στην Ελλάδα23. ο τύπος Α(-), που απαντάται σε άτομα αφρι-κανικής προέλευσης (σε ποσοστό έως και 20%) καθώς και σε μεσογειακούς πληθυσμούς, οφείλεται σε επιπρό-σθετη μετάλλαξη του φυσιολογικού τύπου Α, και παρου-σιάζει μερική δραστικότητα της τάξεως του 5-15% του φυσιολογικού19. ςε πολλά κράτη με υψηλή συχνότητα φορέων ανεπάρκειας του ενζύμου, όπως και στην Ελλά-δα, γίνεται μαζικός έλεχχος των νεογνών18.

1.3. Κλινική Εικόναη πλειονότητα των ατόμων με ανεπάρκεια της G-6-

PD δεν εμφανίζει κλινικές εκδηλώσεις, ιδιαίτερα όταν πρόκειται για παραλλαγές του ενζύμου του τύπου των ομάδων IV-V. Άτομα με βαριά ανεπάρκεια ομάδας ιι, εμφανίζουν κλινικά συμπτώματα οξείας αιμόλυσης, όταν συνυπάρχουν ειδικές συνθήκες, όπως η νεογνική ηλικία, η χορήγηση ορισμένων φαρμάκων και τοξικών ουσιών, οι λοιμώξεις, η οξέωση ή άλλες μεταβολικές διαταραχές.

κατά κανόνα η αιμόλυση αντιρροπείται και συχνά πα-ρέρχεται απαρατήρητη. οι κλινικές εκδηλώσεις της ανε-πάρκεια της G-6-PD είναι:

1.3.1 Οξεία αιμολυτική αναιμία η πιο συχνή εκδήλωση της ανεπάρκειας της G-6-PD

είναι η εμφάνιση οξείας αιμόλυσης σε περιπτώσεις επί-δρασης οξειδωτικών για το ερυθροκύτταρο παραγόντων, όπως η έκθεση σε διάφορους εξωγενείς παράγοντες και κυρίως λήψη ορισμένων φαρμάκων, βρώση κουκιών (κυ-αμισμός), καθώς και ορισμένες λοιμώξεις.

ςημειώνονται ότι πολλά φάρμακα που είχαν αρχικά ενοχοποιηθεί ως δυνητικά αίτια αιμόλυσης αποδείχθηκε τελικά πως είναι τελείως αθώα και μπορούν να χρησιμο-ποιούνται. τα κυριότερα φάρμακα και οι ουσίες που δυ-νητικά μπορούν να προκαλέσουν αιμόλυση σε άτομα με ανεπάρκεια G-6-PD αναφέρονται στον πίνακα 26.

Είναι πλέον κοινή πεποίθηση ότι ο κυαμισμός συνδέε-ται συχνότερα με το μεσογειακό τύπο έλλειψης G-6-PD. κυαμισμό δεν θα αναπτύξουν όλοι οι ασθενείς με έλλει-

πίνακας 1. Πολυμορφισμός της G-6-PD

Ομάδα Κλινική Εικόνα Ενζυμική Δραστικότητα Αριθμός Παραλλαγών

Ι Βαριά (ΣΜΣΑΑ) <20% 94

ΙΙ Ήπια <10% 114

ΙΙΙ Ήπια 10-60% 110

IV Φυσιολογική 100% 52

V Φυσιολογική >100%επί του φυσιολογικού

2επί συνόλου: 372

ΣΜΣΑΑ: Συγγενής Μη Σφαιροκυτταρική Αιμολυτική Αναιμία

πίνακας 2. Τα κυριώτερα φάρμακα που αποδεδειγ-μένα προκαλούν αιμόλυση σε ασθενείς με ανεπάρ-κεια G-6-PD.

AcetanilidIsobutyl nitriteMethylene blueNaphthaleneNitrofurantoin (Furadantin)Phenazopyridine (Pyridium)PhenylhydrazinePrimaquineSulfacetamideSulfamethoxazole (Gantanol)SulfanilamideSulfapyridine

Page 77: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες 71

ψη G-6-PD μετά από βρώση κυάμων. Ακόμα και το ίδιο άτομο μπορεί να αντιδράσει απρόβλεπτα, κάτι που υπο-δηλώνει την ύπαρξη και άλλων παραγόντων που συμβάλ-λουν στην ανάπτυξη αυτής της διαταραχής. Ανάμεσα σε αυτούς τους παράγοντες περιλαμβάνονται η κατάσταση της υγείας του ασθενούς και η ποσότητα των κουκιών που καταναλώθηκαν. ο κυαμισμός μπορεί να εκδηλωθεί μετά από βρώση ξηρών ή κατεψυγμένων κουκιών, αλλά συνηθέστερα παρουσιάζεται μετά από κατανάλωση φρέ-σκων κυάμων. Επίσης, θηλάζοντα βρέφη των οποίων οι μητέρες κατανάλωσαν κουκιά αντιμετωπίζουν κίνδυνο αιμόλυσης. η διαταραχή αυτή είναι συχνότερη κατά την περίοδο της συγκομιδής των κυάμων.

η ντιβικίνη, η ισουμαρίλη και η κονβικίνη θεωρεί-ται πως είναι τοξικά συστατικά των κουκιών. οι ουσίες αυτές αυξάνουν τη δράση της παράκαμψης της μονοφω-σφορικής εξόξης, προκαλώντας αιμόλυση σε άτομα με έλλειψη G-6-PD24.

οι λοιμώξεις αποτελούν τυπική αιτία αιμόλυσης στα άτομα με έλλειψη G-6-PD. ςυχνότερα ενοχοποιούνται οι ιοί της ηπατίτιδας Α και Β, ο κυτταρομεγαλοϊός25, ο πνευμονιόκοκκοςκαι ο τυφοειδής πυρετός. η βαρύτη-τα της αιμόλυσης εξαρτάται από πολλούς παραγοντες, συμπεριλαμβανομένης της φαρμακευτικής αγωγής του ασθενούς, της ηπατικής του λειτουργίας και της ηλικίας24.

ο ακριβής μηχανισμός βάσει του οποίου η αυξημέ-νη ευαισθησία στο οξειδωτικό στρες οδηγεί σε αιμόλυ-ση δεν είναι απόλυτα κατανοητός. Επιπρόσθετα, δεν είναι γνωστή η ακριβής αλληλουχία των γεγονότων από την έκθεση στον εξωγενή στρεσσογόνο παράγοντα μέ-χρι την αιμόλυση26.

ςυνοδά συμπτώματα της αιμόλυσης είναι η ωχρότη-τα, η ανησυχία, η κατάπτωση, ο λήθαργος, το ελαφρό πυρέτιο, τα κοιλιακά άλγη, και οι γαστρεντερικές διατα-ραχές. ςε βαριά αιμόλυση παρατηρείται μακροσκοπική αιμοσφαιρινουρία και ίκτερος, που αποτελεί και το κύριο αίτιο προσαγωγής στο νοσοκομείο. ςπάνια και σε πολύ βαριές καταστάσεις ο ασθενής μπορεί να καταλήξει από ολιγαιμικό σοκ. Νεφρική ανεπάρκεια από την αθρόα αι-μοσφαιρινουρία είναι ιδιαίτερα σπάνια στα παιδιά. η αι-μόλυση αυτοπεριορίζεται και υποχωρεί αυτόματα μετά την άρση του ενοχοποιητικού παράγοντα, ενώ η αιματο-λογική εικόνα του ασθενούς επανέρχεται στο φυσιολογι-κό χωρίς μεταγγίσεις, μετά από 3-6 εβδομάδες.

η διάγνωση υποδεικνύεται από το ιστορικό της πρό-σφατης έκθεσης σε οξειδωτικούς παράγοντες. Από τα εργαστηριακά ευρήματα σημειώνονται: αναιμία, δικτυ-οερυθροκυττάρωση, υπερχολερυθριναιμία (εμμέσου τύ-που), χαμηλή συγκέντρωση απτοσφαιρίνης στον ορό και αιμοσφαιρινουρία. η μορφολογία των ερυθροκυττάρων είναι συχνά εντυπωσιακή με ανισοκυττάρωση, ποικι-λοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία, σωμάτια Heinz, και κύτταρα με άνιση συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο ήμισυ του κυττάρου και στενή σύνδεση της με τη μεμ-

βράνη με αποτέλεσμα να εμφανίζονται ως «εκκεντροκύτ-ταρα», «ημι-φαντάσματα», «δίχρωμα». η αντιμετώπιση της οξείας αιμόλυσης εξατομικεύεται. Εφόσον είναι δυνατόν απομακρύνεται ο επιβαρυντικός παράγοντας. Ραγδαία ή σημαντική πτώση της αιμοσφαιρίνης και αι-μοδυναμικά επηρεασμένη κλινική κατάσταση απαιτεί μετάγγιση αίματος.

1.3.2 Νεογνικός ΊκτεροςΔεδομένα από μια σειρά μελετών δείχνουν ότι το ένα

τρίτο των άρρενων βρεφών με σοβαρό νεογνικό ίκτερο έχουν έλλειψη G-6-PD. η έλλειψη είναι λιγότερο συχνή σε θήλεα νεογνά με ίκτερο27. ο ίκτερος παρουσιάζεται το 1ο με 4ο εικοσιτετράωρο ζωής, παρόμοια με το φυσιο-λογικό νεογνικό ίκτερο, αλλά αργότερα χρονικά από τον ίκτερο λόγω ασυμβατότητας ΑΒο ή rhesus. ο κερνίκτε-ρος, αν και σπάνιος, μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμες νευ-ρολογικές βλάβες αν δεν αντιμετωπιστεί εγκαίρως28,29.

η συχνότερη εμφάνιση νεογνικού ικτέρου συσχετίσθη-κε με την παρουσία του μεσογειακού τύπου της ανεπάρ-κειας και έχει περιγραφεί κυρίως στην Ελλάδα, ςαρδηνία, τουρκία και ΝΑ Ασία30,31. Επιβαρυντικό ρόλο στην εμ-φάνιση νεογνικού ικτέρου παίζουν η ανοξία, η οξέωση, οι λοιμώξεις και διάφοροι εξωγενείς παράγοντες, όπως η έκθεση του νεογνού σε ναφθαλίνη και η λήψη σουλ-φαναμιδών από τη μητέρα. ο ίκτερος, στις περισσότερες περιπτώσεις, φαίνεται να οφείλεται περισσότερο σε ηπα-τική δυσλειτουργία και λιγότερο στην καταστροφή των ερυθροκυττάρων. Είναι πλέον γνωστό ότι τα επίπεδα αι-μοσφαιρίνης και ο αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων των νεογνών αυτών είναι γενικά φυσιολογικά. Χρησιμο-ποιώντας σύγχρονες τεχνικές έχει αποδειχτεί πως υπάρ-χει μόνο μια μικρή, άνευ σημασίας ελάττωση του χρόνου ζωής των ερυθροκυττάρων η οποία μπορεί να συμβάλει μόνο σε μικρό ποσοστό στην ανάπτυξη του ικτέρου32.

Επισημαίνεται ότι ο έλεγχος της δραστικότητας της G-6-PD σε νεογνικά προγράμματα δεν έχει πρακτικό αποτέλεσμα στην πρόληψη του νεογνικού ίκτερου. ο νεογνικός ίκτερος αντιμετωπίζεται όπως και η υπερχο-λερυθρυναιμία από ασυμβατότητα Rhesus και ΑΒο για αποφυγή εγκεφαλικής βλάβης με φωτοθεραπεία ή/και αφαιμαξομεταγγίσεις.

1.3.3 Συγγενής μη σφαιροκυτταρική αιμολυτική αναιμία

η κλινική αυτή συνδρομή συνδυάζεται με ορισμέ-νους σπάνιους τύπους ανεπάρκειας της ομάδας ι. Περι-στασιακά συνδυάζεται με τον κλασικό μεσογειακό τύπο Β(-), αλλά στις περιπτώσεις αυτές πιθανολογείται η συ-νύπαρξη και άλλης διαταραχής. η ομάδα αυτή μοιάζει ως προς τις κλινικές εκδηλώσεις με αυτή των ενζυμικών διαταραχών της αερόβιας γλυκόλυσης. μπορεί να εμφα-νιστεί με αναιμία και ίκτερο από τη νεογνική περίοδο. οι

Page 78: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Βλάχου και Α. Καττάμης72

ασθενείς παρουσιάζουν χρόνια αιμολυτική αναιμία που είναι κατά κανόνα ήπια. η αιμόλυση δύναται να επιδει-νωθεί κατά την διάρκεια λοιμώξεων. Απλαστική κρίση και σοβαρή αναιμία μπορεί να εμφανιστεί μετά από λοί-μωξη με παρβοϊό Β19 ή και άλλους ιούς. ςυχνά, ακόμα, παρατηρείται διόγκωση του σπλήνα και υπερσπληνισμός.

η αντιμετώπιση των ασθενών με συγγενή μη σφαι-ροκυτταρική αιμολυτική αναιμία ποικίλλει ανάλογα με την βαρύτητα της αναιμίας. ςε βαριά αναιμία οι συχνές μεταγγίσεις αίματος είναι απαραίτητες. ςε ηπιότερες κα-ταστάσεις, αρκεί η συχνή παρακολούθηση και χορήγηση φυλικού οξέος, και περιστασιακές μεταγγίσεις σε περι-πτώσεις απλαστικών ή αιμολυτικών κρίσεων. Ανέκδοτες εμπειρίες υποστηρίζουν ότι η σπληνεκτομή μπορεί να βο-ηθήσει ασθενείς με βαριά αναιμία ή υπερσπληνισμό, αλ-λά εκτεταμένες μελέτες λείπουν.

1.4. Διάγνωσηςτην οξεία φάση, η ανεπάρκεια της G-6-PD πιθανο-

λογείται με τον αποκλεισμό άλλων αιτιών αιμολυτικής αναιμίας και τη χρονική συσχέτιση με την έκθεση στον επιβαρυντικό παράγοντα. μορφολογικά, ιδίως σε φάση αιμόλυσης, τα ερυθροκύτταρα μπορεί να εμφανίζουν σω-μάτια Heinz και ανώμαλο περίγραμμα και ευρεία ανώμα-λη εσοχή, σαν να έχει αποκοπεί ένα κομμάτι του κυττάρου (bite-cells). Επιβεβαιώνεται με τον ποσοτικό προσδιορι-σμό της ενζυμικής δραστικότητας.

μια σειρά τεχνικών χρησιμοποιούνται για τον προσ-διορισμό της δραστικότητας του ενζύμου in vitro. οι τεχνικές που συνδυάζουν την αναγωγή του NADP με φασματομετρική μέτρηση, μετά από φυγοκέντρηση του δείγματος για το διαχωρισμό των νέων από τα γερασμέ-να κύτταρα, είναι και οι πιο ευαίσθητες και ειδικές. η oριστική διάγνωση βασίζεται στον υπολογισμό της εν-ζυμικής δραστηριότητας μέσω ποσοτικής φασματοφωτο-μετρικής ανάλυσης του ρυθμού παραγωγής NADPH από NADP33. Απλές και γρήγορες ημιποσοτικές τεχνικές, που χρησιμοποιούνται σαν ανιχνευτικές μέθοδοι (screening), στηρίζονται στην ανίχνευση της παραγωγής NADPH με φθορισμό του NADPH ή με χρωστική ή με ενδοερυθρο-κυτταρικά στοιχεία, ή στην πρόληψη καταστροφής των κυττάρων και παραγωγής προϊόντων αποδόμησης33-36. Δι-άφορες άλλες ημιποσοτικές μέθοδοι έχουν αναπτυχθεί, απαιτείται όμως επανέλεγχος με μια από τις ποσοτικές μεθόδους προς επιβεβαίωση ενός παθολογικού αποτελέ-σματος37,38. ςτην αξιολόγηση των αποτελεσμάτων πρέπει να συνυπολογίζονται διάφοροι παράγοντες που μπορεί να δώσουν ψευδή αποτελέσματα, και κύρια η ηλικία των ερυθροκυττάρων, μια και είναι γνωστό ότι η δραστικό-τητα του ενζύμου μειώνεται με την ηλικία του κυττάρου.

η μελέτη των ετεροζυγωτών με ποσοτικές τεχνικές είναι εφικτή και δίνει αποτελέσματα στο 80-90% των πε-

ριπτώσεων μεταξύ των τιμών των φυσιολογικών και των πασχόντων. η μελέτη των φορέων με κυτταροχημικές μεθόδους (όπως με την μέθοδο του τετραζολίου) μπορεί να ανιχνεύσει ακόμα και ένα μικρό ποσοστό (ως και 5%) ερυθροκυττάρων με ανεπάρκεια της G-6-PD.

H ανάπτυξη απλών μοριακών διαγνωστικών μεθό-δων (PCR, άμεσο sequencing, denaturing gradient gel electrophoresis), επιτρέπει την αναγνώριση συγκεκρι-μένων μεταλλάξεων. Αυτό διευκολύνει το μαζικό έλεγχο πληθυσμών (screening), την μελέτη οικογενειών και σπά-νια σε πολύ βαρειά νόσο, την προγεννητική διάγνωση39. Oι συχνότερες μεταλλάξεις (Mεσογειακή, A–, Seattle, Union) μπορούν γρήγορα να ανιχνευθούν με ενζυμική ανάλυση μετά από ενίσχυση με PCR των κατάλληλων εξονίων της G-6-PD40.

ςτην πράξη, θα πρέπει να γίνεται έλεγχος για έλλει-ψη G-6-PD όταν μια οξεία αιμόλυση πυροδοτείται από έκθεση σε γνωστό φάρμακο, λοίμωξη ή βρώση κυάμων τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες, ιδίως εάν προέρ-χονται από την Αφρική, τη μεσόγειο ή την Ασία. Επι-πρόσθετα,θα πρέπει να ελέγχονται μέλη (ιδίως άρρενα) οικογενειών στις οποίες παρατηρούνται συχνά επεισόδια ικτέρου, σπληνομεγαλίας ή χολολιθίασης. Νεογνά με βα-ρύ νεογνικό ίκτερο, ιδίως αν έχουν Αφρικανική καταγω-γή ή προέρχονται από χώρες της μεσογείου, είναι πολύ πιθανό να έχουν έλλειψη G-6-PD41.

2. ΑνΕπΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ πυΡΟΣΤΑΦυΛΙΚΗΣ ΚΙνΑΣΗΣ (PK)

η ανεπάρκεια της PK είναι η πιο συχνή και πιο κα-λά μελετημένη ενζυμοπάθεια του κύκλου του Embden-Meyerhof. η νόσος έχει παγκόσμια αλλά ανομοιογενή κατανομή. Παρουσιάζει επίπτωση 1:20.000 γενικά στη λευκή φυλή42.

ςτον άνθρωπο έχουν περιγραφεί τέσσερα ισοένζυμα με διαφορετικές ηλεκτροφορητικές, ανοσολογικές και βι-οχημικές ιδιότητες που εκφράζονται σε διάφορους ιστούς και παράγονται από 2 διαφορετικά γονίδια (PK LR και PK M). ο τύπος L-PK, που βρίσκεται στο ήπαρ και ο τύ-πος R-PK των ερυθροκυττάρων, παράγονται από το ίδιο γονίδιο, που εδράζεται στο χρωμόσωμα 15q22. ο τύπος L-PK αποτελείται από τέσσερις L-υποομάδες, ενώ ο τύ-πος R-PK από δύο L-υποομάδες και δύο L-υποομάδες που έχουν υποστεί πρωτεόλυση κατά την διαφοροποίηση των ερυθροκυττάρων (L’). η PK καταλύει την αντίδραση: φω-σφοενολοπυρουβικό οξύ + ADP ó πυρουβικό οξύ + ATP.

η ανεπάρκεια της PK κληρονομείται με σωματικό υπολειπόμενο τρόπο και έχουν περιγραφεί πάνω από 100 μεταλλάξεις στο γονίδιο, που περιλαμβάνουν ελλείμματα γόνου και σημειακές μεταλλάξεις, που οδηγούν είτε σε διαταραχές της μετάφρασης του γονιδίου είτε στην πα-ραγωγή υποομάδων, που είναι ευάλωτες σε πρωτεόλυ-

Page 79: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες 73

ση ή που είναι ασταθείς και καταστρέφονται εύκολα43,44. μέχρι στιγμής δεν έχει σαφώς αποδειχτεί η κλινι-

κή συσχέτιση ανάμεσα στο είδος της μετάλλαξης και τη βαρύτητα της αιμόλυσης45,46. Παρόλα αυτά, η πρόσφατη παραγωγή ανασυνδυασμένης μεταλλαγμένης πρωτεΐνης της ανθρώπειας R-PK έχει βοηθήσει στην κατανόηση της επίδρασης που επιφέρουν οι αλλαγές θέσεων των αμινο-ξέων στις μοριακές ιδιότητες του ενζύμου, καθώς και στη συσχέτιση του γονότυπου με τον κλινικό φαινότυπο47,48 .

Ανάμεσα στις μεταλλάξεις που έχουν περιγραφεί έως τώρα στο γονίδιο PK-LR gene,49-52 η 1529A είναι η πιο συχνή στις ηΠΑ και στη Βόρεια και κεντρική Ευρώπη. η μετάλλαξη 1456T κυριαρχεί στη Νότια Ευρώπη και η μετάλλαξη 1468T στην Ασία53. Υπάρχουν ενδείξεις, από μοριακές μελέτες, ότι ένα βαρύ αιμολυτικό σύνδρομο συ-χνά σχετίζεται με διασπαστικές (disruptive) και παρερ-μηνεύσιμες (missense) μεταλλάξεις που σχετίζονται με το ενεργό τμήμα ή τη δομική σταθερότητα της πρωτεΐ-νης49. Ανάμεσα στις βαριές παρερμηνεύσιμες μεταλλά-ξεις, η 994A (Gly332Ser) είναι μια από τις συνηθέστερες στην καυκάσια φυλή και μπορεί να συσχετίζεται στην ομόζυγο μορφή της με ενδομήτριο θάνατο46.

η ανεπάρκεια της PK προκαλεί αυξημένες συγκε-ντρώσεις σε ενδιάμεσα μεταβολικά προϊόντα. Πιο συγκε-κριμένα, τα επίπεδα του 2,3-DPG είναι αυξημένα κατά 2-4 φορές και οδηγούν σε μετατόπιση της καμπύλης της συγγένειας της αιμοσφαιρίνης προς το οξυγόνο προς τα δεξιά, με αποτέλεσμα την αυξημένη παροχή οξυγόνου στους ιστούς6.

κλινική συμπτωματολογία παρουσιάζουν οι ομοζυ-γώτες και διπλοί ετεροζυγώτες μεταλλάξεων της PK. ο βαθμός της αιμόλυσης ποικίλει και κυμαίνεται από ήπιες ή πλήρως αντιρροπούμενες μορφές με αναιμία που διαγι-γνώσκεται σε μεγάλη ηλικία, μέχρι και απειλητική για τη ζωή νεογνική αναιμία, που απαιτεί αφαιμαξομεταγγίσεις και εν συνεχεία συνεχή υποστήριξη με μεταγγίσεις53. ςε σπάνιες περιπτώσεις έχουν περιγραφεί περιστατικά εμ-βρυικού ύδρωπα και νεογνικού θανάτου, ιδίως σε ασθε-νείς ομόζυγους για μηδενινικές (null) μεταλλάξεις, που παρουσιάζουν πλήρη απουσία λειτουργικής πρωτεΐνης54-58.

οι παραλλαγές του ενζύμου που προκαλούν ανεπάρκεια παρουσιάζουν ανώμαλη ηλεκτροφορητική κινητικότητα και βιοχημική κινητική συμπεριφορά. οι ετεροζυγώτες παρουσιάζουν ενζυμική δραστηριότητα 50-70% του φυ-σιολογικού, και κατά κανόνα έχουν φυσιολογικό κλινι-κό φαινότυπο, ενώ σπάνια μπορεί να παρουσιάσουν ήπια αιμολυτική αναιμία.

τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης κυμαίνονται συνήθως μεταξύ 6 και 10 g/dl, αλλά η αναιμία είναι καλά ανεκτή, κυρίως λόγω της αυξημένης απόδοσης οξυγόνου στους ιστούς. τα δικτυοερυθροκύτταρα κυμαίνονται από 5-10% μέχρι 30-90% στους σπληνεκτομηθέντες ασθενείς. η μορ-φολογία των ερυθρών χαρακτηρίζεται από μακροκυττά-

ρωση, πολυχρωματοφιλία, παρουσία δακρυοκυττάρων. μετά την σπληνεκτομή παρουσιάζονται εχινοκύτταρα, και επιτείνεται η πολυχρωματοφιλία.

οι ασθενείς με αιμολυτική αναιμία που υποβάλλο-νται σε σπληνεκτομή παρουσιάζουν μείωση του βαθμού αιμόλυσης και βελτίωση της αναιμίας, ενώ όπως προα-ναφέρθηκε παρουσιάζουν υψηλότερα ποσοστά δικτυοερυ-θροκυττάρων (ΔΕκ) από ότι είχαν πριν τη σπληνεκτομή. η παρατήρηση αυτή υποδηλώνει ότι γνώση που έχουμε πάνω στη ρύθμιση της αιμοποίησης και στην κινητική των δικτυοερυθροκυττάρων παραμένει ελλειπής. Έχει προταθεί η υπόθεση ότι ο μικρός αριθμός μιτοχονδρίων που περιέχουν τα ΔΕκ μπορούν να παράγουν μιτοχον-δριακό ATP. μόλις όμως η ικανότητα αυτή χαθεί, τα κύτ-ταρα καταστρέφονται.

