Πόσο αθώος είναι Πότε ανησυχούμε · Cholestasis secondary to congenital...

Πόσο αθώος είναι ;

Πότε ανησυχούμε ;

Ελισάβετ Διαμαντή

Επικ. Καθηγήτρια Νεογνολογίας Α.Π.Θ.

Α’ Νεογνολογική κλινική και ΜΕΝΝ, Α.Π.Θ.

Νεογνικός ίκτερος

Ο ίκτερος είναι μια κλινική οντότητα που χαρακτηρίζεται

από κίτρινη χροιά του δέρματος και των επιπεφυκότων

Η υπερχολερυθριναιμία είναι η αύξηση της

χολερυθρίνης στο αίμα

Τελειόμηνα~60%

Πρόωρα~80%

Σημαντικός~6% (τελειόμηνα)

Η χολερυθρίνη είναι το τελικό βιολογικά δραστικό

προϊόν του μεταβολισμού της αίμης

Τα επίπεδά της εξαρτώνται από:

Dennery, PA, et al. NEJM 2001, 344(8):581-90.

Υπερχολερυθριναιμία

Πόσο αθώα (ευεργετική) είναι?

Ποιό είναι το εξελικτικό πλεονέκτημα στα θηλαστικά για

την ανάπτυξη ενός τόσο ενεργειακά απαιτητικού

συστήματος, που αρχικά παράγει χολερυθρίνη από μια

υδατοδιαλυτή πρόδρομη ουσία και στη συνέχεια τη

μετατρέπει πάλι σε υδατοδιαλυτή για να απεκκριθεί ?

Γιατί στην εξελικτική πορεία των θηλαστικών

αναπτύχθηκε ένα τέτοιο σύστημα, ώστε τα περισσότερα

νεογνά να εμφανίζουν ίκτερο και ειδικά τα θηλάζοντα?

Απαιτείται κατανόηση του ρόλου της

Χολερυθρίνη

Πιθανός ρόλος: αντιοξειδωτική δράση

1950s: η χολερυθρίνη ασκεί προστατευτική δράση

στην οξείδωση των λιπών, όπως Vit A-LA

1980s:η αντιοξειδωτική δράση της χολερυθρίνης

είναι μεγαλύτερη της Vit E στην υπεροξείδωση

των λιπών

Σήμερα: δεν θεωρείται ένα άχρηστο προϊόν

Ενήλικες: ασκεί προστατευτική δράση για

καρδιοαγγειακά επεισόδια, αποφρακτική

πνευμονοπάθεια και στη συνολική θνητότητα (μελέτες

σε σύνδρομο Gilbert’s)

Νεογνά ?: 1. προστατευτική επίδραση:ΑτΠ, ασφυξία,

κυκλοφοριακή ανεπάρκεια

2. Συσχέτιση με άσθμα, διαβήτη τύπου Ι

Pediatrics 2004;113;1776

The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, 2011; 24(S(1)): 83-84

American Journal of Epidemiology Advance Access published October 31, 2013

Acta Diabetol (2012) 49:83–87

Χολερυθρίνη

The human UGT1 gene locus

(chromosome 2q37)

UGT1A1 was cloned by Ritter and associates in 1991

Ενδομήτρια ζωή

Η έμμεση χολερυθρίνη μεταφέρεται μέσω του πλακούντα στην

κυκλοφορία της μητέρας (σημαντική υπερχολερυθριναιμία είναι

σπάνια στα έμβρυα)

Ακόμη και σε σοβαρή ενδομήτρια αιμόλυση (Rh ασυμβατότητα) η

αναιμία είναι το κύριο πρόβλημα και όχι η υπερχολερυθριναιμία

(συνήθως είναι ήπια στη γέννηση-αυξάνει ταχύτατα μετά τη γέννηση)

