Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2014 · Νικόλαος Π....

Κυτταρικήµεµβράνη

NH2

CHO

2014

2014

ΣτρατηγικέςΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η∆ΙΑΒΗΤΗ

Υπεύθυνος έκδοσηςΗ. Ν. ΜΥΓ∆ΑΛΗΣ

Αθήνα 2014

Copyright © 2014: Ηλίας Ν. ΜυγδάληςΒ´ Παθολογική Κλινική καιΔιαβητολογικό ΚέντροΝοσοκομείο ΝΙΜΤΣΜονής Πετράκη 12115 21 Αθήνα

Επιμέλεια εξώφυλλου: Βασιλική ΖερμπίνηΕικόνα εξώφυλλου: Σχηματική παράσταση του μεταφορέα

της γλυκόζης

Τυπώθηκε στην Αθήνα από τις Ιατρικές Εκδόσεις «Ζήτα»Κεντρική διάθεση: Κ. & Γ. ΖΕΡΜΠΙΝΗΣ Ο.Ε.Έδρα: Βιβλιοπωλείο: Μικράς Ασίας 76, ΓουδίΤηλ.: 210 7798654, 210 7774439, 210 9934580

ISSN: 2241 – 2530ISBN: 978 – 618 – 81271 – 0 – 4

Κάθε γνήσιο αντίτυπο είναι υπογεγραμμένο

Αφιερώνεται στο γιατρό κάθε ειδικότηταςπου ασχολείται θεραπευτικάμε διαβητικούς ασθενείς

Συγγραφείς

Ελπίδα Π. ΑθανασοπούλουΕπιστημονικός συνεργάτης Α´ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινι-κής Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό»

Αντώνιος Γ. ΑλαβέραςΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογίας, Γ´ Παθολογική Κλινική, Γεν. Νοσ. «Ερυθρός Σταυρός», Αθήνα

Ελένη Α. ΑναστασίουΕνδοκρινολόγος, Διευθύντρια Ενδοκρινολογίας, Α´ Ενδοκρινολογικό Τμήμα και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Αλεξάνδρα», Αθήνα

Γεώργιος Α. ΓιάγκουΕιδικευόμενος Οφθαλμίατρος, Μονάδα Σακχαρώδους Διαβήτη και Μεταβολισμού, Θεραπευτική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, ΓΝ «Αλεξάν-δρα», Αθήνα

Ευάγγελος Ι. Γιαμαρέλλος-ΜπουρμπούληςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, Δ´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν», Guest Professor, Center for Sepsis Control and Care, Jena Univ Hospital, Jena, Germany

Ιωάννης Γ. ΓιώβοςΕνδοκρινολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Θεσ/νίκης, Ενδοκρινο-λογικό Τμήμα Α´ Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Θεσ/κης και Διαβη-τολογικό Κέντρο. Πανεπ. Γεν. Νοσ. «ΑΧΕΠΑ»

Ευανθία Θ. ΓκούβερηΠαθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Ιατρείο Πα-νεπ. Θράκης, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Αλεξανδρούπολης

vi Συγγραφείς

Δημήτριος Σ. ΓούμενοςΝεφρολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Πατρών, Διευθυντής Νε-φρολογικού και Μεταμοσχευτικού Κέντρου Πανεπ. Πατρών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Πατρών, Ρίο Πάτρα

Mary AN. DangCentre for Diabetes, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, Lon-don, UK

Γεώργιος Δ. ΔημητριάδηςΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Διευθυντής Β´ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Αθηνών και Διαβη-τολογικού Κέντρου, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Χαρίλαος Δ. ΔημοσθενόπουλοςΚλινικός Διαιτολόγος-Βιολόγος, Προϊστάμενος Διαιτολογικού Τμή-ματος, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό», Αθήνα

Ευανθία Δ. Διαμάντη-ΚανδαράκηΕνδοκρινολόγος, Καθηγήτρια Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πα-νεπιστημίου Αθηνών, Διευθύντρια Γ´ Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Αθηνών, Γεν. Νοσ. «Η Σωτηρία»

Τριαντάφυλλος Π. ΔιδάγγελοςΠαθολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Θεσ/κης, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Θεσ/κης και Διαβητολογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «ΑΧΕΠΑ»

Μωϋσής Σ. ΕλισάφΠαθολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιωάν-νινα

Ιωάννης Μ. ΙωαννίδηςΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογίας, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Ιατρείο, Γεν. Νοσ. «Κωνσταντοπούλειο», Ν. Ιωνία

Συγγραφείς vii

Δημήτριος Θ. ΚαραμήτσοςΠαθολόγος, Ομότιμος Καθηγητής Πανεπιστημίου Θες/νίκης

Θωμάς Β. ΚαραγιάννηςΕιδικευόμενος Παθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Θεσ/κης, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο»

Αριστείδης Χ. ΚατσάνοςΕιδικευόμενος Νευρολόγος, Β´ Νευρολογική Κλινική Πανεπ. Αθη-νών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Αναστάζια Α. ΚέηΕιδικευόμενη Παθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Ιωαννί-νων, Πανεπ. Γεν. Νοσ., Ιωάννινα

Γεώργιος Ι. ΚούρτογλουΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογικού Τμήματος, Κλινική «Άγιος Λουκάς», Θεσ/κη

Prof. David R. LeslieCentre for Diabetes, Blizard Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary, University of London, London, UK

Χρήστος Ν. ΜανέςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Παθολογίας, Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Παπαγεωργίου», Θεσ/νίκη

Αναστασία Ν. ΜαυρογιαννάκηΠαθολόγος, Επιμελήτρια Α´, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητο-λογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα

Ανδρέας Ι. ΜελιδώνηςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Α´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «Τζάννειον», Πειραιάς

Ασημίνα Γ. ΜητράκουΠαθολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών, Θεραπευτική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Γεν. Νοσ. «Αλεξάνδρα», Αθήνα

viii Συγγραφείς

Παναγιώτα Ι. ΜήτρουΠαθολόγος, Εθνικό Κέντρο Έρευνας, Πρόληψης και Θεραπείας του Σακχαρώδους Διαβήτη και των Επιπλοκών του (ΕΚΕΔΙ), Αθήνα

Μαρία Π. ΜουκταρούδηΠαθολόγος, Επιμελήτρια Β´, Δ´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθη-νών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Κωνσταντίνος Π. ΜπαλαμπάνηςΠαθολόγος, Πανεπιστημιακός υπότροφος, Β´ Προπαιδευτική Παθο-λογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Ελένη Δ. ΜπεκιάρηΠαθολόγος, Λέκτορας Πανεπιστημίου Θεσ/κης, Β´ Παθολογική Κλι-νική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θεσ/κης, Γεν. Νοσ. «Ιππο-κράτειο»

Ηλίας Ν. ΜυγδάληςΠαθολόγος, Συντονιστής Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. «ΝΙΜΤΣ», Αθήνα

Αθανασία Κ. ΠαπαζαφειροπούλουΠαθολόγος, Γ´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. Νίκαιας «Ο Άγιος Παντελεήμων»

Νικόλαος Π. ΠαπάναςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Θράκης, Β´ Πα-θολογική Κλινική και Διαβητολογικό Ιατρείο Πανεπ. Θράκης, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Αλεξανδρούπολης

Άγγελος Χ. ΠαππάςΠαθολόγος, Διευθυντής Παθολογίας, Διαβητολογικό Κέντρο, Βενι-ζέλειο Πανάνειο Γεν. Νοσ. Ηρακλείου

Σταύρος Ι. ΠαππάςΠαθολόγος, τ. Συντονιστής Διευθυντής Β´ Παθολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου, Γεν. Νοσ. Νίκαιας «Ο Άγιος Παντελεήμων»

Συγγραφείς ix

Θωμάς Σ. ΠατεράκηςΕνδοκρινολόγος, Αν. Διευθυντής Ενδοκρινολογικού Τμήματος, Ιασώ, Αθήνα

Κωνσταντίνος Π. ΠέτρουΟφθαλμίατρος, Διευθυντής Οφθαλμολογίας, Οφθαλμολογική Κλινι-κή, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο», Αθήνα

Πέτρος Κ. ΠέτρουΟφθαλμίατρος, Αθήνα

Αθανάσιος Ε. ΡάπτηςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Β´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητο-λογικό Κέντρο, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

Νικόλαος Κ. ΤεντολούρηςΠαθολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παθολογίας Πανεπιστημίου Αθηνών, Α´ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών και Διαβητολογικό Κέντρο, Γεν. Νοσ. «Λαϊκό»

Απόστολος Γ. ΤσάπαςΠαθολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημίου Θεσ/νίκης, Β´ Παθολογική Κλινική και Διαβητολογικό Κέντρο Πανεπ. Θεσ/νίκης, Γεν. Νοσ. «Ιπποκράτειο»

Αγαθοκλής Α. ΤσατσούληςΕνδοκρινολόγος, Καθηγητής Παθολογίας - Ενδοκρινολογίας Πανε-πιστημίου Ιωαννίνων, Διευθυντής Ενδοκρινολογικής Κλινικής και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπ. Ιωαννίνων, Πανεπ. Γεν. Νοσ. Ιω-άννινα

Αλέξανδρος Δ. ΤσελέπηςΚαθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας, Τμήμα Χημείας, Πανε-πιστήμιο Ιωαννίνων

Γεώργιος Κ. ΤσιβγούληςΝευρολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Β´ Νευρολογική Κλινική Πανεπ. Αθηνών, Πανεπ. Γεν. Νοσ. «Αττικόν»

x Συγγραφείς

Ματίλντα Τ. ΦλωρεντίνΕιδικευόμενη Παθολόγος, Β´ Παθολογική Κλινική Πανεπ. Ιωαννί-νων, Πανεπ. Γεν. Νοσ., Ιωάννινα

Jaime UribarriDept of Geriatrics, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA

Prof P. ValensiDept of Endocrinology, Diabetology and Nutrition, Jean Verdiez Hospital, AP-HP, Paris Nord University, Bondy, France.

Prof Helen V. VlassaraDept of Geriatrics, Medicine and Molecular Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, USA

Περιεχόμενα

Πρόλογος .............................................................................................................................................................. xv

Genetic and epigenetic architecture of type 1 diabetes .......................... 1Mary AN. Dang, R.D.G. Leslie

Γενετική και επιγενετική αρχιτεκτονική του διαβήτη τύπου 1 ..... 13Mary AN. Dang, R.D.G. Leslie

Restoring innate defenses in diabetes and its complications: a model and a solution for the worse epidemic of the century ..... 27Helen V. Vlassara, J. Uribarri

Αποκατάσταση των εγγενών μηχανισμών άμυνας στο διαβήτη και τις επιπλοκές του: ένα μοντέλο και μια λύση για τη χειρότερη επιδημία του αιώνα ...................................................................................... 41Helen V. Vlassara, J. Uribarri

Αλληλεπίδραση των προχωρημένων τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης με την ενδομοριακή σηματοδότηση της ινσουλίνης σε κλασικούς και μη, ιστούς στόχους .............................. 59Θ.Σ. Πατεράκης, Ευανθία Δ. Διαμάντη-Κανδαράκη

Αποθηκευτική ικανότητα του λιπώδους ιστού και καρδιομεταβολικός κίνδυνος ........................................................................................... 73Α.Α. Τσατσούλης

Αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβήτης και παχυσαρκία, δεδομένα από την EGIR-RISC μελέτη ............................................................. 83Ασημίνα Γ. Μητράκου, Γ.Α. Γιάγκου

Κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενή και τεκμηριωμένη ιατρική: κριτική θεώρηση ................... 97Θ.Β. Καραγιάννης, Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Α.Γ. Τσάπας

xii Περιεχόμενα

Πρότυπα διατροφής στο σακχαρώδη διαβήτη ................................................... 107Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

Η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη .................................................................................. 119Η.Ν. Μυγδάλης

Αντιδιαβητικά φάρμακα παλαιάς γενεάς .................................................................. 133Α.Γ. Αλαβέρας

Αντιδιαβητικά φάρμακα νέας γενεάς ............................................................................. 155Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Σ.Ι. Παππάς

Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και τύπου 1 ......................... 183Παναγιώτα Ι. Μήτρου, Γ.Δ. Δημητριάδης

Η αντιμετώπιση υπεργλυκαιμίας στο Νοσοκομείο ...................................... 195Γ.Ι. Κούρτογλου

Μελέτες έκβασης μετά την εντατικοποιημένη θεραπευτική παρέμβαση στο διαβήτη τύπου 2: οφέλη και κίνδυνοι ................ 217Ι.Μ. Ιωαννίδης

Η υπογλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ..................................... 233Δ.Θ. Καραμήτσος

Μη συνταγογραφούμενες αγωγές στο διαβήτη ................................................. 243Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

Οι νέες τεχνολογίες στο σακχαρώδη διαβήτη .................................................... 265Α.Χ. Παππάς

Σακχαρώδης διαβήτης κύησης ............................................................................................... 281Ελένη Α. Αναστασίου

Η μακροαγγειοπάθεια στο σακχαρώδη διαβήτη .............................................. 295Α.I. Μελιδώνης

Silent myocardial ischemia: to screen or not to screen ......................... 309P. Valensi

Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου: πρέπει να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος ή όχι ............................................................................ 319P. Valensi

Περιεχόμενα xiii

Σακχαρώδης διαβήτης και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ........... 331Α.Χ. Κατσάνος, Γ.Κ. Τσιβγούλης

Διαταραχές αιμοπεταλίων στο διαβήτη: επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής; ............ 345Α.Δ. Τσελέπης

Παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας ............................................................. 361Τ.Π. Διδάγγελος

Επιδημιολογία του διαβητικού ποδιού ......................................................................... 373Χ.Ν. Μανές

Έλκος διαβητικού ποδιού ............................................................................................................. 381Ελπίδα Π. Αθανασοπούλου, Ν.Κ. Τεντολούρης

Παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης και χρόνια νεφρική νόσος ..... 393Δ.Σ. Γούμενος

Παθογένεια και αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης στο σακχαρώδη διαβήτη ........................................................................................................ 403Κ.Π. Μπαλαμπάνης, Α.Ε. Ράπτης

Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς ................................................................................................................ 417Αναστάζια Α. Κέη, Ματίλντα Τ. Φλωρεντίν, Μ.Σ. Ελισάφ

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια .................................................................................. 427Π.Κ. Πέτρου, Κ.Π. Πέτρου

Σακχαρώδης διαβήτης και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος ............................................................................................................................................. 447Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Διαβήτης και οστά ................................................................................................................................... 455Ι.Γ. Γιώβος

Σακχαρώδης διαβήτης και γυναικείος μαστός .................................................. 467Ευανθία Θ. Γκούβερη, Ν.Π. Παπάνας

Πρόλογος

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια νόσος διαδεδομένη σε όλη τη γη. Ο ρυθμός αύξησης του διαβήτη είναι τέτοιος, ώστε να θεωρείται παν-δημία. Αποτελεί ένα σημαντικό ιατρικό και κοινωνικό πρόβλημα για τους ασθενείς, τις οικογένειές τους αλλά και το σύστημα υγείας κάθε χώρας. Είναι σημαντικό για κάθε γιατρό που ασχολείται θεραπευτικά με διαβητικούς ασθενείς να γνωρίζει τη σημασία και την αντιμετώπιση τόσο της υπεργλυκαιμίας, όσο και των άλλων συνοδών προβλημάτων του διαβήτη. Οι διάφορες επιστημονικές εταιρείες με την έκδοση κα-τευθυντήριων οδηγιών προσπαθούν να καθοδηγήσουν τους γιατρούς για την επίτευξη του κατά το δυνατόν καλύτερου αποτελέσματος μέ-σω τεκμηριωμένων πληροφοριών. Δυστυχώς από διάφορες εργασίες προκύπτει ότι μόνο 2-13% των διαβητικών ασθενών επιτυγχάνουν και τους τρεις κύριους στόχους της θεραπευτικής αντιμετώπισης (HbA1c , LDL, αρτηριακή πίεση).

Η Ελληνική Εταιρεία Στρατηγικών Μελετών Διαβήτη (ΕΛΕΣΜΕΔ) σε συνεργασία με το Διαβητολογικό Κέντρο του Γενικού Νοσοκομείου ΝΙΜΤΣ διοργάνωσε από 24-26 Απριλίου 2014, το 10ο Σεμινάριο Με-τεκπαιδευτικών Μαθημάτων με θέμα «Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2014» και εξέδωσε το παρόν βιβλίο.

Το βιβλίο αυτό απευθύνεται στους λειτουργούς υγείας με τη φιλο-δοξία να καλύψει με τις σύγχρονες απόψεις που κατέθεσαν εκλεκτοί γιατροί το κενό μεταξύ θεωρίας και πράξης. Έχει γίνει καταγραφή των διάφορων παθοφυσιολογικών μηχανισμών και των τελευταίων εξελί-ξεων στον τομέα της θεραπευτικής αντιμετώπισης. Ιδιαίτερη αναφορά γίνεται στην ασθενοκεντρική προσέγγιση του διαβήτη, που εξασφαλίζει την ενεργή συμμετοχή του ασθενούς στη θεραπεία του και θα αποτε-λέσει μια πρόκληση για τους επαγγελματίες υγείας τα επόμενα χρόνια.

xvi Πρόλογος

Ευχαριστώ τους εκλεκτούς συναδέλφους που πρόθυμα δέχτηκαν να συμμετάσχουν στη συγγραφή κεφαλαίων του βιβλίου. Ευχαριστώ τους ανθρώπους του εκδοτικού οίκου ΖΗΤΑ κ.κ. Κώστα και Γιώργο Ζερμπίνη και την κ. Βασιλική Ζερμπίνη για τον κόπο και το χρόνο που αφιέρωσαν για την άρτια εμφάνιση του βιβλίου. Τέλος ευχαριστώ τη φιλόλογο κ. Σοφία Μάρκου-Δημητράκη που έκανε τη φιλολογική επιμέλεια.

Αθήνα, Απρίλιος 2014 Ηλίας Ν. Μυγδάλης

Genetic and epigenetic architecture of type 1 diabetes

Mary AN. Dang, R.D.G. Leslie

INTRODUCTION

Immune-mediated diseases (IMD) affect approximately 5% of in-dividuals of European origin and hundreds of disease susceptibility loci have now been identified. In this chapter, we will review the ar-chitecture of genes and epigenes and how they impact gene expres-sion. Our theme is that these genetic and epigenetic pathways are tightly regulated and that altered regulation predisposes to disease and disease outcome.

STRUCTURE OF THE GENOME

The human genome contains approximately 3 billion base pairs, which wrap around a histone octamer to form nucleosomes. Each his-tone octamer consists of two copies each of histone H2A, H2B, H3, and H4. The nucleosomes are then organised to form chromatin fi-bres and this enables the DNA, about three meters of it, to become packaged into a cell. With the chromatin so tightly packed, how do changes in the chromatin structure affect gene regulation?

REGULATION OF GENE EXPRESSION THROUGH CIS-REGULATORY ELEMENTS

There are several stages in gene expression. First the DNA se-quence in a cell is transcribed into mRNA, then introns will be re-moved in different ways and the remaining exons spliced together re-

2 Mary AN. Dang, R.D.G. Leslie

sulting in different mRNA (alternative splicing). The mRNA strand is translated into amino acids, the building blocks of proteins. However, as we now know, the process is far from simple. Different regulatory mechanisms can act on different levels that affect gene expression, resulting in different phenotypes due to these complex gene interac-tions (Figure 1). For example, alterations in the chromatin structure can affect expression and repression of genes by enzymatic modifica-tion of core histones. The modifications of the histones result in con-formational changes of the chromatin that alter the access of promot-ers to transcription factors. Alongside transcription factors, several cis-regulatory elements including enhancers, promoters, silencers and insulators, are crucial to the function of the genome.

Figure 1. Interactions of regulatory elements. DNA is wrapped around a histone octamer and is joined to other nucleosomes by linker DNA. Post-translational modifications to the histone tails could occur by acetylation and methylation to alter the chromatin structure. An activator binds to an en-hancer site, recruiting transcription factors (TF) to bind to the promoter site. This promoter site may be over 100 kb away, therefore the DNA has to loop around. A pair of insulators interacts to block transcription occurring at a promoter site. A promoter site may have several CpG sites which could be methylated (black circles) or unmethylated (white circles).

Insulator

Insulator

Activator

TF TF

TF TFTF

Genetic and epigenetic architecture of type 1 diabetes 3

Gene enhancers and insulators

An enhancer is a region of DNA that enhances transcription lev-els of a gene through binding of transcription factors. There are more than a million enhancers, therefore, many more than there are genes. By implication there is more than one enhancer per gene, but there is also more than one gene impacted by each enhancer. Gene enhanc-ers can be found upstream or downstream of genes and do not neces-sarily act on the closest promoter i.e. they can act as distant promot-ers. In order to do this, the DNA loops around bringing the specific promoter to the initiation complex; this enhancer-promoter loop has about 120 kilobases. Activators are enhancer-binding proteins that have sites that bind to transcription factors assembled at the promoter of the gene. Enhancers may be accompanied by insulators. Insulators, located between the enhancers and promoters of adjacent genes, can limit phenotypic gene expression despite genetic activation.

Regulation of gene enhancers

Genetic activation occurs following binding of transcription fac-tors to DNA. A section of DNA is made available to transcription factors binding by unwinding of the chromatin with reduced nucleo-some density, low DNA methylation and the availability of selected sites to cleavage by DNase enzymes (so-called DNase hypersensitivity sites or DHSs). DHSs represent regions of transcriptionally active ge-nome and there were approximately 2.9 million such DHSs identified by ENCODE. As expected, gene enhancer regions show differential methylation, DHSs and H3K27ac (sites of histone lysine 27 acetyla-tion) and contain transcription factor binding sites. In the ENCODE study, it was possible to attribute nearly 65% of all differentially meth-ylated regions (DMRs) to at least one putative gene regulatory ele-ment or coding sequence.

GENETIC EFFECTS IN IMMUNE-MEDIATED DISEASES

Thousands of disease-associated genetic variants have been identi-fied with genome-wide association studies (GWAS). Common diseases


tend to be associated with not one, but many variants of normal genes which, in sum, predispose to disease. An example of such genetically determined common diseases include IMD. In IMD, the human leu-kocyte antigen (HLA) locus is of particular interest as HLA genes are associated with genetic susceptibility and protection. Disease risk associated with HLA alleles may be multiple and incorporate Class I and Class II alleles, as found in type 1 diabetes (T1D) i.e. HLA DQ2 and DQ8 plus HLA-B*39. In seronegative diseases (those without disease-associated autoantibodies) there is a genetic association with HLA Class I alleles, while in seropositive diseases (associated with se-rum autoantibodies), the diseases are typically associated with HLA class II alleles. For example, coeliac disease, T1D and systemic lupus erythematosus (SLE), all associated with serum autoantibodies, are each associated with the HLADR3/DQ2 haplotype.

Some disease-associated genes are likely to be causal. Phenotype-specific associations in seropositive IMDs particularly implicate genes that encode relevant autoantigens, for example, INS (insulin) in T1D and TSHR (thyroid stimulating hormone receptor) in Graves’ disease. Moreover, many disease susceptibility loci are pleotropic. However, it is not always possible to attribute a genetic association to a gene effect, e.g. genes in the insulin region contribute approximately 10% toward T1D susceptibility though it remains unclear how the insulin gene operates, since it could do so either through insulin gene function or through central immune tolerance by influencing insulin gene expression in the thymus.

Rare variants are not normally identified by GWAS arrays but can contribute to the allelic spectrum of IMDs. Re-sequencing genes can identify rare variants that are likely to pinpoint causal variants e.g. CARD9 in Crohn’s disease, interferon induced with helicase C domain 1 (IFIH1) in T1D and TNFAIP3 in SLE. These genes and pathways likely contribute substantially to IMD risk. Variants identi-fied in IFIH1 lead either to lower IFIH1 expression or reduced pro-tein function. The IFIH1 protein senses double-stranded RNA during picornavirus replication, therefore affecting the host response to viral infection. The IFIH1 locus has also been associated with inflamma-tory bowel disease, psoriasis and SLE. It remains possible that rare variants could explain the missing heritability since they are usually missed by GWAS, but current evidence suggest that this is unlikely.


FUNCTIONAL IMPACT OF DISEASE-ASSOCIATED GENES

The functional activity of many genetic polymorphisms is dependent on the context of the physiological or pathological cell or tissue type in a particular biological state. Phenotype relevant gene expression, whether in health or disease, should be detected in disease relevant cells with quantitative gene expression. Recently, cell type-specific cis and trans expression quantitative trait loci (eQTLs) were identified in monocytes and B cells. Multiple examples of genes associated with eQTLs in both cell types were identified. Some genes showed eQTL associated with only one or both of these immune effector cells and these responses can be in opposing directions in different cell types. By using paired purified monocytes and B cells and mapping gene expression in these defined primary cell populations, it was possible to identify new cell type-specific trans-regulated networks providing insight into the genetic basis of disease susceptibility. The initial analysis highlighted both the extent of cellular specificity, especially for trans-acting variants, and the inherent complexity of eQTL action e.g. ERAP2 which is associated with both Crohn’s disease and ankylosing apondylitis and shows eQTL in both monocytes and B cells. By contrast, CARD9 is associated with Crohn’s disease, ulcerative colitis and ankylosing spondylitis but only shows eQTL in monocytes without variable expression in B cells. Tis-sue-selective enrichment of phenotype-associated variants raises the possibility of more focused genetic association studies that condition on the regulatory DNA of a known or hypothesized target tissue type

Common disease-associated variants often cluster in regulatory path-ways. As a result the disease-associated SNPs tend to occur in disease-relevant tissues and in sites critical to the regulation of gene expression. Distal enhancers are good examples of these sites and distal enhancers tend to show areas of open chromatin with DHSs, low nucleosome den-sity, reduced DNA methylation and altered histone modifications. Cer-tainly DHSs are associated with diabetes (type I and type II), diabetic complications, and glucose homeostasis and localize in recognition sites of transcriptional regulators controlling glucose transport, glycolysis, and beta cell function that are structurally disrupted in Mendelian pheno-types, e.g. of maturity-onset diabetes of the young (MODY). Of SNPs associated with autoimmune diseases that fall within DHSs, 24.4% lo-


calize in recognition sequences of transcription factors that interact with IRF9. In T1D, these transcription factors include POUF21, NFKB1, SPI1 and STAT1. However, it is important to remember that the same regulatory region can play very different roles in different types of cells and at different times in a given individual. In other words the relation-ship is complex and not intuitively predictable.

STRUCTURE OF THE EPIGENOME

Epigenetic modifications, chemical marks on DNA or histones, also have an important role in gene expression and can be inherit-ed mitotically. As regulators of transcription, epigenetic mechanisms are involved in normal growth and development, differentiation and genome stability. The best-characterised epigenetic marks are DNA methylation and post-translational histone modifications.

DNA methylation is associated with a number of key processes includ-ing genomic imprinting and X-chromosome inactivation. It involves the addition of a methyl group to the carbon-5 position in a CpG dinucleo-tide and this process is mediated by a group of DNA methyltransferases. Approximately 80% of all CpGs are methylated in mammals and most of these methylation marks involve CpG dinucleotides, typically grouped together in regions known as CpG islands. CpG islands can be found in the promoter regions of genes, and CpG methylation at gene promoters in these CpG islands is associated with transcriptional silencing.

Histone modifications in the chromatin structure consist of lysine, arginine and serine residues attached to the N-terminal tails of core histones being post-translationally modified by acetylation, methylation, ubiquitination or phosphorylation. These modifications alter the inter-action between the histones, DNA and nuclear proteins, therefore af-fecting gene transcription. The best characterized histone modification is lysine acetylation. N-acetylation of lysine prevents the ε-amino group from binding DNA, helping to unwind the compact chromatin, whereas deacetylation of the terminal lysine residues contributes to gene silencing. Histone methylation, be it H3K4me2, H3K36me2/3 and H3K79me2, is associated with enhanced gene expression, whereas H3K9me2/3, H3K-27me3 and H4K20me2/3 is associated with gene silencing.

Epigenetic changes are associated with non-genetic effects. So


diseases associated with epigenetic changes should be, in part, non-genetically determined. Typically such diseases would be expected to develop after neonatal life, perhaps with a gender bias (as epigenetic effects can show differential male/female effects) and have a degree of heritability, which cannot be explained by genes alone (so-called missing heritability). Epigenetic dysregulation has been firmly associ-ated with several human diseases, most notably cancer. The impor-tance of identifying such disease-associated epigenetic marks is that they could help identify windows of opportunity in which non-genetic factors operate, help define key genes and regulatory networks associ-ated with disease and, potentially, help reverse disease since epigen-etic changes themselves can be reversible.

EPIGENETIC REGULATION AND DISEASE

GWASs have been successful in identifying loci associated with diseases, however the presence of missing heritability suggest that other factors are important. These other factors encompass non-genetically determined effects, including both the environment and epigenetic changes. In support of the later is the declining role of HLA genetic susceptibility with increasing age of disease-onset, the low concordance rates in identical twins with T1D of adult-onset, a parent of origin ef-fect (more common when the father has T1D than when the mother has it) and the bias towards males being affected.

We performed an epigenome wide association study using purified monocytes from T1D-discordant monozygotic twin pairs and identi-fied 132 different CpG sites that were significantly linked with being diabetic. Genes that were hypomethylated or hypermethylated, such as GAD2 and HLA-DQB1, are already known to be associated with T1D; while NFKB1 is abnormally expressed in T1D. To exclude dia-betes or insulin therapy as a cause of the methylation variable posi-tions (MVPs) we studied islet cell autoantibody positive individuals several years (mean 7 years) before clinical diagnosis, and found that they showed the same MVP signature identified in the twins. These results indicate that MVP could arise early in the disease process though we cannot be certain that they play a causal role and the ob-servation is being validated in the BLUEPRINT programme. How-


ever, in support of this proposal that DNA methylation impacts T1D risk, Fradin et al. had found differences in methylation between T1D patients and non-diabetic controls. They had also identified a 3-CpG-hypomethylation pattern that was significantly present in T1D patients. Of five CpG sites proximal to the transcription start site in the insu-lin promoter gene, three were significantly differently methylated in T1D. In support of these observations, Ziller and colleagues found that blood-cell immune effector cells (CD4 and CD8 T cells and B cells) showed DMRs which were enriched for autoimmune disease re-lated SNPs. Indeed, they noted that DMRs across the genome were particularly marked at promoter and enhancer sites.

GENE-ENVIRONMENT INTERACTIONS IN IMMUNE MEDI-ATED DISEASES

There are genetic loci that confer susceptibility to diseases and potential environmental triggers. For example, 7 of 8 risk loci for sus-ceptibility to Mycobacterium leprae infection are confirmed as Crohn’s disease susceptibility loci. In multiple sclerosis, risk alleles at HLA DRB1*16 and HLA A*02 interact with smoking to increase the risk of developing the disease. Several IMD-associated genetic loci affect host responses to viral infection e.g. the IFIH1 locus contains a com-mon variant signal associated with T1D.

The gut microbiome

A further gene system in our bodies is represented by the gut mi-crobiome. The gut microbiome is associated with trillions of micro-organisms that inhabit the distal gastrointestinal tract. The aggregate genomes of these microbes encode a variety of metabolic functions including vitamin and amino acid biosynthesis, degradation of other-wise inaccessible host- and diet-derived polysaccharides, production of short chain fatty acids, and choline metabolism. As a result, the gut microbiome is critically involved in both metabolism and immune function. Checkpoints for the development of autoimmune diabetes identified in animal and human studies include intestinal factors and encompass dietary factors and the intestinal microbiota.


The gut microbiome and type 1 diabetes

Since, the gut microbial environment in patients with T1D does not support the healthy maturation of the gut and immune tolerance in the gut, it is likely that the gut microbiome is involved, at one or more stages, in the pathogenesis of the disease. Certainly many of the non-genetic effects which influence T1D-risk are likely dietary, including reduced rates or duration of breast feeding, low vitamin D, increased weight gain and high levels of a glycotoxin. Moreover, early diet modu-lates the development of diabetes-associated serum autoantibodies and weaning to hydrolysed casein formula decreases the risk of diabetes-as-sociated autoimmunity. Whilst the gut microbiome includes many bac-teria, it also involves viruses (the gut virome). Since T1D is associated with an increase: in gut permeability, in intestinal inflammation with impaired regulatory mechanisms and in dysregulated oral tolerance, it seems likely that the gut microbiome plays a role in the disease.

SUMMARY

Type 1 diabetes is believed to be an autoimmune disease leading to T cell mediated destruction of insulin- secreting beta cells in the islets of Langerhans. It is a seropositive IMD associated primarily with HLA Class II alleles. Immune-regulatory mechanisms vary among individuals and among cell types, reflecting genetic and epigenetic diversity and like-ly contributing to IMD susceptibility. Although many IMD susceptibility loci are pleiotropic, some are convincingly phenotype-specific. Phenotype-specific associations in seropositive IMDs particularly implicate genes that encode relevant autoantigens but a fraction of the missing heritabil-ity of IMD may be accounted for by rare variants. Another key element accounting for missing heritability could be epigenetic effects and pre-liminary data indicates that changes in DNA methylation may antedate the onset of T1D and could account, to a degree, for the gene-environ-ment interactions that contribute to the risk of developing the disease.

REFERENCES

1. Bernstein BE, Birney E, Dunham I, Green ED, Gunter C, Snyder M.


An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 2012, 489: 57-74

2. Dang MN, Buzzetti R, Pozzilli P. Epigenetics in autoimmune diseases with focus on type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2013, 29: 8-18

3. Downes K, Pekalski M, Angus KL, Hardy M, Nutland S, Smyth DJ, et al. Reduced expression of IFIH1 is protective for type 1 diabetes. PLoS One 2010, 5: e12646

4. Fairfax BP, Makino S, Radhakrishnan J, Plant K, Leslie S, Dilthey A, et al. Genetics of gene expression in primary immune cells identifies cell type-specific master regulators and roles of HLA alleles. Nat Genet 2012, 44: 502-510

5. Fradin D, Le Fur S, Mille C, Naoui N, Groves C, Zelenika D, et al. Association of the CpG methylation pattern of the proximal insulin gene promoter with type 1 diabetes. PLoS One 2012, 7: e36278

6. Hardison RC, Taylor J. Genomic approaches towards finding cis-regula-tory modules in animals. Nat Rev Genet 2012, 13: 469-483

7. Leslie RD, Delli Castelli M. Age-dependent influences on the origins of autoimmune diabetes: evidence and implications. Diabetes 2004, 53: 3033-3040

8. Mathis D, Benoist C. The influence of the microbiota on type-1 diabetes: on the threshold of a leap forward in our understanding. Immunol Rev 2012, 245: 239-249

9. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, Thurman RE, Haugen E, Wang H, et al. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA. Science 2012, 337: 1190-1195

10. Miao F, Smith DD, Zhang L, Min A, Feng W, Natarajan R. Lymphocytes from patients with type 1 diabetes display a distinct profile of chromatin histone H3 lysine 9 dimethylation: an epigenetic study in diabetes. Dia-betes 2008, 57: 3189-3198

11. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases. Nat Rev Genet 2013, 14: 661-673

12. Rakyan VK, Down TA, Balding DJ, Beck S. Epigenome-wide association studies for common human diseases. Nat Rev Genet 2011, 12: 529-541

13. Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, Field S, Burren O, Smink LJ, et al. A genome-wide association study of nonsynonymous SNPs identifies a type 1 diabetes locus in the interferon-induced helicase (IFIH1) region. Nat Genet 2006, 38: 617-619

14. Smyth DJ, Plagnol V, Walker NM, Cooper JD, Downes K, Yang JH, et al. Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease. N Engl J Med 2008, 359: 2767-2777


15. Thurman RE, Rynes E, Humbert R, Vierstra J, Maurano MT, Haugen E, et al. The accessible chromatin landscape of the human genome. Nature 2012, 489: 75-82

16. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444: 1027-1031

17. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457: 480-484

18. Vaarala O. Is the origin of type 1 diabetes in the gut? Immunol Cell Biol 2012, 90: 271-276

19. Young VB, Kahn SA, Schmidt TM, Chang EB. Studying the enteric microbiome in inflammatory bowel diseases: getting through the growing pains and moving forward. Front Microbiol 2011, 2: 144

20. Ziller MJ, Gu H, Müller F, Donaghey J, Tsai LT, Kohlbacher O, et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature 2013, 500: 477-481

Γενετική και επιγενετική αρχιτεκτονική του διαβήτη τύπου 1

Mary AN. Dang, R.D.G. Leslie

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ανοσομεσολαβούμενες νόσοι (immune-mediated diseases, IMD) προσβάλλουν περίπου το 5% των ατόμων ευρωπαϊκής καταγωγής, ενώ έχουν ήδη αναγνωριστεί εκατοντάδες γενετικοί τόποι προδιά-θεσης σε νόσους. Σε αυτό το κεφάλαιο θα εξεταστεί η αρχιτεκτονι-κή των γονιδίων και των επιγενετικών τροποποιήσεων και οι τρόποι με τους οποίους αυτές επηρεάζουν την έκφραση των γονιδίων. Κε-ντρικό θέμα μας θα είναι η άποψη ότι αυτές οι γενετικές και επιγε-νετικές οδοί ρυθμίζονται αυστηρά και ότι η τροποποιημένη ρύθμι-ση δημιουργεί προδιάθεση σε συγκεκριμένες νόσους και εκβάσεις.

ΔΟΜΗ ΤΟΥ ΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΟΣ

Το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει περίπου 3 δισεκατομμύρια ζεύ-γη βάσεων, τα οποία τυλίγονται γύρω από ένα οκταμερές ιστονών και σχηματίζουν νουκλεοσώματα. Κάθε οκταμερές ιστονών αποτελείται από δύο αντίγραφα από καθεμία από τις ιστόνες Η2Α, Η2Β, Η3 και Η4. Τα νουκλεοσώματα κατόπιν οργανώνονται, για να σχηματίσουν ινίδια χρωματίνης. Κατ’ αυτόν τον τρόπο μόρια DNA μήκους τριών μέ-τρων περίπου μπορούν να συμπυκνωθούν τόσο, ώστε να χωρέσουν σε ένα κύτταρο. Με τη χρωματίνη τόσο σφικτά συμπυκνωμένη, πώς μπο-ρούν οι αλλαγές στη δομή της να επηρεάσουν τη γονιδιακή ρύθμιση;

Η μετάφραση του κειμένου έγινε από τον Η.Ν. Μυγδάλη


ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΗΣ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΕΚΦΡΑΣΗΣ ΜΕΣΩ CIS ΡΥΘ-ΜΙΣΤΙΚΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ

Η γονιδιακή έκφραση περνά από διάφορα στάδια. Πρώτον η αλ-ληλουχία του DNA σε ένα κύτταρο μεταγράφεται σε mRNA, κατόπιν αφαιρούνται τα εσώνια με διάφορους τρόπους και τα εξώνια, που απομένουν, ενώνονται μεταξύ τους, ώστε να προκύψουν διαφορετι-κά μόρια mRNA (εναλλακτική συναρμογή). Ο κλώνος του mRNA μεταφράζεται σε αμινοξέα, τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών. Ωστό-σο, όπως γνωρίζουμε σήμερα, η διαδικασία αυτή δεν είναι καθόλου απλή. Διάφοροι ρυθμιστικοί μηχανισμοί επενεργούν σε διαφορετικά επίπεδα ελέγχου της γονιδιακής έκφρασης, με αποτέλεσμα να προ-κύπτουν διαφορετικοί φαινότυποι λόγω αυτών των πολύπλοκων γο-νιδιακών αλληλεπιδράσεων (Εικόνα 1). Για παράδειγμα, μεταβολές

Insulator

Insulator

Activator

TF TF

TF TFTF

Εικόνα 1. Αλληλεπιδράσεις των ρυθμιστικών στοιχείων. Το DNA τυλίγεται γύρω από ένα οκταμερές ιστονών και συνδέεται με άλλα νουκλεοσώματα μέσω συν-δετικού DNA. Μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις στις άκρες των ιστονών μπο-ρούν να πραγματοποιηθούν μέσω ακετυλίωσης και μεθυλίωσης, ώστε να μετα-βληθεί η δομή της χρωματίνης. Ένας ενεργοποιητής δεσμεύεται σε μια θέση ενι-σχυτή και συγκεντρώνει μεταγραφικούς παράγοντες (TF), που δεσμεύονται στη θέση υποκινητή. Αυτή η θέση υποκινητή μπορεί να απέχει περισσότερο από 100 kb και συνεπώς το DNA θα πρέπει να σχηματίσει βρόχο. Ένα ζεύγος μονωτών αλληλεπιδρά, για να εμποδίσει τη μεταγραφή που πραγματοποιείται σε μια θέση υποκινητή. Μια θέση υποκινητή μπορεί να περιέχει πολλές θέσεις CpG, οι οποί-ες θα είναι μεθυλιωμένες (μαύροι κύκλοι) ή μη μεθυλιωμένες (λευκοί κύκλοι).

Γενετική και επιγενετική αρχιτεκτονική του διαβήτη τύπου 1 15

στη δομή της χρωματίνης μπορούν να επηρεάσουν την έκφραση και την καταστολή των γονιδίων μέσω ενζυμικής τροποποίησης των κύ-ριων ιστονών. Οι τροποποιήσεις των ιστονών οδηγούν σε αλλαγές στη χωροδιάταξη της χρωματίνης, με αποτέλεσμα να μεταβάλλεται η πρόσβαση των μεταγραφικών παραγόντων στους υποκινητές. Εκτός από τους μεταγραφικούς παράγοντες, διάφορα cis ρυθμιστικά στοι-χεία, όπως ενισχυτές, υποκινητές, αποσιωπητές και μονωτές, έχουν μεγάλη σημασία για τη λειτουργία του γονιδιώματος.

Γονιδιακοί ενισχυτές και μονωτές

Ένας ενισχυτής είναι μια περιοχή του DNA που αυξάνει τα επί-πεδα μεταγραφής ενός γονιδίου μέσω της δέσμευσης μεταγραφικών παραγόντων. Υπάρχουν πάνω από ένα εκατομμύριο ενισχυτές, πράγ-μα που σημαίνει ότι είναι πολύ περισσότεροι από τα γονίδια. Προ-φανώς υπάρχουν περισσότεροι από ένας ενισχυτές ανά γονίδιο, αλλά επιπλέον κάθε ενισχυτής επηρεάζει περισσότερα από ένα γονίδια. Οι γονιδιακοί ενισχυτές μπορεί να βρίσκονται ανοδικά ή καθοδικά ως προς ένα γονίδιο και δεν επενεργούν αναγκαστικά στον πλησιέ-στερο υποκινητή, μπορούν δηλαδή να λειτουργήσουν ως απομακρυ-σμένοι υποκινητές. Για να γίνει αυτό, το DNA σχηματίζει ένα βρό-χο, έτσι ώστε ο ειδικός υποκινητής να βρεθεί κοντά στο σύμπλεγμα έναρξης. Αυτός ο βρόχος ενισχυτή-υποκινητή περιλαμβάνει περίπου 120 kilobases. Οι ενεργοποιητές είναι πρωτεΐνες που δεσμεύονται σε ενισχυτές και οι οποίες φέρουν κέντρα που δεσμεύουν τους μεταγρα-φικούς παράγοντες που συγκεντρώνονται στον υποκινητή του γονιδί-ου. Οι ενισχυτές μπορεί να συνοδεύονται από μονωτές. Οι μονωτές, που βρίσκονται ανάμεσα στους ενισχυτές και τους υποκινητές των παρακείμενων γονιδίων, μπορούν να περιορίσουν τη φαινοτυπική έκ-φραση των γονιδίων παρά τη γενετική ενεργοποίησή τους.

Ρύθμιση των γονιδιακών ενισχυτών

Γενετική ενεργοποίηση πραγματοποιείται μετά από τη δέσμευση μεταγραφικών παραγόντων στο DNA. Ένα τμήμα του DNA καθίστα-ται διαθέσιμο στη δέσμευση μεταγραφικών παραγόντων μέσω εκτύλι-ξης της χρωματίνης με μειωμένη νουκλεοσωμική πυκνότητα, χαμηλό


βαθμό μεθυλίωσης του DNA και αποκάλυψη επιλεγμένων θέσεων για διάσπαση από ένζυμα DΝάσης (οι λεγόμενες «θέσεις υπερευαισθησί-ας στις DNάσες»: DNase hypersensitivity sites, DHS). Οι θέσεις DHS αντιπροσωπεύουν περιοχές μεταγραφικά ενεργού γονιδιώματος. Το πρόγραμμα ENCODE έχει εντοπίσει περίπου 2,9 εκατομμύρια τέτοιες θέσεις. Όπως είναι αναμενόμενο, οι περιοχές των γονιδιακών ενισχυ-τών παρουσιάζουν διαφορική μεθυλίωση και διαφορετικές θέσεις DHS και H3K27ac (θέσεις ακετυλίωσης της λυσίνης 27 της ιστόνης H3) και περιέχουν θέσεις δέσμευσης μεταγραφικών παραγόντων. Η μελέτη ENCODE πέτυχε να αποδώσει σχεδόν το 65% των περιοχών διαφορι-κής μεθυλίωσης (differentially methylated regions, DMR) σε τουλάχιστον ένα υποθετικό στοιχείο γονιδιακής ρύθμισης ή μια κωδική αλληλουχία.

ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΙΣ ΑΝΟΣΟΜΕΣΟΛΑΒΟΥΜΕΝΕΣ ΝΟΣΟΥΣ

Σε μελέτες συσχέτισης ολικού γονιδιώματος (genome-wide association studies, GWAS) έχουν εντοπιστεί χιλιάδες γενετικές παραλλαγές που σχετίζονται με ασθένειες. Οι πιο κοινές ασθένειες συνήθως συνδέονται όχι με μία αλλά με πολλές παραλλαγές φυσιολογικών γονιδίων, οι ο-ποίες προκαλούν συνολικά μια προδιάθεση σε νόσο. Ένα παράδειγμα τέτοιων γενετικά καθοριζόμενων κοινών ασθενειών είναι οι ανοσομε-σολαβούμενες νόσοι (immune-mediated diseases, IMD). Στις IMD, ο γενετικός τόπος του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA) παρουσιάζει ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς τα γονίδια HLA συνδέονται με γενετική προδιάθεση και προστασία. Ο κίνδυνος νόσου που συν-δέεται με τα αλληλόμορφα HLA ενδέχεται να είναι πολλαπλός και να περιλαμβάνει αλληλόμορφα τάξης Ι και τάξης ΙΙ, όπως παρατηρείται στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1), δηλαδή τα HLA DQ2 και DQ8 συν το HLA-B*39. Στις οροαρνητικές ασθένειες (τις ασθένειες χωρίς αυτοαντισώματα σχετιζόμενα με τη νόσο) υπάρχει γενετική συ-σχέτιση με αλληλόμορφα HLA τάξης Ι, ενώ οι οροθετικές ασθένειες (που συνδέονται με αυτοαντισώματα ορού) κατά κανόνα συνδέονται με αλληλόμορφα HLA τάξης II. Για παράδειγμα η κοιλιοκάκη, ο σακ-χαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔτ1) και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ) συνδέονται με αυτοαντισώματα στον ορό και η καθεμία από αυτές συνδέεται με τον απλότυπο HLADR3/DQ2.


Ορισμένα γονίδια που σχετίζονται με τη νόσο ενδέχεται να έχουν αιτιολογικό ρόλο. Οι ειδικές για συγκεκριμένους φαινότυπους με-λέτες συσχέτισης στις οροθετικές IMD δείχνουν ιδιαίτερα σημαντι-κό ρόλο για τα γονίδια που κωδικοποιούν τα συναφή αυτοαντιγόνα, όπως π.χ. το INS (ινσουλίνη) στο ΣΔτ1 και το TSHR (υποδοχέας θυ-ρεοειδοτρόπου ορμόνης) στη νόσο Graves. Επιπλέον πολλοί γενετικοί τόποι προδιάθεσης σε νόσους είναι πλειοτροπικοί. Ωστόσο δεν είναι πάντα δυνατό να αποδοθεί μια γενετική συσχέτιση σε ένα γονιδιακό αποτέλεσμα, για παράδειγμα τα γονίδια στην περιοχή της ινσουλίνης συμβάλλουν κατά περίπου 10% στην προδιάθεση στο ΣΔτ1, αν και δεν είναι ακόμη γνωστό το πώς δρα το γονίδιο της ινσουλίνης, καθώς αυτό μπορεί να γίνεται είτε μέσω της λειτουργίας του γονιδίου της ινσουλίνης είτε μέσω κεντρικής ανοσολογικής ανοχής, με επίδραση στην έκφραση του γονιδίου της ινσουλίνης στο θύμο.

Σπάνιες παραλλαγές δεν αναγνωρίζονται συνήθως στις συστοι-χίες GWAS αλλά μπορούν να συμβάλουν στο αλληλομορφικό φά-σμα των IMD. Η επαναλληλουχία των γονιδίων μπορεί να εντοπίσει σπάνιες παραλλαγές που ενδέχεται να υποδείξουν τις υπεύθυνες παραλλαγές, π.χ. τα γονίδια CARD9 στη νόσο του Crohn, interferon induced with helicase C domain 1, (IFIH1) στο ΣΔτ1 και TNFAIP3 στο ΣΕΛ. Αυτά τα γονίδια και οι οδοί ενδέχεται να συνεισφέρουν σημαντικά στον κίνδυνο IMD. Οι παραλλαγές που εντοπίζονται στο IFIH1 προκαλούν είτε χαμηλότερη έκφραση του IFIH1 είτε μειωμένη λειτουργία της πρωτεΐνης. Η πρωτεΐνη IFIH1 εντοπίζει το δίκλωνο RNA κατά την αντιγραφή των πικορναϊών και επηρεάζει έτσι την απάντηση του ξενιστή στις ιογενείς λοιμώξεις. Ο τόπος IFIH1 έχει επίσης συσχετιστεί με τη φλεγμονώδη νόσο του εντέρου, την ψω-ρίαση και το ΣΕΛ. Δεν αποκλείεται να υπάρχουν σπάνιες παραλ-λαγές που να εξηγούν την απούσα κληρονομικότητα, καθώς αυτές δεν εντοπίζονται συνήθως στις μελέτες GWAS, αλλά τα υπάρχοντα στοιχεία δείχνουν ότι αυτό είναι απίθανο.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙ-ΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ

Η λειτουργική δραστηριότητα πολλών γενετικών πολυμορφισμών εξαρτάται από το περιβάλλον τους, δηλαδή το φυσιολογικό ή παθο-


λογικό κύτταρο ή ιστικό τύπο σε μια ορισμένη βιολογική κατάσταση. Η σχετική με το φαινότυπο γονιδιακή έκφραση, είτε στην υγεία είτε στην ασθένεια, θα πρέπει να ανιχνεύεται στην ποσοτική έκφραση των γονιδίων στα κύτταρα που σχετίζονται με τη νόσο. Πρόσφατα ανα-γνωρίστηκαν γενετικοί τόποι ποσοτικών χαρακτηριστικών έκφρασης (expression quantitative trait loci, eQTL) με δράση cis και trans σε μο-νοκύτταρα και σε β κύτταρα. Εντοπίστηκαν πολλά παραδείγματα γο-νιδίων που σχετίζονται με eQTL και στους δύο τύπους κυττάρων. Ο-ρισμένα γονίδια παρουσίαζαν eQTL που συνδέονταν μόνο με τον ένα ή και με τους δύο αυτούς τύπους τελεστικών ανοσοποιητικών κυττά-ρων και οι απαντήσεις αυτές ενδέχεται να έχουν αντίθετη κατεύθυνση στους διάφορους τύπους κυττάρων. Με χρήση ζευγών απομονωμένων μονοκυττάρων και β κυττάρων και με τη χαρτογράφηση της γονιδι-ακής έκφρασης σε αυτούς τους καθορισμένους πληθυσμούς πρωτο-γενών κυττάρων επιτεύχθηκε η αναγνώριση νέων δικτύων ρύθμισης trans, ειδικών για κάθε τύπο κυττάρων, και αποκτήθηκαν πληροφορί-ες σχετικά με τη γενετική βάση της προδιάθεσης σε νόσους. Η αρχική ανάλυση ανέδειξε την έκταση της κυτταρικής ειδικότητας, ιδίως των παραλλαγών με δράση trans, αλλά και την εγγενή πολυπλοκότητα της δράσης των eQTL, όπως π.χ. του ERAP2, το οποίο συνδέεται τόσο με τη νόσο του Crohn, όσο και με την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα και εμφανίζει eQTL τόσο στα μονοκύτταρα, όσο και στα β κύτταρα. Το CARD9 αντιθέτως σχετίζεται με τη νόσο του Crohn, την ελκώδη κολίτιδα και την αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, αλλά εμφανίζει eQTL μόνο στα μονοκύτταρα, χωρίς μεταβλητή έκφραση στα β κύτταρα. Ο επιλεκτικός για συγκεκριμένους ιστούς εμπλουτισμός με μεταβλητές που συνδέονται με το φαινότυπο παρέχει τη δυνατότητα πραγματο-ποίησης πιο εστιασμένων μελετών γενετικής συσχέτισης, βασισμένων σε ρυθμιστικό DNA γνωστού ή υποτιθέμενου τύπου ιστού-στόχου.

Κοινές παραλλαγές σχετιζόμενες με ασθένειες συχνά εντοπί-ζονται συγκεντρωτικά σε ρυθμιστικές οδούς. Ως εκ τούτου, οι SNP που σχετίζονται με ασθένειες τείνουν να εμφανίζονται σε ιστούς που εμπλέκονται με την αντίστοιχη νόσο και σε θέσεις κρίσιμης ση-μασίας για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης. Οι απομακρυσμέ-νοι ενισχυτές είναι καλά παραδείγματα τέτοιων θέσεων και συχνά εμφανίζουν περιοχές ανοικτής χρωματίνης με DHS, χαμηλή πυκνό-τητα νουκλεοσωμάτων, μειωμένη μεθυλίωση του DNA και διαφο-


ρετικές τροποποιήσεις των ιστονών. Είναι βέβαιο ότι οι θέσεις DHS συνδέονται με το διαβήτη (τύπου 1 και τύπου 2), τις διαβητικές ε-πιπλοκές και την ομοιόσταση της γλυκόζης και εντοπίζονται σε θέ-σεις αναγνώρισης παραγόντων ρύθμισης της μεταγραφής, οι οποίοι ελέγχουν τη μεταφορά της γλυκόζης, τη γλυκόλυση και τη λειτουρ-γία των β κυττάρων και παρουσιάζουν δομική αποδιοργάνωση σε ορισμένους μεντελικούς φαινοτύπους, όπως π.χ. του διαβήτη των ε-νηλίκων με νεανική εκδήλωση (maturity-onset diabetes of the young, MODY). Από τους SNP που σχετίζονται με αυτοάνοσες νόσους και εμπίπτουν σε θέσεις DHS, το 24,4% εντοπίζεται σε αλληλουχίες α-ναγνώρισης μεταγραφικών παραγόντων που αλληλεπιδρούν με το IRF9. Στο διαβήτη τύπου 1 τέτοιοι μεταγραφικοί παράγοντες είναι οι POUF21, NFKB1, SPI1 και STAT1. Πρέπει όμως να υπενθυμιστεί ότι η ίδια ρυθμιστική περιοχή μπορεί να παίξει πολύ διαφορετικούς ρόλους σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων και σε διαφορετικές χρονικές στιγμές σε ένα ορισμένο άτομο. Με άλλα λόγια η σχέση είναι περίπλοκη και δεν μπορεί να προβλεφθεί εύκολα.

ΔΟΜΗ ΤΟΥ ΕΠΙΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΟΣ

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις, δηλαδή η χημική σήμανση του DNA ή των ιστονών, παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη γονιδιακή έκφραση και μπορούν να κληρονομηθούν κατά τη μιτωτική διαίρε-ση. Ως ρυθμιστές της μεταγραφής, επιγενετικοί μηχανισμοί εμπλέ-κονται στη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση και τη σταθερότητα του γονιδιώματος. Οι καλύτερα χαρακτηρισμέ-νες επιγενετικές σημάνσεις είναι η μεθυλίωση του DNA και οι με-τα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των ιστονών.

Η μεθυλίωση του DNA συνδέεται με μια σειρά σημαντικών δι-εργασιών, όπως η γονιδιωματική αποτύπωση και η αδρανοποίηση του χρωμοσώματος Χ. Περιλαμβάνει την προσθήκη μιας μεθυλομά-δας στη θέση άνθρακα 5 ενός δινουκλεοτιδίου CpG, η οποία επιτε-λείται από μια ομάδα μεθυλοτρανσφερασών DNA. Περίπου το 80% όλων των CpG είναι μεθυλιωμένα στα θηλαστικά και οι περισσότε-ρες από αυτές τις σημάνσεις μεθυλίωσης περιλαμβάνουν δινουκλε-οτίδια CpG, συνήθως ομαδοποιημένα σε περιοχές που ονομάζονται νησίδες CpG. Νησίδες CpG υπάρχουν και στις περιοχές υποκινητή


διάφορων γονιδίων και η μεθυλίωση των CpG σε νησίδες CpG τέ-τοιων υποκινητών συνδέεται με μεταγραφική αποσιώπηση.

Οι τροποποιήσεις των ιστονών στη δομή της χρωματίνης συνί-στανται στη μετα-μεταφραστική τροποποίηση μέσω ακετυλίωσης, μεθυλίωσης, ουβικιτίνωσης ή φωσφορυλίωσης, μονομερών λυσίνης, αργινίνης και σερίνης συνδεδεμένων στις αμινοτελικές άκρες των κύριων ιστονών. Οι τροποποιήσεις αυτές μεταβάλλουν την αλληλε-πίδραση μεταξύ των ιστονών, του DNA και των πυρηνικών πρω-τεϊνών, και επηρεάζουν έτσι τη γονιδιακή μεταγραφή. Η πιο καλά χαρακτηρισμένη τροποποίηση των ιστονών είναι η ακετυλίωση της λυσίνης. Η Ν-ακετυλίωση της λυσίνης εμποδίζει τη δέσμευση του DNA από την ε-αμινομάδα, με αποτέλεσμα να υποβοηθείται η ε-κτύλιξη της συμπαγούς χρωματίνης, ενώ η απακετυλίωση των τερ-ματικών μονομερών λυσίνης συμβάλλει στη γονιδιακή αποσιώπηση. Η μεθυλίωση των ιστονών, όταν αυτή αφορά στην H3K4me2, στην H3K36me2/3 ή στην H3K79me2, συνδέεται με ενισχυμένη γονιδια-κή έκφραση, ενώ, όταν αφορά στις ιστόνες H3K9me2/3, H3K27me3 και H4K20me2/3, συνδέεται με γονιδιακή αποσιώπηση.

Οι επιγενετικές τροποποιήσεις συνδέονται με μη γενετικές επι-δράσεις. Αυτό σημαίνει ότι οι ασθένειες που σχετίζονται με επιγε-νετικές τροποποιήσεις θα πρέπει να παρουσιάζουν κάποιο βαθμό μη γενετικού καθορισμού. Κατά κανόνα, τέτοιες ασθένειες αναμέ-νεται να εκδηλωθούν μετά τη νεογνική περίοδο και ενδεχομένως σε διαφορετικό ποσοστό στα δύο φύλα (καθώς οι επιγενετικές επιδρά-σεις συχνά εμφανίζουν διαφορικές επιδράσεις μεταξύ αρσενικών και θηλυκών ατόμων) και να παρουσιάζουν ένα βαθμό κληρονομι-κότητας, η οποία δεν μπορεί να εξηγηθεί από τα γονίδια και μόνο (η λεγόμενη «απούσα κληρονομικότητα», missing heritability). Η ε-πιγενετική απορύθμιση έχει συνδεθεί με υψηλό βαθμό βεβαιότητας με αρκετές ανθρώπινες ασθένειες, με σημαντικότερη τον καρκίνο. Η σημασία της αναγνώρισης τέτοιων επιγενετικών σημάνσεων που συνδέονται με ασθένειες έγκειται στο γεγονός ότι θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον προσδιορισμό «παραθύρων», εντός των οποίων δρουν οι μη γενετικοί παράγοντες, στον προσδιορισμό των κυριότε-ρων γονιδίων και ρυθμιστικών δικτύων που σχετίζονται με τη νόσο και, ενδεχομένως, στην αναστροφή της νόσου, δεδομένου ότι οι ί-διες οι επιγενετικές τροποποιήσεις μπορεί να είναι αναστρέψιμες.


ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ΚΑΙ ΑΣΘΕΝΕΙΕΣ

Μελέτες GWAS κατόρθωσαν να εντοπίσουν γενετικούς τόπους που συνδέονται με νόσους, αλλά η ύπαρξη απούσας κληρονομικό-τητας δείχνει ότι υπάρχουν και άλλοι σημαντικοί παράγοντες. Αυ-τοί οι άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν μη γενετικά καθορισμέ-νες επιδράσεις, στις οποίες περιλαμβάνονται τόσο παράγοντες του περιβάλλοντος, όσο και επιγενετικές τροποποιήσεις. Ο ρόλος των δεύτερων υποστηρίζεται και από την παρατηρούμενη μείωση της γενετικής προδιάθεσης HLA με την αύξηση της ηλικίας εκδήλωσης της νόσου, τα χαμηλά ποσοστά συμπτωτικότητας μεταξύ μονοζυγω-τικών διδύμων με ΣΔτ1 των ενηλίκων, το φαινόμενο «γονέα προέ-λευσης» (parent of origin effect) κατά το οποίο ο ΣΔτ1 εκδηλώνεται συχνότερα σε άτομα που έχουν πάσχοντα πατέρα απ’ ό,τι σε άτομα με πάσχουσα μητέρα, και η αυξημένη συχνότητα προσβολής ανδρών σε σχέση με τις γυναίκες.

Πραγματοποιήθηκε μια μελέτη συσχέτισης ολικού επιγονιδιώ-ματος χρησιμοποιώντας απομονωμένα μονοκύτταρα από ζεύγη μο-νοζυγωτικών διδύμων ασύμπτωτων ως προς το ΣΔτ1 και εντοπίστη-καν 132 διαφορετικές θέσεις CpG, που παρουσίαζαν στατιστικώς σημαντική σύνδεση με την ύπαρξη διαβήτη. Είναι ήδη γνωστό ότι η υπομεθυλίωση ή η υπερμεθυλίωση ορισμένων γονιδίων, όπως τα GAD2 και HLA-DQB1, συνδέεται με το ΣΔτ1, ενώ το NFKB1 πα-ρουσιάζει ανώμαλη έκφραση στο ΣΔτ1. Για να εξαιρεθεί ο διαβή-της ή η ινσουλινοθεραπεία ως αιτία της ύπαρξης θέσεων μεταβλη-τής μεθυλίωσης (methylation variable positions, MVP), μελετήθηκαν άτομα θετικά για αυτοαντισώματα κατά των κυττάρων των νησιδί-ων, αρκετά έτη (μέση τιμή 7 έτη) πριν από την κλινική διάγνωση, και βρέθηκε ότι αυτά παρουσιάζουν το ίδιο «αποτύπωμα» MVP με αυτό που προσδιορίστηκε στους διδύμους. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι MVP ενδεχομένως σχηματίζονται νωρίς κατά την πορεία της νόσου, αν και δεν μπορούμε να γνωρίζουμε με βεβαιό-τητα εάν παίζουν αιτιολογικό ρόλο. Η παρατήρηση αυτή βρίσκεται στο στάδιο της επικύρωσης από το πρόγραμμα BLUEPRINT. Ω-στόσο η άποψη πως η μεθυλίωση του DNA επηρεάζει τον κίνδυνο εκδήλωσης ΣΔτ1 υποστηρίζεται από το εύρημα των Fradin et al., πως υπάρχουν διαφορές στη μεθυλίωση μεταξύ ασθενών με ΣΔτ1


και μη διαβητικών μαρτύρων. Οι ίδιοι ερευνητές εντόπισαν ένα μο-τίβο υπομεθυλίωσης τριών CpG, το οποίο απαντά σε στατιστικώς σημαντικό βαθμό στους ασθενείς με ΣΔτ1. Από τις πέντε θέσεις CpG που βρίσκονται εγγύς της θέσης έναρξης της μεταγραφής στον υποκινητή του γονιδίου της ινσουλίνης, οι τρεις παρουσιάζουν ση-μαντικά διαφορετική μεθυλίωση στο ΣΔτ1. Ένα εύρημα των Ziller et al. που υποστηρίζει τις παρατηρήσεις αυτές είναι το ότι τα εκτε-λεστικά ανοσοποιητικά αιμοκύτταρα (Τ κύτταρα CD4 και CD8 και B κύτταρα) παρουσιάζουν περιοχές DMR εμπλουτισμένες σε SNP σχετιζόμενους με αυτοάνοσες ασθένειες. Παρατήρησαν μάλιστα πως οι DMR σε ολόκληρο το γονιδίωμα ήταν ιδιαίτερα άφθονες σε πε-ριοχές υποκινητών και ενισχυτών.

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΓΟΝΙΔΙΩΝ - ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΣΤΙΣ ΑΝΟΣΟΜΕΣΟΛΑΒΟΥΜΕΝΕΣ ΝΟΣΟΥΣ

Υπάρχουν γενετικοί τόποι που προσδίδουν προδιάθεση σε α-σθένειες και σε πιθανούς περιβαλλοντικούς εκλυτικούς παράγοντες. Για παράδειγμα, οι 7 από τους 8 γενετικούς τόπους που συνδέονται με κίνδυνο προδιάθεσης σε λοίμωξη από Mycobacterium leprae α-ποτελούν επιβεβαιωμένα τόπους προδιάθεσης στη νόσο του Crohn. Στη σκλήρυνση κατά πλάκας, αλληλόμορφα κινδύνου στους τόπους HLA DRB1*16 και HLA Α*02 αλληλεπιδρούν με το κάπνισμα και αυξάνουν τον κίνδυνο εκδήλωσης της νόσου. Αρκετοί γενετικοί τό-ποι σχετιζόμενοι με IMD επηρεάζουν τις αντιδράσεις του ξενιστή σε ιογενείς λοιμώξεις, για παράδειγμα, ο τόπος IFIH1 περιλαμβάνει ένα κοινό σήμα παραλλαγής που συνδέεται με το ΣΔτ1.

Το μικροβίωμα του εντέρου

Ένα επιπλέον σύστημα γονιδίων στο σώμα μας σχηματίζεται από το μικροβίωμα του εντέρου. Το μικροβίωμα του εντέρου αφο-ρά στα τρισεκατομμύρια μικροοργανισμούς που διαβιούν στην άπω γαστρεντερική οδό. Συνολικά, τα γονιδιώματα αυτών των μικροβί-ων κωδικοποιούν μια ποικιλία μεταβολικών λειτουργιών, συμπερι-λαμβανομένης της βιοσύνθεσης βιταμινών και αμινοξέων, της απο-δόμησης πολυσακχαριτών προερχόμενων από τον ξενιστή και από


τις τροφές, οι οποίοι θα ήταν διαφορετικά άχρηστοι, της παραγω-γής λιπαρών οξέων βραχείας αλυσίδας και του μεταβολισμού της χολίνης. Ως εκ τούτου, το μικροβίωμα του εντέρου παίζει κρίσιμο ρόλο τόσο στο μεταβολισμό, όσο και στη λειτουργία του ανοσοποι-ητικού. Στα σημεία ελέγχου για την ανάπτυξη αυτοάνοσου διαβήτη που προσδιορίστηκαν σε μελέτες στον άνθρωπο και στα ζώα περι-λαμβάνονται εντερικοί παράγοντες, μεταξύ αυτών παράγοντες των τροφών και η εντερική μικροβιακή χλωρίδα.

Το μικροβίωμα του εντέρου και ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1

Δεδομένου ότι το μικροβιακό περιβάλλον του εντέρου στους α-σθενείς με ΣΔτ1 δεν υποστηρίζει την υγιή ωρίμαση του εντέρου και την ανοσολογική ανοχή στο έντερο, είναι πιθανόν ότι το εντερικό μικροβίωμα εμπλέκεται σε ένα ή περισσότερα στάδια της παθογένε-σης της νόσου. Φυσικά πολλές από τις μη γενετικές επιδράσεις που επηρεάζουν τον κίνδυνο εκδήλωσης ΣΔτ1 είναι πιθανώς διατροφι-κές, όπως η χαμηλή συχνότητα ή διάρκεια του θηλασμού, τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D, η αύξηση βάρους και τα υψηλά επίπεδα μιας γλυκοτοξίνης. Επιπλέον η διατροφή κατά τα πρώτα χρόνια της ζωής ρυθμίζει την ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων του ορού που σχετίζονται με το διαβήτη, ενώ ο απογαλακτισμός με βρεφικό γάλα υδρολυμέ-νης καζεΐνης μειώνει τον κίνδυνο αυτοανοσίας σχετιζόμενης με το διαβήτη. Το εντερικό μικροβίωμα περιλαμβάνει πολλά βακτήρια αλλά και ορισμένους ιούς (εντερικό ίωμα). Δεδομένου ότι ο ΣΔτ1 σχετίζεται με αύξηση της διαπερατότητας του εντέρου, της εντερι-κής φλεγμονής με δυσλειτουργία των ρυθμιστικών μηχανισμών και της απορυθμισμένης ανοχής στις από του στόματος προσλαμβανό-μενες ουσίες, φαίνεται πιθανό ότι το εντερικό μικροβίωμα παίζει κάποιο ρόλο στη νόσο.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Πιστεύεται ότι ο ΣΔτ1 είναι μια αυτοάνοση νόσος που οδηγεί στη μεσολαβούμενη από τα Τ κύτταρα καταστροφή των ινσουλινο-εκκριτικών β κυττάρων στα νησίδια του Langerhans. Είναι μια ορο-θετική IMD, η οποία συνδέεται κατά κύριο λόγο με αλληλόμορφα


HLA τάξης II. Οι ανοσορυθμιστικοί μηχανισμοί ποικίλλουν μεταξύ των διάφορων ατόμων και μεταξύ κυτταρικών τύπων, γεγονός που εκφράζει γενετική και επιγενετική ποικιλότητα και πιθανώς συμ-βάλλει στην προδιάθεση στις IMD. Αν και πολλοί γενετικοί τόποι προδιάθεσης στις IMD είναι πλειοτροπικοί, ορισμένοι παρουσιά-ζουν αρκετά πειστική ειδικότητα για συγκεκριμένους φαινότυπους. Μελέτες συσχέτισης ειδικής για συγκεκριμένους φαινότυπους σε ο-ροθετικές IMD ενοχοποιούν ιδιαίτερα τα γονίδια που κωδικοποιούν συναφή αυτοαντιγόνα, αλλά ένα μέρος της απούσας κληρονομικό-τητας της IMD μπορεί να αποδοθεί σε σπάνιες παραλλαγές. Ένα άλλο βασικό στοιχείο που ερμηνεύει την απούσα κληρονομικότητα ενδέχεται να είναι οι επιγενετικές επιδράσεις. Προκαταρκτικά δε-δομένα δείχνουν ότι οι μεταβολές στη μεθυλίωση του DNA ίσως προηγούνται της εκδήλωσης του ΣΔτ1 και ίσως ερμηνεύουν, μέχρι ένα βαθμό, τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-περιβάλλοντος που συμ-βάλλουν στον κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bernstein BE, Birney E, Dunham I, Green ED, Gunter C, Snyder M. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome. Nature 2012, 489: 57-74

2. Dang MN, Buzzetti R, Pozzilli P. Epigenetics in autoimmune diseases with focus on type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2013, 29: 8-18

3. Downes K, Pekalski M, Angus KL, Hardy M, Nutland S, Smyth DJ, et al. Reduced expression of IFIH1 is protective for type 1 diabetes. PLoS One 2010, 5: e12646

4. Fairfax BP, Makino S, Radhakrishnan J, Plant K, Leslie S, Dilthey A, et al. Genetics of gene expression in primary immune cells identifies cell type-specific master regulators and roles of HLA alleles. Nat Genet 2012, 44: 502-510

5. Fradin D, Le Fur S, Mille C, Naoui N, Groves C, Zelenika D, et al. Association of the CpG methylation pattern of the proximal insulin gene promoter with type 1 diabetes. PLoS One 2012, 7: e36278

6. Hardison RC, Taylor J. Genomic approaches towards finding cis-regula-tory modules in animals. Nat Rev Genet 2012, 13: 469-483

7. Leslie RD, Delli Castelli M. Age-dependent influences on the origins of autoimmune diabetes: evidence and implications. Diabetes 2004, 53: 3033-3040


8. Mathis D, Benoist C. The influence of the microbiota on type-1 diabetes: on the threshold of a leap forward in our understanding. Immunol Rev 2012, 245: 239-249

9. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, Thurman RE, Haugen E, Wang H, et al. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA. Science 2012, 337: 1190-1195

10. Miao F, Smith DD, Zhang L, Min A, Feng W, Natarajan R. Lymphocytes from patients with type 1 diabetes display a distinct profile of chromatin histone H3 lysine 9 dimethylation: an epigenetic study in diabetes. Dia-betes 2008, 57: 3189-3198

11. Parkes M, Cortes A, van Heel DA, Brown MA. Genetic insights into common pathways and complex relationships among immune-mediated diseases. Nat Rev Genet 2013, 14: 661-673

12. Rakyan VK, Down TA, Balding DJ, Beck S. Epigenome-wide association studies for common human diseases. Nat Rev Genet 2011, 12: 529-541

13. Smyth DJ, Cooper JD, Bailey R, Field S, Burren O, Smink LJ, et al. A genome-wide association study of nonsynonymous SNPs identifies a type 1 diabetes locus in the interferon-induced helicase (IFIH1) region. Nat Genet 2006, 38: 617-619

14. Smyth DJ, Plagnol V, Walker NM, Cooper JD, Downes K, Yang JH, et al. Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease. N Engl J Med 2008, 359: 2767-2777

15. Thurman RE, Rynes E, Humbert R, Vierstra J, Maurano MT, Haugen E, et al. The accessible chromatin landscape of the human genome. Nature 2012, 489: 75-82

16. Turnbaugh PJ, Ley RE, Mahowald MA, Magrini V, Mardis ER, Gordon JI. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444: 1027-1031

17. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, Cantarel BL, Duncan A, Ley RE, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457: 480-484

18. Vaarala O. Is the origin of type 1 diabetes in the gut? Immunol Cell Biol 2012, 90: 271-276

19. Young VB, Kahn SA, Schmidt TM, Chang EB. Studying the enteric microbiome in inflammatory bowel diseases: getting through the growing pains and moving forward. Front Microbiol 2011, 2: 144

20. Ziller MJ, Gu H, Müller F, Donaghey J, Tsai LT, Kohlbacher O, et al. Charting a dynamic DNA methylation landscape of the human genome. Nature 2013, 500: 477-481

Restoring innate defenses in diabetes and its complications: a model and a solution for the worse epidemic of the century

Helen V. Vlassara, J. Uribarri

INTRODUCTION

As the incidence of type 2 diabetes (T2D) continues to increase and its multifactorial etiology is still debated, new evidence points to lifestyle factors, as the critical predisposing factors. T2D as well as obesity are characterized by chronic inflammation and insulin resis-tance (IR), associated with chronically elevated oxidant stress (OS).

The importance of hyperglycemia in the pathogenesis of diabetic complications has been reinforced by clinical trials although more rée-cent studies point to additional risk factors. For instance, one way for hyperglycemia to cause cell injury is by fostering advanced glycation end products (AGEs). These are known to contribute to the compli-cations of diabetes by raising intracellular oxidative stress (OS). Com-pelling epidemiological evidence suggests that elevated AGEs may be a significant risk factor for type 1 diabetes, for beta cell injury and for peripheral IR. This evidence begs the question of the origin of the large concentrations of AGEs that could induce beta cell toxicity prior to diabetes onset. New studies have introduced an instructive view proposing that the abundance of pro-oxidant AGEs in the highly industrialized modern food environment could potentially account for the initiation and progression of pre-diabetes to diabetes.

HIGH SYSTEMIC AGEs - NOT ALWAYS FROM HIGH GLUCOSE

Among naturally occurring reducing sugars, glucose exhibits the

28 Helen V. Vlassara, J. Uribarri

slowest glycation rate, unlike fructose, glucose-6-phosphate or glycer-aldehyde-3-phosphate, which are intracellularly present at small levels, but can form AGEs at a faster rate, especially under high tempera-tures, i.e. ex vivo. The chemical transformation of amine-containing molecules by reducing sugars –whether on proteins, lipids or nucleo-tides– results in AGEs or Maillard products. Several well studied AG-Es, such as carboxymethyllysine (CML), pentosidine, or derivatives of methylglyoxal (MG), i.e. MG-H1, are among the better-characterized AGE compounds, currently serving as AGE markers.

It has now become evident that even in the absence of diabetes, AGEs can be introduced into the circulation together with nutrients processed by common methods such as dry heat or during tobacco smoking. Food processing, involving dry heat, ionization or irradiation, whether at the industrial or commercial levels, significantly accelerates the generation of new AGEs. Heat and dehydration are also common in home cooking. Such simple methods, though intended to improve safety, digestibility and transportability of foods, can amplify the for-mation of AGEs. For the food industry, AGEs in food are highly de-sirable, due to the profound effect of AGEs on food flavor, and hence on food consumption.