οι μεταβολικές διαταραχές που παρατηρούνται στην έλλειψη PK επηρεάζουν τόσο την επιβίωση των ερυθρο-κυττάρων, όσο και την ωρίμανση των προγονικών ερυθρο-ποιητικών κυττάρων που βρίκονται στον σπλήνα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τον πρώιμο κυτταρικό θάνατο μέσω απόπτωσης όπως έχει παρατηρηθεί σε σπληνεκτομηθέντα ασθενη με έλλειψη PK59. Παραμένει να αποδειχτεί κατά πόσον απόπτωση παρατηρείται και στους ερυθροβλάστες του μυελού των οστών και κατά πόσον η παρατήρηση αυτή μπορεί να ερμηνεύσει την ανεξήγητη δικτυοερυθροκυτ-τάρωση που παρατηρείται μετά από σπληνεκτομή, καθώς και το αν η δραστικότητα της PK παίζει κάποιο ρόλο στη διαδικασία της απόπτωσης γενικότερα60.

οι περισσότεροι άρρωστοι δε χρειάζονται ιδιαίτερη αγωγή, εκτός από συχνή παρακολούθηση, αντιμετώπιση των απλαστικών κρίσεων και προληπτική χορήγηση φυ-λικού οξέος. ςπληνεκτομή συνιστάται στις βαριές περι-πτώσεις που χρειάζονται μεταγγίσεις.

Mπορεί να χρειαστεί θεραπεία αποσιδήρωσης καθώς η υπερφόρτωση με σίδηρο είναι συχνή σε ασθενείς με έλ-λειψη PK, ακόμα και σε αυτούς που δεν μεταγγίζονται61. Έχει επίσης πραγματοποιηθεί με επιτυχία μεταμόσχευ-ση μυελού των οστών σε ένα βαρέως πάσχον παιδί62. οι Kanno και συνεργάτες, τέλος, έχουν περιγράψει ένα πρω-τόκολλο γονιδιακής θεραπείας, σύμφωνα με το οποίο η στοχευμένη υπερέκφραση του ανθρώπειου γονιδίου PK στα ερυθροκύτταρα επιμύων με έλλειψη PK οδήγησε σε σημαντικά εντυπωσιακή μείωση της αιμόλυσης63.

3. ΣπΑνΙΟΤΕΡΕΣ ΕνζυΜΟπΑΘΕΙΕΣ ςπανιότερες ενζυμοπάθειες του γλυκολυτικού κύκλου

των ερυθροκυττάρων (Πίνακας 3) έχουν σποραδική επί-πτωση και παρόμοια κλινική προβολή που μπορεί να πε-ριλαμβάνει τα κάτωθι:

α) Αναιμία. η βαρύτητα της αιμολυτικής αναιμίας ποι-κίλλει από ήπια που διαγιγνώσκεται τυχαία μέχρι βαρειά που αντιμετωπίζεται με χρόνιες μεταγγίσεις. η αιμόλυση

Page 80: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Βλάχου και Α. Καττάμης74

πίνακας 3. Σπάνιες ενζυμοπάθειες

Ένζυμα ΚληρονομικότηταΑιμολυτική

Αναιμία Άλλα χαρακτηριστικά

Ένζυμα του κύκλου Embden-Meyerhof

Αλδολάση (ALD) Σ.Υ. Ναι

Διφωσφορική Μουτάση (DPGM) - Φωσφατάση (DPGP)

Σ.Υ. Οχι 2 ενζυμικές δράσεις από 1 πρωτεΐνη. Ήπια ερυθραιμία, λόγω έλλειψης 2,3-DPG

Ενολάση (ENO) Σ.Ε.? Ναι Μερική ανεπάρκεια με κλινική εικόνα σφαιροκυτταρικού ικτέρου

Γαλακτική Δεϋδρογονάση (LDH) Σ.Υ. Οχι Έλλειψη της Μ-υποομάδας συχνά συνδυάζεται με μυοπάθεια

Ένζυμα της παραπλεύρου οδού της φωσφορικής πεντόζης

Συνθετάση της γ-γλουταμυλκυστεΐνης (γ-GCS)

Σ.Υ. Ναι Νευρολογικές διαταραχές

6-φωσφογλυκολακτονάση ? Ναι Έχει περιγραφεί σε συνδυασμό με ανεπάρκεια της G-6-PD

Σ.Υ.: σωματικός υπολειπόμενος τρόπος, Σ.Ε.: σωματικός επικρατούν τρόπος

συχνά επιτείνεται κατά τη διαδρομή λοιμώξεων ή άλλων επιβαρυντικών καταστάσεων. Υποπλαστικές και απλαστι-κές κρίσεις μπορεί να εμφανιστούν, κυρίως κατά τη δια-δρομή ιογενών λοιμώξεων με παρβοϊό Β19.

β) Ίκτερος. Πολλοί ασθενείς έχουν υπίκτερο που μπο-ρεί να επιταθεί σε περιόδους έξαρσης της αιμόλυσης. Νε-ογνικός ίκτερος ποικίλης βαρύτητας εμφανίζεται συχνά σε άτομα με ενζυμοπάθειες.

γ) οργανομεγαλία. Παρατηρείται διαφόρου βαθμού διόγκωση ήπατος και σπληνός. η διόγκωση σπληνός μπο-ρεί να επιταθεί κατά την διάρκεια αιμολυτικής κρίσης.

Παρόλο τα κοινά τους σημεία, μερικές ενζυμοπάθει-ες μπορεί να εμφανίσουν αντί για αναιμία, ερυθραιμία, μεθαιμοσφαιριναιμία καθώς και μη αιματολογικές, κυ-ρίως νευρολογικές, διαταραχές.

3.1 Ανεπάρκεια της 5’ νουκλεοτιδάσης της πυριμιδίνης

Είναι η τρίτη πιο συχνή ανεπάρκεια μετά την ανεπάρ-κεια G-6-PD και PK που οδηγεί σε αιμόλυση. η 5΄νου-κλεοτιδάση της πυριμιδίνης είναι μέλος μιας οικογένειας που περιλαμβάνει τουλάχιστον 7 γονίδια που κωδικοποι-ούν 5΄νουκλεοτιδάσες64.

Ανεπάρκεια του ενζύμου οδηγεί σε αυξημένη ενδοκυτ-τάρια συγκέντρωση πυριμιδινών, που θεωρείται τοξική και προκαλεί αιμόλυση. Χαρακτηριστικά, τα ερυθρο-κύτταρα παρουσιάζουν έντονη βασεόφιλη στίξη. κλη-ρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολοιπόμενο τρόπο

και είναι η μοναδική συγγενής αιμολυτική αναιμία λόγω έλλειψης ενζύμου των ερυθροκυττάρων που παρουσιά-ζει συγκεκριμένη μορφολογική ανωμαλία.

Επίκτητη αναστολή του ενζύμου παρατηρείται σε δηλητηρίαση από μόλυβδο και τα επίπεδα μολύβδου θα πρέπει πάντα να μετρώνται όταν συνυπάρχουν αιμολυτι-κή αναιμία, έλλειψη της 5΄νουκλεοτιδάσης της πυριμιδί-νης και βασεόφιλη στίξη. η έλλειψη 5΄νουκλεοτιδάσης της πυριμιδίνης που προκαλλείται από δηλητηρίαση με μόλυβδο είναι θεραπεύσιμη, σε αντίθεση με τη συγγενή μορφή για την οποία δεν υπάρχει διαθέσιμη θεραπεία. Αρκετές μελέτες αναφέρουν την ταυτόχρονη κληρονομι-κότητα αιμοσφαιρίνης Ε και έλλειψης 5΄νουκλεοτιδάσης της πυριμιδίνης που οδηγεί σε βαρειά αιμολυτική αναι-μία υποδηλώνοντας ότι το ένζυμο αυτό είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητο στην οξειδωτική βλάβη που προκαλεί η αστά-θεια της αιμοσφαιρίνης Ε65.

Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι η ανεπάρκεια της 5΄νουκλεοτιδάσης της πυριμιδίνης αντιρροπείται εν μέ-ρει in vivo από άλλες νουκλεοτιδάσες ή πιθανώς και από άλλες μεταβολικές οδούς των νουκλεοτιδίων66.

3.2 Ανεπάρκεια της φωσφογλυκερινικής κινάσης (PGK)

Είναι η μόνη ενζυμική ανεπάρκεια του κύκλου του Embden-Meyerhof, που κληρονομείται με υπολειπόμε-νο φυλοσύνδετο τρόπο. Άρρενες ασθενείς παρουσιάζουν χρόνια αιμολυτική αναιμία ποικίλης σοβαρότητας και νευ-

Page 81: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες 75

ρολογικές διαταραχές, που περιλαμβάνουν: πνευματική καθυστέρηση, συναισθηματικές διαταραχές, σπασμούς και προϊούσες εξωπυραμιδικές διαταραχές. Ετερόζυγες γυναίκες μπορεί να παρουσιάσουν αιμολυτική αναιμία, χωρίς όμως νευρολογικές διαταραχές. Έχουν ακόμα πε-ριγραφεί παραλλαγές του ενζύμου που προκαλούν εκδη-λώσεις μόνο από το μυϊκό σύστημα67.

4. ΜΗ ΕνζυΜΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩν ΕνζυΜΩν ΤΩν ΕΡυΘΡΟΚυΤΤΑΡΩν

Oλοένα και περισσότερες μελέτες δείχνουν πως τα γλυκολυτικά ένζυμα έχουν ποικίλες μη ενζυμικές δρά-σεις, συμπεριλαμβανομένης της προώθησης της κυττα-ρικής κινητικότητας, του ελέγχου της απόπτωσης και της

αλληλεπίδρασης και τροποποίησης της δράσης των ογκο-γονιδίων. μόλις πρόσφατα αναδείχτηκε ο ρόλος που δι-αδραματίζουν τα γλυκολυτικά ένζυμα στις μεταστάσεις των όγκων και την κυτταρική κινητικότητα. η γλυκόζο-6 φωσφορική ισομεράση δρα ως ένας αυτοκρινής κινητι-κός παράγοντας (autocrine motility factor -AMF) στη με-τανάστευση των κυττάρων. η δράση αυτή του ενζύμου έχει μελετηθεί στο μελάνωμα και φαίνεται να παίζει ση-μαντικό ρόλο στη μεταστατική ικανότητα του καρκίνου. Άλλα γλυκολυτικά ένζυμα έχουν ρόλο στη ρύθμιση της απόπτωσης των κυττάρων. η εξοκινάση των μιτοχονδρί-ων φαίνεται να αναστέλλει την απόπτωση μέσω αλληλε-πίδρασης με την αντιαποπτωτική πρωτεΐνη BAD, ενώ η φωσφορική αφυδρογονάση της γλυκεραλδεϋδης φαίνε-ται να προάγει την απόπτωση68-70.

Enzyme deficiencies anemiasby Antonia Vlachou,1 Antonis Kattamis2

1Pediatrician, 2First Department of Pediatrics, Athens University, St. Sophia’s Children’s Hospital, Athens, Greece

ABSTRACT: Mutations leading to red cell enzyme deficiencies can be associated with diverse pheno-types that range from hemolytic anemia, methemoglobinemia, polycythemia, neurological and devel-opmental abnormalities. Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD) deficiency is the most common human enzyme defect, usually presenting with episodes of hemolysis. Among the defects in the Emb-den-Meyerhof glycolytic pathway, red cell pyruvate kinase (PK) deficiency is the most common one. Its clinical phenotype is variable, with chronic hemolytic anemia being the most common presentation. Other red cell enzyme deficiencies are very rare, occur sporadically and have similar clinical presenta-tion. Apart from their enzymatic action, there is growing recognition that many glycolytic enzymes have other functions, including cellular migration, and control of apoptosis.

Βιβλιογραφία 1. Nkhoma ET, Poole C, Vannappagari V, Hall SA, Beutler E.

The global prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a systematic review and meta-analysis. Blood Cells Mol Dis. 2009;42:267-278.

2. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and other red cell enzyme abnormalities. Williams Hematol-ogy, 6th ed. 2001:527–547.

3. Prchal JT, Gregg XT. Red cell enzymopathies. Hematology: Basic Principles and Practice, 4th ed. 2005:653–659.4.

4. Frank JE. Diagnosis and management of G-6-PD defi ciency. Am Fam Physician 2005;72:1277–1282.

5. Luzzatto L. Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency: from genotype to phenotype. Hematology 2006; 2:63–68.

6. Prchal Jt, Gregg XT. Red cell enzymes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005;19-23.

7. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a historical perspective. Blood. 2008;111:16-24.

8. López C, Saravia C, Gomez A, Hoebeke J, Patarroyo MA. Mechanisms of genetically-based resistance to malaria. Gene. 2010;467:1-12.

9. Missiou-Tsagaraki S. Screening for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency as a preventive measure: Preva-lence among 1,286,000 Greek newborn infants. J Pediatr. 1991; 119:293.

10. Stamatoyannopoulos G, Panayotopoulou A, Motulsky AG. The distribution of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in Greece. Am J Hum Genet. 1966;18:296.

11. Doxiadis SA, Karaklis A, Valaes T, Stavrakakis D. Risk of severe jaundice in glucose-6-phosphate-dehydrogenase deficiency on the newborn. Lancet. 1964;2:1210.

12. Au SWN, Gover S, Lam VMS, Adams MJ. Human glucose-6-phosphate dehydrogenase: the crystal structure reveals a structural NADP+ molecule and provides insights into enzyme deficiency. Structure. 2000;8:293–303.

13. Kotaka M, Gover S, Vandeputte-Rutten L, Au SW, Lam VM, Adams MJ. Structural studies of glucose-6-phosphate and

Page 82: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Βλάχου και Α. Καττάμης76

NADP(+) binding to human glucose-6-phosphate dehydroge-nase. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 2005;61:495-504.

14. Luzzatto L, Metha A, Vulliamy T. Glucose 6-phosphate dehydrogenase defi ciency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease, 8th edn. Columbus: McGraw-Hill, 2001:4517-4553.

15. Kattamis CA, Tzortzatou F. The hemolytic process of viral hepatitis in children with normal or deficient glucose-6-phosphate dehydrogenase activity. J Pediatr. 1970;77:422.

16. Weiming Xu, Beryl W, Bartsocas CS, Malcorra-Azpiazu JJ, Indrak K, Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase mutations and haplotypes in various ethnic groups. Blood. 1995;85(1):257.

17. Takizawa T, Yoneyama Y, Miwa S, Yoshida A. A single nucleotide base transition is the basis of the common human glucose-6-phosphate dehydrogenase variant A(+). Genomics. 1987;1:228.

18. Missiou-Tsagaraki S. Screening for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency as a preventive measure: Preva-lence among 1,286,000 Greek newborn infants. J Pediatr. 1991;119:293.

19. Hirono A, Beutler E. Molecular cloning and nucleotide sequence of cDNA for human glucose-6-phosphate dehy-drogenase variant. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85:3951.

20. Town M, Bautista JM, Mason PJ, Luzzatto L. Both muta-tions in G-6-PD A– are necessary to produce the G-6-PD defi cient phenotype.Hum Mol Genet. 1992;1:171-174.

21. Hirono A, Kawate K, Honda A, Fujii H, Miwa S. A single mutation 202G>A in the human glucose-6-phosphate de-hydrogenase gene (G-6-PD) can cause acute hemolysis by itself. Blood. 2002;99:1498.

22. Lim F, Wulliamy T, Abdalla SH. An Ashkenazi Jewish woman presenting with favism. J Clin Pathol. 2005;58:317-319.

23. Menounos P, Zervas C, Garinis G, et al. Molecular heteroge-neity of the glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in the Hellenic population. Hum Hered. 2000;50:237-241.

24. Cappellini MD, Fiorelli G. Glucose-6-phosphate dehydro-genase deficiency. Lancet. 2008;371:64-74.

25. Siddiqui T, Khan AH. Hepatitis A and cytomegalovirus infec-tion precipitating acute hemolysis in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Mil Med. 1998;163:434–435.

26. Edwards CQ. Anemia and the liver. Hepatobiliary manifesta-tions of anemia. Clin Liver Dis. 2002;6:891–907.

27. Kaplan M, Hammerman C, Vreman HJ, Stevenson DK, Beutler E. Acute hemolysis and severe neonatal hyperbili-rubinemia in glucose-6-phosphate dehydrogenase defi cient heterozygotes. J Pediatr. 2001;139:137-140.

28. Johnson LH, Bhutani VK. System-based approach to man-agement of neonatal jaundice and prevention of kernicterus. J Pediatr. 2002;140:396–403.

29. Sgro M, Campbell D, Shah V. Incidence and causes of severe neonatal hyperbilirubinemia in Canada. CMAJ. 2006;175: 587–590.

30. Fok T, Lau S. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: A preventable cause of mental retardation. BMJ. 1986;292: 829.

31. Valaes T. Severe neonatal jaundice associated with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: Pathogenesis and global epidemiology. Acta Paediatr. 1994;83(suppl 394):58.

32. Kaplan M, Hammerman C. Glucose-6-phosphate dehy-drogenase deficiency: a hidden risk for kernicterus. Semin Perinatol. 2004;28:356-364.

33. Beutler E. Red cell metabolism: a manual of biochemical methods, 1984, 3rd ed. New York: Grune and Stratton.

34. Frederiks WM, van Marle J, van Oven C, Comin-Anduix B, Cascante M. Improved localization of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity in cells with 5-cyano-2,3-ditolyl-tetrazolium chloride as fluorescent redox dye reveals its cell cycle-dependent regulation. J Histochem Cytochem. 2006;54:47-52.

35. Motulsky AG, Campbell-Kraut IM. Population genetics of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency of the red cell. In: Blumberg BS, ed. Proceedings of the conference on genetic. Polymorphisms and geographic variations in disease. New York: Grune and Stratton, 1961:159.

36. Beutler E. A series of new screening procedures for pyruvate kinase defi ciency, glucose-6-phosphate dehydrogenase defi ciency, and glutathione reductase defi ciency. Blood 1966; 28:553–562.

37. Jalloh A, Tantular IS, Pusarawati S, et al. Rapid epidemio-logic assessment of glucose-6-phosphate dehydrogenase defi ciency in malaria-endemic areas in southeast Asia using a novel diagnostic kit. Trop Med Int Health. 2004;9:615–623.

38. Tantular IS, Kawamoto F. An improved, simple screening method for detection of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Trop Med Int Health. 2003;8:569–574.

39. Mason PJ. New insights into G-6-PD defi ciency. Br J Haematol. 1996;94:585–591.

40. Martinez di Montemuros F, Dotti C, Tavazzi D, Fiorelli G, Cappellini MD. Molecular heterogeneity of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G-6-PD) variants in Italy. Haematologica. 1997;82:440–445.

41. Fiorelli G, Martinez di Montemuros F, Cappellini MD. Chronic non-spherocytic haemolytic disorders associated with glucose-6-phosphate dehydrogenase variants. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000;13:39–55.

42. Beutler E, Gelbart T. Estimating the prevalence of pyruvate kinase deficiency from the gene frequency in the general white population. Blood. 2000;95:3585–3588.

43. Bianchi P, Zanella A. Hematologically important mutations: red cell pyruvate kinase (third update). Blood Cells Mol Dis. 2000;26:47–53.

44. Valentini G, Chiarelli LR, Fortin R, et al. Structure and function of human erythrocyte pyruvate kinase. Molecular basis of nonspherocytic hemolytic anemia. J Biol Chem. 2002;277:23807–23814.

45. Lenzner C, Nürnberg P, Jacobasch G, Gerth C, Thiele BJ. Molecular analysis of 29 pyruvate kinase-deficient patients from central Europe with hereditary hemolytic anemia. Blood. 1997;89(5):1793-1799.

46. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Chiarelli LR, Valentini G. Pyruvate kinase deficiency: the genotype-phenotype as-

Page 83: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Ενζυμοπενικές Αναιμίες 77

sociation. Blood Rev. 2007;21:217-231. 47. Wang C, Chiarelli LR, Bianchi P, Abraham DJ, Galizzi A,

Mattevi A. Human erythrocyte pyruvate kinase: charac-terization of the recombinant enzyme and a mutant form (R510Q) causing nonspherocytic hemolytic anemia. Blood. 2001;98:3113–3120.

48. Climent F, Roset F, Repiso A, Pérez de la Ossa P. Red cell glycolytic enzyme disorders caused by mutations: an update. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009;9:95-106.

49. Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Valentini G. Red cell pyru-vate kinase deficiency: molecular and clinical aspects. Br J Haematol. 2005;130:11–25.

50. Diez A, Gilsanz F, Martinez J, Perez-Benavente S, Meza NW, Bautista JM. Life-threatening nonspherocytic hemo-lytic anemia in a patient with a null mutation in the PKLR gene and no compensatory PKM gene expression. Blood 2005;106:1851–1856.

51. Pissard S, Max-Audit I, Skopinski L, et al. Pyruvate kinase deficiency in France: a 3-year study reveals 27 new muta-tions. Br J Haematol. 2006; 133:683–689.

52. Gupta N, Bianchi P, Fermo E, et al. Prenatal diagnosis for a novel homozygous mutation in PKLR gene in an Indian family. Prenat Diagn. 2007; 27:117–118.

53. Zanella A, Bianchi P. Red cell pyruvate kinase (PK) defi-ciency: from genetics to clinical manifestations. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol. 2000; 13:57-82.

54. Gilsanz F, Vega MA, Gómez-Castillo E, Ruiz-Balda JA, Omeñaca F. Fetal anaemia due to pyruvate kinase deficiency. Arch Dis Child. 1993;69:523-524.

55. Ferreira P, Morais L, Costa R, et al. Hydrops fetalis associated with erythrocyte pyruvate kinase deficiency. Eur J Pediatr. 2000;159:481–482.

56. Sedano IB, Rothlisberger B, Deleze G, et al. PK Aarau: first homozygous nonsense mutation causing pyruvate kinase deficiency. Br J Haematol. 2004;127:364-366.

57. Fermo E, Bianchi P, Chiarelli LR, et al. Red cell pyruvate kinase deficiency: 17 new mutations of the PK-LR gene. Br J Haematol. 2005;129:839–846.

58. Cotton F, Bianchi P, Zanella A, et al. A novel mutation causing pyruvate kinase deficiency responsible for a severe neonatal respiratory distress syndrome and jaundice. Eur J Pediatr. 2001;160:523–524.

59. Aizawa S, Kohdera U, Hiramoto M, et al. Ineffective eryth-

ropoiesis in the spleen of a patient with pyruvate kinase deficiency. Am J Hematol. 2003;74:68–72.

60. Shimizu T, Uehara T, Nomura Y. Possible involvement of pyruvate kinase in acquisition of tolerance to hypoxic stress in glial cells. J Neurochem. 2004;91:167–175.

61. Zanella A, Bianchi P, Iurlo A, Boschetti C, Taioli E, Vercellati C. Iron status and HFE genotype in erythrocyte pyruvate kinase deficiency: study of Italian cases. Blood Cells Mol Dis. 2001;27:653–661.

62. Tanphaichitr VS, Suvatte V, Issaragrisil S, Mahasandana C, Veerakul G, Chongkolwatana V. Successful bone marrow transplantation in a child with red blood cell pyruvate kinase deficiency. Bone Marrow Transplant. 2000; 26:689–690.

63. Kanno H, Utsugisawa T, Aizawa S, Koizumi T, Aisaki K, Hamada T. Transgenic rescue of hemolytic anemia due to red blood cell pyruvate kinase deficiency. Haematologica. 2007; 92:731–737.

64. Bianchi V, Spychala J. Mammalian 5′-nucleotidases. J Biol Chem. 2003;278:46195–46198.

65. Escuredo E, Marinaki AM, Duley JA, et al. The genetic basis of the interaction between pyrimidine 5′ nucleotidase I deficiency and hemoglobin E. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2004;23:1261–1263.

66. Chiarelli LR, Bianchi P, Fermo E, et al. Functional analysis of pyrimidine 5′-nucleotidase mutants causing nonspherocytic hemolytic anemia. Blood. 2005;105:3340–3345.

67. Beutler E. PGK deficiency. Br J Haematol. 2007;136(1):3-11.

68. Kim J, Dang CV. Multifaceted roles of glycolytic enzymes. Trends Biochem Sci. 2005;30:142–150.

69. Semenza GL. Intratumoral hypoxia, radiation resistance, and HIF-1. Cancer Cell. 2004;5:405–406.

70. Mishra S, Raz A, Murphy LJ. Insulin-like growth factor binding protein-3 interacts with autocrine motility factor/phosphoglucose isomerase (AMF/PGI) and inhibits the AMF/PGI function. Cancer Res. 2004;64:2516–2522.

71. Majewski N, Nogueira V, Bhaskar P, et al. Hexokinase-mitochondria interaction mediated by Akt is required to inhibit apoptosis in the presence or absence of Bax and Bak. Mol Cell. 2004;16:819–830.

72. Xing C, LaPorte JR, Barbay JK, Myers AG. Identification of GAPDH as a protein target of the saframycin antiproliferative agents. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:5862–5866.