Η άμεση χολερυθρίνη δεν περνά τον πλακούντα

Ικτερος στη γέννηση χρειάζεται άμεσα διερεύνηση, ειδικά εάν δεν

υπάρχουν ενδείξεις αιμολυτικής νόσου

Σε άμεση υπερχολερυθριναιμία της μητέρας δεν επηρεάζονται τα

επίπεδα άμεσης χολερυθρίνης στον ομφάλιο λώρο

Έμμεση υπερχολερυθριναιμία

Κλινικά εμφανής στους ανθρώπους >2.0 mg/dL (τα

επίπεδά της στο αίμα συνήθως είναι <0.8 mg/dL)

Νεογνά: > 5 to 6 mg/dL (πιθανόν λόγω διακυμάνσεων στη

διάρκεια της υπερχολερυθριναιμίας, στο χρώμα του δέρματος και

της αιμάτωσης)

Mean total bilirubin (TB)

concentrations

Developmental pattern of hepatic bilirubin

uridine diphosphoglucuronate (UDP)-glucuronosyltransferase

activity in humans. Biochem J 196:257, 1981.

1. Χρονολογική ωριμότητα 2. επιταχυνόμενη ωριμότητα μετά τη γέννηση

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΝΕΟΓΝΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ:

ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΙΚΤΕΡΟ

Νεογνά στα οποία η μέτρηση ΟΧ γίνεται στο αίμα

40%, επανάληψη σε 12 ώρες


0%


Υπερχολερυθριναιμία: Πότε ανησυχούμε

Ο ίκτερος 1ου 24ώρου είναι πάντα παθολογικός και

χρειάζεται διερεύνηση (υποδεικνύει αιμόλυση)

Η άμεση υπερχολερυθριναιμία είναι πάντα

παθολογική

Ο παρατεινόμενος ίκτερος (>2 εβδομάδες στα

τελειόμηνα και >3 εβδομάδες στα πρόωρα) χρειάζεται

διερεύνηση

Όταν υπάρχουν άλλα συνοδά ευρήματα

• Ηλικία κύησης <38 εβδ

• Ίκτερος το 1ο 24ωρο ζωής

• Ασυμβατότητα Rhesus-ομάδων με θετική άμεση Coombs

• Άλλη γνωστή αιμολυτική νόσος (πχ, ανεπάρκεια G6PD)

• Κλινική εικόνα λοίμωξης, λήθαργος, αστάθεια θερμοκρασίας

• Υποξία, οξέωση, αφυδάτωση, υπολευκωματιναιμία

• Προηγούμενο παιδί της οικογένειας με ιστορικό σοβαρού ικτέρου,

που χρειάστηκε Φ/Θ

• Αποκλειστικός ΜΘ με απώλεια >10% του βάρους γέννησης (ΒΓ)

• Πολυερυθραιμία, κεφαλαιμάτωμα, εκτεταμένες εκχυμώσεις

• Παιδί διαβητικής μητέρας με μακροσωμία



ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Εργαστηριακή διερεύνηση

Εάν τα επίπεδα της ολικής χολερυθρίνης είναι:

≥ 4 mg/dL στον ομφάλιο λώρο

Ρυθμός αύξησης ≥ 0.5 mg/dL /ώρα για 4-8 ώρες

Ρυθμός αύξησης ≥ 5 mg/dL/ ημέρα

≥15 mg/dL στα τελειόμηνα

≥10 mg/dL στα πρόωρα

Σε κλινικά εμφανή ίκτερο μετά από 10-14 ημέρες

• Γενική αίματος και μορφολογία ερυθρών

• Mέτρηση ολικής - άμεσης χολερυθρίνης

• Ένζυμο G6PD

• Ομάδα αίματος, Rhesus και ΔΕΚ νεογνού

• Άμεση Coombs - η ερμηνεία της αντίδρασης πρέπει να γίνεται

ανάλογα με την έντασή της και με το αν η μητέρα έλαβε προφυλακτικά

αντι-D ανοσοσφαιρίνη κατά την διάρκεια της κυήσεως

• Έλεγχος λοίμωξης, επί κλινικών ενδείξεων



Έλεγχος ικτέρου-έμμεση υπεχολερυθριναιμία

Αιμόλυση Κύρια σημεία:αναιμια (αιμολυτικη-(ΔΕΚ-ανώριμα ερυθρά-

ερυθροβλάστες)- υπερχολερυθριναιμια

Άνοση Αιμολυτική νοσος εμβρύου- νεογνού (Rh, ABO, υποομάδες)