Human and animal studies demonstrated that about 10% of AG-Es contained in a meal can be absorbed into the circulation, of which two thirds remain in the body for 72 hours, long enough to promote OS, more AGEs and potentially tissue injury. Common AGEs, such as CML, MG-derivatives and others are thought as capable of induc-ing inflammatory events. Since the effects of both, exogenous and en-dogenous AGEs can be directly or indirectly blocked by anti-oxidants and anti-AGE agents, they have overlapping biological properties.

On a chronic basis, consumption of high AGE foods can cause a strain upon, and eventually a depletion of native defenses, setting the stage for disease, i.e. diabetes. A premature compromise or else an in-ability to mount sufficient anti-oxidant defenses may account for the fact that high serum AGE levels in mothers closely correlated with those of their newborns. Also, for the fact that within the first year of life these could predict higher plasma insulin or HOMA levels, but lower adiponec-tin levels. In this context, crucial epidemiological evidence has emerged identifying high levels of circulating AGEs as a risk factor for develop-

AGEs, cause of diabetes and its complications 29

ing T1D in ICA+ cohorts, which highlighted a new question, namely the origin of high AGE levels prior to diabetes and at a young age.

Based on semiquantitative but well-validated immune assays new information on the AGE content of common foods have began to illustrate that dry heat-involving food processing methods (typical-ly broiling, searing, and frying) significantly increase the content of AGEs in foods, unlike methods that utilize lower temperatures and more moisture or water (as in stewing, steaming, boiling). The same amount of protein or fat, if prepared under dry-heat, can dramatically influence the amount of glycoxidants delivered, the burden of which may lead to exhausted defenses (Figure 1). At the same time, practi-

EXOGENOUSAGEs

Depletion of Host Defenses

Inflammation,Apoptosis or Cell Death

OXIDANT STRESS

HighGlucose, FFAs

MitochondrialStress

E.R. StressROS,AGEs,NOS

Figure 1. Native and exogenous sources of oxidants, a most notable one being food derived AGEs, contribute to cellular and tissue injury in chronic diabetes.


cal tools have been developed for assessing dietary AGE intake, or for adjusting diets to a lower AGE content, while maintaining optimal caloric and nutrient intake.

ARE AGEs DIABETOGENIC AGENTS? MOUSE STUDIES

Extensive evidence demonstrates that AGEs can cause tissue in-jury, directly linking them to long-term diabetic complications. More-over, recent findings have shed new light suggesting that exogenous AGEs may actually cause reduced peripheral insulin responsiveness. Trans-generational studies of mice exposed for life to specific AGEs, such as methylglyoxal-derivatives (MG) - added to a low AGE diet at levels matching those in a standard mouse chow - showed that sus-tained exposure to glycoxidants can alter insulin receptor and IRS-1 phosphorylation levels and pattern, leading to impaired glucose-up-take, or fat mobilization from adipose tissue. These findings supported the view that prolonged exposure to an oxidant source that normally does not exist in nature, may compromise innate defenses, thus miss-fire inflammatory responses and foster metabolic defects. This view, while prompting investigation into potential epigenetic changes, has begun to receive support in the clinical setting, as is discussed later.

Several well-controlled animal studies have suggested that AGEs are also involved in islet β-cell damage in both T1D and T2D. Re-striction of external AGEs protected and maintained normal pan-creatic islet morphology and function in diverse models of diabetes, whether of genetic (i.e. non-obese diabetic (NOD) mice susceptible to autoimmune T1D or db/db+/+ mice prone to T2D) (Figure 2), or non-genetic etiology, i.e. dietary fat-induced or age-related diabetes. Subsequent data assigned AGE-mediated β-cell toxicity to the inhibi-tion of cytochrome-c oxidase and reduced ATP production, thus im-pairing insulin secretion. AGEs can also promote immune cell (T-cell, macrophage) recruitment, activation and β-cell cytotoxicity, apoptosis or cell death. AGER1 normally suppresses the effects of AGEs and ROS, and enhances SIRT1 expression and function in β-cells, posi-tively regulating insulin secretion (Figure 3). However under chronic high-level AGE conditions, AGER1, SIRT1 and other defenses are downregulated, thus possibly contributing to β-cell dysfunction. An


AGE inhibitor, aminoguanidine (AG) protected islet β-cell function both in vivo and in isolated rat islet. Other animal studies have ex-panded the mechanistic basis of these findings and together demon-strated that excessive AGEs have the potential of acting as diabeto-genic agents in the proper context.

DIET-DERIVED AGEs AND HUMAN HEALTH

High AGE levels in T2D patients had been attributed to endog-enous sources, namely hyperglycemia and OS until it was noted that non-diabetic persons too could have “diabetic” levels of serum AGEs and OS, if they consumed a diet with a high AGE content. In pursu-ing this further, it was noted that unlike previous dogma, serum AGEs correlated with dietary AGE intake, as well as with established mark-ers of OS and inflammation, such as hsCRP and TNFα, independent of age or diabetes. In non-diabetic subjects a significant association

A. Type 1 (NOD mice) B. Type 2 (Db/Db +/+ mice)

Standard AGE-Restriction Standard AGE-Restriction

Figure 2. AGE-Restriction protects islet structure and function in mice geneti-cally predisposed to Type 1 (A) and Type 2 Diabetes (B). Non-obese diabetic (NOD) mice (A), and db/db +/+ mice (B) were exposed to either standard or Low-AGE diet for life. Pancreatic islets from mice on AGE-restriction did not display the mononuclear cell infiltration, typical of NOD mice fed a stan-dard diet (AGE-rich) (H&E mag. 400,). Similarly, islets from age-matched db/db+/+ mice, after AGE-restriction, showed intact insulin production com-pared to those on regular diet (insulin staining, mag. 400).


with HOMA, an indicator of IR, was also noted suggesting that the standard western diet could serve as a constant source of oxidants (Figures 4A,B). This, if supported by larger trials, may prove critical for those subjets with ”non-obese” BMI who consume excessive AG-Es as these may raise their risk for the metabolic syndrome or T2D.

Other studies reported lowered levels of serum AGEs in diabetic patients after two months on a low-AGE diet. This and other stud-ies involving subjects with or without diabetes or with chronic kidney disease provide strong evidence that a low AGE diet program can be highly effective in reducing chronic OS and inflammation. Together

UCP2

ATP

InsulinK+Ca2+

iNOS

RAGE

AGER1

Glucoseβ-cell:

AGEs

ROS

Nf-kBAcl-p65

SIRT1

Figure 3. Dietary AGEs can impair insulin secretion in pancreatic islet β-cells. Pro-oxidant AGEs can induce iNOS, and the generation of mitochondrial ROS, by suppressing cytochrome-C levels and ATP generation, and impairing insulin release. They can also suppress the deacetylase SIRT1, which regulates UCP2, thus impairing membrane depolarization and β-cell secretory function.


Type 1, 2Diabetes

β-cell injury End Organ/Tissue injury

MetabolicSyndrome

Complications

Α.

InsulinResistance

Over-Nutrition

BMIObesity

B.

OXIDANTSINFLAMMOGENS

AGE-NUTRIENTS

CVD, CKD, CancerAlzheimer’sDementia

and Inflammation

APPETITE-ENHANCERS

Over - nutritionDepletion of Host Defenses

Chronic OS

BMIObesity

InsulinResistance

β-cellinjury

End Organ/Tissueinjury

MetabolicSyndrome Diabetes

(Type 1, 2)

Figure 4. Old and Novel Hypotheses Leading to Diabetes and Complications:A. Over-nutrition promotes obesity and insulin resistance and β-cell injury leading to diabetes by unclear mechanisms.B. The modern diet is generally rich in animal food products and is also typi-cally subject to heat-exposure. The resulting excess of AGEs include flavorful appetite-enhancing oxidants, which can exhaust native defense systems and simultaneously promote over-feeding and obesity, insulin resistance, β-cell in-jury and diabetes (Type 1 or 2), as well as their complications. New evidence has added dementia, cancer and bone disease, among others.


these studies bring into focus a new fact: the modern food environ-ment can act as a significant source of AGEs which are capable of altering native defenses and of disturbing anti-oxidant balance in hu-mans. Importantly, a dietary intervention, which utilizes a regimen of reduced AGE consumption, may represent a simple yet significant advance in the efficacy of anti-diabetic therapies.

AGE BALANCE: KEEPING A TIDE AT BAY

AGE catabolism is dependent on tissue anti-oxidant reserves, mac-romolecular turnover and receptor-mediated AGE degradation, prior to renal elimination. Steady-state AGE levels reflect not only glycemia, but also the balance of oral intake, endogenous formation, and catabo-lism of AGEs. At least two types of cellular AGE receptors have been characterized, AGER1 and RAGE. AGER1 binds, degrades AGEs and protects against oxidant injury (Figure 5). AGEs induce AGER1. Pro-longed excess of AGEs, however, depletes AGER1. The ensuing surplus OS promotes inflammation via RAGE, TLR4, EGFR and other recep-tors regulating the activities of NF-kB and other pathways. Chronically elevated AGEs, via high OS, are potent suppressors of a major NAD-deacetylase SIRT1 and a regulator of inflammation and the metabolic actions of insulin. AGER1, by engaging AGEs, controls many of these effects. The other type of AGE receptor, RAGE is thought to promote and perpetuate cell activation and tissue injury via increased OS.

The balance between these two receptors may be critical in the maintenance of oxidant homeostasis or progression to diabetes. How-ever, the protective AGER1, like SIRT1 and other defense mechanisms, is suppressed in chronic diabetes. Of note, AGER1, as well as SIRT1 and other defenses are restored after lowering the external oxidant burden, i.e., by AGE restriction. Taken together, assuming that AGER1 is important in the maintenance of normal AGE homeostasis, reduced AGER1 expression levels may signal a compromise in host defenses.

Degradation products of AGE-proteins resulting from the action of AGER1 and other receptor or non-receptor mechanisms give rise to AGE-peptides, which normally filter across the glomerular mem-brane. After filtration they can undergo variable degrees of tubular reabsorption or further catabolism by the proximal tubule, and excre-


tion in the urine. The active participation of the kidneys in the me-tabolism and excretion of AGEs is demonstrated by an inverse cor-relation between serum AGE levels and renal function estimated by glomerular filtration rate (GFR). A precise and quantitative analysis of the contribution of each of these processes is lacking in humans. It is, however, suggested in both animal and human studies, that even a modest degree of renal disease is associated with a markedly reduced excretion of oxidant AGEs.

FAILING ANTI-AGE DEFENSES: A ROAD TO HIGH OS AND CHRONIC INFLAMMATION

Ambient levels of AGEs and OS regulate the expression of AGE receptors as needed to maintain the glycoxidative balance. Thus, short-term fluctuations in AGEs can bring about changes in AGER1,

Figure 5. Partial list of known properties of AGER1, the best characterized anti-AGE receptor involved in the removal of AGEs, as well as in the main-tenance of host defenses and key anti-inflammatory effects. Loss of function of AGER1 in chronic diabetes and other conditions due to sustained oxidant AGE pressure is one way by which depleted host defenses and anti-oxidant mechanisms can lead to the maladaptive responses underlying diabetes and its complications.

AGE-R1

MEDIATES/ENHANCES:

AGE endocytosis, degradationDeacetylation of SIRT1, NF-κΒ p65, FOXO etc

Activity of NAMPT, [NAD+/NADH], etc

Activities of Insulin Receptor, IRS-1,-2 Tyr-/Ser- phosphorylationActivity of FOXO3a, MnSOD, GSH, etc

OPPOSES/SUPPRESSES: Intracellular AGEs, ROS

Activity of NAPDH ox. p47, gp91

Activity of p66shc Expression and signaling of RAGE, EGFR

Activity of PKCδ, Akt, NF-κΒ, etc


as well as in RAGE levels. Under chronic diabetes or chronic kidney disease, however, the situation is quite different. RAGE levels contin-ue to rise, while AGER1 levels are uniformly suppressed even during full anti-diabetic therapy, indicating persistently high OS. However, when diabetic patients followed a low-AGE diet for 4 months, AG-ER1 levels were restored to normal, while RAGE levels were effec-tively suppressed. This pattern suggests that a functional depletion of AGER1 could be important in diabetic tissue injury as it could lead to intracellular AGE accumulation, ROS generation, and suppression of SIRT1, followed by a further increase in pro-inflammatory RAGE and NF-kB activity. Thus, the hyper-activation of pro-inflammatory factors could be the consequence of a failure of anti-AGE and anti-OS defenses, such as AGER1 to fend off perpetual OS.

From the clinical and animal studies available, it may also be con-cluded that innate defenses and anti-oxidant mechanisms can be rap-idly bolstered by the effective reduction of external oxidants, rather than by adding anti-oxidant supplements, which though perfectly func-tional, may be insufficient compared to the magnitude of their targets.

DIABETES, DIABETIC COMPLICATIONS AND THE NEW PARADOX

Because hyperglycemia has traditionally been thought to be the principal source of AGEs, intensive control of hyperglycemia was ex-pected to also control the consequences of AGEs on diabetic vascu-lar complications. Recently conducted large studies (ACCORD, AD-VANCE, VADT) have, however, failed to produce these long-antici-pated results highlighting a need to identify new precipitating factors. For instance, measures to assess and modulate exogenously derived AGEs might have influenced these results. Furthermore, well-con-trolled cellular and animal studies suggest that a chronic exogenous overload of oxidant AGEs can incite β-cell injury and thus the occur-rence of T1D and T2D diabetes and their complications.

The contributing role of AGEs in human diabetes, but also in human non-diabetes related CVD or CKD is fairly well established.

The suggestion that food-derived AGEs could pose risk not on-ly for diabetic vascular disease, but diabetes per se, has introduced


a new paradox, whereby hyperglycemia could be the downstream ef-fect of excessive AGEs, not a pre-requisite. Thus, in a study on T2D subjects, baseline serum AGEs were shown to correlate with fasting insulin, HOMA-IR and BMI and after a 4-month treatment with an AGE-restricted diet, a significant reduction in plasma insulin and leptin were associated with a marked rise in adiponectin, consistent with improved insulin sensitivity. There were also significant increases in AGER1 and SIRT1 levels tied to reduced mononuclear cell NF-κB activity and decreased TNFα levels, all consistent with suppressed inflammation following the intervention.

That dietary AGEs could also have a direct and immediate im-pact on the vasculature was suggested in separate studies. The tran-sient AGE effects shown by these studies underscored the possibility that repeated or sustained “stress” from the frequent intake of certain AGE-laden foods or beverages - apart from an excess of glucose or lip-ids - could set the stage for long-term vascular and other tissue injury.

LIFESTYLE CHANGES AND ORAL AGENTS THAT CAN PREVENT AGE FORMATION AND AGE GASTROINTESTI-NAL ABSORPTION

On the practical level, a low AGE intake can be easily achieved by using lower heat, higher humidity (e.g. instead of roasting, grilling or frying, use stewing, poaching, etc) and by avoiding highly processed pre-packaged and fast foods. Patients with diabetes have found such a program to be easily incorporated into their personal and family life.

Various inhibitors of post-Amadori glycation intermediates (gly-oxal, methylglyoxal, 3-deoxyglucosone) have been described, including aminoguanidine, pyridoxamine, befotiamine and ORB-9195 and some may become available for clinical use in the future.

Several authors have suggested the use of antioxidants as anti-AGE agents, i.e. vitamin E, N-acetylcysteine, taurine, alpha lipoic ac-id, penicillamine, nicanartine and others. The failure of oral antioxi-dants may not be surprising since previous trials did not consider the large surplus of exogenous glycoxidants entering the gastrointestinal tract and likely neutralizing them,. More studies with new agents and expanded range of dosages will be needed.


In this context, a new study introduced sevelamer carbonate, an oral non-absorbable negatively charged polymer, known clinically for its phosphate-binding capacity. The agent, in addition to phosphates, can bind AGEs in a pH-dependent manner, and thus possibly seques-ter AGEs in the gut. After 2 months, sevelamer carbonate, but not CaCO3, another phosphate-binder that does not bind AGEs, effec-tively lowered circulating AGEs, as well as markers of OS and inflam-mation in diabetic subjects with chronic kidney disease. Of particular interest was that AGER1 and SIRT-1 were restored to normal levels. This alternative strategy, while currently under further clinical inves-tigation, provides critical support to the benefits of AGE-restriction and may offer an important adjunct treatment strategy.

CONCLUSIONS

A major environmental shift over the past half century is the en-richment of the food environment with AGEs, palatable pro-oxidant substances, which can promote both overnutrition and oxidant over-load. Sustained oxidant overload by overwhelming host defenses can lead to high and unopposed oxidant stress and chronic inflammation. These states can over time impair insulin production and/or sensitiv-ity and lead to diabetes. The fact that AGEs contribute significantly to OS and inflammation in diabetes and diabetic complications is no longer debated. Hyperglycemia is a significant driving force for AGE formation, especially when it arrives upon a premise of pre-existing overt OS. It is becoming increasingly clear, however, that the common diet is a carrier of pre-formed AGEs, and it thus, may be a key initia-tor of high OS. This is of particular concern in subjects not only with diabetes but also with pre-diabetes. Thus, AGE overload as a cause of diabetes is an area of major clinical relevance. Aiming to reduce both the exogenous or food-derived AGEs in addition to or beyond lowering endogenous hyperglycemia-derived AGEs seems to be a sound target for lasting benefits against diabetes and its complications. While many pharmacologic anti-AGE therapies are under development, their effi-cacy remains to be proven. In the interim, screening for and advising those with high AGE markers or consumption may be a first move in this direction that is worth considering.


REFERENCES

1. Beyan H, Riese H, Hawa MI, Beretta G, Davidson HW, Hutton JC, et al. Glycotoxin and autoantibodies are additive environmentally determined predictors of type 1 diabetes: a twin and population study. Diabetes 2012, 61: 1192-1198

2. Cai W, He JC, Zhu L, Lu C, Vlassara H. Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses cell oxidant stress and activation signal-ing via EGF receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103: 13801-13806

3. Cai W, Torreggiani M, Zhu L, Chen X, He JC, Striker GE, et al. AGER1 regulates endothelial cell NADPH oxidase-dependent oxidant stress via PKC-delta: implications for vascular disease. Am J Physiol Cell Physiol 2010, 298: C624-632

4. Cai W, Ramdas M, Zhu L, Chen X, Striker GE, Vlassara H. Oral advanced glycation endproducts (AGEs) promote insulin resistance and diabetes by depleting the antioxidant defenses AGE receptor-1 and sirtuin 1. Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109: 15888-15893

5. Coughlan MT, Yap FY, Tong DC, Andrikopoulos S, Gasser A, Thallas-Bonke V, et al. Advanced glycation end products are direct modulators of β-cell function. Diabetes 2011, 60: 2523-2532

6. Goldberg T, Cai W, Peppa M, Dardaine V, Baliga BS, Uribarri J, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc 2004, 104: 1287-1291

7. Mericq V, Piccardo C, Cai W, Chen X, Zhu L, Striker GE, et al. Mater-nally transmitted and food-derived glycotoxins: a factor preconditioning the young to diabetes? Diabetes Care 2010, 33: 2232-2237

8. Negrean M, Stirban A, Stratmann B, Gawlowski T, Horstmann T, Götting C, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro- and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 2007, 85: 1236-1243

9. Uribarri J, Stirban A, Sander D, Cai W, Negrean M, Buenting CE, et al. Single oral challenge by advanced glycation end products acutely impairs endothelial function in diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes Care 2007, 30: 2579-2582

10. Uribarri J, Cai W, Peppa M, Goodman S, Ferrucci L, Striker G, et al. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts: Two links to inflammatory response, oxidative stress and aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007, 62: 427-433

11. Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, Cai W, Chen X, Pyzik R, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc 2010, 110: 911-916


12. Uribarri J, Cai W, Ramdas M, Goodman S, Pyzik R, Chen X, et al. Restriction of advanced glycation end products improves insulin resistance in human type 2 diabetes: potential role of AGER1 and SIRT1. Diabetes Care 2011, 34: 1610-1616

13. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med 2002, 251: 87-101

14. Vlassara H, Cai W, Crandall J, Goldberg T, Oberstein R, Dardaine V, et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99: 15596-15601

15. Vlassara H, Striker G. Glycotoxins in the diet promote diabetes and diabetic complications. Curr Diab Rep 2007, 7: 235-241

16. Vlassara H, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Yong A, Chen X, et al. Protection against loss of innate defenses in adulthood by low advanced glycation end products (AGE) intake: role of the antiinflammatory AGE receptor-1. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 4483-4491

17. Vlassara H, Torreggiani M, Post JB, Zheng F, Uribarri J, Striker GE. Role of oxidants/inflammation in declining renal function in chronic kidney diseases and normal aging. Kidney Int Suppl 2009, 114: S3-11

18. Vlassara H. AGEs as a preventable cause of diabetes and its complica-tions. Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 2011, 24: 155-160

19. Vlassara H, Striker GΕ. AGE restriction in diabetes mellitus: a paradigm shift. Nat Rev Endocrinol 2011, 7: 526-539

20. Vlassara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation end prod-ucts in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012, 7: 934-942

Αποκατάσταση των εγγενών μηχανισμών άμυνας στο διαβήτη και τις επιπλοκές του: ένα μοντέλο και μια λύση για τη χειρότερη επιδημία του αιώνα

Helen V. Vlassara, J. Uribarri

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Καθώς συνεχίζει να αυξάνεται η επίπτωση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και η πολυπαραγοντική αιτιολογία του πα-ραμένει αντικείμενο συζήτησης, νέα στοιχεία δείχνουν ότι παράγο-ντες του τρόπου ζωής αποτελούν τους πιο κρίσιμους προδιαθεσι-κούς παράγοντες. Ο ΣΔτ2 και η παχυσαρκία χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή και αντίσταση στην ινσουλίνη (IR), που συνδέο-νται με χρονίως αυξημένο οξειδωτικό στρες (OS).

Η σημασία της υπεργλυκαιμίας στην παθογένεση των διαβητικών επιπλοκών υποστηρίζεται από κλινικές δοκιμές, αν και κάποιες πιο πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν πρόσθετους παράγοντες κινδύνου. Για παράδειγμα, ένας τρόπος μέσω του οποίου η υπεργλυκαιμία προκαλεί κυτταρική βλάβη είναι η παραγωγή τελικών προϊόντων υψηλής μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (AGE). Είναι γνωστό ότι αυτά συμβάλλουν στις επιπλοκές του διαβήτη λόγω αύξησης του ενδοκυτ-ταρικού οξειδωτικού στρες (OS). Πειστικά επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι τα αυξημένα επίπεδα AGE ενδέχεται να αποτελούν ση-μαντικό παράγοντα κινδύνου για το διαβήτη τύπου 1, τη βλάβη των β-κυττάρων και την περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη (IR). Τα στοιχεία αυτά εγείρουν το ερώτημα της προέλευσης των μεγάλων



συγκεντρώσεων AGE, οι οποίες ενδεχομένως ασκούν τοξικότητα επί των β-κυττάρων πριν από την εκδήλωση του διαβήτη. Νέες με-λέτες έχουν εισαγάγει μια διδακτική άποψη σύμφωνα με την οποία η αφθονία των οξειδωτικών AGE στο έντονα βιομηχανοποιημένο σύγχρονο διατροφικό περιβάλλον θα μπορούσε πιθανώς να ευθύ-νεται για την έναρξη και την εξέλιξη του προδιαβήτη σε διαβήτη.

ΥΨΗΛΑ ΕΠΙΠΕΔΑ AGE ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ - ΔΕΝ ΟΦΕΙΛΟ-ΝΤΑΙ ΠΑΝΤΟΤΕ ΣΤΗΝ ΥΨΗΛΗ ΓΛΥΚΟΖΗ

Από τα αναγωγικά σάκχαρα που απαντούν στη φύση, η γλυκόζη είναι αυτή που εμφανίζει το βραδύτερο ρυθμό μη ενζυμικής γλυκο-ζυλίωσης, σε αντίθεση με τη φρουκτόζη, την 6-φωσφορική γλυκόζη και την 3-φωσφορική γλυκεραλδεΰδη, οι οποίες απαντούν σε χα-μηλά επίπεδα εντός των κυττάρων, αλλά μπορούν να σχηματίσουν AGE με ταχύτερο ρυθμό ιδίως σε υψηλές θερμοκρασίες, δηλαδή ex vivo. Ο χημικός μετασχηματισμός μορίων που περιέχουν αμίνες, όπως πρωτεΐνες, λιπίδια ή νουκλεοτίδια, από τα αναγωγικά σάκχα-ρα παράγει AGE ή προϊόντα Maillard. Πολλά καλώς μελετημένα AGE, όπως η καρβοξυμεθυλολυσίνη (CML), η πεντοσιδίνη και τα παράγωγα της μεθυλογλυοξάλης (MG), π.χ. η MG-H1, περιλαμβά-νονται στις πιο καλά χαρακτηρισμένες ενώσεις AGE και χρησιμο-ποιούνται σήμερα ως δείκτες των επιπέδων AGE.

Σήμερα είναι πλέον σαφές ότι, ακόμη και σε άτομα χωρίς διαβήτη, τα AGE μπορούν να εισέρθουν στην κυκλοφορία μαζί με θρεπτικές ουσίες μετά από επεξεργασία με κοινές μεθόδους, όπως η θέρμαν-ση εν ξηρώ ή με το κάπνισμα τσιγάρων. Η επεξεργασία τροφίμων με θέρμανση εν ξηρώ, ιονισμό ή ακτινοβόληση, είτε σε βιομηχανι-κό είτε σε εμπορικό επίπεδο, επιταχύνει σημαντικά την παραγωγή νέων AGE. Θέρμανση και αφυδάτωση συμβαίνουν επίσης συχνά κατά το μαγείρεμα στο σπίτι. Παρότι επιδιώκουν να καταστήσουν τα τρόφιμα πιο ασφαλή, εύπεπτα και κατάλληλα για μεταφορά, αυ-τές οι απλές μέθοδοι μπορούν να επιτείνουν το σχηματισμό AGE. Για τη βιομηχανία τροφίμων η παρουσία AGE στα τρόφιμα είναι ιδιαίτερα επιθυμητή, καθώς αυτά επηρεάζουν σημαντικά τη γεύση των τροφίμων, άρα και την κατανάλωσή τους.

Μελέτες στον άνθρωπο και σε ζώα έδειξαν ότι ένα ποσοστό

AGEs, αίτιο διαβήτη και των επιπλοκών του 43

περίπου 10% των AGE, που περιέχονται σε ένα γεύμα, μπορεί να εισέρθει στην κυκλοφορία και τα δύο τρίτα από αυτά παραμένουν στο σώμα για 72 ώρες, χρόνο αρκετό, για να ενισχυθεί η πρόκληση οξειδωτικού στρες, η παραγωγή περισσότερων AGE και ενδεχομέ-νως η ιστική βλάβη. Πιστεύεται ότι τα κοινά AGE, όπως η CML, τα παράγωγα της MG και άλλα, μπορούν να επαγάγουν φλεγμονώδη συμβάντα. Δεδομένου ότι οι επιδράσεις τόσο των εξωγενών, όσο και των ενδογενών AGE μπορούν να αποτραπούν άμεσα ή έμμεσα από αντιοξειδωτικές ουσίες και ουσίες με δράση αντι-AGE, αυτά έχουν αλληλοεπικαλυπτόμενες βιολογικές ιδιότητες.

Σε χρόνια βάση η κατανάλωση τροφών πλούσιων σε AGE μπορεί να επιβαρύνει και τελικά να εξαντλήσει τους εγγενείς μηχανισμούς άμυνας του οργανισμού προετοιμάζοντας το έδαφος για την εκδήλω-ση νόσου, δηλαδή διαβήτη. Η πρόωρη δυσλειτουργία ή κάποια άλλη αδυναμία ενεργοποίησης επαρκών αντιοξειδωτικών μηχανισμών άμυ-νας μπορεί να ευθύνεται για το γεγονός ότι τα υψηλά επίπεδα AGE στον ορό των μητέρων παρουσιάζουν στενή συσχέτιση με τα επίπεδα των νεογνών. Το ίδιο ισχύει για το γεγονός ότι κατά το πρώτο έτος της ζωής τα επίπεδα αυτά αποτελούν δείκτη πρόβλεψης υψηλότε-ρων επιπέδων ινσουλίνης στο πλάσμα και υψηλότερων τιμών HOMA αλλά χαμηλότερων επιπέδων αδιπονεκτίνης. Σε αυτό το πλαίσιο έ-χουν προκύψει κρίσιμα επιδημιολογικά στοιχεία που υποδεικνύουν τα υψηλά επίπεδα AGE στην κυκλοφορία ως παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη ΣΔτ1 σε ομάδες ατόμων ICA+. Προκύπτει έτσι ένα νέο ερώτημα σχετικά με την προέλευση των υψηλών επιπέδων AGE πριν την εκδήλωση του διαβήτη και σε μικρή ηλικία.

Νέες πληροφορίες σχετικά με την περιεκτικότητα μερικών κοι-νών τροφών σε AGE, που προέκυψαν με ημιποσοτικές αλλά καλώς επικυρωμένες ανοσολογικές μεθόδους, δείχνουν ότι οι μέθοδοι ε-πεξεργασίας τροφίμων με θέρμανση εν ξηρώ (κυρίως το ψήσιμο, το τσιγάρισμα και το τηγάνισμα) αυξάνουν σημαντικά την περιεκτικό-τητα των τροφών σε AGE, σε αντίθεση με τις μεθόδους που χρη-σιμοποιούν χαμηλότερες θερμοκρασίες και υψηλότερη υγρασία ή νερό (όπως το μαγείρεμα στην κατσαρόλα ή στον ατμό και το βρά-σιμο). Η ίδια ποσότητα πρωτεΐνης ή λίπους, εάν παρασκευαστεί με θέρμανση εν ξηρώ, μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ποσότητα των παραγόμενων γλυκοζυλιωμένων οξειδωτικών ουσιών, με αποτέ-


λεσμα την εξάντληση των μηχανισμών άμυνας του οργανισμού (Ει-κόνα 1). Παράλληλα έχουν αναπτυχθεί πρακτικά εργαλεία για την εκτίμηση της πρόσληψης AGE με τη διατροφή ή για την προσαρμο-γή της διατροφής, ώστε να μειωθεί η περιεκτικότητα σε AGE, ενώ διατηρείται η βέλτιστη πρόσληψη θερμίδων και θρεπτικών ουσιών.

ΤΑ AGEs ΕΙΝΑΙ ΔΙΑΒΗΤΟΓΟΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ; ΜΕΛΕΤΕΣ ΣΕ ΠΟΝΤΙΚΟΥΣ

Πολλά στοιχεία δείχνουν ότι τα AGEs μπορούν να προκαλέσουν βλάβη των ιστών, συνδέοντάς τα άμεσα με μακροπρόθεσμες διαβη-

ΕΞΩΓΕΝΗAGE

Εξάντληση μηχανισμών άμυνας

Φλεγμονή,απόπτωση ή κυτταρικός θάνατος

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ

Υψηλή γλυκόζη,ελεύθερα λιπαρά οξέα

Μιτοχονδριακήκαταπόνηση

Καταπόνηση ERROS,AGE,NOS

Εικόνα 1. Εγγενείς και εξωγενείς πηγές οξειδωτικών, μία από τις σημαντι-κότερες από αυτές είναι τα AGE που λαμβάνονται με τις τροφές και συμ-βάλλουν στις κυτταρικές και ιστικές βλάβες στο χρόνιο διαβήτη.


τικές επιπλοκές. Επιπλέον, πρόσφατα ευρήματα προσφέρουν νέες πληροφορίες που υποδηλώνουν ότι τα εξωγενή AGEs ενδέχεται στην πραγματικότητα να προκαλούν μειωμένη περιφερική ικανότητα α-πόκρισης στην ινσουλίνη. Διαγενεακές μελέτες σε ποντικούς που ε-κτέθηκαν ισοβίως σε συγκεκριμένα AGEs, όπως τα παράγωγα μεθυ-λογλυοξάλης (MG), τα οποία προστέθηκαν σε δίαιτα χαμηλών AGEs σε επίπεδα αντίστοιχα μιας τυπικής τροφής ποντικών, έδειξαν ότι η παρατεταμένη έκθεση σε γλυκοζυλιωμένες οξειδωτικές ουσίες μπο-ρεί να τροποποιήσει τα επίπεδα και την κατανομή της φωσφορυλί-ωσης των υποδοχέων ινσουλίνης και του IRS-1, με αποτέλεσμα τη διαταραχή της πρόσληψης γλυκόζης ή της κινητοποίησης των λιπών από το λιπώδη ιστό. Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την άποψη ότι η παρατεταμένη έκθεση σε μια πηγή οξειδωτικών, η οποία δεν απα-ντά κανονικά στη φύση, μπορεί να βλάψει τους εγγενείς μηχανισμούς

A. Τύπος 1 (ποντικοί NOD) B. Τύπος 2 (ποντικοί db/db +/+)

Τυπική Με περιορισμό AGEΤυπική Με περιορισμό AGE

Εικόνα 2. Ο περιορισμός των AGE προστατεύει τη δομή και τη λειτουρ-γία των νησιδίων σε ποντικούς με γενετική προδιάθεση σε διαβήτη τύπου 1 (Α) και τύπου 2 (B). Μη παχύσαρκοι διαβητικοί ποντικοί (NOD) (A) και ποντικοί db/db +/+ (B) έλαβαν είτε τυπική διατροφή είτε διατροφή με χα-μηλά επίπεδα AGE ισοβίως. Παγκρεατικά νησίδια από ποντικούς υπό δίαι-τα περιορισμού AGE δεν εμφανίζουν τη διείσδυση μονοπύρηνων κυττάρων που χαρακτηρίζει τους ποντικούς NOD, οι οποίοι είχαν λάβει την τυπική διατροφή (πλούσια σε AGE) (Η&Ε 400). Ομοίως νησίδια από ποντικούς db/db +/+ αντίστοιχης ηλικίας, μετά από περιορισμό της πρόσληψης AGE, παρουσίασαν ανεπηρέαστη παραγωγή ινσουλίνης σε σύγκριση με ποντικούς υπό κανονική διατροφή (χρώση ινσουλίνης, 400).


άμυνας, με αποτέλεσμα την απρόσφορη ενεργοποίηση των φλεγμο-νωδών απαντήσεων και την υποκίνηση μεταβολικών διαταραχών. Η άποψη αυτή, που αποτελεί έναυσμα για τη διερεύνηση πιθανών επι-γενετικών τροποποιήσεων, έχει αρχίσει να συγκεντρώνει υποστήριξη και από ευρήματα σε κλινικές συνθήκες, όπως θα δούμε παρακάτω.

Αρκετές καλώς ελεγχόμενες μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι τα AGEs συμμετέχουν επίσης στην πρόκληση βλάβης στα β-κύτταρα των νησι-δίων τόσο στο ΣΔτ1, όσο και στο ΣΔτ2. Ο περιορισμός της πρόσληψης εξωγενών AGEs προστατεύει και διατηρεί τη φυσιολογική μορφολογία και λειτουργία των παγκρεατικών νησιδίων σε διάφορα μοντέλα του διαβήτη τόσο με γενετική (μη παχύσαρκοι διαβητικοί ποντικοί (NOD) με προδιάθεση σε αυτοάνοσο ΣΔτ1 ή ποντικοί db/db+/+ με προδιά-θεση σε ΣΔτ2) (Εικόνα 2), όσο και με μη γενετική αιτιολογία, δηλαδή διαβήτη οφειλόμενο σε διατροφή πλούσια σε λίπη ή σχετιζόμενο με την ηλικία. Μεταγενέστερα δεδομένα συνέδεσαν τη μεσολαβούμενη από τα AGE τοξικότητα στα β-κύτταρα με την αναστολή της οξειδάσης του κυτοχρώματος c και τη μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ, η οποία διαταράσσει την έκκριση ινσουλίνης. Τα AGEs μπορούν επίσης να προάγουν την προσέλκυση και την ενεργοποίηση ανοσοποιητικών κυττάρων (Τ κύτ-ταρα, μακροφάγα) και την κυτταροτοξικότητα, την απόπτωση ή το θά-νατο των β-κυττάρων. Ο AGER1 κανονικά καταστέλλει τις επιδράσεις των AGE και των ROS και ενισχύει την έκφραση και τη λειτουργία της SIRT1 στα β-κύτταρα, με αποτέλεσμα τη θετική ρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης (Εικόνα 3). Ωστόσο, υπό συνθήκες χρονίως υψηλών επιπέ-δων AGE, ο AGER1, η SIRT1 και άλλοι μηχανισμοί άμυνας ρυθμίζο-νται αρνητικά, γεγονός που ενδεχομένως συμβάλλει στη δυσλειτουρ-γία των β-κυττάρων. Ένας αναστολέας των AGEs, η αμινογουανιδίνη (AG), προστατεύει τη λειτουργία των β-κυττάρων των νησιδίων τόσο in νίνο, όσο και σε απομονωμένα νησίδια επίμυ. Άλλες μελέτες σε ζώα έ-χουν διευρύνει τη μηχανιστική βάση των ευρημάτων αυτών και δείχνουν συνολικά ότι οι υπερβολικές ποσότητες AGE έχουν τη δυνατότητα να δράσουν ως διαβητογόνοι παράγοντες υπό τις κατάλληλες συνθήκες.

AGEs ΤΗΣ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΚΑΙ ΑΝΘΡΩΠΙΝΗ ΥΓΕΙΑ

Τα υψηλά επίπεδα AGEs σε ασθενείς με ΣΔτ2 αποδίδονταν πα-λαιότερα σε ενδογενείς πηγές, και συγκεκριμένα την υπεργλυκαιμία


και τo OS, μέχρι που διαπιστώθηκε ότι ακόμα και μη διαβητικά άτο-μα μπορούν να έχουν επίπεδα AGE ορού και OS αντίστοιχα των δια-βητικών, εάν ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε AGE. Κατά την περαιτέρω μελέτη του ευρήματος αυτού παρατηρήθηκε ότι, σε αντίθεση με την προηγούμενη επικρατούσα άποψη, τα επίπεδα των AGE στον ορό παρουσίαζαν συσχέτιση με την πρόσληψη AGE με τη διατροφή, καθώς και με καθιερωμένους δείκτες του OS και της φλεγμονής, όπως η hsCRP και ο TNFα, ανεξάρτητα από την ηλικία ή

UCP2

ATP

Ινσουλίνη K+Ca2+

iNOS

RAGE

AGER1

Γλυκόζηβ-κύτταρο

AGE

ROS

Nf-kBAcl-p65

SIRT1

Εικόνα 3. Τα AGE της διατροφής μπορούν να επηρεάσουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων. Τα οξειδωτικά AGE μπορούν να επαγάγουν το σχηματισμό iNOS και την παραγωγή μιτο-χονδριακών ROS μέσω καταστολής των επιπέδων του κυτοχρώματος c και του σχηματισμού ΑΤΡ, με αποτέλεσμα τη διαταραχή στην έκλυση ινσουλί-νης. Μπορούν επίσης να καταστείλουν την αποακετυλάση SIRT1, η οποία ρυθμίζει τη UCP2, με συνέπεια τη διαταραχή της εκπόλωσης της κυτταρικής μεμβράνης και της εκκριτικής λειτουργίας των β-κυττάρων.


την παρουσία διαβήτη. Σε μη διαβητικά άτομα παρατηρήθηκε επίσης σημαντική συσχέτιση με την τιμή HOMA, ένα δείκτη της IR, γεγονός που υποδηλώνει ότι η τυπική δυτική διατροφή πιθανόν να λειτουργεί ως διαρκής πηγή οξειδωτικών ουσιών (Εικόνες 4Α,Β). Εάν αυτό ε-πιβεβαιωθεί σε μεγαλύτερες μελέτες, μπορεί να αποδειχτεί κρίσιμης σημασίας για τα άτομα με δείκτη BMI εκτός της κλίμακας της πα-χυσαρκίας, τα οποία καταναλώνουν υπερβολικά AGEs, καθώς αυτά μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο για μεταβολικό σύνδρομο ή ΣΔτ2.

Άλλες μελέτες ανέφεραν μείωση των επιπέδων των AGE στον ορό διαβητικών ασθενών μετά από δύο μήνες διατροφής με δίαι-τα χαμηλής περιεκτικότητας σε AGE. Αυτή η μελέτη μαζί με άλλες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν ασθενείς με ή χωρίς διαβήτη ή με χρόνια νεφροπάθεια παρέχουν ισχυρά στοιχεία υπέρ της άποψης πως ένα πρόγραμμα διατροφής χαμηλής περιεκτικότητας σε AGE μπορεί να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό στη μείωση του χρόνιου OS και της φλεγμονής. Συνολικά, αυτές οι μελέτες αναδεικνύουν ένα νέο γεγονός, ότι το σύγχρονο διατροφικό περιβάλλον μπορεί να λειτουργήσει ως σημαντική πηγή AGE, τα οποία έχουν τη δυνα-τότητα να τροποποιούν τους εγγενείς μηχανισμούς άμυνας και να διαταράσσουν την ισορροπία των αντιοξειδωτικών στον άνθρωπο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι μια διατροφική παρέμβαση, η οποία θα εφαρμόζει ένα σχήμα μειωμένης κατανάλωσης AGE, πι-θανόν να αποτελεί ένα απλό αλλά σημαντικό βήμα προόδου στην αποτελεσματικότητα των αντιδιαβητικών θεραπειών.

ΙΣΟΖΥΓΙΟ AGEs: ΑΝΑΣΧΕΣΗ ΜΙΑΣ ΠΛΗΜΜΥΡΙΔΑΣ

Ο καταβολισμός των AGE εξαρτάται από τα ιστικά αποθέματα αντιοξειδωτικών, το ρυθμό ανανέωσης των μακρομορίων και την επιτελούμενη μέσω υποδοχέων αποδόμηση των AGE πριν από την απέκκρισή τους μέσω των νεφρών. Τα επίπεδα AGE σε σταθερή κατάσταση δεν αντικατοπτρίζουν μόνο τη γλυκαιμία αλλά και την ισορροπία μεταξύ της λήψης από του στόματος, της ενδογενούς πα-ραγωγής και του καταβολισμού των AGE. Έχουν χαρακτηριστεί τουλάχιστον δύο τύποι κυτταρικών υποδοχέων των AGE, ο AGER1 και ο RAGE. Ο AGER1 δεσμεύει και αποδομεί τα AGE και προ-στατεύει από την οξειδωτική βλάβη (Εικόνα 5). Τα AGE επάγουν


Διαβήτηςτύπου 1, 2

Βλάβη τωνβ-κυττάρων

Βλάβη τελικώνοργάνων/ιστών

Μεταβολικόσύνδρομο

Επιπλοκές

Α.

Αντίστασηστην ινσουλίνη

Υπερσιτισμός

BMIΠαχυσαρκία

B.

OXIDANTSINFLAMMOGENS

ΘΡΕΠΤΙΚΕΣΟΥΣΙΕΣ AGE

Καρδιοαγγειακή νόσος,χρόνια νεφροπάθεια,

καρκίνοςΆνοια, Alzheimer

και φλεγμονή

ΕΝΙΣΧΥΤΙΚΑΟΡΕΞΗΣ

ΥπερσιτισμόςΕξάντληση μηχανισμών άμυνας

Χρόνιο OS

Αντίσταση στηνινσουλίνη

Βλάβη τωνβ-κυττάρων

Βλάβη τελικώνοργάνων/ιστών

Μεταβολικόσύνδρομο Διαβήτης

(τύπου 1, 2)

BMIΠαχυ-σαρκία

Εικόνα 4. Παλαιά και νέα υπόθεση για την εμφάνιση του διαβήτη και των επιπλοκών του:A. Ο υπερσιτισμός προάγει την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη βλάβη των β-κυττάρων που οδηγεί σε διαβήτη μέσω άγνωστων μη-χανισμών.B. Η σύγχρονη διατροφή είναι γενικά πλούσια σε ζωικά τρόφιμα, τα οποία κατά κανόνα παρασκευάζονται με έκθεση σε θερμότητα. Τα επιπλέον AGE, που προκύπτουν εξαιτίας αυτών, περιλαμβάνουν εύγευστες οξειδωτικές ου-σίες που αυξάνουν την όρεξη και οι οποίες μπορούν να εξαντλήσουν τα εγγενή συστήματα άμυνας και ταυτόχρονα προάγουν τον υπερσιτισμό και την παχυσαρκία, την αντίσταση στην ινσουλίνη, τη βλάβη των β-κυττάρων και το διαβήτη (τύπου 1 ή 2), καθώς και τις επιπλοκές τους. Νέα στοιχεία έχουν προσθέσει την άνοια, τον καρκίνο και την οστεοπάθεια, μεταξύ άλλων.


την παραγωγή AGER1, αλλά τα παρατεταμένα υπερβολικά επίπεδα AGE οδηγούν σε εξάντληση του AGER1. Το επακόλουθο αυξημένο OS προάγει τη φλεγμονή μέσω RAGE, TLR4, EGFR και άλλων υ-ποδοχέων που ρυθμίζουν τη δραστηριότητα του NF-κB και άλλων οδών. Τα χρονίως αυξημένα AGE, μέσω του υψηλού OS, είναι ισχυ-ροί καταστολείς της SIRT1, ενός σημαντικού ενζύμου αποακετυλί-ωσης του NAD και ρυθμιστή της φλεγμονής και των μεταβολικών δράσεων της ινσουλίνης. Μέσω της δέσμευσης των AGE, ο AGER1 ελέγχει πολλές από αυτές τις επιδράσεις. Ο άλλος τύπος υποδοχέα AGE, ο RAGE, θεωρείται ότι προάγει και διαιωνίζει την ενεργοποί-ηση των κυττάρων και τη βλάβη των ιστών μέσω του αυξημένου OS.

Η ισορροπία μεταξύ αυτών των δύο υποδοχέων μπορεί να είναι κρίσιμη για τη διατήρηση της ομοιόστασης των οξειδωτικών ή της

AGE-R1

ΔΙΑΜΕΣΟΛΑΒΕΙ/ΕΝΙΣΧΥΕΙ:

Ενδοκυττάρωση/αποδόμηση των AGEΑποακετυλίωση των SIRT1, NF-κB p65, FOXO κ.λπ.

Δραστηριότητα της NAMPT, [NAD+/NADH] κ.λπ.

Δραστηριότητα υποδοχέα ινσουλίνης, IRS-1, -2φωσφορυλίωση Tyr/SerΔραστηριότητα FOXO3a, MnSOD, GSH κ.λπ.

ΑΝΤΙΤΙΘΕΤΑΙ/ΚΑΤΑΣΤΕΛΛΕΙ:Ενδοκυττάρια AGE, ROS

Δραστηριότητα οξειδάσης NAPDH p47, gp91

Δραστηριότητα p66shc Έκφραση και σηματοδότηση μέσω RAGE, EGFR

Δραστηριότητα PKCδ, Akt, NF-κΒ κ.λπ.

Εικόνα 5. Μερικός κατάλογος των γνωστών ιδιοτήτων του AGER1, του κα-λύτερα χαρακτηρισμένου υποδοχέα αντι-AGE, που εμπλέκεται στην απομά-κρυνση των AGE, καθώς και στη διατήρηση των μηχανισμών άμυνας και των βασικών αντιφλεγμονωδών επιδράσεων του ξενιστή. Η απώλεια της λει-τουργίας του AGER1 στο χρόνιο διαβήτη και άλλες παθήσεις λόγω παρατε-ταμένης πίεσης από οξειδωτικά AGE είναι ένας τρόπος μέσω του οποίου η εξάντληση των μηχανισμών άμυνας και των αντιοξειδωτικών μηχανισμών του ξενιστή μπορεί να οδηγήσει σε δυσπροσαρμοστικές απαντήσεις, στις οποίες οφείλεται ο διαβήτης και οι επιπλοκές του.


εξέλιξης προς διαβήτη. Ωστόσο ο προστατευτικός AGER1, όπως και η SIRT1 και άλλοι μηχανισμοί άμυνας, καταστέλλονται στο χρόνιο διαβήτη. Αξίζει να σημειωθεί ότι ο AGER1, όπως και η SIRT1 και άλλοι μηχανισμοί άμυνας, αποκαθίσταται μετά από τη μείωση της επιβάρυνσης από εξωτερικά οξειδωτικά, δηλαδή μετά από περιορι-σμό των AGE. Συνολικά, και αν θεωρηθεί ότι ο AGER1 είναι ση-μαντικός στη διατήρηση της φυσιολογικής ομοιόστασης των AGE, τα μειωμένα επίπεδα έκφρασης του AGER1 πιθανόν να σημαίνουν δυσλειτουργία των μηχανισμών άμυνας του ξενιστή.

Τα προϊόντα αποδόμησης του πρωτεϊνών AGE που προκύπτουν από τη δράση του AGER1 και άλλων μηχανισμών με ή χωρίς συμ-μετοχή υποδοχέων οδηγούν στο σχηματισμό πεπτιδίων AGE, τα ο-ποία κανονικά διαπερνούν τη σπειραματική μεμβράνη. Μετά από τη σπειραματική διήθηση υφίστανται σωληναριακή επαναπορρόφηση σε ποικίλο βαθμό ή περαιτέρω καταβολισμό στο εγγύς σωληνάριο, και κατόπιν απεκκρίνονται με τα ούρα. Η ενεργητική συμμετοχή των νεφρών στο μεταβολισμό και την απέκκριση των AGE αποδει-κνύεται από την αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων AGE στον ορό και της νεφρικής λειτουργίας, όπως αυτή υπολογίζεται με βάση το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR). Μια ακριβής και ποσοτική ανάλυση της συνεισφοράς καθεμιάς από αυτές τις διαδι-κασίες δεν έχει πραγματοποιηθεί στον άνθρωπο. Ωστόσο, με βάση μελέτες στον άνθρωπο και σε ζώα, έχει διατυπωθεί η άποψη ότι α-κόμα και ένας μικρός βαθμός νεφροπάθειας συνδέεται με εμφανή μείωση στην απέκκριση των οξειδωτικών AGE.

ΚΑΤΑΡΡΕΥΣΗ ΤΗΣ ΑΜΥΝΑΣ ΕΝΑΝΤΙΟΝ ΤΩΝ AGE: ΕΝΑΣ ΔΡΟΜΟΣ ΠΡΟΣ ΤΟ ΥΨΗΛΟ OS ΚΑΙ ΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ

Τα επίπεδα των AGE και το OS στον οργανισμό ρυθμίζουν την έκφραση των υποδοχέων AGE, όπως χρειάζεται, προκειμένου να δι-ατηρηθεί η ισορροπία των γλυκοζυλιωμένων οξειδωτικών. Έτσι οι βραχυπρόθεσμες διακυμάνσεις των AGE μπορούν να οδηγήσουν σε μεταβολές στα επίπεδα του AGER1 και του RAGE. Σε περιπτώσεις χρόνιου διαβήτη ή χρόνιας νεφροπάθειας ωστόσο η κατάσταση είναι εντελώς διαφορετική. Τα επίπεδα του RAGE συνεχίζουν να αυξά-νονται, ενώ τα επίπεδα του AGER1 καταστέλλονται σταθερά ακόμη


και υπό πλήρη αντιδιαβητική αγωγή, γεγονός που υποδηλώνει επίμο-να υψηλό OS. Ωστόσο, όταν διαβητικοί ασθενείς ακολούθησαν μια δίαιτα χαμηλής περιεκτικότητας σε AGE για 4 μήνες, τα επίπεδα του AGER1 επανήρθαν στο φυσιολογικό, ενώ τα επίπεδα του RAGE κα-ταστάλθηκαν δραστικά. Αυτό το πρότυπο υποδηλώνει ότι η λειτουρ-γική εξάντληση του AGER1 ενδέχεται να παίζει σημαντικό ρόλο στη διαβητική βλάβη των ιστών, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε ενδοκυτ-ταρική συσσώρευση AGE, παραγωγή ROS και καταστολή της SIRT1, ακολουθούμενων από περαιτέρω αύξηση της φλεγμονώδους δραστη-ριότητας του RAGE και του ΝF-κΒ. Συνεπώς η υπερενεργοποίηση των φλεγμονωδών παραγόντων ενδέχεται να αποτελεί συνέπεια της αδυναμίας των μηχανισμών άμυνας κατά των AGE και του OS, όπως ο AGER1, να αντιμετωπίσουν το διαρκώς αυξημένο OS.

Από τις διαθέσιμες κλινικές μελέτες και τις μελέτες σε ζώα μπο-ρεί επίσης να συναχθεί το συμπέρασμα ότι οι έμφυτοι μηχανισμοί άμυνας και οι αντιοξειδωτικοί μηχανισμοί μπορούν να ενισχυθούν γρήγορα με την αποτελεσματική μείωση των εξωγενών οξειδωτικών αντί της χρήσης αντιοξειδωτικών συμπληρωμάτων, τα οποία, αν και απολύτως δραστικά, μπορεί να είναι ανεπαρκή σε σύγκριση με το μέγεθος των στόχων τους.

ΔΙΑΒΗΤΗΣ, ΔΙΑΒΗΤΙΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΚΑΙ ΤΟ ΝΕΟ ΠΑΡΑΔΟΞΟ

Επειδή παραδοσιακά πιστευόταν ότι η υπεργλυκαιμία είναι η κύρια πηγή AGE, ο εντατικός έλεγχος της υπεργλυκαιμίας αναμε-νόταν να περιορίσει και τις συνέπειες των AGE πάνω στις διαβη-τικές αγγειακές επιπλοκές. Μεγάλες μελέτες που έγιναν πρόσφατα (ACCORD, ADVANCE, VADT) απέτυχαν ωστόσο να αποδώσουν αυτά τα πολυαναμενόμενα αποτελέσματα, γεγονός που υπογραμμί-ζει την ανάγκη για εντοπισμό νέων προκλητικών παραγόντων. Για παράδειγμα, τα μέτρα αξιολόγησης και ρύθμισης των εξωγενώς πα-ραγόμενων AGE ενδέχεται να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα αυτά. Επιπλέον καλώς ελεγχόμενες μελέτες σε κύτταρα και ζώα δείχνουν ότι η χρόνια εξωγενής υπερφόρτωση οξειδωτικών AGE μπορεί να προκαλέσει βλάβη των β-κυττάρων και άρα να οδηγή-σει σε εμφάνιση διαβήτη ΣΔτ1 και ΣΔτ2 και των επιπλοκών τους.

Η συμβολή των AGE στο διαβήτη του ανθρώπου αλλά και στη


μη διαβητική καρδιοαγγειακή νόσο ή χρόνια νεφροπάθεια είναι αρ-κετά καλά εξακριβωμένη.

Η υπόθεση ότι τα AGE που προέρχονται από τις τροφές ενδέ-χεται να συμβάλλουν στον κίνδυνο εμφάνισης όχι μόνο διαβητικής αγγειοπάθειας αλλά και του ίδιου του διαβήτη έχει εισαγάγει ένα νέο παράδοξο, σύμφωνα με το οποίο η υπεργλυκαιμία ενδέχεται να είναι επακόλουθο αποτέλεσμα των υπερβολικών AGE, όχι προϋ-πόθεση. Έτσι, σε μια μελέτη ασθενών με ΣΔτ2, αποδείχτηκε ότι τα προθεραπευτικά επίπεδα AGE στον ορό παρουσίαζαν συσχέτιση με το επίπεδο ινσουλίνης νηστείας, την τιμή HOMA-IR και το δεί-κτη BMI και ότι μετά από 4μηνη αγωγή με δίαιτα χαμηλών επιπέ-δων AGE η σημαντική μείωση των επιπέδων ινσουλίνης και λεπτί-νης στο πλάσμα συνδεόταν με εμφανή αύξηση της αδιπονεκτίνης, εύρημα που συμβαδίζει με βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλί-νη. Σημειώθηκε επίσης σημαντική αύξηση στα επίπεδα του AGER1 και της SIRT1, σχετιζόμενη με μειωμένη δραστηριότητα NF-κΒ στα μονοπύρηνα κύτταρα και μειωμένα επίπεδα TNFα, φαινόμενα που συνάδουν με καταστολή της φλεγμονής μετά την παρέμβαση.

Χωριστές μελέτες υπέδειξαν ότι τα AGE της διατροφής ίσως ε-πιδρούν απευθείας και άμεσα και στο αγγειακό σύστημα. Οι παρο-δικές επιδράσεις των AGE που παρατηρήθηκαν στις μελέτες αυτές υποστηρίζουν το ενδεχόμενο πως το επανειλημμένο ή παρατεταμέ-νο στρες από τη συχνή κατανάλωση ορισμένων τροφίμων ή ποτών πλούσιων σε AGE, επιπλέον στην περίσσεια γλυκόζης ή λιπιδίων, προετοιμάζει το έδαφος για μακροπρόθεσμη βλάβη των αγγείων και άλλων ιστών.

ΑΛΛΑΓΕΣ ΣΤΟΝ ΤΡΟΠΟ ΖΩΗΣ ΚΑΙ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΜΠΟΡΟΥΝ ΝΑ ΑΠΟ-ΤΡΕΨΟΥΝ ΤΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΟ ΚΑΙ ΤΗ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΤΩΝ AGE

Σε πρακτικό επίπεδο χαμηλή πρόσληψη AGE μπορεί να επιτευ-χθεί εύκολα με τη χρήση χαμηλότερων θερμοκρασιών και υψηλότε-ρης υγρασίας (π.χ. μαγείρεμα στην κατσαρόλα ή ποσάρισμα αντί για τηγάνισμα ή ψήσιμο στο φούρνο ή στη σχάρα) και με την αποφυγή των έντονα επεξεργασμένων προσυσκευασμένων τροφίμων και των


πρόχειρων γευμάτων (fast food). Οι ασθενείς με διαβήτη έχουν δι-απιστώσει ότι ένα τέτοιο πρόγραμμα ενσωματώνεται εύκολα στην προσωπική και οικογενειακή τους ζωή.

Έχουν περιγραφεί διάφοροι αναστολείς των ενδιάμεσων προϊ-όντων γλυκοζυλίωσης μετά το στάδιο Amadori (γλυοξάλη, μεθυλο-γλυοξάλη, 3-δεοξυγλυκοζόνη), μεταξύ αυτών η αμινογουανιδίνη, η πυριδοξαμίνη, η βενφοτιαμίνη και το ORB-9195, ενώ μερικοί από αυτούς ίσως καταστούν διαθέσιμοι για κλινική χρήση στο μέλλον.

Αρκετοί ερευνητές έχουν προτείνει τη χρήση αντιοξειδωτικών ως παραγόντων αντι-AGE και συγκεκριμένα έχει προταθεί η χρή-ση της βιταμίνης Ε, της Ν-ακετυλοκυστεΐνης, της ταυρίνης, του α-λιποϊκού οξέος, της πενικιλλαμίνης, της νικαναρτίνης και άλλων. Η αποτυχία των από του στόματος λαμβανόμενων αντιοξειδωτικών δεν είναι απροσδόκητη, δεδομένου ότι προηγούμενες μελέτες δεν έλαβαν υπόψη τις μεγάλες πρόσθετες ποσότητες εξωγενών γλυκο-ζυλιωμένων οξειδωτικών που εισέρχονται στη γαστρεντερική οδό και πιθανότατα εξουδετερώνουν τα αντιοξειδωτικά αυτά. Θα χρει-αστούν περισσότερες μελέτες με νέες ουσίες και σε ευρύτερη κλί-μακα δοσολογιών.

Σε αυτό το πλαίσιο, μια νέα μελέτη παρουσίασε την ανθρακική σεβελαμέρη (sevelamer carbonate), ένα μη απορροφήσιμο, αρνητικά φορτισμένο πολυμερές χορηγούμενο από το στόμα, με γνωστή κλινι-κή εφαρμογή λόγω της ικανότητας δέσμευσης φωσφορικών ιόντων. Εκτός από τα φωσφορικά ιόντα, η ουσία αυτή μπορεί να δεσμεύσει και τα AGE κατά τρόπο εξαρτώμενο από το pH, και άρα να απομο-νώσει ενδεχομένως τα AGE στο έντερο. Μετά από 2 μήνες αγωγής η ανθρακική σεβελαμέρη αλλά όχι και το CaCO3 (μια άλλη ουσία δέσμευσης φωσφορικών ιόντων που δε δεσμεύει τα AGE) μείωσε δραστικά τα επίπεδα των AGE στην κυκλοφορία, όπως και τους δείκτες του OS και της φλεγμονής σε διαβητικούς ασθενείς με χρό-νια νεφροπάθεια. Ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα ήταν η παρατήρηση ότι ο AGER1 και η SIRT1 επανήρθαν στα φυσιολογικά επίπεδα. Αυτή η εναλλακτική στρατηγική βρίσκεται επί του παρόντος υπό περαι-τέρω κλινική έρευνα, αλλά παρέχει κρίσιμης σημασίας υποστήριξη στα οφέλη του περιορισμού των AGE και μπορεί να αποτελέσει ση-μαντική συμπληρωματική θεραπευτική στρατηγική.


ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Κατά τον προηγούμενο μισό αιώνα σημειώθηκε μια μεγάλη με-ταβολή στο ανθρώπινο περιβάλλον λόγω του εμπλουτισμού του δια-τροφικού περιβάλλοντος σε AGE, εύγευστες οξειδωτικές ουσίες που μπορούν να προαγάγουν τόσο τον υπερσιτισμό, όσο και την οξειδωτι-κή υπερφόρτωση. Η παρατεταμένη οξειδωτική υπερφόρτωση μπορεί, υπερνικώντας τους μηχανισμούς άμυνας του ξενιστή, να οδηγήσει σε υψηλό και μη αντιρροπούμενο οξειδωτικό στρες και χρόνια φλεγμονή. Αυτές οι καταστάσεις μπορούν να βλάψουν με την πάροδο του χρόνου την παραγωγή ή/και την ευαισθησία στην ινσουλίνη και να οδηγήσουν στην ανάπτυξη διαβήτη. Το γεγονός ότι τα AGE συμβάλλουν σημαντικά στο OS και τη φλεγμονή στο διαβήτη και τις διαβητικές επιπλοκές δεν αμφισβητείται πλέον. Η υπεργλυκαιμία είναι μια σημαντική κινητήρια δύναμη για το σχηματισμό AGE, ιδίως όταν αναπτύσσεται σε έδαφος προϋπάρχοντος έκδηλου OS. Καθίσταται ολοένα και πιο σαφές ωστό-σο ότι η συνήθης διατροφή αποτελεί φορέα προσχηματισμένων AGE και, ως εκ τούτου, μπορεί να αποτελεί βασικό έναυσμα για την αύξη-ση του OS. Αυτό είναι ιδιαίτερα ανησυχητικό όχι μόνο για τους δια-βητικούς αλλά και για τα άτομα με προδιαβήτη. Έτσι η υπερφόρτωση AGE ως αιτία πρόκλησης διαβήτη είναι ένας τομέας μεγάλης κλινικής σημασίας. Η επιδίωξη της μείωσης και των εξωγενών (διατροφικών) AGE επιπλέον στη μείωση των ενδογενών AGE που παράγονται λόγω της υπεργλυκαιμίας φαίνεται εύλογος στόχος που θα παρέχει διαρκή οφέλη κατά του διαβήτη και των επιπλοκών του. Αν και σήμερα βρί-σκονται υπό ανάπτυξη αρκετές φαρμακολογικές θεραπείες κατά των AGE, η αποτελεσματικότητά τους δεν έχει αποδειχτεί ακόμη. Μέχρι τότε ο προσυμπτωματικός έλεγχος και η συμβουλευτική στα άτομα με υψηλά επίπεδα δεικτών ή υψηλή κατανάλωση AGE μπορεί να είναι ένα αξιόλογο πρώτο βήμα προς την κατεύθυνση αυτή.


1. Beyan H, Riese H, Hawa MI, Beretta G, Davidson HW, Hutton JC, et al. Glycotoxin and autoantibodies are additive environmentally determined predictors of type 1 diabetes: a twin and population study. Diabetes 2012, 61: 1192-1198


2. Cai W, He JC, Zhu L, Lu C, Vlassara H. Advanced glycation end product (AGE) receptor 1 suppresses cell oxidant stress and activation signal-ing via EGF receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103: 13801-13806

3. Cai W, Torreggiani M, Zhu L, Chen X, He JC, Striker GE, et al. AGER1 regulates endothelial cell NADPH oxidase-dependent oxidant stress via PKC-delta: implications for vascular disease. Am J Physiol Cell Physiol 2010, 298: C624-632

4. Cai W, Ramdas M, Zhu L, Chen X, Striker GE, Vlassara H. Oral advanced glycation endproducts (AGEs) promote insulin resistance and diabetes by depleting the antioxidant defenses AGE receptor-1 and sirtuin 1. Proc Natl Acad Sci USA 2012, 109: 15888-15893

5. Coughlan MT, Yap FY, Tong DC, Andrikopoulos S, Gasser A, Thallas-Bonke V, et al. Advanced glycation end products are direct modulators of β-cell function. Diabetes 2011, 60: 2523-2532

6. Goldberg T, Cai W, Peppa M, Dardaine V, Baliga BS, Uribarri J, et al. Advanced glycoxidation end products in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc 2004, 104: 1287-1291

7. Mericq V, Piccardo C, Cai W, Chen X, Zhu L, Striker GE, et al. Mater-nally transmitted and food-derived glycotoxins: a factor preconditioning the young to diabetes? Diabetes Care 2010, 33: 2232-2237

8. Negrean M, Stirban A, Stratmann B, Gawlowski T, Horstmann T, Götting C, et al. Effects of low- and high-advanced glycation endproduct meals on macro- and microvascular endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Nutr 2007, 85: 1236-1243

9. Uribarri J, Stirban A, Sander D, Cai W, Negrean M, Buenting CE, et al. Single oral challenge by advanced glycation end products acutely impairs endothelial function in diabetic and nondiabetic subjects. Diabetes Care 2007, 30: 2579-2582

10. Uribarri J, Cai W, Peppa M, Goodman S, Ferrucci L, Striker G, et al. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts: Two links to inflammatory response, oxidative stress and aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007, 62: 427-433

11. Uribarri J, Woodruff S, Goodman S, Cai W, Chen X, Pyzik R, et al. Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet. J Am Diet Assoc 2010, 110: 911-916

12. Uribarri J, Cai W, Ramdas M, Goodman S, Pyzik R, Chen X, et al. Restriction of advanced glycation end products improves insulin resistance in human type 2 diabetes: potential role of AGER1 and SIRT1. Diabetes Care 2011, 34: 1610-1616

13. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med 2002, 251: 87-101

14. Vlassara H, Cai W, Crandall J, Goldberg T, Oberstein R, Dardaine V,


et al. Inflammatory mediators are induced by dietary glycotoxins, a major risk factor for diabetic angiopathy. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99: 15596-15601

15. Vlassara H, Striker G. Glycotoxins in the diet promote diabetes and diabetic complications. Curr Diab Rep 2007, 7: 235-241

16. Vlassara H, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Yong A, Chen X, et al. Protection against loss of innate defenses in adulthood by low advanced glycation end products (AGE) intake: role of the antiinflammatory AGE receptor-1. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 4483-4491

17. Vlassara H, Torreggiani M, Post JB, Zheng F, Uribarri J, Striker GE. Role of oxidants/inflammation in declining renal function in chronic kidney diseases and normal aging. Kidney Int Suppl 2009, 114: S3-11

18. Vlassara H. AGEs as a preventable cause of diabetes and its complica-tions. Ελληνικά Διαβητολογικά Χρονικά 2011, 24: 155-160

19. Vlassara H, Striker GΕ. AGE restriction in diabetes mellitus: a paradigm shift. Nat Rev Endocrinol 2011, 7: 526-539

20. Vlassara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, et al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation end prod-ucts in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012, 7: 934-942

Αλληλεπίδραση των προχωρημένων τελικών προϊόντων γλυκοζυλίωσης με την ενδομοριακή σηματοδότηση της ινσουλίνης σε κλασικούς και μη, ιστούς στόχους

Θ.Σ. Πατεράκης, Ευανθία Δ. Διαμάντη-Κανδαράκη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) εί-ναι μια ομάδα ετερογενών χημικών ενώσεων υψηλής δραστικότη-τας που σχηματίζονται από μη ενζυμική αντίδραση των αναγωγικών σακχάρων (σ’ αυτά περιλαμβάνονται όλοι οι μονοσακχαρίτες και ορισμένοι δι- και τρι-σακχαρίτες, όπως η μαλτόζη και η λακτόζη) με τις αμινομάδες των πρωτεϊνών και των λιπιδίων μέσω της αντί-δρασης Maillard (Εικόνα 1).

Ο σχηματισμός των AGEs μέσω της αντίδρασης Maillard λαμ-βάνει χώρα σε τρεις φάσεις:

Πρώτον, η γλυκόζη προσκολλάται σε ένα ελεύθερο αμινοξύ (κυ-ρίως λυσίνη και αργινίνη) μιας πρωτεΐνης, λιπιδίων ή DNA, σε μια μη ενζυμική αντίδραση, για να σχηματίσουν μια βάση Schiff. Μια βάση Schiff είναι μια ένωση που έχει ένα διπλό δεσμό άνθρακα προς άζωτο όπου το άζωτο δεν είναι συνδεδεμένο με υδρογόνο. Η έναρξη αυτού του πρώτου βήματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση της γλυκόζης και λαμβάνει χώρα μέσα σε λίγες ώρες. Εάν η συγκέ-ντρωση της γλυκόζης μειωθεί, αυτή η αντίδραση είναι αναστρέψιμη.

Κατά τη δεύτερη φάση, η βάση Schiff υποβάλλεται σε χημική α-νασύνθεση σε μια περίοδο ημερών και σχηματίζονται τα προϊόντα

60 Θ.Σ. Πατεράκης, Ευανθία Δ. Διαμάντη-Κανδαράκη

Amadori (επίσης γνωστά ως τα πρώτα προϊόντα γλυκοζυλίωσης). Τα προϊόντα Amadori είναι πιο σταθερές ενώσεις (η αιμοσφαιρίνη A1c είναι η πιο γνωστή), αλλά η αντίδραση εξακολουθεί να είναι α-ναστρέψιμη. Αν υπάρχει συσσώρευση προϊόντων Amadori, αυτά θα υποβληθούν σε περαιτέρω περίπλοκες χημικές διεργασίες (οξειδώ-σεις και υδρολιώσεις), θα σχηματίσουν ενδιάμεσες δικαρβονυλικές ενώσεις και τέλος τα τελικά προϊόντα που ονομάζονται AGEs και μερικά από αυτά έχουν ιδιότητες φθορισμού. Πρόκειται για πολύ σταθερές ενώσεις και συσσωρεύονται τόσο μέσα, όσο και έξω από τα κύτταρα. Η διαδικασία αυτή λαμβάνει χώρα σε εβδομάδες ή μή-νες και είναι μη αναστρέψιμη.

Εκτός από την αντίδραση Maillard, AGEs μπορούν να σχημα-τιστούν και από άλλα μεταβολικά μονοπάτια. Για παράδειγμα, η αυτο-οξείδωση της γλυκόζης και η υπεροξείδωση των λιπιδίων σε δικαρβονυλικά παράγωγα από μια αύξηση του οξειδωτικού στρες είναι μια άλλη οδός που περιγράφεται για το σχηματισμό των AGEs. Ένας άλλος καλά μελετημένος μηχανισμός για το σχηματισμό των AGEs είναι η οδός της πολυόλης, όπου η γλυκόζη μετατρέπεται σε σορβιτόλη από το ένζυμο αναγωγάση της αλδόζης και στη συνέχεια σε φρουκτόζη με τη δράση της αφυδρογονάσης της σορβιτόλης. Οι

AGE - Πρωτεΐνηκαι / ή

Πρωτεΐνη - AGE - Πρωτεΐνη

HC=O + H2N-Πρωτεΐνη H—OHHO—H H—OH H—OH CH2OH

Γλυκόζη

HC=N-Πρωτεΐνη H— OHHO—H H—OH H—OH CH2OH

Βάση Schiff

H2C-NH-Πρωτεΐνη C=O HO—H H—OH H—OH CH2OH

Προϊόν Amadori

H2C-NH-Πρωτεΐνη H—OH HO—H H—H C=O HC=O

Δικαρβονυλικό ενδιάμεσο

Εικόνα 1. Η αρχική αντίδραση ανάμεσα στη γλυκόζη και την αμινομάδα μιας πρωτεΐνης σχηματίζει μια αναστρέψιμη βάση Schiff, η οποία μετατρέπεται σε ομάδα φρουκτοζαμίνης ή προϊόν Amadori. Με την πάροδο του χρόνου τα προϊόντα αυτά μπορεί να σχηματίσουν τα AGEs μέσω δικαρβονυλικών ενδιάμεσων προϊόντων.

AGEs και ενδομοριακή σηματοδότηση της ινσουλίνης 61

μεταβολίτες της φρουκτόζης (όπως η 3-φωσφορική φρουκτόζη) στη συνέχεια μετατρέπονται σε α-οξαλδεΰδες και αλληλεπιδρούν με μο-νοξέα προς σχηματισμό AGEs.

Τα AGEs έχουν και εξωγενή πηγή προέλευσης μέσω της δια-τροφής. Μπορούν να σχηματιστούν κατά το μαγείρεμα μέσω της θερμικής επεξεργασίας, αλλά περιέχονται και στον καπνό από το τσιγάρο. Αυξημένα επίπεδα ορού AGEs έχουν παρατηρηθεί σε α-σθενείς με υπεργλυκαιμία, αντίσταση στην ινσουλίνη και το οξειδω-τικό στρες, όπως ο διαβήτης, η νεφρική ανεπάρκεια, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ), σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρί-τιδα αλλά και στη γήρανση.

Τα κυκλοφορούντα AGEs μπορούν να συνδεθούν με υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας και να προκαλέσουν ενδοκυττάριες βλά-βες. Έχουν αναγνωριστεί ποικίλοι υποδοχείς για τα AGEs:1. υποδοχείς-κάθαρσης των μακροφάγων τύπου Ι και τύπου ΙΙ

(macrophage scavenger receptors type I and type II, MSR),2. γαλεκτίνη-3 (AGE-R3),3. AGER1 (AGE receptor-1),4. ολιγοσακχαρυλική τρανσφεράση-48 (OST-48/AGE-R2),5. RAGE (Receptor for AGEs).

Οι υποδοχείς των AGEs μπορεί να έχουν θετικό ή αρνητικό ρόλο στη δράση των AGEs. Κάποιοι υποδοχείς φυσιολογικά βοη-θούν στην κάθαρση των AGEs από την κυκλοφορία και μπορεί να μετριάζουν τις οξειδωτικές τους επιδράσεις (π.χ. ο AGE-R1). Αντί-θετα ο RAGE και πιθανόν άλλοι υποδοχείς φαίνεται να ενεργοποι-ούν μια απάντηση στο στρες, που οδηγεί σε φλεγμονή και κυττα-ρική δυσλειτουργία.

Ο πιο μελετημένος υποδοχέας των AGEs είναι ο RAGE. Είναι μέλος της υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών και εμφανίζεται σε μεγάλη ποικιλία κυττάρων, όπως επιθηλιακά, νευρικά, αγγειακά και φλεγμονώδη κύτταρα, συνήθως εκφραζόμενος σε χαμηλά επίπεδα σε ομοιόσταση και σε αυξημένα επίπεδα σε περιοχές στρες ή φλεγ-μονής. Το γονίδιο που τον κωδικοποιεί στον άνθρωπο είναι γνωστό και ως AGER και εδράζεται στο χρωμόσωμα 6 στην περιοχή του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας. Η αλληλεπίδραση του RAGE με AGEs έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή ROS (Reactive oxygen species) μέσω της ενεργοποίησης της οξειδάσης NADPH και


τον προ-φλεγμονώδη παράγοντα μεταγραφής ΝF-kΒ, ο οποίος, με τη σειρά του, προάγει προ-φλεγμονώδη και προ-οξειδωτικά μονο-πάτια μέσα στα κύτταρα.

ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΕ ΚΛΑΣΙΚΟΥΣ ΣΤΟΧΟΥΣ

Ενδείξεις In Vitro

Πρόσφατες εργασίες έχουν δείξει ότι η γλυκοζυλίωση της ιν-σουλίνης μπορεί να αλλάξει τις ιδιότητες της ινσουλίνης και να ε-πηρεάσει τη δράση της. Αν και ο χρόνος ημίσειας ζωής της ινσου-λίνης είναι μικρός (5 έως 10 λεπτά), έχει δειχτεί ότι η γλυκοζυλίω-ση της ινσουλίνης και της προ-ινσουλίνης μπορεί να προκύψει στο πάγκρεας κατά τις περιόδους της σύνθεσης της ινσουλίνης και της αποθήκευσής της.

Η έγχυση της γλυκοζυλιωμένης μορφής της ινσουλίνης (με απλή αλλαγή γλυκοζυλίωσης στη θέση 1 της φαινυλαλανίνης στο αμινο-τελικό άκρο της Β αλυσίδας της ινσουλίνης) σε ποντίκια που υπο-βάλλονταν σε δοκιμασία ανοχής γλυκόζης έδειξε μια μείωση κατά 20% της δραστικότητας στη μείωση της γλυκόζης σε σχέση με τη μη γλυκοζιωμένη ινσουλίνη στα ποντίκια μάρτυρες.