Page 84: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα

Αικατερίνη Μεγαλακάκη1, Μαρία Σταμούλη2

ΠΕΡιληΨη: η δρεπανοκυτταρική νόσος (ΔΝ) είναι μια από τις συχνότερες αιμοσφαιρινοπάθειες σε παγκόσμια κλίμακα και η πρώτη κληρονομική νόσος που μελετήθηκε σε μοριακό επίπεδο. Χαρακτηρί-ζεται από την παρουσία της αιμοσφαιρίνης S η οποία σε συνθήκες υποξίας μετουσιώνεται και προκαλεί σοβαρές διαταραχές της παραμορφωσιμότητας των ερυθρών και τελικά τη μη αναστρέψιμη μετατρο-πή τους σε δρεπανοκύτταρα. Είναι μια πολυοργανική νόσος που χαρακτηρίζεται από αιμόλυση, αγγει-οπάθεια λόγω απόφραξης από τα παθολογικά ερυθροκύτταρα και ευπάθεια σε λοιμώξεις. τα τελευταία χρόνια έχει αποδειχθεί ότι στην παθοφυσιολογία της νόσου εκτός από τη δρεπάνωση των ερυθρών και την επακόλουθη μηχανική απόφραξη των αγγείων σημαντικό ρόλο παίζουν η αφυδάτωση των ερυθρών, η παθολογική προσκόλλησή τους στο ενδοθήλιο, η φλεγμονώδης αντίδραση και διαταραχές του μετα-βολισμού του οξειδίου του αζώτου. η διάγνωση γίνεται με ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης, ενώ για τον προγεννητικό έλεγχο υπάρχουν εξελιγμένες διαγνωστικές τεχνικές. η νόσος έχει σημαντική ετερογένεια και σήμερα ερευνάται το ενδεχόμενο η ετερογένεια της νόσου να οφείλεται σε γενετικούς πολυμορφι-σμούς. η κλινική εικόνα ποικίλλει και εξαρτάται από την παρουσία αιμοσφαιρίνης F ή α- θαλασσαιμίας. η νόσος εκδηλώνεται από τη βρεφική ηλικία με αιμολυτική αναιμία, απλαστικές και επώδυνες κρίσεις και αγγειοαποφρακτικά φαινόμενα που βαθμιαία οδηγούν σε ανεπάρκεια οργάνων. οι εκδηλώσεις της ΔΝ αντιμετωπίζονται κατά περίπτωση. τα τελευταία χρόνια απεδείχθη ότι η υδροξυκαρβαμίδη αυξάνει το ποσοστό της ηbF, η οποία προστατεύει τα ερυθροκύτταρα από το σχηματισμό πολυμερών της ηbS και βελτιώνει τη φυσική πορεία της νόσου. Παράλληλα, με τη διεύρυνση των γνώσεων σχετικά με την παθοφυσιολογία της νόσου πλειάδα άλλων παραγόντων έχουν καταστεί υποψήφιοι θεραπευτικοί πα-ράγοντες. Προς το παρόν η αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων, υπό προϋποθέσεις και για ορισμένους ασθενείς, είναι η μόνη ριζική θεραπεία ενώ εντατικές προσπάθειες γίνονται για εφαρ-μογή γονιδιακής θεραπείας στο μέλλον. Πάντως με την έγκαιρη διάγνωση, την επιμόρφωση των ασθε-νών και του περιβάλλοντός τους, τους εμβολιασμούς και την προφυλακτική χορήγηση πενικιλλίνης ο μέσος όρος και η ποιότητα ζωής των πασχόντων έχει αυξηθεί σημαντικά.

Haema 2013; 4(1): 78-89 Copyright EAE

1Αιματολογική κλινική ΕΑΝΠ «μεταξά»2Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική κλινική, ΠγΝ «Αττικόν»Αλληλογραφία: Αικατερίνη μεγαλακάκη, Αιμ/κή κλινική Νοσοκομείο

«μεταξά», μπόταση 51, Πειραιάς, e-mail: [email protected]

Aνασκόπηση

η ιστορία της δρεπανοκυτταρικής νόσου (ΔΝ) αποτε-λεί παράδειγμα στενής συνεργασίας έρευνας και κλινικής: το 1910 περιγράφηκε η πρώτη περίπτωση ασθενούς με τις τυπικές κλινικές εκδηλώσεις της νόσου και συσχετίσθηκε με το φαινόμενο της δρεπάνωσης, το 1915 αναγνωρίστη-κε η γενετική βάση της νόσου, αργότερα ένας φοιτητής ιατρικής ανακάλυψε τη σχέση ανάμεσα στη δρεπάνωση και την χαμηλή τάση οξυγόνου, το 1949 εφαρμόστηκε η ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης και άνοιξε ο δρόμος για τη διάκριση ανάμεσα στις αιμοσφαιρινοπάθειες, ενώ στα

τέλη της δεκαετίας του 1950 ανακαλύφθηκε η βλάβη της αλυσίδας της β-σφαιρίνης. Από το 1977 γνωρίζουμε ότι η μοριακή βάση της νόσου είναι μια σημειακή μετάλλα-ξη (GAG →GTG) του εξονίου 1 του γονιδίου της σφαι-ρίνης που έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση του γλουταμινικού οξέος από βαλίνη στη θέση 6 του πολυ-πεπτιδίου της σφαιρίνης1.

ΕπΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑη ΔΝ κληρονομείται με σωματικό υπολειπόμενο χα-

ρακτήρα. τα δρεπανοκυτταρικά σύνδρομα περιλαμβά-νουν την ομόζυγο μορφή (ηbSS), την ετεροζυγωτία HbSA (στίγμα της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας), τη μικροδρε-

Page 85: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα 79

πανοκυτταρική αναιμία, δηλαδή συνύπαρξη ετεροζυγω-τίας HbS με ετεροζυγωτία θαλασσαιμίας (HbS β0-thal ή HbS-β+ thal) καθώς και τη συνύπαρξη ετεροζυγωτία αι-μοσφαιρίνης S και C* (HbSC), αιμοσφαιρίνης HbE (Hb-SE) και πιο σπάνιες παραλλαγές αιμοσφαιρίνης, όπως οι HbSD-Punjab, HbSO-Arab κ.ά.

Από το 1950 έχει γίνει αντιληπτό ότι οι ετεροζυγώ-τες της νόσου επιδεικνύουν μεγαλύτερη αντοχή έναντι του πλασμωδίου της ελονοσίας, ειδικά του Pl. Falci-parum. Έτσι, σε περιοχές όπου ενδημεί η ελονοσία υπάρ-χει υψηλό ποσοστό ατόμων με ΔΝ, καθώς αυτοί έχουν πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι ατόμων με φυσιολογική αιμοσφαιρίνη. η ΔΝ έχει υψηλό επιπολασμό στην τρο-πική Αφρική (υποσαχάρια Αφρική και ισημερινός), κα-θώς και στη μέση Ανατολή, τη μεσόγειο και τις ινδίες. ςήμερα υπολογίζεται ότι περί τα 100.000.000 άτομα φέ-ρουν το γονίδιο της HbS. Ειδικά στις ηΠΑ υπολογίζεται ότι 100.000 Αφρο-Αμερικανοί έχουν τη νόσο, ενώ 1:12 Αφρο-Αμερικανούς είναι ετεροζυγώτες2. ςτην Ελλάδα υπολογίζεται ότι οι φορείς της HbS είναι το 0,53% του πληθυσμού, στην Αλβανία 3%, στην τουρκία 0,44%, ενώ, στη ςκωτία, ςκανδιναβία και τις άλλες βόρειες χώρες, αντιθέτως το ποσοστό είναι 0,01-0,03%3. Ωστόσο, λόγω των μεγάλων μετακινήσεων των πληθυσμών που παρα-τηρούνται κατά τις τελευταίες δεκαετίες αναμένεται ότι τα ποσοστά αυτά θα μεταβληθούν και η ΔΝ θα απασχολεί στο μέλλον όλο και περισσότερο τις υπηρεσίες υγείας4.

η HbC έχει υψηλό επιπολασμό στη Δυτική Αφρική, ενώ η HbE, που πιθανόν να είναι εξ ίσου συχνή αν όχι και συχνότερη από την HbS, απαντά κυρίως στην ινδο-νησία, μπούρμα, ταϊλάνδη, μαλαισία κ.α. αλλά όχι στην κίνα. τόσο η HbC όσο και η HbE φαίνεται ότι προσφέ-ρουν κάποια προστασία έναντι της ελονοσίας.

πΑΘΟΦυΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΡΕπΑνΟΚυΤΤΑΡΙΚΗΣ νΟΣΟυ

η παθοφυσιολογία της ΔΝ έχει αποδειχθεί εξαιρετι-κά πολύπλοκη. ςήμερα αναγνωρίζονται δυο αλληλοεπι-καλυπτόμενοι παθογενετικοί μηχανισμοί: η αιμόλυση και οι διαταραχές της ροής του αίματος με τη συνακόλουθη απόφραξη των αγγείων.

το θεμελιώδες συμβάν είναι η παρουσία της αιμο-σφαιρίνης S που ευθύνεται για το σχηματισμό άκαμπτων ερυθρών αιμοσφαιρίων, των δρεπανοκυττάρων, αλλά κατ’ ουδένα τρόπο δεν αρκεί για να εξηγήσει τον πλούτο των κλινικών εκδηλώσεων της νόσου. Υπό συνθήκες υποξίας μέσα στα ερυθρά αιμοσφαίρια τα μόρια της αναχθείσας HbS καθιζάνουν και μετά από κάποιο όριο σχηματίζουν πολυμερή. Αρχικά εάν οξυγονωθεί η HbS η διαδικασία αυτή είναι αναστρέψιμη. Αργότερα όμως παρουσιάζεται σοβαρή βλάβη της ερυθροκυτταρικής μεμβράνης και μό-νιμη παραμόρφωση του ερυθροκυττάρου με επακόλου-

θο πλήρη μετατροπή των αιμοδυναμικών ιδιοτήτων του5.η ταχύτητα και η έκταση του πολυμερισμού εξαρ-

τώνται από την ενδοκυττάριο συγκέντρωση αιμοσφαι-ρίνης HbS, τον κορεσμό του αίματος σε οξυγόνο, το pH, τη θερμοκρασία, τα επίπεδα του 2,3 διφωσφογλυκερικου οξέος (2,3-DPG) και την παρουσία άλλων αιμοσφαιρινών πλην της HbS. Ειδικά, η παρουσία της εμβρυικής αιμο-σφαιρίνης F (HbF) αποτελεί ισχυρό ανασταλτή του πο-λυμερισμού της αναχθείσας HbS διότι τα τετραμερή της HbF (α2γ2) ή τα υβριδικά τετραμερή α2γβs δεν είναι δυ-νατόν να ενσωματωθούν μέσα στα πολυμερή της HbS. το υψηλότερο ποσοστό HbF είναι ο λόγος που τα άτο-μα Αραβικής και ινδικής καταγωγής ή από τη ςενεγάλη έχουν ηπιότερη κλινική εικόνα6.

τα δρεπανοκύτταρα έχουν μειωμένη ικανότητα να διατηρούν το ενδοκυττάριο κάλιο, αφυδατώνονται λόγω απωλείας καλίου και ύδατος με αποτέλεσμα να αυξάνε-ται η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης και να ευνοείται η δρεπάνωση. η δημιουργία δρεπανοκυττάρων οδηγεί σε αιμόλυση και παράλληλα παρεμπόδιση της αιματικής ρο-ής στη μικροκυκλοφορία με αποτέλεσμα ιστική υποξία και νέκρωση, που εκδηλώνονται με πόνο και βλάβη των προσβεβλημένων οργάνων.

τα φαινόμενα αυτά ευνοούνται όταν υπάρχει μεγάλος αριθμός δρεπανοκυττάρων σε συνθήκες αργής διέλευσης στη μικροκυκλοφορία υπό ταχεία μείωση του οξυγόνου (deoxygenation)7.

Ωστόσο η μεγάλη κλινική ετερογένεια ανάμεσα στους πάσχοντες αλλά και στο ίδιο άτομο σε διαφορετικές χρο-νικές περιόδους υποδηλώνει ότι υπάρχουν πολλαπλοί μηχανισμοί συμβάλλοντες στην παθολογία της νόσου. ςήμερα θεωρείται ότι η ΔΝ είναι μια χρόνια φλεγμονώ-δης κατάσταση στην οποία κεντρικό ρόλο διαδρματίζει η δυσλειτουργία του αγγειακού ενδοθηλίου και στην οποία συμμετέχουν τα πολυμορφοπύρηνα και μονοκύτταρα, τα αιμοπετάλια, το οξειδωτικό stress, οι μηχανισμοί της πή-ξης, μόρια προσκόλλησης και συσχετιζόμενες με την αι-μόλυση, διαταραχές του μεταβολισμού του οξειδίου του αζώτου (nitric oxide-NO), της αργινίνης, της απολιποπρω-τεΐνης Α-1 και άλλων μορίων8. Παράλληλα η πολυπλοκό-τητα της δομής του αγγειακού δικτύου και της αγγειακής κοίτης στα διάφορα όργανα και η παρουσία άλλων γονι-δίων πέρα από το γονίδιο της β-σφαιρίνης συμβάλλουν στη φαινοτυπική ετερογένεια της ΔΝ.

Αντίθετα από τα φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια τα ερυθροκύτταρα με HbS, ιδίως δε τα νεαρά δικτυοερυθρο-κύτταρα, έχουν την τάση να προσκολλώνται στο ενεργο-ποιημένο ενδοθήλιο των μετατριχοειδικών φλεβιδίων με την παρέμβαση και των λευκών αιμοσφαιρίων. ςτη ΔΝ συχνά παρατηρείται επίμονη λευκοκυττάρωση, ενεργο-ποίηση των ουδετεροφίλων και μονοκυττάρων και αύξη-ση των πρωτεϊνών οξείας φάσης, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ο tumor necrosis factor (TNF), οι ιντερλευκί-

Page 86: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Μεγαλακάκη και Μ. Σταμούλη80

νες κλπ. τα μόρια που συμμετέχουν στη διαδικασία προ-σκόλλησης των κυττάρων του αίματος στο ενδοθήλιο είναι οι ιντεγκρίνες, η θρομβοσπονδίνη, η Ρ-σελεκτίνη, τα αντιγόνα της ομάδας αίματος Lutheran, το VCAM-1 και άλλα8. καθώς τα λευκοκύτταρα, λόγω του μεγέθους τους, προκαλούν μεγαλύτερη μείωση της διαμέτρου των αγγείων από τα ερυθρά, η ουδετεροφιλία και τα αυξημέ-να επίπεδα των εμπλεκομένων στη διαδικασία της προ-σκόλλησης μορίων αποτελούν δυσμενείς προγνωστικούς παράγοντες στην ΔΝ και συσχετίζονται με σοβαρές κλι-νικές εκδηλώσεις. Ευλόγως το ερώτημα που τίθεται είναι εάν η φλεγμονή προκαλείται από την παθολογική προ-σκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο αγγειακό εν-δοθήλιο ή μήπως η φλεγμονή αφ’ εαυτής πυροδοτεί την προσκόλληση. Επίσης, τα άτομα με ΔΝ έχουν αυξημέ-να επίπεδα ιστικού παράγοντα που αλληλεπιδρά με τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα και τα κυκλοφορούντα εν-δοθηλιακά κύτταρα. το αποτέλεσμα είναι αυξημένη πα-ραγωγή θρομβίνης, ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων και ινωδόλυση και τελικά προδιάθεση για θρομβώσεις. ςτη ΔΝ τα αγγεία παρουσιάζουν ιστολογικές βλάβες παρό-μοιες με της αθηρωματικής νόσου, δηλαδή υπερπλασία της έσω στιβάδας των μεγάλων αγγείων και υπερτροφία των λείων μυϊκών ινών, χωρίς ωστόσο να υπάρχουν αυ-ξημένα λιπίδια και τα λοιπά χαρακτηριστικά των αθη-ρωματικών πλακών.

ςτη ΔΝ, αλλά και σε άλλες αιμολυτικές καταστάσεις η ελεύθερη αιμοσφαιρίνη του πλάσματος αντιδρά και κα-ταστρέφει το Νο, ένα διαλυτό αέριο με αγγειοδιασταλτι-κές, αντιφλεγμονώδεις και αντιαιμοπεταλιακές ιδιότητες που συντίθεται στο ενδοθήλιο. η αιμόλυση επίσης δια-ταράσσει τον μεταβολισμό της αργινίνης, της προλίνης και πλήθους άλλων ουσιών που συσχετίζονται με τις εκ-δηλώσεις της ΔΝ και οι οποίες φαίνεται ότι θα αποτελέ-σουν θεραπευτικό στόχο κατά την επόμενη δεκαετία9.

η μεγάλη ετερογένεια που παρατηρείται στον φαινό-τυπο της ΔΝ πιθανότατα οφείλεται σε ποικίλους πολυ-μορφισμούς γονιδίων που εμπλέκονται στην φλεγμονώδη αντίδραση, στην κυτταρική αλληλεπίδραση και τη βιολο-γία του Νο. Πρόσφατα άρχισαν να διαφαίνονται συσχε-τίσεις ανάμεσα σε πολυμορφισμούς ενός νουκλεοτιδίου (single-nucleotide polymorphisms - SNPs) και υποφαι-νότυπους της ΔΝ που ερμηνεύουν εν μέρει τις διαφορές της κλινικής συμπεριφοράς των πασχόντων10.

ΚΛΙνΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣη ΔΝ παρουσιάζει τεράστια ανομοιογένεια της κλι-

νικής εικόνας που συσχετίζεται με τον απλότυπο και το είδος της γονιδιακής βλάβης. οι ασθενείς με ομόζυγο δρε-πανοκυτταρική (HbSS) και μικροδρεπανοκυτταρική HbS/β0 έχουν βαρύτερη κλινική εικόνα από αυτούς με μικρο-δρεπανοκυτταρική HbS/β+ ή με μικτή HbSC. Επί πλέον

όσοι έχουν κληρονομική παραμονή της εμβρυϊκής αιμο-σφαιρίνης (HPFH) ή έχουν απάλειψη ενός ή δυο γονιδί-ων της α-αλυσίδας έχουν πολύ ηπιότερη εικόνα. Πάντως υπάρχουν δυσερμήνευτες διαφορές τόσο μέσα στην ίδια ομάδα πασχόντων όσο και στο ίδιο άτομο σε διαφορετι-κές χρονικές στιγμές11.

γενικά οι πάσχοντες ανέχονται καλώς την αναιμία και περνούν περιόδους σταθερότητας, οι οποίες όμως διακόπτονται από «κρίσεις» επώδυνες αγγειοαποφρα-κτικές, απλαστικές, αιμολυτικές και σπληνικού εγκλω-βισμού (splenic sequestration). ο βαθμός της αναιμίας και οι εκδηλώσεις της νόσου ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία, το γονότυπο του δρεπανοκυττάρου και περιβαλ-λοντικούς παράγοντες. οι ασθενείς με βαρύτερη αναιμία έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα αγγειακών συμβαμάτων και νεφρικής βλάβης, ενώ οι ασθενείς με ηπιότερη αναι-μία εμφανίζουν συχνότερα επώδυνες κρίσεις και οξύ θω-ρακικό σύνδρομο. η προσβολή των διαφόρων οργάνων μπορεί να είναι οξεία ή χρόνια, σιωπηλή ή θορυβώδης, συνεχής ή κατά ώσεις και οδηγεί σταδιακά σε μείωση της λειτουργικότητας. τα όργανα που προσβάλλονται συχνό-τερα είναι το καρδιαγγειακό σύστημα, οι πνεύμονες, το νευρικό σύστημα, οι νεφροί και το μυοσκελετικό. Παρα-κάτω αναφέρονται οι κύριες επιπλοκές της ΔΝ και η επί μέρους αντιμετώπισή τους.

Α. Κρίσεις

Επώδυνες κρίσειςΕίναι η σημαντικότερη εκδήλωση της ΔΝ καθώς επη-

ρεάζουν την ποιότητα ζωής και οδηγούν προοδευτικά σε ανεπάρκεια οργάνων. μπορούν να εκδηλωθούν σε οποιο-δήποτε μέρος του σώματος αλλά συχνότερα προσβάλλουν το θώρακα, την οσφύ και τα άκρα, ενώ οι σπλαχνικές κρίσεις μιμούνται οξεία κοιλία. οφείλονται σε αγγειοα-ποφρακτικά φαινόμενα από την αλληλεπίδραση δρεπανο-κυττάρων, ουδετεροφίλων, ενδοθηλίου και παραγόντων του πλάσματος. ςύμφωνα με μελέτες σε πειραματόζωα, οι αποφράξεις αφορούν κυρίως τα τριχοειδή αγγεία και τα μετατριχοειδικά φλεβίδια. Χαρακτηρίζονται από έντονο πόνο που μπορεί να συνοδεύεται από πυρετό. ςτα μικρά παιδιά προσβάλλονται συνήθως τα οστά και εμφανίζο-νται ως δακτυλίτιδα ή σύνδρομο χεριού-ποδιού. ςημα-ντικό ρόλο στη πρόληψη των επώδυνων κρίσεων έχουν η υδροξυκαρβαμίδη (υδροξυουρία), η επαρκής ενυδά-τωση και η αποφυγή έκθεσης στο κρύο. η θεραπευτική αντιμετώπιση των επώδυνων κρίσεων είναι κατά βάση συμπτωματική και περιλαμβάνει12:

• αποτελεσματική αναλγησία, που επιτυγχάνεται με συνδυασμό τραμαδόλης, μεπεριδίνης, παρακεταμό-λης, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων και οπιούχων. για τη μεπεριδίνη εκφράζονται επιφυλά-ξεις λόγω νευρολογικών επιπλοκών13

Page 87: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα 81

• ενυδάτωση: η IV χορήγηση υγρών δεν πρέπει να εί-ναι >1.5 x όγκο διατήρησης ισοζυγίου∙ ο ορός N/S 0.9% αντενδείκνυται και το κατάλληλο διάλυμα για χορήγηση είναι D/W 5% σε 0,45% N/S (1 L D/W 5% + 3 amp NaCl)

• αναπνευστική φυσιοθεραπεία –incentive spirometry- η οποία έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει αποτελεσματι-κά το οξύ θωρακικό σύνδρομο∙ η εφαρμογή της προ-ϋποθέτει επαρκή αναλγητική αγωγή

• αφαιμαξομεταγγίσεις που εφαρμόζονται σε περιπτώ-σεις σοβαρών επώδυνων κρίσεων και επιπλέον θεωρεί-ται ότι προλαμβάνουν την εμφάνιση οξέος θωρακικού συνδρόμου (στόχος είναι επίπεδα αιμοσφαιρίνης ανά-λογα με εκείνα πριν από την κρίση και ποσοστό HbS <30-40%)

• οξυγονοθεραπεία μόνο εάν συνυπάρχει υποξαιμία

Απλαστικές κρίσειςΧαρακτηρίζονται από παροδική (ολική ή μερική)

καταστολή της ερυθροποίησης που διαπιστώνεται από μείωση της αιμοσφαιρίνης (>20% σε σχέση με τη συ-νήθη για τον ασθενή τιμή) και των δικτυοερυθροκυττά-ρων (ΔΕκ<50000/mm3 ή δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης) ή των ερυθροβλαστών σε επίχρισμα μυελού. Πιθανόν σχετίζονται με το σημαντικά μικρότερο χρόνο ζωής του δρεπανοκυττάρου σε σχέση με το φυσιολογικό ερυθροκύτταρο, γεγονός που καθιστά τους ασθενείς με ΔΝ ιδιαίτερα ευαίσθητους σε παράγο-ντες που προσωρινά καταστέλλουν την ερυθροποίηση. το 70-100% των περιπτώσεων οφείλεται σε λοίμωξη από παρβοϊό B19. η απλασία είναι αποτέλεσμα της άμεσης κυτταροτοξικής δράσης του ιού στα προγονικά κύτταρα της ερυθράς σειράς, αν και είναι δυνατό να επηρεαστούν και οι υπόλοιπες αιμοποιητικές σειρές.

η θεραπευτική αντιμετώπιση περιλαμβάνει:• μεταγγίσεις σε περίπτωση συμπτωματικής αναιμίας• χορήγηση γ-σφαιρίνης• ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στη αποφυγή επα-

φής με εγκύους καθώς λοίμωξη με παρβοϊό στο δεύτε-ρο τρίμηνο της εγκυμοσύνης ενδέχεται να προκαλέσει εμβρυικό ύδρωπα και θάνατο του εμβρύου

Έξαρση της αιμόλυσης (αιμολυτικές κρίσεις)Χαρακτηρίζονται από μεγάλη πτώση της αιμοσφαιρί-

νης (>20% σε σχέση με τη συνήθη για τον ασθενή τιμή), λόγω αυξημένης καταστροφής των ερυθρών αιμοσφαι-ρίων, χωρίς ενδείξεις σπληνικού εγκλωβισμού και με την παρουσία δεικτών αιμόλυσης, όπως αύξηση ΔΕκ >25%, αύξηση της γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και έμ-μεσης χολερυθρίνης. μπορεί να εμφανισθούν κατά την αποδρομή μιας αγγειοαποφρακτικής κρίσης ή ως απο-μακρυσμένη αιμολυτική αντίδραση μετά από μετάγγιση.