Ιστορικό μητέρας (υπόνοια μεταγγίσεων)

Νοσηλεία σε νοσοκομείο για μεγάλο διάστημα

Καρκίνος στην παιδική ηλικία

Χειρουργηθείσα κρανιοσυνοστέωση στην παιδική ηλικία

Χειρουργηθείσα συγγενής καρδιοπάθεια

Μεγάλο χειρουργεί (παιδί-ενήλικας)

Σπληνεκτομή (με ασαφή ένδειξη)

Υποβοηθούμενη αναπαραγωγή

Μη

άνοση

Ερυθρά με ατέλεια στη μεμβράνη

Κυρίως: κληρονομικη σφαιροκυτταρωση-ελλειπτοκυταρωση

Clues= οικογενειακό ιστορικό-μέλη στην οικογένεια με διαλείποντα ίκτερο-

κίτρινους σκληρούς-σκούρα ούρα επ ευκαιρία λοίμωξης. Σπληνεκτομή

Ερυθρά με ατέλεια σε ένζυμα

G6PD

Clues= εθνικότητα-ιστορικό

Αιμοσφαιρινοπάθειες

Rhesus ασυμβατότητα: πρόληψη

Όλες οι έγκυες γυναίκες πρέπει να ελέγχονται για ομάδα αίματος-Rhesus

–εμ Coombs στην πρώτη επίσκεψη

Εάν Rhesus αρνητικές

1. 24-28 εβδ anti-RhD ανοσοσφαιρίνη 1500IU (300μg)

2. Μετα τη γέννηση: anti-RhD ανοσοσφαιρίνη 1500IU

Rhesus ευαισθητοποίηση:συνεχής έλεγχος με Doppler της ταχύτητας ροής

στην μέση εγκεφαλική αρτηρία του εμβρύου για έλεγχο αναιμίας εμβρύου

Η δόση της anti-RhD ανοσοσφαιρίνη εξαρτάται από το τρίμηνο

1ο τριμηνο=250IU

2-3ο τρίμηνο=1500IU

Εάν >15 ml αίματος του νεογνού εισήλθε στην κυκλοφορια της μητέρας

επιπλέον χορήγηση anti-RhD ανοσοσφαιρίνη

Neo Reviews 2013;14;e83

ΑΒΟ ασυμβατοτητα 12% των κυήσεων

Άμεση Coombs θετική: 1/3 των νεογνών

Νεογνά με άμεση Coombs θετική:

20% είχαν χολερυθρίνη >12.8 mg/dL

9.6% χρειάζονται φωτοθεραπεία

Κριτήρια για τη διάγνωση αιμολυτικής νόσου από ασυμβατότητα ΑΒΟ:

Έμμεση υπερχολερυθριναιμία, ειδικά το 1ο 24ωρο

Μητέρα με ομάδα αίματος Ο και νεογνό με ομάδα αίματος Α ή Β

Σφαιροκύτταρα στο αίμα

Αυξημένα δικτυοερυθροκύτταρα

Ενδείξεις αιμόλυσης από αυξημένη ενδογενή παραγωγή CO

(ETCOc)

ΑΒΟ ασυμβατότητα

Σε νεογνά με αρνητική άμεση Coombs, η συνύπαρξη

πολυμορφισμού της ακολουθίας (TA)7 στον

promoter του γονιδίου που κωδικοποιεί την UGT1A1,

αυξάνει σημαντικά τη συχνότητα υπερχολερυθριναιμίας

(≥ 15 mg/dL) (257 μmol/L), συγκριτικά με την ομάδα

ελέγχου

Εάν η υπερχολερυθριναιμία είναι σημαντική και η

άμεση Coombs αρνητική, χρειάζεται τουλάχιστον μια

φορά επανάληψη της άμεσης Coombs

Έμμεση υπερχολερυθριναιμία Φυσιολογικός

ίκτερος

Διαταραχές στην

παραγωγή -αυξημένη καταστροφή

ερυθρών

Αιμολυτικές καταστάσεις

Λοιμώξεις:μικρόβια-ιοί-πρωτόζωα

Αποδόμηση αίματος: εκχυμώσεις- κεφαλαιματώματα, κτλ

Πολυκυτταραιμία

Διαταραχές στην

ηπατική

πρόσληψη

Σύνδρομο Gilbert

Διαταραχές

σύνδεσης

Σύνδρομο Crigler-Najjar Type I

Σύνδρομο Crigler-Najjar Type II

Σύνδρομο Lucey-Driscoll (παροδική οικογενής νεογνική

υπερχολερυθριναιμία)