Σε μελέτες σε ποντίκια έχει δειχτεί ότι η MG (μεθυλγλυοξάλη) τροποποίηση της ινσουλίνης (στην αργινίνη της Β αλυσίδας της ινσου-λίνης) επηρεάζει άμεσα τη σηματοδότηση της ινσουλίνης και συγκε-κριμένα έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης από τα 3T3-L1 λιποκύτταρα και τα L8 κύτταρα σκελετικού μυός σε σύγκριση με τη «φυσική» ινσουλίνη. Σε άλλες μελέτες η MG τροποποίηση της ινσουλίνης φαίνεται να μπλοκάρει τον υποδοχέα της ινσουλίνης, τη φωσφορυλίωση της τυροσίνης και την ενεργοποίηση της πρωτεΐνης φωσφατιδυλοϊνοσιτολικής 3-κινάσης στο INS-1 β-παγκρεατικό κύτ-ταρο. Φαίνεται ότι η MG τροποποίηση της ινσουλίνης οδηγεί στην παραγωγή συσσωματωμάτων «φυσικής» ινσουλίνης, γεγονός το ο-ποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη δράση της ινσουλίνης.

Σε μία ομάδα ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και με μέση τιμή HbA1c 8,1% βρέθηκε ότι η μονογλυκοζιωμένη ιν-σουλίνη αποτελούσε το ≈ 9% του συνόλου της ινσουλίνης. Όταν η


μονογλυκοζιωμένη ινσουλίνη ελέγχθηκε σε μελέτες με υπερινσουλι-ναιμική ευγλυκαιμική αντλία, η χορήγηση της γλυκοζυλιωμένης ινσου-λίνης οδήγησε σε μειωμένη απαίτηση για εξωγενή έγχυση γλυκόζης για τη διατήρηση ευγλυκαιμίας και αποκάλυψε ότι απαιτούνταν πε-ρισσότερη κατά 70% γλυκοζυλιωμένη ινσουλίνη, για να προκαλέσει μια παρόμοια ποσότητα πρόσληψης γλυκόζης.

Ενδείξεις In Vivo

Θα μπορούσε η μείωση ή η παρεμπόδιση της γλυκοζυλίωσης in vivo να εμποδίσει την ανάπτυξη της αντίστασης στην ινσουλίνη σε «ευπαθείς» οργανισμούς; Απάντηση στο ερώτημα προσπαθούν να δώσουν οι ερευνητές δοκιμάζοντας αντιγλυκοζιωτικούς παράγοντες σε μια σειρά από ζωικά μοντέλα. Σε παχύσαρκα με σακχαρώδη δια-βήτη ποντίκια KK-Ay τα επίπεδα στον ορό των AGEs έχει δειχτεί ότι συσχετίζονται θετικά με τα επίπεδα της ινσουλίνης. Η χορήγη-ση πυριδοξαμίνης (αναστέλλει τη σύνθεση των AGEs) στα ποντίκια αυτά έδειξε ότι με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο ο παράγοντας αυτός μείωσε τα επίπεδα της ινσουλίνης νηστείας και βελτίωσε την ευαι-σθησία στην ινσουλίνη, χωρίς να επηρεάσει τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας στο αίμα. Σε αντίστοιχα πειράματα με ποντίκια Sprague -Dawley η προσθήκη στο νερό που έπιναν για τέσσερις εβδομάδες MG προκάλεσε αύξηση της αντίστασης της ινσουλίνης (μελέτες με υπερινσουλιναιμική ευγλυκαιμική αντλία), ενώ η ταυτόχρονη χορή-γηση Ν-ακετυλο κυστεΐνης (NAC, αντιοξειδωτικό) και TM2002 (α-ναστολέας των AGEs) βελτίωσε την αντίσταση στην ινσουλίνη. Στην ίδια πειραματική εργασία η συγχορήγηση μεθυλγλυοξάλης (MG) και δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι είχε ως αποτέλεσμα υ-ψηλότερη συστολική αρτηριακή πίεση, αυξημένη αποβολή από τους νεφρούς λευκωματίνης και TBARS (Thiobarbituric acid reactive substances) και αυξημένα επίπεδα νιτροτυροσίνης. σε σχέση με τα ποντίκια που λάμβαναν μόνο μεθυλγλυοξάλη (MG).

Είναι σημαντικό ότι, αν και οι μελέτες αυτές δεν παρέχουν λε-πτομέρειες για τους μηχανισμούς με τους οποίους προκαλείται α-ντίσταση στην ινσουλίνη από MG, παρ’ όλα αυτά τα πειραματι-κά δεδομένα υποστηρίζουν ότι η γλυκοζυλίωση της ινσουλίνης με γλυοξάλη συνδέεται με αντίσταση της ενδοκυττάριας μετάδοσης


του μηνύματος της ινσουλίνης in vivo. Τα ευρήματα από πειράματα σε παγκρεατικά νησίδια ειδικών πειραματόζωων, επιμύων τύπου DBA/2 και C57BL/6 κατόπιν επώασής τους με συγκεντρώσεις γλυ-κόζης 11,1 mM και 40 mM, συνηγορούν υπέρ του ότι η χρόνια έκ-θεση σε υπεργλυκαιμία οδηγεί σε μειωμένη έκκριση ινσουλίνης με ταυτόχρονη μείωση της γλυκοκινάσης, υποδηλώνοντας έτσι ότι η αύξηση των AGEs λόγω της χρόνιας υπεργλυκαιμίας θα μπορούσε να συμμετάσχει στη δυσλειτουργία των νησιδίων. Στα ίδια πειρά-ματα η συν-επώαση με αμινογουανιδίνη (αναστολέας AGEs) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της γλυκοκινάσης, υπο-δηλώνοντας ότι η μείωση των AGEs μπορεί να δρα προστατευτικά. Τέλος, σε μελέτες με μεταξοσκώληκες, η έκθεσή τους σε υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης οδήγησε σε μειωμένη ανάπτυξη, παράλλη-λα με την αύξηση των επιπέδων AGEs. Όταν οι μεταξοσκώληκες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υψηλές συγκεντρώσεις γλυκόζης και με αμινογουανιδίνη ταυτόχρονα, η ανάπτυξή τους αποκαταστάθηκε, γεγονός που υποδηλώνει ότι η παρουσία των AGEs είχε συμβάλει στην καταστολή της ανάπτυξής τους.

Γλυκοζυλίωση και αντίσταση στην ινσουλίνη: μελέτες σε ανθρώπους

Αρκετές μελέτες έχουν αναφέρει ενδιαφέρουσες συσχετίσεις μεταξύ των επιπέδων AGEs και της αντίστασης στην ινσουλίνη, α-κόμα και σε μη διαβητικούς ασθενείς. Μελέτες με 207 υγιείς εθε-λοντές, άντρες και γυναίκες χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, έδειξαν ότι τα επίπεδα ορού των AGEs συσχετίζονταν στατιστικά σημαντικά με την HOMA- IR και στα δύο φύλα ακόμα και σε πολλαπλή ανά-λυση παλινδρόμησης μετά την προσαρμογή ως προς την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος, την περιφέρεια μέσης, το κάπνι-σμα, τα επίπεδα αδιπονεκτίνης και των δεικτών οξειδωτικού στρες και φλεγμονής. Παρόμοια ευρήματα κατέδειξε και μελέτη σε 322 μη διαβητικούς Ιάπωνες στους οποίους μετρήθηκαν τα επίπεδα AGEs και βρήκαν ότι σχετίζονταν με την HOMA-IR και μετά την πολ-λαπλή ανάλυση παλινδρόμησης τα επίπεδα των AGEs μαζί με την περίμετρο της μέσης, τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη και τα τρι-γλυκεριδία συσχετίστηκαν με το βαθμό της αντοχής στην ινσουλίνη.


Το οξειδωτικό στρες είναι ένα χαρακτηριστικό εύρημα στο ΣΔτ2, το οποίο τροποποιεί τις πρωτεΐνες, τους υδατάνθρακες και τα λιπίδια με την παραγωγή αντιδραστικών καρβονυλικών ενώσεων. Σε μελέτη με ασθενείς με ΣΔτ2, 47 άντρες και γυναίκες μέσης ηλικίας 51 ετών, βρέθηκε σημαντική στατιστική συσχέτιση μεταξύ του βαθμού της α-ντίστασης στην ινσουλίνη (HOMA-IR) και τα επίπεδα του συνόλου των καρβονυλικών ενώσεων στον ορό, ενώ αντιθέτως δεν καταδεί-χτηκε καμία συσχέτιση με τα επίπεδα των τελικών προϊόντων υπερο-ξείδωσης των λιπιδίων και τις δραστικές ουσίες θειοβαρβιτουρικού (TBARS). Τα ευρήματα αυτά δείχνουν ότι ενδεχομένως στο μηχα-νισμό ανάπτυξης της αντίστασης στην ινσουλίνη, που χαρακτηρίζει το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, να εμπλέκονται και οι προ - AGEs ενώσεις και ενδεχομένως το οξειδωτικό στρες από μόνο του να μην επηρεάζει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Τέλος αυξημένα επίπεδα AGEs έχουν βρεθεί και σε γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ω-οθηκών, την πιο συχνή ενδοκρινοπάθεια της αναπαραγωγικής ηλικί-ας των γυναικών, όπου η αντίσταση στην ινσουλίνη εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία του συνδρόμου. Σε μελέτη 193 γυναικών αναπαρα-γωγικής ηλικίας, όπου 100 γυναίκες είχαν σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών και τα υπόλοιπα άτομα χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες, οι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα AGEs συγκριτικά με γυναίκες με μεμονωμένη υπερανδρογοναιμία, ανωορρηξία, εικόνα πολυκυστικών ωοθηκών στο υπερηχογράφημα, και τα άτομα ελέγχου.

Στο σύνολό τους τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι τα προϊ-όντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGEs) παρεμβάλλονται στην ενδοκυττάρια μετάδοση του μηνύματος της ινσουλίνης συμβάλλο-ντας στην αντίσταση στη δράση της στον άνθρωπο.

ΓΛΥΚΟΖΥΛΙΩΣΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΣΕ ΜΗ ΚΛΑΣΙΚΟΥΣ ΙΣΤΟΥΣ ΣΤΟΧΟΥΣ

Η πρώτη αναφορά για την ύπαρξη αυξημένων επιπέδων AGΕs στον ορό γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών γίνεται το 2005, όπου προσδιορίστηκαν τα επίπεδα AGEs στον ορό 29 νε-αρών γυναικών με το σύνδρομο καθώς και την αυξημένη έκφραση του υποδοχέα τους RAGE στα μακροφάγα σε σύγκριση με εκείνα


22 υγιών γυναικών. Σε αυτή τη μελέτη οι ερευνητές έδειξαν ότι οι νέες γυναίκες με ΣΠΩ, ευγλυκαιμικές με αντίσταση στην ινσουλίνη έχουν αυξημένα επίπεδα AGEs σε σύγκριση με την ομάδα των υγι-ών γυναικών. Οι ίδιοι ερευνητές αργότερα σε άλλη μελέτη έδειξαν ότι τα επίπεδα των AGEs ήταν σαφώς αυξημένα σε 100 λεπτόσω-μες γυναίκες με ΣΠΩ χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη σε σύγκρι-ση με γυναίκες ιδίας ηλικίας και σωματικού βάρους, που είχαν το σύνδρομο αλλά μόνον μεμονωμένα χαρακτηριστικά του συνδρόμου, π.χ. μόνο υπερανδρογοναιμία ή μόνο ανοωθηλακιορρηξία. Επίσης από τους ίδιους ερευνητές για πρώτη φορά προσδιορίστηκαν και καταδείχτηκαν ανοσοϊστοχημικά σε δείγματα ιστού από βιοψίες από έξι γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ότι RAGE και AGE-τροποποιημένες πρωτεΐνες με ενεργοποιημένο NF-kappaB εκ-φράζονται σε ανθρώπινο ιστό ωοθήκης. Επιπλέον μια διαφορετική ποιοτική κατανομή του AGE, RAGE και της υπομονάδας ρ65 του NF -kappaB παρατηρήθηκε σε γυναίκες με ΣΠΩ σε σύγκριση με υ-γιείς μάρτυρες, όπου μια ισχυρότερη εντόπιση τόσο των AGEs, όσο και του RAGE παρατηρήθηκε στα κοκκιώδη κύτταρα του στρώμα-τος των ωοθηκών με ΣΠΩ.

Πρόσφατα, οι ίδιοι ερευνητές κατέδειξαν ότι το σύστημα AGE-RAGE μπορεί να ευθύνεται για την αποτυχία της ωορρηξίας που χαρακτηρίζει το ΣΠΩ επωάζοντας κοκκιώδη κύτταρα από ωοθήκες γυναικών είτε με την παρουσία LH ή με ανθρώπινη γλυκοζιωμένη αλβουμίνη (HGA) μελετώντας την ενεργοποίηση της μεταβολικής οδού ERK1 / 2, ένα κρίσιμο μονοπάτι στην κανονική ανάπτυξη των ωοθυλακίων και της έναρξης της διαδικασίας της ωορρηξίας. Η καλλιέργεια των κοκκιωδών κυττάρων παρουσία της HGA είχε ως αποτέλεσμα μία ανώμαλη παρατεταμένη ενεργοποίηση της μεταβο-λικής οδού ERK1/2, η οποία θεωρητικά θα μπορούσε να οδηγήσει σε ανωορρηξία, χαρακτηριστικό γνώρισμα του ΣΠΩ. Συνεχίζοντας στην ίδια μελέτη οι ερευνητές καλλιέργησαν τα κοκκιώδη κύττα-ρα είτε με ινσουλίνη ή με HGA και ερεύνησαν την πιθανότητα τα AGEs μέσα στην ωοθήκη να μπορούν να μεταβάλλουν το μεταβολι-σμό της γλυκόζης και την ωοθυλακιογένεση. Τα ευρήματα από την εργασία αυτή έδειξαν μια αναστολή της φωσφορυλίωσης της Akt και ελάττωση του αριθμού των GLUT-4 υποδοχέων στην κυτταρική μεμβράνη των κοκκιωδών κυττάρων, που επωάστηκαν με HGA, γε-


γονός που θα μπορούσε να οδηγήσει σε μειωμένη πρόσληψη γλυκό-ζης από τα κοκκιώδη κύτταρα και στην κατά συνέπεια διαταραχή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων.

Από άλλους ερευνητές εξετάζεται η σχέση μεταξύ του συστή-ματος AGE-RAGE και της γυναικείας στειρότητας. Σε μελέτη 157 γυναικών που υποβάλλονταν σε εξωσωματική γονιμοποίηση μετρή-θηκαν τα επίπεδα των AGE (TAGE), πεντοζιδίνη και CML τόσο στο αίμα, όσο και στο υγρό των ωοθυλακίων. Τα αποτελέσματα έ-δειξαν ότι οι συγκεντρώσεις των TAGE, πεντοζιδίνης και CML συ-σχετίζονταν αρνητικά τόσο με την ανάπτυξη των θυλακίων, όσο και με την εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Τα δεδομένα αυτά φαίνεται να στηρίζουν στην κλινική πράξη το ρόλο των AGEs στη δυσλειτουργία των ωοθηκών μέσω και της παρεμβολής τους στη μετάδοση του ενδοκυττάριου μηνύματος της ινσουλίνης μειώνοντας την πιθανότητα σύλληψης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση. Επιπρόσθετα δεδο-μένα από άλλες μελέτες σε γυναίκες που υποβάλλονταν σε εξωσω-ματική γονιμοποίηση δείχνουν μια υπέρμετρη αύξηση της συγκέ-ντρωσης του υποδοχέα RAGE στο υγρό των θυλακίων των γυναικών αυτών, που τα επίπεδά του σχετίζονταν θετικά με τα επίπεδα της AMH που μετρήθηκαν στο υγρό των θυλακίων. Η πιθανή πάντως συσχέτιση των συγκεντρώσεων του υποδοχέα RAGE με τα επίπεδα της AMH μπορεί στο μέλλον να αποβεί χρήσιμη, χρησιμοποιώντας ενδεχομένως τις συγκεντρώσεις του RAGE σαν δείκτη για τη λει-τουργική εφεδρεία των ωοθηκών.

Σε άλλη μεγάλη μελέτη σε γυναίκες με ΣΠΩ καταδείχτηκε ότι οι γυναίκες με ανωορρηξία είχαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα τους AGEs, AMH, ανδρογόνα και αριθμό θυλακίων συγκρι-νόμενες με μη - ΣΠΩ ανωορρηκτικές γυναίκες. Στην έρευνα αυτή για πρώτη φορά συσχετίζονται τα επίπεδα των AGEs με το οξει-δωτικό στρες και τα αυξημένα επίπεδα της AMH. Τέλος πρόσφατη έρευνα με θήλεα ποντίκια Wistar, τα οποία τρέφονταν με δίαιτα υ-ψηλής περιεκτικότητας σε AGEs, κατέδειξε αυξημένα επίπεδα γλυ-κόζης, ινσουλίνης και τεστοστερόνης, καθώς και μειωμένα επίπεδα οιστραδιόλης και προγεστερόνης σε σχέση με τους αρουραίους που βρίσκονταν σε χαμηλή δίαιτα AGEs, δείχνοντας έτσι μια μεταβο-λική και ορμονική απορύθμιση που φαίνεται να αποδίδεται στην


υψηλή διατροφική έκθεση σε AGEs. Στη μελέτη αυτή η έκφραση του RAGE σχετίστηκε αρνητικά με τα επίπεδα τεστοστερόνης και συσχετίστηκε θετικά με τα επίπεδα προγεστερόνης. Τα ευρήματα αυτά θα μπορούσαν να συνεπάγονται είτε άμεσο ρόλο, παρέμβαση των AGEs στη στεροειδογένεση των ωοθηκών με αύξηση της τεστο-στερόνης και απορρύθμιση της ωορρηξίας, ή έμμεσο ρόλο μέσω της επιδείνωσης της αντίστασης στην ινσουλίνη, η οποία με τη σειρά της επιδεινώνει τη δυσλειτουργία των ωοθηκών. Πάντως, τα ευρήματα των μελετών έως τώρα όσον αφορά την εναπόθεση των AGEs στον ωοθηκικό ιστό σε συνδυασμό με τις αλλαγές στο ορμονικό και με-ταβολικό προφίλ παρέχουν ενδείξεις για διπλή δράση των διατρο-φικών γλυκοτοξινών στο θήλυ αναπαραγωγικό σύστημα.

Συνολικά, η βιβλιογραφία μέχρι σήμερα (Εικόνα 2), δείχνει ότι τα AGEs έχουν αρνητικές επιπτώσεις στην αναπαραγωγική έκβα-ση σε γυναίκες που υποβάλλονται σε υποβοηθούμενη αναπαραγω-γή. Η παθολογική σημασία πάντως των επιβλαβών μορίων AGEs στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων απαιτεί σαφώς περαιτέρω έρευνα. Στο μέλλον ενδεχομένως θεραπείες που θα στόχευαν στα AGEs θα μπορούσαν να προσφέρουν πιθανές θεραπευτικές επιλογές για τη θεραπεία της μειωμένης ωοθηκικής λειτουργίας. Τέλος αξίζει να α-ναφερθεί ότι σε εξέλιξη βρίσκονται μελέτες σχετικά με το ρόλο που ενδεχομένως να διαδραματίζει το σύστημα AGE-RAGE στην ενδο-μητρίωση και ειδικότερα στη διαδικασία της φλεγμονής της νόσου δεδομένου των ισχυρών φλεγμονωδών ιδιοτήτων των μορίων αυτών.

ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ ΚΑΙ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα δεδομένα μαζί τόσο από in vitro, όσο και in vivo μελέτες φαίνεται ότι υπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ότι τα AGEs μπορούν να συμβάλουν, τουλάχιστον εν μέρει, στην παθογένεση της αντίστασης στην ινσουλίνη με μια ποικιλία πιθανών μηχανισμών, όπως συνοψίζεται στην εικόνα 3.

Το εύρημα ότι οι αναστολείς των AGEs, αν και μπορούν να έ-χουν επιπλέον μηχανισμό (-ους) δράσης πέρα από την καταστολή των AGEs, καταστέλλουν την αντίσταση στην ινσουλίνη σε ζωικά μοντέ-λα, σηματοδοτεί μια εντελώς νέα εποχή για τις θεραπευτικές δυνατό-τητες που αφορούν τη διαταραχή αυτή. Επιπλέον τα δεδομένα υπο-


δεικνύουν ότι ο αποκλεισμός των κυτταρικών υποδοχέων των AGEs θα μπορούσε να αποβεί επωφελής σε καταστάσεις αντίστασης στην ινσουλίνη, στις οποίες ακόμη και μικρές εξάρσεις της υπεργλυκαιμίας θα μπορούσαν να διευκολύνουν το σχηματισμό AGEs αρκετών, ώστε να προκληθεί ενεργοποίηση των υποδοχέων μεταγωγής του σήματος.

Σε ποιο βαθμό τα AGEs εμπλέκονται στην ανάπτυξη της αντίστα-σης στην ινσουλίνη και το ΣΔτ2 in vivo είναι ένα σημαντικό ζήτημα και άξιο περαιτέρω έρευνας. Δεδομένου ότι η συχνότητα εμφάνισης της παχυσαρκίας και της αντίστασης στην ινσουλίνη συνεχίζουν να αυξά-

Εικόνα 2. Σχηματική απεικόνιση της αρνητικής δράσης των AGEs στο θήλυ αναπαραγωγικό σύστημα.

ΣΠΩΣΤΕΙΡΟΤΗΤΑ

ΩΟΘΗΚΕΣΑνωμαλία στην οργάνωση και το σχηματισμό των θυλακίων

↓ πρόσληψη γλυκόζης από κοκκιώδη κύτταρα↓ υποδοχέων GLUT-4 στην επιφάνεια των κοκκιωδών κυττάρων

↑ ERK 1/2 ↑ AMH

ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ↑ Αντίσταση της ινσουλίνης

↑ Σχηματισμού λιποκυττάρων

ΑΙΜΑ↑ Αυξημένοι δείκτες φλεγμονής

AGE - RAGE


νονται σε εφήβους και ενήλικες με γρήγορο ρυθμό, νέες προσεγγίσεις για την αντιμετώπιση αυτής της παγκόσμιας επιδημίας απαιτούνται.

Αποτελεί λοιπόν πρόκληση να προσδιοριστούν τα συγκεκριμένα AGEs και τα επίπεδά τους στο πλάσμα ή/και σε ιστούς που διαμε-σολαβούν την αντίσταση στην ινσουλίνη και να διαχωριστούν από εκείνα που πυροδοτούν τις διαβητικές επιπλοκές.


1. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C, Kalofoutis A, Creatsas G. Increased levels of serum advanced glycation end-products in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2005, 62: 37-43

2. Diamanti-Kandarakis E, Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Endocr Rev 2012, 33: 981-1030

3. Diamanti-Kandarakis E, Alexandraki K, Piperi C, Aessopos A, Patera-kis T, Katsikis I, et al. Effect of metformin administration on plasma advanced glycation end product levels in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 2007, 56: 129-134

Εικόνα 3. Πιθανοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί δημιουργίας αντίστασης στην ινσουλίνη. MG: μεθυλγλυοξάλη, AMPK: κινάση του AMP, AGE: τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης.

Αντίσταση στην ινσουλίνη σε ιστούς στόχους

↑ TNFα

Γλυκοζυλιωμένηπρωτεΐνη

MG ή AGE

Σηματοδότηση ινσουλίνης

(AGE) Ινσουλίνη (MG)

Δράση AMPK


4. Diamanti-Kandarakis E, Katsikis I, Piperi C, Alexandraki K, Panidis D. Effect of long-term orlistat treatment on serum levels of advanced glycation end-products in women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007, 66: 103-109

5. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C, Korkolopoulou P, Kandaraki E, Levidou G, Papalois A, et al. Accumulation of dietary glycotoxins in the reproduc-tive system of normal female rats. J Mol Med (Berl) 2007, 85: 1413-1420

6. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C, Patsouris E, Korkolopoulou P, Panidis D, Pawelczyk L, et al. Immunohistochemical localization of advanced glycation end-products (AGEs) and their receptor (RAGE) in polycystic and normal ovaries. Histochem Cell Biol 2007, 127: 581-589

7. Diamanti-Kandarakis E, Katsikis I, Piperi C, Kandaraki E, Piouka A, Pa-pavassiliou AG, et al. Increased serum advanced glycation end-products is a distinct finding in lean women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Clin Endocrinol (Oxf) 2008, 69: 634-641

8. Diamanti-Kandarakis E, Piouka A, Livadas S, Piperi C, Katsikis I, Pa-pavassiliou AG, et al. Anti-mullerian hormone is associated with advanced glycosylated end products in lean women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 2009, 160: 847-853

9. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C, Livadas S, Kandaraki E, Papageorgiou E, Koutsilieris M. Interference of AGE-RAGE Signaling with Steroido-genic Enzyme Action in Human Ovarian Cells. San Francisco, CA: Endocrine Society, 2013

10. Kandaraki E, Chatzigeorgiou A, Piperi C, Palioura E, Palimeri S, Korkolopoulou P, et al. Reduced ovarian glyoxalase-I activity by dietary glycotoxins and androgen excess: a causative link to polycystic ovarian syndrome. Mol Med 2012, 24: 1183-1189

11. Merhi Z. Advanced glycation end products and their relevance in female reproduction. Hum Reprod 2014, 29: 135-145

12. Papachroni KK, Piperi C, Levidou G, Korkolopoulou P, Pawelczyk L, Diamanti-Kandarakis E, et al. Lysyl oxidase interacts with AGE signalling to modulate collagen synthesis in polycystic ovarian tissue. J Cell Mol Med 2010, 14: 2460-2469

13. Piperi C, Adamopoulos C, Dalagiorgou G, Diamanti-Kandarakis E, Pa-pavassiliou AG. Crosstalk between advanced glycation and endoplasmic reticulum stress: emerging therapeutic targeting for metabolic diseases. J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2231-2242

14. Piperi C, P E, Koutsilieris M, Diamanti-Kandarakis E. Advanced Glyca-tion End-Products Inhibit Insulin Signaling in Human Granulosa Cells: A Causative Link to PCOS Pathogenesis. San Francisco, CA: Endocrine Society, 2013


15. Ramasamy R, Yan SF, Schmidt AM. Advanced glycation endproducts: from precursors to RAGE: round and round we go. Amino Acids 2012, 42: 1151-1161

16. Song F, Schmidt AM. Glycation and insulin resistance: novel mechanisms and unique targets? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012, 32: 1760-1765

Αποθηκευτική ικανότητα του λιπώδους ιστού και καρδιομεταβολικός κίνδυνος

Α.Α. Τσατσούλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ένας από τους βασικούς μηχανισμούς ενεργειακής ομοιοστασί-ας, που υπηρετούν την επιβίωση του ανθρώπου, είναι η ικανότητα αποθήκευσης της ενέργειας των τροφών στο ήπαρ και το λιπώδη ιστό υπό τη μορφή γλυκογόνου και τριγλυκεριδίων, αντίστοιχα. Η αποθήκευση γλυκογόνου στο ήπαρ εξυπηρετεί άμεσες ανάγκες, κυ-ρίως του εγκεφάλου, ο οποίος χρησιμοποιεί σχεδόν αποκλειστικά γλυκόζη για τις ενεργειακές του ανάγκες. Από το άλλο μέρος, η α-ποθήκευση τριγλυκεριδίων στο λιπώδη ιστό εξυπηρετεί μακροπρό-θεσμα τις ανάγκες όλου του οργανισμού με την παροχή ελεύθερων λιπαρών οξέων (EΛΟ) για οξείδωση στους περιφερικούς ιστούς και γλυκερόλης για τις ανάγκες της νεογλυκογένεσης στο ήπαρ. Η α-ποθήκευση της περίσσιας ενέργειας υπό τη μορφή λίπους αποτελεί βασικό μηχανισμό επιβίωσης του ανθρώπου σε περιόδους ασιτίας και των ζώων κατά τη χειμερία νάρκη.

Η ανάγκη για αποθήκευση ενέργειας εξυπηρετείται κυρίως από τις μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης. Έτσι μετά τη λήψη τροφής εκκρίνεται η απαραίτητη ποσότητα ινσουλίνης, η οποία διευκολύνει τη γλυκογονογένεση στο ήπαρ και τους σκελετικούς μύες και τη λι-πογένεση στο λιπώδη ιστό.

Σε κυτταρικό επίπεδο, η ινσουλίνη συνδέεται και ενεργοποιεί τον υποδοχέα της στα κύτταρα στόχους μέσω αυτοφωσφορυλίωσης της ενδοκυττάριας β-υπομονάδας σε θέσεις τυροσίνης. Ακολουθεί ενεργοποίηση των υποστρωμάτων ινσουλίνης (IRS), επίσης μέσω φωσφορυλίωσης σε θέσεις τυροσίνης και στη συνέχεια ενεργοποίη-

74 Α.Α. Τσατσούλης

ση της ΡΙ3 κινάσης, η οποία διαμεσολαβεί τις μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης που αφορούν τη σύνθεση γλυκογόνου, πρωτεϊνών και τριγλυκεριδίων. Επιπλέον η ινσουλίνη ασκεί και μιτογόνες δράσεις, όσον αφορά τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, και η δράση αυτή α-σκείται μέσω ενεργοποίησης της ΜΑΡ κινάσης.

Πέραν από τη θετική ρύθμιση της μεταβολικής οδού δράσης της ινσουλίνης, τα κύτταρα στόχοι έχουν τη δυνατότητα μειορύθμισης της ινσουλινικής δράσης διακόπτοντας την ενεργοποίηση της ΡΙ3 κι-νάσης. Αυτό επιτυγχάνεται με τη φωσφορυλίωση σε θέσεις σερίνης αντί τυροσίνης υπό την επίδραση διάφορων σερινών κινασών, όπως ΙΚΚ, JNK και PKC. Οι τελευταίες ενεργοποιούνται σε φλεγμονώ-δεις καταστάσεις και καταστάσεις κυτταρικού stress.

Με άλλα λόγια, ο μηχανισμός αρνητικής ρύθμισης της δράσης της ινσουλίνης (αντίσταση στην ινσουλίνη) ενυπάρχει φυσιολογικά στα κύτταρα στόχους και ενεργοποιείται σε καταστάσεις που χρει-άζεται κινητοποίηση αποθηκευμένης ενέργειας για τις ανάγκες του οργανισμού. Πράγματι, σε καταστάσεις φλεγμονής, τραύματος και stress ο οργανισμός χρειάζεται ενέργεια, για να αμυνθεί και να επι-βιώσει. Στις καταστάσεις αυτές ενεργοποιείται ο μηχανισμός αντί-στασης στην ινσουλίνη, πράγμα που επιτρέπει την απελευθέρωση γλυκόζης από το ήπαρ και ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώ-δη ιστό, τα οποία θα χρησιμοποιηθούν για παροχή ενέργειας στον εγκέφαλο και τους περιφερικούς ιστούς, αντίστοιχα (Εικόνα 1). Προκύπτει λοιπόν ότι ο λιπώδης ιστός παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργειακή ομοιοστασία με την αποθήκευση και απελευθέρωση ε-νέργειας και παράλληλα τη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδί-ων στους περιφερικούς ιστούς. Εάν όμως ο λιπώδης ιστός αδυνατεί να ανταποκριθεί στο λιπορυθμιστικό αυτό ρόλο, τότε προκύπτουν μεταβολικές διαταραχές με αυξημένο καρδιομεταβολικό κίνδυνο, όπως θα αναλυθεί στα επόμενα κεφάλαια.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΛΙΠΩΔΟΥΣ ΙΣΤΟΥ ΣΤΗΝ ΕΝΕΡΓΕΙΑΚΗ ΟΜΟΙΟΣΤΑΣΙΑ

Το λιποκύτταρο έχει δύο βασικούς ρόλους: 1) τη σύνθεση και α-ποθήκευση τριγλυκεριδίων από τα λιπαρά οξέα και τη γλυκόζη των τροφών υπό την επίδραση της ινσουλίνης και την απελευθέρωση,

Αποθηκευτική ικανότητα του λιπώδους ιστού και καρδιομεταβολικός κίνδυνος 75

μέσω λιπόλυσης, ΕΛΟ στους περιφερικούς ιστούς κατά τη διάρκεια της νηστείας ή σε καταβολικές καταστάσεις, όπως προαναφέρθη-κε. 2) το ίδιο το λιποκύτταρο ρυθμίζει μέσω έκκρισης λιποκινών την οξείδωση των ΕΛΟ στους περιφερικούς ιστούς. Αυτό επιτυγ-χάνεται με την έκκριση δύο βασικών λιποκινών, της αδιπονεκτίνης και της λεπτίνης. Οι λιπορυθμιστικές αυτές ορμόνες προάγουν τη β-οξείδωση των ΕΛΟ στα μιτοχόνδρια των κυττάρων για την από-δοση ενέργειας. Πέραν αυτού, το λιποκύτταρο εκκρίνει σε μικρές ποσότητες προγλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως TNF-α και ΙL-6, συμβάλλοντας έτσι στη φυσική ανοσία του οργανισμού. Ακόμη τα λιποκύτταρα εκκρίνουν μια πλειάδα λιποκινών και πεπτιδίων, μεταξύ των οποίων ΡΑΙ-1 και αγγειοτασινογόνο, τα οποία συμμετέχουν στη ρύθμιση της πήξης του αίματος και του αγγειακού τόνου, αντίστοι-χα. Είναι λοιπόν φανερό ότι δυσλειτουργία του λιποκυττάρου, όσον αφορά την αποθηκευτική και λιπορυθμιστική του ιδιότητα, μπορεί να αλλάξει τη δυναμική μεταξύ απελευθέρωσης ΕΛΟ και οξείδωσής

Εικόνα 1. Η αντίσταση στην ινσουλίνη ως μηχανισμός επιβίωσης σε κατα-στάσεις stress και φλεγμονής.

Fasting

InsulinGlucagon

Stress

Stresshormones

Insulin resistance

Energy mobilization

Survival

Infection

HepaticGlucoseOutput

IR

FFAFFA

FFA(Lipolysis)

IR

IR

IR

InflammatoryCytokines


τους στους περιφερικούς ιστούς, με συνέπεια την έκτοπη εναπόθεση λίπους (λιποτοξικότητα) και την ανάπτυξη υποκλινικής φλεγμονής. Τα τελευταία προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξάνουν τον καρδιομεταβολικό κίνδυνο, όπως θα αναπτυχθεί στη συνέχεια.

ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΣ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ: ΑΙΤΙΑ ΚΑΙ ΣΥΝΕ-ΠΕΙΕΣ

Σημείο καμπής για την ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη και καρδιομεταβολικών συνεπειών είναι, όταν ο λιπώδης ιστός δεν μπο-ρεί να εκπληρώσει τη φυσιολογική αποθηκευτική και λιπορυθμιστική λειτουργία του. Αυτό μπορεί να συμβεί στις παρακάτω περιπτώσεις:α) Η ποσότητα και ο ρυθμός πρόσληψης ενέργειας ξεπερνάει την

αποθηκευτική ικανότητα των φυσιολογικών λιποαποθηκών για ασφαλή αποθήκευση λίπους με αποτέλεσμα υπερχείλιση των λι-πιδίων στους περιφερικούς ιστούς. Αυτό είναι γνωστό ως φαινό-μενο “supersizing”.

β) Ο αριθμός των λιποκυττάρων είναι ανεπαρκής, για να αποθηκεύ-σει την ενέργεια των τροφών ως λίπος, το οποίο τότε αποθηκεύ-εται στους περιφερικούς ιστούς. Αυτό συμβαίνει στις διάφορες μορφές συγγενούς ή επίκτητης λιποδυστροφίας.

γ) Τα λιποκύτταρα γίνονται δυσλειτουργικά λόγω τοπογραφικής κατανομής του λιπώδους ιστού. Αυτό συμβαίνει στην κεντρική ή σπλαχνική παχυσαρκία, που αποτελεί και τη ρίζα του προβλήμα-τος στο μεταβολικό σύνδρομο.

δ) Υπάρχει δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων λόγω γήρατος ή γενετι-κών παραγόντων, με αποτέλεσμα μειωμένη ικανότητα οξείδωσης των λιπαρών οξέων και συσσώρευσης μη οξειδωμένων λιπιδίων στους περιφερικούς ιστούς. Η κατανομή του λιπώδους ιστού έχει μεγάλη σημασία για την

αποθηκευτική και λιπορυθμιστική λειτουργία των λιποκυττάρων. Ο περιφερικός λιπώδης ιστός θεωρείται ως φυσιολογικός τόπος για την αποθήκευση λίπους (γυναικοειδής κατανομή) σε αντίθεση με το σπλαχνικό λιπώδη ιστό (ανδροειδής κατανομή). Τα λιποκύτταρα του περιφερικού λίπους είναι μικρά και λειτουργικά. Πολλαπλασι-άζονται εύκολα (υπερπλασία), ώστε να αποθηκεύουν με ασφάλεια την περίσσια της ενέργειας των τροφών και εκκρίνουν τις απαραί-


τητες ποσότητες αδιπονεκτίνης και λεπτίνης για την οξείδωση των ΕΛΟ στα περιφερικά όργανα. Αντίθετα τα κύτταρα του σπλαχνικού λίπους είναι μεγάλα και δυσλειτουργικά. Δεν πολλαπλασιάζονται εύκολα και υπερτρέφονται (υπερτροφία), όταν αυξάνεται η πρό-σληψη ενέργειας. Τα κύτταρα αυτά υφίστανται εύκολα λιπόλυση με αποτέλεσμα την απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας ΕΛΟ, μέσω της πυλαίας κυκλοφορίας, στο ήπαρ και τα περιφερικά όργανα. Αδυ-νατούν όμως να εκκρίνουν την απαραίτητη ποσότητα αδιπονεκτίνης για την οξείδωσή τους με συνέπεια την εναπόθεση μη οξειδωμένων λιπιδίων στα όργανα αυτά.

Παράλληλα η μικροκυκλοφορία στον υπερτροφικό σπλαχνικό λιπώδη ιστό υπολείπεται, με αποτέλεσμα δημιουργία μικροϋποξί-ας και απόπτωσης των υπερτροφικών λιποκυττάρων. Έκλυση χη-μειοτακτικών κυτταροκινών, όπως MCP-1 και ΜIF, προσελκύει μα-κροφάγα από την κυκλοφορία, τα οποία διηθούν το λιπώδη ιστό, για να αποκαθάρουν τα απεπτωκότα λιποκύτταρα. Ενώ αρχικά τα μακροφάγα αυτά έχουν Μ2 φαινότυπο (αντιφλεγμονώδη), στη συ-νέχεια, πιθανώς λόγω διέγερσης των TLR4 από κορεσμένα λιπαρά οξέα, τα οποία αθρόα απελευθερώνονται λόγω της λιπόλυσης, τα μακροφάγα αποκτούν φαινότυπο Μ1 (προφλεγμονώδη) και εκκρί-νουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, TNF-α και IL-6. Το ίδιο το υπερτροφικό λιποκύτταρο επίσης δυσλειτουργεί και εκκρίνει μεγα-λύτερες ποσότητες προφλεγμονωδών κυτταροκινών δημιουργώντας έτσι μια κατάσταση υποκλινικής φλεγμονής.

Τελευταία έχει διατυπωθεί η υπόθεση της «επεκτασιμότητας του λιπώδους ιστού». Σύμφωνα με την υπόθεση αυτή ο υποδόριος λιπώδης ιστός έχει περιορισμένη μέγιστη ικανότητα να αυξηθεί σε όγκο, η οποία καθορίζεται από γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Όταν ένα άτομο ξεπεράσει το όριο της αποθηκευτι-κής ικανότητας σε λίπος, τότε η περίσσια του λίπους εναποτίθεται έκτοπα στον κοιλιακό χώρο και σε μη λιπώδη περιφερικά όργανα.

Όποιος και να είναι ο υποκείμενος μηχανισμός, υπάρχουν δύο συνέπειες από τη συσσώρευση λίπους στις κοιλιακές λιποαποθή-κες: α) η έκτοπη εναπόθεση λίπους (λιποτοξικότητα) και β) η συ-στηματική χαμηλού βαθμού φλεγμονή. Και οι δύο συμβάλλουν στην αντίσταση στην ινσουλίνη και τις εκδηλώσεις του μεταβολικού συν-δρόμου (Εικόνα 2).


ΕΚΤΟΠΗ ΛΙΠΟΓΕΝΕΣΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

Όπως προαναφέρθηκε, η περιορισμένη «επεκτασιμότητα του λιπώδους ιστού» σε καταστάσεις αυξημένης πρόσληψης τροφής συ-νοδεύεται από αυξημένη παροχή ΕΛΟ στους περιφερικούς ιστούς και ιδιαίτερα στα ηπατικά κύτταρα και τα κύτταρα των σκελετι-κών μυών και άλλων ιστών. Στα κύτταρα αυτά τα ΕΛΟ θα πρέπει να οξειδωθούν για παραγωγή ενέργειας. Το πρώτο βήμα για τη β-οξείδωση των ΕΛΟ είναι η μεταφορά τους στα μιτοχόνδρια με τη βοήθεια του ενζύμου carnitine-palmitoyltransferase (CPT-1), η οποία ενεργοποιείται υπό την επίδραση της αδιπονεκτίνης και λεπτίνης που εκκρίνονται από τα λιποκύτταρα. Ακολουθεί η ενεργοποίηση των ενζύμων της β-οξείδωσης στα μιτοχόνδρια.

Εάν η παροχή των ΕΛΟ είναι αυξημένη και η δυνατότητα οξεί-δωσής τους στα μιτοχόνδρια περιορισμένη (λόγω μειωμένης έκκρι-σης αδιπονεκτίνης), τότε τα μη οξειδωμένα ΕΛΟ ακολουθούν την οδό της λιπογένεσης και αποθηκεύονται, ως μη όφειλαν, στα κύττα-

Εικόνα 2. Οι καρδιομεταβολικές συνέπειες της σπλαχνικής (υπερτροφικής) παχυσαρκίας.

Normaladiposetissue

Visceral adiposity

Weight gain macrophage infitration

Enlarged dysfunctionaladipose tissue

FFA

Liver Muscle Blood-Vessel Adipose tissue

Insulin ResistanceDyslipidemiaHypertension

MS

M1

TNF-α, IL-6PAI-1, ANGAdiponectin

Ectopic lipid deposition Low-grade Inflammation


ρα των περιφερικών οργάνων (ήπαρ - μύες) ως τριγλυκερίδια. Στο δρόμο προς τη σύνθεση τριγλυκεριδίων παράγονται και ενδιάμεσες μορφές λιπιδίων, όπως διακυλγλυκερόλη (DAG) και τα κεραμίδια, ιδιαίτερα όταν τα λιπίδια είναι κορεσμένα. Τα τελευταία προϊόντα, καθώς συσσωρεύονται, ενεργοποιούν ενδοκυττάριες σερίνες κινά-σες, οι οποίες ως γνωστό προκαλούν αντίσταση στην ινσουλίνη. Κατά έναν τρόπο η αντίσταση στην ινσουλίνη στην προκειμένη πε-ρίπτωση προστατεύει τα κύτταρα από περαιτέρω συσσώρευση λι-πιδίων και αποφεύγουν το θάνατο από απόπτωση (λιποαπόπτωση).

ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥ-ΛΙΝΗ

Όπως επίσης προαναφέρθηκε, τα μακροφάγα που διηθούν το υ-περτροφικό κοιλιακό λίπος διεγείρονται μέσω των υποδοχέων TLR4 από κορεσμένα λιπαρά οξέα, αποκτούν προφλεγμονώδη (Μ1) φαι-νότυπο και εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως TNF-α και IL-6. Η IL-6 που διεγείρουν την παραγωγή πρωτεϊνών οξείας φάσης και έτσι η φλεγμονή μεταδίδεται στο ήπαρ και γίνεται πλέον συστηματική. Τα αντίστοιχα προς τα μακροφάγα κύτταρα στο ήπαρ είναι τα κύτταρα Kuppfer, τα οποία επίσης γίνονται προφλεγμονώ-δη και εκκρίνουν τοπικά προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Κατά πα-ρόμοιο τρόπο τα μακροφάγα του λίπους που περιβάλλουν τα μυϊ-κά κύτταρα στους σκελετικούς μυς εκκρίνουν επίσης κυτταροκίνες.

Οι προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες με παρακρινική δράση στα λιποκύτταρα, τα ηπατοκύτταρα και τα μυϊκά κύτταρα ενεργοποιούν σερίνες κινάσες και προκαλούν επίσης αντίσταση στην ινσουλίνη με αποτέλεσμα την περαιτέρω αύξηση της λιπόλυσης στο λιπώδη ιστό, την παραγωγή γλυκόζης και τριγλυκεριδίων στο ήπαρ και τη μείωση της πρόσληψης γλυκόζης στους σκελετικούς μυς, αντίστοιχα. Έτσι λοιπόν η συσσώρευση κοιλιακού λίπους πρωτογενώς ή δευ-τερογενώς, λόγω αδυναμίας αποθήκευσης λίπους στις περιφερικές λιποαποθήκες, έχει ως συνέπεια τη δημιουργία αντίστασης στην ινσουλίνη μέσω ενεργοποίησης σερινών κινασών με δύο τρόπους: α) την ενδοκυττάρια συσσώρευση λιπιδίων (λιποτοξικότητα) και β) την παρακρινική δράση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών λόγω της συστηματικής υποκλινικής φλεγμονής.


ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ - ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ

Η δημιουργία αντίστασης στις μεταβολικές δράσεις της ινσουλί-νης στα όργανα-στόχους έχει δύο συνέπειες: α) την αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία (για όσο διάστημα διατηρείται η λειτουργικότητα των β-κυττάρων του παγκρέατος) με εκδηλώσεις από τις μιτογόνες δράσεις της ινσουλίνης και β) την εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), όταν πλέον εξαντληθούν τα β-κύτταρα. Αποτέλεσμα των μιτογόνων δράσεων της ινσουλίνης είναι η κυτταρική υπερπλα-σία, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως μελανίζουσα ακάνθωση στο δέμα ή ως αύξηση του κινδύνου για καρκινογένεση σε διάφορα όρ-γανα. Επίσης στο τοίχωμα των αγγείων η αντίσταση στην ινσουλίνη προκαλεί μείωση της παραγωγής ΝΟ, ενώ η υπερινσουλιναιμία αυ-ξάνει τον πολλαπλασιασμό των λείων μυϊκών κυττάρων με αποτέ-λεσμα δυσλειτουργία του ενδοθηλίου των αγγείων. Τέλος παρουσία αντίστασης στην ινσουλίνη, η αντιρροπιστική υπερλειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος, υπό το βάρος και της λιποτοξικής δρά-σης και της δράσης των προφλεγμονωδών κυτταροκινών, οδηγεί τα κύτταρα αυτά σε εξάντληση ιδιαίτερα σε γενετικά προδιατεθειμέ-να άτομα με αποτέλεσμα την εκδήλωση αργά ή γρήγορα του ΣΔτ2

Συμπερασματικά λοιπόν, όταν ξεπεραστεί η αποθηκευτική ικα-νότητα του περιφερικού λιπώδους ιστού, η συσσώρευση λίπους στο σπλαχνικό χώρο προκαλεί μέσω έκτοπης λιπογένεσης και συστημα-τικής υποκλινικής φλεγμονής αντίσταση στις μεταβολικές δράσεις της ινσουλίνης. Η αντισταθμιστική υπερινσουλιναιμία προκαλεί ι-στική υπερπλασία και αύξηση του κινδύνου καρκινογένεσης. Τέλος η αντίσταση στην ινσουλίνη επιβαρύνει τα β-κύτταρα και οδηγεί τελικά στην εκδήλωση του ΣΔτ2.


1. Cahill GF Jr, Owen OE. Starvation and survival. Trans Am Clin Climatol Assoc 1968, 79: 13-20

2. Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass M, Patti ME, Pratipanawatr T, et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest 2000, 105: 311-320

3. Després JP, Lemieux I. Abdominal obesity and metabolic syndrome. Nature 2006, 444: 881-887


4. Draznin B. Mitogenic action of insulin: friend, foe or “frenemy”? Dia-betologia 2010, 53: 229-233

5. Gual P, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF. Positive and negative regula-tion of insulin signaling through IRS-1 phosphorylation. Biochimie 2005, 87: 99-109

6. Levin BR, Lipsitch M, Bonhoeffer S. Population biology, evolution, and infectious disease: convergence and synthesis. Science 1999, 283: 806-809

7. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation of glucose and lipid metabolism. Nature 2001, 414: 799-806

8. Unger RH. Lipid overload and overflow: metabolic trauma and the metabolic syndrome. Trends Endocrinol Metab 2003, 14: 398-403.

9. Virtue S, Vidal-Puig A. It’s not how fat you are, it’s what you do with it that counts. PLoS Biol 2008, 6: e237

Αντίσταση στην ινσουλίνη, διαβήτης και παχυσαρκία, δεδομένα από την EGIR-RISC μελέτη

Ασημίνα Γ. Μητράκου, Γ.Α. Γιάγκου

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το 1988 ο Reaven περιέγραψε για πρώτη φορά το σύνδρομο Χ στο μεταβολισμό. Ο ερευνητής παρατήρησε ότι ορισμένοι καρδιο-αγγειακοί παράγοντες κινδύνου, όπως η υπέρταση, η δυσλιπιδαι-μία και ο προδιαβήτης εμφανίζονται συχνά συγχρόνως σε άτομα με υπερινσουλιναιμία. Στη συνέχεια το σύνδρομο έλαβε διάφορες ονομασίες, π.χ. καρδιομεταβολικό σύνδρομο, σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, ενώ προστέθηκαν κατά καιρούς κι άλλοι μεταβολι-κοί παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου, όπως η υπερουριχαιμία, τα μικρά πυκνά σωματίδια της LDL, προθρομβωτικοί παράγοντες, μικροαλβουμινουρία και δόθηκε μεγάλη έμφαση στον κίνδυνο που ενέχει η κεντρική παχυσαρκία, όπως αυτή εκφράζεται με την αυξη-μένη περίμετρο μέσης.

Σήμερα άτομα με σύμπλεγμα παραγόντων κινδύνου, όπως η πα-χυσαρκία, η διαταραγμένη γλυκόζης νηστείας (IFG), η υπέρταση, η χαμηλή HDL χοληστερόλη και τα αυξημένα τριγλυκερίδια, θεωρού-νται ότι πάσχουν από «μεταβολικό σύνδρομο». Τόσο το μεταβολικό σύνδρομο, όσο και η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι παράγοντες για την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) και καρδιοαγγει-ακής νόσου (CVD). Ακόμα και σήμερα όμως ο ακριβής ορισμός του μεταβολικού συνδρόμου δεν έχει οριστικοποιηθεί, καθώς το National Cholesterol Education Program (NCEP) Third Adult Treatment Panel (ATP III), το International Diabetes Federation (IDF), και η European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) δίνουν διαφορετικό

84 Ασημίνα Γ. Μητράκου, Γ.Α. Γιάγκου

ρόλο στην παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη. Η EGIR απαιτεί την παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη συν τα μεταβολικά χα-ρακτηριστικά ενός, από τους δύο άλλους ορισμούς της ATP III ή της IDF. Μέχρι σήμερα όμως δεν υπήρχαν μελέτες με βάση τον πληθυσμό, που να συγκρίνουν εάν οι ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου των ATP III ή της IDF προσδιορίζουν άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη ή εάν οι ορισμοί του μεταβολικού συνδρόμου των ATP III, IDF και της EGIR προβλέπουν τον επακόλουθο κίνδυνο για σακχαρώδη δια-βήτη ή καρδιοαγγειακά νοσήματα. Επιπλέον, ενώ έχει υποστηριχτεί ότι η παρουσία του μεταβολικού συνδρόμου είναι ένας δείκτης για την παρουσία της αντίστασης στην ινσουλίνη, υπάρχουν λίγα στοιχεία που σχετίζονται με το διαβήτη ή τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο με το μετα-βολικό σύνδρομο απουσία αντίστασης στην ινσουλίνη ή με την παρου-σία τόσο μεταβολικού συνδρόμου, όσο και αντίστασης στην ινσουλίνη.

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

Η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι όρος ποιοτικός που χρησιμο-ποιείται ευρέως, για να συμπεριλάβει παράγοντες που επηρεάζουν αρνητικά τη δράση της ενδογενώς παραγομένης ινσουλίνης. Η αντί-σταση στην ινσουλίνη μετράται ποσοτικά μόνο με την τεχνική της ευγλυκαιμικής υπερινσουλιναιμικής καθήλωσης της γλυκόζης. Η πο-σοτική μέτρηση αφορά το ποσό της γλυκόζης που απαιτείται για τη διατήρηση ευγλυκαιμίας κατά τη 2ωρη σταθερά έγχυση ινσουλίνης. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι περίπλοκοι. Γενετικοί αλλά κυρίως περιβαλλοντικοί παράγοντες, όπως κυρίως η καθιστική ζωή σε συνδυασμό με υψηλής περιεκτικό-τητας σε λίπος διατροφή που οδηγούν σε παχυσαρκία, επηρεάζουν δυσμενώς τη δράση της ινσουλίνης οδηγώντας σε αντίσταση στην ινσουλίνη. Για να εξηγήσει κανείς τα επακόλουθα της αντίστασης στην ινσουλίνη, πρέπει πρώτα να κατανοήσει τη δράση της ινσουλί-νης στους διάφορους ιστούς/όργανα του ανθρώπινου οργανισμού.

Η ινσουλίνη εκκρίνεται από τα β-κύτταρα του παγκρέατος και μέσω της πυλαίας με κύριο ερέθισμα τις μεταβολές της γλυκόζης του αίματος. Πριν εισέρθει στη συστηματική κυκλοφορία η ινσουλίνη, καθαίρεται κατά 50% από το ήπαρ που δρα σαν φίλτρο και καθο-ρίζει τη συγκέντρωσή της στην περιφέρεια. Η ινσουλίνη επηρεάζει

EGIR-RISC μελέτη 85

το μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπών, των πρωτεϊνών και των νουκλεϊνικών οξέων. Ο όρος αντίσταση στην ινσουλίνη αφορά τη δράση της στο μεταβολισμό της γλυκόζης, ο οποίος συμπεριλαμ-βάνει την κατανάλωση της γλυκόζης από το μυϊκό ιστό και την πα-ραγωγή της γλυκόζης από το ήπαρ. Το ήπαρ είναι αυτό που καθο-ρίζει την τιμή γλυκόζης νηστείας. Η υπεργλυκαιμία νηστείας απο-φεύγεται μόνο, όταν η ηπατική παραγωγή γλυκόζης είναι ευαίσθητη στη δράση της ινσουλίνης και όταν τα β-κύτταρα είναι ευαίσθητα σε μικρές αλλαγές της γλυκόζης του αίματος.

Μυϊκός ιστός και αντίσταση στην ινσουλίνη

Η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στο μυϊκό ιστό οφείλε-ται στην περίσσεια ελεύθερων λιπαρών οξέων στο πλάσμα, τα ο-ποία διαταράσσουν τόσο την πρόσληψη γλυκόζης από το μυϊκό ιστό, όσο και την ενδοκυττάρια μετάδοση του σήματος της ινσουλίνης, τη λειτουργικότητα των μιτοχονδρίων και της μικροκυκλοφορίας και εμποδίζουν την οξείδωση της γλυκόζης. Επιπλέον περίσσεια τριγλυ-κεριδίων εναποτίθεται στις μυϊκές ίνες.

Λιπώδης ιστός και αντίσταση στην ινσουλίνη

Ο λιπώδης ιστός είναι κι αυτός στόχος της αντίστασης στην ιν-σουλίνη, γιατί προσλαμβάνει γλυκόζη. Η ινσουλίνη εκτός από το να ευοδώνει την πρόσληψη γλυκόζης από το λιπώδη ιστό, ευοδώνει την εστεροποίηση των ελεύθερων λιπαρών οξέων σε τριγλυκερίδια, ενώ εμποδίζει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε ελεύθερα λιπαρά οξέα (λιπόλυση). Συνεπώς η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα απελευθέρωση περίσσειας ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία. Η περίσσεια των ελεύθερων λιπαρών οξέ-ων από το λιπώδη ιστό αποτελεί την απαρχή της αντίστασης στην ινσουλίνη στο μυϊκό ιστό και στο ήπαρ. Στο μυϊκό ιστό η περίσσεια ελεύθερων λιπαρών οξέων εμποδίζει την πρόσληψη γλυκόζης κι έτσι μειώνεται η σύνθεση γλυκογόνου και η γλυκόλυση. Στο ήπαρ η αύ-ξηση των λιπαρών οξέων οδηγεί σε υπεργλυκαιμία, διότι ανταγωνί-ζονται τη δράση της ινσουλίνης στην ενδογενή παραγωγή γλυκόζης.

Ο λιπώδης ιστός παίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιοστασία της


ενέργειας στον ανθρώπινο οργανισμό, διότι εκτός από την ιδιοτη-τά του να αποθηκεύει τριγλυκερίδια, εκκρίνει πρωτεΐνες (ορμόνες), που είναι ρυθμιστές αυτής της ομοιοστασίας. Δυσλειτουργία τόσο της ορμονικής, όσο και της μεταβολικής ιδιότητας του λιπώδους ι-στού οδηγεί σε εκσεσημασμένη αντίσταση στην ινσουλίνη. Ο λιπώ-δης ιστός μπορεί να αποθηκεύσει συγκεκριμένη ποσότητα λίπους, η οποία αν υπερβεί τα όριά της διαχέεται σε έκτοπες περιοχές, όπως το ήπαρ, ο μυϊκός ιστός, η καρδιά και το μεσεντέριο λίπος. Η έκτο-πη εναπόθεση λίπους οδηγεί σε ιστική καταστροφή (λιποτοξικότη-τα) και επιδείνωση της αντίστασης στην ινσουλίνη.

Ο λευκός λιπώδης ιστός εκκρίνει ορμόνες κυρίως λεπτίνη και α-ντιπονεκτίνη, ιντερλευκίνες και ΤΝF-α υπό τη γενική ορολογία αντι-ποκίνες, οι οποίες ρυθμίζουν τόσο την ενεργειακή ομοιοστασία, όσο και το μεταβολισμό γλυκόζης και λίπους, τη φλεγμονή, την αγγειογέ-νεση, τις ενδοθηλιακές λειτουργίες ως και τη ρύθμιση της πιέσεως. Επιπλέον πολλά μόρια του μηχανισμού ενδοκυττάριας δράσης της ινσουλίνης αναστέλλονται άμεσα από την περίσσεια λίπους, γεγονός το οποίο επηρεάζει άμεσα την αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης.

Ήπαρ και αντίσταση στην ινσουλίνη

Το ήπαρ αποτελεί σημαντικό όργανο στόχο της δράσης της ιν-σουλίνης, καθότι συνθέτει και αποθηκεύει γλυκόζη. Η ινσουλίνη κατά κύριο λόγο αναστέλλει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης κατά τη νηστεία, ενώ ευοδώνει τη σύνθεση γλυκογόνου μεταγευματικά.

Η γλυκόζη παράγεται στο ήπαρ από τη διάσπαση του γλυκογό-νου και από τη γλυκονεογένεση. Στην περίοδο νηστείας η ινσουλί-νη δρα στο ήπαρ και μειώνει κυρίως τη διάσπαση του γλυκογόνου, ενώ μεταγευματικά επηρεάζει τόσο τη γλυκονεογένεση, όσο και τη διάσπαση του γλυκογόνου. Άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη εμ-φανίζουν αυξημένη γλυκονεογένεση κατά τη νηστεία, έστω κι αν διατηρούν φυσιολογικές τιμές γλυκόζης. Η αντίσταση αυτή του ή-πατος στη δράση της ινσουλίνης είναι πιο εμφανής στα παχύσαρκα άτομα με η χωρίς διαβήτη και στην ηπατική αυτή αντίσταση οφεί-λεται εν μέρει η υπεργλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη. Η αντί-σταση του ήπατος στη δράση της ινσουλίνης σχετίζεται άμεσα με τη σπλαχνική παχυσαρκία και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα.


Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα έχουν κυρίως ενοχοποιηθεί για την αντί-σταση της ινσουλίνης στο ήπαρ, καθότι περίσσεια ελεύθερων λιπα-ρών οξέων ευοδώνει τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ, ενώ η μείωσή τους περιορίζει τη γλυκονεογένεση. Άλλος πιθανός μηχανισμός εί-ναι μέσω της ενεργοποίησης του ενζύμου φωσφοενολπυροσταφυ-λικής καρβοξυκινάσης, που ευθύνεται για τη μετατροπή διάφορων μεταβολιτών σε γλυκόζη.

Έκτοπη εναπόθεση λίπους

Όπως προαναφέρθηκε επί δυσλειτουργίας του λιπώδους ιστού, περίσσεια λιπαρών οξέων εναποτίθεται σε έκτοπους ιστούς, επηρε-άζοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη λειτουργικότητα των οργάνων, όπου εναποτίθενται ήτοι:

Ήπαρ: αυξάνει την ενδογενή παραγωγή γλυκόζης. Επίσης πα-ρατηρείται αύξηση των VLDL, στεατοηπατίτιδα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε κίρρωση.

Πάγκρεας: αυξάνει την απόπτωση των β-κυττάρων, μειώνει την έκκριση της ινσουλίνης, οδηγεί σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.

Μυϊκός ιστός: μείωση της κατανάλωσης γλυκόζης, διαταραχή της λειτουργίας των μιτοχονδρίων, μείωση της VO2max.

Καρδιά: μείωση της κατανάλωσης γλυκόζης από τον καρδιακό μυ, δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων, μειωμένη παροχή ενέργειας, διαστολική δυσλειτουργία.

Περιαγγειακό λίπος: διαταραχή της λειτουργίας του ενδοθηλί-ου, αθηρωμάτωση, δημιουργία αθηρωματικής πλάκας, μείωση της ελαστικότητας των καρωτίδων.

Μεσεντέριο λίπος: η κλινική του έκφραση είναι η αύξηση της πε-ριμέτρου της μέσης. Η περίμετρος μέσης έχει αντικαταστήσει την αντί-σταση στην ινσουλίνη (η οποία δεν μπορεί να μετρηθεί επακριβώς) σε πολλούς αλγορίθμους που υπολογίζουν τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο.

ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

Μέθοδος επιλογής για την ποσοτική μέτρηση της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης είναι η ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμική καθήλωση της γλυκόζης υπό συνεχή ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλί-


νης της τάξης 10-40 mU m–2 min–1. Η εκτίμηση της αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης απαιτεί συγχορήγηση ραδιοϊσοτόπων. Δείκτες, όπως το HOMA-IR και το QUICKI, είναι απλοί τρόποι, για να υ-πολογίσει κανείς την ηπατική αντίσταση στην ινσουλίνη, διότι βα-σίζονται σε τιμές νηστείας γλυκόζης και ινσουλίνης. Η μεν γλυκόζη νηστείας είναι αποτέλεσμα της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, η δε ινσουλίνη νηστείας αντικατοπτρίζει την υπερέκκριση ινσουλίνης (άρα ηπατική αντίσταση), για να επιτευχθεί το αποτέλεσμα της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης, που είναι το σάκχαρο νηστείας.

Το σύνδρομο της αντίστασης στην ινσουλίνη ή καρδιομεταβολι-κό σύνδρομο απασχόλησε τα τελευταία χρόνια κλινικούς, ερευνητές και επιδημιολόγους επιστήμονες, διότι συμπεριλαμβάνει άλλοτε άλ-λους προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου, που οδηγούν σε καρδι-οαγγειακή νόσο και που όλοι αυτοί οι παράγοντες σχετίζονται και με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Δεν είχε όμως ποτέ διερευνηθεί η υπόθεση, αν η αντίσταση στην ινσουλίνη αυτή καθεαυτή οδηγεί σε καρδιοαγγειακή νόσο.

ΜΕΛΕΤΗ EGIR-RISC

Η Ευρωπαϊκή Ομάδα για τη μελέτη της αντίστασης στην ινσουλί-νη (E.G.I.R.) σχεδίασε την πολυκεντρική μελέτη RISC, (Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular disease) για να διερευ-νήσει το ερώτημα, εάν υπάρχει σχέση της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ινσουλίνης (η οποία μετράται απευθείας με την τε-χνική του ευγλυκαιμικού clamp) με την καρδιοαγγειακή νόσο (CVD) ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες. Η μελέτη διεξάγεται σε 22 ευρωπαϊκά κέντρα και περιλαμβάνει άνω των 1.300 κλινικά υγιών ατόμων, που δεν έχουν σημεία ή συμπτώματα της νόσου.

Ο πρωταρχικός στόχος της μελέτης είναι να διαπιστωθεί εάν η αντίσταση στην ινσουλίνη προβλέπει την επιδείνωση των δεικτών κινδύνου καρδιοαγγειακής νόσου, διαβήτη, παχυσαρκίας, αθηρο-σκλήρωσης, δυσλιπιδαιμίας, και κλινικής CVD. Δευτερεύοντες στό-χοι είναι: 1) να αναλύσει γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγο-ντες που συμβάλλουν στην αντίσταση της ινσουλίνης και της CVD.

Στη μελέτη γίνεται χρήση του υπερηχογραφήματος της καρωτι-δικής αρτηρίας, όπου μετράται το πάχος του στρώματος έσω-μέσου


χιτώνα στο αρτηριακό τοίχωμα (ΙΜΤ) ως πρώιμος δείκτης της αθη-ροσκλήρωσης και είναι η μεγαλύτερη μελέτη μέχρι σήμερα που έχει χρησιμοποιήσει την τεχνική clamp για τη μέτρηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε υγιείς ανθρώπους. Στο τέλος του Νοεμβρίου του 2004, στη μελέτη RISC συμμετείχαν 1.504 άτομα σε 14 χώρες ανάμε-σά τους και η Ελλάδα. Από αυτά, τα 1.340 υποβλήθηκαν σε ευγλυ-καιμικό clamp, ενώ 1.081 ολοκλήρωσαν την τριετή παρακολούθηση.

Σε όλους τους εθελοντές έγινε η καταγραφή των ακόλουθων ε-ξετάσεων:

Φυσική εξέταση: αρτηριακή πίεση, ηλεκτροκαρδιογράφημα, κα-ταγραφή ύψους, βάρους, μέτρηση του ποσοστού λίπους του σώμα-τος μέσω ρεογραφίας.

Ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό clamp: για τη μέτρηση της ευ-αισθησίας στην ινσουλίνη (M/I value), με την προσθήκη ενός ιχνη-θέτη γλυκόζης (σταθερό ισότοπο) για τη μέτρηση της παραγωγής της γλυκόζης (σε περίπου 1/3 των συμμετεχόντων).

Υπερηχογράφημα καρωτιδικής αρτηρίας: πάχος τοιχωμάτων της αρτηρίας (IMT), ως δείκτης που υποδηλώνει την παρουσία και την έκταση της καρδιοαγγειακής νόσου - διατασιμότητα (δυσκαμψία) του τοιχώματος της αρτηρίας.

Σχέση αρτηριακής πίεσης βραχίονα-σφυρών: για την ανίχνευση περιφερικής αρτηριοπάθειας με υπερηχογράφημα Doppler.

Μετρήσεις των λιπιδίων από δείγμα αίματος νηστείας.Από του στόματος δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη (για την ανί-

χνευση του διαβήτη).Ενδοφλέβια δοκιμασία γλυκόζης: με σκοπό την αξιολόγηση της

λειτουργίας των βήτα -κυττάρων. DNA από δείγμα αίματος, για γο-νιδιακό έλεγχο που σχετίζονται με την αντίσταση στην ινσουλίνη και τα καρδιοαγγειακά νοσήματα.

Ποσοτική μέτρηση της φυσικής δραστηριότητας με Actigraph (επιταχυνσιόμετρο).

Ποιοτική αξιολόγηση της φυσικής δραστηριότητας: με το Διεθνές Ερωτηματολόγιο για τη Φυσική Δραστηριότητα (IPAQ).

Ερωτηματολόγια σχετικά με τον τρόπο ζωής (προσωπικό και οικογενειακό ιστορικό, κάπνισμα, αλκοόλ, περιφερική αρτηριοπά-θεια ή στηθάγχη).

Κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη RISC:


Ηλικία: 30-60 χρόνιαΧωρίς συμπτώματα καρδιοαγγειακής νόσουΑρτηριακή πίεση μικρότερη από 140/90 mm HgΟλική χοληστερόλη < 7,8 mmol/lΤριγλυκερίδια <4,6 mmol/lΓλυκόζη πλάσματος (νηστείας και 2 ώρες μετά την από του στό-

ματος φόρτιση γλυκόζης) <7,0/11,1 mmol/l.Καμία θεραπεία για το διαβήτη, την υπέρταση ή τη δυσλιπιδαιμία.

Αποτελέσματα

Καταρχάς διερευνήθηκε η σχέση υπερινσουλιναιμίας και ανίστα-σης στην ινσουλίνη και αποδείχτηκε ότι δεν είναι ταυτόσημες οντό-τητες. Άτομα με την ίδια αντίσταση στην ινσουλίνη, όπως αυτή με-τράται με την ευγλυκαιμική clamp, εμφανίζουν μεγάλο εύρος τιμών ινσουλίνης νηστείας. Το φαινόμενο εμφανίζεται σε όλο το εύρος της αντίστασης στην ινσουλίνη τόσο σε νορμοβαρείς, όσο και σε παχύ-σαρκους. Η παχυσαρκία, όπως αυτή εκφράζεται με το δείκτη μά-ζας σώματος (BMI), είναι ο κύριος παράγοντας που επηρεάζει την έκκριση της ινσουλίνης και οδηγεί σε υπερινσουλιναιμία νηστείας. Η αντίσταση στην ινσουλίνη εξηγεί μόνο το 5% της υπερέκκρισης ινσουλίνης. Άτομα με ίδιο ΒΜΙ μειώνουν κατά 20 pmol/l την ινσου-λίνη νηστείας, όταν διπλασιάσουν την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη, ενώ, αν μειώσουν κατά το ήμισυ την ευαισθησία τους, αυξάνουν μόνο κατά 10 pmol/l την ινσουλίνη νηστείας. Αντιθέτως άτομα με την ίδια ευαισθησία στην ινσουλίνη διπλασιάζουν την τιμή της ινσουλίνης νηστείας, όταν διπλασιάσουν το ΒΜΙ τους. Η υπε-ρινσουλιναιμία δεν συνυπάρχει αναγκαστικά με την αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ οι δύο διάκριτες αυτές οντότητες παρουσιάζονται με διαφορετικό φαινότυπο. Ως προς τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο η μελέτη RISC απέδειξε ότι η ινσουλίνη νηστείας, απλή και πρακτι-κή μέτρηση, μπορεί να αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα του καρδιομεταβολικού κινδύνου και της αθηροσκλήρωσης σε υγιή πληθυσμό. Αντίθετα η ευαισθησία στην ινσουλίνη δε σχετίζεται με την πρώιμη αθηρωμάτωση. Η αυξημένη πάχυνση του ΙΜΤ δεν είναι απαραίτητα πρόωρη αθηροσκλήρωση, αλλά αποτελεί μέρος της γή-ρανσης στο φυσιολογικό πληθυσμό, ενώ για την πάχυνση του ΙΜΤ


ευθύνεται περισσότερο η αναλογία του χρόνου που δαπανάται σε καθιστικές δραστηριότητες ή μέτρια δραστηριότητα ανεξάρτητα από την ηλικία και άλλους παράγοντες κινδύνου για αθηροσκλή-ρυνση. Ως προς το καρδιομεταβολικό σύνδρομο, η παχυσαρκία, το ενδοκοιλακό λίπος, η υπερινσουλιναιμία και η αντίσταση στην ιν-σουλίνη συμβάλλουν ανεξάρτητα αλλά μερικώς στην έκφρασή του.

Στη διάρκεια των τριών ετών παρακολούθησης, 77% των συμ-μετεχόντων είχαν σταθερά φυσιολογική ανοχή γλυκόζης (NGT) και το 5% είχαν παθολογική ανοχή στη γλυκόζη (non-NGT) τόσο κατά την έναρξη, όσο και κατά την παρακολούθηση. Η ανοχή στη γλυ-κόζη επιδεινώθηκε στο 13% (progressors) και βελτιώθηκε στο 6% (regressors) των εθελοντών (Πίνακας 1).

Ο μεταβολικός φαινότυπος των τριών ομάδων (σταθερά παθολο-γική ανοχή στη γλυκόζη, progressors και regressors) ήταν παρόμοιος ήτοι ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, εμφάνιζαν υψηλότερο επιπολασμό με θετικό οικογενειακό ιστορικό για διαβήτη, υψηλότερη αναλογία κεντρικής παχυσαρκίας, υπερινσουλιναιμία και υπερπροϊνσουλιναι-μία, μειωμένη ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη και μειωμέ-νη ευαισθησία των β-κυττάρων ανεξάρτητα από την ηλικία και το δείκτη μάζας σώματος. Στη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης

Πίνακας 1. Εξέλιξη σε διαβήτη

Αρχή της μελέτης

Απόλυτος αριθμός

Ποσοστιαία συμμετοχή

3ετής παρα-κολούθηση

Απόλυτος αριθμός

Ποσοστιαία συμμετοχή

IFG 25 2,4% IFG 42 4%

IGT 94 9,0% IGT 123 11,7%

Σακχαρώδης Διαβήτης

0 Σακχαρώδης Διαβήτης

15 1,4%

ΣταθεράNGT

809 77%

ΣταθεράNon-NGT

49 5%

Regressors 61 6%

Progressors 129 13%


τόσο η ευαισθησία στην ινσουλίνη, όσο και η ευαισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη επιδεινώθηκαν στην ομάδα των progressors, ενώ βελτιώθηκε στην ομάδα των regressors. Σε μέσης ηλικίας, υγι-είς Ευρωπαίους η ομοιοστασία της γλυκόζης επιδεινώνεται με την πάροδο του χρόνου. Οι παράγοντες που προβλέπουν την επιδείνω-ση είναι η μείωση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη και η ευαισθησία του β-κυττάρου στη γλυκόζη ανεξάρτητα από το φύλο, την ηλικία και την παχυσαρκία. Ιδιαίτερα η τιμή γλυκόζης νηστείας εξαρτάται από τη μείωση της ευαισθησίας του β-κυττάρου στη γλυ-κόζη, ενώ η τιμή γλυκόζης των 2 ωρών εξαρτάται και από την ευ-αισθησία του β-κυττάρου και από την ευαισθησία των ιστών στην ινσουλίνη (Εικόνα 1). Η σπλαχνική παχυσαρκία όμως, όπως αυτή εκφράζεται με την περίμετρο μέσης, επηρεάζει την επιδείνωση της γλυκαιμίας προφανώς μέσω υποκλινικής φλεγμονής, ενώ η γλυκόζη νηστείας είναι κυρίως αποτέλεσμα της ηπατικής αντίστασης στην ινσουλίνη και αυξημένων τιμών γλυκαγόνης νηστείας.

Σημαντικό εύρημα της μελέτης ήταν ότι αυξημένες τιμές GGT και ALT. Ήταν βιοδείκτες της συστηματικής και ηπατικής αντίστα-σης στην ινσουλίνη με ταυτόχρονη αυξημένη έκκριση ινσουλίνης και μειωμένη ηπατική κάθαρση αυτής και αυξημένα επίπεδα γλυ-

Εικόνα 1. Σχέση γλυκόζης νηστείας και γλυκόζης 2 ωρών με αλλαγές στην αντίσταση στην ινσουλίνη και την ευαισθησία του β-κυττάρου στη γλυκόζη.

87.5

76.5

65.5

54.5

43.5

2 h

gluc

ose

(mm

ol/l)

Fast

ing

gluc

ose

(mm

ol/l)

Insulin resistance(quartile)

Insulin resistance(quartile)Glucose insensitivity

(quartile)

Glucose insensitivity

(quartile)

5.65.55.45.35.25.1

54.94.8


καγόνης νηστείας. Το νέο εύρημα της θετικής συσχέτισης μεταξύ της ALT και των επιπέδων γλυκαγόνης νηστείας χρήζει επιβεβαίω-σης σε άτομα με ΣΔτ2.

Κληρονομικότητα και διαβήτης

Στη μελέτη RISC διαπιστώθηκε ότι η κληρονομικότητα για δια-βήτη εκφράζεται με ένα χαρακτηριστικό κλινικό φαινότυπο που σχετίζεται με ελάττωση στην ευαισθησία στην ινσουλίνη και την ευ-αισθησία των β-κυττάρων στη γλυκόζη, τα οποία οξύνονται κυρίως από τη μητρική κληρονομικότητα. Μειώνεται ο ρυθμός ευαισθησίας των β-κυττάρων και η δυναμική απόκριση των ιστών στην ινσουλίνη χάνεται, ανεξάρτητα από τη γραμμή κληρονομικότητας.