Σπληνικός εγκλωβισμόςΠρόκειται για ταχεία ενδοσπληνική παγίδευση κυτ-

ταρικών στοιχείων του αίματος, γεγονός που προκαλεί απότομη πτώση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης (συχνά με συνυπάρχουσα θρομβοπενία και υποογκαιμία). Παρατη-ρείται αύξηση των ΔΕκ και του μεγέθους του σπληνός (>2cm). το πρώτο επεισόδιο σπληνικού εγκλωβισμού συ-νηθέστερα εμφανίζεται σε παιδιά ηλικίας από 3 μηνών έως και 5 ετών. οι κρίσεις πολλές φορές σχετίζονται με ιογενή ή βακτηριακή λοίμωξη και συχνά υποτροπιάζουν.

η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να είναι άμεση δεδομένου ότι ο θάνατος μπορεί να επέλθει εντός λίγων ωρών. Βασίζεται κυρίως στην αποκατάσταση της υποο-γκαιμίας με μεταγγίσεις αίματος. μετά την έναρξη των μεταγγίσεων τα ερυθρά απεγκλωβίζονται και η σπληνο-μεγαλία υποχωρεί. η αιμοσφαιρίνη αυξάνεται συχνά σε επίπεδα που υπερβαίνουν αυτά που αναμένονται από τις χορηγούμενες μεταγγίσεις14.

η περαιτέρω θεραπευτική αγωγή καθορίζεται από τον αριθμό και τη βαρύτητα των επεισοδίων. ςυνιστώνται κα-τά περίπτωση: απλή παρακολούθηση, χρόνια μεταγγισι-οθεραπεία και σπληνεκτομή. ςυγκεκριμένα, ασθενείς με ιστορικό σπληνικού εγκλωβισμού απειλητικού για τη ζωή θα πρέπει να κάνουν σπληνεκτομή σε σύντομο χρονικό διάστημα μετά το επεισόδιο ή να υποβάλλονται σε χρό-νια μεταγγισιοθεραπεία. Ασθενείς μικρότεροι των δύο ετών θα πρέπει να μπαίνουν σε πρόγραμμα μεταγγισι-οθεραπείας με στόχο η HbS να μην υπερβαίνει το 30% μέχρι το παιδί να φθάσει τα 2 έτη και να επανεκτιμηθεί η αναγκαιότητα σπληνεκτομής.

Β. Άλλες εκδηλώσεις

Οξύ θωρακικό σύνδρομο και επιπλοκές από το αναπνευστικό

Ως οξύ θωρακικό σύνδρομο ορίζεται η ύπαρξη πυρε-τού και συμπτωμάτων από το αναπνευστικό σε συνδυα-σμό με νέες πνευμονικές διηθήσεις στην ακτινογραφία θώρακος σε ασθενείς με ΔΝ. Είναι η συχνότερη αιτία θα-νάτου και η δεύτερη συχνότερη αιτία νοσηλείας ενηλίκων με ΔΝ, καθώς και η συχνότερη επιπλοκή των χειρουρ-γικών επεμβάσεων και της αναισθησίας στους ασθενείς αυτούς. ο κίνδυνος εμφάνισής του είναι μεγαλύτερος στο γονότυπο βs/βs και σχετικά μικρός στο γονότυπο βs/β+. ςτα παιδιά το σύνδρομο είναι συχνότερο αλλά με μι-κρότερη θνητότητα (<2%) σε σχέση με τους ενηλίκους (4-9%). Επιπλέον, στα παιδιά κυρίως, το σύνδρομο εμ-φανίζεται συχνότερα το χειμώνα, πιθανόν λόγω της αυ-ξημένης συχνότητας των λοιμώξεων αναπνευστικού κατά τη διάρκεια της χειμερινής περιόδου15-18.

τα συμπτώματα ποικίλλουν ανάλογα με την ηλικία. Αναφέρεται, ότι σχεδόν στο 50% των περιπτώσεων το

Page 88: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Μεγαλακάκη και Μ. Σταμούλη82

σύνδρομο δεν αναγνωρίζεται εξ αρχής και οι ασθενείς ει-σάγονται με διάγνωση διαφορετική αυτής του οξέος θω-ρακικού συνδρόμου (72% χαρακτηρίζονται ως επώδυνη αγγειαποφρακτική κρίση) ενώ τα ακτινολογικά και κλινι-κά σημεία του συνδρόμου εμφανίζονται κατά τις πρώτες τρεις ημέρες νοσηλείας. ςτους νοσηλευόμενους ασθενείς πρέπει να γίνεται εξέταση των αερίων αρτηριακού αίμα-τος ανά τακτά χρονικά διαστήματα για την έγκαιρη διαπί-στωση τυχόν επιδεινούμενης αναπνευστικής ανεπάρκειας.

η θεραπευτική αντιμετώπιση του οξέος θωρακικού συνδρόμου συνίσταται σε12:

• οξυγονοθεραπεία/αναπνευστική φυσιοθεραπεία - incentive spirometry

• ευρέως φάσματος αντιβιοτικά (με κάλυψη και έναντι άτυπων μικροοργανισμών)

• ενυδάτωση σύμφωνα με τις οδηγίες που ισχύουν για τις επώδυνες κρίσεις

• αναλγητική αγωγή όπως περιγράφηκε παραπάνω∙ σκοπός της είναι η πρόληψη του υποαερισμού λόγω θωρακικού πόνου αλλά και η αποφυγή της αναπνευ-στικής καταστολής λόγω υπερβολικών δόσεων αναλ-γητικών

• βρογχοδιασταλτικά κατά περίπτωση• αφαιμαξομεταγγίσεις: θα πρέπει να δίδονται στις πρώ-

τες ενδείξεις υποξαιμίας (pO2 <70 mmHg, satO2 <92-95% στον αέρα)∙ σε ασθενείς με χρόνια υποξαιμία γίνεται έναρξη αφαιμαξομεταγγίσεων όταν η πτώση του pO2 υπερβαίνει το 10% σε σχέση με τα συνήθη επίπεδα

• πρόσφατη μελέτη ανέδειξε πνευμονική εμβολή σε 17% των ασθενών με οξύ θωρακικό σύνδρομο, εύ-ρημα που θέτει το ερώτημα της αξίας της αντιπηκτι-κής αγωγής στο σύνδρομο αυτό. Αν και το οξύ θωρακικό σύνδρομο συνήθως αποδρά-

μει με την παραπάνω θεραπευτική αγωγή, είναι δυνατό σε ορισμένες περιπτώσεις να οδηγήσει σε μη καρδιογε-νές πνευμονικό οίδημα και σοβαρή υποξία. Ασθενείς με αυτού του τύπου τη σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια πρέπει να υποστηρίζονται σε μΕΘ.

οι πάσχοντες από ΔΝ εμφανίζουν σε σημαντικά μεγα-λύτερο ποσοστό χρόνιες βλάβες του αναπνευστικού, όπως άσθμα, περιοριστική και χρόνια αποφρακτική νόσο. τα τελευταία χρόνια το άσθμα αναγνωρίζεται ως προδιαθε-σικός παράγων για την εμφάνιση επώδυνων κρίσεων, οξέ-ος θωρακικού συνδρόμου και πνευμονικής υπέρτασης19.

Περίπου το 30% των ασθενών με ΔΝ εμφανίζουν TRV (tricuspid regurgitation velocity) >2.5m/s. Από αυτούς στο 25% επιβεβαιώνεται, μετά από καθετηριασμό, πνευ-μονική υπέρταση, μια σοβαρή επιπλοκή που συχνά υπο-διαγιγνώσκεται. Άπαξ και εγκατασταθεί ο μέσος χρόνος επιβίωσης είναι περί τους 25 μήνες20. Έχει προταθεί να γίνεται τακτικός ηχοκαρδιογραφικός έλεγχος όλων των ενηλίκων ασθενών με ΔΝ έτσι ώστε να εντοπίζονται όσοι χρήζουν παρακολούθησης και θεραπείας.

Λειτουργική ασπληνίαη «αυτόματη σπληνεκτομή» οφείλεται σε επανειλημ-

μένες θρομβώσεις του σπληνός και έχει ως αποτέλεσμα παντελή ή μερική κατάργηση της λειτουργικότητας του συστήματος μονοκυττάρων-μακροφάγων του σπληνός και επομένως επιρρέπεια σε λοιμώξεις. Χαρακτηρίζεται από την παρουσία σωματίων Howell-Jolly στο επίχρισμα περιφερικού αίματος και απουσία πρόσληψης ραδιοφαρ-μάκου στο σπινθηρογράφημα ήπατος-σπληνός ακόμα και όταν το όργανο ψηλαφάται. η κατάσταση μπορεί να απο-φευχθεί με εντατικές μεταγγίσεις κατά την πρώτη παιδι-κή ηλικία. μια μάλλον ασυνήθης επιπλοκή της ΔΝ είναι η ενδοσπληνική αιμορραγία.

Λοιμώξειςοι λοιμώξεις αποτελούν μείζονα αιτία θανάτου, κα-

θώς οι ασθενείς με ΔΝ (ιδιαίτερα τα βρέφη και τα μικρά παιδιά) είναι επιρρεπείς σε αυτές21. Αυτό αποδίδεται στη μειωμένη λειτουργικότητα του σπληνός, σε διαταραχές της ενεργοποίησης του συμπληρώματος και πιθανώς σε ανεπάρκεια ψευδαργύρου22. η επιδημιολογία διαφέρει ανάλογα με την γεωγραφική περιοχή. ςτο Δυτικό κόσμο τα συχνότερα και απειλητικότερα μικρόβια είναι ο πνευ-μονιόκοκκος, ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας και ο μηνιγ-γιτιδόκοκκος.

Streptococcus pneumoniaeμελέτες έχουν δείξει ότι η επίπτωση της πνευμο-

νιοκοκκικής σηψαιμίας είναι 10 ανά 100 παιδιά/έτη σε παιδιά <3 ετών. τα εμβόλια, παρότι ενδείκνυνται, δεν προφυλάσσουν επαρκώς τα παιδιά αυτής της ηλικιακής ομάδας. Επομένως η προφυλακτική χορήγηση πενικιλί-νης είναι απαραίτητη. Παιδιά άνω των 5 ετών δεν κρίνε-ται απαραίτητο να λαμβάνουν προφυλακτικά πενικιλίνη εφόσον είναι εμβολιασμένα. ορισμένοι γιατροί προτεί-νουν τη χορήγηση πενικιλίνης σε περίπτωση πυρετού και μέχρι η κατάσταση του παιδιού να εκτιμηθεί από γιατρό (πρέπει να τονισθεί ότι θερμοκρασία > 38.5°C είναι επεί-γουσα κατάσταση που απαιτεί πάντα ιατρική εκτίμηση)12.

Hemophilus Influenzae και Neisseria Meningitidis

ο αιμόφιλος της ινφλουέντζας είναι συχνό παθογόνο τόσο σε παιδιά με ΔΝ, όσο και σε φυσιολογικά παιδιά. ο εμβολιασμός έχει σημαντικά μειώσει τη νοσηρότητα. ο μηνιγγιτιδόκοκκος, αν και προσβάλλει άτομα με μειωμέ-νη λειτουργικότητα του σπληνός, εντούτοις δεν φαίνεται να προσβάλλει συχνά ασθενείς με ΔΝ.

το αναπνευστικό προσβάλλεται επίσης από άτυπους μικροοργανισμούς όπως τα Mycoplasma pneumoniae και Chlamydia pneumoniae. ιογενείς λοιμώξεις (γρίπη, ανα-πνευστικός συγκυτιακός ιός) μπορεί να προκαλέσουν ση-

Page 89: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα 83

μαντική νοσηρότητα και γι’ αυτό κρίνεται απαραίτητος ο ετήσιος εμβολιασμός των ασθενών για γρίπη.

οι λοιμώξεις του ουροποιητικού προκαλούνται συ-νήθως από gram(-) μικρόβια (συνηθέστερα Escherichia Coli), ενώ τα οστά και αρθρώσεις προσβάλλονται από σαλμονέλα ή σταφυλόκοκκο.

Νευρολογικές επιπλοκές

Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (strokes)Υπολογίζεται ότι το 4% του συνόλου των ασθενών

με ΔΝ εμφανίζουν ισχαιμικά ή αιμορραγικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ) τα οποία αποτελούν μεί-ζονα εκδήλωση της ΔΝ23. οι πληθυσμοί που πλήττονται περισσότερο είναι τα παιδιά και οι μεγαλύτεροι ενήλι-κες. Προδιαθεσικοί παράγοντες θεωρούνται ο γονότυ-πος HbSS, η χαμηλή τιμή αιμοσφαιρίνης και υπέρταση. τα αιμορραγικά ΑΕΕ έχουν βαρύτερη εικόνα και πτωχό-τερη πρόγνωση από τις θρομβώσεις. Παλαιότερα τα παι-διά με ΔΝ εμφάνιζαν τη μεγαλύτερη επίπτωση αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων σε σχέση με οποιοδήποτε άλλο παιδιατρικό πληθυσμό. η χρήση του διακρανιακού υπε-ρηχογραφήματος (transcranial Doppler-TCD) έχει βοη-θήσει στον εντοπισμό των παιδιών με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση εγκεφαλικών επεισοδίων. τα παιδιά αυτά μπαίνουν σε πρόγραμμα τακτικών αφαιμαξομεταγγίσε-ων με σκοπό την ελάττωση του ποσοστού της HbS. ςε μεγάλα κέντρα που η στρατηγική αυτή έχει εφαρμοσθεί εδώ και πολλά χρόνια, η συχνότητα εμφάνισης αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων έχει υποδεκαπλασιασθεί. καθώς η χρόνια μεταγγισιοθεραπεία ενέχει τους γνωστούς κιν-δύνους της αλλοανοσοποίησης, της αιμοσιδήρωσης και των λοιμώξεων, αναζητούνται εναλλακτικοί τρόποι για την αντιμετώπιση του προβλήματος.

ςτα πλαίσια αυτά έχει δοκιμασθεί η υδροξυκαρβα-μίδη, η οποία όμως, όπως φαίνεται από μελέτες, υπο-λείπεται σε αποτελεσματικότητα σε σχέση με τη χρόνια αφαιμαξομεταγγισιοθεραπεία σε ότι αφορά την πρόλη-ψη των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων. Επίσης, στις περιπτώσεις, που παρά τις μεταγγίσεις, το TCD δείχνει παθολογική ταχύτητα ροής, ιδιαίτερα όταν τα ευρήματα δε βελτιώνονται με τις αφαιμαξομεταγγίσεις, πρέπει να εξετάζεται σοβαρά η δυνατότητα αλλογενούς μεταμό-σχευσης αιμοποιητικών κυττάρων24. η μεταμόσχευση προλαμβάνει την επανεμφάνιση εγκεφαλικών επεισοδί-ων, αλλά θα ήταν προτιμότερο να εφαρμόζεται πριν την εμφάνιση του επεισοδίου, γιατί τότε μειώνεται ο κίνδυνος εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας, κατά τη διάρκεια της απλασίας που συνοδεύει τη μεταμόσχευση.

Παρά τα μέτρα πρόληψης αυτής της επιπλοκής, αγγει-ακά εγκεφαλικά επεισόδια εξακολουθούν να συμβαίνουν τόσο σε παιδιά όσο και σε ενηλίκους ασθενείς με ΔΝ και συνιστάται να αντιμετωπίζονται ως εξής12:

• CT εγκεφάλου για τον αποκλεισμό εγκεφαλικής αι-μορραγίας και στη συνέχεια, όπου είναι δυνατό, MRI εγκεφάλου

• οξυγονοθεραπεία έτσι ώστε να διατηρείται ο κορε-σμός O2>95%

• αφαιμαξομεταγγίσεις• σε περίπτωση εμπύρετου: λήψη καλλιεργειών αίμα-

τος και χορήγηση αντιπυρετικών και αντιβιοτικών ευ-ρέως φάσματος.

Νοητικές διαταραχέςτα παιδιά που έχουν υποστεί αγγειακά εγκεφαλικά

επεισόδια σε πολύ νεαρή ηλικία συχνά εμφανίζουν άλ-λοτε άλλου βαθμού έκπτωση των νοητικών λειτουργιών τους. Ωστόσο, φαίνεται ότι η πιο συχνή νευρολογική νό-σος στα παιδιά είναι τα σιωπηλά εγκεφαλικά έμφρακτα, όπου παρατηρούνται βλάβες στην MRI χωρίς ιστορικό ΑΕΕ, σπασμών ή άλλων νευρολογικών διαταραχών25. τα παιδιά αυτά συχνά παρουσιάζουν μαθησιακές δυσκολίες και ίσως διαταραχές συμπεριφοράς. τα παιδιά και οι έφη-βοι που παρουσιάζουν συχνές επώδυνες κρίσεις ή άλλες εκδηλώσεις που δυσχεραίνουν την καθημερινότητά τους ωφελούνται από την παρακολούθηση από ομάδα υποστή-ριξης με συμμετοχή παιδοψυχολόγων.

ςιωπηλά έμφρακτα εμφανίζονται και σε ενηλίκους και είναι υπεύθυνα για έκπτωση των ανώτερων λειτουργιών. Επίσης, νοητικές διαταραχές που εμφανίζονται σε ασθε-νείς χωρίς νευρολογική σημειολογία και χωρίς ανιχνεύ-σιμες βλάβες, με τις συνήθεις απεικονιστικές μεθόδους, οφείλονται πιθανόν σε εγκεφαλική υποξία.

Οφθαλμολογικές επιπλοκέςη κυριότερη οφθαλμική επιπλοκή της ΔΝ είναι η υπερ-

πλαστική αμφιβληστροειδοπάθεια (proliferative sickle ret-inopathy). η ισχαιμία του αμφιβληστροειδούς, λόγω των μικροεμφράκτων, προκαλεί την παραγωγή ουσιών που προάγουν την αγγειογένεση. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την εμφάνιση νεοαγγειακών σχηματισμών. η παρουσία τους μπορεί να οδηγήσει σε αποκόλληση αμφιβληστρο-ειδούς ή/και αιμορραγία26.

ςτα πρώιμα στάδια η υπερπλαστική αμφιβληστρο-ειδοπάθεια δε γίνεται αντιληπτή παρά μόνο μετά από οφθαλμολογική εξέταση που περιλαμβάνει μέτρηση της οπτικής οξύτητας, βυθοσκόπηση και φλουροαγγειογρα-φία. γι’ αυτό το λόγο οι ασθενείς με ΔΝ πρέπει σε ετή-σια βάση να εξετάζονται από οφθαλμίατρο, με σκοπό να αντιμετωπισθεί έγκαιρα η παρουσία νεοαγγείωσης και να αποτραπεί η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς και η αι-μορραγία. Αυτό μπορεί να γίνει με την εφαρμογή φωτο-πηξίας με laser. Επίσης, η χορήγηση υδροξυκαρβαμίδης δρα προστατευτικά και σε αυτήν την περίπτωση.

κάθε ασθενής με ΔΝ που διαπιστώνει διαταραχές

Page 90: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Μεγαλακάκη και Μ. Σταμούλη84

όρασης πρέπει επειγόντως να εξετάζεται από οφθαλμία-τρο. το ίδιο ισχύει για ασθενείς αλλά και ετεροζυγώτες ΔΝ με οφθαλμικό ή περιοφθαλμικό τραυματισμό, λόγω του κινδύνου για εμφάνιση υφαίματος.

Νεφρολογικές επιπλοκές/Δρεπανοκυτταρική νεφροπάθεια

οι βλάβες του ουροποιητικού αποτελούν την πιο συ-χνή χρόνια επιπλοκή της ΔΝ. ςτη μυελώδη μοίρα του νε-φρού παρατηρείται υποξία, χαμηλό pH και υπέρπυκνο περιβάλλον, συνθήκες που ευνοούν τη δρεπάνωση των ερυθρών με αποτέλεσμα την απόφραξη των μικρών αγ-γείων. Υπερδιήθηση, δηλαδή αύξηση του ρυθμού σπει-ραματικής διήθησης (GFR) >140 mL/min/1.73 m2 έχει διαπιστωθεί σε 71% των ασθενών και αποτελεί την πρώ-τη ένδειξη νεφρικής βλάβης σε ασθενείς με ΔΝ, ενώ μι-κροαλβουμινουρία σε 37% των ασθενών. κλινικά, αυτό εκδηλώνεται με υποσθενουρία από τον πρώτο χρόνο της ζωής, ενούρηση και νυκτουρία. ςτη συνέχεια εμφανίζε-ται μικροαλβουμινουρία και τελικά πρωτεϊνουρία/ νε-φρωσικό σύνδρομο και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια στο ένα τέταρτο των ενηλίκων. οι αναστολείς του μετατρε-πτικού ενζύμου και ίσως η υδροξυκαρβαμίδη είναι δυνα-τό, σύμφωνα με ορισμένες μελέτες, να επιβραδύνουν την εξέλιξη προς νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου12,27-28,. η παρατηρούμενη αιματουρία συνήθως οφείλεται σε νέ-κρωση των νεφρικών θηλών.

Νεφρολογικές βλάβες εμφανίζουν και τα άτομα με στίγμα ΔΝ (ηbAS), κυρίως μειωμένη συμπυκνωτική ικα-νότητα, αιματουρία και αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων.

ΠριαπισμόςΧρήζει άμεσης αντιμετώπισης λόγω του μεγάλου κινδύ-

νου δευτεροπαθούς ανικανότητας. η πρόληψη επικεντρώ-νεται στη αποφυγή της υπεργλοιότητας, με θεραπευτικές αφαιμάξεις σε περίπτωση ανόδου του αιματοκρίτη14,29.

Δερματολογικές επιπλοκές/άτονα έλκητα άτονα έλκη συχνά επουλώνονται με αργούς ρυθ-

μούς και υποτροπιάζουν. Εκτός από την τοπική θεραπεία, μπορεί -για περιορισμένο χρονικό διάστημα- να γίνουν αφαιμαξομεταγγίσεις, ώστε να επιταχυνθεί η επούλωση. τα άτονα έλκη των ποδιών δεν αποτελούν αντένδειξη για θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη και επίσης η υδροξυκαρ-βαμίδη δεν αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισής τους. ςε πρόσφατη μελέτη η εφαρμογή βουτυρικής αργινίνης φαί-νεται να έχει καλά αποτελέσματα.

Άσηπτη νέκρωση κεφαλής μηριαίουΦαίνεται να είναι λιγότερο συχνή σε ασθενείς υπό

μακροχρόνια αγωγή με υδροξυκαρβαμίδη. Προληπτικός

έλεγχος (screening) με MRI επιτρέπει μια πιο συντηρητι-κή χειρουργική αντιμετώπιση ούτως ώστε να επιβραδυν-θεί ή και να αποτραπεί η αρθροπλαστική ισχίου.

Γ. Επιπλοκές σχετιζόμενες με μετάγγισηΑυτές είναι η ευαισθητοποίηση σε αντιγόνα ερυθρών

αιμοσφαιρίων και η αιμοσιδήρωση που οφείλεται στις πολ-λαπλές μεταγγίσεις και διαπιστώνεται με βιοψία ή MRI ήπατος. Αντιμετωπίζεται με σκευάσματα αποσιδήρωσης.

ΤΟ ΣΤΙΓΜΑ ΤΗΣ ΔΡΕπΑνΟΚυΤΤΑΡΙΚΗΣ ΑνΑΙΜΙΑΣ

300. 000 άτομα παγκοσμίως, μεταξύ των οποίων και το 8% των Αφρο-Αμερικανών είναι φορείς/ετεροζυγώ-τες της ΔΑ. Ένας φορέας έχει περί το 60% HbA και 40% HbS. το στίγμα της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας θεωρεί-ται ασυμπτωματική κατάσταση και τα άτομα έχουν φυσι-ολογικό προσδόκιμο ζωής, αν και τόσο σε εργαστηριακό όσο και σε κλινικό επίπεδο υπάρχει κάποια επιβάρυνση της υγείας κυρίως σε ό,τι αφορά τη μικροκυκλοφορία. οι ετεροζυγώτες συχνά παρουσιάζουν διαταραχή της συγκέ-ντρωσης των ούρων και υποσθενουρία λόγω μικροσκοπι-κών εμφράκτων στη μυελώδη μοίρα του νεφρού. Ενίοτε, τα άτομα εμφανίζουν μακροσκοπική αιματουρία και επί πλέον οι γυναίκες, ειδικά στην εγκυμοσύνη, εμφανίζουν συχνά λοιμώξεις του ουροποιητικού30.

Ενίοτε παρατηρείται σπληνικό έμφρακτο το οποίο συμβαίνει συνήθως σε μεγάλο υψόμετρο και μπορεί να εκδηλωθεί με ήπιο άλγος στο αριστερό υποχόνδριο που υφίεται αυτομάτως, ενώ σπανίως μπορεί να οδηγήσει σε ρήξη σπληνός.

Επίσης στους ετεροζυγώτες HbAS καταγράφεται αυ-ξημένος αριθμός αιφνιδίων θανάτων κατά τη διάρκεια έντονης σωματικής άσκησης που αποδίδεται σε ραβδο-μυόλυση, οξεία νεφρική ανεπάρκεια και καρδιακές αρ-ρυθμίες, φαινόμενα πυροδοτούμενα από δρεπάνωση και απόφραξη των αγγείων31.