Υποθυρεοειδισμός

Αλλα Ικτερος θηλασμού

Ικτερος από μητρικό γάλα

Νεογνά διαβητικών μητέρων

Ίκτερος από μητρικό γάλα

Εκδηλώνεται >3-5η ημέρα ζωής

10-30 % των θηλαζόντων νεογνών έχουν ίκτερο την 2-6η εβδομάδα

ζωής και μερικά μέχρι των 3ο μήνα

Το μητρικό γάλα περιέχει: Pregnane-3-a,20-b-diol (?) ,

nonesterified long-chain fatty acids, b-glucuronidase

Ο πολυμορφισμός του promoter του γονιδίου (TA)7 UGT1A1

πιθανόν να συσχετίζεται με τον παρατεινόμενο ίκτερο στα

θηλάζοντα νεογνά

Συνήθως τα επίπεδα της χολερυθρίνης κυμαίνονται σε 5-10 mg/dL

για δύο εβδομάδες και κατόπιν υποχωρούν προοδευτικά

Σπάνια μπορεί να φθάσει σε επίπεδα 20 to 30 mg/dL

Δεν υπάρχουν ενδείξεις αιμόλυσης-τα νεογνά φαίνονται υγιή-

βάζουν βάρος



20

17

15

13,5

15,5

18



ΑΦΑΙΜΑΞΟΜΕΤΑΓΓΙΣΗ

Ορισμός

Αμεση χολερυθρίνη>2 mg/dL

Αμεση χολερυθρίνη>20% της ολικής χολερυθρίνης

Παράγοντες κινδύνου

Προωρότητα

ΟΠΔ

Σήψη

Κλινικά χαρακτηριστικά:

ίκτερος,αχολικά κόπρανα, υπέρχρωση ουρων

Άμεση υπερχολερυθριναιμία

Οφείλεται σε ανεπάρκεια ή

διαταραχή είτε στην

έκκριση είτε στη ροή της

χολής (ή και τα δύο)

Είναι πάντα παθολογική


(προσοχή = ιστορικό χορήγησης βιταμίνης Κ)

Neonatal cholestasis: the spectrum of etiology

Whole

biliary tree

Biliary atresia, – Sclerosing cholangitis with neonatal onset

– Sclerosing cholangitis and icthyosis due to claudin I defect

Intrahepatic

biliary tree

Infections

Prenatal: CMV, toxoplasmosis, syphilis, rubeola – Perinatal: disseminated bacterial infections –

Postnatal: E. coli pyelonephritis

Genetic cholestasis

Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) – Benign recurrent intrahepatic cholestasis (BRIC) –

alfa-1-antitrypsin deficiency – Cistic fibrosis – Familial cholestasis of native Americans (Quebec) – Niemann-

Pick tipo II disease – Gaucher disease – Mucopolisaccaridosis type VI and VII – Mucolipidosis II –

Peroxisomal disorders (Refsum disease, Zellweger disease) – Hepatocyte nuclear factor 1β HNF 1β)

deficiency – Mithocondrial respiratory chain disorders – Citrin deficiency – Complex III assembly defect

(GRACILE syndrome) – Inborn error of primary bile acids synthesis

Syndromic cholestasis

Aagenas syndrome – Williams syndrome – Kabuchi syndrome – Hardikar syndrome – McCune-Albright

syndrome – ARC (arthrogryposis, renal dysfunction, and cholestasis) syndrome – Donohue syndrome