Καρδιοαγγειακή νόσος και ΙΜΤ

Η εξέταση με υπερηχογράφημα της καρωτιδικής αρτηρίας (με ανάλυση των pixels με ειδικά σχεδιασμένο λογισμικό) επιβεβαίωσαν ότι η αυξημένη πάχυνση του ΙΜΤ δεν ήταν απαραίτητα πρόωρη α-θηροσκλήρωση, αλλά αποτελεί μέρος της γήρανσης στο φυσιολογικό πληθυσμό. Ο χρόνος που δαπανάται σε καθιστικές δραστηριότητες ή μέτρια δραστηριότητα σχετίζεται άμεσα με την αύξηση του IMT, ανεξάρτητα από την ηλικία και τους παράγοντες κινδύνου για αθη-ροσκλήρυνση. Επίσης ενοχοποιήθηκε η πρόωρη εμμηνόπαυση, κα-θώς συνδέεται με την αναδιαμόρφωση της κοινής καρωτίδας, που χαρακτηρίζεται από ανάλογη αύξηση της διαμέτρου του αυλού και του πάχους των τοιχωμάτων αυτής, ανεξάρτητα από παράγοντες κινδύνου αθηροσκλήρωσης και μεταβολικές μεταβλητές. Τα άτομα με τις υψηλότερες τιμές LDL-C στις ομάδες με θετικό οικογενειακό ιστορικό για καρδιοαγγειακή νόσο (ή θετικό οικογενειακό ιστορικό για καρδιοαγγειακή νόσο και διαβήτη) είχαν υψηλότερες τιμές ΙΜΤ σε σύγκριση με αυτούς που είχαν ελεύθερο οικογενειακό ιστορικό).

Η αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη, όπως μετρήθηκε με την ευγλυκαιμική υπερινσουλιναιμική καθήλωση της γλυκόζης, δε σχε-τίζεται με το πάχος του ΙΜΤ, ενώ προβλέπει το μεταβολικό κίνδυνο. Αντιθέτως η ινσουλίνη νηστείας, απλή και πρακτική μέτρηση, μπο-ρεί να αποτελεί ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα του καρδιομε-


ταβολικού κινδύνου και της αθηροσκλήρωσης σε υγιή πληθυσμό. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, αν και συνδέεται στενά με όλους τους δείκτες φλεγμονής, δε φαίνεται να παίζει μεγάλο ρόλο διαμεσολα-βητή για καρδιοαγγειακή νόσο, ενώ χρόνια φλεγμονή σχετίζεται με τον καρδιομεταβολικό κίνδυνο.

Αυξημένες τιμές του IMT βρέθηκαν σε άτομα με λιπώδη διήθη-ση του ήπατος. Στη μελέτη RISC η λιπώδης διήθηση συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου, αυξημένες τιμές LDL χο-ληστερόλης, αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης, ασπαρτικής αμινο-τρανσφεράσης, συστολικής αρτηριακής πίεσης και ΙΜΤ, και μειωμέ-νη ευαισθησία στην ινσουλίνη, μειωμένες τιμές HDL χοληστερόλης, αδιπονεκτίνης, και σωματικής δραστηριότητας.


1. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation: European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999, 16: 442-443

2. Bobbioni-Harsch E, Pataky Z, Makoundou V, Kozakova M, Dekker J, Golay A; RISC Investigators. Fat distribution influences the cardio-metabolic profile in a clinically healthy European population. Eur J Clin Invest 2009, 39: 1055-1064

3. Bonnet F, Ducluzeau PH, Gastaldelli A, Laville M, Anderwald CH, Konrad T, et al for the RISC Study Group. Liver enzymes are associated with hepatic insulin resistance, insulin secretion and glucagon concentra-tion in healthy men and women. Diabetes 2011, 60: 1660-1667

4. de Rooij SR, Dekker JM, Kozakova M, Mitrakou A, Melander O, Ga-briel R, et al. Fasting insulin has a stronger association with an adverse cardiometabolic risk profile than insulin resistance: the RISC study. Eur J Endocrinol 2009, 161: 223-230

5. de Rooij SR, Nijpels G, Nilsson PM, Nolan JJ, Gabriel R, Bobbioni-Harsch E, et al; Relationship Between Insulin Sensitivity and Cardiovascu-lar Disease (RISC) Investigators: Low-grade chronic inflammation in the relationship between insulin sensitivity and cardiovascular disease (RISC) population: associations with insulin resistance and cardiometabolic risk profile. Diabetes Care 2009, 32: 1295-1301

6. Ferrannini E, Balkau B, Coppack SW, Dekker JM, Mari A, Nolan J, et al; RISC Investigators. Insulin resistance, insulin response, and obesity as indicators of metabolic risk. J Clin Endocrinol Metab 2007, 92: 2885-2892

7. Ferrannini E, Muscelli E, Natali A, Gabriel R, Mitrakou A, Flyvbjerg


A, et al; Relationship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular Disease Risk (RISC) Project Investigators. Association of fasting gluca-gon and proinsulin concentrations with insulin resistance. Diabetologia 2007, 50: 2342-2347

8. Ferrannini E, Natali A, Muscelli E, Nilsson PM, Golay A, Laakso M, et al; on behalf of the RISC Investigators: Natural history and physiological determinants of changes in glucose tolerance in a non-diabetic population: the RISC Study. Diabetologia 2011, 54: 1507-1516

9. Gall WE, Beebe K, Lawton KA, Adam KP, Mitchell MW, Nakhle PJ, et al. alpha-hydroxybutyrate is an early biomarker of insulin resistance and glucose intolerance in a nondiabetic population. PLoS One 2010, 5: e10883

10. Gastaldelli A, Kozakova M, Højlund K, Flyvbjerg A, Favuzzi A, Mitrakou A, et al; The RISC Investigators. Fatty liver is associated with insulin resistance, risk of coronary heart disease, and early atherosclerosis in a large European population. Hepatology 2009, 49: 1537-1544

11. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005, 112: 2735-2752

12. Hills SA, Balkau B, Coppack SW, Dekker JM, Mari A, Natali A, et al; EGIR-RISC Study Group. The EGIR-RISC Study (The European group for the study of insulin resistance: relationship between insulin sensitivity and cardiovascular disease risk): I. Methodology and objectives. Diabetologia 2004, 47: 566-570

13. Kozakova M, Palombo C, Paterni M, Anderwald CH, Konrad T, Colgan MP, et al; Relationship between Insulin Sensitivity Cardiovascular risk Investigators. Body composition and common carotid artery remodeling in a healthy population. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 3325-3332

14. Kozàkovà M, Palombo C, Morizzo C, Nolan JJ, Konrad T, Balkau B; RISC Investigators. Effect of sedentary behaviour and vigorous physical activity on segment-specific carotid wall thickness and its progression in a healthy population. Eur Heart J 2010, 31: 1511-1519

15. Kozàkovà Μ, Palombo C, Morizzo C, Nolan JJ, Konrad T, Dekker JM, et al. Gender-specific differences in carotid intima-media thickness and its progression over three years: a multicenter European study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013, 23: 151-158

16. Mari A, Tura A, Natali A, Laville M, Laakso M, Gabriel R, et al; RISC Investigators. Impaired beta cell glucose sensitivity rather than inadequate compensation for insulin resistance is the dominant defect in glucose intolerance. Diabetologia 2010, 53: 749-756


17. Natali A, Muscelli E, Mari A, Balkau B, Walker M, Tura A, et al; Rela-tionship between Insulin Sensitivity and Cardiovascular disease investiga-tors. Insulin sensitivity and beta-cell function in the offspring of type 2 diabetic patients: impact of line of inheritance. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 4703-4711

18. Pataky Z, Makoundou V, Nilsson P, Gabriel RS, Lalic K, Muscelli E, et al. Metabolic normality in overweight and obese subjects. Which param-eters? Which risks? Int J Obes (Lond) 2011, 35: 1208-1215

19. Vangipurapu J, Stančááková A, Kuulasmaa T, Paananen J, Kuusisto J, Ferrannini E, et al: A novel surrogate index for hepatic insulin resistance. Diabetologia 2011, 54: 540-543

20. Wilson PW, D’Agostino RB, Parise H, Sullivan L, Meigs JB. Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005, 112: 3066-3072

Κατευθυντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενή και τεκμηριωμένη ιατρική: κριτική θεώρηση

Θ.Β. Καραγιάννης, Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Α.Γ. Τσάπας

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι μία ιδιαίτερα πολύπλοκη παρέμβαση. Η ύπαρξη πολ-λαπλών θεραπευτικών επιλογών, η αβεβαιότητα που επικρατεί σχε-τικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των καινούριων αντιδιαβητικών φαρμάκων, η επίδρασή τους στις μακροπρόθεσμες επιπλοκές της νόσου και η αναγκαιότητα συνδυασμού τουλάχιστον δύο αντιδια-βητικών φαρμάκων στην πλειοψηφία των διαβητικών ασθενών πε-ριπλέκουν ιδιαίτερα την επιλογή της ιδανικής θεραπείας. Η λήψη θεραπευτικής απόφασης μετατρέπεται σε μία πολύπλοκη διαδικα-σία που απαιτεί την προσεκτική στάθμιση των πλεονεκτημάτων και των μειονεκτημάτων κάθε θεραπευτικής επιλογής, αποτελώντας με αυτόν τον τρόπο μια πρόκληση τόσο για τον κλινικό ιατρό, όσο και για τον ίδιο τον ασθενή. Για τη διευκόλυνση του ιατρού στην επιλο-γή της κατάλληλης αντιδιαβητικής αγωγής έχουν δημοσιευτεί κατά καιρούς πολλαπλές κατευθυντήριες οδηγίες.

Οι κατευθυντήριες οδηγίες στην ιδανική τους μορφή θα πρέπει να αξιολογούν και να εξισορροπούν όλα τα υπάρχοντα ερευνητικά δεδομένα και να παρουσιάζουν με διαφανή τρόπο τη «μεταφραστι-κή» διαδικασία των δεδομένων αυτών από την έρευνα στην κλινική πράξη. Οι ποιοτικές και αξιόπιστες κατευθυντήριες οδηγίες προω-θούν τη χρήση αποτελεσματικών θεραπευτικών παρεμβάσεων στον

98 Θ.Β. Καραγιάννης, Ελένη Δ. Μπεκιάρη, Α.Γ. Τσάπας

κατάλληλο πληθυσμό-στόχο, μειώνουν τη χρήση παρεμβάσεων αμ-φιλεγόμενης αποτελεσματικότητας και περιορίζουν τη διακύμανση των θεραπευτικών επιλογών που παρατηρείται στην κλινική πράξη. Με αυτόν τον τρόπο έχουν τη δυνατότητα να επηρεάζουν σημαντι-κά τις θεραπευτικές αποφάσεις των παροχέων υπηρεσιών υγείας και κατ’ επέκταση την έκβαση των ασθενών.

Τα τελευταία χρόνια έχουν δημοσιευτεί αρκετές κατευθυντήριες οδηγίες ή αλγόριθμοι που στοχεύουν στην εξατομικευμένη και α-σθενοκεντρική αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔτ2. Παρ’ όλα αυτά, τόσο οι υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, όσο και τα ερευνητι-κά δεδομένα πάνω στα οποία αυτές βασίζονται, έχουν αρκετές ελ-λείψεις και περιορισμούς, με αποτέλεσμα να είναι από μόνες τους συχνά ανεπαρκείς για τη λήψη κατάλληλης θεραπευτικής απόφασης στην καθημερινή κλινική πράξη.

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΤΩΝ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΩΝ ΟΔΗΓΙΩΝ ΚΑΙ ΔΙ-ΑΘΕΣΙΜΩΝ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Το 2011 το Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) διεξήγαγε μια συστηματική ανασκόπηση με σκοπό την κριτική αξιο-λόγηση των κατευθυντήριων οδηγιών για το ΣΔτ2 χρησιμοποιώντας την κλίμακα αξιολόγησης AGREE (Appraisal of Guidelines for Re-search and Evaluation). Η ανάλυση αυτή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η συνολική ποιότητα των 11 κατευθυντήριων οδηγιών που αξι-ολογήθηκαν ήταν χαμηλή, κυρίως λόγω μη επαρκούς συστηματικής προσέγγισης των ερευνητικών δεδομένων και μη περιγραφής της σύ-γκρουσης συμφερόντων των συγγραφέων. Παρόμοια ευρήματα είχε και μία μεταγενέστερη ανάλυση, στην οποία μόνο 7 από τις 24 κατευ-θυντήριες οδηγίες συμπεριέλαβαν ή έκαναν αναφορά σε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας. Επιπρόσθετα μόνο μία από αυτές περιέγραφε επαρκώς τη σύγκρουση συμφερόντων των συγγραφέων, παρά το γεγονός ότι ολοένα και περισσότερα δεδομένα υποστηρί-ζουν ότι η σύγκρουση συμφερόντων εισάγει σημαντικό συστηματικό σφάλμα προκατάληψης (bias) στις κατευθυντήριες οδηγίες. Για το λόγο αυτό το Ινστιτούτο Ιατρικής στις Ηνωμένες Πολιτείες (US Insti-tute of Medicine (IOM)) συστήνει ότι οι συγγραφείς κατευθυντήριων οδηγιών δε θα πρέπει να έχουν καμία σύγκρουση συμφερόντων, ενώ

Κατευθυντήριες οδηγίες και τεκμηριωμένη ιατρική 99

στην περίπτωση που αυτό δεν είναι εφικτό, τα συμφέροντα αυτά θα πρέπει να περιγράφονται και να αναλύονται λεπτομερώς. Βέβαια, οι σημαντικότεροι περιορισμοί που καθιστούν πολύπλοκη τη θεραπευτι-κή αντιμετώπιση του ΣΔτ2, προέρχονται κυρίως από τις μελέτες αυτές καθαυτές πάνω στις οποίες βασίζονται οι κατευθυντήριες οδηγίες.

Το σημαντικότερο πρόβλημα των ερευνητικών στοιχείων για τα διάφορα αντιδιαβητικά φάρμακα, πάνω στα οποία βασίζονται οι διά-φορες κατευθυντήριες οδηγίες, είναι ότι είναι ελλιπή για την επίδρα-ση σε μακροπρόθεσμες εκβάσεις, ακόμα και για παλαιότερα φάρμα-κα, όπως οι σουλφονυλουρίες, και δεν επαρκούν για τη διεξαγωγή αξιόπιστων συμπερασμάτων για την επίδραση των φαρμάκων αυτών σε σκληρά καταληκτικά σημεία όπως η θνησιμότητα και τα καρδιο-αγγειακά συμβάματα. Επιπλέον, όπως προκύπτει από μία πρόσφατη μετα-ανάλυση, υπάρχουν ελάχιστες ή δεν υπάρχουν καθόλου μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση σε άλλες επιπλοκές, όπως η διαβητι-κή αμφιβληστροειδοπάθεια ή η νευροπάθεια, ενώ τέλος και τα στοι-χεία που υπάρχουν έχουν σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς.

Ένας ακόμα σημαντικός περιορισμός των διαθέσιμων ερευνητι-κών δεδομένων είναι η έλλειψη στοιχείων σχετικά με εκβάσεις που είναι σημαντικές για τους ασθενείς. Σχεδόν όλες οι μελέτες επικε-ντρώνονται στη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, ενώ παράμετροι που απασχολούν συχνά τους ασθενείς, όπως το σωματι-κό βάρος, η υπογλυκαιμία και οι υπόλοιπες ανεπιθύμητες ενέργειες, αποτελούν δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Άλλες εκβάσεις που αφορούν άμεσα τον ασθενή, όπως είναι η ικανοποίηση με τη θερα-πεία, το οικονομικό κόστος και η ποιότητα ζωής, δεν αξιολογούνται καθόλου στην πλειοψηφία των μελετών. Σήμερα όμως γνωρίζουμε ότι ασθενοκεντρικές εκβάσεις που σχετίζονται με την επικοινωνία μεταξύ ιατρού και ασθενή μπορούν να επηρεάσουν σε μεγάλο βαθ-μό τη συμμόρφωση του ασθενή με τη θεραπεία, συνεπώς θα έπρε-πε να αποτελούν αντικείμενο της έρευνας στο σακχαρώδη διαβήτη.

Ένας άλλος περιορισμός των δεδομένων από την κλινική έρευ-να έχει να κάνει με την εξωτερική εγκυρότητα (external validity) των διαθέσιμων στοιχείων, τη δυνατότητα δηλαδή γενίκευσης και εξαγω-γής κλινικών συμπερασμάτων. Είναι γνωστό ότι οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες χαρακτηρίζονται από αυστηρά κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού, με αποτέλεσμα πολλοί ασθενείς να θεωρούνται


ακατάλληλοι λόγω συνοσηρότητας, ελλιπούς συμμόρφωσης ή περι-ορισμένης πρόσβασης σε ιατρική περίθαλψη. Κατά συνέπεια, υπάρ-χουν ελάχιστα δεδομένα για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, συνυ-πάρχοντα καρδιοαγγειακά νοσήματα, καθώς και για ηλικιωμένους ασθενείς, αφού είναι ελάχιστες οι κλινικές δοκιμές που εστιάζουν στις συγκεκριμένες ομάδες ασθενών, μολονότι οι ασθενείς αυτοί α-ποτελούν τη μεγαλύτερη θεραπευτική πρόκληση στην καθημερινή κλινική πράξη. Επιπλέον ελάχιστες μελέτες περιγράφουν τον τρό-πο και το περιβάλλον στρατολόγησης των ασθενών, καθιστώντας δύσκολη την εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την αντιπροσω-πευτικότητα του δείγματος. Επίσης η αξιοπιστία και η δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων των κλινικών δοκιμών περιορίζεται ακόμα περισσότερο από το γεγονός ότι η στενή και τακτική παρα-κολούθηση των ασθενών σε αυτές έρχεται σε αντιδιαστολή με τις ρεαλιστικές συνθήκες που επικρατούν στη συνήθη κλινική πρακτική.

Τέλος ένας εξίσου σημαντικός περιορισμός των διαθέσιμων ε-ρευνητικών δεδομένων έχει σχέση με την έλλειψη ικανοποιητικού αριθμού μελετών που συγκρίνουν άμεσα τα καινούρια αντιδιαβητικά σκευάσματα μεταξύ τους (head to head trials), καθώς και με προ-ϋπάρχοντα εδραιωμένα φάρμακα (comparative effectiveness trials), όπως οι σουλφονυλουρίες. Πιο συγκεκριμένα, υπάρχουν λίγες με-λέτες που συγκρίνουν μιμητικά GLP-1, αναστολείς DPP-4 ή SGLT-2 αναστολείς με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα ως προσθήκη σε μετ-φορμίνη. Αντίθετα οι περισσότερες κλινικές δοκιμές είναι χαμηλής κλινικής σημασίας, καθώς χρησιμοποιούν συγκρίσεις με εικονική θεραπεία, με αποτέλεσμα να μη βοηθούν τον ιατρό και τον ασθενή στην επιλογή της κατάλληλης θεραπείας.

ΛΗΨΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΠΟΦΑΣΗΣ ΣΤΗΝ ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΡΑΞΗ

Λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς των διαθέσιμων μελετών στο ΣΔτ2, οι τελευταίες κατευθυντήριες οδηγίες της αμερικάνικης και ευρωπαϊκής διαβητολογικής εταιρείας προτείνουν την ασθενοκεντρική αντιμετώπιση του διαβητικού ασθενή. Με βάση τον ορισμό που δίνει το Ινστιτούτο Ιατρικής (ΙΟΜ) των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής, α-σθενοκεντρική αντιμετώπιση ονομάζεται η παροχή υπηρεσιών υγείας με τρόπο ο οποίος σέβεται και αντανακλά τις προσωπικές προτιμήσεις,


ανάγκες και αξίες του ασθενή και εξασφαλίζει ότι αυτές καθοδηγούν τις θεραπευτικές αποφάσεις. Τα βασικά στοιχεία της συγκεκριμένης προσέγγισης είναι ενημέρωση του ασθενή σχετικά με τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές, από κοινού καθορισμός των θεραπευτικών στόχων, καθώς και ενεργητική συμμετοχή του ασθενή στη διαχείρι-ση της νόσου του. Αυτά βοηθούν στην εδραίωση της θεραπευτικής σχέσης μεταξύ γιατρού-ασθενή, βελτιώνοντας έτσι τη συμμόρφωση με τη θεραπευτική αγωγή και κατ’ επέκταση τη ρύθμιση της νόσου.

Ο ΣΔτ2 αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα χρόνιας νόσου, στην οποία μπορούν να εφαρμοστούν οι αρχές της ασθενοκεντρικής αντιμετώπισης. Κι αυτό συμβαίνει, γιατί, αν και υπάρχουν πολλαπλές θεραπευτικές επιλογές, καμία από αυτές δεν υπερέχει σαφώς έναντι των υπολοίπων, βάσει των δεδομένων από τις κλινικές δοκιμές. Αντί-θετα, οι διαφορές μεταξύ των αντιδιαβητικών φαρμάκων εντοπίζο-νται κυρίως στις ανεπιθύμητες ενέργειες και σε άλλες παραμέτρους, όπως το σωματικό βάρος και το κόστος θεραπείας. Παράλληλα, ο ι-ατρός που καλείται να διαχειριστεί έναν ασθενή με ΣΔτ2 για να κα-ταλήξει σε κάποιο εξατομικευμένο θεραπευτικό πλάνο, θα πρέπει να λάβει υπόψη του διάφορα χαρακτηριστικά του μεμονωμένου α-σθενή, όπως η διάρκεια της νόσου, η συνοσηρότητα, η ηλικία και οι προσωπικές αντιλήψεις του ασθενή. Επομένως γίνεται φανερό ότι η εμφάνιση νέων θεραπευτικών επιλογών με μη επαρκώς τεκμηριωμέ-νη μακροπρόθεσμη ασφάλεια έχει κάνει δύσκολη και υποκειμενική την επιλογή κατάλληλης φαρμακευτικής αγωγής. Αυτό ισχύει κυρίως για ασθενείς που χρειάζονται θεραπεία δεύτερης γραμμής, μιας και η μετφορμίνη θεωρείται το ιδανικότερο φάρμακο πρώτης γραμμής από πλευράς αποτελεσματικότητας, ασφάλειας και κόστους. Συνε-πώς έχει ιδιαίτερη σημασία και ενδιαφέρον η συμμετοχή των ασθε-νών που λαμβάνουν ήδη μετφορμίνη ή δεν μπορούν να ανεχθούν τη λήψη μετφορμίνης, στη διαδικασία λήψης αποφάσεων.

Η συμμετοχή του ασθενή στη λήψη θεραπευτικής απόφασης α-ποτελεί μια από τις τρεις βασικές αρχές της τεκμηριωμένης ιατρι-κής σε συνδυασμό με τη χρήση των πιο αξιόπιστων ερευνητικών δεδομένων και την κλινική εμπειρία του ιατρού. Στην από κοινού λήψη απόφασης (Shared Decision Making) ο ιατρός και ο ασθενής συνεργάζονται ανταλλάσσοντας απόψεις και πληροφορίες και ε-πεξεργάζονται από κοινού τις διάφορες θεραπευτικές επιλογές, με


σκοπό να συμφωνήσουν σε μια κοινή θεραπευτική αντιμετώπιση. Στη διαδικασία αυτή οι αξίες και οι προσδοκίες του ασθενή αποτε-λούν βασικούς παράγοντες για την επιλογή θεραπείας.

Η από κοινού λήψη απόφασης διακρίνεται από τέσσερα επι-μέρους βήματα: την ανάπτυξη θεραπευτικής σχέσης, την επικοινω-νία πληροφοριών για τις θεραπευτικές επιλογές και τη σχετική τους αξία, την ανταλλαγή απόψεων και τέλος τη λήψη της θεραπευτικής απόφασης. Είναι ευνόητο ότι η από κοινού λήψη απόφασης δεν έχει θέση σε οξείες καταστάσεις όπου ο κλινικός ιατρός καλείται να α-ντιμετωπίσει ένα επείγον πρόβλημα λαμβάνοντας άμεσα αποφάσεις με δική του πρωτοβουλία, αλλά ούτε και σε νοσήματα στα οποία η θεραπευτική αντιμετώπιση είναι εδραιωμένη και καλά τεκμηριωμέ-νη. Αντίθετα μπορεί να εφαρμοστεί σε καταστάσεις όπου υπάρχουν περισσότερες από μία θεραπευτικές επιλογές και όπου καμμία από αυτές δεν υπερτερεί των υπολοίπων. Το φαινόμενο αυτό παρατηρεί-ται σε αρκετά χρόνια νοσήματα και, όπως προαναφέρθηκε, ο ΣΔτ2 αποτελεί ένα τέτοιο παράδειγμα, όπου οι εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές μετά την αποτυχία της μετφορμίνης είναι πολλές, αλλά και ισοδύναμες ως προς την αποτελεσματικότητα. Σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις-νοσήματα οι επιθυμίες και οι αξίες του ασθενή διαδρα-ματίζουν σημαντικό ρόλο στη λήψη της θεραπευτικής απόφασης και γι’ αυτό το λόγο συνηθίζεται στο εξωτερικό να αποκαλούνται “pref-erence-sensitive conditions”. Βέβαια θα πρέπει να σημειωθεί ότι στην περίπτωση που ο ασθενής δεν επιθυμεί να συμμετάσχει στη διαδικα-σία λήψης απόφασης, αναγκαστικά ο ιατρός λαμβάνει εξ ολοκλήρου την τελική απόφαση. Ακόμα και τότε όμως θα πρέπει να κάνει κα-τανοητό στον ασθενή ότι υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές επιλογές αφήνοντας, με αυτόν τον τρόπο ανοικτό το ενδεχόμενο για συζήτηση σε περίπτωση που ο ασθενής θελήσει να λάβει ενεργό ρόλο στην ε-πιλογή θεραπείας.

Η παροχή πληροφοριών για τις θεραπευτικές επιλογές με τρόπο που να διευκολύνει τη συζήτηση αποτελεί βασική πρόκληση για την καθημερινή κλινική πράξη. Τα βοηθήματα λήψης αποφάσεων (Decision Aids) είναι εργαλεία που διευκολύνουν αυτή τη διαδικασία. Ειδικότε-ρα, τα βοηθήματα αυτά μπορεί να έχουν τη μορφή φυλλαδίου, DVD ή ιστοσελίδας και παρέχουν τεκμηριωμένες πληροφορίες σχετικά με διάφορες εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές. Δεν έχουν ως πρω-


ταρχικό στόχο να συμβουλεύσουν τον ασθενή για μια συγκεκριμένη θεραπεία, ούτε να αντικαταστήσουν τη συζήτηση μεταξύ ασθενή και ιατρού. Αντίθετα ενημερώνουν, προετοιμάζουν και παρακινούν τον ασθενή να συζητήσει με τον ιατρό για τα πλεονεκτήματα και τα μει-ονεκτήματα κάθε θεραπευτικής επιλογής και στη συνέχεια να λάβει μέρος στην από κοινού λήψη θεραπευτικής απόφασης. Παράλληλα διευκολύνουν και το ρόλο του ιατρού, μιας και του παρέχουν τη δυ-νατότητα να μεταφέρει την πληροφορία με απλό και εύληπτο τρόπο, ενώ ταυτόχρονα του διασφαλίζουν ότι δε θα παραλείψει να συζητή-σει για όλες τις εκβάσεις και ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να απασχολούν τον ασθενή. Βέβαια θα πρέπει να τονιστεί ότι οι πλη-ροφορίες που περιέχει ένα decision aid θα πρέπει να βασίζονται στα πιο σύγχρονα ερευνητικά δεδομένα και γι’ αυτό το λόγο έχει σημασία να ανανεώνονται, όποτε αυτό κρίνεται απαραίτητο.

Όπως προκύπτει από μία συστηματική ανασκόπηση, η χρήση βοηθημάτων λήψης αποφάσεων μπορεί να οδηγήσει σε μικρότερη σύγκρουση κατά τη λήψη αποφάσεων, καλύτερο επίπεδο γνώσης, καλύτερη κατανόηση των κινδύνων και πλεονεκτημάτων της κάθε διαθέσιμης επιλογής, και μεγαλύτερη συμμετοχή στη λήψη της θε-ραπευτικής απόφασης σε σύγκριση με τη συνήθη πρακτική. Ένα τέτοιο βοήθημα λήψης απόφασης για την υποστήριξη ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη έχει κατασκευαστεί στις Ηνωμένες Πολιτείες και χρησιμοποιήθηκε πρόσφατα σε μια τυχαιοποιημένη κατά θυ-λάκους κλινική μελέτη. Στη μελέτη αυτή, η χρήση του βοηθήματος λήψης απόφασης συσχετίστηκε με αυξημένη πιθανότητα συζήτησης μεταξύ ιατρού και ασθενή και με καλύτερη μεταφορά γνώσεων από τον ιατρό στον ασθενή, συγκριτικά με τη συνήθη κλινική πρακτική. Παράλληλα οι κλινικοί ιατροί που έλαβαν μέρος στη μελέτη βρή-καν πολύ εύκολη τη χρήση του βοηθήματος, χωρίς να χρειαστούν κάποια ιδιαίτερη εκπαίδευση πάνω σε αυτό.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Τα διαθέσιμα ερευνητικά δεδομένα για την πλέον κατάλληλη θε-ραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 είναι ανεπαρκή, ιδίως σε ασθενείς που δε ρυθμίζονται ικανοποιητικά με μονοθεραπεία με μετφορμίνη. Έτσι οι περισσότερες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν πλέον την


ασθενοκεντρική αντιμετώπιση των ατόμων με ΣΔτ2, καλώντας τον κλινικό ιατρό να λάβει υπόψη του πολλαπλές παραμέτρους προκει-μένου να καταλήξει σε μια θεραπευτική επιλογή σε συνεργασία με τον ίδιο τον ασθενή. Παράλληλα τονίζεται η ανάγκη για διενέργεια μελετών συγκριτικής αποτελεσματικότητας (comparative effective-ness research). Χαρακτηριστικό στοιχείο της έρευνας συγκριτικής αποτελεσματικότητας αποτελεί η σύγκριση κλινικά σημαντικών θε-ραπευτικών παρεμβάσεων σε δείγματα ασθενών που είναι αντιπρο-σωπευτικά του γενικού πληθυσμού.

Επιπλέον, βάσει των περιορισμών των διαθέσιμων κλινικών δε-δομένων, είναι απαραίτητη η διεξαγωγή κλινικών δοκιμών που να περιλαμβάνουν μακροπρόθεσμα καταληκτικά σημεία. Σήμερα οι περισσότερες μελέτες επικεντρώνονται σε ενδιάμεσα καταληκτικά σημεία και παρέχουν ελάχιστα δεδομένα για κλινικά σημαντικές εκ-βάσεις, όπως η θνησιμότητα, η θνητότητα και οι μακροπρόθεσμες επιπλοκές του διαβήτη. Επομένως είναι σημαντικό οι μελέτες στο μέλλον να εκτιμούν την επίδραση των αντιδιαβητικών φαρμάκων στην επίπτωση καρδιοαγγειακών συμβαμάτων και δυνητικά σοβα-ρών ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως ο καρκίνος. Εξίσου σημαντική είναι και η ενσωμάτωση στις τυχαιοποιημένες μελέτες, αλλά και στις μελέτες παρατήρησης, εκβάσεων που θεωρούνται σημαντικές από τους ίδιους τους ασθενείς. Τέτοιες εκβάσεις, όπως ο φόβος των ασθενών για την υπογλυκαιμία, αποτελούν βασικά στοιχεία της α-σθενοκεντρικής προσέγγισης και μπορούν να επηρεάσουν σε σημα-ντικό βαθμό τη συμμόρφωση των ασθενών με τη θεραπεία.

Επιπρόσθετα οι μελέτες συγκριτικής αποτελεσματικότητας θα πρέπει να σχεδιάζονται με τελικό στόχο να βοηθούν τους κλινικούς ιατρούς και τους ασθενείς να πάρουν όσο το δυνατό καλύτερες θε-ραπευτικές αποφάσεις. Αυτό σημαίνει ότι τα καινούρια αντιδιαβη-τικά φαρμακά θα πρέπει να συγκρίνονται άμεσα με άλλα φάρμα-κα, που ήδη χρησιμοποιούνται ευρέως στην κλινική πράξη και όχι με εικονική θεραπεία. Παράλληλα η χρήση αυστηρών κριτηρίων εισαγωγής στις κλινικές μελέτες οδηγεί στον αποκλεισμό των ηλι-κιωμένων ή ασθενών με πολλαπλή συνοσηρότητα, περιορίζοντας σημαντικά τη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων στο γε-νικό πληθυσμό με σακχαρώδη διαβήτη. Για το λόγο αυτό κρίνεται απαραίτητη η διεξαγωγή ρεαλιστικών μελετών (pragmatic trials) με


λιγότερο αυστηρά κριτήρια εισαγωγής, οι οποίες αντικατοπτρίζουν τις πραγματικές συνθήκες της καθημερινής κλινικής πρακτικής.


1. Ahmann A. Application of comparative effectiveness research in evalua-tion of treatments for type 2 diabetes mellitus. Am J Manag Care 2011, 17(suppl 2): S41-51

2. Bennett WL, Maruthur NM, Singh S, Segal JB, Wilson LM, Chatterjee R, et al. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med 2011, 154: 602-613

3. Bennett WL, Odelola OA, Wilson LM, Bolen S, Selvaraj S, Robinson KA, et al. Evaluation of guideline recommendations on oral medications for type 2 diabetes mellitus: a systematic review. Ann Intern Med 2012, 156: 27-36

4. Branda ME, LeBlanc A, Shah ND, Tiedje K, Ruud K, Van Houten H, et al. Shared decision making for patients with type 2 diabetes: a randomized trial in primary care. BMC Health Serv Res 2013, 13: 301

5. Guyatt GH, Haynes RB, Jaeschke RZ, Cook DJ, Green L, Naylor CD, et al. Users’ Guides to the Medical Literature: XXV. Evidence-based medicine: principles for applying the Users’ Guides to patient care. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA 2000, 284: 1290-1296

6. Holmer HK, Ogden LA, Burda BU, Norris SL. Quality of clinical practice guidelines for glycemic control in type 2 diabetes mellitus. PLoS One 2013, 8: e58625

7. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Asso-ciation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012, 55: 1577-1596

8. Mann DM, Woodward M, Ye F, Krousel-Wood M, Muntner P. Trends in medication use among US adults with diabetes mellitus: glycemic control at the expense of controlling cardiovascular risk factors. Arch Intern Med 2009, 169: 1718-1720

9. Montori VM, Deming J, Shah ND. How should clinicians and patients choose antihyperglycemic agents?: an evidence-based approach. Pol Arch Med Wewn 2011, 121: 208-212

10. Norris SL, Holmer HK, Ogden LA, Burda BU, Fu R. Conflicts of inter-est among authors of clinical practice guidelines for glycemic control in type 2 diabetes mellitus. PLoS One 2013, 8: e75284


11. Ratanawongsa N, Karter AJ, Parker MM, Lyles CR, Heisler M, Moffet HH, et al. Communication and medication refill adherence: the Diabetes Study of Northern California. JAMA Intern Med 2013, 173: 210-218

12. Shah ND, Mullan RJ, Breslin M, Yawn BP, Ting HH, Montori VM. Translating comparative effectiveness into practice: the case of diabetes medications. Med Care 2010, 48(suppl 6): S153-158

13. Stacey D, Bennett CL, Barry MJ, Col NF, Eden KB, Holmes-Rovner M, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev 2011: CD001431

14. Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines. BMJ 1999, 318: 527-530

Πρότυπα διατροφής στο σακχαρώδη διαβήτη

Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο ρόλος της διατροφής για τα άτομα με σακχαρώδη (ΣΔ) δια-βήτη είναι καθοριστικός και μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη των μακροχρόνιων επιπλοκών, που συσχετίζονται με το διαβήτη, αλλά και στη σωστή θεραπεία του. Η όσο το δυνατόν μεγαλύτερη συνέ-πεια στις βασικές αρχές της δίαιτας για το ΣΔ, η διαμόρφωση μιας σωστής διαιτολογικής συνείδησης και η αποφυγή λανθασμένων πρα-κτικών και επιλογών, μαζί με την τακτική και συστηματική άσκη-ση, τη ρύθμιση του σωματικού βάρους και τον τακτικό αυτοέλεγχο αποτελούν όλους εκείνους τους παράγοντες που θα εξασφαλίσουν τα επιθυμητά αποτελέσματα. Μια συνολική διατροφή, βασισμένη σε σωστές πρώτες ύλες, στους καλούς συνδυασμούς τροφίμων και σε ένα σωστό πλάνο γευμάτων (παρουσία πρωινού, τακτική πρόσληψη γευμάτων και ενδιάμεσων σνακ), στο σύνολο της, παίζει καθορι-στικό ρόλο στη διατήρηση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα σε φυσιολογικά επίπεδα, στην αποφυγή των συχνών υπογλυκαιμικών επεισοδίων (σε ινσουλινοθεραπευόμενους), στην πρόληψη μακρο-χρόνιων επιπλοκών, στη συνολικά καλή κατάσταση θρέψης και στην αλλαγή διατροφικής συμπεριφοράς των ατόμων με ΣΔ.

ΟΙ ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΓΙΑ ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η σωστή διατροφή στα άτομα με διαβήτη έχει ως βασικούς στόχους:1. Να προωθήσει και να υποστηρίξει υγιεινά διατροφικά πρότυπα,

δίνοντας έμφαση σε μια ποικιλία από τρόφιμα με υψηλή διατρο-

108 Χ.Δ. Δημοσθενόπουλος

φική αξία, σε κατάλληλου μεγέθους μερίδες, προκειμένου να βελ-τιώσει τη συνολική υγεία και ειδικότερα να πετύχει:•Τιμές HbA1c < 7%,•τιμές αρτηριακής πίεσης αίματος ≤ 140/80 mm Hg,•επίπεδα LDL χοληστερόλης < 100 mg / dL,•επίπεδα τριγλυκερίδιων < 150 mg / dL,•επίπεδα HDL χοληστερόλης > 40 mg / dL για τους άνδρες και

> 50 mg / dL για τις γυναίκες,•διατήρηση του στόχου για ένα ιδανικό σωματικό βάρος,•καθυστέρηση ή αποτροπή των επιπλοκών του σακχαρώδους

διαβήτη.2. Να καλύψει και να αντιμετωπίσει τις ατομικές διατροφικές ανά-

γκες με βάση τις προσωπικές και πολιτιστικές επιλογές και προ-τιμήσεις, την πρόσβαση σε υγιεινές επιλογές τροφίμων, την προ-θυμία και την ικανότητα για αλλαγές διατροφικής συμπεριφοράς.

3. Να διατηρεί την ευχαρίστηση από την κατανάλωση της συγκεκρι-μένης διατροφής, περιορίζοντας μόνο εκείνες τις επιλογές τροφί-μων που υποδεικνύονται από επιστημονικά στοιχεία.

4. Να παρέχει στο άτομο με διαβήτη πρακτικά εργαλεία για τον καθημερινό προγραμματισμό των γευμάτων και τη διαμόρφωση ενός διαιτητικού προτύπου, παρά να εστιάζει στις επιμέρους ι-διότητες μακροθρεπτικών και μικροθρεπτικών συστατικών ή συ-γκεκριμένων τροφίμων.

ΠΡΟΤΥΠΑ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Ένα υγιεινό πρότυπο διατροφής, η τακτική σωματική δραστη-ριότητα και η λήψη της απαραίτητης φαρμακευτικής αγωγής απο-τελούν τα βασικά συστατικά της διαχείρισης και θεραπείας του ΣΔ. Για τα περισσότερα άτομα με διαβήτη το πιο δύσκολο σημείο της θεραπείας είναι ο σχεδιασμός και η μακροχρόνια τήρηση ενός προ-γράμματος διατροφής. Η θέση σχετικά με τη διαιτολογική αντιμε-τώπιση του διαβήτη από τους μεγάλους Οργανισμούς, όπως είναι η American Diabetes Association (ADA), είναι πως όλοι οι άνθρωποι που ζουν με διαβήτη πρέπει να κάνουν τη διατροφική θεραπεία μέ-ρος του συνολικού σχεδίου θεραπείας του διαβήτη τους και τονίζουν ότι δεν υπάρχει ένα και μοναδικό μοντέλο διατροφής, που να είναι

Πρότυπα διατροφής στο σακχαρώδη διαβήτη 109

καλύτερο για όλους. Δεν ισχύει δηλαδή το «ένα μέγεθος ταιριάζει σε όλους» (“one-size-fits-all”), αλλά αντίθετα είναι σημαντική η ε-ξατομίκευση της διαιτολογικής προσέγγισης.

Μια ποικιλία διατροφικών προτύπων (συνδυασμών των διαφο-ρετικών τροφίμων ή ομάδων τροφίμων) είναι αποδεκτή για τη δια-χείριση του διαβήτη. Στοιχεία όπως οι προσωπικές προτιμήσεις (π.χ. με βάση την παράδοση, τον πολιτισμό, τη θρησκεία, τις πεποιθή-σεις για την υγεία, την οικονομική κατάσταση) και οι μεταβολικοί στόχοι θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν γίνεται σύσταση για ένα πρότυπο διατροφής σε σχέση με ένα άλλο. Τα διαιτητικά πρό-τυπα διατροφής (dietary patterns), που ονομάζονται επίσης τροφι-κά/διατροφικά πρότυπα ή μοντέλα (food/eating patterns ή models), είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται, για να περιγράψει συνδυα-σμούς διαφορετικών τροφίμων ή ομάδων τροφίμων που χαρακτη-ρίζουν τις σχέσεις μεταξύ της διατροφής και της προαγωγής υγείας και της πρόληψης ασθενειών. Τα άτομα με διαβήτη καταναλώνουν συνδυασμούς τροφίμων, όχι μόνο θρεπτικά συστατικά, και έτσι εί-ναι σημαντικό να μελετηθεί η σχέση της διατροφής και της νόσου. Παράγοντες που επηρεάζουν τις διατροφικές συνήθειες περιλαμ-βάνουν την πρόσβαση στα τρόφιμα, τη διαθεσιμότητα υγιεινών τρο-φίμων, την παράδοση, την πολιτιστική κουλτούρα του φαγητού και των τροφίμων, τις ισχύουσες πεποιθήσεις για την υγεία, τις γνώσεις για τα τρόφιμα που συμβάλλουν στην προαγωγή της υγείας και την πρόληψη των ασθενειών και ασφαλώς τους διαθέσιμους οικονομι-κούς πόρους για την αγορά ειδικών ή λειτουργικών τροφίμων που συνδέονται με την καλύτερη υγεία.

Τα επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι αρκετά διατροφικά πρότυπα συνδέονται κυρίως με την πρόληψη του σακχαρώδους δια-βήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Ένα κοινό χαρακτηριστικό αυτών των δια-τροφικών προτύπων είναι το υψηλό περιεχόμενο σε τρόφιμα φυτι-κής προέλευσης και η προσεγμένη πρόσληψη λιπαρών (ποσοτικά και ποιοτικά). Επιπλέον η πρόσληψη δημητριακών ολικής άλεσης, φρούτων, λαχανικών, ξηρών καρπών, μονοακόρεστων λιπαρών ο-ξέων, τροφίμων πλούσιων σε μαγνήσιο και η μέτρια πρόσληψη αλ-κοόλ μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο, ενώ η πρόσληψη κόκκινου και επεξεργασμένου κρέατος και κορεσμένου λίπους μπορεί να αυξή-σει τον κίνδυνο για ΣΔτ2.


Τα διατροφικά πρότυπα έχουν μελετηθεί σε άτομα με σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) ή ΣΔτ2 με σκοπό να αξιολογηθούν οι επιπτώσεις τους στους διατροφικούς στόχους για το διαβήτη. Τα πιο γνωστά διατροφικά πρότυπα που σχετίζονται με τη διατροφική θεραπεία του διαβήτη είναι:1. το μεσογειακό πρότυπο,2. το χορτοφαγικό (vegan/vegetarian),3. το χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (low fat),4. το χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες (low carbohydrate) και5. το μοντέλο της δίαιτας DASH.

1. Πρότυπο διατροφής μεσογειακής διατροφής

Το μεσογειακό πρότυπο διατροφής ως επί το πλείστον έχει μελε-τηθεί στην ευρύτερη περιοχή της Μεσογείου και έχει συσχετιστεί με τη βελτίωση της καρδιοαγγειακής υγείας και παραγόντων καρδιομε-ταβολικού κινδύνου (όπως λιπίδια, πίεσης αίματος, τριγλυκερίδια) σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη και μείωση καρδιοαγγειακών συμβα-μάτων (CVD) και εγκεφαλικών επεισοδίων, όταν εμπλουτίζεται με ξη-ρούς καρπούς (συμπεριλαμβανομένων των καρυδιών, των αμυγδάλων, των φουντουκιών και άλλων) ή με ελαιόλαδο. Άτομα που ακολουθούν ένα μειωμένων θερμίδων μεσογειακό πρότυπο διατροφής πετυχαίνουν επίσης βελτιώσεις στο γλυκαιμικό έλεγχο. Δεδομένου ότι οι μελέτες είναι ως επί το πλείστον στην περιοχή της Μεσογείου, απαιτείται πε-ραιτέρω έρευνα, για να καθοριστεί εάν τα αποτελέσματα της μελέ-της μπορεί να γενικευθούν σε άλλους πληθυσμούς και αν παρόμοια επίπεδα συνέπειας στο πρότυπο διατροφής μπορεί να επιτευχθούν.

Το μεσογειακό πρότυπο διατροφής είναι ένα από τα πιο γνω-στά διατροφικά πρότυπα για τις ευεργετικές του επιπτώσεις στην υγεία του ανθρώπου, όπως φάνηκε μέσα από μεγάλες μελέτες, όπως η SUN, η μελέτη PREDIMED, η Health Professionals Follow-Up Study, η EPIC Study και η Nurses’ Health Study II, σε σχέση με την επίπτωση στη μείωση του σακχαρώδους διαβήτη της κύησης (ΣΔΚ). Η μεσογειακή διατροφή περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1960 από τον Ancel Keys και βασίζεται στην παρατήρηση των διατροφικών συνηθειών ορισμένων πληθυσμών στην ευρύτερη περιοχή της Με-σογείου. Δεν υπάρχει ενιαία μεσογειακή διατροφή, αν και οι δια-


τροφικές συνήθειες που επικρατούν στην περιοχή της Μεσογείου έχουν πολλά κοινά χαρακτηριστικά. Η συνολική πρόσληψη λιπι-δίων μπορεί να είναι υψηλή (όπως στην Ελλάδα-περίπου 40% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης) ή μέτρια (όπως στην Ιταλία-πε-ρίπου 30% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης). Η μεσογειακή διατροφή φαίνεται να έχει θετικά αποτελέσματα και να ενεργεί ευ-εργετικά ενάντια στην ανάπτυξη του ΣΔτ2, συμπεριλαμβανομένης της μειωμένης εμφάνισης οξειδωτικού στρες και της μείωσης στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Τα βασικά χαρακτηριστικά της δίαιτας αυτής, όπως η υψηλή κατανάλωση λαχανικών, φρούτων και οσπρί-ων, η συχνή κατανάλωση ψαριού, το ελαιόλαδο, μαζί με μέτρια κατανάλωση αλκοόλ, κυρίως κρασιού, οδηγεί σε υψηλή αναλογία μονοακόρεστων λιπαρών οξέων προς κορεσμένα, σε χαμηλή πρό-σληψη των trans-λιπαρών οξέων και υψηλή πρόσληψη διαιτητικών ινών, αντιοξειδωτικών, πολυφαινολών και μαγνησίου. Ως εκ τούτου, η μεσογειακή διατροφή θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως αντιφλεγ-μονώδες διατροφικό πρότυπο, το οποίο θα μπορούσε να προστα-τεύσει και να συμβάλλει στη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με χρόνια φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένου του ΣΔτ2. Επιπρόσθετα αρκετές μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι δίαιτες και διατρoφικά πρότυπα που σχετίζονται με την πρόληψη της αύξη-σης του βάρους, όπως η μεσογειακή διατροφή, που χαρακτηρίζεται από χαμηλό βαθμό ενεργειακής πυκνότητας συνολικά, ασκούν μια προστατευτική επίδραση στην ανάπτυξη ΣΔτ2, η οποία εν μέρει υ-ποβοηθάται από τη συντήρηση ενός υγιούς βάρους.

Μια μεγάλη προοπτική μεταξύ αυτών που συμμετέχουν με την υ-ψηλότερη συμμόρφωση με τη διατροφή, με 13.380 αποφοίτους ισπα-νικού πανεπιστημίου, έδειξε ότι ένα παραδοσιακό μεσογειακό πρό-τυπο διατροφής, πλούσιο σε ελαιόλαδο, λαχανικά, φρούτα, ξηρούς καρπούς, δημητριακά, όσπρια και ψάρια, αλλά με σχετικά χαμηλή περιεκτικότητα σε κρέας και γαλακτοκομικά προϊόντα συσχετίστηκε με μια σημαντική μείωση, της τάξης του 83%, του κινδύνου ανάπτυ-ξης ΣΔτ2. Από τους συμμετέχοντες με υψηλότερο κίνδυνο, όσοι είχαν καλύτερη συμμόρφωση στη δίαιτα, είχαν μικρότερο κίνδυνο εμφά-νισης διαβήτη, γεγονός που υποδηλώνει ότι η δίαιτα μπορεί να έχει έναν ουσιαστικό ρόλο στην πρόληψη. Μια αντίστροφη σχέση έχει βρεθεί μεταξύ της συνέπειας στη μεσογειακή διατροφή και σε δεί-


κτες της ομοιόστασης της γλυκόζης σε ένα ελληνικό πληθυσμό ενηλί-κων, όπου όσο υψηλότερη ήταν η συνέπεια, τόσο χαμηλότερη ήταν η αντίσταση στην ινσουλίνη, υποδεικνύοντας ότι ένας από τους μηχα-νισμούς με τους οποίους η μεσογειακή διατροφή μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη του ΣΔτ2 είναι μέσω της βελτίωσης της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Επίσης ο συνδυασμός της μεγαλύτερης συνέπειας στη μεσογειακή διατροφή και της χαμηλής σωματικής δραστηριότητας συνδέθηκε με λιγότερες πιθανότητες να αναπτυχθεί διαβήτης, μετά από προσαρμογή για διάφορους παράγοντες, σε μια μελέτη με 3.000 Έλληνες συμμετέχοντες στα πλαίσια της μελέτης ΑΤΤΙCΑ. Τέλος θα πρέπει να αναφερθεί ότι, σύμφωνα με άλλη μεγάλη μελέτη, η αυξη-μένη προσκόλληση στο μεσογειακό πρότυπο διατροφής σχετίστηκε με υψηλότερα επίπεδα αντιπονεκτίνης σε διαβητικές γυναίκες, αν και αυτή η σχέση δεν έχει πλήρως εξηγηθεί με βάση τα ανθρωπομετρι-κά στοιχεία, τον τρόπο ζωής και άλλες μεταβλητές παραμέτρους που σχετίζονται με την υγεία. Τα υψηλότερα επίπεδα της αντιπονεκτίνης σχετίζονται με μειωμένο κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη.

Γενικά, η αυξημένη προσκόλληση σε μία μεσογειακή δίαιτα έχει συσχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ2 και ΣΔΚ, βελ-τιωμένο γλυκαιμικό έλεγχο σε άτομα με ΣΔτ2, χαμηλότερη ανάγκη αντιδιαβητικών δισκίων, μείωση του καρδιοαγγειακού κινδύνου διαβητικών, βελτιωμένη ηπατική στεάτωση, καθώς και βελτιωμένη σεξουαλική λειτουργία σε διαβητικούς.

Το μεσογειακό σκορ διατροφικού προτύπου αποτελεί ένα από τα πιο εκτεταμένα μελετημένα σκορ διατροφικής ποιότητας. Συνο-λικά οι μελέτες προτείνουν ότι η τήρηση της μεσογειακής διατρο-φής είναι συναφής με τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης διαβήτη. Εκτός από το μεσογειακό διατροφικό πρότυπο, υπάρχει και ένας περιορισμένος αριθμός μελετών για μεμονωμένα σκορ διατροφικής ποιότητας (diet quality scores) και την επίπτωση στο διαβήτη. Τα λίγα στοιχεία που διαθέτουμε υποδηλώνουν ότι η τήρηση του ΑΗΕΙ (Healthy Eating Index), της δίαιτας DASH, του ΗΕΙ και Overall Nu-tritional Quality Index (ONQI) μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο για διαβήτη. Καμία σαφής συσχετίση δεν παρατηρήθηκε για το Rec-ommended Food Score, το Diet-Quality Index ή άλλους δείκτες ποι-ότητας, που αντικατοπτρίζουν τις κατευθυντήριες οδηγίες από τη Γερμανία και την Αυστραλία.


2. Διατροφικό πρότυπο χορτοφαγικής δίαιτας

Οι δύο πιο συνηθισμένοι τρόποι προσδιορισμού μιας χορτο-φαγικής διατροφής στην έρευνα είναι οι vegan δίαιτες (δίαιτες που στερούνται όλα τα τρόφιμα ζωικής προέλευσης) και οι χορτοφαγι-κές-vegetarian δίαιτες (δίαιτες που στερούνται όλων των τροφίμων ζωικής προέλευσης, αλλά εμπεριέχουν τα αυγά [ovo] ή/και τα γαλα-κτοκομικά προϊόντα [lacto]). Τα χαρακτηριστικά ενός προτύπου χορ-τοφαγικής διατροφής, που μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο χρόνιων ασθενειών, περιλαμβάνουν χαμηλότερη πρόσληψη των κορεσμένων λιπαρών και της χοληστερόλης και υψηλότερη πρόσληψη φρούτων, λαχανικών, δημητριακών ολικής αλέσεως, ξηρών καρπών, προϊόντων σόγιας, φυτικών ινών και φυτοχημικών. Όσο αφορά το χορτοφαγι-κό πρότυπο, έχουν γίνει μια σειρά από μελέτες με χορτοφαγικά και χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά διαιτολόγια σε άτομα με ΣΔτ2. Η παρακολούθηση κυμαινόταν σε διάρκεια από 12-74 εβδομάδες και οι δίαιτες δεν οδήγησαν στη σημαντική βελτίωση του γλυκαι-μικού ελέγχου ή του κινδύνου καρδιοαγγειακής νόσου, εκτός από τις περιπτώσεις που ταυτόχρονα υπήρχε και περιορισμένη πρόσλη-ψη ενέργειας και απώλεια βάρους. Οι δίαιτες συχνά οδήγησαν σε απώλεια βάρους, αλλά η περισσότερη έρευνα για τα χορτοφαγικά πρότυπα διατροφής είναι απαραίτητη για την αξιολόγηση της ποι-ότητας της διατροφής.

3. Διατροφικό πρότυπο χαμηλού λίπους

Ένα διατροφικό πρότυπο χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά δίνει έμφαση στην κατανάλωση λαχανικών, φρούτων, αμυλούχων κάθε είδους (π.χ. ψωμί / κράκερ, ζυμαρικά, δημητριακά ολικής αλέ-σεως, αμυλούχα λαχανικά, βρώμη), άπαχης πρωτεΐνης και χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά γαλακτοκομικών προϊόντων. Στο πρό-τυπο αυτό η συνολική πρόσληψη λίπους κυμαίνεται κάτω από 30% της συνολικής ενεργειακής πρόσληψης και η πρόσληψη κορεσμένου λίπους< 10%. Η μείωση της κατανάλωσης κορεσμένων λιπαρών ο-ξέων και χοληστερόλης αποτελεί σημαντικό στόχο στη μείωση του κινδύνου εκδήλωσης καρδιοαγγειακών νοσημάτων αλλά και στην προστασία από επιπλοκές για τα άτομα με ΣΔ. Ως εκ τούτου, τα


κορεσμένα λιπαρά οξέα θα πρέπει σε κάθε περίπτωση να περιορί-ζονται σε λιγότερο από 10% των προσλαμβανόμενων θερμίδων και η χοληστερόλη στη διατροφή κάτω από 200 mg ανά ημέρα. Αν τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας αποτελούν πρόβλημα για κάποιο συγκεκριμένο ασθενή, συνιστάται περαιτέρω μείωση των πολυακόρεστων στο 7% του θερμιδικού συνόλου.

Αν η παχυσαρκία συνυπάρχει με το διαβήτη, η απώλεια βάρους αποτελεί ζητούμενο μέσα από τη μείωση της συνολικής πρόσληψης λιπαρών. Για τα άτομα με διαβήτη με φυσιολογικό βάρος και επί-πεδα λιπιδίων, και οι δύο προσεγγίσεις –η πλούσια σε μονοακό-ρεστα και η πλούσια σε υδατάνθρακες διατροφή– μπορεί να είναι κατάλληλες. Σε κάθε περίπτωση παράλληλα με την όποια τροπο-ποίηση του ποσοστού των λιπαρών στη δίαιτα, είναι απαραίτητο να υπάρχει ταυτόχρονη παρακολούθηση του γλυκαιμικού και λιπιδικού προφίλ, καθώς και του σωματικού βάρους, ώστε να αξιολογείται η αποτελεσματικότητα των διατροφικών οδηγιών.

Ένα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά πρότυπο διατροφής συχνά προτείνεται ως μια στρατηγική για την απώλεια βάρους ή για τη βελτίωση της καρδιοαγγειακής υγείας. Στη μελέτη Look AHEAD, μια διατροφή μειωμένης ενεργειακής περιεκτικότητας -χαμηλής περι-εκτικότητας σε λιπαρά συστήθηκε για την απώλεια βάρους και είχε αρκετά ικανοποιητική επιτυχία. Ωστόσο σε μια συστηματική ανα-σκόπηση σε τουλάχιστον τέσσερις μελέτες και μετα-αναλύσεις έδειξε ότι μειώνοντας τη συνολική πρόσληψη λίπους δε βελτιώνεται και ο γλυκαιμικός έλεγχος ή οι παράγοντες κινδύνου για καρδιοαγγειακά νοσήματα. Τα διατροφικά πρότυπα που είναι χαμηλής περιεκτικό-τητας σε λιπαρά φαίνεται να έχουν όφελος, όταν η προσλαμβανό-μενη ενέργεια μειώνεται επίσης και συνυπάρχει απώλεια βάρους.

4. Διατροφικό πρότυπο χαμηλών υδατανθράκων/υψηλής πρωτεΐνης

Ένα διατροφικό πρότυπο χαμηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρα-κες και υψηλότερο σε πρωτεΐνη εστιάζει στην κατανάλωση τροφών υψηλότερης περιεκτικότητας σε πρωτεΐνες (κρέας, πουλερικά, ψάρια, οστρακοειδή, αβγά, τυρί, ξηροί καρποί και διάφοροι σπόροι), σε λίπη (λάδια, βούτυρο, ελιές, αβοκάντο), σε λαχανικά χαμηλής περιεκτικότη-τας σε υδατάνθρακες (χόρτα, μαρούλι και σαλάτα, αγγούρι, μπρόκολο,


κουνουπίδι, κολοκυθάκια). Η ποσότητα των υδατανθράκων διαφέρει ανάλογα με το συγκεκριμένο διαιτολόγιο (Atkins, Zone, Ornish, Weight Watchers, Protein Power Lifespan), όπου τα περισσότερα προγράμματα επιτρέπουν τα φρούτα (π.χ. τα κόκκινα φρούτα, π.χ. μούρα, μήλα) και τα υψηλότερων υδατανθράκων λαχανικά. Ωστόσο τα τρόφιμα που πε-ριέχουν ζάχαρη και τα προϊόντα δημητριακών, όπως ζυμαρικά, ρύζι, ψωμί, γενικά αποφεύγονται. Δεν υπάρχει όμως συγκεκριμένος ορισμός του όρου «χαμηλής περιεκτικότητας» σε υδατάνθρακες. Σε ερευνητι-κές μελέτες οι ορισμοί αυτοί κυμαίνονταν από δίαιτα πολύ χαμηλή σε υδατάνθρακες (21-70 g / ημέρα υδατάνθρακες) έως μετρίως χαμηλή σε υδατάνθρακες διατροφή (το 30 έως 40% των θερμίδων από τους υδα-τάνθρακες). Λόγω των περιορισμένων επιστημονικών δεδομένων δεν μπορούν να δοθούν απόλυτες οδηγίες για τη λήψη πρωτεϊνών. Έτσι το επιθυμητό ποσοστό πρωτεϊνών στη διατροφή εκτιμάται στο 10% με 20% της συνολικής λήψης θερμίδων σε καθημερινή βάση. Αν η κατα-νάλωση πρωτεϊνών ανέρχεται σε αυτά τα ποσοστά, τότε το 80-90% του υπόλοιπου θερμιδικού συνόλου μένει να μοιραστεί μεταξύ λιπαρών και υδατανθράκων της διατροφής. Λιγότερο από 10% του θερμιδικού συ-νόλου πρέπει να προέρχεται από κορεσμένα και πολυακόρεστα λιπα-ρά οξέα, αφήνοντας το υπόλοιπο 60-70% στα μονοακόρεστα και τους υδατάνθρακες πολύ υψηλού γλυκαιμικού δείκτη και πολύ πλούσιων σε φυτικές ίνες. Η κατανομή της λήψης θερμίδων από λιπαρά και υδα-τάνθρακες μπορεί να ποικίλλει, και είναι εξατομικευμένη ανάλογα με την εκτίμηση της θρέψης, το μεταβολικό προφίλ και τους στόχους της θεραπείας. Τα διαιτολόγια αυτά συστήνονται από μεγάλους Οργανι-σμούς όπως ο ADA, για διάστημα έως και 1 χρόνο, πάντα υπό ιατρική παρακολούθηση, και ανάλογα με την κατάσταση του κάθε ασθενούς, ιδιαίτερα ως μέσο απώλειας ανεπιθύμητου βάρους.

5. Διατροφικό πρότυπο DASH

Το διατροφικό πρότυπο της δίαιτας DASH δίνει έμφαση στα φρού-τα, στα λαχανικά και στα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά γαλα-κτοκομικά προϊόντα, συμπεριλαμβανομένων των δημητριακών ολικής άλεσης, των πουλερικών και ψαριών, αλλά και στους ξηρούς καρπούς. Στη δίαιτα αυτή είναι μειωμένη η περιεκτικότητα σε κορεσμένα λιπα-ρά, σε κόκκινο κρέας, γλυκά και ποτά που περιέχουν ζάχαρη. Η πιο


αποτελεσματική δίαιτα DASH ήταν επίσης μειωμένης περιεκτικότητας σε νάτριο (αλάτι). Σε άτομα χωρίς διαβήτη η δίαιτα DASH έχει απο-δειχτεί ότι βοηθάει στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης και στη μείωση του κινδύνου για καρδιοαγγειακή νόσο και συχνά συνιστάται ως ένας υγιεινός τρόπος διατροφής για τον ευρύ πληθυσμό. Υπάρχουν περιορι-σμένες ενδείξεις για τις επιπτώσεις του διατροφικού προτύπου DASH για παραμέτρους υγείας ειδικά σε άτομα με διαβήτη. Υπάρχουν με-μονωμένες μελέτες με άτομα με ΣΔτ2, όπου το πρόγραμμα διατροφής DASH, το οποίο περιλάμβανε έναν περιορισμό του νατρίου στα 2300 mg / ημέρα, βελτίωσε την HbA1c, την πίεση του αίματος και άλλους καρδιοαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Τα οφέλη στην πίεση πιστεύ-εται ότι οφείλονται σε ένα συνολικό πρότυπο διατροφής, που συμπε-ριλαμβάνει τη μείωση στο νάτριο και σε άλλα τρόφιμα και θρεπτικά συστατικά που έχουν αποδειχτεί ότι επηρεάζουν την αρτηριακή πίεση.

Τα συνολικά επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι αρκετά δι-αφορετικές αναλογίες μακροθρεπτικών συστατικών / διατροφικά πρότυπα μπορεί να οδηγήσουν σε βελτιώσεις του γλυκαιμικού ή/και παραγόντων του καρδιοαγγειακού κινδύνου. Δεν υπάρχει «ιδανι-κό» πρότυπο (ideal eating pattern) που να παρουσιάζει όφελος για όλα τα άτομα με διαβήτη. Η συνολική προσλαμβανόμενη ενέργεια (και κατά συνέπεια και το μέγεθος μερίδας) αποτελεί μία σημαντική παράμετρο, ανεξάρτητα από το πρότυπο διατροφής που το άτομο με διαβήτη αποφασίζει να καταναλώσει. Δεδομένου ότι οι διατρο-φικές συνήθειες επηρεάζονται από πολλούς παράγοντες, όπως η διαθεσιμότητα των τροφίμων, η προσωπική αντίληψη περί υγιεινής διατροφής, οι ατομικές προτιμήσεις, στοιχεία που αφορούν τον πο-λιτισμό, τη θρησκεία, τις πεποιθήσεις για την υγεία, καθώς και την πρόσβαση σε τρόφιμα και πόρους, οι παράγοντες αυτοί θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά την εξατομίκευση των οδηγιών και της διαμόρφωσης του κατάλληλου διατροφικού προτύπου.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2013. Diabetes Care 2013, 36(suppl 1): S11-66

2. Azadbakht L, Fard NR, Karimi M, Baghaei MH, Surkan PJ, Rahimi M, et al. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)


eating plan on cardiovascular risks among type 2 diabetic patients: a randomized crossover clinical trial. Diabetes Care 2011, 34: 55-57

3. Bantle JP, Wylie-Rosett J, Albright AL, Apovian CM, Clark NG, Franz MJ, et al. Nutrition recommendations and interventions for diabetes: a position statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2008, 31(suppl 1): S61-78

4. Erber E, Hopping BN, Grandinetti A, Park SY, Kolonel LN, Maskarinec G. Dietary patterns and risk for diabetes: the multiethnic cohort. Diabetes Care 2010, 33: 532-538

5. Esposito K, Kastorini CM, Panagiotakos DB, Giugliano D. Prevention of type 2 diabetes by dietary patterns: a systematic review of prospective studies and meta-analysis. Metab Syndr Relat Disord 2010, 8: 471-476

6. Evert AB, Boucher JL, Cypress M, Dunbar SA, Franz MJ, Mayer-Davis EJ, et al. Nutrition therapy recommendations for the management of adults with diabetes. Diabetes Care 2013, 36: 3821-3842

7. Guldbrand H, Dizdar B, Bunjaku B, Lindström T, Bachrach-Lindström M, Fredrikson M, et al. In type 2 diabetes, randomization to advice to follow a low-carbohydrate diet transiently improves glycaemic control compared with advice to follow a low-fat diet producing a similar weight loss. Diabetologia 2012, 55: 2118-2127

8. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD), et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35: 1364-1379

9. Kastorini CM, Panagiotakos DB. Dietary patterns and prevention of type 2 diabetes: from research to clinical practice; a systematic review. Curr Diabetes Rev 2009, 5: 221-227

10. Krebs JD, Elley CR, Parry-Strong A, Lunt H, Drury PL, Bell DA, et al. The Diabetes Excess Weight Loss (DEWL) Trial: a randomised controlled trial of high-protein versus high-carbohydrate diets over 2 years in type 2 diabetes. Diabetologia 2012, 55: 905-914

11. Liese AD, Nichols M, Sun X, D’Agostino RB Jr, Haffner SM. Adher-ence to the DASH Diet is inversely associated with incidence of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes Care 2009, 32: 1434-1436

12. Sievenpiper JL, Dworatzek PD. Food and dietary pattern-based recom-mendations: an emerging approach to clinical practice guidelines for nutrition therapy in diabetes. Can J Diabetes 2013, 37: 51-57

Η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη

Η.Ν. Μυγδάλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία νόσος διαδεδομένη σε όλη τη γη, ο δε ρυθμός αύξησής του είναι τέτοιος, ώστε να θεωρείται πανδη-μία. Ενδιαφέρον είναι ότι αγροτικοί πληθυσμοί, που για εκατοντάδες χρόνια ζούσαν στερημένα, τείνουν να εμφανίσουν διαβήτη, μόλις αυ-ξηθεί η ποσότητα των προσλαμβανόμενων θερμίδων και μειωθεί η σω-ματική δραστηριότητα, αλλαγές συνδεδεμένες με την εκβιομηχάνιση.

Η τακτική σωματική άσκηση αποτελεί σημαντική παράμετρο ρυθ-μίσεως του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) χάρις στην επίδρα-σή της στη μεταβολική ρύθμιση. Επιπλέον υπάρχει ευνοϊκή επίδρα-ση σε άλλους προδιαθεσικούς παράγοντες καρδιοαγγειακής νόσου. Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) η άσκηση δεν αποτελεί μέσο ρυθμίσεως του διαβήτη, αλλά συνδέεται περισσότερο με τις προστα-τευτικές καρδιοαγγειακές επιδράσεις. Ταυτόχρονα συμβάλλει στην αύξηση της αυτοεκτίμησης και της σωματικής και ψυχικής ευεξίας.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ

Καθώς περπατούμε, κάνουμε ποδήλατο ή τρέχουμε, υπάρχει μία παράλληλη αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου (VO2) λόγω του αερό-βιου μεταβολισμού που συνδέεται με την ένταση της άσκησης. Αυτή η γραμμική σχέση μεταξύ του αερόβιου μεταβολισμού και της έντασης της άσκησης ισχύει για τις περισσότερες μορφές φυσικής άσκησης. Η πρόσληψη του οξυγόνου συνεχίζει να αυξάνεται με την ένταση της ά-σκησης, μέχρι να φθάσουμε στη μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου (VO2max). Η άσκηση μπορεί να συνεχιστεί σε μεγαλύτερη ένταση για μικρό χρο-νικό διάστημα χωρίς περαιτέρω αύξηση της πρόσληψης οξυγόνου. Η

120 Η.Ν. Μυγδάλης

μέγιστη πρόσληψη οξυγόνου ποικίλλει με την ηλικία και φθάνει στη μέγιστη τιμή στη δεύτερη δεκαετία της ζωής, ενώ από εκεί και μετά μει-ώνεται. Ο βαθμός μείωσης του VO2max είναι μεγαλύτερος στα άτομα που δεν ασκούνται καθημερινά ιδιαίτερα εντατικά και μικρότερος σε όσους έχουν ένα ικανοποιητικό επίπεδο σωματικής άσκησης σε όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Τα βασικά στοιχεία στο σύστημα μεταφοράς οξυγόνου περιγράφονται στην εξίσωση Fick: Vo2: καρδιακός ρυθμός × όγκος παλμού × διαφορά αρτηριοφλεβικού οξυγόνου.

Η άσκηση βελτιώνει την παροχή οξυγόνου αυξάνοντας τον όγκο παλμού. Αυτό στη συνέχεια αυξάνει τη μέγιστη καρδιακή παροχή χωρίς σοβαρές αλλαγές στο μέγιστο καρδιακό ρυθμό, που παραμέ-νει αμετάβλητος ή μπορεί και να μειωθεί. Η άσκηση αυξάνει επίσης την απόλυτη ποσότητα αιμοσφαιρίνης στο αίμα αλλά όχι τη συγκέ-ντρωση. Επιπρόσθετα αυξάνει την πυκνότητα των τριχοειδών γύρω από μεμονωμένες μυϊκές ίνες και έτσι η παροχή οξυγόνου στους μυς επιτρέπει μεγαλύτερη αποδέσμευση οξυγόνου κατά την άσκηση και αυξάνει την ικανότητα αντοχής ενός ατόμου κατά τη διάρκεια άσκη-σης κατώτερης της μέγιστης, χωρίς να επέρχονται αλλαγές στη μέγι-στη πρόσληψη οξυγόνου. Η καρδιακή αγγειακή ανταπόκριση στην άσκηση, μαζί με την αύξηση του αερόβιου μεταβολισμού των λιπα-ρών οξέων για την παροχή ενέργειας, έχει ως συνέπεια τη μείωση του σχηματισμού γαλακτικού οξέος και έτσι εξηγείται η βελτίωση στην ικανότητα άσκησης μετά την προπόνηση.

Τόσο το αναπνευστικό, όσο και το καρδιοαγγειακό σύστημα λει-τουργούν συνδυαστικά, για να παρέχουν στους ασκούμενους μυς επαρ-κή ποσότητα οξυγόνου για αερόβιο μεταβολισμό. Εντός των μυϊκών κυττάρων τα μιτοχόνδρια παράγουν τριφωσφορική αδενοσίνη (ΑΤΡ) για συσταλτική δραστηριότητα μεταξύ των γειτονικών στοιχείων, της ακτίνης και της μυοσίνης. Επιπλέον οι ανάγκες χαλάρωσης όλων των κυττάρων καλύπτονται από τη συνεχή παροχή ΑΤΡ που αντανακλά-ται από το μεταβολικό ρυθμό χαλάρωσης. Το οξυγόνο είναι το τελικό βήμα στη σύνθετη διαδικασία της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης που αναπαράγει ATP ή από τη διφωσφορική αδενοσίνη (ADP). Κάποια μόρια ATP παράγονται επίσης από τη φωσφορυλίωση της ADP από τη φωσφοκρεατινίνη (PCr). Το πρώτο βήμα στη διάσπαση του γλυ-κογόνου των μυών για την παραγωγή ATP δεν απαιτεί οξυγόνο και έτσι περιγράφεται ως αναερόβιος γλυκογονόλυση. Η γλυκογονόλυ-

Η άσκηση στο σακχαρώδη διαβήτη 121

ση παράγει κάποια μόρια ATP πιο γρήγορα αλλά μόνο για σύντομο χρονικό διάστημα.

Πέραν της αύξησης στη διάθεση οξυγόνου, η άσκηση απαιτεί τα-χεία κινητοποίηση και επανακατανομή των μεταβολικών ουσιών, για να εξασφαλιστεί επαρκής προμήθεια ενέργειας στους εργαζόμενους μυς. Αυτό προϋποθέτει πληθώρα νευρικών, καρδιοαγγειακών και ορ-μονικών αλλαγών.

Οι σκελετικοί μύες μεταβολίζουν κυρίως γλυκόζη, ελεύθερα λι-παρά οξέα (FFA) και τριγλυκερίδια. Οι κετόνες δε συμμετέχουν στον οξειδωτικό μεταβολισμό των ενεργών μυών των υγιών ανθρώπων. Τα αμινοξέα που προέρχονται από καταβολισμό εντός των μυών μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως πηγή ενέργειας από τους μυς κατά τη διάρκεια μακράς και εντατικής προσπάθειας. Παρ’ όλα αυτά, τα αμινοξέα δε συμβάλλουν περισσότερο από 10% στη συνολική δαπάνη ενέργειας.

Στα πρώτα 20-30 λεπτά της προσπάθειας το γλυκογόνο των μυών είναι η κύρια πηγή ενέργειας. Αργότερα η γλυκόζη που φέρει το αίμα και προέρχεται από ηπατική γλυκογονόλυση, νεογλυκογένεση και ε-ντερική απορρόφηση, μεταβολίζεται και στη συνέχεια ακολουθούν τα τριγλυκερίδια των μυών και τα κυκλοφορούντα FFA, που προέρ-χονται από το λιπώδη ιστό. Σε ηρεμία σχεδόν καμία ποσότητα γλυ-κόζης του αίματος δεν εισέρχεται στα κύτταρα των μυών.

Η πρόσληψη γλυκόζης από τους μυς είναι μεγαλύτερη μετά την ά-σκηση από ό,τι πριν. Η άσκηση αλλάζει τα χαρακτηριστικά της μυϊκής μεμβράνης, ώστε η διαπερατότητα της γλυκόζης βελτιώνεται και οι μύες έχουν αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλίνη. Οι δύο αυτές επιδράσεις φαίνεται ότι είναι αθροιστικές. Επιπλέον η συνθετάση του γλυκογό-νου, το σύμπλεγμα δηλαδή των ενζύμων που ευθύνεται για τη σύνθεση γλυκογόνου, βρίσκεται στην πιο ενεργή μορφή της αμέσως μετά την άσκηση. Μελέτες δείχνουν ότι η αύξηση στην κατανάλωση γλυκόζης μετά την άσκηση συνδέεται με αύξηση του μεταφορέα της γλυκόζης, της GLUT 4, κατά περίπου 50% με παράλληλη αύξηση της δραστηριότητας της εξοκινάσης. Είναι πιθανό η ταχεία κατανάλωση γλυκόζης να είναι κυρίως αποτέλεσμα της παρουσίας αυξημένης ποσότητας πρωτεϊνών που μεταφέρουν γλυκόζη. Αυτές ενδεχομένως να επιφέρουν αύξηση του ρυθμού επανασύνθεσης γλυκογόνου, ακόμα και όταν τα επίπεδα συνθετάσης του γλυκογόνου έχουν μειωθεί σε προ της άσκησης τιμές.

Η μέτρια τακτική αεροβική άσκηση έχει ως αποτέλεσμα βελτίω-


ση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη, αύξηση της μιτοχον-δριακής πυκνότητας των μυϊκών ινών και των μιτοχονδριακών ενζύ-μων και αύξηση των βραδέως συσπώμενων ινών βραδείας κόπωσης (τύπος Ι). Τα παραπάνω είναι εμφανή ως αποτέλεσμα της άσκησης χωρίς απώλεια βάρους.

ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΑΣΚΗΣΗΣ

Αερόβια άσκηση

Αερόβια άσκηση είναι η ρυθμική επαναλαμβανόμενη κίνηση των μυών διάρκειας τουλάχιστον 10 λεπτών κάθε φορά.

Η ένταση της άσκησης συνδέεται στενά με τον καρδιακό ρυθμό (KP), όταν δεν υπάρχουν ανωμαλίες του καρδιακού ρυθμού ή νευ-ροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Ένας τρόπος ορι-σμού της έντασης της άσκησης είναι η δήλωση του πραγματικού ΚΡ ως ποσοστό του μέγιστου ΚΡ. Ο μέγιστος ΚΡ μπορεί να υπολογι-στεί ή να μετρηθεί κατά τη διάρκεια μιας δοκιμασίας σε ποδήλατο ή σε διάδρομο βαδίσματος. Ο υπολογιζόμενος (θεωρητικός) μέγιστος KP για όλες τις γυναίκες και τους μη γυμνασμένους άνδρες είναι 220-ηλικία. Για τους γυμνασμένους άνδρες είναι 205 - (0,5 × ηλικία).

Η ένταση της άσκησης διακρίνεται ως:•Άσκηση μικρής έντασης: <50% του μέγιστου ΚΡ (βάδισμα).•Άσκηση μέτριας έντασης: 50-70% του μέγιστου KP (γρήγορο βά-

δισμα, ποδήλατο, κολύμβηση, χορός).•Άσκηση έντονης έντασης: >70% του μέγιστου ΚΡ (γρήγορο βά-

δισμα σε ανάβαση, τροχάδην, αεροβική γυμναστική, ποδόσφαιρο, καλαθοσφαίριση, γρήγορη κολύμβηση, γρήγορος χορός).Η διάρκεια της άσκησης διακρίνεται ως:

•Σύντομη: <20 λεπτά.•Μέτρια: 20-60 λεπτά.•Μεγάλης διάρκειας: >60 λεπτά.

Αναερόβια άσκηση

Με τον όρο αναερόβιες ασκήσεις (αντιστάσεων, ενδυνάμωσης) είναι ασκήσεις που χρησιμοποιούν μυϊκή δύναμη, για να μετατο-


πίσουν ένα βάρος ή ασκούν μυϊκή αντίσταση έναντι ενός βάρους.Είδη αναερόβιας άσκησης είναι τα ελεύθερα βάρη ή ειδικά μη-

χανήματα που προβάλλουν ρυθμιζόμενη αντίσταση στο έργο μυϊ-κών ομάδων.

Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

Η τακτική άσκηση των ατόμων με ΣΔτ1 δεν οδηγεί απαραίτητα σε βελτιωμένο έλεγχο. Σε πρόσφατη μετα-ανάλυση η αερόβια άσκη-ση (12 μελέτες) έδειξε βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης, ενώ 5 μελέτες που περιλάμβαναν αναερόβια άσκηση ή συνδυασμό αερό-βιας και αναερόβιας δεν έδειξαν βελτίωση στο χρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο. Μάλιστα οι μεταβολικές διαταραχές που συνδέονται με τη σταθερή άσκηση μπορεί να οδηγήσουν σε επιδείνωση του μεταβο-λικού ελέγχου, αν δε δοθεί μεγάλη προσοχή στην προσαρμογή της δόσης της ινσουλίνης και στην πρόσληψη υδατανθράκων. Ο ΣΔτ1 προσβάλλει συχνά παιδιά, εφήβους και νεαρούς ενήλικες στους ο-ποίους η παράμετρος βελτίωσης της υγείας δε βρίσκεται στις πρώ-τες θέσεις ανάμεσα στους λόγους για τους οποίους ασκούνται. Η επιθυμία για παιχνίδι ή για συμμετοχή σε μία ομάδα είναι συχνά πιο σημαντική και ωθείται από κοινωνικούς λόγους και την ανάγκη να μην είναι κανείς «διαφορετικός» από την ομάδα των συνομηλί-κων του. Στόχος της ιατρικής ομάδας είναι να επιτρέψει στο διαβη-τικό παιδί ή στον ενήλικο να συμμετάσχει στο άθλημα που επιθυμεί και να αποφύγει κάθε μορφή διακρίσεων στα σχολικά αθλήματα, ή όταν το παιδί παίζει σε κάποια ομάδα.

Η πρόσφατη βιβλιογραφία αναγνωρίζει ότι «τα άτομα με ΣΔτ1 μπορούν να συμμετέχουν σε όλα τα επίπεδα άσκησης, συμπεριλαμ-βανομένων των δραστηριοτήτων του ελεύθερου χρόνου και των α-νταγωνιστικών επαγγελματικών δραστηριοτήτων». Πρέπει να το-νιστεί όμως ότι, για να επιτευχθεί το μέγιστο όφελος για την υγεία από την άσκηση, δεν είναι απαραίτητες ασκήσεις αντοχής μεγάλης έντασης. Η τακτική, μέτριας έντασης άσκηση έχει τον καλύτερο λόγο κινδύνου/οφέλους. Συνιστάται άσκηση μέτριας έντασης, τουλάχι-στον 150 λεπτά την εβδομάδα. Η άσκηση πρέπει να γίνεται τουλά-χιστον 3 φορές την εβδομάδα με μεσοδιαστήματα όχι πέρα των 2 ημερών χωρίς άσκηση. Εφόσον δεν υπάρχουν αντενδείξεις, η ανα-


ερόβια άσκηση μπορεί να συμπληρώνει την αερόβια, τουλάχιστον 2 φορές την εβδομάδα.

Τα πλεονεκτήματα της άσκησης στο ΣΔτ1 συνδέονται περισσό-τερο με τις προστατευτικές καρδιοαγγειακές επιδράσεις και όχι με τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Υπογλυκαιμία

Σε αντίθεση με το μη-διαβητικό άτομο, όπου τα επίπεδα της ιν-σουλίνης μειώνονται λίγο μετά την έναρξη της άσκησης, τα επίπεδα της ινσουλίνης στα άτομα με διαβήτη καθορίζονται κυρίως από τη δόση και το χρόνο της τελευταίας ένεσης. Επομένως αν το άτομο αναμένει ότι θα επιδοθεί σε έντονη άθληση, θα πρέπει να κάνει την ανάλογη μείωση της δόσης της ινσουλίνης. Εάν αυτό δεν γίνει, η μόνη εναλλακτική λύση είναι η πρόσθετη λήψη υδατανθράκων, για να αντισταθμιστεί η υπερβολική κυκλοφορούσα ινσουλίνη.

Η υπογλυκαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της ά-σκησης αλλά επίσης 12-14 ώρες μετά ή ακόμα και πολύ αργότερα μετά το τέλος της προσπάθειας. Η υπογλυκαιμία όψιμης εμφάνισης εξηγείται από την ανάγκη του σώματος να αποκαταστήσει τα απο-θέματα γλυκογόνου και από τη σταθερή αύξηση της ευαισθησίας των ιστών στην ινσουλίνη. Όταν οι ασκήσεις συνεχίζονται για πολ-λές ημέρες, η ινσουλίνη πρέπει συνήθως να αυξάνεται σταδιακά από ημέρα σε ημέρα.

Επανειλημμένα επεισόδια υπογλυκαιμίας οδηγούν σε φαύλο κύ-κλο, όταν υπάρχει μειωμένη επίγνωση της υπογλυκαιμίας, με απο-τέλεσμα τον κίνδυνο εντονότερης υπογλυκαιμίας. Επιπλέον η σω-ματική άσκηση καθιστά την αναγνώριση της υπογλυκαιμίας δύσκο-λη, επειδή η εφίδρωση και η ταχυκαρδία λόγω σωματικής άσκησης μπορεί να συγκαλύπτουν παρόμοια σημεία που προειδοποιούν για προσεχή υπογλυκαιμία.

Όταν σημειώνεται υπογλυκαιμία κατά τη διάρκεια άσκησης παρά τις προσπάθειες αποφυγής της, είναι συχνά πολύ δύσκολο να θεραπευτεί. Πολύ συχνά η δραστηριότητα πρέπει προσωρινά να διακοπεί, ενώ η ποσότητα υδατανθράκων που απαιτείται, για να διορθωθεί η γλυκόζη στο αίμα μπορεί να είναι πολύ υψηλή, συχνά 30-40 g ή και περισσότερο. Η υπογλυκαιμία που εμφανίζεται κατά


τη διάρκεια της άσκησης φαίνεται να επανέρχεται και έτσι απαι-τούνται περισσότεροι υδατάνθρακες εντός μισής ώρας.

Υπεργλυκαιμία

Η άσκηση μπορεί να προκαλέσει αύξηση της γλυκόζης του αί-ματος σε δύο περιπτώσεις: 1) όταν το άτομο έχει έλλειψη ινσουλίνης και είναι μεταβολικά ασταθές, 2) με ιδιαίτερα έντονη άσκηση στα καλά ελεγχόμενα άτομα.

Η αυξημένη γλυκόζη αίματος και η παρουσία κετονών προ της άσκησης αποτελούν συνέπεια μιας σοβαρής έλλειψης σε κυκλοφο-ρούσα ινσουλίνη, που οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής ηπατικής γλυκόζης, μείωση της διάθεσης γλυκόζης από τους μυς και παραγω-γή κετονών. Επιπλέον η άσκηση διεγείρει την έκκριση αντισταθμι-στικών ορμονών (γλυκαγόνη, κατεχολαμίνες, αυξητική ορμόνη και κορτιζόλη), που όλες συμβάλλουν στην υπεργλυκαιμία και τη μετα-βολική επιδείνωση.

Η άσκηση μπορεί να προκαλέσει κινδύνους και πρέπει να απο-φεύγεται, όταν η γλυκόζη είναι υψηλή (>250 mg/dl). Η συνύπαρξη της υπεργλυκαιμίας με κετονουρία αποτελεί απόλυτη αντένδειξη στην άσκηση. Η μεταβολική διαταραχή πρέπει να διορθωθεί με ε-νέσεις ινσουλίνης ταχείας δράσης και η δραστηριότητα δε θα πρέ-πει να αρχίζει ξανά μέχρι το επίπεδο της γλυκόζης στο αίμα να αρ-χίσει να μειώνεται.

Η ΑΣΚΗΣΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Η σωματική άσκηση αποτελεί σημαντικό στοιχείο στη θεραπευ-τική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 χάρις στις επιδράσεις στις συγκεντρώ-σεις της γλυκόζης στο πλάσμα. Η τακτική άσκηση μειώνει την HbA1c κατά 0,5-0,7%. Επιπλέον υπάρχει ευνοϊκή επίδραση σε άλλους προ-διαθεσικούς παράγοντες καρδιοαγγειακής νόσου. Αυτές περιλαμβά-νουν παχυσαρκία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, κατανομή λίπους και τον έλεγχο του σωματικού βάρους. Προοπτικές μελέτες έχουν δεί-ξει ότι η άσκηση βελτιώνει την έκβαση της καρδιοαγγειακής νόσου και μειώνει τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια και ειδικά από την καρδιοαγγειακή νόσο σε άτομα με ΣΔτ2. Εντούτοις δεν υπάρχουν


δεδομένα από μακροχρόνιες τυχαιοποιημένες μελέτες παρέμβασης που να αξιολογούν την επίδραση της σωματικής άσκησης στη συ-νολική και στην καρδιοαγγειακή θνησιμότητα σε άτομα με ΣΔτ2.

Συνιστάται αερόβια άσκηση μέτριας έντασης, τουλάχιστον 150 λεπτά την εβδομάδα. Αντί αυτής μπορεί να γίνεται έντονη άσκηση διάρκειας 75-90 λεπτών την εβδομάδα. Η άσκηση πρέπει να γίνεται τουλάχιστον 3 φορές την εβδομάδα, με μεσοδιαστήματα όχι πέρα των 2 ημερών χωρίς άσκηση.

Η αναερόβια άσκηση μπορεί να συμπληρώνει την αερόβια προ-σφέροντας επιπλέον οφέλη. Οι ασθενείς πρέπει να ενθαρρύνονται (εφόσον δεν υπάρχουν αντενδείξεις) να εκτελούν ασκήσεις εκγύ-μνασης διαφόρων μυϊκών ομάδων 2-3 την εβδομάδα. Κατά την ημέ-ρα της άσκησης επιλέγονται 8-10 ομάδες μυών και εκτελούνται 8-10 συσπάσεις ανά μυϊκή ομάδα με διάλειμμα ενός λεπτού από ομάδα σε ομάδα. Η όλη ως άνω διαδικασία επαναλαμβάνεται 2-3 φορές, με ενδιάμεσο διάλειμμα 3-5 λεπτά. Για τις ασκήσεις χρησιμοποιείται τέτοιο βάρος ή αντίσταση, που να είναι δύσκολο να επαναληφθούν περισσότερο από 10-15 φορές.

ΚΙΝΔΥΝΟΙ ΑΠΟ ΤΗ ΣΩΜΑΤΙΚΗ ΑΣΚΗΣΗ

Τραυματισμοί κατά την άσκηση

Δεν είναι γνωστό αν οι διαβητικοί που ασκούνται είναι πιο ευά-λωτοι στους μυοσκελετικούς τραυματισμούς απ’ ό,τι τα μη-διαβητικά άτομα. Τα διαβητικά άτομα είναι πιο ευαίσθητα στα κατάγματα πί-εσης των κάτω άκρων, γεγονός που μπορεί να οφείλεται στην πα-ρουσία νευροπάθειας, αγγειακής νόσου και στη σχετικά χαμηλή ο-στική πυκνότητα. Οι τραυματισμοί των άνω άκρων μπορεί επίσης να είναι συχνοί στους διαβητικούς και μπορεί να οφείλονται σε μεγα-λύτερη συχνότητα περιαρθρίτιδας των αρθρώσεων των ώμων στους διαβητικούς απ’ ό,τι στα άτομα που δεν είναι διαβητικά. Αυτά τα προβλήματα εμφανίζονται συνήθως αμφοτερόπλευρα και δε συνδέ-ονται με νευροπάθεια.

Οι μυοσκελετικοί τραυματισμοί συνδέονται με τη διάρκεια και την ένταση της σωματικής άσκησης. Μπορεί να προέλθουν από χρό-νιους, επαναλαμβανόμενους και υψηλής έντασης τραυματισμούς και


όχι από αυτό καθαυτό το τραύμα. Είναι σημαντικό να αναλύονται αυτοί οι κίνδυνοι στον ασθενή και να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα, για να αποφεύγονται. Αυτό μπορεί να γίνει θέτοντας ρεαλι-στικούς προπονητικούς στόχους και περιορίζοντας την ένταση και τη διάρκεια της άσκησης, ιδιαίτερα κατά τις πρώτες φάσεις της.

Μακροαγγειοπάθεια

Μελέτες έδειξαν ότι ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών με ΣΔτ2 έχουν επιπλοκές ή σωματικές αναπηρίες που αποτελούν εμπόδιο για τη σωματική άσκηση. Σε μια ενδιαφέρουσα εργασία σε μη-ασκούμενο διαβητικό πληθυσμό βρέθηκε ότι 15% είχαν προβλήματα διαβητι-κού ποδιού, εγκεφαλικό επεισόδιο ή αρθροπάθεια και 30% είχαν ενδείξεις στεφανιαίας νόσου. Διαπιστώθηκε δε ότι όσοι είχαν στε-φανιαία νόσο μπορεί να μη γυμνάζονταν λόγω του προβλήματος αυτού ή των πιθανών κινδύνων ή επειδή τους είχαν αποθαρρύνει οι γιατροί. Ειρωνικά, αυτά είναι τα άτομα που θα ωφεληθούν πε-ρισσότερο και σε αυτούς πρέπει να στοχεύουμε σε ό,τι αφορά την αύξηση της σωματικής άσκησης.

Η επιδείνωση της προϋπάρχουσας καρδιοαγγειακής νόσου ή η εμφάνιση προηγούμενης ασυμπτωματικής στεφανιαίας νόσου πα-ραμένει ένα μεγάλο θέμα. Μέχρι 20% των ατόμων που πρόσφατα διαγνώστηκαν με ΣΔτ2 μπορεί να έχουν ήδη ασυμπτωματική στε-φανιαία νόσο. Ο αιφνίδιος θάνατος από οξύ έμφραγμα του μυο-καρδίου, οι αρρυθμίες ή η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία είναι πολύ σοβαρά επεισόδια αλλά σπάνια, με καταγεγραμμένη συχνότητα 0-2 ανά 1.000.000 ώρες άσκησης. Αυτός ο κίνδυνος είναι μόνο ελαφρά αυξημένος σε όσους έχουν προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο.

Μικροαγγειοπάθεια

Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η σωματική άσκηση μέτριας έντα-σης έχει αρνητική επίδραση στη μη-παραγωγική αμφιβληστροειδο-πάθεια, ενώ ο κίνδυνος στους ασθενείς με παραγωγική αμφιβλη-στροειδοπάθεια είναι μικρός. Φαίνεται συνετό να αποφεύγεται η έντονη σωματική άσκηση που συνίσταται σε επαναλαμβανόμενες απότομες κινήσεις, άρση βαρών, αεροβική άσκηση υψηλής έντασης


και δραστηριότητες που αφορούν την κίνηση Valsalva, εάν υπάρχει παραγωγική αμφισβληστροειδοπάθεια ή υαλοειδική αιμορραγία. Ασκήσεις, όπως περπάτημα, κολύμβηση ή στατικό ποδήλατο, είναι κατάλληλες γι’ αυτά τα άτομα.

Η άσκηση είναι γνωστό ότι αυξάνει τη λευκωματινουρία κατά τη διάρκεια και αμέσως μετά την άσκηση, αν και οι μακροχρόνι-ες επιπτώσεις της στη διαβητική νεφροπάθεια δεν είναι σαφείς. Η ικανότητα άσκησης συχνά περιορίζεται στα άτομα με έκδηλη νε-φροπάθεια perse ή λόγω παράλληλης ύπαρξης νευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Δε φαίνεται να συντρέχει λόγος περιορισμού της χαμηλής ή μέτριας έντασης άσκησης σε αυτά τα άτομα, αν και θα πρέπει να μην τα ενθαρρύνουμε να ασχοληθούν με έντονες σωματικές ασκήσεις.

Νευροπάθεια

Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβαλλονται σε έλεγχο για περι-φερική νευροπάθεια ή προβλήματα των κάτω άκρων, για να απο-φεύγονται τραυματισμοί, ενώ θα πρέπει να τους δίδονται επαρκείς συμβουλές για τη φροντίδα των κάτω άκρων. Όσοι έχουν σοβαρή νευροπάθεια και έλλειψη αισθητικότητας στα κάτω άκρα είναι πιο ευαίσθητοι στα έλκη των κάτω άκρων και στα κατάγματα και έτσι οι ασκήσεις με βάρη και το παρατεταμένο τρέξιμο ή βάδισμα θα πρέπει να γίνονται με προσοχή ή να αποφεύγονται τελείως. Ο συν-δυασμός περιφερικής νευροπάθειας με άρθρωση Charcot ή έλκη των κάτω άκρων συνήθως θεωρούνται ως απόλυτη αντένδειξη για τις ασκήσεις με βάρη. Σε αυτές τις περιπτώσεις οι ασκήσεις χωρίς βάρη, όπως ποδηλασία, κολύμβηση και ασκήσεις για τα άνω άκρα, είναι πιο κατάλληλες.

Οι ασθενείς με νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήμα-τος μπορεί να έχουν μειωμένη ικανότητα για άσκηση, ιδιαίτερα για άσκηση υψηλής έντασης. Αυτά τα άτομα μπορεί να είναι ευαίσθη-τα σε επεισόδια έντονης υπότασης ή υπέρτασης μετά από άσκηση, ιδιαίτερα αν η άσκηση είναι πολύ έντονη. Η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί, ενώ τα άτομα αυτά μπορεί να βρίσκονται σε κίνδυνο αυξανόμενης απώλειας υγρών με την εφίδρωση. Δεν υ-πάρχουν στοιχεία για τις επιδράσεις της άσκησης στη μακροχρόνια


εξέλιξη της νευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η άσκηση σε αυτά τα άτομα πρέπει να είναι ήπια, ενώ καλύτερα ίσως να περιορίζεται σε προγράμματα σύντομης διάρκειας.

Παρά τις δυνητικά αρνητικές επιπτώσεις της άσκησης στη μι-κροαγγειοπάθεια και μακροαγγειοπάθεια, τα οφέλη από την άσκη-ση συνήθως υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με αυτή. Οι κίνδυνοι μπορούν να ελαχιστοποιηθούν, αν τα προγράμματα άσκη-σης σχεδιαστούν χωριστά για κάθε ασθενή και γίνει προσεκτική ε-πιλογή των ασθενών μετά από κλινική αξιολόγηση. Θα πρέπει να τονίζουμε σε όσους δεν αθλούνται τακτικά ότι κάποια σωματική ά-σκηση είναι καλύτερη από την πλήρη αποχή.

ΑΣΚΗΣΗ ΚΑΙ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΟΥ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Ο ΣΔτ2 έχει διάφορα χαρακτηριστικά που δείχνουν ότι δυνητικά μπορεί να προληφθεί. Υπάρχει γενετική προδιάθεση στη νόσο αλλά και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο. Διά-φορες μελέτες έδειξαν ότι η τακτική σωματική άσκηση έχει προστα-τευτική επίδραση στην ανάπτυξη ΣΔτ2. Ορισμένες από τις μελέτες αυτές έδειξαν ότι υπάρχει σχέση δόσης-ανταπόκρισης μεταξύ της συχνότητας της σωματικής άσκησης και του βαθμού προστατευτικής επίδρασης. Στη μελέτη Physician Health Study, 21.271 άνδρες παρα-κολουθούνταν για 5 χρόνια. Η συχνότητα του διαβήτη συνδέθηκε αρνητικά με τη συχνότητα της άσκησης. Σε μία μετα-ανάλυση 10 προοπτικών μελετών κοόρτης αναφέρθηκε χαμηλότερη συχνότητα ΣΔτ2 με την τακτική μέτρια σωματική άσκηση. Οι μελέτες αυτές υ-ποδηλώνουν ότι υπάρχει αιτιογόνος ρόλος της έλλειψης σωματικής δραστηριότητας στο ΣΔτ2.

ΓΕΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

•Οποιοδήποτε πρόγραμμα άσκησης πρέπει να αρχίζει σταδιακά τόσο ως προς την ένταση, όσο και προς τη διάρκεια.

•Πριν από την ένταξη σε πρόγραμμα έντονης άσκησης πρέπει να γίνεται η κλασική δοκιμασία κόπωσης στους διαβητικούς με: – Γνωστή καρδιοαγγειακή νόσο ή περιφερική αγγειοπάθεια


– Ηλικία > 40 ετών – Νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος – Νεφρική ανεπάρκεια – Ηλικία > 30 ετών και α. ΣΔτ1 με διάρκεια νόσου >15 ετών, β. ΣΔτ2 με διάρκεια νόσου>10 ετών. γ. Παρουσία παραγόντων κινδύνου για στεφανιαία νόσο. δ. Παρουσία παραγωγικής αμφι-βληστροειδοπάθειας ή νεφροπάθειας με μικρολευκωματινουρία.

Εάν η δοκιμασία αποβεί θετική, πρέπει να γίνει η κατάλληλη α-ναπροσαρμογή στο πρόγραμμα άσκησης που θα συστηθεί.

Σε άτομα που πρόκειται να συμμετέχουν σε προγράμματα ά-σκησης μέτριας έντασης, πρέπει να συνιστάται δοκιμασία κόπωσης, μόνο εάν υπάρχουν ενδείξεις ύπαρξης στεφανιαίας νόσου, καρδια-κής ανεπάρκειας ή αρρυθμιών.


Η σωματική άσκηση έχει θετικές επιπτώσεις στη σωματική και ψυχολογική καλή κατάσταση των ασθενών, ενώ έχει τη δυνατότητα να βελτιώνει την ποιότητα ζωής. Έχει επιδράσεις στο γλυκαιμικό έ-λεγχο και τους παράγοντες κινδύνου για καρδιοαγγειακή νόσο, που έχει ως αποτέλεσμα μείωση της θνησιμότητας και παράταση της διάρκειας ζωής. Οι ενδείξεις υποδηλώνουν ότι η τακτική σωματική άσκηση μπορεί να ωφελήσει τους περισσότερους ασθενείς με ΣΔτ2.


1. Άσκηση και Σακχαρώδης Διαβήτης. Από: Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Εκδ. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Αθήνα 2013: 21-24

2. Balkau B, Mhamdi L, Oppert JM, Nolan J, Golay A, Porcellati F, et al. Physical activity and insulin sensitivity: the RISC study. Diabetes 2008, 57: 2613-2618

3. Bragaru M, Dekker R, Geertzen JH, Dijkstra PU. Amputees and sports: a systemic review. Sports Med 2011, 41: 721-740

4. Golberg SR. Exercise and diabetes. American Diabetes Association, Alexandria Virginia USA 2013

5. Kοdama S, Tanaka S, Heianza Y, Fujihara K, Horikawa C, Shimano H et al. Association between physical activity and risk of all-cause mortal-


ity and cardiovascular disease in patients with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2013, 36: 471-479

6. Koh KH, Daynath B, Doery JC, Polkinghorne KR, Teede H, Kerr PG. Effect of exercise on albuminuria in people with diabetes. Nephrology (Carlton) 2011, 16: 704-709

7. Lanza IR, Short DK, Short KR, Raghavakaimal S, Basu R, Joyner MJ, et al. Endurance exercise as a countermeasure for aging. Diabetes 2008, 57: 2933-2942

8. Lee PG, Cigolle CT, Ha J, Min L, Murphy SL, Blaum CS, et al. Physi-cal function limitations among middle-aged and older adults with pre-diabetes: one exercise prescription may not fit all. Diabetes Care 2013, 36: 3076-3083

9. Lindström J, Peltonen M, Eriksson JG, Ilanne-Parikka P, Aunola S, Keinänen-Kiukaanniemi S, et al. Improved lifestyle and decreased dia-betes risk over 13 years: long-term follow-up of the randomized Finnish Diabetes Prevention Study (DPS). Diabetologia 2013, 56: 284-293

10. Myers VH, McVay MA, Brashear MM, Johannsen NM, Swift DL, Kramer K, et al. Exercise training and quality of life in individuals with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2013, 36: 1884-1890

11. Μυγδάλης Η.Ν. Άσκηση και Αθλητισμός στο Διαβήτη. Μετάφραση του Exercise and Sports in Diabetes. In: Burr B, Nagi D (eds). Εκδ Παρι-σιάνου, Αθήνα 2001: 1-219

12. Short KR. Regulation of glycemic control by physical activity: a role of mitochondria? Diabetes 2013, 62: 34-35

13. Tielemans SMAJ, Soedamah-Muthu SS, De Neve M, Toeller M, Chaturvedi N, Fuller JH, et al. Association of physical activity with all-cause mortality and incident and prevalent cardiovascular disease among patients with type 1 diabetes: the EURODIAB prospective complications study. Diabetologia 2013, 56: 82-91

14. Tuttle LJ, Hastings MK, Mueller MJ, A moderate-intensity weight-bearing exercise program for a person with type 2 diabetes and peripheral neu-ropathy. Phys Ther 2012, 92: 133-141

15. Valensi P, Lorgis L, Cottin Y. Prevalence, incidence, predictive factors and prognosis of silent myocardial infarction: a review of the literature. Arch Cardiovasc Dis 2011, 104: 178-188

16. Van Dijk JW, Tummers K, Stehouwer CDA, Hartgens F, Van Loon LJC. Exercise therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2012, 35: 948-954

17. Van Dijk JW, Venema M, Van Mechelen W, Stehouwer CDA, Hartgens F, Van Loon LJC. Effect of moderate-intensity exercise versus activities of daily living on 24-hour blood glucose homeostasis in male patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2013, 36: 3448-3453


18. Weston KS, Sacre JW, Jellis CL, Coombes JS. Contribution of autonomic dysfunction to abnormal exercise blood pressure in type 2 diabetes mel-litus. J Sci Med Sport 2013, 16: 8-12

19. WHO. Physical inactivity: a global public health problem. Geneva: World Health Organization, 2011

20. Yates T, Khunti K, Bull F, Gorely T, Davies MJ. The role of physical activity in the management of impaired glucose tolerance: a systematic review. Diabetologia 2007, 50: 1116-1126

Αντιδιαβητικά φάρμακα παλαιάς γενεάς

Α.Γ. Αλαβέρας

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) αποτελεί επιδημία με συνεχώς αυξανόμενες διαστάσεις. Στην αιτιοπαθογένειά του ενοχο-ποιούνται κυρίως η σχετική έλλειψη και η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης. Η μεγάλη πλειονότητα των ατόμων με ΣΔτ2 που αντι-μετωπίζεται αρχικά με τροποποίηση της διατροφής και άσκηση θα χρειαστεί επιπρόσθετα και φαρμακευτική αγωγή. Σήμερα η φαρέτρα των φαρμακευτικών ουσιών που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπι-ση του ΣΔτ2 έχει αυξηθεί και συμπεριλαμβάνει φάρμακα που δρουν κατά της αντίστασης στην ινσουλίνη (μετφορμίνη, πιογλιταζόνη), στην αύξηση της έκκρισης της ινσουλίνης (σουλφονυλουρίες, μεγλιτινίδες και τα νεότερα ινκριτινομιμητικά - αναστολείς των DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) και μιμητικά του GLP-(Glucagon-like peptide-1), φάρ-μακα που επιβραδύνουν την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντε-ρο (ακαρβόζη) και τελευταία συμπεριλαμβάνει τους αναστολείς των SGLT2 (Sodium-glucose co-transporter 2), τα οποία αυξάνουν την α-ποβολή γλυκόζης από το νεφρό, και βεβαίως την ίδια την ινσουλίνη. Το άρθρο αυτό διαπραγματεύεται τις ιδιότητες των παλαιότερων α-ντιδιαβητικών, δηλαδή της μετφορμίνης, των σουλφονυλουριών, της ακαρβόζης και της πιογλιταζόνης.

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Η μετφορμίνη αποτελεί ένα από τα πιο παλιά και πιο ασφαλή φάρμακα αντιμετώπισης του ΣΔτ2. Μετά τη δημοσίευση της μελέ-

134 Α.Γ. Αλαβέρας

της UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), η μετ-φρομίνη αποτελεί το αντιδιαβητικό δισκίο πρώτης επιλογής στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 λόγω της ασφάλειάς της και τη μείωση της καρδιοαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας που παρατηρήθη-κε σε νεοδιαγνωσμένα άτομα με ΣΔτ2 που λάμβαναν μετφορμίνη.

Μηχανισμός δράσης

Ο ακριβής τρόπος δράσης της μετφορμίνης εξακολουθεί να μην είναι πλήρως διευκρινισμένος. Κύρια δράση της φαίνεται να είναι η μείωση της σύνθεσης της γλυκόζης στο ήπαρ τόσο κατά τη φάση της νηστείας, όσο και μεταγευματικά, ενώ ασκεί μικρότερη δράση βελ-τιώνοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη, κυρίως στο ήπαρ και λιγό-τερο στο μυϊκό ιστό. Η μετφορμίνη μειώνει την υπερβολική σύνθεση γλυκόζης στη φάση νηστείας κυρίως μειώνοντας τη νεογλυκογένε-ση και λιγότερο τη γλυκογονόλυση. Αντιθέτως κατά τη μεταγευμα-τική φάση ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης. Από ραδιοϊσοτοπικές μελέτες φαίνεται ότι η μετφορμίνη μειώνει τη νεογλυκογένεση έως και 75%. Η πτώση των επιπέδων της ινσουλίνης νηστείας μετά τη χορήγηση μετφορμίνης αποτελεί άμεση ένδειξη της βελτίωσης της αντίστασης στην ινσουλίνη. Στη μεταβολική ρύθμιση συμβάλλει και η απώλεια βάρους που σχετίζεται με τη λήψη μετφορμίνης, από το οποίο μάλιστα έως και 88% είναι λίπος. Το ενδιαφέρον είναι ότι η απώλεια βάρους που παρατηρείται κατά την έναρξη θεραπείας με μετφορμίνη είναι ανεξάρτητη από την κατανάλωση ενέργειας. Τέ-λος η μετφορμίνη συμβάλλει ενδεχομένως στη ρύθμιση της γλυκό-ζης μειώνοντας την απορρόφηση της γλυκόζης από το έντερο και αυξάνοντας τη σύνθεση του GLP-1 (Πίνακας 1).

Είναι προφανές ότι η μετφορμίνη χαρακτηρίζεται από πολύπλευ-ρες ευεργετικές δραστικές ιδιότητες και το ευνοϊκό αποτέλεσμά της επί του καρδιοαγγειακού δεν μπορεί να ερμηνευτεί μόνο από τη μείωση της συγκέντρωσης της γλυκόζης. Φαίνεται ότι στις ευεργε-τικές ιδιότητές της συμβάλλουν οι ευνοϊκές δράσεις της σε διαφό-ρους δείκτες ενδοθηλιακής λειτουργίας, π.χ. VCAM-1, E- σελεκτίνη, ινοδόλυση (ΡΑΙ-1), ως και στη χρόνια φλεγμονή (CRP). Μηχανισμοί που επίσης ενδέχεται να συμβάλουν στην ευεργετική επίδραση της μετφορμίνης στο καρδιοαγγειακό είναι η αναστολή της οξειδωτικής

Αντιδιαβητικά φάρμακα παλαιάς γενεάς 135

αναπνευστικής αλύσου στο μιτοχόνδριο και η ενεργοποίηση της αδε-νοσίνο 5-μονοφωσφατάση (ΑΜΡ)-ενεργοποιημένης κινάσης (ΑΜΡΚ), ένζυμο που σχετίζεται με το ενεργειακό ισοζύγιο (Εικόνα 1).

Πίνακας 1. Μηχανισμοί δράσης μετφορμίνης

•Μείωση όρεξης•Μείωση απορρόφησης υδατανθράκων με αποτέλεσμα μείωση μεταγευ-

ματικής υπεργλυκαιμίας•Αναστολή ηπατικής νεογλυκογένεσης•Αυξημένη επιστράτευση και δραστικότητα του γλυκομεταφορέα

GLUT-4 στο σκελετικό μυ•Αυξημένη εστεροποίηση λιπαρών οξέων και αναστολή λιπόλυσης στο

λιποκύτταρο•Προστασία του β-κυττάρου από τη γλυκοτοξικότητα και τη λιποτοξι-

κότητα•Αύξηση έκκρισης GLP-1

GLUT-4: Γλυκομεταφορέας 4, GLP-1: Γλυκογονόμορφο πεπτίδιο - 1.

Μετφορμίνη AMPK

Ήπαρ↓ Σύνθεση ΛΟ↓ Συνθεση χοληστερόλης↑ Οξείδωση λιπιδίων↓Νεογλυκογένεση

Σκελετικό μυ↑ Λιπόλυση & λιπογένεση

Λιπώδη ιστό↓ Λιπόλυση & λιπογένεση

Αγγειακό ενδοθήλιο↑ Βιοδιαθεσιμότητα ΝΟ

Καρδιά↑ Πρόσληψη & οξείδωση ΛΟ↑ Πρόσληψη γλυκόζης και γλυκόλυση

• Απώλεια βάρους• Αύξηση ευαισθησίας στην ινσουλίνη• Βελτίωση γλυκαιμίας• Βελτίωση λιπιδαιμικού προφίλ• Βελτίωση αγγειακής λειτουργίας

Εικόνα 1. Μηχανισμοί δράσης της μετφορμίνης (AMPK: Αδενοσίνo 5-μονοφωσφατάση (AMP) - ενεργοποιημένης κινάσης, ΛΟ: Λιπαρά οξέα, ΝΟ: Μονοξείδιο του αζώτου)


Φαρμακοκινητική

Η μετφορμίνη απορροφάται από το λεπτό έντερο. Η απορρόφη-ση αυτή ολοκληρώνεται σε 6 περίπου ώρες. Η μεγίστη συγκέντρωσή της στο πλάσμα παρατηρείται μετά από 2 περίπου ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της μετφορμίνης είναι 6 ώρες περίπου και η βιοδια-θεσιμότητά της κυμαίνεται μεταξύ 40% και 60%.

Κλινικά δεδομένα

Αίσθηση προκάλεσαν τα αποτελέσματα της γνωστής μελέτης UK-PDS, όπου η πρώιμη έναρξη αγωγής με μετφορμίνη συνοδεύτηκε από μείωση της καρδιοαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας σε νεοδια-γνωσμένα άτομα με ΣΔτ2. Ωστόσο τα στοιχεία αυτά προέρχονται από μια μικρή υπο-μελέτη της UKPDS, όπου μετά παρακολούθηση επί δεκαετίας 342 υπέρβαρων ατόμων με ΣΔτ2 παρατηρήθηκε 39% μείω-ση του εμφράγματος του μυοκαρδίου (p= 0,010), ως και 36% μείωση της ολικής θνητότητας (p= 0,011) σε σχέση με την ομάδα σύγκρισης. Παρόμοια οφέλη δεν παρουσίασαν τα άτομα που λάμβαναν σoυλφο-νυλουρία ή ινσουλίνη. Η μελέτη διήρκησε δέκα χρόνια περίπου και ακολούθησε ανοικτή επιδημιολογική φάση, η οποία διήρκησε 8,5 ε-πιπλέον χρόνια. Η ομάδα που λάμβανε μετφορμίνη εξακολούθησε να απολαμβάνει προστασία με μειωμένο κίνδυνο τόσο για έμφραγμα του μυοκαρδίου κατά 33% (p= 0,005), όσο και μείωση της ολικής θνητό-τητας κατά 27% (p= 0,002). Ενδιαφέρουσα ωστόσο ήταν η παρατή-ρηση ότι η μετφορμίνη δεν ευνόησε τη μείωση των μικροαγγειακών επιπλοκών (νεφροπάθεια και αμφιβληστροειδοπάθεια), σε αντίθεση με τις άλλες φαρμακευτικές παρεμβάσεις (σουλφονυλουρία, ινσουλί-νη), για άγνωστο λόγο, πιθανώς λόγω του μικρού αριθμού των συμμε-τεχόντων σε αυτήν την υπο-ομάδα της μελέτης. Το ότι η μετφορμίνη δεν αυξάνει το σωματικό βάρος αποτελεί πλεονέκτημα που την κα-θιστά ιδανική αγωγή για παχύσαρκα άτομα. Πλεονέκτημα αποτελεί επίσης το γεγονός ότι δεν προκαλεί υπογλυκαιμία, η οποία συμβάλ-λει σημαντικά στη δυσκολία της μεταβολικής ρύθμισης.

Λόγω του μειωμένου κινδύνου υπογλυκαιμίας, την ουδέτερη ε-πίδρασή της στο σωματικό βάρος, την απουσία άλλων σημαντικών παρενεργειών και του μικρού κόστους της η μετφορμίνη θεωρείται


ιδανική ως πρώτης επιλογής φάρμακο στις οδηγίες των περισσότε-ρων επιστημονικών εταιριών.

Στα άτομα που δε ρυθμίζονται ικανοποιητικά με μη-φαρμακολογική θεραπεία η χορήγηση μετφορμίνης μειώνει τη HbA1c κατά 1,5% κατά μέσο όρο. Η μείωση αυτή είναι δοσοεξαρτωμένη και κυμαίνε-ται από 0,6% έως 2% με δόση 500 έως 2000 mg. Από εκτεταμένη ανασκόπηση της βάσης δεδομένων του Cohrane η μετφορμίνη χο-ρηγούμενη ως μονοθεραπεία παρουσίασε σημαντική βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης, μείωση του σωματικού βάρους, μείωση των τριγλυκεριδίων λόγω μειωμένης σύνθεσης VLDL, ως και σημαντική μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες της μετ-φορμίνης είναι η μεταλλική γεύση και οι γαστρεντερικές διαταρα-χές (ανορεξία, ναυτία, έμετοι, μετεωρισμός και διάρροια), οι οποίες ωστόσο μειώνονται με την πάροδο του χρόνου. Η απώλεια βάρους που παρουσιάζουν τα περισσότερα άτομα που αρχίζουν αγωγή με μετφορμίνη οφείλεται κατά πάσα πιθανότητα στις ανωτέρω ιδιότη-τές της. Η μετφορμίνη μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης μειώνοντας την ηπατική νεογλυκογένεση, οπότε θα μπορούσε να χαρακτηριστεί «αντιυπεργλυκαιμική» παρά υπογλυκαιμική ουσία, σε αντίθεση με τις σουλφονυλουρίες και την ινσουλίνη, με αποτέλεσμα η επίπτωση της υπογλυκαιμίας που προκαλεί να είναι εξαιρετικά χαμηλή.

Η μετφορμίνη αποβάλλεται αναλλοίωτη από το νεφρό και μέσα σε ένα εικοσιτετράωρο έχει αποβληθεί περίπου το 90% της ουσίας. Αν και το 90% της μετφορφίνης αποβάλλεται από το νεφρό, συσσώ-ρευση γαλακτικού οξέος παρατηρείται σπανίως σε άτομα με μέτρια έως και σημαντική ακόμα νεφρική βλάβη. Η αδυναμία αποτελεσμα-τικής αποβολής της από το νεφρό αποτελεί μια από τις σημαντικό-τερες αιτίες αυξημένων επιπέδων μετφορμίνης, που πιθανώς να ο-δηγήσει σε γαλακτική οξέωση. Ωστόσο οι περισσότερες μελέτες που αναφέρονται στην αποβολή της στηρίζονται σε πληροφορίες από τη χορήγηση μιας μόνο δόσης μετφορμίνης. Ο ακριβής βαθμός νεφρι-κής βλάβης που είναι ανασφαλής για τη χορήγησή της δεν είναι γνω-στός. Η γαλακτική οξέωση αποτελεί εξαιρετικά σπάνια ανεπιθύμητη


ενέργεια της μετφορμίνης (επίπτωση <1-5:100.000 περιστατικά) και συνήθως είναι επακόλουθη αιτίας που προκαλεί υποξεία ή ηπατική ανεπάρκεια με αποτέλεσμα τη μείωση της δυνατότητας του οργανι-σμού να μεταβολίσει το γαλακτικό οξύ. Τα περισσότερα περιστατικά γαλακτικής οξέωσης, που αναφέρονται στη βιβλιογραφία, παρατη-ρούνται σε περιόδους ιστικής υποξείας, π.χ. μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, οξεία αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια ή σηψαιμία. Σε αυτές τις περιπτώσεις απαιτείται διακοπή της μετφορμίνης.

Σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια της μετφορμίνης αναφέρεται η διαταραχή της απορρόφησης της βιταμίνης Β12, με αποτέλεσμα την πρόκληση μεγαλοβλαστικής αναιμίας. Χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β12 απαιτούν την ενδομυϊκή χορήγησή της.

Δοσολογικό σχήμα

Η μετφορμίνη είναι αποτελεσματική ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με άλλους αντιδιαβητικούς παράγοντες, συμπεριλαμ-βανομένων των σουλφονυλουριών, της πιογλιταζόνης, των αναστο-λέων DPP-4 και των μιμητικών της GLP-1 ως και της ινσουλίνης. Χορηγείται αρχικά σε σχετικά μικρή δόση (850 mg × 1) με το με-σημεριανό γεύμα για την αποφυγή ανεπιθύμητων γαστρεντερικών διαταραχών. Λόγω του σχετικά βραχέος χρόνου δράσης η μετφορ-μίνη χορηγείται 2-3 φορές ημερησίως (συνήθως έως 2 g την ημέρα, και σπανιότερα σε μεγαλύτερες δόσεις, έως 2.500 mg, ανάλογα με την αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητά της). Γενικά, δόση άνω των 2.000 mg το εικοσιτετράωρο δεν προσφέρει σημαντικά στη με-ταβολική ρύθμιση και αυξάνει τις πιθανότητες ανεπιθύμητων ενερ-γειών από το γαστρεντερικό σύστημα. Με δεδομένο τα οφέλη της πέρα από τη γλυκαιμική ρύθμιση, η μετφορμίνη χορηγείται σε όλα τα παχύσαρκα άτομα με ΣΔτ2, εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη και εφόσον αυτή γίνει καλά ανεκτή από τον ασθενή. Όσον αφορά τη νεφρική ανεπάρκεια, σύμφωνα με οδηγίες της Ελληνικής Διαβητο-λογικής Εταιρείας (ΕΔΕ), τροποποίηση της δόσης δεν απαιτείται, εφόσον η σπειραματική διήθηση, GFR (glomerular filtration rate), είναι >60 mg/dl/min. Με GFR 30-60 mg/dl/min χορηγείται η μισή δόση, ενώ αντενδείκνυται η χορήγησή της με GFR <30 mg/dl/min. Είναι προφανές ότι σε όλα τα άτομα με διαβήτη θα πρέπει να προσ-


διορίζεται ετησίως η σπειραματική διήθηση και συχνότερα παρου-σία νεφρικής βλάβης.

Αντενδείξεις

Η Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) δε συνιστά τη χορήγηση μετφορμίνης, όταν οι τιμές της κρεατινίνης είναι >1,5 mg στους άνδρες και >1,4 mg στις γυναίκες. Ως γνωστόν ή κρεατινίνη δεν αποτελεί το ιδεώδες μέσο εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας, προτιμάται η εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας με σπειραματική διήθηση (GFR) με τους γνωστούς τύπους του Cockroft-Gault ή του MDRD. Σύμφωνα με οδηγίες της ΕΔΕ η χρήση της δε συνιστάται, όταν το GFR είναι <30 mg/dl/min.

Αντένδειξη χορήγησης μετφορμίνης λόγω αυξημένου κινδύνου γα-λακτικής οξέωσης αποτελεί, όπως αναφέρθηκε και προηγουμένως, η οξεία καρδιακή ανεπάρκεια, η αναπνευστική ανεπάρκεια, η ηπατική ανεπάρκεια, ιστορικό γαλακτικής οξέωσης και η χρόνια κατάχρηση οινοπνεύματος. Η μετφορμίνη θα πρέπει να διακόπτεται εικοσιτέσ-σερις ώρες πριν από τη χορήγηση σκιαγραφικής ουσίας, π.χ. κατά τη διενέργεια στεφανιογραφίας ή πυελογραφίας λόγω του κινδύνου νε-φρικής βλάβης και γαλακτικής οξέωσης. Επαναχορηγείται μετά από 24 ώρες, αφού πρώτα ελεγχθούν τα επίπεδα της κρεατινίνης.

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ

Οι σουλφονυλουρίες χρησιμοποιούνται ευρέως τα τελευταία 50 χρόνια στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2. Αμφιβολίες για την ασφάλεια των σουλφονυλουριών, λόγω καρδιοαγγειακών επιπλοκών, πρόεκυ-ψαν τη δεκαετία του 1970 από τη μελέτη UGDP (University Group Diabetes Program), όπου χρησιμοποιήθηκε η τολβουταμίδη. Ωστόσο η μελέτη κατηγορήθηκε έντονα λόγω μεθοδολογικών ελαττωμάτων.


Οι σουλφονυλουρίες μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης του αίματος αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης από το παγκρεατικό β-κύτταρο. Αφού συνδεθούν με τους σουλφονυλουρικούς υποδοχείς (SUR-1)


στην επιφάνεια του β-κυττάρου, αποκλείουν τους διαύλους καλίου (KATP), διευκολύνοντας την εκπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης, τη διάνοιξη των διαύλων ασβεστίου και την είσοδο του ασβεστίου στο κύτταρο και τελικά την έκκριση ινσουλίνης (Εικόνα 2). Η σύνδεση των σουλφονυλουριών με τον υποδοχέα SUR-1 προκαλεί την άμε-ση απελευθέρωση προσχηματισμένων κοκκίων ινσουλίνης που βρί-σκονται στις παρυφές της κυτταρικής μεμβράνης. Αυτή αποτελεί τη λεγόμενη «πρώτη φάση» έκκρισης ινσουλίνης. Οι σουλφονυλουρίες αυξάνουν και την παρατεταμένη έκκριση ινσουλίνης, που αποτελεί τη «δεύτερη φάση», η οποία αρχίζει περίπου 10 λεπτά αργότερα, χρόνος που χρειάζεται για τη μεταφορά των κοκκίων ινσουλίνης από το εσωτερικό προς τη μεμβράνη του β-κυττάρου. Η δεύτερη φάση έκκρισης ινσουλίνης αφορά την έκκριση νεοσχηματισθέντων κοκκίων ινσουλίνης. Οι σουλφονυλουρίες μπορεί να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, αφού η απελευθέρωση ινσουλίνης συνεχίζεται ακό-μα και όταν τα επίπεδα γλυκόζης βρίσκονται κάτω από τα φυσιο-

Αποκλεισμόςδιαύλων Κ+

Εκπόλωσημεμβράνης

ΣΥ

Διάνοιξηδιαύλων CA++Ενδοκυττάριου

CA++

Κ+

Κ+Κ+

Na+Na+

Na+

Na+Na+

Na-K ATPase

ΜΣΥ

Ca2+

Εξωκύτωσηινσουλίνης από

κύστεις

ir6.2

Εικόνα 2. Μηχανισμός δράσης σουλφονυλουριών στο β-κύτταρο (ΣΥ: Σουλ-φονυλουρικοί υποδοχείς, ΜΣΥ: Μη-σουλφονυλουρικοί υποδοχείς)


λογικά όρια της γλυκοζο-εξαρτωμένης απελευθέρωσης ινσουλίνης (περίπου 90 mg/dl).


Οι κύριες διαφορές μεταξύ των σουλφονυλουριών αφορούν τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά τους (Πίνακας 2). Η διάρκεια δράσης των διαφέρει σημαντικά από <12 ώρες για τη γλικλαζίδη, επί παραδείγματι, έως και 24 ώρες για τη γλιμεπιρίδη, ανάλογα με το ρυθμό μεταβολισμού τους, τη δραστηριότητα των μεταβολιτών τους και το ρυθμό αποβολής τους, τα οποία αποτελούν σημαντικά χαρακτηριστικά του κινδύνου πρόκλησης υπογλυκαιμίας.

Όλες οι σουλφονυλουρίες παρουσιάζουν καλή απορρόφηση και οι περισσότερες φτάνουν τη μεγίστη συγκέντρωσή τους μέσα σε 2 - 4 ώρες. Οι σουλφονυλουρίες μεταβολίζονται στο ήπαρ, ενώ η οδός αποβολής διαφέρει σημαντικά μεταξύ τους. Δεδομένου ότι όλες οι σουλφονυλουρίες συνδέονται σε μεγάλο ποσοστό με λευκώ-ματα του πλάσματος, υπάρχει πιθανότητα αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα που μοιράζονται αυτήν τη σύνδεση, π.χ. σαλικυλικά, βαρ-φαρίνη. Αυτό μπορεί να έχει ως συνέπεια την εκτόπισή τους από το λεύκωμα, με το οποίο είναι συνδεδεμένες και την πρόκληση βα-ριάς υπογλυκαιμίας.

Πίνακας 2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες σουλφονυλουριών

Σουλφονυλουρία Ημερήσια δόση (mg)

Διάρκεια δράσης

Δραστικότηταμεταβολιτών

Κύρια οδός αποβολής

Πρώτης γενεάς

Χλωροπροπαμίδη 100-500 Παρατεταμένη Ενεργείς Ούρα >90%

Δεύτερης γενεάς

Γλιβενκλαμίδη 2,5-15 Ενδιάμεση έως παρατεταμένη

Ενεργείς Χοληφόρα 50%Ούρα 50%

Γλιμεπιρίδη 1-6 Ενδιάμεση Ενεργείς Ούρα 80%

Γλικλαζίδη ΜR 30-120 Ενδιάμεση Αδρανείς Ούρα 65%



Σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο οι σουλφονυλουρίες μειώνουν γενικά τη HbA1c κατά 1,0% με 2,0%. Όταν χρησιμοποιηθεί σε συνδυα-σμό με αντιδιαβητικό άλλης κατηγορίας, το αποτέλεσμα είναι επιπρό-σθετο στη δράση της άλλης ουσίας. Η πρώιμη χρήση συνδυασμένης α-γωγής συνιστάται, όταν με την άριστη τιτλοποίηση της μιας ουσίας δεν επιτυγχάνεται ο επιθυμητός στόχος. Η πιθανότητα επίτευξης του στόχου είναι μεγαλύτερη με τη χρήση συνδυασμού δυο διαφορετικών κατηγορι-ών αντιδιαβητικών. Τα σκευάσματα αυτής της ομάδας είναι γενικά της ίδιας αποτελεσματικότητας. Δεδομένης της φυσικής πορείας του ΣΔτ2 και της προοδευτικής έκπτωσης της λειτουργίας του β-κυττάρου, θα α-παιτηθεί αύξηση της δοσολογίας της χορηγούμενης σουλφονυλουρίας κατά διαστήματα. Στη μελέτη UKPDS, που διήρκησε περίπου μια δε-καετία, η εντατικοποιημένη μεταβολική ρύθμιση (HbA1c 7% σε σχέση με HbA1c 7,9%) με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη μείωσε σημαντικά τις μικροαγγειακές επιπλοκές. Στην επιδημιολογική ανάλυση της συνέχει-ας της κυρίας μελέτης παρατηρήθηκε μείωση και των μακροαγγειακών επιπλοκών (έμφραγμα του μυοκαρδίου), στην ομάδα που εξαρχής είχε καλύτερη μεταβολική ρύθμιση. Η διατήρηση των ευνοϊκών εκβάσεων στα άτομα που εξαρχής είχαν καλή μεταβολική ρύθμιση χαρακτηρί-στηκε ως «μεταβολική μνήμη». Στη μελέτη αυτή δεν παρατηρήθηκε αυ-ξημένη καρδιοαγγειακή θνητότητα, όπως υπονοήθηκε από την UGDP, στην οποία έχει ήδη γίνει αναφορά, αντιθέτως μάλιστα.


Γενικά συστήνεται μικρή δόση σουλφονυλουρίας κατά την έναρ-ξη της αγωγής και αύξησή της ανά 1-2 εβδομάδες έως την επίτευξη του επιθυμητού στόχου, ώστε να αποφευχθεί η υπογλυκαιμία, ιδιαί-τερα σε υπερήλικες. Η γλιμεπιρίδη χορηγείται αρχικά σε δόση 1-2 mg/24ωρο και η γλικλαζίδη MR 30 mg/24ωρο. Οι δυο αυτές σουλ-φονυλουρίες χορηγούνται εφάπαξ ημερησίως. Η γλιβενκλαμίδη μπο-ρεί να χορηγηθεί σε δόση 5 mg ή και λιγότερο εφάπαξ ημερησίως και δύο φορές ημερησίως σε μεγαλύτερες δόσεις. Η χρήση γλιβεν-κλαμίδης δεν προτιμάται τα τελευταία χρόνια λόγω της βαριάς και παρατεταμένης υπογλυκαιμίας, όπως και της πιθανής πρώιμης εξά-ντλησης του β-κυττάρου που πιθανώς να προκαλεί.



Η υπογλυκαιμία, συνήθως υποκλινική ή ήπια και σπανιότερα τόσο βαριά, ώστε να θέτει σε κίνδυνο ακόμα και τη ζωή, αποτελεί τη συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια των σουλφονυλουριών. Η βαριά και παρατεταμένη υπογλυκαιμία είναι πιο συνήθης με τις μακράς διάρκειας δράσης σουλφονυλουρίες, ιδιαίτερα τη γλιβενκλαμίδη. Ι-διαίτερα ευάλωτα για υπογλυκαιμία είναι τα άτομα με ακανόνιστο ωράριο διατροφής και άτομα με κατάχρηση οινοπνεύματος (το οι-νόπνευμα αναστέλλει τη νεογλυκογένεση, όταν γίνεται χρήση χωρίς λήψη τροφής). Στην UKPDS, 20% των ατόμων που λάμβαναν σουλ-φονυλουρία παρουσίασαν ένα ή περισσότερα επεισόδια υπογλυ-καιμίας ετησίως και περίπου 1% σημαντική υπογλυκαιμία, δηλαδή επεισόδιο όπου το άτομο χρειαζόταν βοήθεια. Ο κίνδυνος θανάτου ως αποτέλεσμα σημαντικής υπογλυκαιμίας συνέπεια λήψης σουλ-φονυλουρίας υπολογίζεται σε 0,014-0,033 ανά 1.000 έτη-ασθένειας. Όπως αναμένεται, οι μακράς διάρκειας δράσης σουλφονυλουρί-ες, όπως η γλιβενκλαμίδη, φαίνεται να σχετίζονται περισσότερο με αυξημένη θνητότητα. Υποτροπές ήπιων υπογλυκαιμιών επεισοδίων απαιτούν επαναξιολόγηση και χορήγηση εναλλακτικής αγωγής. Ση-μαντική υπογλυκαιμία, απότοκος σουλφονυλουρίας, απαιτεί νοση-λεία, ενδεχομένως και για αρκετές ημέρες λόγω συχνών υποτροπών.

Ανεπιθύμητη ενέργεια των σουλφονυλουριών αποτελεί και η αύξηση του σωματικού βάρους. Τυπικά το σωματικό βάρος αυξά-νεται κατά 1-4 κιλά, το οποίο σταθεροποιείται μετά από 6 περίπου μήνες. Η αύξηση του βάρους αποδίδεται στην αναβολική δραστη-ριότητα των αυξημένων συγκεντρώσεων ινσουλίνης του πλάσματος.

Η ανακάλυψη ισομερών μορφών σουλφονυλουρικών υποδοχέ-ων, SUR2A και SUR2B στον καρδιακό και λείο μυϊκό ιστό, και η διαπίστωση ότι οι σουλφονυλουρίες με βενζαμινική ομάδα (γλιβεν-κλαμίδη) μπορούν να συνδεθούν με αυτούς τους υποδοχείς τόσο στο β-κύτταρο, όσο και στον καρδιακό μυ, έχει προκαλέσει πολλές συ-ζητήσεις, όσον αφορά την ασφάλεια αυτών των σουλφονυλουριών (Εικόνα 2). Όπως περιγράφηκε, ο μηχανισμός των σουλφονυλουριών στην έκκριση ινσουλίνης από το παγκρεατικό β-κύτταρο απαιτεί τον αποκλεισμό των ΑΤΡ-ευαίσθητων διαύλων καλίου. Η διάνοιξη όμως αυτών των διαύλων καλίου στο μυοκαρδιακό κύτταρο προστατεύει


τον καρδιακό μυ κατά τη διάρκεια ισχαιμίας του μυοκαρδίου, αφού λόγω ακριβώς της διάνοιξης αυτών των διαύλων καλίου περιορίζε-ται η εισροή ασβεστίου στο κύτταρο με αποτέλεσμα τη μείωση της συσπαστικότητας του μυοκαρδίου και τις απαιτήσεις σε οξυγόνο. Αυτός ο μηχανισμός πιστεύεται ότι είναι σημαντικός στην ισχαιμική προπόνηση, το φαινόμενο που προστατεύει το μυοκάρδιο κατά τις βραχείες περιόδους ισχαιμίας πριν από ένα παρατεταμένο έμφραγ-μα. Σύμφωνα με τα ανωτέρω υπάρχει θεωρητικός κίνδυνος εκείνες οι σουλφονυλουρίες με συνάφεια με τους μυοκαρδιακούς υποδο-χείς να αναστέλλουν τη διαδικασία της ισχαιμικής προπόνησης με αποτέλεσμα την αναστολή αυτής της προστατευτικής διαδικασίας.

ΜΕΓΛΙΤΙΝΙΔΕΣ

Οι μεγλιτινίδες είναι μη-σουλφονυλουρικά ταχείας δράσης γευ-ματικά ινσουλινοεκκριτικά φάρμακα. Εδώ και πολλές δεκαετίες γνω-ρίζουμε ότι υπό πειραματικές συνθήκες, πολύ πρώιμα στη φυσική ι-στορία του ΣΔτ2, παρατηρείται καταστολή της πρώτης φάσης έκκρι-σης ινσουλίνης. Αυτή η αρχική αιχμή έκκρισης ινσουλίνης πιστεύεται ότι έχει ιδιαίτερη σημασία στη μεταγευματική καταστολή της ηπατι-κής σύνθεσης γλυκόζης. Η αδυναμία της καταστολής της ενδογενούς παραγωγής γλυκόζης επιδεινώνει τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία.


Οι μεγλιτινίδες, η ρεπαγλινίδη και η νατεγλινίδη, δρουν με μη-χανισμό παρόμοιο με εκείνον των σουλφονυλουριών, συνδέονται όμως σε διαφορετικό σημείο του υποδοχέα της σουλφονυλουρίας (μη - σουλφονυλουρικούς υποδοχείς) και χαρακτηρίζονται από δι-αφορετική κινητική, με αποτέλεσμα η δράση τους να είναι και τα-χύτερη και βραχύτερη (Εικόνα 2).


Η ρεπαγλινίδη απορροφάται ταχέως σχεδόν όλη, με αιχμή συ-γκέντρωσης στο πλάσμα σε μια ώρα. Μεταβολίζεται στο ήπαρ σε ανενεργή προϊόντα, τα οποία αποβάλλονται κυρίως με τη χολή. Λαμ-


βανόμενη 15 λεπτά πριν το γεύμα η ρεπαγλινίδη εκκρίνει ινσουλίνη ταχύτατα και επί 3 περίπου ώρες. Η νατεγλινίδη έχει λίγο ταχύτερη έναρξη και βραχύτερη διάρκεια δράσης.


Η αποτελεσματικότητα της ρεπαγλινίδης είναι παρόμοια με ε-κείνη των σουλφονυλουριών, ενώ εκείνη της νατεγλινίδης κάπως μικρότερη. Γενικά παρατηρείται μείωση της HbA1c, κατά 0,5%-1% περίπου. Τα σκευάσματα αυτά λαμβάνονται αμέσως προ του γεύ-ματος λόγω του τρόπου δράσης. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμα για εκεί-να τα άτομα που χρειάζονται κάποια ευελιξία στα γεύματά τους. Η δόση παραλείπεται, όταν παραλείπεται το γεύμα. Αποτελούν χρή-σιμα σκευάσματα για τον υπερήλικα και το άτομο με νεφρική ανε-πάρκεια. Δεδομένου ότι ο μηχανισμός δράσης είναι όμοιος με της σουλφονυλουρίας, δεν έχει έννοια η συγχορήγησή τους.


Όπως και με τις σουλφονυλουρίες, η κύρια ανεπιθύμητη ενέρ-γεια αυτής της ομάδας είναι η υπογλυκαιμία. Ωστόσο ο κίνδυνος είναι μικρότερος σε σχέση με τις σουλφονυλουρίες λόγω, εν μέρει, του βραχύτερου χρόνου δράσης. Η μικρότερη αύξηση του σωματι-κού βάρους που παρατηρείται οφείλεται πιθανώς στη μικρότερη δι-άρκεια υπερινσουλιναιμίας που προκαλούν οι μεταγλινίδες.


Η ρεπαγλινίδη (δισκία 0,5, 1, 2 και 4 mg) και η νατεγλινίδη (δισκία 60, 120 και 180 mg) χορηγούνται με βαθμιαία αυξανόμενες δόσεις. Λαμ-βάνονται 15-30 λεπτά πριν από κάθε γεύμα. Μειώνουν περισσότερο τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης και λιγότερο τη γλυκόζη νηστείας.


Τα μη-σουλφονυλουρικά ινσουλινοεκκριτικά αντενδείκνυνται επί ηπατικής ανεπάρκειας. Η ρεπαγλινίδη χορηγείται στη χρόνια νεφρι-


κή νόσο, αφού μεταβολίζεται πλήρως στο ήπαρ (ποσοστό μικρότε-ρο του 8% αποβάλλεται αμετάβλητο από το νεφρό). Η νατεγλινίδη ενδεχομένως να είναι λιγότερο ασφαλής, διότι οι μεταβολίτες της έχουν υπογλυκαιμικές ιδιότητες. Δεδομένου ότι η ρεπαγλινίδη με-ταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος CYP 3A4, τα επίπεδα της γλυ-κόζης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ένα ισχυρό ενισχυτή ή αναστολέα του συ-στήματος CYP 3A4. Ο συνδυασμός γκεμφιμπροζίλης, ένας ισχυρός αναστολέας του CYP 3A4, αυξάνει δραματικά τη δράση της ρεπα-γλινίδης με αποτέλεσμα κινδύνου παρατεταμένης υπογλυκαιμίας. Η νατεγλινίδη δε μεταβολίζεται από αυτό το κυτόχρωμα.

ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ

Η μόνη θειαζολιδινεδιόνη ή γλιταζόνη που κυκλοφορεί στην Ευ-ρώπη είναι η πιογλιταζόνη. Η ροζιγλιταζόνη αποσύρθηκε πριν από λίγα χρόνια λόγω πιθανών καρδιοαγγειακών συμβάντων που προ-καλούσε. Ενδιαφέρον είναι ωστόσο ότι το θέμα αυτό δεν κόπασε ουσιαστικά και τελικά πρόσφατα, το Νοέμβριο του 2013, το FDA αθώωσε τη ροζιγλιταζόνη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της κλινι-κής μελέτης RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes), δε διαπιστώθη-κε αυξημένος κίνδυνος εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου σε σύγκριση με άλλα καθιερωμένα αντιδιαβητικά μέσα. Τα δεδομένα αυτά δεν επιβεβαιώνουν τα στοιχεία της μετα-ανάλυσης κλινικών μελετών που δημοσιεύτηκαν το 2007. Σύμφωνα με αυτά τα νέα δε-δομένα φαίνεται ότι οι ενδείξεις της ροζιγλιταζόνης δεν περιορίζο-νται σε ορισμένα μόνο άτομα με ΣΔτ2.


Οι γλιταζόνες δρουν ως συνδέτες του PPARγ (peroxisome pro-liferator-activated receptor gamma), ο οποίος εκφράζεται κυρίως στο λιποκύτταρο. Αυτοί οι πυρηνικοί υποδοχείς είναι μεταγραφικοί παρά-γοντες που ενεργοποιούνται με τη βοήθεια συνδετών και συμβάλλουν στη ρύθμιση της έκφρασης διάφορων γονιδίων που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και λιπιδίων. Οι γλιταζόνες αυξά-


νουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη, ιδιαίτερα στους περιφερικούς ιστούς, πιθανότατα μέσω της μεσολάβησης του λιποκυττάρου. Στο λιποκύτταρο επαυξάνεται η διαφοροποίηση, μειώνεται η λιπόλυση και μεταβάλλονται τα επίπεδα των κυτταροκινών, που εκκρίνουν τα λιποκύτταρα, δηλαδή των αδιποκινών. Έτσι μειώνεται ο παράγο-ντας νέκρωσης των όγκων (TNF-α) και η λεπτίνη, ενώ αυξάνεται η έκκριση της αδιπονεκτίνης με τις ευεργετικές ιδιότητές της επί του καρδιοαγγειακού. Η επιστράτευση μεγαλύτερου αριθμού μικρών λιποκυττάρων, που συσχετίζεται με βελτίωση της λιπογένεσης και την αποθήκευση του λίπους, έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των ε-λεύθερων λιπαρών οξέων. Με τη χορήγηση γλιταζονών φαίνεται να υπάρχει μια καλύτερη ανακατανομή του λίπους, με αύξηση του λί-πους στην περιφέρεια και μείωση του σπλαχνικού λίπους. Όλα τα ανωτέρω πιστεύεται ότι συμβάλλουν στην αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Εκτός της βελτίωσης της ευαισθησίας στην ινσουλί-νη, από πειραματικά δεδομένα οι γλιταζόνες αναφέρεται ότι βελτι-ώνουν και προστατεύουν τη λειτουργία του β-κυττάρου (Εικόνα 3).

Γλιταζόνες

Άμεσηενεργοποίηση

PPARγ

Άμεσηενεργοποίηση

PPARγΕνεργοποίηση PPARγ

Τροποποίησηέκφρασης/μεταγραφής

γονιδίων

Βελτίωση ευαισθησίαςστην ινσουλίνη

ΛιπόλυσηΕΛΟ

TNF-αΛεπτίνηΑδιπονεκτίνη

Εικόνα 3. Μηχανισμός δράσης των γλιταζονών.



Η πιογλιταζόνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 3-7 ώρες και αποβάλ-λεται με τη χολή. Η έναρξη της δράσης των γλιταζονών καθυστερεί αρκετά σε σχέση με άλλα αντιδιαβητικά. Απαιτούνται έως 6-12 ε-βδομάδες για την απόδοση της αποτελεσματικότητάς τους, οπότε δε χρειάζεται βιασύνη στην τροποποίηση της αγωγής.


Σε μελέτες σύγκρισης των γλιταζονών με εικονικό φάρμακο η μείωση της HbA1c συγκρίνεται με εκείνη της μετφορμίνης και των σουλφονυλουριών. Στη βιβλιογραφία αναφέρεται μείωση της HbA1 κατά 0,5%-1,4%.

Στη μελέτη PROactive, μια προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη, δε διαπιστώθηκε σημαντική διαφορά στο σύνθετο τελικό σημείο (θάνατος όλων των αιτιών, μη θανατηφόρο και βουβό έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ακρωτηριασμός ή επαναγγείωση των κάτω άκρων, οξύ στεφανιαίο επεισόδιο και ανάγκη αγγειοπλαστικής). Ωστόσο παρατηρήθηκε μείωση του σύν-θετου δευτερεύοντος τελικού σημείου (θάνατος όλων των αιτιών, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Από τη μελέτη PROactive και όσες μελέτες δημοσιεύτη-καν στη συνέχεια δεν παρατηρήθηκε αυξημένος καρδιοαγγειακός κίνδυνος. Αντιθέτως τα αποτελέσματα των μελετών, αν και έμμεσα, έδειξαν καρδιοπροστατευτικές ιδιότητες της πιογλιταζόνης, και όπως αναφέρθηκε ήδη η ροζιγλιταζόνη φαίνεται να αθωώνεται από το FDA, όσον αφορά τις επιβλαβείς επιδράσεις στο καρδιοαγγειακό.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) ήταν παρόμοια με εκείνα της UKPDS. Σε νεοδια-γνωσμένα άτομα με ΣΔτ2 που αντιμετωπίστηκαν με γλιβενκλαμίδη, μετά από μια αρχική πτώση, η HbA1c παρουσίασε μια συνεχή αύξηση λόγω της προοδευτικής απώλειας της λειτουργίας του β-κυττάρου. Σε αντίθεση η ροζιγλιταζόνη παρουσίασε μια αρχική πτώση της HbA1c, η οποία όμως διατηρήθηκε βασικά κατά την πεντάχρονη διάρκεια της μελέτης λόγω διατήρησης της λειτουργίας του β-κυττάρου. Αν και η μετφορμίνη ήταν αρχικά πιο αποτελεσματική, διατηρώντας


χαμηλότερα επίπεδα HbA1c, και με αυτή η HbA1c αυξήθηκε προο-δευτικά δείχνοντας μια προοδευτική πτώση της λειτουργίας του β-κυττάρου μετά το πρώτο έτος (Εικόνα 4).

Οι γλιταζόνες έχουν ενδεχομένως ευεργετικές ιδιότητες πέραν αυτής της μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος. Αναφέ-ρεται ότι μειώνουν την αλβουμινουρία, η δε πιογλιταζόνη αυξάνει τα επίπεδα της HDL- χοληστερόλης, ενώ μειώνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων, πιθανώς λόγω της μερικής PPRα δραστηριότητάς της. Η πιογλιταζόνη μειώνει επίσης ελαφρώς τα επίπεδα της αρτη-ριακής πίεσης ως και τα επίπεδα του ενεργοποιητή του αναστολέα του πλασμινογόνου (PAI-1). Από μελέτες φαίνονται και έμμεσα ση-μεία βελτίωσης της αθηρωμάτωσης, π.χ. μείωση του πάχους του έ-σω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων.

Ο υποψήφιος για αγωγή με πιογλιταζόνη θα πρέπει να ελέγχεται προσεκτικά με το ιστορικό, την κλινική εκτίμηση και την εργαστηρι-ακή διερεύνηση για τον αποκλεισμό τυχόν αντενδείξεων χορήγησής της. Η πιογλιταζόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία σε άτομα με δυσανεξία στη μετφορμίνη, σε διπλό συνδυασμό με μετ-φορμίνη, σουλφονυλουρία, αναστολείς των DPP-4 ή αγωνιστές των

0 1 2 3 4 5Χρόνια

HbA

1c %

0

6,0

8,0

7,0

6,5

7,5

ροσιγλιταζόνη

γλιβενκλαμίδη

Ροζιγλιταζόνη έναντι μετφορμίνης–0,13 (–0,22 έως –0,05), P=0,002Ροζιγλιταζόνη έναντι γλιβενκλαμίδης–0,42 (–0,50 έως –0,33), P<0,001

μετφορμίνη

Εικόνα 4. Η αποτελεσματικότητα της ροζιγλιταζόνης στο ΣΔτ2.


GLP-1, ή ως τριπλό συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία και DPP-4. Χρειάζεται προσοχή με τη χορήγηση ινσουλίνης λόγω της αύξησης του βάρους που παρατηρείται με τη συγχορήγησή τους.


Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες της πιογλιταζόνης είναι η αύ-ξηση του σωματικού βάρους, το περιφερικό οίδημα, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η αναιμία. Η αύξηση του σωματικού βά-ρους, γενικά παρόμοια με εκείνη που προκαλούν οι σουλφονυλουρί-ες, οφείλεται κυρίως στην κατακράτηση νερού. Σε 3-5% των ασθενών που λαμβάνουν πιογλιταζόνη ως μονοθεραπεία παρατηρείται περιφε-ρικό οίδημα, ιδιαίτερα όμως όταν συγχορηγείται με ινσουλίνη. Ακόμα αναφέρονται και περιπτώσεις διακοπής χορήγησης της πιογλιταζό-νης λόγω έντονου οιδήματος. Το οίδημα που αποδίδεται στη χρήση πιογλιταζόνης βελτιώνεται με τη χορήγηση διουρητικού. Η χορήγηση πιογλιταζόνης δε συνιστάται στα άτομα με ΙΙΙ ή IV βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια σύμφωνα με την κατάταξη του ΝΥΗΑ (New York Heart Association). Λόγω της κατακράτησης υγρών, η πιογλιταζόνη είναι δυνατό να προκαλέσει ή να επιδεινώσει γνωστή καρδιακή ανεπάρ-κεια σε έναν ευάλωτο πληθυσμό. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή στη συγχορήγηση με ινσουλίνη, διότι η επίπτωση καρδιακής ανεπάρκειας πιθανώς να είναι μεγαλύτερη σε αυτόν τον πληθυσμό.

Η αναιμία που παρατηρείται με τη χορήγηση πιογλιταζόνης ο-φείλεται συνήθως σε αραίωση λόγω κατακράτησης νερού. Γενικά η πτώση του αιματοκρίτη είναι της τάξης του 1-3%.

Όσον αφορά τα κατάγματα που σχετίζονται με την πιογλιταζό-νη, αυτά παρατηρούνται στα απώτερα σημεία του σκελετού, κυρίως σε μετα-εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, και αποδίδονται στην απώλεια οστικής πυκνότητας.

Τέλος ο καρκίνος του προστάτη που έχει παρατηρηθεί τα τελευ-ταία χρόνια θεωρείται μάλλον τυχαίο εύρημα και όχι ανεπιθύμητη ενέργεια της πιογλιταζόνης.


Η δόση έναρξης της πιογλιταζόνης είναι 15 ή 30 mg την ημέρα,


με δυνατότητα αύξησης σταδιακά έως και 45 mg. Χορηγείται εφά-παξ ημερησίως.


Η χορήγηση πιογλιταζόνης δε συνιστάται σε άτομα με ΙΙΙ ή IV βαθμού καρδιακή ανεπάρκεια σύμφωνα με την κατάταξη του ΝΥΗΑ, άτομα με εμφανή οιδήματα, προσοχή σε άτομα - κυρίως γυναίκες με κατάγματα, ασθενείς με ιστορικό ηπατικής ανεπάρκειας, παρου-σία εργαστηριακών ευρημάτων ηπατικής βλάβης, ιστορικό καρκίνο του προστάτη και μη διευκρινισμένης αιματουρίας.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Α-ΓΛΥΚΟΣΙΔΑΣΗΣ

Η α-γλυκοσιδάση είναι ένζυμο, που διασπά τους πολυσακχαρίτες σε μονοσακχαρίτες. Μελέτες από τη δεκαετία του 1970 παρατήρησαν ότι η αναστολή των εντερικών α-γλυκοσιδασών είχε τη δυνατότητα αναστολής των τελευταίων σταδίων της διαδικασίας απορρόφησης των υδατανθράκων. Το 1980 αποδείχτηκε ότι η χορήγηση αυτών των αναστολέων μείωνε τη μεταγευματική υπεργλυκαιμία. Εκπρόσωπος των α-γλυκοσιδασών που κυκλοφορεί στην Ευρώπη είναι η ακαρ-βόζη, που χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά το 1990.


Η ακαρβόζη δρα αναστέλλοντας την α-γλυκοσιδάση, ένζυμο που απαντάται κυρίως στο εγγύς τμήμα του λεπτού εντέρου, με αποτέλεσμα την επιβράδυνση της απορρόφησης των υδατανθράκων, που λαμβά-νει χώρα στα απώτερα τμήματα του λεπτού και στο παχύ έντερο. Συ-νέπεια της επιβράδυνσης της απορρόφησης των υδατανθράκων στην κυκλοφορία είναι η πτώση της τιμής της μεταγευματικής γλυκόζης.


Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης δρουν τοπικά στις παρυφές του λεπτού εντέρου και δεν απορροφώνται. Αποβάλλονται με τα κόπρανα.



Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης είναι ασθενέστερες ουσίες σε σχέση με τα άλλα αντιδιαβητικά. Μειώνουν την HbA1c κατά 0,5-1% περίπου. Λόγω της ασθενούς τους δράση δε χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία. Μειώνουν τις τιμές της μεταγευματικής γλυκαι-μίας κυρίως και λιγότερο τις προγευματικές. Εκτός της μείωσης της γλυκόζης παρατηρείται και μικρή μείωση των επιπέδων των τριγλυ-κεριδίων.


Η αρχική δόση της ακαρβόζης είναι χαμηλή, 50 mg εφάπαξ η-μερησίως, με βαθμιαία αύξηση έως 100 mg τρεις φορές ημερησίως για την αποφυγή των ανεπιθύμητων ενεργειών από το πεπτικό. Ω-στόσο οι συχνές ανεπιθύμητες παρενέργειες περιορίζουν την ανε-κτικότητα στα 50 mg.

Ανεπιθύμητες ενέργειες και αντενδείξεις

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες αφορούν το γαστρεντερικό. Ειδικότερα ο μετεωρισμός, η κοιλιακή δυσφορία και η διάρροια απαντώνται στο 20% περίπου των ασθενών. Η έναρξη της αγωγής με μικρές δόσεις και βαθμιαία αύξησή της περιορίζει αυτές τις α-νεπιθύμητες ενέργειες Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης δεν προ-καλούν υπογλυκαιμία. Ωστόσο η υπογλυκαιμία που προκύπτει, όταν συγχορηγούνται με άλλα αντιδιαβητικά, πρέπει να αντιμετωπίζεται με χορήγηση γλυκόζης και όχι υδατάνθρακες δεδομένου ότι οι τελευ-ταίοι δεν απορροφώνται παρουσία αναστολέων της α-γλυκοσιδάσης.


Η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και άλλες χρόνιες εντεροπά-θειες αποτελούν σχετική αντένδειξη χορήγησής τους. Σε ψηλές δό-σεις οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης αυξάνουν τα ηπατικά ένζυ-μα και θεωρείται φρόνιμο στα άτομα που λαμβάνουν μεγάλη δόση να προσδιορίζονται περιοδικά τα ηπατικά ένζυμα. Στην περίπτωση


αύξησης των ηπατικών ενζύμων συνιστάται μείωση της δόσης μέχρι να αποκατασταθούν οι φυσιολογικές τιμές. Δε συνιστάται η χορή-γησή τους σε άτομα με ηπατική ανεπάρκεια.


Οι παλαιότερες ομάδες αντιδιαβητικών, η μετφορμίνη, οι σουλ-φονυλουρίες, οι μεγλιτινίδες, οι γλιταζόνες και οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης, εξακολουθούν να έχουν θέση στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2. Χρησιμοποιούνται ευρέως, αφού αποτελούν αποτελεσματικά μέσα αντιμετώπισης του διαβήτη τύπου 2 και η χρήση τους στηρί-ζεται σε μεγάλες μελέτες. Υπάρχει εκτεταμένη πολύχρονη εμπει-ρία στη χρήση τους και γνώση για τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους. Παρά την πρόοδο που έχει επιτευχθεί στην αποσαφήνιση πολλών στοιχείων της αιτιοπαθογένειας του ΣΔτ2, η αντιμετώπισή του εξα-κολουθεί βασικά να στηρίζεται σε αυτές τις κλασικές ουσίες.


1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabe-tes–2014. Diabetes Care 2014, 37(suppl 1): S14-80

2. Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Από: Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Εκδ. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, Αθήνα 2013: 25-31

3. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial, Lancet 2005, 366: 1279-1289

4. Hatorp V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of repa-glinide, Clin Pharmacokinet 2002, 41: 471-483

5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1577-1589

6. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, Herman WH, Holman RR, Jones NP, et al. ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006, 355: 2427-2443

7. Kimmel B, Inzucchi SE. Oral Agents for Type 2 Diabetes: An Update. Clinical Diabetes 2005, 23: 64-76


8. McLeod JF. Clinical pharmacokinetics of nateglinide: a rapidly-absorbed, short-acting insulinotropic agent. Clin Pharmacokinet 2004, 43: 97-120

9. Ooi CP, Loke SC. Colesevelam for Type 2 diabetes mellitus: an abridged Cochrane review. Diabet Med 2014, 31: 2-14

10. Παπαζαφειροπούλου ΑΚ, Παππάς ΣΙ. Η αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη με δισκία: από τα παλαιότερα στα νεότερα. Από: Μυγδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2012. Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2012: 145-189

11. Papanas, E. Maltezos. Metformin: A Review of its Use in the Treatment of Type 2 Diabetes, Clinical Medicine Insights. Therapeutics 2009, 1: 1367-1381

12. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D. Metformin monotherapy for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2005, 20: CD002966

13. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treat-ment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352: 837-853

14. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metmorfin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998, 352: 854-865

Αντιδιαβητικά φάρμακα νέας γενεάς

Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Σ.Ι. Παππάς

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) αποτελεί σήμερα μεί-ζον πρόβλημα δημόσιας υγείας λόγω της επιδημικής αύξησης της συχνότητάς του, της αυξημένης νοσηρότητας και θνητότητας από τις επιπλοκές του και του υψηλού κόστους αντιμετώπισής του.

Ως γνωστόν ο ΣΔτ2 αποτελεί διαταραχή του μεταβολισμού, που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης από τη μη καταστολή της έκκρισης γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα του παγκρέατος και μειωμένη δραστηριότητα των ιν-κρετινών. Βασικός στόχος στη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 αποτελεί η διόρθωση της υπεργλυκαιμίας, η οποία θεωρείται άμε-σα συνδεδεμένη με την εμφάνιση και την εξέλιξη των διαβητικών επιπλοκών τόσο της μικροαγγειοπάθειας (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια), όσο και της μακροαγγειοπάθειας (στε-φανιαία νόσος, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, αποφρακτική αρ-τηριοπάθεια κάτω άκρων), οι οποίες ευθύνονται για την αυξημένη νοσηρότητα και θνητότητα των ατόμων με ΣΔτ2. Η θεραπευτική στρατηγική σήμερα βασίζεται στην πρώιμη διάγνωση και την επι-θετική αντιμετώπιση του ΣΔτ2 πριν την εκδήλωση των επιπλοκών. Η κατάλληλη επιλογή της αντιδιαβητικής αγωγής αποσκοπεί στη μείωση της υπεργλυκαιμίας και στη διατήρηση της λειτουργίας των β-κυττάρων του παγκρέατος, χωρίς παρενέργειες, όπως είναι η αύ-ξηση του σωματικού βάρους και οι υπογλυκαιμίες.

Παρόλα αυτά σημαντικό ποσοστό των διαβητικών ατόμων α-ποτυγχάνει να πετύχει τους θεραπευτικούς στόχους, όπως αυτοί τέθηκαν από την ADA/EASD, την Ελληνική Διαβητολογική Εται-ρεία (ΕΔΕ) και άλλες επιστημονικές εταιρίες. Ήδη τα τελευταία

156 Αθανασία Κ. Παπαζαφειροπούλου, Σ.Ι. Παππάς

χρόνια έχουν προστεθεί στη φαρμακευτική φαρέτρα νέες θεραπεί-ες, όπως τα ινκρετινοπαράγωγα που βασίζονται στο φαινόμενο των ινκρετινών με πολύ καλά αποτελέσματα, όσον αφορά την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων. Μια ακόμη καινούρια θεραπευτική στρα-τηγική για τη μείωση της υπεργλυκαιμίας στα άτομα με ΣΔτ2 είναι αυτή που στοχεύει στη νεφρική απέκκριση γλυκόζης μέσω αναστο-λής των συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης (sodium-coupled glucose transporters, SGLTs).

ΙΝΚΡΕΤΙΝΕΣ

Η λειτουργική διασύνδεση εντέρου-παγκρέατος συνιστά τον ε-ντεροπαγκρεατικό άξονα που συμμετέχει στην ομοιόσταση της γλυ-κόζης. Οι ινκρετίνες είναι ορμόνες που εκκρίνονται από το γαστρε-ντερικό σωλήνα αμέσως μετά την πρόσληψη τροφής και τα παρά-γωγά τους διατίθενται τα τελευταία χρόνια ως ινσουλινοεκκριτικά αντιδιαβητικά φάρμακα.

Είναι γνωστό από πειραματικές μελέτες ότι η από του στόματος χορήγηση της ίδιας ποσότητας γλυκόζης προκαλεί μεγαλύτερη έκ-κριση ινσουλίνης σε σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγησή της. Η διαφορά αυτή ονομάστηκε «φαινόμενο ινκρετινών» και οφείλεται στη δράση των παραπάνω ορμονών. Η πρώτη παρατήρηση έγινε το 1902, το 1939 περιγράφηκε ο όρος «ινκρετίνες», το 1964 έγινε γνω-στό το «φαινομένο των ινκρετινών», ενώ το 1980 διαπιστώθηκε ότι είναι μειωμένο στα διαβητικά άτομα σε σύγκριση με τα υγιή. Στον άνθρωπο έχουν απομονωθεί δύο ορμόνες που θεωρούνται υπεύθυ-νες για το «φαινομένο των ινκρετινών», το GIP (Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) και το GLP-1 (Glucagon-like peptide 1). Έχει βρεθεί ότι η δράση των ινκρετινών υπολείπεται σε δραστηριό-τητα στα άτομα με ΣΔτ2 λόγω κυρίως μειωμένης έκκρισης του GLP-1.

Οι ινκρετίνες ευθύνονται για το 60% της έκκρισης, μετά λήψης τροφής, ινσουλίνης. Μετά τη λήψη τροφής το GLP-1 συνδέεται με ειδικό υποδοχέα στην επιφάνεια των β-κυττάρων, επάγει την αδενυ-λο-κυκλάση και προάγει τη σύνθεση του κυκλικού ΑΜΡ μέσω του οποίου επάγει την έκκριση ινσουλίνης. Οι γλυκορυθμιστικές δράσεις του GLP-1 στα β- και α-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων έχουν ως αποτέλεσμα τη γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση της έκκρισης ινσου-

Αντιδιαβητικά φάρμακα νέας γενεάς 157

λίνης, αύξηση της βιοσύνθεσης ινσουλίνης και τη γλυκοζοεξαρτώμε-νη καταστολή της έκκρισης της γλυκαγόνης από τα α-κύτταρα. Ως συνέπεια των παραπάνω έχουμε μείωση της ενδογενώς παραγόμε-νης γλυκόζης στο ήπαρ με τελικό αποτέλεσμα τη μείωση της υπερ-γλυκαιμίας, χωρίς υπογλυκαιμίες και αύξηση του σωματικού βάρους.

Σημειώνεται ότι το GLP-1 προστατεύει την αντιρρόπηση στην υ-πογλυκαιμία, καθώς δεν καταστέλλει τη δράση της γλυκαγόνης στην υπογλυκαιμία, με αποτέλεσμα να μην παρεμποδίζεται ο αμυντικός, ρυθμιστικός ρόλος της. Οι εξωπαγκρεατικές δράσεις του GLP-1 α-φορούν το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), όπου προκαλεί αύξη-ση του κορεσμού και μείωση της όρεξης και μείωση της πρόσληψης τροφής. Επιπλέον έχει βρεθεί ότι οι ινκρετίνες επιβραδύνουν την κένωση του στομάχου και σε συνδυασμό με την επιβράδυνση της πρόσληψης γλυκόζης προκαλούν μείωση του σωματικού βάρους. Το GΙP στα άτομα με διαβήτη εκκρίνεται σε φυσιολογικές ποσότητες, αλλά έχει κατά 30% μικρότερη ινσουλινοεκκριτική δράση και δεν καταστέλλει τη δράση της γλυκαγόνης.

Έχει βρεθεί ότι το GLP-1 ελέγχει τη μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων που ευθύνονται για τον πολλαπλασιασμό και τη διαφο-ροποίηση των β-κυττάρων του παγκρέατος και καταστέλλουν την απόπτωσή τους, καθώς και γονιδίων που ρυθμίζουν τη μεταγραφή του υποδοχέα GLUT-1. Οι ιδιότητες αυτές του GLP-1 το καθιστούν ιδιαίτερα χρήσιμο στη διατήρηση της μάζας των β-κυττάρων σε α-σθενείς με ΣΔτ2. Μέχρι τώρα γνωρίζουμε ότι ινσουλινοεκκριτικοί παράγοντες, όπως είναι οι σουλφονυλουρίες, μάλλον αυξάνουν το ρυθμό απώλειας των β-κυττάρων. Σε πειραματικά ζωικά μοντέλα το GLP-1 καθυστερεί ή αποτρέπει την απώλεια των β-κυττάρων μέσω μείωσης της απόπτωσης, αύξησης πολλαπλασιασμού β-κυττάρων και προαγωγής της νεογένεσης των νησιδίων από πρόδρομα παγκρεατι-κά κύτταρα ή από κύτταρα εξωκρινή των πόρων, πρέπει βέβαια το παραπάνω να αποδειχτεί και στον άνθρωπο. Μελέτες διάρκειας 3 ετών, με αναστολείς DPP-4, καθώς και με ανάλογα GLP-1, έδειξαν ότι τα ινκρετινοπαράγωγα διατηρούν το υπογλυκαιμικό τους απο-τέλεσμα μακροχρόνια.

Και οι δύο ορμόνες με την είσοδό τους στην κυκλοφορία απο-δομούνται πολύ γρήγορα (σε λίγα λεπτά) από το ένζυμο διπέπτυ-λο-πεπτιδάση 4 [Dipeptidyl peptidase IV, DPP-4 (ανακαλύφθηκε το


1995)] με αποτέλεσμα ο χρόνος ημίσειας ζωής τους να είναι ιδιαίτε-ρα μικρός (5-7 min για το GIP και 1-2 min για το GLP-1). Η DPP-4 εντοπίζεται στην ψυκτροειδή παρυφή του εντερικού βλεννογόνου και του νεφρικού βλεννογόνου, στο ενδοθήλιο των τριχοειδών, στα Β-κύτταρα και τα Τ-κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, κα-θώς και σε διαλυτή μορφή στην κυκλοφορία.

Η πρώτη αναφορά για τη χρήση των αναστολέων της DPP-4 στη θεραπεία του ΣΔτ2 έγινε το 2000 με το σκεπτικό ότι η αναστολή του ενζύμου θα επέτρεπε στις ινκρετίνες να εκδηλώσουν καλύτερα την ινσουλινοεκκριτική τους δράση σε συνθήκες υπεργλυκαιμίας. Δε-δομένου ότι για την εκμετάλλευση της φαρμακευτικής δράσης του GLP-1 απαιτείται συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση, η φαρμακευτική έρευνα προσέγγισε πρακτικά και αποτελεσματικά τη χορήγηση θε-ραπευτικά αναλόγων GLP-1 μέσω ενίσχυσης της δράσης του. Σήμε-ρα έχουμε δύο κατηγορίες φαρμάκων1. Ανάλογα GLP-1 - Ινκρετινομιμητικά - Αγωνιστές υποδοχέων

GLP-1 (ανθεκτικά στην αδρανοποίηση από το ένζυμο DPP-4), εξενατίδη, λιραγλουτίδη.

2. Αναστολείς DPP-4 - Γλιπτίνες (παράγοντες που παρατείνουν τη δράση του ενδογενούς GLP-1), σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, σα-ξαγλιπτίνη, λιναγλιπτίνη και αλογλιπτίνη.

Ανάλογα GLP-1 - Ινκρετινομιμητικά - Αγωνιστές υποδοχέων GLP-1

Στην κατηγορία αυτή έχουμε την εξενατίδη, τη λιραγλουτίδη και τη λιξισενατίδη. Η εξενατίδη είναι συνθετική exendin-4, που α-πομονώθηκε αρχικά στο σάλιο της σαύρας Heloderma Suspectum. Το πεπτίδιο exendin-4 παρουσιάζει αντίσταση στην πρωτεολυτική δράση της DPP-4 και η φαρμακολογική του δράση τελειώνει σε 6 περίπου ώρες. Μετά υποδόρια χορήγηση η εξενατίδη φθάνει σε 2 ώρες την αιχμή των συγκεντρώσεών της στο πλάσμα, με χρόνο ημί-σειας ζωής 2,4 ώρες. Χορηγείται υποδορίως δύο φορές ημερησίως (60 min προ πρωινού, προ βραδινού γεύματος). Έναρξη με 5 μg/ υποδορίως δύο φορές την ημέρα, με αύξηση στα 10 μg/δύο φορές την ημέρα μετά από ένα μήνα.

Ένα νεότερο ανάλογο του GLP-1 είναι η λιραγλουτίδη, που είναι


επίσης ανθεκτικό στη δράση του ενζύμου DPP-4, με χρόνο ημίσει-ας ζωής 10-14 ώρες. Παρουσιάζει σταδιακή αποδέσμευση και αργή απορρόφηση από τον υποδόριο ιστό. Για το λόγο αυτό χορηγείται υποδορίως μία φορά την ημέρα προκαλώντας έτσι μείωση τόσο της γλυκόζης νηστείας, όσο και της μεταγευματικής γλυκόζης, καθώς και της HbA1c με σημαντικού βαθμού απώλεια του σωματικού βά-ρους. Ανεξαρτήτως γευμάτων με αρχική δόση 0,6 mg και σταδιακή τιτλοποίηση ανά εβδομάδα σε 1,2 mg και 1,8 mg.

Οι αντιδιαβητικές ιδιότητες των αγωνιστών του GLP-1 περιλαμ-βάνουν τη γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση της ινσουλινοέκκρισης, όπως και την καταστολή της υψηλής έκκρισης γλυκαγόνης, την επιβρά-δυνση της γαστρικής κένωσης και τη μείωση της πρόσληψης τροφής.

Ενδείκνυνται ως επιπρόσθετη θεραπεία για τη βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε διαβητικούς ασθενείς ΣΔτ2, οι οποίοι λαμ-βάνουν αντιδιαβητικά δισκία και δεν επιτυγχάνουν ικανοποιητική γλυκαιμική ρύθμιση. Δύναται δε να χορηγηθούν είτε ως μονοθερα-πεία είτε σε συνδυασμό με αντιδιαβητικά δισκία ή και με ινσουλίνη.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τόσο η εξενατίδη, όσο και η λι-ραγλουτίδη δεν αντικαθιστούν την ινσουλίνη και δε θα πρέπει να χρησιμοποιούνται στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) ή με διαβητική κετοοξέωση, στην περίοδο της εγκυμοσύνης, στη διάρκεια του θηλασμού, σε άτομα με νόσο του γαστρεντερικού συστήματος ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς το φάρ-μακο αποβάλλεται κατά 10% από τους νεφρούς.

Η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της εξενατίδης και της λι-ραγλουτίδης είναι η ναυτία, της οποίας η εμφάνιση εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση και δεν αποτελεί λόγο διακοπής της χορήγη-σης του φαρμάκου, καθώς υποχωρεί με τη συνέχιση της θεραπείας.

Αναστολείς DPP-4 - Γλιπτίνες

Οι αναστολείς DPP-4 είναι τα νεότερα από του στόματος ινσουλι-νοεκκριτικά, αντιδιαβητικά φάρμακα. Αναστέλλοντας το ένζυμο DPP-4 αυξάνουν και ενισχύουν τη δράση του ενδογενούς δραστικού GLP-1, νηστείας και μεταγευματικά, και προκαλούν γλυκοζοεξαρτώμενη ινσουλινοέκκριση, μειώνοντας τα επίπεδα της γλυκόζης νηστείας, της μεταγευματικής γλυκόζης και της HbA1c. Η αναστολή του ενζύμου


DPP-4 είναι εκλεκτική, δεν επηρεάζει άλλα ένζυμα (DPP-8, DPP-9 ή άλλα υποστρώματα), δεν εμφανίζει τοξικότητα, παρενέργειες ή αλ-λεργικές αντιδράσεις. Οι αναστολείς DPP-4 δεν προκαλούν υπογλυ-καιμίες (χορηγούμενα ως μονοθεραπεία). Απαιτείται όμως προσοχή στη συγχορήγησή τους με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη. Έχουν ου-δέτερη επίδραση ή μειώνουν το σωματικό βάρος και ενδεχομένως α-σκούν ευνοϊκή δράση στη λειτουργικότητα του β-κυττάρου. Σε αντί-θεση, όπως ήδη αναφέρθηκε, με τις σουλφονυλουρίες που εξαντλούν το β-κύτταρο, οι αναστολείς DPP-4 διατηρούν μακροχρόνια το απο-τέλεσμά τους βελτιώνοντας τη νησιδιακή λειτουργία σε σχέση με τα β- και α-κύτταρα. Από τις κλινικές μελέτες αλλά και από τη συνεχώς αυξανόμενη εμπειρία είναι φάρμακα ασφαλή με ελάχιστες παρενέρ-γειες. Οι αναστολείς DPP-4 μειώνουν την HbA1c (μονοθεραπεία 0,8-1%) και ανάλογα με τα αρχικά της επίπεδα (για τιμές HbA1c >9% η μείωση είναι >2%). Σε συνδυασμούς με μετφορμίνη οι αναστολείς DPP-4 μειώνουν περαιτέρω τη HbA1c –0,8%. Σε μετα-ανάλυση 29 τυχαιοποιημένων μελετών (1996-2007) που αφορούσε τις ανεπιθύμη-τες ενέργειες μεταξύ ινκρετινομιμητικών και αναστολέων DPP-4, τα ινκρετινoμιμητικά παρουσίασαν γαστρεντερικές διαταραχές, ναυτία και έμετο και οι αναστολείς DPP-4 αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων (ρι-νοφαρυγγίτιδα, ουρολοιμώξεις) και κεφαλαλγία. Πάντως πρέπει να σημειωθεί ότι οι παραπάνω παρενέργειες ήταν σπάνιες συγκρινόμε-νες με το εικονικό φάρμακο.

Σχετικά με τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο, δεδομένα από πρό-σφατη μεγάλη μετα-ανάλυση των Deacon C et al. έδειξαν ότι οι α-ναστολείς DPP-4 σχετίζονται με μειωμένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Η μελέτη SAVOR για τη σαξαγλιπτίνη και η μελέτη EXAMINE για την αλογλιπίτινη επιβεβαίωσαν την ευνοϊκή δράση των αναστολέων DPP-4 στην καρδιοαγγειακή νόσο.

Συμπερασματικά, οι αναστολείς DPP-4 έχουν τεκμηριωμένη α-ποτελεσματικότητα, ολοκληρωμένη γλυκαιμική ρύθμιση (μείωση της HbA1c, της γλυκόζης νηστείας και της μεταγευματικής γλυκόζης), με αθροιστική δράση προστιθέμενοι στη μετφορμίνη, χωρίς υπογλυκαι-μίες και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους. Έχουν εύκολο δο-σολογικό σχήμα, χωρίς σοβαρές παρενέργειες. Οι αναστολείς DPP-4 τιτλοποιούνται σε χαμηλότερη δοσολογία σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (GFR <50 ml/min). Συγκεκριμένα, εάν το GFR <50


ml/min και έως το τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας, η δόση μει-ώνεται στο ήμισυ, ειδικά για τη σιταγλιπτίνη περαιτέρω μείωση της δόσης σε 25 mg, εάν το GFR <30 ml/min.

Σιταγλιπτίνη

Η σιταγλιπτίνη αποτελεί τον πρώτο αναστολέα DPP-4 που κυ-κλοφόρησε στις ΗΠΑ το 2006.

Απορρόφηση - μεταβολισμός - απέκκριση

Απορροφάται σχετικά γρήγορα (1-4 ώρες), χωρίς να επηρεάζε-ται από την πρόσληψη τροφής και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 11-14 ώρες. Ο ηπατικός μεταβολισμός της αποτελεί δευτερεύοντα μηχανι-σμό αποβολής της, ενώ η πλειοψηφία (79%) απομακρύνεται χωρίς μεταβολή από τα ούρα. Είναι γνωστό ότι η νεφρική βλάβη αυξά-νει το ποσοστό εμφάνισης υπογλυκαιμιών στα διαβητικά άτομα, το 75% των σοβαρών υπογλυκαιμιών από σουλφονυλουρία οφείλονται σε προϋπάρχουσα νεφρική βλάβη. Απαιτείται, συνεπώς, ιδιαίτερη προσοχή στη χορήγηση ινσουλινοεκκριτικών σε διαβητικά άτομα με νεφρική νόσο ή ηλικιωμένα. Σε άτομα με νεφρική νόσο απαιτείται μείωση της δόσης στο μισό (50 mg) σε κρεατινίνη 1,7-3,0 στους άν-δρες και 1,5-2,5 στις γυναίκες (GFR: 30-50 ml/min) και μείωση στο τέταρτο (25 mg) σε κρεατινίνη >3,0 και >2,5 σε άνδρες και γυναί-κες (GFR <30 ml/min). Σε άτομα με GFR > 50 ml/min μπορεί να χορηγηθεί μετφορμίνη και ως δεύτερο φάρμακο οποιαδήποτε γλιπτί-νη. Δηλαδή για επίπεδα GFR μέχρι 30 ml/min μπορεί να χορηγηθεί ο έτοιμος συνδυασμός της σιταγλιπτίνης με τη μετφορμίνη. Επειδή δεν κυκλοφορούν ακόμα δισκία των 25 και των 50 mg, δε χορηγεί-ται σε άτομα με νεφρική ανεπάρκεια (GFR <50 ml/min). Δεν απαι-τείται αναπροσαρμογή της δόσης σε υπερήλικους μέχρι 75 ετών, σε ασθενείς με ήπιου βαθμού νεφρική ανεπάρκεια.

Χορήγηση - Ενδείξεις

Κυκλοφορεί σε δισκία των 100 mg για χορήγηση άπαξ ημερησί-ως πριν ή μετά φαγητού ή σε έτοιμο συνδυασμό με μετφορμίνη σε


αναλογία 50 mg σιταγλιπτίνης με 850 ή 1000 mg μετφορμίνης για χορήγηση δύο φορές την ημέρα.

Σε μελέτη μονοθεραπείας, σε 894 άτομα με ΣΔτ2, διάρκειας 24 εβδομάδων, σε σύγκριση με μετφορμίνη η σιταγλιπτίνη αποδείχθη-κε μη κατώτερη (non inferiority) σε αποτελεσματικότητα και ασφά-λεια. Συνεπεία τούτου έλαβε ένδειξη μονοθεραπείας αντί της μετ-φορμίνης σε περίπτωση δυσανεξίας ή αντενδείξεις χορήγησής της.

Σε μελέτες, που αφορούσαν τη σύγκριση της σιταγλιπτίνης με τη σουλφονυλουρία γλιπιζίδη σε ασθενείς που ήδη λάμβαναν μετ-φορμίνη βρέθηκε ίδιο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα (–0,7%), με λι-γότερες όμως υπογλυκαιμίες (5% έναντι 32%) και κυρίως σοβαρές (2% έναντι 14%) και με μείωση του σωματικού βάρους (–1,5 έναντι +1,1 kg, διαφορά –2,5 kg) έναντι της ομάδας της γλιπιζίδης. Τα α-ποτελέσματα διατηρήθηκαν για 2 χρόνια. Σε μελέτη σύγκρισης της χορήγησης σιταγλιπτίνης και μετφορμίνης έναντι μετφορμίνης και γλιμεπιρίδης, το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα ήταν το ίδιο (–0,47% έναντι –0,54%) αλλά με λιγότερες υπογλυκαιμίες για τη σιταγλιπτί-νη (7% έναντι 22%), καθώς και σοβαρές υπογλυκαιμίες (2% έναντι 14%) και με μείωση του σωματικού βάρους για τη σιταγλιπτίνη (–0,8 kg) και αύξηση για τη γλιμεπιρίδη (1,2 kg).

Η σιταγλιπτίνη (και γενικά οι γλιπτίνες) μπορούν να αντικατα-στήσουν μια σουλφονυλουρία σε ασθενείς που είναι ρυθμισμένοι μέσα στους στόχους, αλλά εμφανίζουν συχνές υπογλυκαιμίες.

Σε μελέτη στην οποία συγκρίθηκε σιταγλιπτίνη έναντι γλιταζό-νης σε ασθενείς που ήδη λάμβαναν μετφορμίνη βρέθηκε ίδιο υπο-γλυκαιμικό αποτέλεσμα και το ποσοστό επίτευξης του στόχου της HbA1c <7% ήταν 55% στην ομάδα της σιταγλιπτίνης έναντι 63% στην ομάδα της γλιταζόνης. Στην ομάδα της σιταγλιπτίνης παρατη-ρήθηκε μείωση του σωματικού βάρους (–1,5 έναντι +1,1 kg) έναντι της ομάδας της γλιταζόνης. Το αποτέλεσμα στη γλυκαιμική ρύθμιση διατηρήθηκε για 2 χρόνια.

Η σιταγλιπτίνη σχετικά με τις γλιταζόνες πλεονεκτεί στο σωμα-τικό βάρος και έχει ασφάλεια σε περίπτωση αυξημένου κινδύνου για καρδιακή ανεπάρκεια ή σε γυναίκες μετεμμηνοπαυσιακές με αυξημένο κίνδυνο οστεοπόρωσης και καταγμάτων.

Σε μελέτη 890 διαβητικών ατόμων με χορήγηση από την αρχή με έτοιμο συνδυασμό μετφορμίνης-σιταγλιπτίνης, διάρκειας 24 εβδομά-


δων, ο συνδυασμός πέτυχε μείωση της HbA1c από 0,8 μέχρι 2,9% α-νάλογα με τις αρχικές τιμές της HbA1c. Σε παράταση της διάρκειας της μελέτης στις 104 εβδομάδες διατηρήθηκε η μείωση της HbA1c κατά –1,7%. Ο έτοιμος συνδυασμός επιτυγχάνει καλύτερη συμμόρ-φωση των ασθενών και ενδείκνυται σε τριπλούς συνδυασμούς μαζί με πιογλιταζόνη ή ινσουλίνη.

Σε μελέτη με 641 άτομα με ΣΔτ2 ινσουλινοθεραπευόμενα η προ-σθήκη της σιταγλιπτίνης πέτυχε περαιτέρω μείωση της HbA1c κατά –0,6%. Ενδιαφέρον παρουσιάζει ευρωπαϊκή μελέτη που έδειξε ότι η σιταγλιπτίνη συνδυαζόμενη με μετφορμίνη είναι πιο συμφέρουσα (cost-saving) και πιο ωφέλιμη σε κόστος (cost-effective) σε σύγκριση με συνδυασμούς μετφορμίνης και σουλφονυλουρίας ή μετφορμίνης και γλιταζόνης σε επίτευξη στόχου HbA1c κάτω από 6,5%.

Η σιταγλιπτίνη χορηγείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη ή γλιτα-ζόνη (διπλή αγωγή), είτε ως μονοθεραπεία (επί αντένδειξης της μετ-φορμίνης ή επί μη ανοχής της λόγω παρενεργειών) είτε σε συνδυασμό με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη ή σε τριπλούς συνδυασμούς με μετ-φορμίνη, σουλφονυλουρία και γλιταζόνη. Αν η σιταγλιπτίνη ληφθεί με σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη, η δόση της σουλφονυλουρίας ή της ιν-σουλίνης ενδεχομένως να πρέπει να μειωθεί, προκειμένου να περιορι-στεί ο κίνδυνος εκδήλωσης υπογλυκαιμίας. Η σιταγλιπτίνη προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 0,7-1%, χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμίες και να αυξάνει το σωματικό βάρος (ενδέχεται το σωματικό βάρος να μει-ωθεί). Όταν η σιταγλιπτίνη χορηγείται σε συνδυασμό με μετφορμίνη, προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 0,8% (ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα της HbA1c) με ποσοστό επίτευξης του στόχου <7% στο 66% των ασθε-νών, χωρίς υπογλυκαιμίες και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους.

Σε πρόσφατη μελέτη, διάρκειας 2 ετών, για την εκτίμηση της επί-δρασης στην αντίσταση στην ινσουλίνη και το λιπιδαιμικό προφίλ της προσθήκης σιταγλιπτίνης σε υφιστάμενους αντιδιαβητικούς παράγοντες βρέθηκε ότι η σιταγλιπτίνη προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 1,4%.


Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της σιταγλιπτίνης είναι κεφαλαλγία, λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος και ρινοφαρυγγίτιδα (σπάνια, όπως απέδειξαν και πρόσφατες μεγά-


λες μετα-αναλύσεις). Όσον αφορά τα αναφερόμενα για συσχέτιση οξείας παγκρεατίτιδας με σιταγλιπτίνη και εξενατίδη, δεδομένα με-γάλων μετα-αναλύσεων δεν επιβεβαιώνουν αυξημένο αριθμό περι-πτώσεων οξείας παγκρεατίτιδας με τη σιταγλιπτίνη ή την εξενατίδη. Σπάνια προκαλεί αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Αντενδείκνυται σε άτομα με ΣΔτ1, σε άτομα με μέτρια ηπατική και νεφρική ανεπάρ-κεια, επί κυήσεως και γαλουχίας.

Από συγκεντρωτική ανάλυση δεδομένων άνω των 14.000 διαβη-τικών, που μετείχαν σε 25 μελέτες τυχαίας κατανομής ασθενών δι-άρκειας μέχρι 2 έτη, η σιταγλιπτίνη έγινε γενικώς καλά ανεκτή. Η θνησιμότητα, η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών και η διακοπή της αγωγής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών δε διέφεραν μεταξύ των συγκρινόμενων ομάδων. Επίσης στην ίδια συγκεντρωτική ανάλυση δε διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος πρόκλησης παγκρεατίτιδας (οξείας ή χρόνιας) ή παγκρεατικού καρκίνου.

Μετά από τη δημοσίευση του Butler και συν., που δημιούργησε ανησυχία σχετικά με την ασφάλεια των αναστολέων DPP-4, έγινε εκτενής έλεγχος. Ανασκόπηση ωστόσο όλων των κλινικών και μη κλινικών στοιχείων δε δικαιολόγησε την ανησυχία σχετικά με τη σύνδεση του καρκίνου του παγκρέατος και των ινκρετινοπαραγώ-γων. Μετά από εκτεταμένους ελέγχους και ανασκόπηση της βιβλι-ογραφίας ο FDA αποφάνθηκε ότι δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης παγκρεατικής νόσου από τους αναστολείς DPP-4 και προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να επιβάλλουν τροποποίηση στις τρέχουσες θεραπευτικές συστάσεις.

Από το 2011 βρίσκεται σε εξέλιξη μια μεγάλη ανεξάρτητη μελέ-τη, της οποίας τα πρώτα αποτελέσματα αναμένονται μετά το 2014. Στη μελέτη TECOS (sitagliptin cardiovascular outcome study) συμμε-τέχουν 14.000 άτομα με ΣΔτ2 άνω των 50 ετών, με ήδη εγκαταστη-μένη καρδιοαγγειακή ή εγκεφαλική ή περιφερική αγγειακή νόσο και με μη ικανοποιητική γλυκαιμική ρύθμιση (HbA1c ≥6,5% ≤8%). Η μελέτη αυτή, η οποία βρίσκεται σε εξέλιξη, θα αξιολογήσει τις καρδιοαγγειακές εκβάσεις με τη θεραπεία με σιταγλιπτίνη.

Η σιταγλιπτίνη παρέχει κλινικά σημαντική γλυκαιμική αποτελε-σματικότητα σε ηλικιωμένους ασθενείς (≥65 ετών) με ΣΔτ2, η οποία συνοδεύτηκε από βελτίωση των δεικτών λειτουργίας των β- κυττά-ρων (αναλογία προϊνσουλίνης προς ινσουλίνη, HOMA-β).


Τέλος αξίζει να σημειωθεί μια ακόμα πλειοτροπική δράση της σιταγλιπτίνης. Σε πρόσφατη μελέτη με τη σιταγλιπτίνη διαπιστώθη-κε βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ των ασθενών.

Βιλνταγλιπτίνη

Η βιλνταγλιπτίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας DPP-4. Ενι-σχύει τα μεταγευματικά επίπεδα του GLP-1 με αποτέλεσμα τη γλυ-κοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης και την καταστολή της έκκρι-σης γλυκαγόνης, μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και τέλος μειώνει την υπεργλυκαιμία στα διαβητικά άτομα.

Χορήγηση

Η βιλνταγλιπτίνη απορροφάται ταχέως, χωρίς να επηρεάζεται από τις τροφές. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται κατά 85% στα νεφρά και κατά 22% στα κόπρανα. Προκαλεί μείωση της HbA1c κατά 0,8-1% με ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος και χωρίς υπογλυκαιμίες. Επίσης η βιλνταγλιπτίνη μειώνει τα μεταγευ-ματικά επίπεδα των λιπιδίων και των λιποπρωτεϊνών.

Όταν συγκρίθηκε ο συνδυασμός βιλνταγλιπτίνης -μετφορμίνης έναντι του συνδυασμού γλικλαζίδης - μετφορμίνης, σε μελέτη διάρ-κειας 52 εβδομάδων, βρέθηκε το ίδιο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα (μη κατώτερη) αλλά στην ομάδα της γλικλαζίδης - μετφορμίνης πα-ρατηρήθηκε δεκαπλάσιο ποσοστό υπογλυκαιμιών και αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,79 kg.

Σε μελέτη σύγκρισης της χορήγησης βιλνταγλιπτίνης και μετ-φορμίνης έναντι γλιμεπιρίδης και μετφορμίνης διαπιστώθηκε ίδια μείωση της HbA1c (–0,4% έναντι –0,5%), διαφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους (–1,8 kg για τη βιλνταγλιπτίνη) και σημαντική αύξηση των υπογλυκαιμιών, ειδικά των σοβαρών (0% έναντι 5%). Σε μελέτη σύγκρισης της μονοθεραπείας με βιλνταγλιπτίνη έναντι της μετφορμίνης δε βρέθηκε κατωτερότητα της βιλνταγλιπτίνης. Σε μελέτη σύγκρισης με γλιταζόνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη βρέ-θηκε το ίδιο υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα με αύξηση του σωματικού βάρους για τη γλιταζόνη. Μελέτες σε άτομα άνω των 75 ετών έδει-ξαν μείωση της HbA1c (περίπου 1%), μείωση του σωματικού βάρους


(0,8 kg), χωρίς παρενέργειες και χωρίς αύξηση του κινδύνου υπο-γλυκαιμιών. Σε μελέτη με διαβητικά άτομα με χρόνια νεφρική νόσο (μέτρια, σοβαρή μέχρι αιμοκάθαρση) η βιλνταγλιπτίνη μείωσε σημα-ντικά τη HbA1c (–0,6%) χωρίς αύξηση του κινδύνου υπογλυκαιμιών.

Η βιλνταγλιπτίνη χορηγείται σε δοσολογία 50 mg δύο φορές την ημέρα σε συνδυασμό με τη μετφορμίνη ή την πιογλιταζόνη και 50 mg βιλνταγλιπτίνη μία φορά την ημέρα σε συνδυασμό με τις σουλ-φονυλουρίες. Επίσης έχει εγκριθεί ένας σταθερός συνδυασμός βιλ-νταγλιπτίνης και μετφορμίνης (50/850 mg, 50/1000 mg). Πρόσφατα η βιλνταγλιπτίνη έλαβε έγκριση για χορήγηση σε μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια στη δοσολογία των 50 mg, καθώς και για χορή-γηση ως μονοθεραπεία σε περίπτωση αντένδειξης ή μη ανοχής της μετφορμίνης σε νεοδιαγνωσμένο διαβήτη. Σε άτομα με GFR 30-50 ml/min η βιλνταγλιπτίνη μπορεί να δοθεί στη δοσολογία των 50 mg (καθώς και σε συνδυασμό με μετφορμίνη 50/850 και 50/1000 mg). Σε επίπεδα GFR <30 ml/min η βιλνταγλιπτίνη μπορεί να δοθεί στη δοσολογία των 50 mg μία φορά την ημέρα. Επίσης με απόφαση του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (European Medicines Agency - ΕMΑ) (30-01-2012) δεν υπάρχει περιορισμός χορήγησης της βιλ-νταγλιπτίνης σε καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου Ι και ΙΙ κατά ΝΥΗΑ. Η βιλνταγλιπτίνη χορηγείται σε ηλικιωμένα άτομα άνω των 75 ετών.


Στις κλινικές δοκιμές με τη βιλνταγλιπτίνη η συνολική εμφάνιση α-νεπιθύμητων ενεργειών υπήρξε παρόμοια με του εικονικού φαρμάκου, ενώ πιο συχνές ήταν η ρινική συμφόρηση, κεφαλαλγία, ζάλη και λοί-μωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος. Σπάνια αναφέρονται αντιδράσεις υπερευαισθησίας και αγγειοοίδημα. Η χορήγησή της δε συνιστάται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (αύξηση των τραν-σαμινασών άνω του τριπλάσιου από την ανώτερη φυσιολογική τιμή), ενώ θα πρέπει να υπάρχει παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας, κάθε τρεις μήνες για το πρώτο έτος και στη συνέχεια κατά διαστήματα. Επίσης δε συνιστάται σε ασθενείς με συμ-φορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ ή ΙΥ κατά NYHA. Η βιλ-νταγλιπτίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ΣΔτ1 και κύηση. Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της σε ηλικιωμένους ασθενείς.


Σε κλινικές δοκιμές στις οποίες χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία βιλνταγλιπτίνη η συχνότητα εμφάνισης υπογλυκαιμιών ήταν η ίδια με αυτή του εικονικού φαρμάκου. Όμοια όταν η βιλνταγλιπτίνη χο-ρηγήθηκε σε συνδυασμό με ινσουλίνη, δεν παρατηρήθηκε αύξηση της συχνότητας των υπογλυκαιμιών. Προσοχή απαιτείται, όταν συγ-χορηγείται με σουλφονυλουρίες, όπου ενδέχεται να παρατηρηθεί μικρή αύξηση της συχνότητας των υπογλυκαιμιών.

Σαξαγλιπτίνη

Η σαξαγλιπτίνη αποτελεί έναν εκλεκτικό και ισχυρό αναστο-λέα DPP-4, με καλό προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Η σαξαγλιπτίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ (ενεργός μεταβολίτης) και απεκκρίνεται από τα νεφρά σε ποσοστό 12-29%.

Ενδείξεις - Χορήγηση

Η σαξαγλιπτίνη έχει πάρει άδεια συχγορήγησης με μετφορμίνη ή γλιταζόνη, σουλφονυλουρία και ινσουλίνη. Η συνιστώμενη δόση της σαξαγλιπτίνης είναι 5 mg μία φορά την ημέρα, οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας ανεξαρτήτως γεύματος.

Η σαξαγλιπτίνη ήταν αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρ-μακο στον έλεγχο της γλυκόζης στο αίμα, όταν χορηγήθηκε ως «πρό-σθετη θεραπεία» σε ασθενείς των οποίων η προηγούμενη θεραπεία είχε αποτύχει με μετφορμίνη. Στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλι-πτίνη σε συνδυασμό με μετφορμίνη, τα επίπεδα της HbA1c παρουσία-σαν πτώση κατά περίπου 0,7% ύστερα από 24 εβδομάδες, καθώς και της γλυκόζης νηστείας (22 mg/dl) και της μεταγευματικής γλυκόζης (58 mg/dl) χωρίς υπογλυκαιμίες και αύξηση του σωματικού βάρους με ποσοστό επίτευξης του στόχου για την HbA1c <7% 60%. Επιπλέον διαπιστώθηκε βελτίωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων, όπως αυτή εκτιμήθηκε με το δείκτη ΗΟΜΑ. Στους ασθενείς που έλαβαν σαξαγλιπτίνη με σουλφονυλουρία και με θειαζολιδινεδιόνη, τα επί-πεδα της HbA1c παρουσίασαν πτώση περίπου κατά 0,6% και 0,9%, αντίστοιχα. Αντίθετα με τις σουλφονυλουρίες, που δε διατηρούν μα-κροχρόνια τη γλυκαιμική ρύθμιση, η σαξαγλιπτίνη διατηρεί την επι-τευχθείσα μείωση της HbA1c για 3 έτη, όπως έδειξαν κλινικές μελέτες.


Σε μελέτη σύγκρισης του συνδυασμού σαξαγλιπτίνης –μετφορμί-νης έναντι γλιπιζίδης– μετφορμίνης διαπιστώθηκε μείωση της HbA1c (0,74% έναντι 0,8%), αλλά στην ομάδα που έλαβε συνδυασμό με γλιπιζίδη παρατηρήθηκαν αυξημένα επεισόδια υπογλυκαιμίας (3% έναντι 36,3%) και αύξηση του σωματικού βάρους (1,1 kg) έναντι μείωσης του σωματικού βάρους που παρατηρήθηκε στην ομάδα της σαξαγλιπτίνης (1,1 kg) διαφορά της τάξης των –2,2 kg.

Σε μελέτες σε διαβητικά άτομα με τελικού σταδίου νεφρική ανε-πάρκεια η σαξαγλιπτίνη στη δόση των 2,5 mg υπήρξε ασφαλής και αποτελεσματική (μείωση της HbA1c κατά 0,8%) χωρίς αύξηση του κιν-δύνου υπογλυκαιμιών. Η δόση της σαξαγλιπτίνης πρέπει να μειώνε-ται στα 2,5 mg μία φορά την ημέρα σε ασθενείς που αντιμετωπίζουν ήπια ή σοβαρά νεφρικά προβλήματα με GFR <30 ml/min. Πρόσφατα η δοσολογία των 2,5 mg βρέθηκε να είναι ασφαλής και αποτελεσμα-τική σε μελέτες σε ασθενείς με τελικό στάδιο νεφρικής ανεπάρκειας. Στις 20-10-2011 η σαξαγλιπτίνη έλαβε θετική εισήγηση από τον ΕΜΑ για διπλό συνδυασμό με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη.

Μελέτη σε 455 άτομα με ΣΔτ2, διάρκειας 52 εβδομάδων, στην οποία χορηγήθηκε ο συνδυασμός σαξαγλιπτίνης με ινσουλίνη με ή χωρίς μετφορμίνη, έδειξε μείωση της HbA1c κατά 0,6-0,8% με μικρό ποσοστό υπογλυκαιμιών.

Η σαξαγλιπτίνη δεν επηρεάζει το σωματικό βάρος (μπορεί και να το μειώνει), δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες και σπάνια έχει παρε-νέργειες.

Η σαξαγλιπτίνη είναι από τα πρώτα αντιδιαβητικά δισκία που παρουσίασε στοιχεία ασφάλειας από το καρδιοαγγειακό σύστημα κατά την έγκριση κυκλοφορίας της από το FDA. Στις μελέτες α-ποτελεσματικότητας και ασφάλειας του φαρμάκου παρατηρήθηκαν ενδείξεις ευεργετικής επίδρασης στο καρδιοαγγειακό, εύρημα που θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με μεγάλες προοπτικές μελέτες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες - αντενδείξεις

Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες της σαξαγλιπτίνης εί-ναι λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού και της ουροφόρου οδού, γαστρεντερίτιδα, ιγμορίτιδα, πονοκέφαλος, έμετος και ήπιας


έως μέτριας μορφής περιφερικό οίδημα, ιδιαίτερα των αστραγάλων και των κάτω άκρων σε ασθενείς που λαμβάνουν σαξαγλιπτίνη με θειαζολιδινεδιόνη.

Η σαξαγλιπτίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Χορηγείται ωστόσο σε μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δε συνιστάται μείωση της δόσης της σαξαγλιπτίνης για άτομα ηλι-κίας άνω των 65 ετών, αλλά απαιτείται προσοχή στη χορήγησή της σε άτομα άνω των 75 ετών λόγω έλλειψης κλινικών μελετών.

Λιναγλιπτίνη

Η λιναγλιπτίνη αποτελεί το νεότερο εκλεκτικό αναστολέα DPP-4 και παρέχει ικανοποιητικό μακροχρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο με ε-λάχιστες παρενέργειες. Η λιναγλιπτίνη απορροφάται ταχέως μετά τη χορήγησή της, φτάνει τη μέγιστη συγκέντρωση μετά από 1½ ώρα και προκαλεί αναστολή άνω του 80% της δραστικότητας της DPP-4 για 24 ώρες και αυξάνει τα μεταγευματικά επίπεδα του ενεργού GLP-1 σε άτομα με ΣΔτ2.

Σε αντίθεση με τις υπόλοιπες γλιπτίνες, η λιναγλιπτίνη δεν πα-ρουσιάζει νεφρική απέκκριση (μόνο 5%), αλλά αποβάλλεται αμε-τάβλητη (90%) μέσω του εντεροηπατικού άξονα. Δεν αποτελεί υ-πόστρωμα για το κυτόχρωμα Ρ450 και συνεπώς παρουσιάζει μικρό κίνδυνο φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων. Ως συνέπεια των πα-ραπάνω δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σε νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Δεν έχει περιορισμούς στη χορήγησή της σε υπερήλικους, ασθενείς με μεγάλη διάρκεια ΣΔ ή στεφανιαία νόσο.

Η λιναγλιπτίνη παρουσιάζει εκλεκτικότητα για το ένζυμο DPP-4. Μελέτες in vitro έδειξαν ότι 1 nmol/l λιναγλιπτίνης αναστέλλει το 50% της DPP-4, ενώ για την αναστολή του 50% των DPP-8 και DPP-9 απαιτούνται συγκεντρώσεις λιναγλιπτίνης άνω των 10.000 nmol/l. Επίσης βρέθηκε ότι η λιναγλιπτίνη προκαλεί βελτίωση της λειτουργικότητας των β-κυττάρων, όπως αυτή εκφράζεται με το δεί-κτη ΗΟΜΑ. Η λιναγλιπτίνη είναι αποτελεσματική ανεξάρτητα από την ηλικία (χορηγείται και σε άτομα ηλικίας άνω των 75 ετών), της διάρκειας του διαβήτη (άνω των 5 ετών), της παρουσίας νεφρικής βλάβης (GFR >90 έως <30 ml/min).


Ενδείξεις - Χορήγηση

Κλινικές μελέτες, σε σύνολο 5.000 ασθενών (ανάμεσα στους ο-ποίους και ασθενείς με ποικίλου βαθμού έκπτωση της νεφρικής λει-τουργίας, ηλικιωμένοι ασθενείς και ασθενείς με διάρκεια διαβήτη άνω των 5 ετών) έδειξαν ότι η χορήγηση 5 mg λιναγλιπτίνης προκά-λεσε μείωση της HbA1c κατά 0,8% (μεγαλύτερη μείωση παρατηρή-θηκε στα άτομα με υψηλά επίπεδα HbA1c στην αρχή της μελέτης, για τιμές >9% η παρατηρούμενη μείωση ήταν 1,2%).

Ανάλογα με τα αρχικά επίπεδα HbA1c σε μελέτες μονοθεραπεί-ας, συνδυασμού με μετφορμίνη (διπλού) ή μετφορμίνη-σουλφονυ-λουρία (τριπλού), επιτεύχθηκε μείωση της HbA1c από 0,8 έως 1,2%. Σε μελέτες συνδυασμού, διάρκειας 102 εβδομάδων, η λιναγλιπτίνη διατήρησε σταθερά την επιτευχθείσα μείωση της HbA1c (–0,8%).

Σε μελέτες σύγκρισης της χορήγησης λιναγλιπτίνης και μετφορ-μίνης έναντι γλιμεπιρίδης και μετφορμίνης επιτεύχθηκε παρόμοια μείωση της HbA1c και το ίδιο ποσοστό μείωσης της HbA1c <7%, με αύξηση του σωματικού βάρους κατά 1,4 kg για τη γλιμεπιρίδη ένα-ντι απώλειας 1,5 kg για τη λιναγλιπτίνη. Όσον αφορά το ποσοστό εμφάνισης υπογλυκαιμιών, αυτό ήταν 35% για τη γλιμεπιρίδη και 5% για τη λιναγλιπτίνη.

Σε μετα-ανάλυση (2.977 ασθενείς σε εικονικό φάρμακο, 3.319 σε λιναγλιπτίνη και 781 σε γλιμεπιρίδη) η συχνότητα των καρδιοαγγει-ακών συμβαμάτων ήταν 0,3% για την ομάδα της λιναγλιπτίνης και 1,2% για την ομάδα σύγκρισης. Η λιναγλιπτίνη δε συσχετίστηκε με αύξηση του καρδιοαγγειακού κινδύνου (σχετικός κίνδυνος 0,34). Ε-πιπλέον επιβεβαιώθηκαν οι ενδείξεις καρδιοαγγειακής ασφάλειας (αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιοαγγειακή θνητότητα) για όλους τους αναστολείς DPP-4 από τις προκλινικές μελέτες, μένει να επιβεβαιωθεί στις προοπτικές με-λέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη με όλους τους αναστολείς DPP-4.


Στις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου καταγράφηκαν, σε μικρό ποσοστό, ρινοφαρυγγίτιδα, ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις ανώ-τερου αναπνευστικού συστήματος και κεφαλαλγία. Στις μελέτες η


συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια, η οποία παρατηρήθηκε σε περί-που 5% των ασθενών που έλαβαν λιναγλιπτίνη, ήταν η ρινοφαρυγ-γίτιδα (4,3% έναντι 1,2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Τα περισσότερα περιστατικά ήταν ήπια, ενώ κανένα δεν ήταν σοβαρό. Υπογλυκαιμία παρατηρήθηκε σε μικρό ποσοστό ασθενών που έλα-βαν τον τριπλό συνδυασμό της λιναγλιπτίνης, δηλαδή με μετφορμίνη και σουλφονυλουρία. Παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σπάνια (2 περι-στατικά σε 2.566 ασθενείς). Δε συσχετίστηκε με αύξηση του καρ-διοαγγειακού κινδύνου.

Η λιναγλιπτίνη διαθέτει όλα τα πλεονεκτήματα των αναστολέ-ων DPP-4 και το μοναδικό πλεονέκτημα να μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την παρουσία έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό, αν αναλογιστεί κανείς ότι το ποσοστό των διαβητικών ατόμων με επηρεασμένη νεφρική λειτουρ-γία αναμένεται να φτάσει το 40%.

Συμπερασματικά, οι μελέτες απέδειξαν ότι η λιναγλιπτίνη πέ-ραν της βελτίωσης του γλυκαιμικού ελέγχου, επιπλέον δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες και έχει ουδέτερη επίδραση στο σωματικό βάρος, όταν χορηγείται τόσο ως μονοθεραπεία, όσο και σε συνδυασμό με μετφορμίνη και πιογλιταζόνη. Το Μάιο του 2011 η λιναγλιπτίνη έ-λαβε έγκριση χορήγησης στις ΗΠΑ είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλφονυλουρία και πιογλιταζόνη. Η λιναγλιπτίνη διατίθεται υπό μορφή δισκίων (5 mg) μία φορά την η-μέρα ανεξαρτήτως τροφής και αναμένεται να κυκλοφορήσει σύντο-μα στη χώρα μας (στην Ευρώπη έχει λάβει έγκριση από τον ΕΜΑ) με τις ίδιες ενδείξεις.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ ΣΥΜΜΕΤΑΦΟΡΕΩΝ ΝΑΤΡΙΟΥ-ΓΛΥΚΟ-ΖΗΣ (SODIUM GLUCOSE CO-TRANSPORTERS, SGLTs)

Είναι γνωστό ότι οι νεφροί κατέχουν σημαντικό ρόλο στον έλεγ-χο των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα. Οι νεφροί συμμετέχουν στην ενδογενή παραγωγή γλυκόζης μέσω του μηχανισμού της νεογλυκο-γένεσης και διηθούν και επαναρροφούν τη γλυκόζη ελέγχοντας έτσι την απέκκρισή της. Στους υγιείς ενήλικες από το νεφρικό σπείραμα διηθούνται περίπου 180 g γλυκόζης την ημέρα από τα οποία ποσο-στό της τάξης του 99% επαναρροφάται από τα νεφρικά σωληνάρια.


Όταν κορεστεί η ικανότητα του νεφρού να επαναρροφά τη γλυκό-ζη, η πλεονάζουσα ποσότητα γλυκόζης απεκκρίνεται στα ούρα, μία κατάσταση που είναι γνωστή ως γλυκοζουρία.

Η επαναρρόφηση της γλυκόζης από το νεφρό γίνεται ταυτόχρονα με την επαναρρόφηση του νατρίου. Η αντλία Na+–K+/ATP μεταφέ-ρει νάτριο διαμέσου της κυτταρικής μεμβράνης στον ενδοκυττάριο χώρο, διατηρώντας φυσιολογικά ενδοκυττάρια επίπεδα νατρίου. Η ηλεκτροχημική κλίση συγκέντρωσης του νατρίου παρέχει την ενέρ-γεια που είναι απαραίτητη για τη μεταφορά γλυκόζης και οδηγεί σε ταυτόχρονη επαναρρόφησή της. Όταν ο ρυθμός εισόδου της γλυκό-ζης στους νεφρώνες υπερβεί τα 260-350 mg/min/1,73 m2, όπως συμ-βαίνει στα διαβητικά άτομα, η πλεονάζουσα γλυκόζη δεν επαναρρό-φαται πλέον και αποβάλλεται στα ούρα. Στα υγιή άτομα αυτό ισο-δυναμεί με συγκέντρωση γλυκόζης στο πλάσμα περίπου 200 mg/dl.

Οι SGLTs είναι πρωτεΐνες που συμμετέχουν στη μεταφορά γλυ-κόζης, αμινοξέων, βιταμινών, ηλεκτρολυτών και ιόντων. Μεταξύ των διαφορετικών SGLTs, ο SGLT2 είναι αυτός που εντοπίζεται κυρίως στους νεφρούς και είναι υπεύθυνος για το μεγαλύτερο μέρος της επαναρρόφησης γλυκόζης. Έχει βρεθεί ότι ο SGLT2 έχει χαμηλή συγγένεια αλλά μεγάλη δυνατότητα μεταφοράς γλυκόζης. Αντίθετα ο SGLT1 έχει υψηλή συγγένεια αλλά μικρή δυνατότητα μεταφοράς γλυκόζης. Η πρώτη παρατήρηση για τη συμμετοχή του SGLT2 στη νεφρική επαναρρόφηση της γλυκόζης προήρθε από τα άτομα τα ο-ποία φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια του SGLT2 (SLC5A2). Η σπά-νια αυτή νόσος κληρονομείται με τον επικρατή τρόπο και παρουσι-άζει ατελή διεισδυτικότητα. Τα άτομα που φέρουν μεταλλάξεις στο γονίδιο του SGLT2 εμφανίζουν διάφορου βαθμού γλυκοζουρία, που κυμαίνεται από 20 έως 200 g/ημέρα. Ωστόσο, παρά τη γλυκοζουρία, τα άτομα αυτά είναι ασυμπτωματικά, δεν παρουσιάζουν διαταραχή στη νεφρική λειτουργία, αυξημένη συχνότητα διαβήτη ή ουρολοι-μώξεων και έχουν φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης.

Μελέτες σε ποντίκια με έλλειψη του SGLT2 έδειξαν ανεπαρκή επαναρρόφηση της γλυκόζης στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Όμοια, μελέτες σε διαβητικά άτομα έδειξαν ότι η αναστολή του SGLT2 ελαττώνει τα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα μέσω αύξησης της απέκκρισης γλυκόζης. Επιπλέον έχει φανεί ότι η αναστολή του SGLT2 προκαλεί μείωση της ηπατικής γλυκονεογένεσης. Ορισμένοι


αλλά όχι όλοι οι αναστολείς του SGLT2 αυξάνουν την απέκκριση νατρίου στα ούρα, που εν μέρει μπορεί να εξηγήσει τη μείωση της αρτηριακής πίεσης, που έχει παρατηρηθεί στις μελέτες με τους α-ναστολείς του SGLT2.

Ανάπτυξη των αναστολέων των SGLTs

Στις αρχές του 20ού αιώνα μια ουσία, η φλοριζίνη, που απομο-νώθηκε από το φλοιό μηλιάς, βρέθηκε ότι προκαλεί γλυκοζουρία. Η φλοριζίνη αποτελείται από ένα δακτύλιο γλυκόζης ενωμένο μέσω οξυγόνου με δύο φαινολικούς δακτυλίους. Η φλοριζίνη αναστέλλει τη μεταφορά γλυκόζης στους νεφρούς και στο λεπτό έντερο και η ενδοφλέβια χορήγησή της σε φυσιολογικά άτομα προκαλεί γλυκο-ζουρία, παρόμοια με την οικογενή νεφρική γλυκοζουρία. Έχει βρε-θεί ότι η φλοριζίνη αναστέλλει τόσο το SGLT1, όσο και το SGLT2 στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο με υψηλότερη συγγένεια όμως για το SGLT2.

Σε διαβητικά πειραματόζωα η φλοριζίνη αυξάνει την απέκκρι-ση γλυκόζης στα ούρα επαναφέροντας σε φυσιολογικά επίπεδα τη γλυκόζη στο πλάσμα, χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμία. Όμως, παρά την αποτελεσματικότητα της φλοριζίνης στην αναστολή του SGLT2, η κλινική χρησιμότητά της είναι περιορισμένη εξαιτίας της χαμηλής βιοδιαθεσιμότητας μετά την από του στόματος χορήγηση και της προκαλούμενης από αυτή αναστολής του SGLT1 στο γα-στρεντερικό σωλήνα, που έχει ως αποτέλεσμα την πρόκληση διαρ-ροϊκών κενώσεων.

Δαπαγλιφοζίνη (Dapagliflozin)

Η δαπαγλιφοζίνη είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας του SGLT2 και μπορεί να χορηγηθεί εφάπαξ ημερησίως προκαλώντας δοσοε-ξαρτώμενη γλυκοζουρία. Η δαπαγλιφλοζίνη έχει λάβει έγκριση από τον EMA για τη θεραπεία ασθενών με ΣΔτ2 ως μονοθεραπεία, όταν η δίαιτα και άσκηση από μόνες τους δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο και σε ασθενείς στους οποίους δε συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω δυσανεξίας. Παράλληλα ενδείκνυται η χορήγηση της δαπαγλιφλοζίνης σε συνδυασμό με μετφορμίνη, σουλ-


φονυλουρίες και πιογλιταζόνη, περιλαμβανομένης και της ινσουλί-νης. Η δαπαγλιφοζίνη απορροφάται ταχύτατα μετά από του στόμα-τος χορήγηση και τα μέγιστα επίπεδά της στο πλάσμα παρατηρού-νται μετά από 2 ώρες. Η δαπαγλιφοζίνη δεν έχει καμία επίδραση στα επίπεδα των ηλεκτρολυτών των ούρων και του πλάσματος, στην αλβουμίνη πλάσματος, καθώς και στην ωσμωτικότητα των ούρων.

Σε μελέτη διάρκειας 14 ημερών, 47 άτομα με ΣΔτ2 έλαβαν 5, 25 και 100 mg δαπαγλιφοζίνης ή εικονικό φάρμακο. Άτομα τα οποία έ-λαβαν τη δοσολογία των 25 και 100 mg παρουσίασαν περίπου κατά 40% μείωση της νεφρικής επαναρρόφησης γλυκόζης με αποτέλεσμα την απέκκριση μέχρι και 70 g γλυκόζης την ημέρα. Μεταξύ των 24 γυναικών που συμμετείχαν στη μελέτη, δύο που έλαβαν δαπαγλιφο-ζίνη εμφάνισαν μυκητιασική αιδιοκολπίτιδα, από την οποία θερα-πεύτηκαν με τη συνήθη αγωγή. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπι-θύμητες ενέργειες ήταν η δυσκοιλιότητα, η ναυτία και η διάρροια.

Σε άλλη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, άτομα με ΣΔτ2 έλαβαν δαπαγλιφοζίνη σε 5 διαφορετικές δόσεις (2,5, 5, 10, 20 και 50 mg), μετφορμίνη βραδείας αποδέσμευσης ή εικονικό φάρμακο. Τα αποτε-λέσματα της μελέτης έδειξαν ότι η δαπαγλιφοζίνη προκαλεί απώλεια περίπου 200-300 kcal/ημέρα στα ούρα, που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια 2,5-3,4 kg σωματικού βάρους, σε σύγκριση με απώλεια 1,2 kg στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1,7 kg στην ομάδα της μετ-φορμίνης. Η θεραπεία με δαπαγλιφοζίνη δε συσχετίστηκε με κλινικά σημαντική μεταβολή της ωσμωτικότητας των ούρων ή της νεφρικής λειτουργίας. Ωστόσο παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα λοιμώξε-ων των γεννητικών οργάνων στην ομάδα που έλαβε δαπαγλιφοζίνη.

Σε άλλη μελέτη 71 άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρ-μακο έναντι 10 και 20 mg δαπαγλιφοζίνης επιπλέον της λαμβανόμενης αντιδιαβητικής αγωγής (στα άτομα που βρίσκονταν σε θεραπεία με ιν-σουλίνη αυτή μειώθηκε στο 50% της ημερήσιας δόσης πριν την έναρ-ξη της μελέτης). Τη 12η εβδομάδα της μελέτης οι ομάδες που έλαβαν τα 10 και 20 mg δαπαγλιφοζίνης παρουσίασαν σημαντική μείωση της HbA1c, της γλυκόζης νηστείας και του σωματικού βάρους σε σύγκριση με τον πληθυσμό αναφοράς. Στη μελέτη αυτή και στην ομάδα που έλα-βε δαπαγλιφοζίνη παρατηρήθηκαν λοιμώξεις των γεννητικών οργάνων.

Σε μελέτη φάσης ΙΙ αναφέρθηκε μια περίπτωση αφυδάτωσης και οξείας νεφρικής ανεπάρκειας στην ομάδα που έλαβε δαπαγλιφοζίνη.


Ωστόσο η οξεία νεφρική ανεπάρκεια αντιμετωπίστηκε αποτελεσματικά με τη διακοπή του φαρμάκου και την επαρκή ενυδάτωση. Ακόμα σε άλλη μελέτη έχει αναφερθεί αύξηση της συγκέντρωσης της παραθορ-μόνης, χωρίς όμως μεταβολή στον ορό των επιπέδων της 1,25-διυδροξυ βιταμίνης D και της 25-υδροξυβιταμίνης D, στην ομάδα που έλαβε δα-παγλιφοζίνη σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο.

Μελέτες φάσης ΙΙΙ, στις οποίες η δαπαγλιφοζίνη χορηγήθηκε ως μονοθεραπεία έναντι εικονικού φαρμάκου, έδειξαν σημαντική μείωση στα επίπεδα της HbA1c (της τάξης του 0,7-0,8%), μείωση της γλυκόζης πλάσματος νηστείας, καθώς και του σωματικού βάρους. Ανάλογη μείωση στα επίπεδα της HbA1c και της γλυκόζης πλάσμα-τος νηστείας παρατηρήθηκε σε μελέτες στις οποίες η δαπαγλιφοζί-νη προστέθηκε σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, πιογλιταζόνη και ινσουλίνη. Σε όλες αυτές τις μελέτες οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων του ουροποιογεν-νητικού συστήματος, στην ομάδα της δαπαγλιφοζίνης χαρακτηρίστη-καν ως ήπιες/μέτριες και δεν οδήγησαν στη διακοπή του φαρμάκου.

Καναγλιφοζίνη (Canagliflozin)

H καναγλιφοζίνη είναι ένας ακόμη εκλεκτικός αναστολέας του SGLT2. Σε άτομα με ΣΔτ2 η καναγλιφοζίνη προκαλεί δοσοεξαρτώ-μενη γλυκοζουρία με μέγιστο αποτέλεσμα, όταν χορηγείται στη δο-σολογία των 400 mg/ημέρα. Μελέτες έδειξαν ότι η καναγλιφοζίνη προκαλεί μείωση στα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα χορηγούμενη είτε ως μονοθεραπεία είτε ως επιπρόσθετη θεραπεία στη μετφορ-μίνη και στην ινσουλίνη.

Σε μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, η μονοθεραπεία με κανα-γλιφοζίνη (300 mg/ημέρα) μείωσε την HbA1c κατά 0,99%. Σε άλλη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, στην οποία συμμετείχαν 451 άτο-μα με ΣΔτ2 υπό αγωγή με μετφορμίνη και καναγλιφοζίνη (50, 100, 200, και 300 mg/ημέρα), παρατηρήθηκε μείωση της HbA1c (περίπου 0,7% έως 0,9%) σε συνδυασμό με απώλεια σωματικού βάρους, που κυμάνθηκε από 1,3 έως 2,3 kg. Σε 29 διαβητικά άτομα που λάμβα-ναν θεραπεία με ινσουλίνη, η προσθήκη καναγλιφοζίνης (100 και 300 mg/ημέρα), μετά από θεραπεία διάρκειας 28 ημερών, προκάλεσε μείωση στην HbA1c από 0,54% έως 0,73%. Σε άλλη μελέτη διάρκει-


ας 16 ημερών φάνηκε ότι η καναγλιφοζίνη βελτιώνει τη λειτουργία των β-κυττάρων σε άτομα με ΣΔΤ2.

Εμπαγλιφοζίνη (Empagliflozin)

Η εμπαγλιφοζίνη προκαλεί δοσοεξαρτώμενη γλυκοζουρία σε ά-τομα με ΣΔτ2. Σε μελέτη διάρκειας 4 εβδομάδων η εμπαγλιφοζίνη (100 mg/ημέρα) προκάλεσε γλυκοζουρία της τάξης των 74 g/ημέρα. Σε άλλη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων, σε 495 διαβητικά άτομα με φτωχό γλυκαιμικό έλεγχο σε θεραπεία με μετφορμίνη, η χορήγη-ση εμπαγλιφοζίνης (25 mg/ημέρα) έναντι εικονικού φαρμάκου προ-κάλεσε μείωση των επιπέδων της γλυκόζης νηστείας και της HbA1c.

Ιπραγλιφοζίνη (Ipragliflozin)

Σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 361 Ιάπωνες με ΣΔτ2 η χορήγηση ιπραγλιφοζίνης (σε δόσεις από 12,5-100 mg/ημέρα) προ-κάλεσε μείωση της HbA1c κατά 0,9%, καθώς και του σωματικού βά-ρους. Σε άλλη μελέτη, σε 62 άτομα με ΣΔτ2, η μονοθεραπεία με ιπρα-γλιφοζίνη (50 mg/ημέρα) προκάλεσε μείωση της HbA1c κατά 1,2%.

Ρεμογλιφοζίνη (Remogliflozin etabonate)

Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν την ύπαρξη συσχέτισης με-ταξύ της απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα και της χορήγησης ρεμο-γλιφοζίνης. Μία μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 13 άτομα με ΣΔτ2, έδειξε ότι η συγχορήγηση ρεμογλιφοζίνης με μετφορμίνη είναι α-σφαλής, χωρίς να προκαλεί υπογλυκαιμίες. Σε άλλη μελέτη η ρεμο-γλιφοζίνη χορηγήθηκε σε 10 υγιή και 6 άτομα με ΣΔτ2 προκαλώντας δοσοεξαρτώμενη αύξηση της απέκκρισης γλυκόζης στα ούρα χωρίς να επιδρά στα επίπεδα των ηλεκτρολυτών πλάσματος και χωρίς σο-βαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ασφάλεια

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες έχουν αναφερθεί με τη χρή-ση των αναστολέων SGLT2 περιλαμβάνουν τη δυσκοιλιότητα, τη δι-


άρροια και τη ναυτία, τις λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και τις αιδιοκολπίτιδες. Σε κλινικές μελέτες στις οποίες χορηγήθη-κε δαπαγλιφοζίvη παρατηρήθηκε μικρή αύξηση της συχνότητας των λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος σε σύγκριση με την ομά-δα ελέγχου, χωρίς ωστόσο να οδηγήσει σε διακοπή του φαρμάκου.

Είναι γνωστό ότι οι γυναίκες με ΣΔτ2 παρουσιάζουν αυξημένη προδιάθεση λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος σε σύγκριση με τις μη διαβητικές γυναίκες. Επιπλέον η καντιντιασική αιδιοκολ-πίτιδα είναι πιο συχνή στις γυναίκες με ΣΔτ2. Ωστόσο σε μια προο-πτική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 600 γυναίκες με ΣΔτ2 βρέθηκε ότι η προκαλούμενη από τους αναστολείς SGLT2 γλυκοζουρία δεν αυξάνει τη συχνότητα εμφάνισης ασυμπτωματικής βακτηριουρίας ή λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος.

Μια πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με τους αναστο-λείς SGLT2, λόγω του τρόπου δράσης τους, θα μπορούσε να είναι η αύξηση του όγκου των ούρων, καθώς και η απώλεια ηλεκτρολυτών. Ωστόσο σε μελέτη στην οποία χορηγήθηκε η δαπαγλιφοζίνη παρα-τηρήθηκε μια μικρή αύξηση του όγκου των ούρων κατά τις πρώτες 2 με 3 ημέρες της θεραπείας, η οποία όμως παρήλθε με τη συνέχι-ση της θεραπείας. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι στη μελέτη αυτή δεν παρατηρήθηκε αυξημένη απώλεια νατρίου, καλίου και άλλων ηλε-κτρολυτών με τα ούρα. Στην ίδια μελέτη παρατηρήθηκε μια μικρή αύξηση του αιματοκρίτη. Όσον αφορά τη νεφρική λειτουργία οι υ-πάρχουσες μελέτες δείχνουν ότι οι αναστολείς SGLT2 δεν παρου-σιάζουν δυσμενή δράση στη νεφρική λειτουργία σε άτομα με ΣΔτ2 που έχουν φυσιολογικά επίπεδα ρυθμού σπειραματικής διήθησης.

Σε μελέτες φάσης ΙΙΙ με τη δαπαγλιφοζίνη παρατηρήθηκε αυ-ξημένη επίπτωση καρκίνου της ουροδόχου κύστης και του μαστού. Παρόλα αυτά, μελέτες σε πειραματόζωα δεν επιβεβαίωσαν την πα-ρατήρηση αυτή. Ωστόσο είναι σημαντικό να επισημάνουμε ότι η αι-τιολογία της αυξημένης επίπτωσης των όγκων αυτών που παρατη-ρήθηκαν σε μελέτες με τη δαπαγλιφοζίνη παραμένει αδιευκρίνιστη.

Άλλες δράσεις

Οι υπάρχουσες κλινικές μελέτες έδειξαν ότι οι αναστολείς των SGLT2 δεν προκαλούν υπογλυκαιμία. Αυτό εξηγείται από το γεγο-


νός ότι οι αναστολείς των SGLT2 δρουν ανεξάρτητα από τη γλυκο-ζο-εξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα του παγκρέ-ατος σε συνδυασμό με την παρουσία του νεφρικού ουδού γλυκαι-μίας κάτω από τον οποίο δεν προκαλούν περαιτέρω απέκκριση της γλυκόζης στα ούρα.

Στις μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν οι αναστολείς SGLT2 παρατηρήθηκε ευνοϊκή δράση στο σωματικό βάρους. Είναι γνωστό ότι η απώλεια 60 έως 80 g γλυκόζης την ημέρα με τα ούρα ισοδυ-ναμεί με απώλεια 240-320 cal/ημέρα και συνεπώς με σημαντική α-πώλεια σωματικού βάρους. Άλλο εύρημα στις μελέτες με τη δαπα-γλιφοζίνη ήταν η μέτρια μείωση της συστολικής και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης του αίματος, η οποία αποδόθηκε στην απώλεια υγρών και νατρίου και συμβαίνει κατά τη διάρκεια των πρώτων κυ-ρίως ημερών της θεραπείας με δαπαγλιφοζίδη.

Εξαιτίας του μηχανισμού δράσης των αναστολέων SGLT2, η μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο πλάσμα εξαρτάται κυρίως από τη νεφρική λειτουργία. Βρέθηκε ότι σε άτομα με ρυθμό σπειραμα-τικής διήθησης μεταξύ 60-90 ml/min η προκαλούμενη από τη δαπα-γλιφοζίνη γλυκοζουρία μειώθηκε κατά 40% και συνοδεύτηκε από μικρή μείωση της HbA1c. Σε άτομα με επίπεδα ρυθμού σπειραματι-κής διήθησης μεταξύ 30-59 ml/min η γλυκοζουρία που προκλήθηκε από την ιπραγλιφοζίνη και τη δαπαγλιφοζίνη μειώθηκε και η μεί-ωση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας και της HbA1c ήταν κλινικά μη σημαντική.