ΜΙΚΡΟΔΡΕπΑνΟΚυΤΤΑΡΙΚΗ ΑνΑΙΜΙΑ η μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία (HbS β0-thal και

HbS β+ thal) έχει ιδιαίτερη σπουδαιότητα για την Ελλάδα καθ’ όσον φαίνεται από τα στατιστικά στοιχεία της τελευ-ταίας δεκαετίας ότι είναι πολύ πιο συχνή στον Ελλαδικό χώρο από την ομοζυγωτία της δρεπανοκυτταρικής αναι-μίας32. ςτο γονότυπο HbS β+ thal η βαρύτητα της νόσου εξαρτάται από το ποσοστό της HbA, η οποία κυμαίνεται από 3-25%. ο γονότυπος HbS β0-thal έχει παρόμοια βα-ρύτητα και κλινική εικόνα με τη ΔΝ. ςτο επίχρισμα του περιφερικού αίματος παρατηρείται υποχρωμία και μι-

Page 91: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα 85

κροκυττάρωση καθώς και ικανός αριθμός στοχοκυττά-ρων και δρεπανοκυττάρων.

τα άτομα με HbS και αμοσφαιρινοπάθεια α (-α/αα ή –α/-α) έχουν λιγότερο βαριά αναιμία, αλλά η κλινική τους εικόνα είναι παρόμοια με την κλασσική ΔΝ.

τα άτομα με HbSC έχουν υψηλότερη τιμή αιμοσφαι-ρίνης και ηπιότερες αγγειοαποφρακτικές επιπλοκές, αλλά παρουσιάζουν σε υψηλό ποσοστό υπερπλαστική αμφιβλη-στροειδοπάθεια από τη 2η δεκαετία της ζωής. τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι μικροκύτταρα με αυξημένη MCHC, παρατηρούνται δε αρκετά στοχοκύτταρα και ενδοερυ-θροκυτταρικοί κρύσταλλοι και σπάνια δρεπανοκύτταρα.

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΕυΡΗΜΑΤΑ - ΔΙΑΓνΩΣΗη αναιμία συνήθως είναι ορθόχρωμη, ορθοκυτταρι-

κή με επίπεδα αιμοσφαιρίνης περί τα 8 (εύρος 5-11) g/dL. η μέση συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (MCHC) είναι φυσιολογική παρά τη σποραδική παρουσία πυκνών δρε-πανοκυττάρων στο περιφερικό αίμα. ςυχνά παρατηρείται ήπια ουδετεροφιλία και θρομβοκυττάρωση, πιθανότα-τα λόγω της υποβόσκουσας φλεγμονώδους κατάστα-σης. τα επίπεδα ερυθροποιητίνης είναι χαμηλότερα από τα αναλογούντα προς το βαθμό της αναιμίας. λόγω της συνεχούς αιμόλυσης σημειώνεται αύξηση των δικτυο-ερυθροκυττάρων, της γαλακτικής αφυδρογονάσης και της έμμεσης χολερυθρίνης και μείωση των απτοσφαιρι-νών του ορού, ενώ στο μυελό των οστών παρατηρείται αντιρροπιστική υπερπλασία της ερυθράς σειράς. η τκΕ είναι πάντοτε χαμηλή.

ςτο επίχρισμα του περιφερικού αίματος παρατηρού-νται ποικιλοκυττάρωση, ολίγα στοχοκύτταρα και ενίο-τε δρεπανοκύτταρα ή κύτταρα δίκην λέμβου. λόγω της λειτουργικής ασπληνίας παρατηρούνται επίσης σωμάτια Howell-Jolly. ςτη μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία υπάρ-χει εκσεσημασμένη μικροκυττάρωση και υποχρωμία ενώ στη διπλή ετεροζυγωτία HbSC έντονη στοχοκυττάρωση.

η HbS ανιχνεύεται με την ηλεκτροφόρηση αιμοσφαι-ρίνης ή την υγρή χρωματογραφία υψηλής πίεσης (high performance liquid chromatography-HPLC). οι ασθενείς με ομοζυγωτία HbSS και οι διπλοί ετεροζυγώτες HbSC ή HbS β0 στερούνται HbA, ενώ οι έχοντες διπλή ετεροζυ-γωτία HbS β+ εμφανίζουν δυσχέρειες στη διάγνωση λόγω της παρουσίας της HbA. ςτα νεογνά χρησιμοποιείται ηλε-κτροφόρηση ή χρωματογραφία, αλλά καθώς τα αποτελέ-σματα συχνά είναι αμφίβολα ο έλεγχος επαναλαμβάνεται μετά από 2μήνες. για τον προγεννητικό έλεγχο χρησιμο-ποιείται η αλυσιδωτή αντίδραση της πολυμεράσης (PCR).

οι παλαιότερες και απλούστερες μέθοδοι διάγνω-σης, δηλαδή η δοκιμασία δρεπάνωσης και η δοκιμασία διαλυτότητας της αιμοσφαιρίνης δε θεωρούνται αξιόπι-στες μέθοδοι33.

Προ- και περιγεννητικός έλεγχοςμε τις σύγχρονες διαγνωστικές μεθόδους υπάρχει

δυνατότητα έγκαιρης προγεννητικής ανίχνευσης της νόσου. ςτην Ελλάδα υπάρχουν ειδικά κέντρα προγεν-νητικού ελέγχου, όπου θα πρέπει να κατευθύνονται οι ενδιαφερόμενοι34.

Όσον αφορά στην περιγεννητική διάγνωση, στην Ελ-λάδα δεν έχει καθιερωθεί ο μαζικός έλεγχος ρουτίνας των νεογνών (screening) για τη ΔΝ31. Πάντως νεογνά γονέων με ΔΝ και ατόμων που ανήκουν σε πληθυσμιακές ομάδες με υψηλό επιπολασμό της ΔΝ πρέπει να εξετάζονται, για να διαπιστωθεί εάν πάσχουν από τη νόσο. ςε κάθε πε-ρίπτωση το βρέφος επανεξετάζεται σε ηλικία 1-2 μηνών και οι γονείς ενημερώνονται αναλόγως.

ΘΕΡΑπΕΙΑ λόγω της ποικιλίας των παθολογικών καταστάσε-

ων που συσχετίζονται με τη ΔΝ οι πάσχοντες θα πρέπει να παρακολουθούνται από υπηρεσίες υγείας με εμπειρία στο χειρισμό της νόσου παράλληλα με εξειδικευμένο ια-τρικό προσωπικό.

ςτα γενικά μέτρα αντιμετώπισης της νόσου περι-λαμβάνονται καλή ενυδάτωση – ή αποφυγή αφυδάτω-σης- ανάλογα με την κλινική εικόνα συχνές μεταγγίσεις για διατήρηση ικανοποιητικής τιμής αιμοσφαιρίνης έως 12g/dL και χαμηλού ποσοστού HbS, πρόληψη, καθώς και έγκαιρη και στοχευμένη καταπολέμηση των λοιμώξεων, αναλγησία και αντιφλεγμονώδης θεραπεία για τις επώ-δυνες κρίσεις35. Ωστόσο, η μείζων πρόοδος είναι η έντα-ξη της υδροξυκαρβαμίδης (υδροξυουρία) στη θεραπεία των ασθενών με ΔΝ.

Προαγωγή σύνθεσης εμβρυϊκής σφαιρίνης -Υδροξυκαρβαμίδη

Είναι γνωστό ότι αυξημένα επίπεδα της HbF μειώνουν τη βαρύτητα των εκδηλώσεων της ΔΝ. Αυτό συμβαίνει επειδή η παρουσία της HbF καθυστερεί ή και αποτρέπει τον πολυμερισμό της HbS καθώς τα τετραμερή α2γ2 ή τα α2γβs δεν ενσωματώνονται μέσα στα πολυμερή. η παρα-τήρηση ότι άτομα που αναπλάθουν από μυελική απλασία έχουν αυξημένα επίπεδα HbF έδωσε την ώθηση για να βρεθούν παράγοντες προς αυτή την κατεύθυνση. Δοκιμά-σθηκαν αρκετά μυελοκατασταλτικά φάρμακα και τελικά καθιερώθηκε η υδροξυουρία, η οποία έκτοτε χορηγείται κυρίως για την ιδιότητά της να αυξάνει τα επίπεδα της HbF.

η εμπειρία των τελευταίων 25 ετών απέδειξε ότι η υδροξυκαρβαμίδη μειώνει τα επεισόδια επώδυνων κρί-σεων και θωρακικών συνδρόμων, αυξάνει τη συγκέντρω-ση αιμοσφαιρίνης και το MCV και μειώνει το αριθμό των ουδετεροφίλων, των ΔΕκ και της LDH με αποτέλε-

Page 92: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Μεγαλακάκη και Μ. Σταμούλη86

σμα λιγότερες μεταγγίσεις και λιγότερες νοσηλείες36,37. το φάρμακο χορηγείται σε άτομα με βαριά κλινική ει-κόνα, παιδιά άνω των 5 ετών, χωρίς εμφανή τοξικότη-τα τουλάχιστον όσον αφορά στο ρυθμό ανάπτυξης, και σε ενηλίκους. Πρόσφατα ανακοινώθηκε η αποτελεσμα-τικότητα και η ασφάλεια χορήγησης σε βρέφη και νήπια ηλικίας 9-18 μηνών38. γενικά στη δόση που χρησιμοποι-είται- κλιμακωτά 20-35 mg/kg ημερησίως – αποδείχθη-κε ελάχιστα τοξικό, πλην της γνωστής μυελοτοξικότητας και των δερματολογικών προβλημάτων. τα άτονα έλκη δεν αποτελούν αντένδειξη για την υδροξυουρία. τα άτο-μα αναπαραγωγικής ηλικίας θα πρέπει να τη διακόπτουν πριν την προγραμματισμένη τεκνοποίηση. τέλος, πολλα-πλές μελέτες απέτυχαν να αποδείξουν σαφή συσχέτιση με δευτεροπαθή ανάπτυξη οξείας λευχαιμίας. Πρέπει να αναφερθεί επίσης ότι η υδροξυουρία φαίνεται ότι έχει πολ-λαπλή ευεργετική δράση στη ΔΝ, γιατί υπάρχουν ενδεί-ξεις ότι δρα στο ενδοθήλιο των αγγείων αναστέλλοντας την προσκόλληση των λευκοκυττάρων, στο οξειδωτικό stress, στην υπερπηκτικότητα, ενώ παράλληλα αυξάνει τα επίπεδα του οξειδίου του αζώτου και τροποποιεί την έκ-φραση πολλών γονιδίων των ερυθρών αιμοσφαιρίων39-43.

Εκτός από την υδροξυουρία υπάρχουν και άλλοι πα-ράγοντες που, μέσω διαφόρων μηχανισμών, αυξάνουν το ποσοστό της HbF. μεταξύ αυτών είναι o υπομεθυλιωτι-κός παράγοντας decitabine, ο οποίος έχει χρησιμοποιηθεί σε άτομα που δεν ανταποκρίθηκαν στην υδροξυουρία. η χορήγησή του σε σειρά ενηλίκων ασθενών μείωσε τα αγ-γειοαποφρακτικά επεισόδια και αύξησε την τιμή της αι-μοσφαιρίνης καθώς και τον αριθμό των αιμοπεταλίων44.

το βουτυρικό και άλλα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου αναστέλλoυν την αποακετυλίωση των ιστονών (HDAC) και προάγει τη σύνθεση της γ αλυσίδας. ςτα πλαίσια κλι-νικών δοκιμών η χορήγησή του κατά ώσεις 6 ημερών ανά μήνα είχε ευνοϊκά αποτελέσματα. Παρόμοια δράση έχουν επιδείξει και άλλοι HDAC αναστολείς.

τέλος, ο ανοσομετατρεπτικός παράγοντας πομαλιδο-μίδη ευνοεί την ερυθροποίηση, την παραγωγή F κυττά-ρων και τη σύνθεση HbF σε CD34+ κύτταρα, φαίνεται δε να συνεργεί με την υδροξυουρία.

Άλλοι θεραπευτικοί παράγοντεςη αποσαφήνιση ικανού μέρους της παθοφυσιολογίας

της ΔΝ έχει καταστήσει αρκετά μόρια και μηχανισμούς ελκυστικούς θεραπευτικούς στόχους.

η αφυδάτωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων παίζει πρω-ταρχικό ρόλο στο φαινόμενο της δρεπάνωσης. για να απο-τραπεί αυτό μελετάται σε πειραματικό επίπεδο το μόριο senicapoc το οποίο αναστέλλει την πρωτεΐνη Gárdos, η οποία βρίσκεται στην ερυθροκυτταρική μεμβράνη, όπως και σε πολλά άλλα κύτταρα. Αυτή η ειδική πρωτεΐνη, η Gárdos channel, συσχετίζεται με την αυξημένη ανταλλαγή

ιόντων, ειδικά K, Ca, Cl και την απώλεια κ και ύδατος. Προς την ίδια κατεύθυνση, της παρεμπόδισης της αφυ-δάτωσης του ερυθροκυττάρου, σε άλλες μελέτες δοκιμά-ζεται η συστηματική χορήγηση μαγνησίου.

το οξείδιο του αζώτου αποτελεί θύμα της ενδοαγγει-ακής αιμόλυσης που είναι βασικός παράγων της παθογέ-νεσης των επιπλοκών της ΔΝ. για να αναπληρωθούν οι απώλειες και να αποκατασταθούν οι πολύπλοκες βιοχη-μικές μεταβολές έχουν δοκιμασθεί αρκετές μέθοδοι και παράγοντες εμπλεκόμενοι στο μεταβολισμό του Νο. η εισπνοή Νο φάνηκε να έχει ευεργετική επίδραση στον πόνο των αγγειοαποφρακτικών κρίσεων. η αργινίνη χο-ρηγήθηκε σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση με αμφί-βολα αποτελέσματα. με αρκετές επιφυλάξεις λόγω της υποτιθέμενης πιθανότητας εμφάνισης πριαπισμού χορη-γήθηκε sildenafil σε ασθενείς με πνευμονική υπέρταση, χωρίς να καταδειχθεί αποτελεσματικότητα. Παραδόξως, φάνηκε ότι παρόμοιοι με το sildenafil παράγοντες έχουν μάλλον ευεργετική επίδραση σε ασθενείς που εμφανί-ζουν πριαπισμό. Άλλο μόριο που σχετίζεται με το Νο και δοκιμάζεται σε ασθενείς με ΔΝ είναι η τετραϋδροβι-οπτερίνη, η οποία φαίνεται να βελτιώνει τη λειτουργία του ενδοθηλίου.

Παράγοντες που δοκιμάζονται για την αντιφλεγμο-νώδη δράση τους είναι οι στατίνες, η σουλφασαλαζίνη και τα κορτικοστεροειδή, τα οποία προσφέρουν μεν ανα-κούφιση από τον πόνο, αλλά με τη διακοπή τους παρα-τηρείται υποτροπή.

οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους και ορισμένοι αντιαιμοπεταλιακοί παράγοντες φαίνεται ότι καθιστούν τις επώδυνες κρίσεις ηπιότερες.

τέλος, την προσοχή των ερευνητών στη Νιγηρία έχουν τραβήξει σκευάσματα από βότανα, τα οποία υποτίθεται ότι αναστέλλουν την δρεπάνωση και έχουν ευεργετική επίδραση στις επώδυνες κρίσεις45.

Αλλογενής μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων

H αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι προς το παρόν ο μόνος τρόπος ριζικής θε-ραπείας της ΔΝ και όταν εφαρμόζεται σε επιλεγμένες πε-ριπτώσεις έχει πολύ καλά αποτελέσματα. Ένδειξη έχουν άτομα ηλικίας κάτω των 16 ετών με αρχόμενη βλάβη ορ-γάνου όπως ο εγκέφαλος, οι πνεύμονες, οι νεφροί και οι οφθαλμοί ή άτομα με υψηλές ανάγκες σε μεταγγίσεις. καταλληλότεροι δότες θεωρούνται οι συγγενείς συμβα-τοί δότες, αλλά μοσχεύματα από άλλες πηγές έχουν χρη-σιμοποιηθεί με εξ ίσου καλά αποτελέσματα46-49. Ωστόσο, λόγω της σχετικά υψηλής θνησιμότητας και των απώτε-ρων επιπλοκών της μεταμόσχευσης γίνεται προσεκτική επιλογή των υποψηφίων.

Page 93: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα 87

Γονιδιακή θεραπείαΘεωρητικά η εισαγωγή ενός γονιδίου που θα περιόρι-

ζε την HbS στο 70-80% θα είχε πολύ καλά κλινικά αποτε-λέσματα. Προς το παρόν η γονιδιακή θεραπεία είναι στα σπάργανα καθώς έχουν γίνει ικανοποιητικές προσπάθειες σε μοντέλα ποντικών, αλλά η εφαρμογή στον άνθρωπο έχει ακόμα αρκετές –και συχνά απροσδόκητες- δυσχέρειες. Πάντως αναφέρεται ένας ασθενής με θαλασσαιμία στον οποίον εφαρμόσθηκε γονιδιακή θεραπεία με επιτυχία50,51.

πΡΟΓνΩΣΗτην τελευταία δεκαετία το προσδόκιμο επιβίωσης των

ασθενών έχει επιμηκυνθεί, καθώς μειώθηκε σημαντικά η παιδική θνησιμότητα μετά από την ευρεία εφαρμογή των εμβολιασμών εναντίον του πνευμονιοκόκκου και άλλων μικροβίων και την προφυλακτική χορήγηση πενικιλίνης. ο μέσος όρος ζωής των ομοζυγωτών κυμαίνεται σε 42-48 έτη και στην Ελλάδα τα κύρια αίτια θανάτου είναι η ηπατική ανεπάρκεια, οι αναπνευστικές επιπλοκές και τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια32.

Sickle cell disease - Νew insightsby Ekaterini Megalakaki1, Maria Stamouli2

1Department of Hematology, Metaxa Hospital, Piraeus, Greece, 22nd Department of Internal Medicine Propaedeutic, Attikon University Hospital, Haidari, Greece

ABSTRACT: Sickle cell disease (SCD) is one of the most frequent hemoglobinopathies worldwide and the first inherited disorder to be studied at the molecular level. SCD is characterized by the presence of hemoglobin S (HbS). HbS tends to polymerize and deform red blood cells into an irreversible sickle shape. SCD affects multiple organs. Its primary manifestations are hemolysis, vasoocclusion and sus-ceptibility to infection. As has been demonstrated in recent years, pathophysiology of the disease, in ad-dition to sickling of red blood cells and vascular occlusion, also includes red cell dehydration, chronic nitric oxide depletion, inflammation and endothelial dysfunction. Diagnosis is established by hemoglobin electrophoresis. Prenatal diagnosis is available through direct detection of the mutation responsible for SCD. SCD has long been known to have a remarkably variable clinical course. Its heterogeneity could be attributed to genetic polymorphisms, a hypothesis that is currently under investigation. The compli-cations of SCD involve many organs and appear very early in life. Hemolytic anemia, aplastic episodes, painful crises and vasoocclusive phenomena gradually lead to organ dysfunction which is often severe. Hydroxycarbamide is known to increase ηbF percentage and protects red blood cells from ηbS polym-erization. It has been demonstrated in many studies that hydroxycarbamide improves the clinical course of the disease. At the same time, new knowledge concerning the pathophysiology of SCD has given way to many new agents that are currently under investigation for therapeutic use. For the moment allogene-ic hemopoietic stem cell transplantation (though not available or appropriate for all patients) is the only curative approach while gene therapy is still the object of intensive research. Early diagnosis and coun-seling of both the patient and its family, including immunizations and prophylaxis with penicillin, have significantly improved life expectancy as well as quality of life.

Βιβλιογραφία 1. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease.

Lancet. 2010;376:2018-2031 2. Serjeant GR in Disorders of Hemoglobin, Geographic het-

erogeneity of sickle cell disease, eds Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, Nagel R (Cambridge University Press, Cambridge, United Kingdom), 2001; pp 895–905.

3. Modell B, Darlison M, Birgens H, et al. Epidemiology of haemoglobin disorders in Europe: an overview. Scand J Clin Lab Invest. 2001;67:39–70.

4. Weatherall DJ, Clegg JB. Inherited haemoglobin disorders: an

increasing global health problem. Bull WHO. 2001;79:1–15. 5. Goldsmith JC, Bonham VL, Joiner CH, Kato GJ, Noonan

AS, Steinberg MH. Framing the research agenda for sick-le cell trait: building on the current understanding of clini-cal events and their potential implications. Am J Hema-tol. 2012;87:340-346.

6. Steinberg MH, Adewoye AH. Modifier genes and sickle cell anemia. Curr Opin Hematol. 2006;13(3):131-136.

7. Buchanan G, Vichinsky E, Krishnamurti L, Shenoy S. Severe sickle cell disease--pathophysiology and therapy. Βiol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S64-67.

8. καναβάκη ι, Ρόμπος ι, Παπασωτηρίου ι. ο ρόλος του

Page 94: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Α. Μεγαλακάκη και Μ. Σταμούλη88

1Αιματολογικό τμήμα, Α΄ Παθολογική Κλινική, Α.Π.Θ., 2Αιματολογικό Ιατρείο, Παθολογική

Κλινική, Νοσοκομείο Τρικάλων

ενδοθηλίου στις αιμοσφαιρινοπάθειες: το παράδειγμα της δρεπανοκυτταρικής νόσου και της ενδιάμεσης μεσογειακής αναιμίας. Haema. 2011; 2(3):262-271.

9. Schaer DJ, Buehler PW, Alayash AI, Belcher JD, Vercellotti GM. Hemolysis and free hemoglobin revisited: exploring hemoglobin and hemin scavengers as a novel class of thera-peutic proteins. Blood 2013;21,121,8, 1276-1284.

10. Nolan VG, Adewoye A, Baldwin C, et al. Sickle Cell Leg Ulcers: Associations with Haemolysis and SNPs in Klotho, TEK and Genes of the TGF-β/BMP Pathway. Br J Haema-tol. 2006; 133:570–578.

11. Ballas SK. Defining the phenotypes of sickle cell disease. Hemoglobin. 2011;35:511-519.

12. National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Publication No. 02-2117. Revised June 2002.

13. Ballas SK, Gupta K, Adams-Graves P. Sickle cell pain: a critical reappraisal. Blood 2012;1, 120, 18, 3647-3656.

14. Ballas SK, Kesen MR, Goldberg MF, et al. Beyond the Definitions of the Phenotypic Complications of Sickle Cell Disease: An Update on Management. The Scientific World Journal. 2012; Volume 2012, Article ID 949535, pages 55.

15. λειβαδιώτου M, Ζάκα μ, Πραγκαστή Δ, Δεναξά Α, Ανθή Α, Φαρμάκης μ. οξύ θωρακικό σύνδρομο. Πνεύμων 2005; 18:105-110.

16 Miller AC, Gladwin MT. Pulmonary complications of sick-le cell disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:1154-1165.

17. Khoury RA, Musallam KM, Mroueh S, Abboud MR. Pulmonary complications of sickle cell disease. Hemo-globin. 2011;35:625-635.

18. Boyd JH, Macklin EA, Strunk RC, et al. Asthma is associ-ated with acute chest syndrome and pain in children with sickle cell anemia. Blood. 2006;108:2923–2927.

19. Newaskar M, Hardy KA, Morris CR. Asthma in sick-le cell disease. ScientificWorldJournal. 2011;11:1138-1152.

20. Gibbs JSR. Cardiovascular complications of sickle cell disease. Hem Educ. 2010;4:142-48.

21. Booth C, Inusa B, Obaro SK. Infection in sickle cell disease: a review. Int J Inf Dis. 2010;1:e2-e12.

22. Prasad AS. Discovery of Human Zinc Deficiency: Its Impact on Human Health and Disease. Adv Nutr. 2013;4:176-190.

23. Strouse JJ, Lanzkron S, Urrutia V. The epidemiology, evalua-tion and treatment of stroke in adults with sickle cell disease. Expert Rev Hematol 2011;4(6):597-606.

24. DeBaun MR. Secondary prevention of overt stroke in sickle cell disease: therapeutic strategies and efficacy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:427.

25. DeBaun MR, Armstrong FD, McKinstry RC, Ware RE, Vi-chinsky E, Kirkham FJ. Silent cerebral infarcts: a review on a prevalent and progressive cause of neurologic injury in sickle cell anemia. Blood. 2012;119:4587-4596.

26. Fadugbagbe AO, Gurgel RQ, Mendonça CQ, Cipolotti R, dos Santos AM, Cuevas LE. Ocular manifestations in sickle cell disease. Ann Trop Paediatr. 2010;30:19-26.

27. Sharpe CC, Thein SL. Sickle cell nephropathy-a practical

approach. Br J Haematol 2011;155:287-297. 28. Aygun B, Mortier NA, Smeltzer MP, Shulkin BL, Hankins

JS, Ware RE. Hydroxyurea treatment decreases glomerular hyperfiltration in children with sickle cell anemia. Am J Hematol. 2013 Feb;88:116-9. doi: 10.1002/ajh.23365. Epub 2012 Dec 17.

29. Kato GJ. Priapism in sickle-cell disease: a hematologist’s perspective. J Sex Med 2012; 9:70-78.

30. Key NS, Derebail VK. Sickle-cell trait: novel clinical significance. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; 2010:418-422.

31. Thogmartin JR, Wilson CI, Palma NA, Ignacio SS, Shu-man MJ, Flannagan LM. Sickle cell trait-associated deaths: a case series with a review of the literature. J Forensic Sci. 2011;56:1352-1360.

32. Voskaridou E, Ladis V, Kattamis A, et al, on behalf of the Greek Hemoglobinopathies Study Group. A national registry of hemoglobinopathies in Greece: deducted demograph-ics, trends in mortality and affected deaths. Ann Hematol. 2012;91:1451-1458.