(Leprecaunism) – McCune-Albright syndrome

Benign intrahepatic colestasis

Other forms of intrahepatic cholestasis

Cholestasis secondary to congenital hypopituitarism – Cholestasis secondary to maternal hypothyroidism –

Cholestasis secondary to hepatic hemangiomatosis – Cholestasis secondary to placentar chorioangioma –

Cholestasis associated with congenital microvillous atrophy – Cholestasis secondary to fetal post-hemolytic

(fetal erytroblastosis) cholestasis – Cryiptogenic intrahepatic cholestasis – Neonatal lupus

Extrahepatic

biliary tree

Choledocholithiasis – Spontaneous perforation of bile ducts – Congenital choledocal

strenosis – Congenital choledocal dilatation (coledochal cyst)

Οφείλεται:βλάβη στο ηπατοκύτταρο - ανωμαλίες στα χοληφόρα

Η χολόσταση από ηπατοκυτταρική βλάβη συνήθως συνοδεύεται από άλλες ανωμαλίες, που αντανακλούν την προσβολή και άλλων λειτουργιών του ήπατος (πχ υπογλυκαιμία, κατακράτηση υγρών, αιμορραγική διάθεση)

Η ιδιοπαθής νεογνική ηπατίτιδα (νεογνική γιγαντοκυτταρική ηπατίτιδα) και η ατρησία χοληφόρων αποτελούν το 60-80% όλων των περιπτώσεων χολόστασης

Ηπατομεγαλία μπορεί να παρατηρηθεί και στις 2 καταστάσεις, ενώ σπληνομεγαλία στην νεογνική ηπατίτιδα

Εκδηλώνεται (ΒΑ) μόνο με ίκτερο την 2-6η εβδομάδα. Σπάνια μπορεί να έχουμε άμεση χολερυθρίνη στον ΟΛ αλλά ΠΟΤΕ στην ατρησία εξωηπατικών χοληφόρων

Η βιοψία ήπατος είναι διαγνωστική στο 90-95% των περιπτώσεων


Ο κνησμός εμφανίζεται > 4 μήνες

Η εξωηπατική ατρησία χοληφόρων χρειάζεται άμεση χειρουργική

επέμβαση (χειρουργείο <3 μηνών, πρέπει να αποκλειστεί σε 45-60

ημέρες).

Σήμερα, ενισχύεται η άποψη ότι είναι επίκτητη νόσος και όχι

συγγενής, δηλαδή με αδυναμία αυλοποίησης (reovirus type 3, CMV,

Rubella). Στο 10-15% συνοδεύεται από το σύνδρομο ετεροταξιας-

πολυσπληνίας.

Η ολική χολερυθρίνη δεν ξεπερνά τα 6-8 mg/dL

Χρήσιμο υπερηχογραφικό εύρημα :Triangular cord sign


ΠΑΡΑΠΟΜΠΗ ΣΕ ΚΕΝΤΡΟ ΓΙΑ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

Εκτίμηση νεογνού με ίκτερο

Η εκτίμηση ενός νεογνού με ίκτερο στα εξωτερικά

ιατρεία απαιτεί:

Καλό ιστορικό

Καλή κλινική εξέταση

Λίγες εργαστηριακές εξετάσεις

Όλοι οι παιδίατροι πρέπει να είναι εξοικειωμένοι στην

εκτίμηση του ικτερικού νεογνού

Ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν (μαιευτήριο, ιατρείο, ΤΕΠ)

Πως σιτίζεται? Πως τα πηγαίνει με τη σίτιση?

Έχει κενώσεις και ούρα? Πόσο συχνά?

Τι βάρος έχει?

Πως σας φαίνεται γενικά? Είναι ζωηρό? Έχει σημεία

λοίμωξης?

Έχει παράγοντες κινδύνου?

Ελέγχθηκε η χολερυθρίνη του ?

Έχει προσωπείο πιθανού συνδρόμου ?

Αποτελέσματα από τον ανιχνευτικό έλεγχο των νεογνών?

Πόσο αθώος είναι Πότε ανησυχούμε · Cholestasis secondary to congenital...

Documents

Transcript of Πόσο αθώος είναι Πότε ανησυχούμε · Cholestasis secondary to congenital...