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΕΣ ΓΛΥΚΟΚΙΝΑΣΗΣ

Το ένζυμο γλυκοκινάση έχει δομικές, κινητικές και μοριακές ι-διότητες γενετικά καθορισμένες, οι οποίες το καθιστούν ιδανικό για τον πρωτεύοντα ρόλο που έχει στην ομοιοστασία της γλυκόζης του αίματος. Η γλυκοκινάση (GK) είναι μέλος της οικογένειας των εξοκινασών, ενζύμων που είναι υπεύθυνα για τη φωσφορυλίωση της γλυκόζης σε 6-φωσφορική γλυκόζη για τον περαιτέρω μεταβολισμό της στα κύτταρα. Διαδραματίζει βασικό ρόλο στην ομοιοστασία της γλυκόζης στα κύτταρα που εκφράζουν αυτό το ένζυμο, όπως τα β-κύτταρα και τα ηπατοκύτταρα. Η γλυκοκινάση είναι το πρώτο έν-ζυμο της γλυκολυτικής οδού μετά την είσοδο της γλυκόζης στο β-


κύτταρο και το ηπατικό κύτταρο. Προωθεί τη σύνθεση γλυκογόνου στο ήπαρ και απελευθερώνει την ινσουλίνη από τα ευαίσθητα στη γλυκόζη β-κύτταρα.

Δύο παραδείγματα απεικονίζουν με εντυπωσιακό τρόπο την κε-ντρική θέση που κατέχει η γλυκοκινάση στη ρύθμιση του μεταβολι-σμού της γλυκόζης:1. Η ενεργοποίηση και απενεργοποίηση λόγω μεταλλάξεων του εν-

ζύμου προκαλεί σύνδρομα υπογλυκαιμίας και υπεργλυκαιμίας σε ανθρώπους, τα οποία περιγράφονται συνολικά ως η «νόσος της γλυκοκινάσης» και με αυτόν τον τρόπο εξηγείται πλήρως και ο τρόπος λειτουργίας της, ως αισθητήρας της γλυκόζης, και

2. Έχουν ανακαλυφθεί φαρμακευτικές ουσίες, οι οποίες δρουν ως ενεργοποιητές της γλυκοκινάσης (GKAs).Οι έως τώρα ανακαλυφθέντες GKAs έχουν διαφορετικές χημι-

κές δομές. Μπορούν όμως να ομαδοποιηθούν σε τέσσερις κατηγο-ρίες ανάλογα με το στοιχείο που περιέχουν στο κέντρο του μορίου τους, όπως άνθρακας, αρωματικό δακτύλιο, αμινοξέα ή άλλη χημική ένωση. Σε κλινικό επίπεδο μελετήθηκε η δράση των GKAs σε ζωικά πειραματικά πρότυπα. Παρατηρήθηκε μείωση της γλυκόζης πλάσμα-τος νηστείας, μείωση της ηπατικής παραγωγής γλυκόζης και αύξη-ση της περιφερικής χρησιμοποίησης γλυκόζης. Στις μελέτες αυτές οι GKAs μείωσαν το σάκχαρο αίματος με δοσοεξαρτώμενο τρόπο, η οποία συσχετίστηκε με τη διπλή δράση των GKAs στην έκκριση ιν-σουλίνης και στην ηπατική πρόσληψη της γλυκόζης. Ορισμένοι από αυτούς τους ενεργοποιητές έχουν χορηγηθεί και σε ανθρώπινες κλι-νικές μελέτες. Η μεγαλύτερη ανησυχία όμως από τη χορήγηση των GKAs προέρχεται από το γεγονός ότι η παρατεταμένη και μακρο-χρόνια ενεργοποίηση της GK πιθανόν να οδηγήσει σε αυξημένη ε-ναπόθεση λιπιδίων στο ήπαρ και υπερλιπιδαιμία.

ΝΕΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ PPARs

Οι PPARs είναι μεταγραφικοί παράγοντες και ανήκουν στην ομάδα των πυρηνικών υποδοχέων μαζί με τους υποδοχείς των στεροειδών κα των θυρεοειδικών ορμονών. Η διέγερσή τους από κάποιον συνδέτη οδηγεί είτε σε ενεργοποίηση της μεταγραφής κάποιων γονιδίων είτε σε καταστολή της μεταγραφής κάποιων


άλλων. Όπως είναι γνωστό, οι PPARα εκφράζονται κυρίως στους ιστούς που επιδεικνύουν υψηλό βαθμό μεταβολισμού των λιπαρών οξέων (φαιός λιπώδης ιστός, ήπαρ, νεφροί, καρδιά) και μέσω αυτών δρουν οι φιμπράτες. Οι PPARβ/δ εκφράζονται σε περισσότερους ιστούς, λίγα όμως είναι γνωστά για τη λειτουργία τους, ενώ οι PPARγ εκφράζονται κυρίως στο λιπώδη ιστό και λιγότερο στους μυς κα το ήπαρ.

Οι γλιταζόνες αποτέλεσαν τους πρώτους μη ειδικούς αγωνιστές των PPARγ, αλλά λόγω της αυξημένης συχνότητας των παρενεργειών τους η έρευνα έχει στραφεί στην ανακάλυψη νέων εκλεκτικών συνδετών των PPARs, καθώς και νέων παραγόντων με δράση στον ηπατικό υποδοχέα Χ ή σε συνδυασμό PPAR ισομορφών. Κατ’ αυτόν τον τρόπο προέκυψαν οι διπλοί αγωνιστές (PPARα/γ ή glitazars), οι παν-αγωνιστές (PPARα/γ/δ), καθώς και πληθώρα άλλων παραγόντων με δυνητική δράση στο διαβήτη, την παχυσαρκία και την αθηρωμάτωση. Οι glitazars ωστόσο από τις μέχρι τώρα κλινικές δοκιμές παρουσίασαν απογοητευτικά αποτελέσματα (αυξημένη θνητότητα), με συνέπεια η έρευνα γύρω από πολλούς από αυτούς να σταματήσει.


Για τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΔτ2 απαιτείται:• Επίτευξη - διατήρηση μακροχρόνιας ευγλυκαιμίας, με HbA1c

οπωσδήποτε <7% ή <6,5% χωρίς κίνδυνο υπογλυκαιμίας, εξατομικευμένα.

• Αλλαγή τρόπου ζωής και μετφορμίνη ως πρώτο θεραπευτικό βήμα, άμεσα και πρώιμα.

Συνδυασμένη θεραπεία σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες των επιστημονικών εταιρειών (ADA, ΕΔΕ), με προσεκτική αξιολό-γηση και επιλογή του πλέον κατάλληλου αντιδιαβητικού δισκίου, που θα προστεθεί στη μετφορμίνη ανάλογα με την αποτελεσματικό-τητα, τη διατήρηση της επιτευχθείσας ευγλυκαιμίας, χωρίς τις παρε-νέργειες της υπογλυκαιμίας κα της αύξησης του σωματικού βάρους, και πάντα πριν την ανάπτυξη των επιπλοκών.

Οι νεότεροι αντιδιαβητικοί παράγοντες, τα ινκρετινοπαράγω-γα και κυρίως οι αναστολείς DPP-4, μπορεί να αποτελέσουν την


κατάλληλη επιλογή στο συνδυασμό με μετφορμίνη για την επίτευ-ξη των γλυκαιμικών στόχων χωρίς υπογλυκαιμίες και χωρίς αύξηση του σωματικού βάρους.


1. Ali S, Fonseca V. Saxagliptin overview: special focus on safety and adverse effects. Expert Opin Drug Saf 2013, 12: 103-109

2. Amori RE, Lau J, Pittas AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2007, 298: 194-206

3. Barnett AH. Linagliptin: a novel dipeptidyl peptidase 4 inhibitor with a unique place in therapy. Adv Ther 2011, 28: 447-459

4. Barzilai N, Guo H, Mahoney EM, Caporossi S, Golm GT, Langdon RB, et al. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly pa-tients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Med Res Opin 2011, 27: 1049-1058

5. Cai L, Cai Y, Lu ZJ, Zhang Y, Liu P. The efficacy and safety of vilda-gliptin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Pharm Ther 2012, 37: 386-398

6. Derosa G, Ragonesi PD, Fogari E, Cicero AF, Bianchi L, Bonaventura A, et al. Sitagliptin added to previously taken antidiabetic agents on insulin resistance and lipid profile: a 2-year study evaluation. Fundam Clin Pharmacol 2014, 28: 221-229

7. Διδάγγελος T. Οι νέες μελλοντικές αγωγές στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2: ενεργοποιητές γλυκοκινάσης, αναστολείς των συμμεταφορέων νατρίου-γλυκόζης, νέοι αγωνιστές PPARs. Από: Μελιδώνης Α (επιστ. έκδ.): Θέματα Μεταβολισμού 2010. Πειραιάς 2010: 173-176

8. Grunberger G. Clinical utility of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin. Postgrad Med 2013, 125: 79-90

9. Καραμάνος Β. Σακχαρώδης διαβήτης και ινκρετίνες. Από: Μυγδάλης Η (επιστ. έκδ.): Στρατηγικές στο σακχαρώδη διαβήτη 2010. Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2010: 181-197

10. Komoroski B, Vachharajani N, Feng Y, Li L, Kornhauser D, Pfister M. Dapagliflozin, a novel, selective SGLT2 inhibitor, improved glycemic control over 2 weeks in patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Pharmacol Ther 2009, 85: 513-519

11. Monami M, Dicembrini I, Martelli D, Mannucci E. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials. Curr Med Res Opin 2011, 27(suppl 3): 57-64

12. Nauck MA, Del Prato S, Meier JJ, Durán-García S, Rohwedder K, Elze


M, et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011, 34: 2015-2022

13. Papazafiropoulou AK, Kardara MS, Pappas SI. Challenges for the treat-ment of diabetes mellitus. Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov 2011, 5: 203-209

14. Rosenstock J, Arbit D, Usiskin K, Capuano G, Canovatchel W. Cana-gliflozin, an inhibitor of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT2), im-proves glycemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes (T2D) on metformin. Diabetes 2010, 59(suppl 1): A21

15. Rosenstock J, Vico M, Wei L, Salsali A, List JF. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care 2012, 35: 1473-1478

16. Sotiropoulos A, Skliros EA, Tountas C, Apostolou U, Peppas TA, Pap-pas SI. Risk factors for severe hypoglycaemia in type 2 diabetic patients admitted to hospital in Piraeus, Greece. East Mediterr Health J 2005, 11: 485-489

17. Wilding JP, Woo V, Soler NG, Pahor A, Sugg J, Rohwedder K, et al.; Dapagliflozin 006 Study Group. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012, 156: 405-415

Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και τύπου 1

Παναγιώτα Ι. Μήτρου, Γ.Δ. Δημητριάδης

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) αποτελεί μια αυξανό-μενη απειλή για την παγκόσμια υγεία. Πρόκειται για μια πολύπλο-κη διαταραχή του μεταβολισμού, που χαρακτηρίζεται από αντίστα-ση των ιστών στη δράση της ινσουλίνης, που συνδυάζεται, σε άλλο βαθμό άλλοτε, από διαταραχή στην έκκριση ινσουλίνης (καθυστε-ρημένη ή ανεπαρκής έκκριση για την κάλυψη των αναγκών του με-ταβολισμού) (Εικόνα 1).

Διαταραχές έκκρισηςτης ινσουλίνης

Διαταραχές δράσης της ινσουλίνης

Παθογένεια υπεργλυκαιμίας στο ΣΔ τύπου 2


Αύξηση τηςενδογενούςπαραγωγής

γλυκόζης

Καθυστέρηση τηςαύξησης έκκρισης

της ινσουλίνηςμετά το γεύμα

Μείωση τηςκατανάλωσης

γλυκόζης

Αύξηση τηςαπελευθέρωσης

ελεύθερωνλιπαρών οξέων

Εικόνα 1. Παθογένεια σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2.

184 Παναγιώτα Ι. Μήτρου, Γ.Δ. Δημητριάδης

Στα αρχικά στάδια η ανάπτυξη αντίστασης στην ινσουλίνη έχει ως αποτέλεσμα αντιδραστική υπερινσουλιναιμία, καθώς το πάγκρε-ας εκκρίνει αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης, έτσι ώστε τα επίπεδα του σακχάρου να διατηρούνται σε φυσιολογικά όρια. Σε προχωρημένες καταστάσεις η δυνατότητα του παγκρέατος να υπερεκκρίνει ινσου-λίνη εξαντλείται, με αποτέλεσμα την υπεργλυκαιμία. Προηγείται ένα μακρύ στάδιο λανθάνουσας υπεργλυκαιμίας (διαταραχή ανοχής στη γλυκόζη), η οποία σταδιακά εξελίσσεται σε έκδηλο ΣΔτ2. Συ-νήθως η υπεργλυκαιμία αφορά αρχικά στη μεταγευματική περίοδο και ακολουθεί η υπεργλυκαιμία νηστείας. Σε σημαντικό ποσοστό οι αγγειακές επιπλοκές εμφανίζονται πριν ακόμη ο ΣΔτ2 γίνει κλινικά εμφανής, γεγονός που καταδεικνύει την ανάγκη έγκαιρης διάγνω-σης και αντιμετώπισης της νόσου.

Σε γενικές γραμμές επιδιωκόμενος στόχος στο ΣΔτ2 είναι η επί-τευξη γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κάτω από 7%. Οι τιμές αυτές αντιστοιχούν κατά μέσο όρο σε τιμές γλυκόζης νηστείας κάτω από 130 mg/dl και τιμές γλυκόζης μεταγευματικά κάτω από 180 mg/dl. Όπως έχει φανεί σε πληθώρα μελετών, όταν τα επίπεδα γλυκόζης κυμαίνονται σε αυτά τα επίπεδα, υπάρχει πολύ μικρότερος κίνδυ-νος εμφάνισης επιπλοκών στα μάτια, τους νεφρούς, τα νεύρα αλλά και το καρδιοαγγειακό σύστημα. Σε νέους ασθενείς με ΣΔτ2 μικρής διάρκειας, που δεν εμφανίζουν επιπλοκές από τη νόσο και έχουν μεγάλο προσδόκιμο επιβίωσης, μπορεί να τεθεί και αυστηρότερος στόχος με τιμή γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κάτω από 6-6,5%, με την προϋπόθεση ότι το θεραπευτικό σχήμα δεν προκαλεί συχνές ή βαριές υπογλυκαιμίες. Αντίθετα σε ηλικιωμένους ασθενείς με πο-λυετή ΣΔτ2, επιπλοκές ή άλλη σοβαρή πάθηση (π.χ. νεοπλάσματα, σοβαρή καρδιοπάθεια, κ.ά.) μπορεί να τεθεί ως στόχος τιμή γλυκοζυ-λιωμένης αιμοσφαιρίνης κάτω από 7,5-8%, για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας και να απλουστευτεί το θεραπευτικό σχήμα.

Η δίαιτα και η άσκηση αποτελούν ακρογωνιαίο λίθο στην αντι-μετώπιση του ΣΔτ2. Έτσι σε κάθε ασθενή με ΣΔτ2 πρέπει να δίδεται έμφαση σε αλλαγές στον τρόπο ζωής που συμπεριλαμβάνουν μέτρια απώλεια βάρους (7% του σωματικού βάρους), συστηματική φυσική δραστηριότητα (150 λεπτά/εβδομάδα) και διατροφικές οδηγίες για μείωση των προσλαμβανόμενων θερμίδων και λιπαρών από τα τρό-φιμα. Επιπλέον συστήνεται η πρόσληψη άφθονων διαιτητικών ινών

Θεραπεία σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 και τύπου 1 185

(14 g διαιτητικών ινών/1.000 θερμίδες) και τροφίμων ολικής άλεσης.Η φαρμακευτική θεραπεία του ΣΔτ2 ξεκινά με τη χορήγηση μετ-

φορμίνης. Η μετφορμίνη είναι ευαισθητοποιητής της ινσουλινικής δράσης με κύρια δράση στο ήπαρ, όπου μειώνει την ενδογενή ηπα-τική γλυκόζης. Επιπλέον βελτιώνει τη δράση της ινσουλίνης στο μυ-ϊκό και λιπώδη ιστό, βελτιώνει τα επίπεδα λιπιδίων πλάσματος και μειώνει το σωματικό βάρος. Οι συχνότερα αναφερόμενες παρενέρ-γειες αφορούν στο γαστρεντερικό σύστημα (μετεωρισμός, διάρροια, ναυτία). Για τον περιορισμό των παρενεργειών από το πεπτικό, συ-στήνεται η έναρξη μετφορμίνης σε μικρή δόση, με σταδιακή αύξηση και η χορήγηση του φαρμάκου μεταγευματικά. Σπάνιες παρενέργει-ες είναι η μεταλλική γεύση, η κόπωση και η μείωση των επιπέδων B12. Η γαλακτική οξέωση είναι μία σοβαρή αλλά σπάνια επιπλοκή, που εμφανίζεται κυρίως σε συνδυασμό με νεφρική ανεπάρκεια ή υποξυγοναιμία. Η χορήγηση μετφορμίνης πρέπει να επανεκτιμάται σε GFR <45 ml/min και να διακόπτεται σε GFR <30 ml/min. Ιδι-αίτερη προσοχή χρειάζεται κατά τη χορήγηση ιωδιούχων σκιαγρα-φικών. Στην περίπτωση αυτή χρειάζεται διακοπή της μετφορμίνης για 3-5 ημέρες (1-2 ημέρες πριν από την ημέρα της εξέτασης και 1-2 ημέρες μετά), επαρκής ενυδάτωση και επανέναρξη μετά από έλεγ-χο της νεφρικής λειτουργίας. Η μετφορμίνη δεν πρέπει να χορηγεί-ται, αν συνυπάρχει αναπνευστική, καρδιακή ή ηπατική ανεπάρκεια.

Επί δυσανεξίας ή αντένδειξης χορήγησης μετφορμίνης μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία ακαρβόζη, πιογλιταζόνη, σουλφο-νυλουρίες, αναστολείς DPP-4 ή ρεπαγλινίδη.

Επί αποτυχίας επίτευξης ή διατήρησης του θεραπευτικού στό-χου με τη χορήγηση μετφορμίνης μπορεί να προστεθεί ένα δεύτερο αντιδιαβητικό σκεύασμα και συγκεκριμένα:

1) Εκκριταγωγά (σουλφονυλουρίες και μεγλιτινίδες)

Οι σουλφονυλουρίες (κυρίως γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη) αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας και μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος, με κόστος όμως υπερινσουλιναιμία, αύξηση σωματικού βάρους και αυξημένο κίνδυνο παρατεταμένης υπογλυ-καιμίας (ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους και σε άτομα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία). Σπάνια μπορεί η χορήγησή τους να συνδυαστεί


με επιγαστραλγία, ναυτία ή εμέτους. Η χορήγησή τους αντενδεί-κνυται σε έμφραγμα μυοκαρδίου, ηπατική και νεφρική ανεπάρκεια.

Οι μεγλιτινίδες (νατεγλινίδη, ρεπαγλινίδη) είναι ινσουλινοεκκρι-ταγωγά με ταχεία έναρξη και μικρή διάρκεια δράσης με αποτέλεσμα μικρότερο κίνδυνο αλλά και μικρότερη διάρκεια υπογλυκαιμίας σε σχέση με τις σουλφονυλουρίες. Λόγω της μικρής διάρκειας δράσης πρέπει να χορηγούνται πριν από κάθε γεύμα, αλλά είναι πιο ασφα-λείς σε σχέση με τις σουλφονυλουρίες σε ηλικιωμένους και σε άτο-μα με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.

2) Πιογλιταζόνη

Η πιογλιταζόνη είναι ευαισθητοποιητής της ινσουλινικής δράσης κυρίως στο μυϊκό ιστό. Επιπλέον μειώνει την παραγωγή γλυκόζης και τριγλυκεριδίων από το ήπαρ και εμφανίζει ευνοϊκή δράση στα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα και στο καρδιοαγγειακό σύστη-μα (μείωση εμφραγμάτων μυοκαρδίου, αγγειακών εγκεφαλικών ε-πεισοδίων και καρδιοαγγειακού θανάτου).

Σε κάποιες περιπτώσεις η χρήση της συνοδεύεται από οίδημα, αύξηση βάρους, μυαλγία, ήπια αναιμία και αυξημένη πιθανότητα καταγμάτων. Αντενδείκνυται σε ηπατική νόσο, καρδιακή ανεπάρ-κεια, βαριά νεφρική ανεπάρκεια και σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νεοπλάσματος ουροδόχου κύστεως. Η χρήση της απαιτεί παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας και έλεγχο για αιματουρία.

3) Αναστολείς DPP-4

Πρόκειται για δισκία (σιταγλιπτίνη, βιλνταγλιπτίνη, σαξαγλιπτί-νη), τα οποία αναστέλλουν το DPP-4, το ένζυμο που αποδομεί τις ινκρετίνες (GLP-1 και GIP), με αποτέλεσμα αύξηση της έκκρισης ιν-σουλίνης και μείωση της έκκρισης γλυκαγόνης. Οι αναστολείς DPP-4 καθυστερούν την κένωση του στομάχου και αυξάνουν τον κορε-σμό. Η δράση τους είναι γλυκοζο-εξαρτώμενη με αποτέλεσμα πολύ μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας (όταν συνδυάζονται με σουλφονυλουρίες ή ινσουλίνη). Δεν προκαλούν αύξηση σωματικού βάρους. Σε πειραματικά μοντέλα έχει βρεθεί μείωση της απόπτω-σης και αύξηση της μάζας των β-κυττάρων. Κλινικές μελέτες έχουν


δείξει ότι η χρήση τους χαρακτηρίζεται από σταθερότητα αποτελέ-σματος-διάρκειας αντιδιαβητικής ισχύος. Εμφανίζουν καλή ανεκτι-κότητα. Απαιτείται προσοχή σε καρδιακή και ηπατική ανεπάρκεια και αναπροσαρμογή της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια. Δεν πρέπει να δίδονται, όταν υπάρχει ιστορικό παγκρεατίτιδας.

4) Ανάλογα GLP-1

Πρόκειται για σκευάσματα τα οποία χορηγούνται ενέσιμα μία φορά (λιραγλουτίδη) ή δύο φορές (εξενατίδη) την ημέρα. Τα ανα-λόγα GLP-1 διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης. Η δράση τους είναι γλυκοζο-εξαρτώμενη και σπάνια προκαλούν υπογλυκαιμίες (όταν συνδυάζονται με σουλ-φονυλουρίες ή ινσουλίνη). Σε πειραματικά μοντέλα έχει βρεθεί μεί-ωση της απόπτωσης και αύξηση της μάζας των β-κυττάρων, ενώ η χρήση τους χαρακτηρίζεται από σταθερότητα αποτελέσματος-διάρ-κειας αντιδιαβητικής ισχύος. Επίσης καθυστερούν την κένωση του στομάχου, αυξάνουν το αίσθημα κορεσμού και μειώνουν την πρό-σληψη τροφής και το σωματικό βάρος. Η δράση των GLP-1 στην επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης μπορεί να μειώσει την έκταση και το βαθμό απορρόφησης των φαρμάκων που χορηγούνται από το στόμα. Τα φάρμακα που εξαρτώνται από συγκεντρώσεις ουδού προκειμένου να είναι αποτελεσματικά, όπως τα αντισυλληπτικά και τα αντιβιοτικά, θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα πριν την ένεση των GLP-1. Σπάνια η χρήση των αναλόγων GLP-1 συνο-δεύεται από γαστρεντερικά ενοχλήματα (διάρροια, ναυτία, έμετο, δυσπεψία). Δε συνιστάται η χρήση των αναλόγων GLP1 σε ασθε-νείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια, βαριά γαστρεντερική νόσο και παγκρεατίτιδα. Χρειάζεται προσοχή σε συνυπάρχουσα ηπατική ή καρδιακή ανεπάρκεια.

5) Ακαρβόζη

Η ακαρβόζη είναι αναστολέας των α-γλυκοσιδασών με αποτέ-λεσμα την καθυστέρηση της διάσπασης και απορρόφησης των σύν-θετων υδατανθράκων από το έντερο. Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες. Είναι λιγότερο αποτελεσματική από τα υπόλοιπα αντιδιαβητικά δι-


σκία, χρειάζεται χορήγηση πριν από κάθε γεύμα και η χρήση της συνδυάζεται με αυξημένη συχνότητα εκδήλωσης ανεπιθύμητων ε-νεργειών από το γαστρεντερικό σύστημα (μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, διάρροια). Για τους ανωτέρω λόγους η χρήση της στη θερα-πεία του ΣΔτ2 είναι περιορισμένη.

6) Ινσουλίνη

Η πρώιμη έναρξη ινσουλινοθεραπείας είναι επιβεβλημένη ιδι-αίτερα σε ασθενείς με εκσεσημασμένη υπεργλυκαιμία (γλυκόζη νη-στείας >250 mg/dl, τυχαίες μετρήσεις γλυκόζης σταθερά > 300 mg/dl, HbA1c >9%) ή/και σημεία καταβολισμού (κετονουρία, πολυου-ρία, πολυδιψία, απώλεια σωματικού βάρους).

Εάν δεν επιτευχθεί ο στόχος με το συνδυασμό δύο φαρμάκων, μπορεί να προστεθεί και τρίτο από τα ανωτέρω.

Επί αποτυχίας επίτευξης στόχου και με τριπλό σχήμα η μόνη θεραπευτική επιλογή είναι η χορήγηση ινσουλίνης (Εικόνα 2).

Συνήθως η θεραπεία με ινσουλίνη στο ΣΔτ2 ξεκινά με την προ-σθήκη μίας ένεσης ινσουλίνης μακράς δράσης (συνήθως το βράδυ

Εικόνα 2. Προφίλ δράσης ινσουλινών.

Προφίλ δράσης ινσουλινών

Ώρες (h)

Lispro, aspart, glulisine, 2-5 h

Regular, 6-8 h

NPH, 13-16 h

Ultralente, 18-24 h

Glargine, Detemir, ~24 h

Επ

ίπεδ

α ιν

σουλ

ίνης

πλά

σματ

ος

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24


πριν την κατάκλιση). Το μόνο αντιδιαβητικό σκεύασμα για το οποίο υπάρχει ομοφωνία για συγχορήγηση με ινσουλίνη είναι η μετφορ-μίνη, και ως εκ τούτου δεν πρέπει να διακόπτεται ακόμη και σε ε-ντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας. Άλλα σκευάσματα που έχουν ένδειξη για συγχορήγηση με ινσουλίνη είναι οι σουλφονυλου-ρίες, η ακαρβόζη, η πιογλιταζόνη, οι αναστολείς DPP-4 και τα ανά-λογα GLP-1, χωρίς όμως να υπάρχει ομοφωνία για τη χρήση τους.

Ο αυτοέλεγχος των τιμών γλυκόζης είναι απαραίτητος. Ο ασθε-νής θα πρέπει να ελέγχει τη γλυκόζη νηστείας το πρωί και με βάση τις τιμές αυτές να αναπροσαρμόζει τη δόση της ινσουλίνης (με βάση τον αλγόριθμο που ακολουθεί), έτσι ώστε να επιτύχει τιμή γλυκόζης νηστείας 80-130 mg/dl.

Έναρξη και τιτλοποίηση βασικής (μακράς δράσης) ινσουλίνης

Έναρξη (μία ένεση, συνήθως το βράδυ προ του ύπνου):

•Αλγόριθμος 1: αρχική δόση 10 μονάδες.Αν οι τιμές νηστείας είναι πολύ υψηλές και θεωρηθεί αναγκαία

η ταχεία μείωση των τιμών γλυκόζης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ο κάτωθι αλγόριθμος:•Αλγόριθμος 2: αρχική δόση που προκύπτει από τον τύπο:

(Μέσος όρος γλυκόζης νηστείας σε mg/dl των τελευταίων 3 η-μερών) – 50 / 10

Τιτλοποίηση:

•Αν η γλυκόζη πριν το πρωινό γεύμα, τις 3 προηγούμενες ημέρες είναι υψηλότερη από τους θεραπευτικούς στόχους, η δόση της βασικής ινσουλίνης πρέπει να αυξάνεται κατά 2 U μέχρι το σάκ-χαρο νηστείας να είναι 80-130 mg/dl.

•Η αύξηση μπορεί να γίνει και κατά 4 U, αν η γλυκόζη νηστείας είναι ≥180 mg/dl.

•Σε πρωινή υπογλυκαιμία μείωση της δόσης κατά 2-4 U.Επιπλέον ο ασθενής χρειάζεται να ελέγχει και τις μεταγευμα-

τικές τιμές γλυκόζης, καθώς με την πάροδο των ετών η έκκριση ιν-σουλίνης από το πάγκρεας μειώνεται περαιτέρω με αποτέλεσμα την


ανάγκη χορήγησης περισσότερων δόσεων ινσουλίνης ημερησίως, για να καλυφθεί και η μεταγευματική υπεργλυκαιμία.

Στην περίπτωση αυτή μπορεί να προστεθεί άλλη μία ένεση ιν-σουλίνης (ταχείας δράσης) πριν από το μεγαλύτερο γεύμα. Το σχή-μα αυτό μπορεί να καλύψει τον ασθενή με ΣΔτ2 άλλοτε για άλλο χρονικό διάστημα. Προοδευτικά, καθώς η έκκριση ινσουλίνης ε-λαχιστοποιείται, χρειάζεται η προσθήκη τριών ενέσεων ινσουλίνης ταχείας δράσης (μίας πριν από κάθε κύριο γεύμα) που σε συνδυα-σμό με την ινσουλίνη μακράς δράσης (το βράδυ) θα ρυθμίσουν την υπεργλυκαιμία καθόλη τη διάρκεια της ημέρας.

Η δόση της ινσουλίνης ταχείας δράσης καθορίζεται από τους ακόλουθους παράγοντες:•τη γλυκόζη πριν το γεύμα που θα ακολουθήσει,•τους υδατάνθρακες του γεύματος που θα ακολουθήσει,•τη σωματική άσκηση που προηγήθηκε ή θα ακολουθήσει,•την αντίστοιχη μεταγευματική τιμή γλυκόζης της (-ων) προηγού-

μενης (-ων) ημέρας (-ών).Στο ΣΔτ2 μπορούν να χρησιμοποιηθούν και μείγματα ταχείας και

μέσης δράσης ινσουλίνης (ένα, δύο ή και τρία) ημερησίως, κυρίως σε περιπτώσεις όπου υπάρχει αστοχία της θεραπείας με δισκία και παράλληλα κρίνεται επιθυμητό ένα σχήμα με όσο το δυνατό λιγό-τερες ενέσεις ημερησίως, καθώς και σε περιπτώσεις που οι στόχοι ρύθμισης είναι λιγότερο αυστηροί. Η θεραπεία με μείγματα απαι-τεί αυστηρότερο προγραμματισμό, όσον αφορά στα γεύματα αλλά και στη σωματική δραστηριότητα για την αποφυγή υπογλυκαιμιών αλλά και υπεργλυκαιμικών αιχμών.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 1

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 (ΣΔτ1) είναι χρόνιο νόσημα και απαιτεί εφ’ όρου ζωής θεραπεία με ινσουλίνη. Στόχος της θε-ραπείας στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 είναι η γλυκαιμική ρύθ-μιση σε επίπεδο όσο πιο κοντά γίνεται στο φυσιολογικό. Η ηλικία παίζει μεγάλο ρόλο στον καθορισμό των θεραπευτικών στόχων του διαβήτη. Δε θα πρέπει να ξεχνάμε ότι τα περισσότερα παιδιά κάτω των 6 ή 7 ετών δυσκολεύονται να αναγνωρίσουν τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας, με αποτέλεσμα να βρίσκονται σε μεγάλο κίνδυ-


νο σοβαρής υπογλυκαιμίας. Επιπλέον σε παιδιά κάτω των 5 ετών ελλοχεύει ο κίνδυνος ανάπτυξης μόνιμων διαταραχών της νοητικής λειτουργίας μετά από κάποιο επεισόδιο σοβαρής υπογλυκαιμίας.

Σε κάθε περίπτωση η επιλογή των θεραπευτικών στόχων θα πρέπει να εξατομικεύεται, στοχεύοντας στην κατά το δυνατό κα-λύτερη ρύθμιση της γλυκόζης και την αποφυγή σοβαρών ή συχνών υπογλυκαιμικών επεισοδίων.

Τα συμβατικά σχήματα ινσουλινοθεραπείας (π.χ. 2 ενέσεις με μείγματα ινσουλίνης ημερησίως) δε συστήνονται για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1. Η άριστη ρύθμι-ση στο διαβήτη τύπου 1 μπορεί να επιτευχθεί με το εντατικοποιη-μένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας ή με την αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης (Εικόνα 3).

Εικόνα 3. Πλεονεκτήματα εντατικοποιημένου σχήματος ινσουλινοθεραπείας με ανάλογα ινσουλίνης.

Εντατικοποιημένο σχήμαινσουλινοθεραπείας με ανάλογα: πλεονεκτήματα

Μεγαλύτερη ευελιξίαστη χορήγηση των

γευμάτων

Glargine,Detemir

Aspart,Lispro,

Glulisine

Αποτελεσματικόςέλεγχος των

μεταγευματικών αιχμώνγλυκόζης

Χαμηλός κίνδυνοςυπολυκαιμιών μεταξύ

των γευμάτων και κατάτη διάρκεια της νύχτας

Μιμείται τοφυσιολογικό προφίλ

της ινσουλίνης


Εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας

Το εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας περιλαμβάνει 1 ένεση βασικής ινσουλίνης (που συνηθέστερα χορηγείται το βράδυ προ του ύπνου) και 3 ενέσεις ινσουλίνης ταχείας δράσης πριν τα 3 κύρια γεύματα. Τα τελευταία χρόνια έχει μειωθεί σημαντικά η χρή-ση ανθρώπινης ινσουλίνης και έχει αντικατασταθεί με τη χορήγηση ενός αναλόγου 24ωρης δράσης (glargine ή detemir) πριν τον ύπνο σε συνδυασμό με ανάλογα άμεσης δράσης (lispro, aspart ή glusiline) πριν τα γεύματα. Η χρήση αναλόγων ινσουλίνης επιτρέπει την επί-τευξη καλύτερης γλυκαιμικής ρύθμισης τόσο πριν, όσο και μετά τα γεύματα, ευελιξία όσον αφορά στις ώρες των γευμάτων και τη σω-ματική άσκηση, δυνατότητα διόρθωσης των υψηλών τιμών σακχά-ρου με τη χορήγηση επιπλέον δόσεων ινσουλίνης ταχείας δράσης και μείωση των υπογλυκαιμικών επεισοδίων. Το σχήμα αυτό μιμείται σε ικανοποιητικό βαθμό την εκκριτική λειτουργία του παγκρέατος.

Η δόση της βασικής ινσουλίνης πρέπει να τροποποιείται: 1) αν η τιμή της γλυκόζης πριν το πρωινό γεύμα, τις 3 προηγούμενες ημέρες είναι εκτός θεραπευτικών στόχων και 2) στην περίπτωση υπογλυ-καιμίας πριν το πρωινό γεύμα την προηγούμενη ημέρα.

Η δόση της γευματικής ινσουλίνης ταχείας δράσης πρέπει να τροποποιείται ανάλογα με: 1) την τιμή της γλυκόζης πριν το γεύμα που θα ακολουθήσει, 2) τους υδατάνθρακες του γεύματος που θα α-κολουθήσει, 3) τη σωματική άσκηση που προηγήθηκε ή θα ακολου-θήσει και 4) την αντίστοιχη μεταγευματική τιμή γλυκόζης της (-ων) προηγούμενης (-ων) ημέρας (-ών).

Αντλία συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης

Οι φορητές αντλίες συνεχούς έγχυσης ινσουλίνης χορηγούν μέσω ενός καθετήρα, που τοποθετείται υποδορίως, ένα ανάλογο ινσουλί-νης για όλο το 24ωρο. Η ινσουλίνη χορηγείται με ένα βασικό ρυθ-μό, στον οποίο προστίθενται επιπλέον ποσότητες ινσουλίνης, για να καλύψουν ένα γεύμα ή να διορθώσουν μία υψηλή τιμή γλυκόζης. Τόσο η βασική έγχυση, όσο και οι επιπλέον δόσεις αναπροσαρμό-ζονται από το άτομο που φέρει την αντλία ανάλογα με τις ανάγκες.

Η χρήση της αντλίας απαιτεί εκπαίδευση από εξειδικευμένο


προσωπικό και συστήνεται σε ασθενείς των οποίων η ρύθμιση πα-ραμένει εκτός των θεραπευτικών στόχων, παρά τη χρήση εντατικο-ποιημένου σχήματος ινσουλινοθεραπείας.

Η άριστη γλυκαιμική ρύθμιση στο ΣΔτ1 προϋποθέτει συχνές με-τρήσεις του σακχάρου. Σημαντική βοήθεια σε αυτό προσφέρουν οι νεότεροι μετρητές σακχάρου, με τη βελτιωμένη και πιο ελκυστική εμφάνιση, το μικρότερο μέγεθος, την ελάχιστη ποσότητα αίματος που απαιτούν, την ταχύτητα εμφάνισης της τιμής σακχάρου, τα πιο ανώ-δυνα συστήματα σκαριφισμού αλλά και τις εναλλακτικές περιοχές σκαριφισμού εκτός των δακτύλων. Πολλοί μετρητές είναι εφοδιασμέ-νοι με συστήματα διαχείρισης και ανάλυσης δεδομένων μέσω Η/Υ.

Επανάσταση στα συστήματα αυτομέτρησης αποτέλεσαν τα συ-στήματα συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης μέσω υποδόριων αι-σθητήρων. Αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε μόνα τους είτε σε συνδυασμό με τις αντλίες ινσουλίνης, στην οθόνη των οποίων μεταδίδουν ασύρματα, ανά λίγα λεπτά την τιμή του σακχάρου. Έτσι επιτρέπουν την 24ωρη παρακολούθηση των τιμών σακχάρου και παρέχουν τη δυνατότητα για έγκαιρη παρέμβαση στις υψηλές ή χα-μηλές τιμές, συμβάλλοντας έτσι στην καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση και την αποφυγή των υπογλυκαιμικών επεισοδίων.

Παρότι γίνονται σημαντικά ερευνητικά βήματα για την οριστι-κή θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 (τεχνητό πάγκρε-ας, μεταμόσχευση νησιδίων του παγκρέατος, ανοσοθεραπεία, κ.ά.), ο δρόμος είναι ακόμη μακρύς. Έως τότε όλη η θεραπευτική ομάδα (γιατρός, νοσηλευτής, διαιτολόγος, ψυχολόγος), οι ασθενείς και οι οικογένειές τους θα πρέπει να συνεργάζονται στενά και αρμονικά με στόχο την καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση, την αποφυγή υπογλυ-καιμικών επεισοδίων και την κατά το δυνατό μείωση της πιθανό-τητας εμφάνισης μείωσης μακρο- και μικροαγγειακών επιπλοκών, που μειώνουν το προσδόκιμο επιβίωσης αλλά και την ποιότητα ζωής των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη.


1. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes: comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm. Am J Med 2013, 126(suppl 1): S10-20


2. Dimitriadis G, Boutati E, Lambadiari V, Mitrou P, Maratou E, Brunel P, et al. Restoration of early insulin secretion after a meal in type 2 diabetes: Effects on lipid and glucose metabolism. Eur J Clin Invest 2004, 34: 490-497

3. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, Maratou E, Raptis SA. Insulin effects in muscle and adipose tissue. Diabetes Res Clin Pract 2011, 93(suppl 1): S52-59

4. Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση του διαβητικού ασθενούς. Εκδ ΕΔΕ, Αθήνα 2013: 1-40

5. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, et al.; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012, 35: 1364-1379

6. Ράπτης ΣΑ. Σακχαρώδης διαβήτης. Από: Ράπτης ΣΑ (επιστ. έκδ.): Εσωτερική Παθολογία. Εκδ Παρισιάνος, Αθήνα 1998: 2144-2214

7. Rodbard HW, Jellinger PS. A critique of the 2012 ADA/EASD position statement. Diabetologia 2012, 55: 2850-2852

Η αντιμετώπιση υπεργλυκαιμίας στο Νοσοκομείο

Γ.Ι. Κούρτογλου

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Μη καλώς ρυθμιζόμενα επίπεδα γλυκόζης σε νοσηλευόμενους ασθενείς είτε με προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) είτε με νεοδιαγνωσθείσα υπεργλυκαιμία σχετίζονται με κακή έκβαση και μακρότερη παραμονή στο Νοσοκομείο. Επιπλέον της αυξανόμενης συχνότητας του ΣΔ, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών χωρίς προϋπάρ-χοντα διαβήτη παρουσιάζει την αποκαλούμενη υπεργλυκαιμία από καταπόνηση (stress hyperglycemia) κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους. Υπολογίζεται ότι περίπου το 1/3 των νοσηλευόμενων ασθε-νών θα παρουσιάσουν σημαντική υπεργλυκαιμία. Οι δαπάνες των νοσηλευόμενων ασθενών με ΣΔ εγγίζουν το μισό της ολικής δαπά-νης για το ΣΔ. Η ρύθμιση των επιπέδων γλυκόζης κατά τη νοσηλεία πρέπει να είναι πρώτη προτεραιότητα για τα νοσηλευτικά ιδρύματα και για τους ασχολούμενους γιατρούς και λοιπούς επαγγελματίες υγείας. Η ρύθμιση αυτή μαζί με την αποφυγή της υπογλυκαιμίας είναι πρόκληση ακόμη και για έμπειρους κλινικούς διαβητολόγους. Οι διάφορες επιστημονικές διαβητολογικές εταιρείες (ADA, AACE, JBDS, Diabetes UK) έχουν εκδώσει κατευθυντήριες οδηγίες για τους στόχους γλυκαιμίας και τον τρόπο επίτευξής τους στους νοση-λευόμενους ασθενείς.

Παράγοντες που δυσκολεύουν τη γλυκαιμική ρύθμιση στο νο-σοκομείο είναι η οξεία νόσος με το στρες που προκαλεί, η μη στα-θερή θερμιδική πρόσληψη, η αλλαγή στη φαρμακευτική αγωγή και οι περιορισμοί στη σωστή παρακολούθηση του σακχάρου και στο σωστό χρονισμό της ινσουλινοθεραπείας, που συνεπάγεται πολλές

196 Γ.Ι. Κούρτογλου

φορές η νοσηλεία. Η κατανόηση των αρχών της φυσιολογικής χο-ρήγησης και δράσης της ινσουλίνης είναι απαραίτητη για την επί-τευξη των τεθέντων γλυκαιμικών στόχων και την υπερνίκηση των προαναφερθέντων εμποδίων.

ΓΕΝΙΚΕΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΓΡΑΜΜΕΣ

Υπεργλυκαιμία στο νοσοκομείο ορίζονται οι τιμές γλυκόζης αί-ματος > 140 mg/dl και συστήνεται θεραπευτική αντιμετώπιση, όταν οι τιμές υπερβαίνουν σταθερά τα 140-180 mg/dl. Η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c) θα πρέπει να ζητείται σε περιπτώσεις νεοεμ-φανιζόμενης υπεργλυκαιμίας και όταν δεν έχει μετρηθεί πρόσφατα σε άτομα με γνωστό ΣΔ. Τιμές μεγαλύτερες ή ίσες του 6,5% (εφόσον το εργαστήριο και η μέθοδος μέτρησης είναι αξιόπιστα) μπορούν να οδηγήσουν στη διάγνωση του ΣΔ και να διαφοροδιαγνώσουν προϋπάρχοντα ΣΔ από υπεργλυκαιμία του στρες. Σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ΣΔ η τιμή της HbA1c καθορίζει το επίπεδο ρύθμισης πριν τη νοσηλεία και μπορεί να κατευθύνει στη θεραπεία του ΣΔ μετά την έξοδο από το νοσοκομείο. Πρέπει να τονιστεί ότι μεταγ-γίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη νοσηλεία μειώνουν ψευδώς τα επίπεδα της HbA1c.

Σε ασθενείς οι οποίοι σιτίζονται κατά τη διάρκεια της νοσηλεί-ας τους θα πρέπει να χορηγείται σταθερή υδατανθρακούχος δίαιτα και η γλυκόζη να προσδιορίζεται πριν τα γεύματα και πριν την κα-τάκλιση. Τα από του στόματος φάρμακα πρέπει να διακόπτονται κατά τη διάρκεια της οξείας νόσου, εκτός αν η νοσηλεία είναι πολύ σύντομη. Τα φάρμακα αυτά δύνανται να επαναχορηγηθούν, όταν ο ασθενής ετοιμάζεται για την έξοδο ή όταν παρέρχεται η οξεία νό-σος. Πιο ειδικά η μετφορμίνη δε χορηγείται, όταν πρόκειται να χο-ρηγηθούν ιωδιούχα σκιαστικά ή όταν υπάρχει νεφρική ή καρδιακή ανεπάρκεια λόγω κινδύνου γαλακτικής οξέωσης. Οπωσδήποτε όμως τα δημοσιευμένα στοιχεία δεν είναι πολλά και κάποιοι συνιστούν την περιεγχειρητική χορήγηση μετφορμίνης. Προσφάτως το Βασιλι-κό Κολλέγιο Ακτινολόγων της Μεγάλης Βρεττανίας συνιστά τη συ-νέχιση χορήγησης μετφορμίνης μετά τη χορήγηση ιωδιούχου σκια-στικού μέσου, εάν η eGFR είναι μεγαλύτερη από 50 ml/min/1,73 m2.

Οι σουλφονυλουρίες και οι μεγλιτινίδες μπορούν να προκαλέ-

Η αντιμετώπιση υπεργλυκαιμίας στο Νοσοκομείο 197

σουν απρόβλεπτη υπογλυκαιμία, ιδίως όταν η σίτιση δεν είναι στα-θερή. To θέμα με την πιθανή καρδιοτοξικότητα των σουλφονυλου-ριών ανάλογα με το εάν αυτές επιδρούν στους υποδοχείς τους στο μυοκάρδιο και τα περιφερικά αγγεία παράλληλα με το β-κύτταρο ή όχι δεν έχει ακόμη οριστικά κλείσει.

Οι θειαζολιδινεδιόνες (γλιταζόνες) μπορούν να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών και οιδήματα, ιδίως όταν συγχορηγούνται με ινσουλίνη.

Οι GLP-1 αγωνιστές μπορούν να προκαλέσουν ναυτία και έμε-το και είναι καλό να αποφεύγονται κατά τη νοσηλεία. Όμως, όπως είναι ήδη γνωστό, οι GLP-1 αγωνιστές παρουσιάζουν: 1) γλυκοζοε-ξαρτώμενη δράση στην έκκριση ινσουλίνης και καταστολή έκκρισης γλυκαγόνης, 2) ικανότητα να αναστρέφουν την υπεργλυκαιμία του στρες, που προκαλείται από τα γλυκοκορτικοειδή και τη γλυκαγό-νη και 3) πιθανή μείωση καρδιοαγγειακής νοσηρότητας. Πρόσφατα δημοσιεύθηκαν μελέτες με μικρό σχετικά αριθμό ασθενών όπου η χορήγηση είτε GLP-1 ενδοφλέβια (ΕΦ) είτε GLP-1 αναλόγων υπο-δόρια (ΥΔ) (που φαίνεται ότι παρουσιάζουν πλέον των γλυκαιμι-κών δράσεων και ευνοϊκές δράσεις στο μυοκάρδιο και στις λείες μυϊκές ίνες των περιφερικών αγγείων) σε συνδυασμό άλλοτε με ιν-σουλίνη συνοδεύτηκε με βελτίωση γλυκαιμίας χωρίς σοβαρές υπο-γλυκαιμίες λόγω μείωσης της ανάγκης για bolus δόσεις ινσουλίνης, μείωση γλυκαιμικής μεταβλητότητας και βελτίωση της έκβασης ιδί-ως σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη είτε άλλες μείζονες χειρουργικές ε-πεμβάσεις είτε σε αυτούς που λαμβάνουν κορτικοειδή. Χρειάζονται όμως περισσότερες τυχαιοποιημένες μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών, που θα συγκρίνουν τους παράγοντες αυτούς με ινσουλίνη, για εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων, πριν συσταθεί η χορήγηση των προϊόντων αυτών σε συνθήκες οξείας νόσησης. Ασφαλής φαί-νεται μέχρι στιγμής και η χορήγηση των αναστολέων DPP-4, αν και η χορήγησή τους δε συνιστάται ακόμη επίσημα.

Επίσημα λοιπόν μόνο η ινσουλίνη ενδείκνυται μέχρι σήμερα για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο νοσοκομείο. Η ινσουλίνη δρα αξιόπιστα και μπορεί πολύ γρήγορα να προσαρμοστεί ανάλογα με τις μεταβολές στα επίπεδα γλυκαιμίας και την πρόσληψη τροφής. Η ενδονοσοκομειακή χορήγηση ινσουλίνης δε σημαίνει απαραίτητα


ότι ο ασθενής θα χρειαστεί χρονίως ινσουλινοθεραπεία μετά την έ-ξοδό του από το νοσοκομείο και αυτό πρέπει να συζητηθεί με τον ασθενή προς αποφυγή περιττού άγχους. Αν όμως η τιμή της γλυκο-ζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης το υποδεικνύει, τότε είναι καλό η συζή-τηση για πιθανή μετάταξη σε ινσουλινοθεραπεία και η σχετική εκ-παίδευση να αρχίσουν το ταχύτερο δυνατό.

ΥΠΟΔΟΡΙΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕ ΝΟΣΗΛΕΥΟΜΕΝΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Σε ασθενείς εκτός νοσοκομείου, όπως είναι γνωστό, μπορούν να χρησιμοποιηθούν πολλά είδη ινσουλίνης και σχήματα ινσουλινο-θεραπείας, για να ρυθμίσουν αποτελεσματικά τη γλυκόζη. Σε ενδο-νοσοκομειακές συνθήκες απαιτείται μεγάλη ευελιξία, έτσι ώστε η χορηγούμενη ινσουλίνη να τροποποιείται γρήγορα ανάλογα με την κατάσταση του ασθενούς.

Το καλύτερο σχήμα ινσουλινοθεραπείας για ΥΔ ινσουλινοθερα-πεία στο νοσοκομείο, εφόσον ο ασθενής σιτίζεται, είναι το λεγόμε-νο σχήμα basal-bolus. Πρέπει να τονιστεί εδώ ότι το εδώ και πολλά χρόνια χρησιμοποιούμενο σχήμα που χρησιμοποιεί διορθωτική κλί-μακα χορήγησης ΥΔ ινσουλίνης ανάλογα με την τιμή γλυκόζης εκεί-νης της στιγμής (ινσουλίνη sliding scale) είναι ακατάλληλο για την αντιμετώπιση της συνεχούς υπεργλυκαιμίας και μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές υπογλυκαιμίες. Το σχεδιασμένο σχήμα basal-bolus στο-χεύει στην πρόληψη της υπεργλυκαιμίας, ενώ το σχήμα sliding scale στοχεύει στη διόρθωση της υπεργλυκαιμίας, αφού αυτή έχει συμβεί. Μια συγκριτική μελέτη ανάμεσα στα δύο σχήματα ινσουλινοθερα-πείας έδειξε υπεροχή του σχήματος basal-bolus, όσον αφορά το πο-σοστό ασθενών που πέτυχαν το στόχο της ευγλυκαιμίας (66 έναντι 38%) χωρίς αύξηση των υπογλυκαιμιών.

Υπάρχουν τρία συστατικά του σχήματος basal-bolus. Η βασική ινσουλίνη, η γευματική ινσουλίνη (bolus) και η διορθωτική ινσου-λίνη. Η ιδεώδης βασική ινσουλίνη πρέπει να καλύπτει τις βασικές ανάγκες του οργανισμού σε ινσουλίνη χωρίς να δημιουργεί αιχμή, να καταστέλλει δηλαδή την ηπατική παραγωγή γλυκόζης ανάμεσα στα γεύματα και κατά την περίοδο νηστείας. Η ισοφανική ινσουλί-νη παρουσιάζει εκσεσημασμένη και ποικίλλουσα αιχμή στο προφίλ


δράσης της και είναι καλό να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, ιδίως σε ασθενείς που δε σιτίζονται σταθερά. Μπορεί δε να προκαλέσει και απρόβλεπτες υπογλυκαιμίες. Τα νεότερα ανάλο-γα ινσουλίνης μακράς δράσης glargine και detemir θεωρούνται ότι στερούνται αιχμής δράσης. Η ινσουλίνη glargine προτιμάται συνή-θως λόγω της μακρότερης διάρκειας δράσης της με χορήγηση άπαξ ημερησίως, ενώ η ινσουλίνη detemir χορηγείται συνήθως δις ημερη-σίως. Η βασική ινσουλινοθεραπεία δεν πρέπει, εφόσον χορηγηθεί ορθώς, να προκαλέσει υπογλυκαιμία ακόμη και στην περίπτωση που ο ασθενής δε λάβει τίποτε από το στόμα.

Η γευματική ινσουλίνη χορηγείται με σκοπό να αποτρέψει την προβλεπόμενη άνοδο της γλυκόζης μετά το γεύμα. Καλύτερα είναι να χρησιμοποιούνται τα ταχείας δράσης ανάλογα ινσουλίνης (lis-pro, aspart και glulisine) πριν από κάθε γεύμα λόγω της ταχύτερης έναρξης και ταχύτερης επίτευξης αιχμής δράσης (περίπου 60 min) και της μικρότερης διάρκειας δράσης. Πολλές μελέτες έδειξαν ότι τα ανάλογα ινσουλίνης ταχείας δράσης επιτυγχάνουν καλύτερη ρύθμιση μεταγευματικής γλυκαιμίας με λιγότερες υπογλυκαιμίες σε σχέση με την ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης. Θα πρέπει να χορηγούνται 0-15 min πριν το γεύμα σε αντίθεση με την ανθρώπι-νη ινσουλίνη ταχείας δράσης που χορηγείται 30 min πριν το γεύμα. Οπωσδήποτε όμως οι χρονικές αυτές απαιτήσεις δεν είναι ρεαλι-στικές στις συνθήκες ενός πολυάσχολου νοσοκομείου. Η γευματι-κή ινσουλίνη δεν πρέπει να χορηγείται σε τιμές γλυκόζης < 70 mg/dl ή όταν ο ασθενής δε σιτίζεται. Σε περίπτωση που η σίτιση είναι αμφίβολη, το ανάλογο ταχείας δράσης μπορεί να χορηγηθεί ακόμη και αμέσως μετά το γεύμα, εφόσον ο ασθενής σιτιστεί, ενώ είναι δυνατό να χορηγηθεί και τροποποιημένη δόση της προβλεπόμενης ανάλογα με το πόσο φαγητό θα παραμείνει στο δίσκο.

Η διορθωτική (επιπρόσθετη) ινσουλίνη έχει στόχο να διορθώ-σει αυξημένα επίπεδα γλυκόζης και όχι να καλύψει γευματικές ανά-γκες σε ινσουλίνη. Η διορθωτική δόση θα πρέπει να υπολογίζεται και να χορηγείται ταυτόχρονα με τη γευματική δόση επιπροσθέτως. Καλό είναι και σε αυτή την περίπτωση να χορηγούνται ανάλογα ινσουλίνης ταχείας δράσης. Σε περίπτωση που ο ασθενής δε σιτί-ζεται η διορθωτική δόση χορηγείται σε υπεργλυκαιμικές τιμές, ενώ η γευματική όχι.


Πολλά νοσοκομεία χρησιμοποιούν προεκτυπωμένα πρωτόκολλα χορήγησης ινσουλίνης για κάθε ασθενή, στα οποία αναγράφονται και τα τρία συστατικά της υποδόριας ινσουλινοθεραπείας. Τα έντυ-πα αυτά διευκολύνουν τους ιατρούς και το νοσηλευτικό προσωπικό στη χορήγηση της σωστής δόσης ινσουλίνης αποφεύγοντας τα λάθη.

Το πρώτο βήμα στη σωστή ινσουλινοθεραπεία είναι ο προσδιορι-σμός της συνολικής ημερήσιας δόσης ινσουλίνης. Για τους ασθενείς πού ήταν σε ινσουλινοθεραπεία πριν από τη νοσηλεία τους η δόση της ινσουλίνης που έκαναν είναι ο καλύτερος δείκτης των ημερήσι-ων αναγκών τους. Ανεξάρτητα με το σχήμα ινσουλίνης που χρησι-μοποιούσαν οι ασθενείς είναι καλύτερα κατά τη νοσηλεία τους να μετατάσσονται σε σχήμα basal bolus και να τους εξηγείται ότι αυτό γίνεται για μεγαλύτερη ευελιξία. Εάν η προνοσοκομειακή ρύθμιση γλυκαιμίας ήταν κακή, πιθανόν να απαιτηθεί αύξηση της συνολικής ημερήσιας δόσης, ενώ σε περίπτωση υπογλυκαιμιών ή πολύ καλής ρύθμισης μείωσή της. Για όσους δεν βρίσκονταν σε ινσουλίνη η αρχι-κή ολική ημερήσια δόση μπορεί να υπολογιστεί με σχετική ασφάλεια σε 0,3 έως 0,6 μονάδες ανά Kg βάρους σώματος (ΒΣ). Η χαμηλότε-ρη δόση χρησιμοποιείται σε ασθενείς χαμηλού ΒΣ ή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ενώ η υψηλότερη σε αυτούς με αυξημένο ΒΣ ή σε θεραπεία με κορτικοειδή. Σε ασθενείς και με ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1) και με ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2) που σιτίζονται κανονικά, ο βέλτιστος γλυ-καιμικός έλεγχος επιτυγχάνεται, όταν το 50% της συνολικής ημερή-σιας δόσης χορηγείται ως βασική ινσουλίνη και 50% ως γευματική. Πρέπει όμως να υπενθυμίσουμε ότι οι δόσεις γευματικής ινσουλίνης πρέπει να προσαρμόζονται καθημερινώς ανάλογα με το πόσο τρώ-νε πραγματικά οι ασθενείς και με την αναμενόμενη θερμιδική τους πρόσληψη. Δύνανται δε, όπως ήδη αναφέρθηκε, να παραλείπονται, όταν ο ασθενής δε σιτίζεται ή η προγευματική τιμή γλυκόζης είναι <70 mg/dl. Η δόση της διορθωτικής ινσουλίνης καθορίζεται από την ευαισθησία του ασθενούς στην ινσουλίνη. Η ευαισθησία στην ινσου-λίνη εξαρτάται κυρίως από τη συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης. Αυτή καθορίζει την κατάλληλη για κάθε ασθενή κλίμακα διόρθω-σης της υπεργλυκαιμίας. Ο κανόνας του 1.700 χρησιμοποιείται, για να προσδιορίσει πόσα mg/dl γλυκόζης θα κατεβάσει 1 μονάδα ιν-σουλίνης. Διαιρώντας το 1.700 διά της συνολικής ημερήσιας δόσης προσδιορίζουμε αυτόν τον παράγοντα διόρθωσης υπεργλυκαιμίας.


Η διορθωτική δόση χρησιμοποιείται σε τιμές προγευματικής γλυκό-ζης >140-150 mg/dl. Μπορούν να καθοριστούν χαμηλές, μέσες και υψηλές κλίμακες διόρθωσης ανάλογα, εάν οι συνολικές ημερήσιες ανάγκες είναι 20-42 μονάδες ημερησίως (χαμηλή), 43-84 μονάδες (μέση) ή 85-126 μονάδες (υψηλή) και να αναγράφονται στο έντυπο ινσουλινοθεραπείας του κάθε ασθενούς. Σε ακραίες συνολικές ημε-ρήσιες δόσεις ινσουλίνης (<20 ή >126 μονάδες) χρησιμοποιούνται εξατομικευμένες διορθωτικές κλίμακες.

Οι οδηγίες αυτές για χορήγηση ινσουλινοθεραπείας είναι απλώς το σημείο έναρξης. Οι δόσεις τροποποιούνται καθημερινά ανάλο-γα με τις τιμές γλυκόζης και τη θερμιδική πρόσληψη. Οι τιμές γλυ-κόζης νηστείας αντανακλούν την επάρκεια της δόσης της βασικής ινσουλίνης. Η ινσουλίνη glargine μπορεί να τροποποιείται κάθε 24-48 ώρες, μέχρις ότου οι τιμές γλυκόζης νηστείας να είναι <120-140 mg/dl. Οι τιμές γλυκόζης στο υπόλοιπο της ημέρας αντανακλούν την καταλληλότητα των γευματικών δόσεων ινσουλίνης. Η γλυκόζη προ του μεσημεριανού γεύματος αντανακλά την πρωινή γευματική δόση, η γλυκόζη προ του βραδινού τη μεσημεριανή γευματική και η γλυκόζη προ του ύπνου τη βραδινή γευματική δόση της ινσουλίνης ταχείας δράσεως. Η διορθωτική κλίμακα είναι απίθανο να τροπο-ποιηθεί κατά τη διάρκεια της νοσηλείας, εκτός εάν αλλάξει σημα-ντικά η συνολική ημερήσια δόση ινσουλίνης.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΒΑΡΙΑ ΠΑΣΧΟΝΤΕΣ

Αν και υπάρχουν επαρκή στοιχεία που δείχνουν ότι η μη ελεγ-χόμενη υπεργλυκαιμία σχετίζεται με άσχημη έκβαση σε ασθενείς με βαριές καταστάσεις (π.χ. νοσηλεία στις ΜΕΘ), οι ιδανικές τιμές γλυ-κόζης στις καταστάσεις αυτές παραμένουν πεδίο αντιπαράθεσης και συνεχιζόμενης έρευνας. Η μελέτη NICE-SUGAR (Normoglycaemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation), μια πολυκεντρική, πολυεθνική τυχαιοποιημένη ελεγχό-μενη μελέτη (η μεγαλύτερη μέχρι σήμερα), συνέκρινε την επίδραση της εντατικοποιημένης γλυκαιμικής ρύθμισης (στόχος 81-108 mg/dl, μέση επιτευχθείσα γλυκόζη αίματος 115 mg/dl) με αυτήν της συμβα-τικής ρύθμισης (στόχος 114-180 mg/dl, μέση επιτευχθείσα γλυκόζη αίματος 144 mg/dl) στα συμβάματα 6.104 βαριά πασχόντων ασθενών


(οι περισσότεροι από αυτούς χρειάζονταν μηχανική υποστήριξη). Η θνητότητα 90 ημερών ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα εντα-τικοποιημένης συγκριτικά με αυτήν της συμβατικής ρύθμισης τόσο στους παθολογικούς, όσο και στους χειρουργικούς ασθενείς, όπως και η καρδιοαγγειακή θνητότητα. Η σοβαρή υπογλυκαιμία ήταν ε-πίσης πιο συχνή στην ομάδα εντατικοποιημένης ρύθμισης (6,8% vs 0,5%, P < 0,001). Είναι σημαντικό ότι στην ομάδα συμβατικής ρύθ-μισης σ’ αυτή τη μελέτη επιτεύχθηκε μέση γλυκόζη 144 mg/dl, μόνο 29 mg/dl περισσότερο από αυτήν της ομάδας εντατικοποιημένης ρύθμισης. Βεβαίως τα ευρήματα αυτής της μελέτης δε διαψεύδουν τη γνώση ότι η γλυκαιμική ρύθμιση στη ΜΕΘ είναι σημαντική. Σε πρόσφατη μεταανάλυση 26 μελετών (n = 13567), που συμπεριέλαβε τα δεδομένα της μελέτης NICE-SUGAR, ο σχετικός κίνδυνος θανά-του στην ομάδα εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας ήταν 0,93 συγκριτικά με αυτόν της ομάδας συμβατικής ρύθμισης. Προέκυψε έτσι το συμπέρασμα ότι η εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία αύ-ξησε τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας, ενώ δεν παρείχε συνολικό όφελος στη θνησιμότητα σε βαριά πάσχοντες ασθενείς, αν και υπαινίχθηκε πιθανό όφελος στη θνησιμότητα σε ασθενείς χειρουργικών ΜΕΘ.

Πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες συστήνουν τιμές γλυκόζης σε πολύ βαριά πάσχοντες ανάμεσα 140 και 180 mg/dl. Εντούτοις σε ορισμένες ομάδες ασθενών, όπως π.χ. σε υποβαλλόμενους σε εγχεί-ρηση ανοικτής καρδιάς, τιμές ανάμεσα σε 110-140 mg/dl ίσως είναι επιθυμητές. Σοβαρή υπογλυκαιμία (<40 mg/dl) έχει συσχετιστεί με αυξημένη θνητότητα σε αυτούς τους ασθενείς και πρέπει να απο-φεύγεται.

Η συνεχής στάγδην ενδοφλέβια έγχυση ινσουλίνης είναι ο α-σφαλέστερος και ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για επίτευξη τιμών γλυκόζης σε καθορισμένα επιθυμητά όρια και ανταποκρίνεται γρή-γορα σε μεταβαλλόμενες κλινικές καταστάσεις. Για την ενδοφλέβια έγχυση ινσουλίνης χρησιμοποιείται ανθρώπινου τύπου ινσουλίνη τα-χείας δράσης. Η χορήγηση των ταχέων αναλόγων ινσουλίνης στην ενδοφλέβια έγχυση δεν υπερτερεί.

Οι ενδείξεις χορήγησης ενδοφλέβιας ινσουλίνης φαίνονται στον πίνακα 1. Μερικές από αυτές τις καταστάσεις χαρακτηρίζονται ή συσχετίζονται με σοβαρές ή ταχείες αλλαγές των αναγκών ινσουλί-νης. Η ΕΦ χορήγηση ινσουλίνης πρέπει να ξεκινά σε τιμές γλυκόζης


>180 mg/dl, με στόχο τιμές ανάμεσα 140-180 mg/dl με μεταβαλλόμενο ρυθμό έγχυσης, έτσι ώστε οι τιμές αυτές να διατηρούνται για όσο το δυνατό μεγαλύτερο διάστημα. Και στην περίπτωση αυτή πρωτόκολ-λα χορήγησης ΕΦ ινσουλίνης (αλγόριθμοι), που διευκολύνουν τους ιατρούς και το νοσηλευτικό προσωπικό, θα πρέπει να υπάρχουν σε κάθε νοσηλευτικό ίδρυμα λαμβάνοντας υπόψη όχι μόνο την τρέχου-σα τιμή γλυκόζης αλλά και την ταχύτητα μεταβολής των τιμών γλυκό-ζης, καθώς και την προηγούμενη τιμή. Τα πρωτόκολλα αυτά θα πρέ-πει να είναι εφικτά και να ταιριάζουν στις ανάγκες των συγκεκριμέ-νων μονάδων. Για ενήλικες με φυσιολογική γλυκόζη αίματος η έγχυ-ση ινσουλίνης αρχίζει με 1 U/h αλλά διορθωνόμενη, όσο χρειάζεται, για να διατηρείται φυσιολογική γλυκόζη αίματος. Η θεώρηση ότι το 50% περίπου των ημερήσιων δόσεων στο σπίτι καλύπτει τις βασικές ανάγκες, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί, για να εκτιμηθούν αρ-χικά οι ωριαίες ανάγκες για ασθενείς με φυσιολογική γλυκόζη, που προηγουμένως θεραπεύονταν με ινσουλίνη. Εναλλακτικά οι βασικές ανάγκες ινσουλίνης, ανάλογα με το βάρος, μπορεί να υπολογιστούν χρησιμοποιώντας τον τύπο: 0,02 U/Kg/h, ως ρυθμός έγχυσης. Χαμη-λότερος αρχικός ρυθμός έγχυσης χρειάζεται σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος ή νεφρική ανεπάρκεια ή ηπατική ανεπάρκεια ή αν η έγχυση ξεκίνησε σε χρόνο δράσης της υποδόριας ινσουλίνης, που χο-ρηγήθηκε προηγουμένως. Μεγαλύτερος ρυθμός έναρξης, δηλαδή ≥2 U/h, μπορεί να χρησιμοποιηθεί, όταν υπάρχει υπεργλυκαιμία, όταν οι ανάγκες ινσουλίνης προ της νοσηλείας είναι υψηλές ή όταν ο ασθε-νής έχει προϋποθέσεις που σχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνη.

Έχει δειχτεί ότι το μεγαλύτερο βιολογικό αποτέλεσμα της ιν-

Πίνακας 1. Ενδείξεις χορήγησης ενδοφλέβιας ινσουλίνης

•Διαβητική κετοoξέωση•Υπεργλυκαιμικό υπερωσμωτικό μη-κετοοξεωτικό κώμα•Μεγάλη υπεργλυκαιμία•Ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση•Ασθενείς σε παρεντερική διατροφή•Καρδιογενής καταπληξία•Υψηλές δόσεις γλυκοκορτικοειδών ενδοφλεβίως•Προεγχειρητική - χειρουργική - μετεγχειρητική περίοδος•Τοκετός


σουλίνης αναμένεται σε ρυθμό έγχυσης 10 U/h. Πάντως μερικοί α-σθενείς ωφελούνται από υψηλότερους ρυθμούς έγχυσης ανάλογα τις περιστάσεις και έχουν αναφερθεί ρυθμοί έγχυσης 50 U/h, ιδίως σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργικές επεμβάσεις ή νοσηλεύονται σε μονάδες εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ).

Εκτίμηση της γλυκόζης αίματος και αναπροσαρμογή του ρυθ-μού έγχυσης είναι απαραίτητες. Προσδιορισμός της γλυκόζης αίμα-τος χρειάζεται αρχικά ανά ώρα, μέχρις ότου σταθεροποιηθούν τα επίπεδα γλυκόζης για 6-8 ώρες. Τότε η συχνότητα των μετρήσεων γλυκόζης μπορεί να μειωθεί σε κάθε 2-3 ώρες. Για να αποφευχθούν ανεπιθύμητες διακυμάνσεις της γλυκόζης αίματος, ειδικά όταν γί-νονται διορθωτικές αλλαγές στο ρυθμό έγχυσης, πρέπει να ληφθεί υπόψη η φαρμακοδυναμική της ενδοφλέβιας χορήγησης ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της ενδοφλέβιας έγχυσης ινσουλίνης, η υπογλυ-καιμία, εάν συμβεί, είναι μικρής διάρκειας. Η ΕΦ ινσουλινοθερα-πεία παρέχει βασική ινσουλίνη στους βαριά πάσχοντες, οι οποίοι δε σιτίζονται. Εάν οι ασθενείς ξεκινήσουν να επανασιτίζονται, είναι καλό να χορηγούνται και bolus γευματικής ινσουλίνης. Σε περίπτω-ση χορήγησης αυξημένου ρυθμού ΕΦ ινσουλίνης για κάλυψη γευ-ματικών αναγκών ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας, όταν η μεταγευματική υπεργλυκαιμία παρέρθει, είναι υπαρκτός. Ως εκ τούτου είναι κα-λύτερα να μεταταχθεί ο ασθενής σε σχήμα ΥΔ ινσουλινοθεραπείας basal bolus, εφόσον αυτός σιτίζεται αξιόπιστα. Σε περίπτωση χορή-γησης ινσουλίνης Glargine η ΕΦ ινσουλίνη θα πρέπει να διακόπτε-ται 4 ώρες μετά τη χορήγηση της Glargine. Για μεγαλύτερη άνεση συστήνεται η χορήγηση της Glargine πριν το γεύμα με ταυτόχρονη χορήγηση αναλόγου ταχείας δράσης, οπότε η διακοπή της ΕΦ ιν-σουλίνης μπορεί να γίνει μετά μισή ώρα. Η ολική ημερήσια δόση προσδιορίζεται από την ημερήσια δόση της ΕΦ ινσουλίνης, όταν ο ασθενής δε σιτιζόταν. Το στρες του χειρουργείου ή της βαριάς νόσου αυξάνει τις βασικές ανάγκες σε ινσουλίνη και, καθώς αυτά ελαττώ-νονται προοδευτικά, ελαττώνονται και αυτές. Έτσι μείωση της συ-νολικής ημερήσιας δόσης σε σχέση με την ημερήσια ΕΦ ινσουλίνη κατά 25-30% φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική και ασφαλής. Σε ασθενής με υπεργλυκαιμία του στρες οι δόσεις ινσουλίνης μπορούν να μειώνονται περαιτέρω μέχρι και διακοπής της ινσουλίνης με τη βελτίωση της κατάστασης. Λόγω του ότι οι ασθενείς αυτοί που βγαί-


νουν από τη βαριά νόσηση συνήθως δε σιτίζονται καλά τις πρώτες ημέρες μετά τη μετάταξη, καλό είναι η γευματική δόση τις ημέρες αυτές να μην ξεπερνά το 10% της συνολικής ημερήσιας δόσης. Η δόση αυτή αυξάνεται βαθμιαία, καθώς αυξάνεται και η θερμιδική πρόσληψη του ασθενούς.

ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΣ ΣΤΟ ΧΕΙΡΟΥΡΓΕΙΟ

Η χειρουργική επέμβαση επηρεάζει την ομοιοστασία της γλυκό-ζης λόγω του νοσήματος, για το οποίο απαιτείται η επέμβαση του συνοδού άγχους, των πιθανών φαρμάκων που χορηγούνται κατά τη διάρκεια της επέμβασης, της νάρκωσης και της νηστείας που προη-γείται του χειρουργείου. Σημαντικό ρόλο παίζει η μεταβολική απά-ντηση στο χειρουργικό τραύμα, το οποίο προκαλεί ορμονικές αλ-λαγές, που οδηγούν σε υπέρμετρο καταβολισμό και υπεργλυκαιμία.

Κατά την προεγχειρητική περίοδο, 2-3 ημέρες πριν το χειρουρ-γείο, απαιτείται ρύθμιση του σακχάρου στα επιθυμητά επίπεδα και έλεγχος του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η ύπαρξη νευροπά-θειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος συσχετίζεται με αυξημέ-νο κίνδυνο αιφνίδιου θανάτου λόγω καρδιοαναπνευστικής ανακο-πής κατά τη διάρκεια της αναισθησίας και με πρόκληση επεισοδί-ου πτώσης της αρτηριακής πίεσης ή εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια της επέμβασης. Εάν ο ασθενής με ΣΔτ2 λαμβά-νει δισκία, διακόπτονται οι σουλφονυλουρίες μακράς δράσης και η μετφορμίνη. Αντικαθιστώνται με άλλα δισκία βραχείας δράσης ή μετατάσσεται σε ινσουλίνη. Εάν χρησιμοποιείται ανάλογο ινσου-λίνης βραδείας δράσης από τον ασθενή, κάποιοι συνιστούν να μη χορηγηθεί το προηγούμενο βράδυ της επέμβασης και στη θέση του να χορηγηθεί αντίστοιχη δόση ισοφανικής ινσουλίνης, της οποίας η δράση μειώνεται πολύ μετά το επόμενο πρωί. Αντιθέτως άλλοι συ-νιστούν τη χορήγησή του είτε σε μειωμένη είτε σε ολόκληρη δόση, ανάλογα με το πόσο μειώνεται η γλυκόζη κατά τη διάρκεια της νύ-χτας και από το εάν ο ασθενής χρειαστεί συνεχή ΕΦ ινσουλίνη κατά τη διάρκεια του χειρουργείου ή όχι. Αυτό είναι πολύ σημαντικό σε ασθενείς με ΣΔτ1, όπου η ύπαρξη βασικής ινσουλίνης προστατεύ-ει από διαβητική κετοξέωση σε περίπτωση διακοπής της συνεχούς ΕΦ έγχυσης ινσουλίνης. Και στο ΣΔτ2 η συνέχιση χορήγησης βασι-


κής ινσουλίνης συμβάλλει στην ευκολότερη μετάβαση από την ΕΦ στην ΥΔ ινσουλίνη με την επανέναρξη της σίτισης. Οπωσδήποτε α-παιτούνται συχνές μετρήσεις σακχάρου και αυξημένη προσοχή για αποφυγή είτε υπεργλυκαιμίας είτε υπογλυκαιμίας. Η μόνη δημοσι-ευμένη μελέτη δείχνει ότι δεν υπάρχει πρόβλημα, εάν χορηγηθεί το ανάλογο βραδείας δράσης περιεγχειρητικά. Κατά τη διεγχειρητική περίοδο συνιστάται προγραμματισμός του χειρουργείου νωρίς το πρωί, καλή ενυδάτωση και χορήγηση γλυκόζης ενδοφλεβίως, με ε-παρκή ποσότητα ινσουλίνης στο ίδιο διάλυμα (D/W 5% 1000 cc + 15 U ινσουλίνη ταχείας δράσης + 1-3 amp KCl, με ρυθμό 40-50 σταγ./min) ή σε χωριστά διαλύματα (D/W 5% με ρυθμό 40-50 σταγ./min και ανθρώπινη ινσουλίνη ταχείας δράσης 25 U σε 500 cc N/S 0,9%, με ρυθμό 30 μικροσταγ./min, δηλ. 1,5 U/h). Η ινσουλίνη μπορεί να χορηγηθεί και μέσω αντλίας με ηλεκτρονική ρύθμιση της δόσης με σύριγγα, η οποία συνήθως περιέχει 100 ml NaCl 0,9% και 100 μο-νάδες ινσουλίνης ταχείας δράσης. Μπορούν να χορηγηθούν μέσω της αντλίας αυτής δόσεις ινσουλίνης από 0,5 μονάδες/ώρα. Κάποιοι συγγραφείς συστήνουν χορήγηση διαλύματος 0,45% NaCl σε D/W 5% +1-3 amp KCl για λόγους αποφυγής υπονατριαιμίας, που μπο-ρεί να προκληθεί από το υπότονο διάλυμα D/W 5%, ιδίως σε παι-διατρικούς ασθενείς. Σε περίπτωση που προκύψει υπονατριαιμία χωρίς ενδείξεις υπερφόρτωσης με υγρά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί διάλυμα 0,9% NaCl σε D/W 5% +1-3 amp KCl. Στην περίπτωση αυτή υπάρχει ο κίνδυνος της υπερχλωραιμικής μεταβολικής οξέωσης. Ο έλεγχος ηλεκτρολυτών του ορού θα πρέπει να γίνεται καθημερινά, μέχρις ότου ο ασθενής αρχίζει να σιτίζεται. Οι στόχοι της περι- και μετεγχειρητικής φροντίδας είναι: 1. η χορήγηση γλυκόζης ως καύσι-μο για πρόληψη πρωτεόλυσης, λιπόλυσης και κετογένεσης, 2. η δι-ατήρηση γλυκόζης πλάσματος ανάμεσα στα 110 και 180 mg/dl, 3. η διατήρηση φυσιολογικού ενδοαγγειακού όγκου, 4. η διατήρηση των ηλεκτρολυτών του ορού σε φυσιολογικά όρια, 5. η διατήρηση φυ-σιολογικής καρδιακής και νεφρικής λειτουργίας και 6. η χορήγηση κατάλληλης αναισθησίας, έτσι ώστε να ελαττωθεί η μετεγχειρητική υπερέμεση και να καταστεί δυνατή η ταχύτερη επανέναρξη σίτισης.