33. Beutler E (ed). Disorders of Hemoglobin Structure: Sickle cell anemia and related abnormalities. 2003;McGraw-Hill, New York.

34. Βρεττού Χ, Traeger-ςυνοδινού J, καναβάκης Ε. ςύγχρονη προσέγγιση στον προγεννητικό έλεγχο. Haema 2011; 2:319-329.

35. Bartolucci P, Galacteros F. Clinical management of adult sickle cell disease. Curr Opin Hematol 2012;19:149-155.

36. Kattamis A, Lagona E, Orfanou I, et al. Clinical response and adverse events in young patients with sickle cell disease treated with hydroxyurea. Pediatric Hematology and Oncol-ogy. 2004;21:335–342.

37. Ware RE, Aygun B. Advances in the use of hydroxyurea. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009; 2009:62-69.

38. Thornburg CD, Files BA, Luo Z, et al. Wang, for the BABY HUG Investigators. Impact of hydroxyurea on clinical events in the BABY HUG trial. Blood 2012;120:4304-4310.

39. Liu YH, Wu WC, Lu YL, Lai YJ, Hou WC. Antioxidant and amine oxidase inhibitory activities of hydroxyurea. Biosci Biotechnol Biochem. 2010;74:1256-1260.

40. Vankayala SL, Hargis JC, Woodcock HL. Unlocking the binding and reaction mechanism of hydroxyurea sub-strates as biological nitric oxide donors. Chem Inf Model. 2012;52:1288-1297.

41. Flanagan JM, Steward S, Howard TA, et al. Hydroxy-carbamide alters erythroid gene expression in children with sickle cell anaemia. Br J Haematol. 2012;157:240-248.

42. Almeida CB, Scheiermann C, Jang JE, et al. Hydroxyurea and a cGMP-amplifying agent have immediate benefits on acute vaso-occlusive events in sickle cell disease mice. Βlood. 2012; 120:2879-2888.

43. Colella MP, De Paula EV, Conran N, et al. ηydroxyurea is associated with reductions in hypercoagulability markers in sickle cell anemia. J Thromb Haemost. 2012;10:1967-1670.

Page 95: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Δρεπανοκυτταρική νόσος - Νεότερα δεδομένα 89

44. Attaga KI. Novel therapies in sickle cell disease. Hematol-ogy Am Soc Hematol Educ Program 2009;2009:54-61.

45. Oniyangi O, Cohall DH. Phytomedicines (medicines derived from plants) for sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev.2013; Jan 31, 1, CD004448

46. Shenoy S. Hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease: current practice and emerging trends. Hematol-ogy Am Soc Hematol Educ Program. 2011; 2011:273-279.

47. MM Hsieh, Fitzhugh CD, Tisdale JF. Allogeneic hematopoi-etic stem cell transplantation for sickle cell disease: the time is now. Blood. 2011; 118:1197-1207.

48. Matthes-Martin S, Lawitschka A, Fritsch G, et al. Stem cell transplantation after reduced intensity conditioning

for sickle cell disease. Eur J Haematol. 2013 Feb 1. doi: 10.1111/ejh.12082. [Epub ahead of print]

49. Dallas MH, Triplett B, Shook DR, et al. Long Term Outcome and Evaluation of Organ Function in Pediatric Patients Un-dergoing Haploidentical and Matched Related Hematopoietic Cell Transplantation for Sickle Cell Disease. Biol Blood Mar-row Transplant. 2013 Feb 14. pii: S1083-8791(13)00082-7. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.02.010. [Epub ahead of print]

50. Dong A, Rivella S, Breda L. Gene therapy for hemoglobi-nopathies: progress and challenges. Transl Res. 2013.

51. Payen E, Leboulch P. Advances in stem cell transplantation and gene therapy in the β-hemoglobinopathies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012;2012:276-283.

Page 96: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία της κύησης

Θεώνη Λεωνιδοπούλου

ΠΕΡιληΨη: η αναιμία αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή της κύησης. ςτην κύηση επιτελούνται φυσι-ολογικά κάποιες μεταβολές με σκοπό την ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου και την προετοιμασία της μη-τέρας για τον τοκετό. η δυσανάλογα μεγαλύτερη αύξηση του όγκου του πλάσματος συγκριτικά με την αύξηση της μάζας των ερυθροκυττάρων, έχει ως αποτέλεσμα την εκδήλωση αναιμίας από αραίωση. η φυσιολογική αναμία ή αναιμία από αραίωση της κύησης, παρατηρείται στις περισσότερες γυναίκες και συνήθως είναι ορθόχρωμη, ορθοκυτταρική. τα παθολογικά αίτια αναιμίας είναι επίσης συχνά. κυρίως συνδέονται με έλλειψη σιδήρου και δευτερευόντως με έλλειψη φυλλικού οξέος. Άλλα λιγότερα συχνά αίτια αναιμίας, είναι η έλλειψη της βιταμίνης Β12, κάποιες επιπλοκές της κύησης όπως σήψη, προε-κλαμψία, οι αιμοσφαιρινοπάθειες, η αιμολυτική αναιμία και σπανιότατα η απλαστική αναιμία. ο Πα-γκόσμιος οργανισμός Υγείας (WHO) ορίζει ως αναιμία της κύησης τιμές αιμοσφαιρίνης (Hb) κάτω από 11 g/dL σε οποιοδήποτε στάδιο της κύησης. το Centers for Disease Control (CDC) ορίζει ως αναιμία της κύησης επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω από 11 g/dL στο πρώτο και τρίτο τρίμηνο της κύησης ή κάτω από 10,5 g/dL στο δεύτερο τρίμηνο. οι γυναίκες που εμφανίζουν τιμές αιμοσφαιρίνης κατώτερες από τις προαναφερθείσες, θεωρείται ότι χρήζουν διερεύνησης για παθολογικό αίτιο αναιμίας. Από όλες τις αναιμίες που διαγιγνώσκονται στην εγκυμοσύνη, το 75% αφορά σε έλλειψη σιδήρου. η σιδηροπενική αναιμία αυξάνει τη μητρική και περιγεννητική νοσηρότητα και θνησιμότητα και προκαλεί μακροπρό-θεσμα επιπλοκές και στο νεογέννητο. οι απαιτήσεις σε σίδηρο αυξάνουν κατά την κύηση και η διαιτη-τική πρόσληψή του δεν επαρκεί για την ελάττωση της επίπτωσης της σιδηροπενικής αναιμίας. η λήψη από του στόματος σκευασμάτων σιδήρου από την αρχή της κύησης ως τον τοκετό, προλαμβάνουν απο-τελεσματικά την εκδήλωση της σιδηροπενικής αναιμίας. η ένδεια φυλλικού οξέος αποτελεί το δεύτε-ρο σε συχνότητα αίτιο αναιμίας στην κύηση μετά τη σιδηροπενία. η περί τη σύλληψη και τουλάχιστον στο πρώτο τρίμηνο χορήγηση φυλλικού οξέος συστήνεται για την ελάττωση των συγγενών ανωμαλιών του νευρικού σωλήνα. Επίσης οι γυναίκες με συγγενείς ή επίκτητες αιμολυτικές αναιμίες και αυτές που λαμβάνουν φάρμακα όπως αντιεπιληπτικά έχουν ανάγκη λήψης φυλλικού οξέος. η έλλειψη βιταμίνης Β12 είναι σπάνια στην κύηση. οι αποθήκες Β12 της μητέρας είναι 3000 μg και επαρκούν για τις ανά-γκες του αναπτυσσόμενου εμβρύου που υπολογίζονται στα 50 μg. κατά την εγκυμοσύνη, τα επίπεδα της Β12 μειώνονται, ως αποτέλεσμα της αιμοαραίωσης και ορμονικών αλλαγών. μετά τον τοκετό επανέρ-χονται στο φυσιολογικό χωρίς υποκατάσταση. Άλλες οντότητες, όπως οι αιμοσφαιρινοπάθειες, επίσης συμβάλλουν στην εμφάνιση αναιμίας. τα δρεπανοκυτταρικά σύνδρομα και οι θαλασσαιμίες κυρίως δη-μιουργούν προβλήματα στην εγκυμοσύνη. οι ετερόζυγες μορφές των παραπάνω νοσημάτων δεν προκα-λούν συνήθως επιπλοκές. το σημαντικότερο είναι να ταυτοποιούνται οι γυναίκες υψηλού κινδύνου να εκδηλώσουν επιπλοκές, ώστε να τύχουν ειδικού χειρισμού κατά την πορεία της κύησης και επίσης να εντοπισθούν τα ζευγάρια με αυξημένες πιθανότητες απόκτησης παιδιού με σοβαρή νόσο. οι αυτοάνο-σες διαταραχές είναι συχνές στις γυναίκες. τα αντισώματα δυνατό να διαπεράσουν τον πλακούντα και να προκαλέσουν αιμόλυση στο έμβρυο. η θεραπεία με κορτικοειδή είναι αποτελεσματική στην αντιμε-τώπιση της αιμολυτικής αναιμίας στην κύηση. Απλαστική αναιμία δυνατό να εμφανισθεί κατά την κύ-ηση και μερικές φορές υποχωρεί αυτόματα μeτά τον τοκετό.

Haema 2013; 4(1): 90-99 Copyright EAE

Επιμελήτρια Αιματολογικής κλινικής, γενικό Νοσοκομείο Αττικής «ςι-σμανόγλειο»

Διεύθυνση αλληλογραφίας: Θεώνη λεωνιδοπούλου, γ.Ν.Α. «ςισμανό-γλειο», Αθήνα, e-mail: [email protected]

Aνασκόπηση

Page 97: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία της κύησης 91

ΕΙΣΑΓΩΓΗΦυσιολογικές μεταβολές των αιματολογικών παραμέτρων κατά την κύηση

ςτην κύηση επιτελούνται φυσιολογικές μεταβολές στις παραμέτρους του αίματος, που στοχεύουν στην επι-βίωση του εμβρύου και στην προετοιμασία της μητέρας για τον τοκετό. ο ολικός όγκος αίματος αυξάνει από την 6η εβδομάδα της κύησης για να φθάσει στο μέγιστο 35-45% των επιπέδων προ κύησης στην 28η-32η εβδομάδα. Έτσι ο ολικός όγκος αίματος τελικά αυξάνει κατά 1,5 l προκειμένου να εξυπηρετήσει τις ανάγκες του νέου αγ-γειακού δικτύου του πλακούντα. Υπολογίζεται ότι περί-που 1 l αίματος περιέχεται στη μήτρα και στα αγγεία της μητροπλακουντιακής κυκλοφορίας1,2.

η αύξηση του όγκου αίματος επιτυγχάνεται μέσω μεταβολών του όγκου του πλάσματος και της μάζας των ερυθρών.

η έκπτυξη του όγκου του πλάσματος, κατά περίπου 50-80% πάνω από τα προ κύησης επίπεδα, γίνεται προο-δευτικά και φθάνει στο μέγιστο πριν την 32η-34η εβδομά-δα της εγκυμοσύνης. η αύξηση του πλάσματος δεν είναι η ίδια σε όλες τις γυναίκες και φαίνεται να επηρεάζεται από το μέγεθος του εμβρύου, τείνει δε να είναι μεγαλύ-τερη σε επόμενες κυήσεις και σε πολύδυμες κυήσεις3,4.

η μάζα των ερυθρών αυξάνει κατά 10-20%, σταθερά από το τέλος του πρώτου τριμήνου έως το τέλος της κύη-σης, ως αποτέλεσμα της αυξημένης παραγωγής ερυθρο-ποιητίνης που παρατηρείται στην εγκυμοσύνη5. με αυτόν τον τρόπο, καλύπτονται οι αυξημένες απαιτήσεις σε οξυ-γόνο που δημιουργούνται κατά την κύηση. οι γυναίκες που λαμβάνουν σκευάσματα σιδήρου θα έχουν μεγαλύ-τερη αύξηση της μάζας των ερυθρών τους (30%), σε σύ-γκριση με τις γυναίκες χωρίς σιδηροθεραπεία (10-20%)6.

Επίσης το μέγεθος του εμβρύου και οι πολύδυμες κυήσεις συνεπάγονται μεγαλύτερες τιμές μάζας ερυθρών3. η μάζα των ερυθρών ελαττώνεται απότομα στον τοκετό ως απο-τέλεσμα της απώλειας αίματος7. τα επίπεδα προ κύησης αποκαθίστανται περίπου τρεις εβδομάδες μετά τον τοκετό.

Αναιμία από αραίωση (Φυσιολογική αναιμία της κύησης)

η μεγαλύτερη αύξηση στον όγκο του πλάσματος συ-γκριτικά με αυτή της μάζας των ερυθρών, έχει ως αποτέ-λεσμα αιμοαραίωση, που εκδηλώνεται κλινικά ως αναιμία, η οποία ονομάζεται φυσιολογική αναιμία της κύησης. η αναιμία είναι συνήθως ορθόχρωμη ορθοκυτταρική. Όμως, δυνατό να είναι και μακροκυτταρική αφού ο μέσος όγκος ερυθρών (MCV), αυξάνεται φυσιολογικά στην κύηση κατά περίπου 4 fl. Έτσι, μια φυσιολογική τιμή MCV δεν αποκλείει σιδηροπενία, όπως μια ήπια αυξημένη δεν συ-νεπάγεται έλλειψη Β12 ή φυλλικού8. η μείωση της τιμής

της αιμοσφαιρίνης (Hb) λόγω των προαναφερθεισών με-ταβολών φθάνει τις χαμηλότερες τιμές της στο τέλος του δεύτερου τριμήνου (πέφτει κατά 1-2g/dL) και αυξάνεται ξανά στο τρίτο τρίμηνο6.

το φαινόμενο της αιμοαραίωσης καθιστά το αίμα λι-γότερο πυκνό ώστε να ρέει ευκολότερα στη μητροπλα-κουντιακή κυκλοφορία και να διευκολύνεται η διάχυση ουσιών και οξυγόνου στον πλακούντα. Επιπρόσθετα προ-στατεύει τη μητέρα από την αιμορραγία κατά τον τοκετό και μετά από αυτόν. ςε ένα φυσιολογικό τοκετό, η απώλεια αίματος είναι περίπου 500 ml, ενώ σε μία καισαρική τομή υπολογίζεται στα 1000 ml. η υπερογκαιμία βοηθά τη γυ-ναίκα να αντιρροπήσει αυτή την οξεία απώλεια αίματος. μετά τη γέννηση, ο όγκος του πλάσματος ελαττώνεται λόγω διούρησης, ο αιματοκρίτης αυξάνει και ο συνολι-κός όγκος αίματος επιστρέφει στα προ κυήσεως επίπεδα.

η αναιμία αποτελεί τη συχνότερη επιπλοκή της κύη-σης. η επίπτωση της αναιμίας στην εγκυμοσύνη ποικίλει από 18-25% στις ανεπτυγμένες χώρες έως περίπου 52% στις αναπτυσσόμενες χώρες9.

η χαμηλότερη φυσιολογική τιμή αιμοσφαιρίνης σε υγιή μη έγκυο γυναίκα ορίζεται στα 12g/dl10. ο Παγκό-σμιος οργανισμός Υγείας (WHO) ορίζει ως αναιμία της κύησης επίπεδα αιμοσφαιρίνης (Hb) κάτω από 11g/dL σε οποιοδήποτε στάδιο της εγκυμοσύνης11. τα US Centers for Disease Control (CDC) με δεδομένη τη φυσιολογική αναιμία από αραίωση λόγω της αύξησης του όγκου του πλάσματος που μεγιστοποιείται στο δεύτερο τρίμηνο, ορίζει ως αναιμία της κύησης τιμές αιμοσφαιρίνης κάτω από 11 g/dL στο πρώτο και τρίτο τρίμηνο και κάτω από 10,5 g/dL στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης.12 Ως αναιμία μετά τον τοκετό σύμφωνα με τη WHO ορίζεται όταν η αιμοσφαιρίνη είναι κάτω από 10 g/dL.

η φυσιολογική αναιμία της κύησης λόγω αιμοαραίω-σης είναι ξεχωριστή από την ανάπτυξη σοβαρής αναιμί-ας που αυξάνει τον κίνδυνο επιπλοκών. το πλέον συχνό παθολογικό αίτιο αναιμίας είναι η σιδηροπενία και η ανε-πάρκεια φυλλικού οξέος. Αναιμία μπορεί όμως να εκδηλω-θεί και στο πλαίσιο επιπλοκών της κύησης όπως σήψης, προεκλαμψίας, οξείας αιμορραγίας, μικροαγγειοπαθη-τικής αιμολυτικής αναιμίας, λοίμωξης, αλλά και άλλων νοσημάτων όπως συγγενών και επίκτητων αιμολυτικών αναιμιών, ςΕλ, διήθησης μυελού από αιματολογικά νο-σήματα ή απλασία μυελού.

Σιδηροπενική Αναιμίαη σιδηροπενική αναιμία είναι το συνηθέστερο αιμα-

τολογικό πρόβλημα που αντιμετωπίζουν οι γυναίκες πα-γκοσμίως. Από όλες τις αναιμίες που διαγιγνώσκονται στην κύηση, το 75% οφείλεται σε έλλειψη σιδήρου13.

η διατροφική έλλειψη σιδήρου διαφέρει μεταξύ των γυναικών των αναπτυσσόμενων και των ανεπτυγμένων

Page 98: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Λεωνιδοπούλου92

χωρών14. Ενώ στις πρώτες η σιδηροπενική αναιμία απο-τελεί τον κανόνα με επίπτωση 52%, στις δυτικές κοι-νωνίες, λόγω καλύτερης διατροφής, αφορά το 25% των γυναικών που δεν λαμβάνουν σκευάσματα σιδήρου και κάτω από το 5% αυτών που παίρνουν >40 mg δισθενούς σιδήρου την ημέρα14,15.

οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας είναι ιδιαίτερα ευάλωτες στην ανάπτυξη υποκλινικής σιδηροπενίας ή και σιδηροπενικής αναιμίας λόγω απώλειας αίματος με την έμμηνο ρύση και εξαιτίας των κυήσεων. Πολλές γυ-ναίκες ήδη από την έναρξη της εγκυμοσύνης βρίσκονται έτσι σε αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου.

ςτην κύηση οι απαιτήσεις σε σίδηρο είναι σημαντικά αυξημένες, ως αποτέλεσμα της αύξησης της μάζας των ερυθρών της μητέρας, των αυξημένων αναγκών του ανα-πτυσσόμενου εμβρύου και του πλακούντα, καθώς και της αιμορραγίας κατά τον τοκετό. οι συνολικές απαιτήσεις σε σίδηρο σε μία εγκυμοσύνη, μαζί με την απώλεια αί-ματος στον τοκετό υπολογίζονται σε περίπου 1240 mg16.

για το θηλασμό χρειάζεται επιπλέον 1 mg σιδήρου ημε-ρησίως. κάθε επόμενη κύηση επιβαρύνει την έλλειψη σιδήρου. για την αντικατάσταση του σιδήρου, που δα-πανήθηκε σε κάθε κύηση, απαιτούνται 2 έτη φυσιολογι-κής διαιτητικής πρόσληψής του17.

το ποσό του σιδήρου που απαιτείται αυξάνεται στα-διακά κατά την πορεία της εγκυμοσύνης από 0,8 mg/ημέ-ρα το πρώτο τρίμηνο, σε 7,5 mg/ημέρα το τρίτο τρίμηνο (μέσος όρος 4,4 mg/ημέρα)17. το μεγαλύτερο ποσό χρη-σιμοποιείται για την έκπτυξη της μάζας των ερυθρών. το έμβρυο προσλαμβάνει σίδηρο από τον ορό της μη-τέρας μέσω ενός συστήματος ενεργητικής μεταφοράς του πλακούντα κυρίως τις τέσσερις τελευταίες εβδομά-δες της κύησης18.

για να ανταποκριθεί ο οργανισμός της γυναίκας στα παραπάνω, κινητοποιείται σίδηρος από τις αποθήκες και αυξάνει η απορρόφησή του από το γαστρεντερικό. Πτώ-ση της φερριτίνης κάτω από 12 μg/L διεγείρει την απορ-ρόφηση, η οποία έως και τριπλασιάζεται στο δεύτερο μισό της κύησης19.

η μέση ημερήσια πρόσληψη σιδήρου σε μία δυτικού τύπου δίαιτα είναι 15 mg. Από αυτά τελικά απορροφάται περίπου 1 mg. η αύξηση του απορροφούμενου σιδήρου φαίνεται, ωστόσο, ότι δεν αρκεί για την κάλυψη των με-γάλων αναγκών της κύησης.

η σιδηροπενική αναιμία αυξάνει τη μητρική νοσηρό-τητα και θνησιμότητα. τα συμπτώματα καλύπτουν ένα ευ-ρύ φάσμα που κυμαίνεται από αίσθημα εύκολης κόπωσης, ευερεθιστότητα, αδυναμία συγκέντρωσης, στην απλή σιδη-ροπενία, έως αδυναμία, ταχυκαρδία και δύσπνοια κατά την άσκηση, κεφαλαλγία, δυσφαγία, pica, συχνές λοιμώξεις, στην έκδηλη αναιμία. τα κλινικά σημεία περιλαμβάνουν ωχρότητα, γλωσσίτιδα, γωνιακή χειλίτιδα, κοιλονυχία. ςε βαριά αναιμία υπάρχει κίνδυνος συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας από την οποία κινδυνεύει η ζωή της εγκύου.

Εκτός από τη μητέρα, η σιδηροπενική αναιμία επη-ρεάζει και το κύημα. Ειδικότερα, η αναιμία συνεπάγεται συνθήκες υποξίας στους ιστούς του πλακούντα, που προ-καλούν αυξημένη παραγωγή ενδοθηλιακού αυξητικού αγγειακού παράγοντα (VEGF), που με τη σειρά του προ-καλεί αυξημένη αγγειογένεση και αύξηση του συνδετικού ιστού, η οποία οδηγεί σε υπερτροφία του πλακούντα. η υπερτροφία του πλακούντα, συνδέεται με μειωμένη λει-τουργικότητά του, με αποτέλεσμα επιβράδυνση της ενδο-μήτριας ανάπτυξης του εμβρύου (IUGR)20. ςιδηροπενία στα δύο πρώτα τρίμηνα της κύησης διπλασιάζει τον κίν-δυνο πρόωρου τοκετού και τριπλασιάζει την πιθανότητα χαμηλού βάρους γέννησης21. Νεογνά μητέρων με σιδηρο-πενική αναιμία έχουν χαμηλό Apgar score στη γέννηση22

και έχουν και τα ίδια έλλειψη σιδήρου, που συνεπάγε-ται διαταραχές στην ανάπτυξη και στη συμπεριφορά23.

οι εργαστηριακοί δείκτες για τη διάγνωση της σιδη-ροπενικής αναιμίας στην κύηση πρέπει να εκτιμώνται στα πλαίσια των αλλαγών που υφίστανται κατά την πε-ρίοδο αυτή. η μέτρηση της αιμοσφαιρίνης χρησιμοποιεί-ται ευρέως ως πρωταρχικός δείκτης για τη διάγνωση της αναιμίας, αλλά στερείται ειδικότητας για τη διαπίστωση της σιδηροπενίας και δίνει πληροφορίες μόνο σε λειτουρ-γικό επίπεδο. η μείωση των τιμών των ερυθροκυτταρι-κών δεικτών (MCV και MCHC) που συναντάται νωρίς στη σιδηροπενία εκτός κύησης, δεν είναι τόσο αξιόπιστη στην κύηση. Αυτό, γιατί το MCV, όπως προαναφέρθηκε, αυξάνεται φυσιολογικά στην εγκυμοσύνη, λόγω της πα-ρουσίας περισσότερων νεαρών ερυθρών από την εντατι-κοποίηση της ερυθροποίησης. Έτσι μια φυσιολογική τιμή MCV δεν αποκλείει την σιδηροπενία. Επί μικροκυτταρι-κών υπόχρωμων δεικτών, στην κύηση πρέπει να διερευ-νηθεί τυχόν ύπαρξη θαλασσαιμίας.

κατά τη διάρκεια της κύησης παρατηρείται μια σταδι-ακή ελάττωση των τιμών της φερριτίνης ορού που φθάνει στο ναδίρ την 35η-38η εβδομάδα, ακολουθούμενη από ήπια αύξηση πριν τον τοκετό. οι διακυμάνσεις αυτές οφείλο-νται στην αιμοαραίωση. Όμως, εξακολουθεί να υπάρχει κλινικά συσχέτιση μεταξύ της φερριτίνης ορού και του σιδήρου. η φερριτίνη είναι ο καλύτερος δείκτης για την εκτίμηση του βαθμού της σιδηροπενίας στην κύηση. Επί-πεδα φερριτίνης κάτω από 12 μg/L στην κύηση, θεωρού-νται ενδεικτικά σιδηροπενικής αναιμίας. ςε γυναίκες με λοίμωξη ή φλεγμονή, η φερριτίνη, ως πρωτεΐνη οξείας φάσης, μπορεί να είναι ψευδώς αυξημένη, οπότε πρέπει να μετράται η CRP για επιβεβαίωση16. οι διαλυτοί υπο-δοχείς τρανσφερρίνης (sTfR) εμφανίζουν 100% ειδικό-τητα στην ταυτοποίηση της σιδηροπενικής αναιμίας στην κύηση και προτείνονται ως η εξέταση εκλογής ιδίως σε ψευδώς υψηλές τιμές φερριτίνης, λόγω υποκείμενης κα-τάστασης24. η εξέταση όμως δεν είναι διαθέσιμη σε όλα τα κέντρα. για πρακτικούς λόγους η αιμοσφαιρίνη και η φερριτίνη αρκούν για τη διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας στις περισσότερες γυναίκες.

Page 99: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία της κύησης 93

για τη θεραπεία της σιδηροπενικής αναιμίας η χορή-γηση από του στόματος σκευασμάτων σιδήρου είναι ένας αποτελεσματικός, φθηνός και αποτελεσματικός τρόπος πλήρωσης των ελλειμάτων.

Δισκία δισθενούς σιδήρου προτιμώνται έναντι του τρισθενούς σιδήρου, που απορροφάται πολύ λιγότερο. η συνιστώμενη δόση στοιχειακού σιδήρου είναι 100-200 mg ημερησίως, για τη θεραπεία της ήπιου βαθμού σιδη-ροπενικής αναιμίας (Hg 9-10,5 g/dL). Αναμένεται αύξη-ση της τιμής της αιμοσφαιρίνης κατά 1g/dL μετά από 14 ημέρες θεραπείας25. Eπί επίτευξης Hg >10 g/dL συνεχί-ζεται η χορήγηση ως έχει. Αν η αιμοσφαιρίνη φθάσει σε φυσιολογικά επίπεδα, μπορεί να μειωθεί η δόση σε 60-80 mg ημερησίως σαν συντήρηση. τα ενδοφλέβια σκευ-άσματα σιδήρου βελτιώνουν ταχύτερα την αιμοσφαιρίνη σε σχέση με τα από του στόματος χορηγούμενα. Δίνονται μόνο στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης, για να αποφευχθεί η μετάγγιση ερυθρών σε μέτρια έως βαριά σιδηροπενική αναιμία (Hg <9 g/dL) και σε δυσανεξία ή σε αποτυχία των από του στόματος σκευασμάτων26. Ανα-συνδυασμένη ερυθροποιητίνη έχει χορηγηθεί σε δύσκο-λες περιπτώσεις αναιμίας στην κύηση, σε δόση 50-200 IU/Kg δύο με τρεις φορές την εβδομάδα. Δε διαπερνά τον πλακούντα, αλλά μπορεί να προκαλέσει υπέρταση και θρόμβωση στη μητέρα. Έχει συγχορηγηθεί με ενδο-φλέβιο σίδηρο σε ανθεκτική σιδηροπενική αναιμία και αποτελεί εναλλακτική θεραπευτική λύση αντί της μετάγ-γισης27. οι μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών έχουν απόλυτη ένδειξη σε οξεία απώλεια αίματος. Δεν ενδεί-κνυνται στη σιδηροπενική αναιμία.

με δεδομένο ότι μόνο το 20% των γυναικών αναπα-ραγωγικής ηλικίας έχουν αποθήκες σιδήρου πάνω από 500 mg, το 40% έχουν σίδηρο 100-500 mg και το υπό-λοιπο 40% δεν έχει αποθέματα σιδήρου, είναι εμφανές ότι η πλειονότητα των γυναικών θα καταστούν σιδηροπε-νικές ή θα εμφανίσουν έκδηλη αναιμία κατά την πορεία της κύησης28. η προφυλακτική χορήγηση σιδήρου, ανε-ξαιρέτως σε όλες τις γυναίκες που κυοφορούν, αποτελεί αντικείμενο διαφωνίας, αφού δεν είναι αποδεδειγμένο ότι βελτιώνει την έκβαση της κύησης. Από τους διεθνείς ορ-γανισμούς προτείνεται προφυλακτική χορήγηση σιδήρου και φυλλικού οξέος στις αναπτυσσόμενες χώρες όπου η επίπτωση της αναιμίας είναι μεγάλη. ςτις ηΠΑ, το Amer-ican College of Obstetricians and Gynecologists και το Centers for Disease Control and Prevention συστήνουν τη λήψη 30 mg στοιχειακού σιδήρου ημερησίως, ως προ-φύλαξη ρουτίνας σε όλες τις γυναίκες ανεξάρτητα από την επάρκεια των αποθηκών τους σε σίδηρο29. Υπάρχουν, από την άλλη, επιφυλάξεις για τη χορήγηση σιδήρου σε γυναίκες χωρίς έλλειψή του. Αυτές περιλαμβάνουν: α) το ενδεχόμενο αιμοσυμπύκνωσης λόγω υπερβολικής ερυ-θροποίησης, γεγονός που συνεπάγεται πλακουντιακή δυ-σλειτουργία και χαμηλό βάρος γέννησης, β) παραγωγή ελεύθερων ριζών λόγω της περίσσειας σιδήρου, με αποτέ-

λεσμα οξειδωτικές βλάβες στον πλακούντα γ) επιβάρυν-ση των γυναικών με αιμοχρωμάτωση22. ςε άλλες χώρες (πχ Αγγλία) η προσέγγιση είναι εξατομικευμένη. γίνεται εκτίμηση των αποθηκών σιδήρου, συνήθως με μέτρη-ση των επιπέδων φερριτίνης στο πρώτο τρίμηνο, οπότε εντοπίζονται οι γυναίκες με χαμηλές ή κενές αποθήκες και σε αυτές χορηγείται προφυλακτικά σίδηρος (φερρι-τίνη <30-50 μg/L)22. ςε μία πρόσφατη ανασκόπηση30 της Cohrane database που συμπεριέλαβε 43 μελέτες με 27402 γυναίκες, που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν προφυλακτι-κά σίδηρο ή όχι, κατεδείχθη ότι η προφυλακτική χορή-γηση σιδήρου μείωσε το ποσοστό αναιμίας της μητέρας και τη σιδηροπενία στην κύηση. Επίσης, τα νεογνά των γυναικών στο σκέλος της λήψης σιδήρου είχαν μεγαλύ-τερο βάρος γέννησης

Μεγαλοβλαστική αναιμίαη έλλειψη φυλλικού οξέος και/ή βιταμίνης Β12 προ-

καλούν μεγαλοβλαστική αναιμία. ςυνήθως τίθεται η υπο-ψία επί παρουσίας μακροκυτταρικών ερυθρών. Όπως προαναφέρθηκε, πάντως, στην κύηση χρήζει προσοχής η εκτίμηση των ερυθροκυτταρικών δεικτών, λόγω φυσι-ολογικής αύξησης του MCV, αλλά και επειδή μπορεί να συνυπάρχει σιδηροπενία που θα ελαττώσει το MCV δίνο-ντας ορθοκυτταρικούς δείκτες. η μελέτη του επιχρίσμα-τος αίματος θα δώσει στοιχεία που θα διευκολύνουν τη διάγνωση (υπερκατάτμητα ουδετερόφιλα, μακροκύτταρα, ή/και μικροκύτταρα επί ταυτόχρονης έλλειψης σιδήρου).

1) Ανεπάρκεια φυλλικού οξέoςη ανεπάρκεια φυλλικού οξέος είναι το συχνότερο αί-

τιο μεγαλοβλαστικής αναιμίας στην κύηση. οι ανάγκες σε φυλλικό οξύ αυξάνονται κατά την εγκυμοσύνη σε πε-ρίπου 400μg την ημέρα, εξαιτίας των απαιτήσεων του αναπτυσσόμενου εμβρύου και του αυξημένου καταβολι-σμού του φυλλικού, με αποτέλεσμα προοδευτική μείωση των επιπέδων του, προϊούσης της κύησης. Αυτό, σε συν-δυασμό με ανεπαρκή διατροφική του πρόσληψη μπορεί να οδηγήσουν σε μακροκυτταρική αναιμία.

η επίπτωση της ανεπάρκειας φυλλικού είναι <5% στις ανεπτυγμένες χώρες και μπορεί να φθάσει στο 0,5% όπου εφαρμόζονται προγράμματα προφυλακτικής χορήγησής του. η διάγνωση της ανεπάρκειας του φυλλικού οξέος δεν πρέπει να στηρίζεται μόνο στη μέτρηση των επιπέδων του στον ορό, καθώς αυτά επηρεάζονται από τη διατρο-φή και άλλους παράγοντες. Πιο αξιόπιστος διαγνωστι-κός δείκτης είναι η μέτρηση της ομοκυστεϊνης ορού, σε συνδυασμό με τη μέτρηση του μεθυλμαλονικού οξέος.

η ήπια έλλειψη φυλλικού οξέος συνδέεται με συγ-γενείς ανωμαλίες του νευρικού σωλήνα31, οπότε συνι-στάται προφύλαξη ρουτίνας με φυλλικό σε δόση 400μg ημερησίως στο πρώτο τρίμηνο της κύησης. η σύγκλιση

Page 100: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Λεωνιδοπούλου94

του νευρικού σωλήνα επιτελείται ως την τέταρτη εβδο-μάδα μετά τη σύλληψη, όταν οι περισσότερες γυναίκες αγνοούν ότι κυοφορούν. ιδανικά, η λήψη φυλλικού θα έπρεπε να αρχίζει πριν τη σύλληψη και να συνεχίζεται σε όλο το πρώτο τρίμηνο σε δόση 400μg ημερησίως32,33.

Προφυλακτική θεραπεία με φυλλικό ενδείκνυται σε γυναίκες με χρόνιες αιμολυτικές αναιμίες ή όταν λαμβά-νουν φάρμακα που ανταγωνίζονται το φυλλικό (π.χ. αντι-επιληπτικά) σε δόση 5 mg ημερησίως.

ςε αποδεδειγμένη αναιμία από έλλειψη φυλλικού οξέος χορηγείται από το στόμα φυλλικό σε δόση 5 mg τρεις φορές την ημέρα. ςε αυτή την περίπτωση, πρέπει να αποκλεισθεί η έλλειψη Β12, αφού η λήψη φυλλικού βελτιώνει την αναιμία, αλλά επιδεινώνει τις νευρολογικές εκδηλώσεις που συνδέονται με την έλλειψη Β12. ςτις γυ-ναίκες που εμφανίζουν ανεπάρκεια φυλλικού οξέος καλό είναι να παρέχονται διατροφικές συμβουλές για εμπλουτι-σμό της διατροφής τους με τροφές πλούσιες σε φυλλικό.

2) Ανεπάρκεια βιταμίνης Β12η έλλειψη βιταμίνης Β12 είναι σπάνια στην κύηση.

η πρόσληψη και απορρόφηση της Β12 (περίπου 4μg στις περισσότερες δυτικού τύπου δίαιτες) υπερβαίνει τις ημε-ρήσιες ανάγκες (1μg) και οι αποθήκες της βιταμίνης στον οργανισμό είναι περίπου 3mg, οπότε σε τουλάχιστον 5 έτη εκδηλώνεται έλλειψή της. η κύηση δεν επηρεάζει τις αποθήκες της Β12 της μητέρας, αφού το αναπτυσσόμενο έμβρυο απαιτεί περίπου 50μg βιταμίνης Β1234.

η έλλειψη βιταμίνης B12 κλινικά εκδηλώνεται με αναι-μία και ενδεχόμενα με νευροψυχιατρικές διαταραχές. η εμμένουσα έλλειψη Β12 συνδέεται επιπλέον με υπογο-νιμότητα. η Β12 συμμετέχει στην ανάπτυξη νέων ιστών, έτσι οι γυναίκες με έλλειψή της μπορεί να μην έχουν ωορ-ρηξία ή ένα γονιμοποιημένο ωάριο να μην αναπτύσσε-ται και να καταλήγει σε αποβολ35. η ήπια έλλειψη είναι συμβατή με καλή έκβαση της κύησης, αλλά το νεογνό έχει χαμηλή Β12. Αυτό γίνεται αντιληπτό ως καθυστέ-ρηση της ανάπτυξης και αναιμία του παιδιού. η έγκαι-ρη έναρξη θεραπείας περιορίζει τη νευρολογική βλάβη.

το συνηθέστερο αίτιό της έλλειψης B12 στο γενικό πληθυσμό, η κακοήθης αναιμία, απαντάται σπάνια στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Άλλα αίτια περιλαμ-βάνουν τη γαστρεκτομή, την εκτομή ειλεού, σύνδρομα δυσαπορρόφησης, τη νόσο Crohn, την τροπική στεατόρ-ροια, την κατάχρηση αλκοόλ. Ένδεια της βιταμίνης λόγω ανεπαρκούς διατροφικής πρόσληψης παρατηρείται μόνο σε αυστηρά φυτοφάγα (vegans) άτομα, που αποφεύγουν εντελώς τις τροφές ζωϊκής προέλευσης.

κατά την κύηση παρατηρείται μια «φυσιολογική» ελάττωση των επιπέδων της Β12, κατά 30-50%36. Αυτό συμβαίνει παρά την επαρκή σε βιταμίνη Β12 διατροφή και μπορεί να οφείλεται σε ένα συνδυασμό παραγόντων, όπως η αύξηση του όγκου του πλάσματος της μητέρας,

οι ορμονικές αλλαγές της εγκυμοσύνης, και η μεταφορά στο έμβρυο. Αυτές οι χαμηλές τιμές της Β12, δεν αντι-στοιχούν σε πραγματική ένδεια και δεν συνοδεύονται από αλλαγές στα επίπεδα της ομοκυστεϊνης και του με-θυλμαλονικού οξέως, ούτε και από αναιμία.36 Αμέσως μετά τον τοκετό τα επίπεδα της Β12 αποκαθίστανται στο φυσιολογικό, χωρίς θεραπεία υποκατάστασης. κα-λό είναι να αποφεύγεται ο προσδιορισμός της Β12 στη διάρκεια της κύησης, με δεδομένο ότι οι τιμές αναφοράς των εργαστηρίων αφορούν στο γενικό πληθυσμό. μό-νο επί κλινικών συμπτωμάτων και αναιμίας να ζητού-νται επίπεδα Β12. ςυνήθως τιμές κάτω από 130 ng/ml, μαζί με μακροκυττάρωση και/ή νευρολογικά συμπτώ-ματα χρήζουν θεραπείας. Επειδή οι περισσότεροι μηχα-νισμοί που οδηγούν σε ανεπάρκεια της Β12 αφορούν καταστάσεις δυσαπορρόφησης, η θεραπεία συνίσταται σε παρεντερική χορήγησή της. Δίδεται υδρόξυκοβαλα-μίνη ή κυανοκοβαλαμίνη 1mg ημερησίως τρεις φορές την εβδομάδα, για δύο εβδομάδες και μετά ανά τρίμη-νο. Επί νευρολογικών εκδηλώσεων μπορεί να απαιτού-νται μεγαλύτερες δόσεις.

Αιμοσφαιρινοπάθειεςοι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι ομάδες ετερογενών κλη-

ρονομικών νοσημάτων, με ποικίλη γεωγραφική κατανομή, στα οποία η σύνθεση της αιμοσφαιρίνης των ερυθροκυτ-τάρων μπορεί να είναι κατασταλμένη, ελλιπής ή ελαττω-ματική. Εν προκειμένω, η κύηση μπορεί να επιφυλάσσει επιπλοκές τόσο της μητέρας όσο και του εμβρύου, οπότε είναι αναγκαία η επίβλεψη από αιματολόγο που γνωρίζει το χειρισμό των αιμοσφαρινοπαθειών.

Περίπου 5% του πληθυσμού παγκοσμίως είναι φορείς ή νοσούν από κάποιο είδος αιμοσφαιρινοπάθειας37. ςτη χώρα μας η συχνότητα φορέων β-μεσογειακής αναιμίας κυμαίνεται από 8% έως 15%. οι φορείς Δρεπανοκυττα-ρικής νόσου ακολουθούν με συχνότητα 1% έως 1,5%39.Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί ότι κάθε χρόνο γεννιούνται 365000 παιδιά με δρεπανοκυτταρική νόσο (70%) ή με με-σογειακά σύνδρομα (30%)38. ςε πολλές χώρες εφαρμόζο-νται προγράμματα πρόληψης των αιμοσφαιρινοπαθειών, με την διενέργεια προγεννητικού ελέγχου στα ζευγάρια που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν προκειμένου να εντο-πισθούν οι φορείς ή και σε ορισμένες περιπτώσεις (SC, Sβ+, β ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία) αδιάγνωστοι, ασυ-μπτωματικοί ασθενείς (SC, Sβ+, β ενδιάμεση μεσογειακή αναιμία).40 Όταν το ζευγάρι έχει πιθανότητες γέννησης πάσχοντος παιδιού γίνεται προγεννητική διάγνωση εί-τε με λήψη δείγματος χοριακής λάχνης (CVS) κατά την 10η-12η εβδομάδα κύησης ή με αμνιοπαρακέντηση μετά την 15η εβδομάδα. Επί πάσχοντος εμβρύου ενημερώνο-νται οι γονείς και ανάλογα αποφασίζεται τερματισμός της κύησης ή όχι.

Page 101: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία της κύησης 95

Δρεπανοκυτταρική νόσοςη εμφάνιση επιπλοκών στην κύηση στις γυναίκες με

δρεπανοκυτταρική νόσο (ΔΝ) συνδέεται άμεσα με την βαρύτητα της νόσου. Έτσι η ομόζυγη δρεπανοκυτταρική αναιμία (HbSS) και η HbSβο θαλασσαιμία συνοδεύονται από συχνές επιπλοκές, σε αντίθεση με τις ηπιότερες Hb-SC και HbSβ+ θαλασσαιμία, όπου ο κίνδυνος επιπλοκών είναι χαμηλότερος. Παρά τις δυνητικές επιπλοκές, ωστό-σο, περίπου το ένα τέταρτο αυτών των κυήσεων διαδράμει χωρίς προβλήματα. η ετερόζυγη κατάσταση (HbAS) συ-νήθως δεν επηρεάζει την κύηση και είναι σημαντική μόνο στο πλαίσιο του προγεννητικού ελέγχου. Έχει, ωστόσο, ανακοινωθεί διπλάσια επίπτωση λοιμώξεων του ουρο-ποιητικού41 και προεκλαμψίας42 στις γυναίκες με φορεία της ΔΝ. Απόλυτες αντενδείξεις για εγκυμοσύνη στη ΔΝ είναι η βαριά πνευμονική υπέρταση και η καρδιακή ανε-πάρκεια. η γονιμότητα των γυναικών με ΔΝ συνήθως εί-ναι φυσιολογική43.

ορισμένες γυναίκες εμφανίζουν περιοδικές αγγειο-αποφρακτικές κρίσεις σε όλη την κύηση, αλλά στις πε-ρισσότερες οι επιπλοκές εμφανίζονται κυρίως στο τρίτο τρίμηνο και στη λοχεία44. οι επιπλοκές της μητέρας περι-λαμβάνουν επώδυνες κρίσεις, οξύ θωρακικό σύνδρομο, πνευμονική εμβολή, λοιμώξεις, θρομβώσεις, πνευμονι-κή υπέρταση, προεκλαμψία, αγγειακό εγκεφαλικό επει-σόδιο, αυξημένη μητρική θνητότητα45.

οι επιπλοκές του εμβρύου περιλαμβάνουν αποκόλ-ληση πλακούντα,ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (IUGR), χαμηλό βάρος γέννησης, πρόωρη ρήξη υμένων, πρόωρο τοκετό, αυτόματες αποβολές, αύξηση περιγεν-νητικής θνησιμότητας46

με τη διαπίστωση της κύησης η γυναίκα πρέπει να υποβληθεί σε εργαστηριακό έλεγχο με γενική αίματος, ΔΕκ, ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης, φερριτίνη, φυλλικό οξύ, βιοχημικές εξετάσεις, ιολογικό έλεγχο για ηπατίτιδες και HIV, να γίνει πλήρης φαινότυπος των ερυθρών και ταυτοποίηση αλλοαντισωμάτων. γίνεται ακόμα εκτίμη-ση, με υπερηχογράφημα καρδιάς, της λειτουργικότητας της αριστερής κοιλίας και των πιέσεων των πνευμονικών αγγείων. τέλος, απαραίτητη για την εκτίμηση της βαρύ-τητας της νόσου είναι η λήψη ιστορικού αναφορικά με τη συχνότητα και αντιμετώπιση των κρίσεων, τις μεταγ-γίσεις, τις προηγούμενες κυήσεις, ή τις ενδείξεις για χρό-νια βλάβη οργάνων.

οι περισσότερες γυναίκες λαμβάνουν ήδη κάποια φαρμακευτική αγωγή. η υδροξυουρία χορηγείται για τη βελτίωση των συμπτωμάτων της νόσου, μέσω αύξησης των επιπέδων της HbF. το φάρμακο εμφανίζει τερατο-γόνο δράση σε πειραματόζωα47. ςυνιστάται η διακοπή της χορήγησής του τουλάχιστον 3 μήνες πριν τη σύλλη-ψη. Αν διαπιστωθεί κύηση υπό θεραπεία με υδροξυου-ρία πρέπει το φάρμακο να διακόπτεται άμεσα48. η λήψη οπιοειδών αναλγητικών, χωρίς αλλαγή της δόσης, μπορεί

να συνεχισθεί στην κύηση, αφού δεν έχει διαπιστωθεί ότι προκαλούν συγγενείς ανωμαλίες49. ςυνεχίζεται επίσης η χορήγηση φυλλικού οξέος σε δόση 5 mg ημερησίως σε όλη την κύηση, ενώ σίδηρος δίδεται μόνο στις γυναίκες με χαμηλές ή οριακές τιμές φερριτίνης.

η έγκυος χρήζει στενής παρακολούθησης και συ-στήνεται αυξημένη πρόσληψη υγρών, αντιμετώπιση της υπερεμεσίας προς αποφυγή αφυδάτωσης, εγρήγορση για αναγνώριση πρώιμων συμπτωμάτων προεκλαμψίας, έγκαιρη αντιμετώπιση των επώδυνων κρίσεων, έλεγχος για ύπαρξη λοίμωξης. το έμβρυο εκτός από την καρδιο-τοκογραφική παρακολούθηση και το βιοφυσικό προφίλ του, μετά την 28η εβδομάδα πρέπει να υποβάλλεται σε μέτρηση της ροής της ομφαλικής αρτηρίας με Doppler. τα παθολογικά ευρήματα από το Doppler σχετίζονται με μικρά για την ηλικία κύησης έμβρυα50.

ο ρόλος της προφυλακτικής μετάγγισης αίματος πα-ραμένει υπό αμφισβήτηση, αν και είναι γενικά αποδε-κτό ότι στην ανεπίπλεκτη κύηση στη ΔΝ δεν απαιτείται μετάγγιση. μία τυχαιοποιημένη μελέτη, όπου οι έγκυες με ομόζυγο ΔΝ ελάμβαναν προφυλακτικές μεταγγίσεις από την αρχή της κύησης ώστε να διατηρούν Hb μεταξύ 10 – 11 g/dL, δεν κατέδειξε μείωση των επιπλοκών της κύησης ή του εμβρύου, συγκριτικά με γυναίκες που με-ταγγίζονταν επί ενδείξεων51. ςτο ίδιο συμπέρασμα κατέ-ληξαν επόμενες αναδρομικές μελέτες44,52. Ενδείξεις για μετάγγιση στις γυναίκες με ΔΝ αποτελούν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω από 6 g/dL, η μείωση αιμοσφαιρί-νης κατά 20% από τις συνήθεις τιμές, το οξύ θωρακικό σύνδρομο, η υποξαιμία, η προεκλαμψία - εκλαμψία, η επικείμενη χειρουργική επέμβαση, οι συχνές επώδυνες κρίσεις, η σηψαιμία, η δίδυμη κύηση. οι απλές μεταγ-γίσεις χρησιμοποιούνται σε Hg <6 g/dL, ενώ οι αφαιμα-ξομεταγγίσεις (ΑΦμ) με στόχο την ελάττωση της HbS <50% όταν Hg = 8-10 g/dL53.

οι επώδυνες κρίσεις αντιμετωπίζονται, όπως και εκτός κύησης, με εντατική ενυδάτωση, αναλγησία, αντιβιοτι-κά επί υπόνοιας λοίμωξης, ανάπαυση, θερμό περιβάλλον. το οξύ θωρακικό σύνδρομο, χαρακτηρίζεται από πυρετό, ταχύπνοια, λευκοκυττάρωση και πνευμονικές διηθήσεις και εκδηλώνεται στο 20% των κυήσεων στη ΔΝ46. κυρί-ως είναι αγγειοαποφρακτικό φαινόμενο και απαντά καλά στις μεταγγίσεις. Αντιμετωπίζεται με ενυδάτωση, ευρέως φάσματος αντιβιοτικά που περιλαμβάνουν και μακρολί-δη, οξυγόνο, βρογχοδιασταλτικά. μεταγγίσεις απλές ή ΑΦμ γίνονται επί υποξαιμίας, ή κλινικής επιδείνωσης.

Προς το παρόν, παρά τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνι-σης θρομβωτικού επεισοδίου σε ασθενείς με αιμοσφαι-ρινοπάθειες, η χορήγηση αντιπηκτικής αγωγής κατά την κύηση συνιστάται μόνο σε γυναίκες με ιστορικό θρόμβω-σης. ςτη λοχεία δίνεται προφύλαξη με LMWH σε όλες τις γυναίκες για 6 εβδομάδες.

ο φυσιολογικός τοκετός προτιμάται διότι αποφεύγο-νται οι επιπλοκές της μετεγχειρητικής περιόδου54. η και-

Page 102: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Λεωνιδοπούλου96

σαρική τομή γίνεται μόνο επί μαιευτικών ενδείξεων. η γενική αναισθησία αποφεύγεται λόγω δυνητικών επιπλο-κών όπως οξύ θωρακικό συνδρόμο και επιλέγεται εφόσον προηγηθεί ΑΦμ ή απλές μεταγγίσεις. η επισκληρίδιος αναισθησία συνήθως προτιμάται.

Μεσογειακή αναιμίαοι γυναίκες με φορεία α ή β μεσογειακής αναιμίας

(μΑ)55, με αιμοσφαιρινοπάθεια η (ηbη) και με ήπιες μορφές ενδιάμεσης θαλασσαιμίας μπορούν να αντιμε-τωπισθούν ως φυσιολογικές κυήσεις. η αναιμία δυνατό να επιδεινωθεί λόγω του φαινομένου της αιμοαραίωσης. ςίδηρος χορηγείται μόνο σε έλλειψή του.

η HbBarts είναι ασύμβατη με τη ζωή και το έμβρυο πεθαίνει ενδομητρίως στις 34-40 εβδομάδες ή αμέσως μετά τη γέννηση. η μητέρα μπορεί να αναπτύξει «mir-ror syndrome», δηλαδή βαριά προεκλαμψία, πολυϋδρά-μνιο, αιμορραγία56. η β μείζων μεσογειακή αναιμία και οι σοβαρές μορφές ενδιάμεσης θαλασσαιμίας, είναι κλι-νικά σημαντικές στην κύηση και χρήζουν χειρισμό από ομάδα ειδικών.

η αιμοσιδήρωση οδηγεί σε υπογοναδοτροφικό υπο-γοναδισμό, με αποτέλεσμα προβλήματα γονιμότητας που δυνατό να χρήζουν υποβοηθούμενης αναπαραγω-γής57. μικρός αριθμός κυήσεων έχουν ανακοινωθεί στη βιβλιογραφία σε αυτές τις γυναίκες. το 50% των κυήσε-ων αυτών ενεπλάκη με ενδομήτριο θάνατο, ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης, πρόωρο τοκετό58.

Επιτυχείς κυήσεις έχουν ανακοινωθεί με υποστήριξη μεταγγίσεων για διατήρηση Hb πάνω από 10g/dL και στε-νή παρακολούθηση της μητέρας και του εμβρύου59. ςτη β μείζονα μΑ στόχος είναι η διατήρηση, με τις μεταγγί-σεις, αιμοσφαιρίνης πάνω από 10 g/dL, σε όλη την κύη-ση, για την καλή έκβαση μητέρας και κυήματος. ςτην β ενδιάμεση μΑ η τακτική που ακολουθείται στα διάφορα κέντρα ως προς τις μεταγγίσεις διαφέρει, αφού δεν έχει μελετηθεί η σχέση μεταξύ αιμοσφαιρίνης και έκβασης της κύησης σε αυτή την ομάδα ασθενών. Άλλοι μεταγ-γίζουν τις γυναίκες με Hb <10 g/dL, ενώ άλλοι σε βαριά αναιμία ή σε ένδειξη ενδομήτριας καθυστέρησης ανά-πτυξης (IUGR)60.

η υπερφόρτωση με σίδηρο, αφορά επίσης την καρδιά, το ήπαρ, τους ενδοκρινείς αδένες. Πριν τη σύλληψη πρέ-πει να γίνει καρδιολογική εκτίμηση με υπερηχογράφημα και τ2 MRI, δοκιμασία ανοχής της γλυκόζης ή ρύθμιση αγωγής σε διαβήτη, αντιμετώπιση θυρεοειδικής δυσλει-τουργίας, ιολογικός έλεγχος για ηπατίτιδες και HIV και ρύθμιση της αποσιδήρωσης.

ςυστήνεται η διακοπή χορήγησης των χηλικών πα-ραγόντων με τη διαπίστωση της κύησης. ο ρυθμός συσ-σώρευσης του σιδήρου στην εγκυμοσύνη είναι χαμηλός, το φάρμακο που έχει περισσότερο μελετηθεί στην κύη-ση είναι η δεσφερριοξαμίνη. Επαναχορηγούνται μετά τον

τοκετό. Έχουν ανακοινωθεί περιστατικά γυναικών που λάμβαναν δεσφερριοξαμίνη κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης, χωρίς να παρατηρηθεί τερατογόνα δράση στα έμβρυα.61

το ποσοστό διενέργειας καισαρικής τομής είναι αυ-ξημένο στις γυναίκες με θαλασσαιμία, λόγω κεφαλο-πυελικής δυσαναλογίας, ως αποτέλεσμα του χαμηλού αναστήματος της μητέρας και του φυσιολογικά αναπτυσ-σόμενου εμβρύου62.

το συχνότερο αίτιο θανάτου στους θαλασσαιμικούς ασθενείς είναι η καρδιακή ανεπάρκεια εξαιτίας της ενα-πόθεσης σιδήρου στο μυοκάρδιο. οι καρδιαγγειακές αλ-λαγές που συμβαίνουν στην κύηση, η αναιμία, η αύξηση του όγκου του πλάσματος και της καρδιακής παροχής, μπορεί να επιδεινώσουν ή να επισπεύσουν την καρδια-κή ανεπάρκεια. Έχει ανακοινωθεί στη βιβλιογραφία εξαι-ρετικά υψηλό ποσοστό μητρικής θνησιμότητας ασθενών με μείζονα μΑ και γνωστή εναπόθεση σιδήρου στο μυο-κάρδιο62. Πρόσφατες μελέτες δείχνουν καλύτερα αποτε-λέσματα ως προς την έκβαση της κύησης σε γυναίκες με β μείζονα μΑ, όταν προηγείται επιθετική αποσιδήρωση και δεν υπάρχει καρδιακή ανεπάρκεια60.

Αυτοάνοση Αιμολυτική Αναιμία (ΑΑΑ)η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (ΑΑΑ) είναι σπά-

νια στην κύηση, με επίπτωση 1:50000 κυήσεις.63 η κύη-ση δρα ως εκλυτικός παράγοντας στην εκδήλωση ΑΑΑ, αφού η συχνότητά της είναι τετραπλάσια σε σύγκριση με μη έγκυες γυναίκες ίδιας ηλικίας.

η νόσος μπορεί να προϋπάρχει και να υποτροπιά-ζει στην κύηση ή να εμφανίζεται για πρώτη φορά. Εί-ναι δυνατό να επιδεινώνεται η αιμόλυση με την πρόοδο της κύησης και σε ορισμένες περιπτώσεις υφίεται μετά τον τοκετό. ςε επόμενες κυήσεις συχνά επανεμφανίζεται ΑΑΑ64. ςτην ΑΑΑ ο κυριότερος κίνδυνος είναι η αιφνί-δια πτώση της αιμοσφαιρίνης, που συνεπάγεται συμπτω-ματική αναιμία και αυτόματη αποβολή του κυήματος.

η αντιμετώπιση στοχεύει στη διατήρηση κατάλλη-λης τιμής της αιμοσφαιρίνης, με μεταγγίσεις συμπυκνω-μένων ερυθρών (όταν αυτό απαιτείται) και με χορήγηση ειδικής θεραπείας. ςε περίπτωση μετάγγισης πρέπει με προσοχή να αποκλεισθεί τυχόν αλλοαντίσωμα, αφού τα αυτοαντισώματα στον ορό της μητέρας μπορεί να καλύ-ψουν την ύπαρξή του. Θεραπεία πρώτης γραμμής αποτε-λούν τα κορτικοειδή. ςυνήθως χορηγείται από το στόμα πρεδνιζολόνη σε δόση 1-2 mg/kg βάρους σώματος, που προοδευτικά την μειώνουμε με ρυθμό 5-10mg/kg ανά εβδομάδα, έως μια ελάχιστη δόση συντήρησης που απαι-τείται για να ελέγχεται η αιμόλυση64. Αυτό γίνεται για να ελαχιστοποιηθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες των μεγά-λων δόσεων κορτικοειδών στη μητέρα (υπέρταση, σακ-χαρώδης διαβήτης, οστεοπόρωσης), σε παρατεταμένη

Page 103: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία της κύησης 97

χορήγηση. ςε αποτυχία ή αντένδειξη των κορτικοειδών, δίνεται ενδοφλέβια γ σφαιρίνη (IvIg). Επιπρόσθετα, χο-ρηγείται φυλλικό οξύ σε δόση 5mg ημερησίως, για την πρόληψη της ένδειας φυλλικού, ως αποτέλεσμα της αυ-ξημένης αιμοποίησης. η αιμόλυση είναι προθρομβωτική κατάσταση, οπότε πρέπει να γίνεται εκτίμηση του κιν-δύνου ανάπτυξης φλεβοθρόμβωσης (VTE) και ανάλογα χορήγησης θρομβοπροφύλαξης.

ςε αιμόλυση μέσω IgG αντισωμάτων, αυτά μπορεί να μεταφερθούν διαπλακουντιακά στο έμβρυο, συνήθως όμως δεν προκαλείται αναιμία ενδομητρίως. τα νεογνά κατά κανόνα έχουν μόνο άμεση Coombs θετική χωρίς αναιμία, ενώ αν συνυπάρχει αιμολυτική αναιμία είναι ήπια, αυτοπεριοριζόμενη και είναι σπανιότατο να απαι-τηθεί θεραπεία63.

Απλαστική αναιμίαη απλαστική αναιμία μπορεί να εκδηλωθεί για πρώ-

τη φορά στη διάρκεια της κύησης ή να προϋπάρχει ως υποκείμενο νόσημα65. η κύηση δρα ευοδωτικά στην εμ-φάνισή της μέσω ανασταλτικής δράσης στην αιμοποίη-ση, των οιστρογόνων και άλλων ορμονών66.

η αντιμετώπιση συνίσταται σε υποστηρικτική αγωγή με μεταγγίσεις συμπυκνωμένων ερυθρών και αιμοπεταλί-ων και χορήγηση αυξητικών παραγόντων της λευκής σει-ράς. ςε ορισμένες περιπτώσεις χορηγείται κυκλοσπορίνη67.

η μητρική θνησιμότητα κυμαίνεται από 20-50% και αποδίδεται σε βαριά αιμορραγία ή λοίμωξη68,69. ςτις εμ-βρυικές επιπλοκές περιλαμβάνονται ενδομήτριος θάνα-τος στο ένα τρίτο των περιπτώσεων και πρόωρος τοκετός λόγω χοριοαμνιονίτιδας70.

Ένα ποσοστό 50-70% των γυναικών με επαγώμενη από την κύηση απλαστική αναιμία, που κατορθώνουν να επιβιώσουν, εμφανίζουν αυτόματη ύφεση της νόσου, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό απαιτεί θεραπεία με αντιθυμοκυτ-ταρική σφαιρίνη (ATG), ανοσοκαταστολή και/ή μεταμό-σχευση αιμοποιητικών κυττάρων65,71.

Anemia in pregnancyby Theoni Leonidopoulou

Hematology Clinic, Sismanogleio General Hospital, Athens, Greece

ABSTACT: Anemia is the most common complication of pregnancy. Pregnancy is associated with nor-mal physiological changes that assist fetal development and prepares the mother for delivery. The greater increase in plasma volume than in red cell mass results in a dilutional anemia. Physiological or dilutional anemia of pregnancy is seen in most women and is often normochromic and normocytic. Pathological anemias are also common. They are almost always related to nutritional deficiencies, particularly iron deficiency or folic acid deficiency. Minor causes of anemia are vitamin B12 deficiency, pregnancy as-sociated complications, such as sepsis, preeclampsia, hemoglobinopathies, hemolytic anemia, aplasia. The WHO defines anemia in pregnancy as an hemoglobin value below 11g/dl at any point during preg-nancy. The Centers for Disease Control has defined anemia in pregnancy as hemoglobin levels less than 11g/dl in the first and third trimesters or less than 10,5 g/dl in the second trimester. Women with values less than these are considersd to have a pathological anemia. Of all anemias diagnosed in pregnancy, 75% are due to iron deficiency. Iron deficiency anemia (IDA) is associated with increased maternal and perinatal morbidity and mortality and long term adverse effects in the newborn. Requirements for ab-sorbed iron increase during pregnancy and dietary measures are inadequate to reduce the frequency of IDA. Oral iron supplements from early pregnancy to delivery, efficiently prevent IDA. Folic acid defi-ciency is the second most common cause of anemia in pregnancy after iron deficiency. Periconceptual folic acid is advised to reduce the incidence of neural tube defects. It should be continued throughout at least the first trimester. Folate prophylaxis should be considered in at risk groups such as those on an-ticonvulsants and with chronic hereditary or acquired red cell disorders. Deficiency of vitamin B12 is rare in pregnancy. Maternal cobalamin stores are about 3000μg, more than adequate for the developing fetus whose requirement is around 50 μg. During late pregnancy, B12 levels fall as a result of hemodi-lution and hormonal changes. After delivery levels return rapidly to normal without supplementation. Other disorders, such as hemoglobinopathies, also contribute to the high prevalence of anemia world-wide. Problems of pregnancy are nearly always restricted to sickle cell disorders and the thalassemias. Pregnancy in heterozygotes for any of these conditions is usually not accompanied by complications. In the management of hemoglobinopathies, it is important to identify women who require special manage-ment or prophylaxis to overcome the extra hematological stress of pregnancy and couples whose off-

Page 104: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Θ. Λεωνιδοπούλου98

1Αιματολογικό τμήμα, Α΄ Παθολογική Κλινική, Α.Π.Θ., 2Αιματολογικό Ιατρείο, Παθολογική

Κλινική, Νοσοκομείο Τρικάλων

Βιβλιογραφία1. Clark P, Greer I. Hematology measurements in pregnancy.

In: Practical Obstetric Hematology. Taylor and Francis, 2006:1-14.

2. Hytten F. Blood volume changes in normal pregnancy. In: Letsky, EA, ed. Haematological Disorders in Pregnancy. W.B. Saunders, London, 1985:601-612.

3. Pirani BB, Campbell DM, MacGillivray I. Plasma volume in normal first pregnancy. J Obstet Gynaecol Br Common-wealth 1973;80:884-887.

4. Rovinsky JJ, Jaffin H. Cardiovascular hemodynamics in pregnancy. I. Blood and plasma volumes in multiple preg-nancy. Am J Obstet Gynecol. 1965;93:1.

5. Harstad TW, Mason RA, Cox SM. Serun erythropoietin quantitationin pregnancy using an enzyme-linked immu-noassay. Am J Perinatol. 1992;9:233-235.

6. Taylor DJ, Lind T. Red cell mass during and after normal pregnancy. Br J Obst Gyn. 1979;86:364-370.

7. De Leeuw NK, Lowenstein L, Tucker EC, Dayal S. Cor-relation of red cell loss at delivery with changes in red cell mass. Am J Obstet Gynecol. 1968;100:1092-1101.

8. Milman N, Bergholt T, Byg KE, et al. Reference intervals for haematological variables during normal pregnancy and postpartum in 434 healthy Danish women. Eur J Haematol. 2007;79:39-46.

9. Bergmann RL, Gravens-Müller L, Hertwig K, et al. Iron deficiency is prevalent in a sample of pregnant women at delivery in Germany. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;102:155-160.

10. World Health Organization. Nutritional Anaemias. WHO, Geneva, 1972.

11. World Health Organization. The Prevalence of Nutritional Anaemia in Women. WHO, Geneva 1992.

12. Dowdle W. Centers for Disease Control: CDC Criteria for anemia in children and childbearing-aged women. Morbidity and Mortality Weekly Report 1989;38:400-404.

13. Sifakis S, Pharmakidis G. Anemia in pregnancy. Ann N Y Acad Sci. 2000;900:125-136.

14. World Health Organization (2001). Iron deficiency anaemia. Assesssment, prevention and control.WHO/NHD/01.3

15. Milman N. Peripartum anaemia:prevention and treatment.Ann Hematol 2008;87:949-959.

16. Milman N. Iron and pregnancy-a delicate balance. Ann Hematol 2006;85:559-565.

17. Milman N, Bergholt T, Byg KE, et al. Iron status and iron balance during pregnancy. A critical reappraisal of iron sup-plementation. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1999;78:749-757.

18. Fletcher J, Suter PE. The transport of iron by the human placenta. Clin Sci. 1969;36:209-220.

19. Barrett JF, Whittaker PG, Williams JG, et al. Absorption of non-haem iron from food during normal pregnancy. Br Med J. 1994;309:(79-82).

20. Kadyrov M, Kosanke G, Kingdom J, et al. Increased fe-toplacental angiogenesis during first trimester in anemic women. Lancet. 1998;352:1747-1749.

21. Scholl TO, Hediger ML, Fischer RL, et al. Anemia vs iron deficiency:increased risk of preterm delivery in a prospective study. Am J Clin Nutr. 1992;55:985-988.

22. Pavord S, Myers B, Robinson S, et al. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy. Br J Haematol. 2012;156:588-600.

23. Lozoff B, Jimenez E, Wolf AW. Long-term developmental outcome of infants with iron deficiency. N Engl J Med. 1991;325:687-694.

24. Akesson A, Bjellerup P, Berglund M, et al. Serum transferring receptor: a specific marker of iron deficiency in pregnancy. Am J Clin Nutr. 1998;68:1241-1246.

25. Breymann C, Honegger C, Holzgreve W, et al. Diagnosis and treatment of iron-deficiency anaemia during pregnancy and postpartum. Arch Gynecol Obstet. 2010;282:577-580.

26. Al RA, Unlubilgin E, Kandemir O, et al. Intravenous Ver-sus Oral Iron for Treatment of Anemia in Pregnancy. A Randomized Trial. Obstet Gynecol. 2005;106:1335-1340.

27. Sifakis S, Angelakis E, Vardaki E, et al. Erythropoietin in the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 2001;51:150-156.

28. Cuervo LG, Mahomed K. Treatments of iron deficiency anae-mia in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2001;2:CD 003094.

29. Recommentations to prevent and control iron deficiency in the United States. Centers for Disease Control and Preven-tion. 1998;47:1-29.

30. Pena-Rosas JP, De-Regil LM, Dowswell T, Viteri FE. Daily oral iron supplementation during pregnancy.Cochrane Da-tabase Syst Rev. 2012;12:CD004736.

31. Hibbrand ED, Smithells RW. Folic acid metabolism and human embryopathy. Lancet 1965;I:1254.

32. Rosenberg IH. Folic acid and neural tube defects – time for action? N Engl J Med. 1992;327:1875-1877.

33. van der Put NM, van Straaten HW, Trijbels FJ, et al. Folate, homoccysteine and neural tube defects. An overview. Exp Biol Med. (Maywood) 2001;226:243-270.

34. Murphy MM, Molloy AM, Ueland PM, et al. Longitudinal study of the effect of pregnancy on maternal and fetal co-balamin status in healthy women and their offspring. The Journal of Nutrition. 2007;137:1863-1866.

35. Molloy AM, Kirke PN, Troendle JF, et al. Maternal vitamin B12 status and risk of neural tube defects in a population with high neural tube defect prevalence and no folic acid

spring are at risk of serious hemoglobinopathy. Autoimmune disorders are common in young women. The antibodies can cross the placenta and cause hemolysis in the fetus. Steroids are usually effective in controlling IgG mediated hemolysis presenting in pregnancy. Aplastic anemia may develop during preg-nancy and sometimes improves spontaneously after delivery.

Page 105: Αναιμία - eae.gr2 Μ. Παπαϊωάννου και Ε. Γατσά του σιδήρου. ο σίδηρος είναι ενσωματωμένος σε πλειάδα

Αναιμία της κύησης 99

fortification. Pediatrics March 1, 2009;123:917-923.36. Pardo J, Gindes L, Orvieto R. Cobalamin (vitamin B12)

metabolism during pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2004;84:77-78.

37. Angastiniotis M, Modell B. Global epidemiology of hemo-globin disorders. Ann N Y Acad Sci. 1998;850:251-269.

38. Alfred Ian Lee, Maureen M. Okam. Anemia in pregnancy. Hematol Oncol Clin N Am. 2011;25:241-259.

39. μανίτσα Α. μεσογειακή αναιμία στην κύηση. Παθήσεις του αίματος και κύηση. University Studio Press. 2003:59-62.

40. Naik RP, Lanzkron S. Baby on board: what you need to know about pregnancy in the hemoglobinopathies. Hematology 2012; 2012:208-214.

41. Blattner P, Dar H, Nitowsky HM. Pregnancy outcome in women with sickle cell trait. JAMA. 1997;238:1392-1394.

42. Larrabee KD, Monga M. Women with sickle cell trait are at increased risk for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1997;177:425-428.

43. Alleyne SI, Rauseo RD, Serjeant GR. Sexual development and fertility of Jamaican female patients with homozygous sickle cell disease. Arch Intern Med. 1981;141:1295-1297.

44. Howard RJ, Tuck SM, Pearson TC. Pregnancy in sickle cell disease in the UK:results of a multicenter survey of the effect of prophylactic blood transfusion on maternal and fetal outcome. Br J Obstet Gynaecol. 1995;102:947-951.

45. Villers MS, Jamison MG, De Castro LM, et al. Morbidity associated with sickle cell disease in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2008;199:125.e1-5.

46. Serjeant GR, Loy LL, Crowther M, et al. Outcome of pregnancy in homozygous sickle cell disease. Obstetrics and Gynaecology 2004;103:1278-1285.

47. Wilson JG, Scott WJ, Ritter EJ, Fradkin R. Comparative distribution and embryotoxicity of hydroxyurea in pregnant rats and rhesus monkeys. Teratology. 1975;11:169-178.

48. Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, et al. Systematic review:Hydroxyurea for the treatment of adults with sickle celldisease. Ann Intern Med. 2008;148:939-955.

49. Keegan J, Parva M, Finnegan M, Gerson A, Belden M. Addiction in pregnancy. J Addict Dis. 2010;29:175-191.

50. Maulik D, Mundy D, Heitmann E. Evidence-based ap-proach to umbilical artery Doppler fetal surveillance in high-risk pregnancies: An update. Clin Obstet Gynecol. 2010;53:869-878.

51. Koshy M, Burd L, Wallace D, et al. Prophylactic red cell transfusions in pregnant patients with sickle cell disease. A randomized cooperative study. N Engl J Med. 1988;319:1447-1452.

52. Grossetti E, Carles G, El Guindi W, et al. Selective prophy-lactic transfusion in sickle cell disease. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88:1090-1094.

53. Koshy M. Sickle cell disease and pregnancy. Blood Rev 1995;9:157-164.

54. Hassell K. Pregnancy and sickle cell disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19:903-916.

55. Sheiner E, Levy A, Yerushalmi R, et al. Beta-Thalassemia Mi-nor During Pregnancy. Ostet Gynecol. 2004;103:1273-1277.

56. Liang ST, Wong VC, So WW, et al. Homozygous alpha-thalassaemia:clinical presentation, diagnosis and manage-ment. A review of 46 cases. Br J Obstet Gynecol. 1985;92:680-684.

57. Cunningham MJ, Macklin EA, Neufeld EJ, et al. Thalas-semia Clinical Research Network. Complications of beta-thalassemia major in North America. Blood. 2004;104:34-39.

58. Kilpatrick SJ, Laros RK. Thalassemia in pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1995;38:485-496.

59. Mordel N, Birkenfeld A, Goldfarb AN, Rachmilewitz EA. Successful full-term pregnancy in homozygous beta-thalas-semia major:case report and review of the literature. Obstet Gynecol. 1989;73:837-840.

60. Origa R, Piga A, Quarta G, et al. Pregnancy and beta-thalas-semia: An Italian multicenter experience. Haematologica. 2010;95:376-381.

61. Singer ST, Vichinsky EP. Deferoxamine treatment during pregnancy: Is it harmful? Am J Hematol. 1999;60:24-26.

62. Tuck SM. Fertility and pregnancy in thalassemia major. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:300-307.

63. Sokol RJ, Hewitt S, Stamps BK. Erythrocyte autoantibod-ies, autoimmune haemolysis and pregnancy. Vox Sanguinis 1982;43:169-176.

64. Clark P, Greer I. AIHA in pregnancy. In: Practical Obstetric Hematology. Taylor and Francis. 2006:56-58.

65. Aitchison RG, Marsh JC, Hows JM, Russell NH, Gordon-Smith EC. Pregnancy associated aplastic anaemia:a report of five cases and review of current management. Br J Haematol. 1989;73:541-545.

66. Fleming AF. Hypoplastic anemia in pregnancy. Clin Hematol. 1973;2:477-496.

67. Kwon JY, Lee Y, Shin JC, Lee JW, RHA JG, Kim SP. Sup-portive management of pregnancy-associated aplastic anemia. Int J Gynecol Obstet. 2006;95:115-120.

68. Knispel JW, Lynch VA, Viele BD. Aplastic anemia in preg-nancy: A case report, review of the literature and a re-evalu-ation of management. Obst Gyne Survey. 1976;31:523-528.

69. Camitta BM, Storb R, Thomas ED. Aplastic anemia: Patho-genesis, diagnosis, treatment and prognosis. N Eng J Med 1982;306:645-652.

70. Choudhry VP, Gupta S, Gupta M, et al. Pregnancy associated aplastic anemia-a series of 10 cases with review of literature. Hematology 2002;7:233-238.

71. Doney K, Storb R, Buckner CD, Sanders J, Witherspoon R, Thomas ED. Marrow transplantation for treatment of pregnancy-associated aplastic anemia. Exp Hematol. 1985;13:1080-1083.