Κατά τη μετεγχειρητική περίοδο χορηγείται γλυκόζη και ινσου-λίνη ενδοφλεβίως, όσο ο ασθενής δε σιτίζεται από το στόμα. Μία με δύο ώρες πριν τη διακοπή της παρεντερικής σίτισης, χορηγείται


ινσουλίνη υποδορίως και τις επόμενες δύο με τρεις ημέρες ο διαβη-τικός λαμβάνει τρεις δόσεις ταχείας δράσης ινσουλίνης με μία δόση μέσης δράσης προ του ύπνου. Την τέταρτη ημέρα επανέρχεται στην αγωγή που ακολουθούσε πριν την επέμβαση.

Εάν ο διαβητικός πρόκειται να υποβληθεί σε μικροεπέμβαση με παράλειψη όχι περισσότερων από ένα γεύμα, η συνεχής ενδο-φλέβια έγχυση ινσουλίνης δεν είναι απαραίτητη. Καλό είναι να χο-ρηγηθεί το διάλυμα Ringer’s Lactate (Hartmann’s solution) αντί για 0,9% NaCl για αποφυγή μεταβολικής υπερχλωραιμικής οξέωσης. Εάν η τιμή γλυκόζης είναι χαμηλή, μπορεί να χορηγηθεί παράλληλα διάλυμα γλυκόζης. Στη διεγχειρητική περίοδο χορηγείται ινσουλίνη ταχείας δράσης υποδορίως, δε χορηγείται η πρωινή δόση ινσουλί-νης ή των δισκίων και ελέγχεται η γλυκόζη αίματος ανά δύο ώρες. Κατά τη μετεγχειρητική περίοδο επαναχορηγείται το προηγούμενο θεραπευτικό σχήμα.

Σε ασθενείς που ευρίσκονται σε αντλία ινσουλίνης τα υπάρχο-ντα στοιχεία από μελέτες δεν είναι μέχρι τώρα πολλά. Γενικώς, αν η περίοδος νηστείας είναι βραχεία, ο ασθενής μπορεί να διατηρήσει την αντλία στο βασικό ρυθμό της, έως ότου επαναρχίσει η σίτιση. Χρειάζονται συχνές μετρήσεις γλυκόζης και ηλεκτρολυτών ιδίως σε περίπτωση που η αντλία διακοπεί για οποιοδήποτε διάστημα όχι όμως πέραν των δύο ωρών (κίνδυνος σοβαρής υπερκαλιαιμίας). Σε περίπτωση που πρόκειται να παραλειφθούν περισσότερα από δύο γεύματα, είναι καλό να διακοπεί η αντλία και ο ασθενής να τεθεί σε συνεχή ΕΦ έγχυση ινσουλίνης. Είναι απαραίτητο να διατηρούνται καλή αρτηριακή πίεση και ενυδάτωση του ασθενούς, γιατί η υπό-ταση ελαττώνει την άρδευση του δέρματος και κατά συνέπεια την απορρόφηση της ινσουλίνης. Ομοίως το στρες της επέμβασης και συνυπάρχουσες λοιμώξεις μπορούν να μεταβάλλουν τις ανάγκες σε ινσουλίνη και να χρειαστεί τροποποίηση βασικού ρυθμού ή χορή-γηση επιπλέον διορθωτικών δόσεων bolus από τον ίδιο τον ασθενή, εφόσον αυτός είναι σε καλή κατάσταση ή τη διαβητολογική ομάδα. Αν δεν επιτευχθεί διατήρηση γλυκόζης εντός των καθορισμένων στόχων, συνιστάται διακοπή της αντλίας και χορήγηση ινσουλίνης στάγδην ΕΦ. Στην περίπτωση αυτή η αντλία επανατοποθετείται, όταν η σίτιση επαναρχίσει, και η ΕΦ ινσουλίνη διακόπτεται 30 min μετά την πρώτη γευματική δόση. Εννοείται ότι ο ασθενής πρέπει να


ενημερωθεί ότι τις πρώτες μετεγχειρητικές ημέρες μπορεί να παρα-τηρηθεί γλυκαιμική αστάθεια και είναι δυνατό να απαιτηθούν τρο-ποποιήσεις αγωγής και διορθωτικές δόσεις.

Σε περίπτωση επείγουσας χειρουργικής επέμβασης ο στόχος είναι η γλυκόζη <180 mg/dl και είναι αυτονόητο ότι πρέπει να ελέγχεται συχνά. Σε περίπτωση που υπερβεί το όριο αυτό, χορηγείται συνε-χής ΕΦ έγχυση ινσουλίνης, έως ότου ο ασθενής αρχίσει εν νέου την πρόσληψη τροφής και υγρών. Καλό είναι να μετρηθεί και η HbA1c για εκτίμηση της προεγχειρητικής ρύθμισης και καθορισμό της με-τέπειτα θεραπείας. Η εμπλοκή της διαβητολογικής ομάδας και της ομάδας εντατικής θεραπείας είναι απαραίτητη στις περιπτώσεις αυ-τών του υψηλού κινδύνου χειρουργικών ασθενών. Γενικώς η περι-εγχειρητική περίοδος με τις πιθανές επιπλοκές της και τις πιθανές απρόβλεπτες διακυμάνσεις στη σίτιση και τη γενικότερη κατάσταση του ασθενούς (λοιμώξεις, μετεγχειρητικός πόνος, επίπεδο σωματι-κής δραστηριότητας, ψυχολογική επιβάρυνση) είναι πολύ κρίσιμη για την έκβαση και η γλυκαιμική ρύθμιση απαιτεί εμπειρία και ε-πιδεξιότητα εκ μέρους των κλινικών διαβητολόγων και απαιτείται στενή συνεργασία με τους χειρουργούς και τους αναισθησιολόγους.

Στην υπεργλυκαιμία από καταπόνηση (stress hyperglycemia) η αντιμετώπισή της πρέπει να είναι τόσο επιθετική, όσο και στον προ-ϋπάρχοντα γνωστό διαβήτη στην οξεία φάση. Έχει ήδη αναφερθεί ότι ασθενείς με αυτό το είδος της υπεργλυκαιμίας είναι σε αυξημέ-νο κίνδυνο μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας. Εάν η υ-περγλυκαιμία παραμείνει μετά την παρέλευση της οξείας φάσης, η διάγνωση του διαβήτη είναι βέβαιη και οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να αντιμετωπιστούν όπως αυτοί με γνωστό διαβήτη. Εάν υποχωρή-σει, θα χρειαστεί να υποβληθούν σε μέτρηση γλυκόζης νηστείας ή δοκιμασία ανοχής γλυκόζης περίπου έξι εβδομάδες μετά την έξο-δο από το νοσοκομείο, για να προσδιοριστεί εάν πάσχουν από ΣΔ, όπως ακριβώς και οι ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα και υπεργλυκαιμία του στρες. Ομοίως είναι απαραίτητος ο καθημερι-νός έλεγχος των άκρων ποδών και των άλλων σημείων πίεσης για έγκαιρη ανίχνευση κατακλίσεων. Ταυτόχρονα οι σωστές και σαφείς οδηγίες προς τους συναδέλφους και το νοσηλευτικό προσωπικό εκ μέρους της διαβητολογικής ομάδας είναι απαραίτητες για την απο-φυγή καταστροφικών συμβαμάτων, που θα μπορούσαν να συμβούν


από τη λανθασμένη εφαρμογή της ινσουλινοθεραπείας. Η διαρκής εκπαίδευση του προσωπικού του νοσοκομείου στα θέματα αυτά και ο καθημερινός έλεγχος θεωρούνται άκρως απαραίτητα.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ

Η υπεργλυκαιμία συμβαίνει συχνά σε ασθενείς με εντερική δια-τροφή και συμβάλλει στην κακή έκβαση αυτών των ασθενών. Τα σκευ-άσματα εντερικής διατροφής με χαμηλό ποσοστό υδατανθράκων και τροποποιημένο περιεχόμενο σε λιπαρά προκαλούν μικρότερη αύξηση της γλυκόζης και πρέπει να χρησιμοποιούνται, όπου είναι δυνατό. Η επίμονη υπεργλυκαιμία θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσχεδια-σμένα σχήματα ινσουλινοθεραπείας. Έχουν χρησιμοποιηθεί σχήματα με ινσουλίνη glargine ανά 24 ώρες, μείγματα 70/30 κάθε 8 ώρες και συν-δυασμός ΝΡΗ ανά 12ωρο με ανθρώπινη ταχείας δράσεως ανά 6ωρο, αλλά οι μελέτες είναι περιορισμένες. Είναι δυνατό να χρησιμοποιη-θεί και διορθωτική ινσουλινοθεραπεία με ανθρώπινη ταχείας δράσης ανά 6ωρο, όταν είναι επιθυμητή μια μικρότερη ινσουλιναιμική αιχμή.

Ανεξάρτητα από το χρησιμοποιούμενο σχήμα η συνολική ημερή-σια δόση ινσουλίνης ανέρχεται από 0,3 έως 0,6 μονάδες ανά Κg ΒΣ. Η αρχική αυτή δόση πρέπει να αναπροσαρμόζεται καθημερινά ανά-λογα με τις τιμές γλυκόζης και το ποσό των διορθωτικών δόσεων που χορηγήθηκε την προηγούμενη ημέρα. Ένα 80% της συνολικής διορ-θωτικής δόσης πρέπει να προστεθεί στη δόση της βασικής ινσουλίνης (μέσης ή μακράς διάρκειας δράσης) την επόμενη ημέρα. Ο στόχος είναι ένα σχήμα που θα διατηρεί τα επίπεδα γλυκαιμίας στα επιθυ-μητά όρια, ενώ ο ασθενής θα ευρίσκεται σε συνεχή εντερική διατρο-φή. Σε περίπτωση που η εντερική διατροφή χορηγείται μόνο κατά τη διάρκεια της νύχτας, είναι καλύτερο να χορηγείται η ινσουλίνη ΝΡΗ με την έναρξη της εντερικής σίτισης. Εάν στους ασθενείς αυτούς χο-ρηγούνται ημερήσια γεύματα, είναι καλό να χορηγείται ταχείας δρά-σης ανάλογο ινσουλίνης για την κάλυψη του γεύματος την ώρα του χορηγούμενου γεύματος. Η μεγαλύτερη πρόκληση στην αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας σχετιζόμενης με την εντερική διατροφή είναι η υ-πογλυκαιμία που μπορεί να προκληθεί από απρόβλεπτη διακοπή της εντερικής σίτισης. Εάν υπάρχει σχέδιο διακοπής σίτισης, η ινσουλί-νη πρέπει να ρυθμιστεί αναλόγως. Αν η εντερική διατροφή διακοπεί


απρόσμενα για διάστημα μεγαλύτερο των 2 ωρών, κάθε χορηγούμε-νη ινσουλίνη πρέπει να σταματήσει και η χορήγηση DW 10% ΕΦ με ρυθμό ανάλογο της εντερικής διατροφής είναι απαραίτητη για πρό-ληψη υπογλυκαιμίας. Καλό είναι να υπάρχει ένα σταθερό πρωτόκολ-λο αντιμετώπισης τέτοιων καταστάσεων. Έλεγχος ηλεκτρολυτών και χορήγηση επαρκούς ύδατος είναι απαραίτητα. Η αφυδάτωση συμ-βαίνει συχνά σε ασθενείς με εντερική διατροφή και είναι σημαντικός παράγοντας υπεργλυκαιμίας που παραβλέπεται συχνά.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΥΠΕΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΕ ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΟΦΗ

Υπεργλυκαιμία συμβαίνει συχνά σε ασθενείς υπό ολική παρε-ντερική διατροφή και σχετίζεται με κακή έκβαση. Η ήπια υπεργλυ-καιμία μπορεί να αντιμετωπιστεί προσθέτοντας ως αρχική δόση 0,1 μονάδες ινσουλίνης ταχείας δράσης ανά γραμμάριο υδατανθράκων στο σάκο της παρεντερικής διατροφής. Αν η γλυκόζη παραμένει υ-ψηλή, είναι δυνατό την επόμενη ημέρα να χορηγηθεί επιπροσθέ-τως το 80% της συνολικής διορθωτικής δόσεως του προηγουμένου 24ώρου. Σε περίπτωση πολύ αυξημένων τιμών γλυκόζης η ινσουλίνη χορηγείται σε ξεχωριστό διάλυμα ΕΦ έγχυσης για ταχύτερη διόρθω-ση της υπεργλυκαιμίας. Σε σταθεροποίηση των τιμών της γλυκόζης η συνολική 24ωρη ΕΦ χρησιμοποιούμενη δόση μπορεί να θεωρηθεί ως η συνολικά απαιτούμενη ημερήσια δόση ινσουλίνης και το 75% αυτής να προστεθεί στο διάλυμα της παρεντερικής διατροφής. Α-σθενείς ήδη ευρισκόμενοι σε ινσουλινοθεραπεία προ της εισαγωγής τους μπορούν να ωφεληθούν, αν το 40% της ολικής απαιτούμενης δόσης χορηγηθεί ως βασική ινσουλίνη ΥΔ και το υπόλοιπο ως ινσου-λίνη ταχείας δράσεως στην παρεντερική διατροφή. Όταν διακοπεί η παρεντερική διατροφή, ο γλυκαιμικός έλεγχος μπορεί να διατη-ρηθεί με την ΥΔ βασική ινσουλίνη, ενώ προστίθεται προγευματική ινσουλίνη ταχείας δράσης, καθώς ο ασθενής αρχίζει να σιτίζεται.

ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗΣ ΣΕ ΚΟΡ-ΤΙΚΟΕΙΔΗ

Είναι γνωστό ότι η κορτικοθεραπεία δρα αντίθετα με την ινσου-λίνη και αυξάνει το σάκχαρο κυρίως μέσω αναστολής πρόσληψης


γλυκόζης από τους μυς. Ιδιαίτερα αυξάνονται τα μεταγευματικά ε-πίπεδα γλυκόζης, με αποτέλεσμα να απαιτείται αύξηση των προγευ-ματικών δόσεων ινσουλίνης και του ποσοστού που χορηγείται ως ινσουλίνη bolus στα σχήματα basal bolus σε ασθενείς που λαμβά-νουν κορτικοειδή. Όταν η κορτιζόνη μειώνεται, είναι απαραίτητο να μειωθούν και οι δόσεις ινσουλίνης για αποφυγή υπογλυκαιμίας. Τα ινσουλινοεκκριταγωγά φάρμακα και η ακαρβόζη θεωρούνται φάρμακα πρώτης επιλογής για πρωτοεμφανιζόμενη, ήπια υπεργλυ-χαιμία. Αργότερα μπορεί να προστεθούν μετφορμίνη και γλιταζό-νες, αν χρειαστεί. Θεραπεία εκλογής για κάθε ασθενή με μέτρια ή μεγάλη υπεργλυκαιμία, ιδίως σε έδαφος ηπατικής ή νεφρικής α-νεπάρκειας, θεωρείται η ινσουλίνη και συνήθως η ταχείας δράσης είναι απαραίτητη. Σ’ αυτούς με μεγάλες δόσεις κορτικοειδών ενδο-φλεβίως χορηγείται ενδοφλέβια ινσουλίνη. Τέλος υπάρχουν αρκετές μελέτες για τη συνδυασμένη χρήση δισκίων και ινσουλίνης, αν και δεν υπάρχουν ενδείξεις για την υπεροχή τους έναντι της μεμονωμέ-νης χρήσης ινσουλίνης στην υπεργλυκαιμία από κορτικοειδή, όταν τα δισκία δεν είναι αποτελεσματικά.

ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ

Οι λοιμώξεις, ανεξαρτήτως μικροβιακού παράγοντα που τις προ-καλεί, αποτελούν αιτία αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης λόγω αντισταθμιστικών ορμονών, που οφείλονται στην καταπόνηση και οδηγούν σε αύξηση των αναγκών σε ινσουλίνη, που συχνά συνοδεύ-ει την οξεία νόσο. Οι ανάγκες σε ινσουλίνη αυξάνονται θεαματικά και συνήθως εμφανίζεται απορύθμιση του διαβήτη κατά τη διάρ-κεια της νοσηλείας.

Στο νοσηλευόμενο ασθενή στόχος είναι η επίτευξη των επιθυμη-τών επιπέδων γλυκαιμίας, με όποιον φαρμακευτικό παράγοντα είναι δυνατό, κατά περίπτωση. Για να επιτευχθεί καλή γλυκαιμική ρύθ-μιση, πιθανόν, ανάλογα με το είδος και τη βαρύτητα της λοίμωξης αλλά ανάλογα και με τη σοβαρότητα της μεταβολικής διαταραχής να χρειαστεί ο ασθενής να ακολουθήσει αγωγή με ινσουλίνη. Κατά την έξοδό του από το νοσοκομείο όμως θα πρέπει να ακολουθήσει την αντιδιαβητική θεραπεία που λάμβανε προ της νοσηλείας, αν ήταν καλά ρυθμισμένος.


ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Όπως και με την υπεργλυκαιμία, η υπογλυκαιμία στους νοση-λευόμενους ασθενείς συνδέεται με ανεπιθύμητα συμβάματα βρα-χυπρόθεσμα και μακροπρόθεσμα. Η υπογλυκαιμία, ειδικά στους ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς, είναι ο σημαντικότερος λόγος μη εντατικοποίησης της επίτευξης της γλυκαιμικής ρύθμισης. Στο νοσοκομείο πολλοί επιπρόσθετοι παράγοντες κινδύνου για υπογλυ-καιμία υπάρχουν ακόμα και σε ασθενείς που δεν ήταν καλά ρυθ-μισμένοι πριν. Οι ασθενείς που δεν είχαν διαβήτη πριν, όπως και αυτοί που ήταν διαβητικοί, μπορεί να βιώσουν υπογλυκαιμία λόγω τροποποιημένου διαιτολογίου, καρδιακής ανεπάρκειας, νεφρικής ή ηπατικής νόσου, κακοήθειας, λοίμωξης ή σήψης.

Για την πρόληψη της υπογλυκαιμίας πρέπει να λαμβάνονται υ-πόψη οι παράγοντες κινδύνου για υπογλυκαιμία, όπως οι τροποποι-ημένες διατροφικές συνήθειες, η ναυτία, η καρδιακή ανεπάρκεια, η νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, η κακοήθεια, η λοίμωξη ή σήψη και ιατρογενείς παράγοντες (απότομη μείωση κορτικοειδών, μείω-ση του χορηγούμενου ορού D/W, απρόσμενη διακοπή εντερικής ή παρεντερικής διατροφής) (Πίνακας 2).

Για να αποφευχθεί υπογλυκαιμία, πρέπει να επανεκτιμάται η ιν-σουλινοθεραπεία, όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι <100 mg/dl. Όταν τα επίπεδα γλυκόζης είναι <70 mg/dl, πρέπει να τροποποιείται το σχήμα, εκτός αν το επεισόδιο εξηγείται από άλλους παράγοντες. Η έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση της ήπιας προς μέτρια υ-

Πίνακας 2. Παράγοντες κινδύνου για υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν ινσουλίνη

•Αιφνίδια μείωση ή διακοπή της σίτισης από το στόμα•Ναυτία•Απρόσμενη διακοπή της παρεντερικής σίτισης•Μείωση ή διακοπή της χορήγησης διαλύματος γλυκόζης•Νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια•Κακοήθεια•Λοίμωξη-σήψη•Μείωση δόσης κορτικοειδών


πογλυκαιμίας (69-40 mg/dl) μπορεί να προλάβει την επιδείνωση σε σοβαρό επεισόδιο με δυνητικά ανεπιθύμητες συνέπειες.

ΠΛΑΝΟ ΕΞΟΔΟΥ ΑΠΟ ΤΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ

Η τιμή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης είναι χρήσιμη ερ-γαστηριακή εξέταση, για να καθορίσει την κατάλληλη θεραπευτι-κή στρατηγική κατά την έξοδο του ασθενούς από το νοσοκομείο. Γενικώς στόχος είναι HbA1c <7%, αλλά σε περιπτώσεις ασθενών μεγάλης ηλικίας ή με ασθένειες που ελαττώνουν το προσδόκιμο ε-πιβίωσης υψηλότερα επίπεδα HbA1c γίνονται αποδεκτά. Αν και η ινσουλίνη είναι απαραίτητη κατά τη νοσηλεία, πολλοί ασθενείς δε θα χρειαστούν ινσουλίνη μετά την έξοδο. Οι νεοδιαγνωσθέντες α-σθενείς αντιμετωπίζονται βάσει των κατευθυντήριων οδηγιών για έναρξη αντιδιαβητικής αγωγής ανάλογα με τη βαρύτητα της υπερ-γλυκαιμίας τους. Ασθενείς με προϋπάρχοντα σακχαρώδη διαβήτη και καλό μεταβολικό έλεγχο με αποδεκτά επίπεδα HbA1c μπορούν να συνεχίσουν με την προ της νοσηλείας θεραπευτική αγωγή τους (είτε δισκία είτε σχήμα ινσουλινοθεραπείας). Ασθενείς με όχι καλό μεταβολικό έλεγχο αντιμετωπίζονται με εντατικοποίηση της αγω-γής τους είτε με ενίσχυση του από του στόματος σχήματος με αύ-ξηση της δόσης ή προσθήκη νέου φαρμάκου είτε με προσθήκη βα-σικής ινσουλίνης είτε τέλος με χορήγηση πλέον σύνθετου σχήματος ινσουλινοθεραπείας.

Η HbA1c καθορίζει τις αλλαγές αυτές. Σε ασθενείς που μετα-τάσσονται σε ινσουλίνη η εκπαίδευση είναι απαραίτητη. Ενώ κατά τη νοσηλεία το σχήμα basal bolus είναι συνήθως απαραίτητο για λόγους ευελιξίας, αυτό το σχήμα μπορεί να μην είναι απαραίτητο ή εφικτό σε εξωνοσοκομειακές συνθήκες. Για πολλούς ασθενείς με ΣΔτ2 επαρκούν είτε η βασική ινσουλίνη σε συνδυασμό με δισκία είτε δύο δόσεις έτοιμου μείγματος ινσουλινών συνήθως 70/30. Είναι απαραίτητο να ληφθούν υπόψη το πρόγραμμα γευμάτων του ασθε-νούς, οι καθημερινές δραστηριότητές του και η ικανότητα να κάνει την ινσουλίνη μόνος του καθώς και, ιδίως σήμερα με την οικονομι-κή κρίση, οι οικονομικοί πόροι του και η ασφαλιστική κάλυψή του. Σε συνθήκες σύντομης νοσηλείας, όπως συχνά γίνεται σήμερα, η εκπαίδευση που είναι εφικτή κατά τη διάρκεια της παραμονής στο


νοσοκομείο είναι μόνο η απαραίτητη για την επιβίωση του ασθε-νούς. Αυτή περιλαμβάνει τις βασικές αρχές που αφορούν το σχεδι-ασμό των γευμάτων, την ασφαλή χορήγηση ινσουλίνης και δισκίων και την αναγνώριση και αντιμετώπιση της υπογλυκαιμίας. Ασθενείς με πρωτοδιαγνωσθέντα διαβήτη, νέοι στην ινσουλίνη ή με ελλείψεις στην εκπαίδευσή τους καλό είναι να παραπέμπονται στα εξωτερικά ιατρεία για πληρέστερη εκπαίδευση.


Η αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη και της υπογλυκαι-μίας κατά τη διάρκεια της νοσηλείας στο νοσοκομείο είναι πολύ ση-μαντική για την καλύτερη έκβαση του ασθενούς. Η ινσουλίνη είναι το καλύτερο μέσο για αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας στο νοσο-κομείο αλλά η σωστή εφαρμογή της είναι κάποτε δύσκολη με δεδο-μένα το στρες της νόσου, την απρόβλεπτη σίτιση των ασθενών και τους περιορισμούς στη φροντίδα που έχουν σχέση με το προσωπικό και τις συνθήκες του νοσοκομείου. Η κατανόηση του φυσιολογικού τρόπου χορήγησης ινσουλίνης και η χρησιμοποίηση και των τριών συστατικών της ινσουλινοθεραπείας (βασικής, γευματικής και διορ-θωτικής) βοηθάει στην επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων και την ευ-ελιξία στην ινσουλινοθεραπεία. Τα πρωτόκολλα χορήγησης ΥΔ και ΕΦ ινσουλινοθεραπείας σε κάθε νοσοκομείο είναι απαραίτητα και κατευθύνουν τους ιατρούς και το νοσηλευτικό προσωπικό με στόχο την ελαχιστοποίηση των λαθών. Ο έγκαιρος και σωστός σχεδιασμός για τη θεραπεία του διαβήτη μετά την έξοδο από το νοσοκομείο μπορεί να οδηγήσει και στη σωστή εξωνοσοκομειακή ρύθμισή του.


1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014. Diabetes Care 2014, 37(suppl 1): S56-60

2. Draznin B, Gilden J, Golden SH, Inzucchi SE; PRIDE investigators, Baldwin D, Bode BW, et al. Pathways to quality inpatient management of hyper-glycemia and diabetes: a call to action. Diabetes Care 2013, 36: 1807-1814

3. Cheung NW, Napier B, Zaccaria C, Fletcher JP. Hyperglycemia is as-sociated with adverse outcomes in patients receiv ing total parenteral nutrition. Diabetes Care 2005, 28: 2367-2371


4. Donihi AC, DiNardo MM, DeVita MA, Korytkowski MT. Use of a standardized protocol to decrease medication errors and adverse events related to sliding scale insulin. Qual Saf Health Care 2006, 15: 89-91

5. Dronge AS, Perkal MF, Kancir S, Concato J, Aslan M, Rosenthal RA. Long-term glycemic control and postoperative infectious complications. Arch Surg 2006, 141: 375-380

6. Elia M, Ceriello A, Laube H, Sinclair AJ, Engfer M, Stratton RJ. Enteral nutri tional support and use of diabetes-specific formulas for patients with dia-betes: a system atic review and meta-analysis. Diabetes Care 2005, 28: 2267-2279

7. Furnary AP, Gao G, Grunkemeier GL, Wu Y, Zerr KJ, Bookin SO, et al. Continuous insulin infusion reduces mortality in patients with diabetes undergo ing coronary artery bypass grafting. J Thorac Cardiovasc Surg 2003, 125: 1007-1021

8. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, et al. Intensive insulin therapy and mortality among criti-cally ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009; 180: 821-827

9. Krikorian A, Ismail-Beigi F, Moghissi ES. Comparisons of different insulin infusion protocols: a review of recent literature. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2010, 13: 198-204

10. Krinsley JS. Association between hyper glycemia and increased hospital mortality in a heterogeneous population of critically ill patients. Mayo Clin Proc 2003, 78: 1471-1478

11. Levetan CS, Passaro M, Jablonski K, Kass M, Ratner RE. Unrecognized diabetes among hospitalized patients. Diabetes Care 1998, 21: 246-249

12. Modi A, Lipp A, Dhatariya K. An audit of a new diabetic management regime suitable for day and short stay surgery. Journal of One-Day Sur-gery 2009; 19(suppl): A2

13. NICE-SUGAR Study Investigators, Finfer S, Chittock DR, Su SY, Blair D, Foster D, Dhingra V, et al. Intensive versus conventional glucose con trol in critically ill patients. N Engl J Med 2009, 360: 1283-1297

14. Noschese M, Donihi AC, Koerbel G, Karslioglu E, Dinardo M, Curll M, et al. Effect of a diabetes order set on glycaemic management and control in the hospital. Qual Saf Health Care 2008, 17: 464-468

15. O’Sullivan CJ, Hynes N, Mahendran B, Andrews EJ, Avalos G, Tawfik S, et al. Haemoglobin A1c (HbA1c) in non-diabetic and diabetic vascular patients. Is HbA1c an independent risk factor and predictor of adverse outcome? Eur J Vasc Endovasc Surg 2006; 32: 188-197

16. Schnipper JL, Ndumele CD, Liang CL, Pendergrass ML. Effects of a subcutaneous insulin protocol, clinical education, and com puterized order set on the quality of inpatient management of hyperglycemia: results of a clinical trial. J Hosp Med 2009, 4: 16-27


17. Umpierrez GE, Smiley D, Zisman A, Prieto LM, Palacio A, Ceron M, et al. Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes (RABBIT 2 Trial). Diabetes Care 2007, 30: 2181-2186

18. Umpierrez GE, Smiley D, Jacobs S, Peng L, Temponi A, Mulligan P, et al. Randomized study of basal-bolus insulin therapy in the inpatient management of patients with type 2 diabetes undergoing general surgery (RABBIT 2 surgery). Diabetes Care 2011, 34: 256-261

19. Varadhan KK, Lobo DN. A meta-analysis of randomised controlled trials of intravenous fluid therapy in major elective open abdominal surgery: getting the balance right. Proc Nutr Soc 2010, 69: 488-498

20. www.diabetologists-abcd.org.uk/JBDS/JBDS.htm. Management of adults with diabetes undergoing surgery and elective procedures: improving standards

Μελέτες έκβασης μετά την εντατικοποιημένη θεραπευτική παρέμβαση στο διαβήτη τύπου 2: οφέλη και κίνδυνοι

Ι.Μ. Ιωαννίδης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι μια μεταβολική νόσος, η οποία χαρακτηρίζεται από αυξημένες τιμές σακχάρου στο αίμα. Τα όρια σακχάρου στο αίμα, που θέτουν τη διάγνωση του διαβήτη, έχουν καθοριστεί βασιζόμενα στην εμφάνιση του κινδύνου αμφιβληστροειδοπάθειας (η αμφιβληστροειδοπάθεια είναι η πλέον χαρακτηριστική επιπλοκή του διαβήτη από τα μικρά αγγεία και αυ-ξάνει σαφώς και ευδιακρίτως πάνω από τα διαγνωστικά όρια των τιμών σακχάρου σε περισσότερες της μιας ομάδων πληθυσμών που έχουν μελετηθεί). Τα άτομα με διαβήτη όμως παρουσιάζουν σημα-ντικά αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών και από τα μεγάλα αγγεία. Οι επιπλοκές αυτές αποτελούν άλλωστε το κύριο αίτιο νο-σηρότητας και θνητότητας για τα άτομα αυτά. Ο κίνδυνος, επιδη-μιολογικά τουλάχιστον, φαίνεται μάλιστα ότι είναι αυξημένος και σε άτομα με τιμές σακχάρου χαμηλότερες από τις τιμές-όρια για τη διάγνωση (δηλαδή και άτομα που χαρακτηρίζονται προδιαβητι-κά παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο καρδιοαγγειακών επιπλοκών).

Η εμφάνιση των αθηροσκληρωτικών εκδηλώσεων είναι συχνό-τερη και πρωιμότερη και η εξέλιξή της ταχύτερη στα διαβητικά ά-τομα. Οι εκδηλώσεις της μακροαγγειοπάθειας (ή καλύτερα της αγ-γειοπάθειας των μεγάλων αγγείων) οφείλονται κυρίως σε προσβο-

218 Ι.Μ. Ιωαννίδης

λή των στεφανιαίων αγγείων, των αρτηριών των κάτω άκρων, των καρωτίδων και των αρτηριών του εγκεφάλου.

Η θνητότητα και η νοσηρότητα από τη μακροαγγειοπάθεια εί-ναι 2 έως 4 φορές μεγαλύτερη στα άτομα με διαβήτη. Από τους ε-νήλικες διαβητικούς περισσότεροι από 50% πεθαίνουν τελικά από νοσήματα που σχετίζονται με προσβολή των μεγάλων αγγείων. Οι μηχανισμοί της επιταχυνόμενης αθηροσκλήρυνσης στα διαβητικά άτομα δεν είναι πάντως απόλυτα γνωστοί και ξεκαθαρισμένοι. Η συσχέτιση της γλυκαιμίας με τα καρδιοαγγειακά επεισόδια γίνεται ακόμα πιο πολύπλοκη, αν συνυπολογίσει κανείς και τη συμβολή στον αυξημένο κίνδυνο της καρδιοαγγειακής νόσου (ΚΑΝ) τόσο των άλλων κλασικών παραγόντων κινδύνου (κάπνισμα, δυσλιπιδαιμία, υπέρταση), όσο και νέων παραγόντων κινδύνου, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη και η χαμηλού βαθμού χρόνια φλεγμονή (εκτιμάται από υψηλά επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας, hs CRP), καθώς και ποιοτικών αλλαγών γνωστών παραγόντων κιν-δύνου, όπως οι μικρές και πυκνές LDL.

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ ΣΤΗ ΜΕΙΩΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΩΝ

Η επιδημιολογική συσχέτιση της υπεργλυκαιμίας με τα καρδιoαγ-γειακά επεισόδια οδηγεί συχνά στο επιστημονικά λανθασμένο και παραπλανητικό συμπέρασμα, πως η θεραπεία της υπεργλυκαιμίας μπορεί να τα μειώσει ή και να τα προλάβει. Μέχρι πριν μερικές δε-καετίες δεν υπήρχαν μελέτες παρέμβασης που να έχουν σχεδιαστεί, για να ελέγξουν αυτό το ερώτημα. Οι μελέτες αυτές, στις οποίες και θα αναφερθούμε, οδήγησαν σε αποτελέσματα αντιφατικά που επιδέχονται πολλές ερμηνείες. Η δυσκολία ερμηνείας των αποτε-λεσμάτων μεγάλων μελετών σε άτομα με ΣΔτ2 έχει πολλές δικαιο-λογίες. Η παρέμβαση σε άτομα με ΣΔτ2 για την επίτευξη γλυκαιμι-κού ελέγχου φαίνεται πως έχει διαφορετικά αποτελέσματα, αν γί-νει έγκαιρα (αμέσως με την εμφάνιση της νόσου) σε σχέση με την καθυστερημένη παρέμβαση. Οι εγκαταστημένες αγγειακές βλάβες μετά από μακρόχρονη ανεπαρκή ρύθμιση δε φαίνεται να αντιστρέ-φονται ή έστω να αναχαιτίζονται με μια σχετικά μικρής διάρκειας καλή ρύθμιση. Παράλληλα τα άτομα με εγκαταστημένες αγγειακές

Εντατικοποιημένη θεραπεία στο διαβήτη τύπου 2 219

βλάβες είναι πιο ευάλωτα στις καταστροφικές επιδράσεις της υπο-γλυκαιμίας, που συχνά αυξάνει δραματικά με τη χρήση τόσο σουλ-φονυλουριών, όσο και περισσότερο επιθετικής ινσουλινοθεραπείας προκειμένου να επιτευχθεί ευγλυκαιμία. Έτσι τα διαφορετικά απο-τελέσματα σχετίζονται με διαφορές στο σχεδιασμό της παρέμβα-σης που φαίνονται κρίσιμες και δημιουργούν τα εξής ερωτήματα: Η παρέμβαση έγινε νωρίς ή αργά στη διαδρομή της νόσου; Η πα-ρέμβαση έγινε, ενώ υπάρχουν ήδη εγκαταστημένες καρδιοαγγεια-κές επιπλοκές; Με ποιο τρόπο επιτυγχάνεται ο γλυκαιμικός έλεγχος (υπογλυκαιμίες, ειδικές δράσεις φαρμάκων);

Είναι γνωστό ότι τα αποτελέσματα της UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), της πρώτης μεγάλης προοπτικής μελέτης θεραπείας ατόμων με νεοεμφανιζόμενο ΣΔτ2 στην πρόληψη-μείωση εμφάνισης των καρδιοαγγειακών επεισοδίων ήταν πενιχρά και αμ-φιλεγόμενα. Στη μελέτη αυτή χρησιμοποιήθηκαν η μετφορμίνη (στα υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα), παλαιότερες σουλφονυλουρίες και ανθρώπινου τύπου ινσουλίνη.

Η μείωση των εμφραγμάτων του μυοκαρδίου (ΕΜ) με την ε-ντατικοποιημένη ρύθμιση του σακχάρου ήταν οριακά μη σημαντική (p=0,052, η σημαντικότητα είναι για p<0,05). Δεν παρατηρήθηκε όμως μείωση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων στο σύνολο τους. Ο γλυκαιμικός έλεγχος στη μεγάλη αυτή προοπτική μελέτη (UKPDS) δεν ήταν επαρκής ακόμα και στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας στο τέλος της μελέτης (Η HbA1c ήταν >7% και διέφε-ρε μόνο 0,9% από την ομάδα που αντιμετωπίστηκε συντηρητικά). Η τιμή 7% που αναφέρεται συχνά στην ανάλυση των αποτελεσμά-των ήταν η διάμεση τιμή στην ομάδα εντατικοποιημένης παρέμβα-σης και όχι η τιμή στο τέλος της μελέτης). Ο γλυκαιμικός έλεγχος παρουσίαζε επιδείνωση με την πάροδο του χρόνου ανεξάρτητα της θεραπείας, γεγονός που αποδόθηκε τόσο στην «αμυντική» προσαρ-μογή-τιτλοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής, όσο και, κυρίως δε σε αυτό, στη βαθμιαία έκπτωση της λειτουργικότητας του β κυττάρου του παγκρέατος. Τα άτομα της μελέτης αυτής (η πρώτη ουσιαστικά προοπτική μελέτη σε άτομα με ΣΔτ2 και τελικό σημείο έκβασης τις επιπλοκές από τα μικρά και μεγάλα αγγεία) ήταν, όπως ήδη ανα-φέρθηκε, άτομα με νέα διάγνωση διαβήτη (νεοδιαγνωσθέντα) και επομένως όχι πολύ υψηλού καρδιοαγγειακού κινδύνου.


Ερμηνείες για το ασαφές αποτέλεσμα αποτέλεσαν (για όσους πι-στεύουν στην αξία της γλυκαιμικής ρύθμισης) το μικρό σχετικά δι-άστημα παρακολούθησης, ο μικρός σχετικά αριθμός ασθενών και ο ανεπαρκής έλεγχος του σακχάρου που επιτεύχθηκε. Η μελέτη παρα-κολούθησης των ατόμων που συμμετείχαν στην UKPDS στη συνέ-χεια ανέδειξε στατιστικά σημαντική μείωση των εμφραγμάτων και της καρδιοαγγειακής θνητότητας μετά από χρόνια στα άτομα που είχαν τυχαιοποιηθεί στην ομάδα του εντατικού ελέγχου παρά τον παρόμοιο γλυκαιμικό έλεγχο με την ομάδα ελέγχου που παρουσίασαν στο διά-στημα της παρακολούθησης. Αναδείχτηκε από αυτή την παρατήρηση το φαινόμενο της ευεργετικής έγκαιρης ρύθμισης του διαβήτη προ-τείνοντας και τον όρο μεταβολική μνήμη (positive legacy effect- ευερ-γετική κληρονομιά της έγκαιρης καλής ρύθμισης, metabolic memory). Συνοπτικά από την UKPDS και τη μελέτη παρακολούθησης θα μπο-ρούσε κανείς να προτείνει: Θεραπεύστε έγκαιρα και επιθετικά και δείξτε υπομονή, για να δείτε τα αποτελέσματα στα μεγάλα αγγεία. Ο προβληματισμός για τον ανεπαρκή έλεγχο της καρδιοαγγειακής νόσου με τα αντιδιαβητικά δισκία αλλά και την ινσουλίνη ενέτεινε την άποψη ότι οι στόχοι μείωσης της γλυκόζης πλάσματος πρέπει να είναι πολύ πιο αυστηροί (Υπάρχουν επιδημιολογικά δεδομένα στον πληθυσμό ότι ο κίνδυνος καρδιοαγγειακής νόσου αυξάνει από επίπεδα HbA1c >5,5%).

Οι προβληματισμοί της UKPDS οδήγησαν στο σχεδιασμό μελε-τών (ACCORD, VADT, ADVANCE), στις οποίες ο έλεγχος θα ήταν πιο αυστηρός και τα άτομα που θα συμμετείχαν υψηλότερου καρδι-οαγγειακού κινδύνου (άτομα με μακρό χρόνο νόσου, συνυπάρχονες παράγοντες κινδύνου ή/και ήδη εγκαταστημένες καρδιοαγγειακές επιπλοκές) (Πίνακες 1 και 2).

Τα ερωτήματα σχετικά με το γλυκαιμικό έλεγχο, που προσπαθούν να απαντήσουν οι μελέτες αυτές είναι (δεν έχουν ξεκαθαρίσει οι απαντή-σεις ακόμα και μετά τη δημοσίευση των αποτελεσμάτων των μελετών):1. Μειώνονται οι επιπλοκές με τον καλό γλυκαιμικό έλεγχο;2. Μειώνονται όλες οι επιπλοκές (μικροαγγειακές και μακροαγγειακές);3. Παίζει ρόλο ο γλυκαιμικός στόχος ή και το μέσο επίτευξής του;

Με ποια φάρμακα;4. Παίζει ρόλο ο χρόνος παρέμβασης (νωρίς ή καθυστερημένα), κα-

θώς και η διάρκεια της καλής ρύθμισης;


Πίνακας 1. Χαρακτηριστικά των ατόμων που συμμετείχαν στις 3 μεγάλες μελέτες (ACCORD-VADT-ADVANCE)

ACCORD ADVANCE VADT

N 10,251 11,140 1,791

Μέση ηλικία 62 66 60,4

Διάρκεια διαβήτη 10 έτη 8 έτη 11,5 έτη

Ιστορικό ΚΑΝ 35% 32% 40%

ΔΜΣ 32,2 28 31,3

Μέση HbA1c στην έναρ-ξη της μελέτης

8,3% 7,5% 9,4%

Στατίνη 62% → 88% 28% → 47% 58% → 84%

Αντιαιμοπεταλιακό 54,5% → 75,5% 48% → 62% 76% → 93%

Διάρκεια μελέτης (έτη) 3,4 5,0 6,0

Στόχος HbA1c <6% vs 7-8% <6,5% vs “Συνήθης”

<6% vs 8-9%

Επιτευχθείσα HbA1c 6,4% και 7,5% 6,4% και 7,0% 6,9% και 8,4%

LDL στο τέλος 91 102 75

ΑΠ στο τέλος 127/67 136/74 127/69

Κάπνισμα 9,9% στο τέλος 8% στο τέλος 17% στην αρχή

Πίνακας 2. Συνοπτικά τα αποτελέσματα των τριών μεγάλων μελετών (ACCORD-VADT-ADVANCE)

Αποτελέσματα, εντατικός vs. συμβατικός έλεγχος

ACCORD ADVANCE VADT

HbA1c % 6,4 vs. 7,5* 6,4 vs. 7,0* 6,9 vs. 8,4*

Θάνατοι από κάθε αιτία % 5,0 vs. 4,0* 8,9 vs. 9,6 NA

Θάνατοι από ΚΑ επεισόδια % 2,6 vs. 1,8* 4,5 vs. 5,2 2,1 vs. 1,7

Μη θανατηφόρα ΕΜ % 3,6 vs. 4,6* 2,7 vs. 2,8 6,1 vs. 6,3

Σοβαρές υπογλυκαιμίες % 10,5 vs. 3,5* 2,7 vs. 1,5* 21,1 vs. 9,7*

Σωματικό βάρος kg 3,5 vs. 0,4* 0,0 vs. -1,0* NA

Προβλεπόμενος αριθμός επεισοδίων 2,9% 3,9% 6,7%

Παρατηρηθείς αριθμός επεισοδίων 2,3% 2,2% 5,6%

*Στατιστικά σημαντική διαφορά


Οι προβληματισμοί για τη σχέση της γλυκαιμίας με τις επιπλοκές της νόσου δημιουργούν και τα θεραπευτικά ερωτήματα (Μερικά είναι θεωρητικά και ίσως δεν απαντηθούν ποτέ από τυχαιοποιημένες μελέτες):1. Αν οι επιπλοκές σχετίζονται με την HbA1c (επιδημιολογικά επι-

βεβαιωμένο), τότε το φορτίο κινδύνου αποτελείται από το «γι-νόμενο» του χρονικού διαστήματος που παραμένει κανείς αρύθ-μιστος επί το επιπλέον του φυσιολογικού γλυκαιμικού φορτίου. Έτσι, αν έχει κανείς 10 έτη αρύθμιστο διαβήτη, μπορεί κανείς να αντιστρέψει το τοπίο με 2-3 χρόνια παρέμβαση; (Αρνητική μετα-βολική μνήμη ή αρνητικό φαινόμενο κληρονομιάς).

2. Μπορούμε να ξεχωρίσουμε την επίτευξη του γλυκαιμικού στόχου από το μέσο επίτευξής της;Οι περισσότερες μελέτες σχεδιάζονται με στόχο την επίτευξη

συγκεκριμένου στόχου ευγλυκαιμίας. Μερικές βασίζονται σε μια συγκεκριμένη θεραπεία, αλλά προκειμένου να επιτευχθεί ο στόχος οι περισσότεροι ασθενείς χρησιμοποιούν σύνθετες θεραπείες (Πί-νακας 3). Δεν είναι εύκολο τα όποια αποτελέσματα να αποδοθούν στον τρόπο επίτευξης του στόχου. Λίγες μελέτες (όπως η Proactive με την Πιογλιταζόνη) μελέτησαν την επίδραση της προσθήκης ενός συγκεκριμένου φαρμάκου στην προϋπάρχουσα θεραπεία στα καρ-διοαγγειακά επεισόδια. Τέτοιες μελέτες είναι και οι πρόσφατα α-νακοινωθείσες μελέτες SAVOR-TIMI και ΕΧΑΜΙΝΕ (μελέτες α-νάδειξης καρδιοαγγειακής ασφάλειας με σαξαγλιπτίνη και αλογλι-πτίνη αντίστοιχα). Οι μελέτες αυτές συχνά όμως δεν επιτυγχάνουν διαφορετικούς στόχους γλυκαιμίας στις δύο ομάδες σύγκρισης, γε-

Πίνακας 3. Η φαρμακευτική αγωγή των ατόμων που συμμετείχε στις 3 μεγάλες μελέτες (εντατική vs. συμβατική θεραπεία)

ACCORD ADVANCE VADT

Αριθμός ατόμων 10.251 11.140 1.791Ινσουλίνη Rx: % 77 vs. 55 41 vs. 24 90 vs. 74Μετφορμίνη 95 vs. 87 74 vs. 67Σουλφονυλουρίες 87 vs. 74 94 vs. 62Γλιταζόνες 92 vs. 58 17 vs. 11 72 vs. 62Στατίνες 88 vs. 88 46 vs. 48Ασπιρίνη 76 vs. 76 57 vs. 55


γονός που τις καθιστά αδύναμες να απαντήσουν στο κλινικά ενδι-αφέρον ερώτημα: Η προσθήκη ενός φαρμάκου ή η εφαρμογή μιας θεραπευτικής στρατηγικής πλεονεκτεί από ένα άλλο φάρμακο ή την εφαρμογή μιας άλλης στρατηγικής με την προϋπόθεση όμως της ε-πίτευξης ενός προκαθορισμένου γλυκαιμικού στόχου;

ΜΕΛΕΤΗ ACCORD

Η μελέτη ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) είναι μια μεγάλη κλινική μελέτη ενήλικων ατόμων με ΣΔτ2 με ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο για καρδιοαγγειακή νόσο. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ και στον Καναδά σε 77 διαφορετικά κέντρα. Συμμετείχαν 10.251 ασθενείς με ΣΔτ2. Η ηλικία τους στην αρχή της μελέτης ήταν μεταξύ 40 και 79 (μέση ηλικία 62), η διάρκεια της νόσου κατά μέσο όρο μια δεκαετία, και είχαν ιδιαίτερα υψηλό κίνδυνο για καρδιοαγγειακό επεισόδιο, είτε γιατί είχαν ήδη καρδι-οαγγειακή νόσο είτε γιατί είχαν τουλάχιστον δύο επιπλέον παρά-γοντες κινδύνου. Οι παράγοντες αυτοί ήταν η υψηλή LDL, η υψηλή αρτηριακή πίεση (ΑΠ), το κάπνισμα και η παχυσαρκία.

Η μελέτη επρόκειτο να ολοκληρωθεί το 2009 και τα αποτελέσμα-τά της να ανακοινωθούν το 2010. Το National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), που χρηματοδότησε τη μελέτη, διέκοψε στις 6 Φε-βρουαρίου του 2008 το κομμάτι της μελέτης που αφορά την εντατικο-ποιημένη θεραπεία του σακχάρου και μετέφερε όλους τους ασθενείς σε συνήθη θεραπεία. Η διακοπή αυτή έγινε μετά από σύσταση της επιτροπής παρακολούθησης της ασφάλειας της μελέτης. Τα άλλα δύο τμήματα της μελέτης συνέχισαν κανονικά (υπέρταση και λιπίδια). Η διακοπή έγινε, γιατί διαπιστώθηκε μια μη αναμενόμενη αύξηση των θανάτων (από κάθε αίτιο) στην ομάδα της εντατικοποιημένης θερα-πείας. Σε 3,5 έτη θεραπείας κατά μέσο όρο (από 2 έως 7) παρατη-ρήθηκαν 257 θάνατοι στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας σε σχέση με 203 θανάτους στην ομάδα συνήθους θεραπείας. Οι θά-νατοι αυτοί αντιστοιχούν σε 3 περισσότερους ανά 1000 ασθενείς ανά έτος. Η συχνότητα θανάτων ήταν 22% μεγαλύτερη στην ομάδα εντα-τικοποιημένης θεραπείας (στατιστικά σημαντική). Στην ομάδα των ασθενών σε εντατικοποιημένη θεραπεία παρατηρήθηκε παράλληλα τάση (μη στατιστικά σημαντική) μείωσης (10% λιγότερα) των μη θα-


νατηφόρων εμφραγμάτων. Παρόλα αυτά θεωρήθηκε ότι ο αυξημένος αριθμός των θανάτων υπερνικά τα πιθανά οφέλη από τη μείωση των μη θανατηφόρων εμφραγμάτων. Πρέπει να σημειωθεί πάντως πως ο αριθμός των παρατηρηθέντων θανάτων ήταν και στις δύο ομάδες χα-μηλότερος από τον αντίστοιχο άλλων μελετών ασθενών με διαβήτη.

Α. Ποιος ήταν όμως ο σκοπός της ACCORD;

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι στους ασθενείς με ΣΔτ2:1. Η μείωση του σακχάρου μειώνει τις επιπλοκές από τα μικρά αγγεία.2. Η μείωση της αρτηριακής πίεσης μειώνει τις επιπλοκές από τα

μεγάλα αγγεία (καρδιοαγγειακές) και τις επιπλοκές από τα μά-τια και τα νεφρά.

3. Η μείωση της LDL-χοληστερόλης με τις στατίνες μειώνει τις επι-πλοκές από τα μεγάλα αγγεία.Παρόλα αυτά, καμιά μελέτη προηγουμένως δεν έλεγξε την πιθα-

νή αξία της μείωσης της γλυκόζης και της πίεσης στα φυσιολογικά ε-πίπεδα σε ασθενείς με διαβήτη και καμιά μελέτη δεν είχε ελέγξει την αξία της ταυτόχρονης μείωσης όλων των διαταραχών στα λιπίδια και όχι μόνο της LDL χοληστερόλης στα άτομα με διαβήτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε στη συνήθη θεραπεία που αποσκοπεί σε HbA1c μεταξύ 7 έως 7,9% (αυτή είναι η μέση τιμή των ασθενών με διαβήτη στις ΗΠΑ) είτε την εντατικοποιημένη θεραπεία που αντιστοιχεί σε HbA1c <6%, που αντιστοιχεί σε τιμές ατόμων που δεν πάσχουν από διαβήτη.

Οι ασθενείς εκπαιδεύτηκαν στον αυτοέλεγχο του σακχάρου, καθώς και στην αναγνώριση, πρόληψη και αντιμετώπιση των υπογλυκαιμιών. Παράλληλα οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια από τις άλλες δύο υπομελέτες είτε της αρτηριακής πίεσης (φυσιολογική τιμή vs συνήθης ρύθμιση) είτε των λιπιδίων (στατίνη και φιμπράτη vs στατίνη μόνο).

Β. Γιατί όμως η μελέτη ACCORD μελέτησε την εντατική μεί-ωση του σακχάρου στα άτομα με διαβήτη;

Πολλές μελέτες στη βιβλιογραφία εδώ και χρόνια έχουν κατα-γράψει αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγγειακής νόσου. Από αυτές τις μελέτες επιβεβαιώθηκε μια συσχέτιση της γλυκόζης αίμα-τος με αυτόν τον κίνδυνο, δηλαδή όσο χαμηλότερη η γλυκόζη στο


αίμα, τόσο μικρότερος ο κίνδυνος για ΚΑΝ. Οι περισσότερες μελέ-τες όμως ήταν μελέτες παρατήρησης (μη παρεμβατικές) και όχι με-λέτες παρέμβασης. Τέτοιες μελέτες δεν αποδεικνύουν όμως ότι, αν μειώσουμε το σάκχαρο στο αίμα, μειώνουμε τον κίδυνο για ΚΑΝ.

Παρεμβατική μελέτη ήταν, όπως έχει ήδη αναφερθεί, η UKPDS. Η μελέτη απέδειξε ότι η μείωση της HbA1c στο αίμα μειώνει τις επιπλο-κές από τα μικρά αγγεία στα άτομα με ΣΔτ2. Στα άτομα με ΣΔτ2 πρό-σφατης έναρξης (σε σχέση με τα άτομα της ACCORD που είχαν δια-βήτη πολλά χρόνια) που συμμετείχαν στην UKPDS φάνηκε αρχικά μια τάση (trend) μείωσης των εμφραγμάτων, αλλά τα αποτελέσματα έγιναν στατιστικά σημαντικά μόνο στη μελέτη παρατήρησης των ατόμων που ακολούθησε το τέλος της UKPDS. Επιπλέον καμιά προηγούμενη με-λέτη δε στόχευσε στη μείωση της γλυκόζης σε επίπεδα που βρίσκονται στα φυσιολογικά, για να μελετήσει την επίδραση μιας τέτοιας μείωσης στα ΚΑ επεισόδια. Τέλος καμιά προηγούμενη μελέτη δε μελέτησε ά-τομα με ΣΔτ2 που είχαν τη νόσο πολλά χρόνια και είχαν ήδη υποστεί ΚΑ επεισόδιο ή είχαν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ΚΑ επεισοδίου.

Γ. Τι φάρμακα χρησιμοποίησε η ACCORD;

Χρησιμοποιήθηκαν όλες οι κατηγορίες εγκεκριμένων φαρμάκων και στις δύο ομάδες.

Κατά σειρά συχνότητας χρήσης: μετφορμίνη, γλιταζόνες (ροσι-γλιταζόνη, πιογλιταζόνη), ινσουλίνη, σουλφονυλουρίες, (γλικλαζίδη, γλιμεπιρίδη, γλιπιζίδη, γλιβενκλαμίδη) και ακαρβόζη και εξενατίδη. Όλοι οι συνδυασμοί επιτρέπονταν προκειμένου να επιτευχθούν οι στόχοι. Τα άτομα της εντατικοποιημένης ομάδας χρησιμοποίησαν πιο συχνά συνδυασμούς (το 77% χρησιμοποίησε ινσουλίνη, το 95% μετφορμίνη, ενώ το 52% χρησιμοποιούσε 3 δισκία μαζί με ινσουλίνη σε σχέση με το 16% της ομάδας συνήθους θεραπείας).

Δ. Γιατί ήταν περισσότεροι οι θάνατοι στην ομάδα του εντατι-κοποιημένου ελέγχου;

Οι μισοί από τους θανάτους αποδόθηκαν σε ΚΑ αίτια (έμφραγ-μα, αγγειακό εγκεφαλικό επεισοδίο - AEE, αιφνίδιος θάνατος ή άλλα αίτια). Από τους 460 συνολικούς θανάτους οι 229 ήταν από ΚΑ αίτια:


135 στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας και 94 στην ομάδα συ-νήθους θεραπείας (35% περισσότεροι στην ομάδα εντατικοιημένης θε-ραπείας). Οι ερευνητές της ACCORD ανέλυσαν διεξοδικά τα δεδομένα προκειμένου να ανακαλύψουν τους υπεύθυνους παράγοντες. Κανένα φάρμακο ή συνδυασμός φαρμάκων δε φάνηκε από αυτήν την ανάλυση να ευθύνεται. Ο αριθμός των υπογλυκαιμιών ιδιαίτερα των σοβαρών ήταν μεγαλύτερος στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας, αλλά και αυτό δε φάνηκε να εξηγεί, τουλάχιστον στο σύνολό της, την αυξη-μένη εμφάνιση θανάτων στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας.

Φαίνεται επομένως ότι η επιθετική στρατηγική, με τους πολύ-πλοκους συνδυασμούς θεραπειών σε ασθενείς με ήδη επιβαρυμένο ιστορικό καρδιοαγγειακών επιπλοκών, ευθύνεται για την αυξημένη θνητότητα. (Λογικότερη ερμηνεία αποτελεί ο συνδυασμός των αυ-ξημένων υπογλυκαιμιών, της μεγάλης αύξησης βάρους, που παρα-τηρήθηκε ειδικά σε ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη με γλιταζόνη, αλλά και του stress που προκλήθηκε στα άτομα από την εντατικο-ποιημένη θεραπεία, πολλά φάρμακα, πολλές μετρήσεις αυτοελέγ-χου, πολλές επισκέψεις στο γιατρό).

Ε. Υπήρχε διαφορά στην έκβαση ανάλογα με επιμέρους χαρακτη-ριστικά των ατόμων που συμμετείχαν στη μελέτη;

Οι θάνατοι ήταν αυξημένοι ανεξαρτήτως των επιμέρους χαρα-κτηριστικών. Αν όμως μελετηθεί το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο, όπως έχει οριστεί στη μελέτη και περιληφθεί και το μη θανατηφό-ρο ΚΑ επεισόδιο, παρατηρήθηκαν διαφορές. Έτσι ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό ΚΑ επεισοδίου ή ασθενείς που είχαν αρχικά HbA1c < 8% είχαν στατιστικά σημαντικά λιγότερη πιθανότητα να υποστούν ΚΑ επεισόδιο (θανατηφόρο ή μη). Σημειώνεται ότι η με-λέτη δεν πέτυχε το 6% που στόχευσε στην ομάδα του εντατικοποι-ημένου ελέγχου. Η HbA1c ήταν 6,4% στην ομάδα της εντατικοποιη-μένης και 7,5% στην ομάδα της συνήθους θεραπείας. Τα επεισόδια πάντως ήταν λιγότερα και στις δύο ομάδες από αυτά που αρχικά είχαν υπολογιστεί. Ο λόγος ίσως να είναι η άριστη ρύθμιση των άλ-λων παραγόντων κινδύνου και κυρίως της LDL χοληστερόλης, που ήταν 91 mg/dL στις δύο ομάδες, και της συστολικής πίεσης, που ήταν 127 mm Hg. Παράλληλα το 75% λάμβανε ασπιρίνη.


ΣΤ. Τι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν στην ομάδα της εντατικοποιημένης θεραπείας;

Τα άτομα της εντατικοποιημένης θεραπείας εμφάνισαν σοβαρή υπογλυκαιμία σε ποσοστό 10%, ενώ τα άτομα της συνήθους θερα-πείας 3,5% (σοβαρή υπογλυκαιμία: χρειάστηκε βοήθεια γιατρού ή άλλου προσώπου, για να συνέλθει). Υπήρξε μεγαλύτερη εμφάνιση κατακράτησης υγρών (71% σε σχέση με 67% στην ομάδα ελέγχου). Τέλος, περίπου το 28% αύξησε το βάρος του περισσότερο από 10 kg σε σχέση με το 14% της ομάδας ελέγχου.

Ζ. Ποια η σημασία αυτών των ευρημάτων για τα άτομα με ΣΔτ2;

Τα περισσότερα άτομα με χαρακτηριστικά όπως αυτών που συμμετείχαν στη μελέτη δε θεραπεύονται ούτως ή άλλως με αυτόν τον τρόπο. Ο στόχος του 6% είναι εξαιρετικά δύσκολος (ίσως ανέ-φικτος) για άτομα με διαβήτη από πολλών ετών. Τα αποτελέσματα αφορούν ασθενείς με μακρόχρονο διαβήτη και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγγειακών επεισοδίων και δεν πρέπει να επε-κταθούν σε όλα τα άτομα με διαβήτη. Αν κανείς συνυπολογίσει τα αποτελέσματα της UKPDS αλλά και τις επιμέρους αναλύσεις της ACCORD, ενδεχομένως η πολύ καλή ρύθμιση να είναι επωφελής για άτομα με λίγα χρόνια διαβήτη, χωρίς ιστορικό ΚΑ επεισοδί-ου ή με αρχική HbA1c <8%. Σε κάθε περίπτωση η διατήρηση από την αρχή της νόσου φυσιολογικής HbA1c φαίνεται ότι διαφέρει από την προσπάθεια μείωσής της μετά από μακρά διάρκεια της νόσου.

Μια post hoc ανάλυση των αποτελεσμάτων της ACCORD έδειξε πως οι ασθενείς της ομάδας εντατικού ελέγχου που πέτυχαν το στόχο είχαν σημαντική ωφέλεια στο σύνθετο τελικό σημείο, ενώ αντίθετα οι ασθενείς που δεν πέτυχαν το στόχο είχαν δυσμενές αποτέλεσμα. Ασθενείς με πολλά χρόνια διαβήτη και εγκαταστημένες επιπλοκές από τα μεγάλα αγγεία χρειάζονται πιο προσεκτικούς χειρισμούς: Ελαφρώς υψηλότεροι στόχοι ευγλυκαιμίας, προσπάθεια αποφυγής υπογλυκαιμιών (με επιλογή υψηλότερων στόχων αλλά και στρατη-γικών βασιζόμενων σε φαρμακευτικές επιλογές που δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες) και κυρίως αναθεώρηση των γλυκαιμικών στόχων, όταν παρατηρείται δυσκολία επίτευξης των αρχικών.


Οι οδηγίες για την επίτευξη του 7% παραμένουν, γιατί έχει απο-δειχτεί ότι μειώνονται οι επιπλοκές από τα μικρά αγγεία. Παρόλα αυτά οι στόχοι φαίνεται ότι πρέπει να εξατομικεύονται. Ιδιαίτερη προσοχή στους στόχους απαιτείται σε άτομα με ιστορικό υπογλυ-καιμιών (ιδιαίτερα σοβαρών ή ανεπίγνωστων), με μικρό προσδόκι-μο επιβίωσης και σε άτομα με μακρόχρονο διαβήτη.

ΜΕΛΕΤΗ VADT

Η μελέτη VADT (Veterans Administration Diabetes Trial) μελέτησε 1791 άτομα, βετεράνους σε 20 ιατρικά κέντρα βετεράνων στις ΗΠΑ. Σχεδιάστηκε, για να μελετήσει αν η μείωση της HbA1c κάτω από 7% θα μειώσει τα ΚΑ επεισόδια σε ασθενείς με ΣΔτ2 και υψηλό κίνδυνο για ΚΑ επεισόδια. Τα ΚΑ επεισόδια περιλαμβάνουν το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το ΑΕΕ, το θάνατο από ΚΑ αίτια, τη σοβαρή καρ-διακή ανεπάρκεια και το χειρουργείο αορτοστεφανιαίας παράκαμψης.

Οι συμμετέχοντες είχαν μέση ηλικία 60 ετών, δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 31 και ήταν 62% λευκοί. Τα άτομα ήταν υψηλού κινδύνου: Το 80% είχε υψηλή αρτηριακή πίεση, το 50% είχε υψηλά επίπεδα λιπιδί-ων και το 40% προηγούμενο ΚΑ επεισόδιο. Τέλος τα άτομα της μελέ-της δεν είχαν καλό έλεγχο της γλυκόζης με «απλές» θεραπείες πριν την έναρξη της μελέτης. Με την έναρξη της μελέτης, όλα τα άτομα θερα-πεύτηκαν εντατικά με αλλαγή του τρόπου ζωής και φάρμακα για την πίεση και τα λιπίδια. Οι μισοί από αυτούς τυχαιοποιήθηκαν στην ομά-δα εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου και οι άλλοι μισοί στην ομάδα συ-νήθους ελέγχου. Η μέση παρακολούθηση ήταν 6,25 έτη. Στο τέλος της μελέτης το 90% στην εντατικοποιημένη ομάδα και το 74% στη συνήθη ομάδα χρησιμοποιούσε ινσουλίνη. Η HbA1c ήταν 6,9% στην ομάδα ε-ντατικού ελέγχου και 8,4% στην ομάδα του συνήθους ελέγχου. Η δια-φορά αυτή (1,5%) ήταν φανερή μετά τους πρώτους 6 μήνες της μελέτης.

Α. Ποια τα αποτελέσματα της VADT;

Στο τέλος της μελέτης οι ερευνητές διαπίστωσαν τα ακόλουθα:•Δεν υπήρξε διαφορά στα ΚΑ επεισόδια μεταξύ των δύο ομάδων.•Η μέση ΑΠ μειώθηκε και στις δύο ομάδες από 131/77 mm Hg

σε 127/70 mm Hg.


•Η μέση LDL μειώθηκε και στις δύο ομάδες από 106 mg/dl σε 78 mg/dl.•Η μέση HDL αυξήθηκε από 34 mg/dl σε 40 mg/dl στην ομάδα ε-

λέγχου και από 34 σε 39 στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας.•Τα τριγλυκερίδια μειώθηκαν από 157 mg/dl σε 135 mg/dl στην ο-

μάδα ελέγχου και από 157 mg/dl σε 128 mg/dl στην ομάδα εντα-τικοποιημένης θεραπείας.

•Σοβαρή υπογλυκαιμία συνέβη στο 21% στην ομάδα εντατικοποι-ημένης θεραπείας και στο 10% στην ομάδα ελέγχου.Ο αυστηρός γλυκαιμικός έλεγχος δε φάνηκε να μειώνει τα ΚΑ ε-

πεισόδια, αν και υπήρξε μια τάση: 231 επεισόδια στην ομάδα εντατικο-ποιημένου ελέγχου και 263 στην ομάδα του συνήθους ελέγχου. Υπήρξε μια αύξηση των θανάτων στην ομάδα εντατικοποιημένης θεραπείας (7 περισσότεροι), αλλά το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντικό.

Οι ερευνητές τονίζουν ότι τα επεισόδια ήταν λιγότερα από ό,τι είχαν προβλέψει στην αρχή της μελέτης. Το γεγονός αυτό αποδίδεται στην άριστη ρύθμιση της πίεσης και της χοληστερόλης παράλληλα με τη χρήση ασπιρίνης. Η επίπτωση στα ΚΑ επεισόδια συσχετίστη-κε με τη διάρκεια της νόσου. Έτσι ο αυστηρός έλεγχος φάνηκε να είναι ευεργετικός σε άτομα με διάρκεια νόσου κάτω από 15 χρόνια και αντίθετα να είναι επιβλαβής σε άτομα με διάρκεια νόσου >15 έτη. Το μήνυμα της διαφορετικής έκβασης ανάλογα με το χρόνο πα-ρέμβασης αναδεικνύεται και από αυτή τη μελέτη.

Β. Τι έδειξε η μελέτη για τη ροσιγλιταζόνη;

Η ροσιγλιταζόνη το πρώτο έτος της μελέτης αποτελούσε μέρος της θεραπείας στο 85% των ατόμων στην εντατικοποιημένη θεραπεία και στο 78% στη συμβατική θεραπεία (Το τρίτο έτος της μελέτης, τα αντίστοιχα ποσοστά ήταν 72% και 62%). Οι ερευνητές δε βρήκαν καμιά συσχέτιση του φαρμάκου με αυξημένο κίνδυνο για έμφραγμα ή για ΚΑ θάνατο.

Γ. Ποιος ο ρόλος των υπογλυκαιμιών;

Στην ανάλυση των δεδομένων οι ερευνητές έδειξαν ότι υπάρχει σχέση μεταξύ σοβαρής υπογλυκαιμίας και ΚΑ κινδύνου, δηλαδή ά-τομα με ιστορικό σοβαρής υπογλυκαιμίας τους τελευταίους 3 μήνες είχαν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΚΑ επεισοδίου.


ΜΕΛΕΤΗ ADVANCE

Η μελέτη ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) έγινε σε άτομα με χαμηλότερη αρχική HbA1c. Η θεραπευτική στρα-τηγική της ομάδας παρέμβασης βασίστηκε στη γλικλαζίδη (η συ-ντριπτική πλειοψηφία πάντως έλαβε συνδυαστική θεραπεία με άλ-λους παράγοντες και κυρίως μετφορμίνη). Ούτε στη μελέτη αυτή επηρεάστηκε ευμενώς ο καρδιοαγγειακός κίνδυνος. Παρατηρήθηκε μείωση των μικροαγγειακών επιπλοκών στην ομάδα του εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου. Στη μελέτη αυτή οι υπογλυκαιμίες ήταν εμφα-νώς λιγότερες από άλλες μελέτες.

ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΟΛΩΝ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ

Πρόσφατα δημοιεύτηκε μια μετα-ανάλυση 28 μελετών σύγκρισης εντατικού γλυκαιμικού ελέγχου με συμβατικό γλυκαιμικό έλεγχο. Στις μελέτες αυτές συμμετείχαν 34.912 άτομα (εντατικός έλεγχος) και 18.717 άτομα αντίστοιχα (συμβατικός έλεγχος). Από αυτές τις μελέτες μόνο 2 είχαν χαμηλό κίνδυνο μεροληψίας (bias). Στη μετα-ανάλυση αυτή δε φάνηκε διαφορά στη θνητότητα από κάθε αίτιο μεταξύ των ομάδων (RR 1,00, 95% CI 0,92 έως 1,08; 34.325 άτομα, 24 μελέτες) ούτε στην καρδιοαγγειακή θνητότητα (RR 1,06, 95% CI 0,94 έως 1,21; 34.177 άτομα, 22 μελέτες). Το σύνθετο καταληκτικό σημείο για καρδιοαγ-γειακά επεισόδια ήταν μειωμένο στην ομάδα του εντατικού ελέγχου (RR 0,93, 95% CI 0,87 έως 0,99; P = 0,02; 32.846 άτομα, 14 μελέτες).

Παράλληλα ο εντατικός έλεγχος μείωσε τον κίνδυνο μη θανατη-φόρου εμφράγματος (RR 0,87, 95% CI 0,77 έως 0,98; P = 0,02; 30.417 άτομα, 14 μελέτες), ακρωτηριασμού κάτω άκρου (RR 0,65, 95% CI 0,45 έως 0,94; P = 0,02; 11.200 άτομα, 11 μελέτες) και το σύνθετο κα-ταληκτικό σημείο για μικροαγγειακές βλάβες (RR 0,88, 95% CI 0,82 έως 0,95; P = 0,0008; 25.927 άτομα, 6 μελέτες). Δεν αναδείχθηκε δι-αφορά των μη θανατηφόρων ΑΕΕ, καθώς και των επεμβάσεων επα-ναγγείωσης (μυοκάρδιο αλλά και περιφερικά αγγεία κάτω άκρων).


Ο αυστηρός έλεγχος του σακχάρου νωρίς (κοντά στη διάγνωση)


μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικός στην πρόληψη των καρδιοαγγει-ακών επεισοδίων από ό,τι η εντατικοποίηση του ελέγχου αργότερα. Ο αυστηρός έλεγχος μοιάζει να είναι ευεργετικός σε άτομα με ελεύθερο ιστορικό καρδιοαγγειακής νόσου, ενώ και η αποφυγή των υπογλυκαι-μιών μοιάζει να είναι σημαντική για τη μείωση των καρδιοαγγειακών επεισοδίων. Ο αυστηρός έλεγχος μειώνει τις επιπλοκές από τα μικρά αγγεία. Οι κίνδυνοι από την εντατικοποιημένη θεραπεία περιλαμβάνουν κυρίως τις υπογλυκαιμίες αλλά και την αύξηση του σωματικού βάρους. Η στρατηγική έγκαιρης επίτευξης ευγλυκαιμίας με φάρμακα που δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες (όπως μετφορμίνη + πιογλιταζόνη + μιμη-τικά GLP-1) πρόσφατα φάνηκε ότι επιτυγχάνει εξαιρετικό έλεγχο της γλυκαιμίας πλεονεκτώντας της στρατηγικής αντιμετώπισης της γλυκαι-μίας με σταδιακή προσθήκη μετά τη μετφορμίνη σουλφονυλουρίας και βασικής ινσουλίνης. Η στρατηγική αυτή όμως δεν έχει αποδείξει ακό-μα σε τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη τυχόν καρδιοαγγειακά οφέλη. Σήμερα η εξατομίκευση των γλυκαιμικών στόχων αλλά και της θερα-πευτικής στρατηγικής έχει γίνει με βάση αυτές τις νέες πληροφορίες.


1. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2545-2559

2. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2560-2572

3. Boussageon R, Bejan-Angoulvant T, Saadatian-Elahi M, Lafont S, Bergeon-neau C, Kassaï B, et al. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2011, 343: d4169

4. Cefalu WT, Watson K. Intensive glycemic control and cardiovascular disease observations from the ACCORD study: now what can a clinician possibly think? Diabetes 2008, 57: 1163-1165

5. Dailey G. Early and intensive therapy for management of hyperglycemia and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes. Clin Ther 2011, 33: 665-678

6. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M,


Moules IK, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005, 366: 1279-1289

7. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009, 360: 129-139

8. Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, Vaag A, Almdal TP, Hemmingsen C, et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2013, 11: CD008143

9. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589

10. Ihnat MA, Thorpe JE, Ceriello A. Hypothesis: The “metabolic memory”, the new challenge of diabetes. Diabet Med 2007, 24: 582-586

11. Ismail-Beigi F, Moghissi ES. Glycemia management and cardiovascular risk in type 2 diabetes: an evolving perspective. Endocr Pract 2008, 14: 639-643

12. Koshizaka M, Green JB, Alexander JH. Glycemic management in diabe-tes and the associated cardiovascular risk: are we helping or hurting our patients? Circ J 2012, 76: 1572-1580

13. Mannucci E, Dicembrini I, Lauria A, Pozzilli P. Is glucose control impor-tant for prevention of cardiovascular disease in diabetes? Diabetes Care 2013, 36(suppl 2): S259-263

14. McAfee AT, Koro C, Landon J, Ziyadeh N, Walker AM. Coronary heart disease outcomes in patients receiving antidiabetic agents. Pharmacoepi-demiol Drug Saf 2007, 16: 711-725

15. Ovalle F. Cardiovascular implications of antihyperglycemic therapies for type 2 diabetes. Clin Ther 2011, 33: 393-407

16. Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Preiss D, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2009, 373: 1765-1772

17. Riddle MC. Glycemic control and cardiovascular mortality. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2011, 18: 104-109

18. Riddle MC, Karl DM. Individualizing targets and tactics for high-risk patients with type 2 diabetes: practical lessons from ACCORD and other cardiovascular trials. Diabetes Care 2012, 35: 2100-2107

19. Riddle MC, Yuen KC. Reevaluating goals of insulin therapy: perspectives from large clinical trials. Endocr Metab Clin North Am 2012, 41: 41-56

Η υπογλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Δ.Θ. Καραμήτσος

ΓΕΝΙΚΑ

Τα συμπτώματα της υπογλυκαιμίας οφείλονται στη διέγερση του αυτόνoμου νευρικού συστήματος, συμπαθητικού και παρασυμπαθη-τικού, αλλά και στη δυσλειτουργία του εγκεφάλου (νευρογλυκοπε-νία), εφόσον η γλυκόζη πέσει κάτω από τα 50-55 mg/dl. Στη διέγερση του παρασυμπαθητικού οφείλεται ο ιδρώτας και η πείνα, ενώ στη διέγερση του συμπαθητικού οφείλονται η ταχυπαλμία, ο τρόμος, το άγχος, η νευρικότητα, και η ωχρότητα. Οι υπερήλικες σε υπογλυκαι-μία εκδηλώνουν λιγότερο έντονα συμπτώματα και συχνά εμφανίζουν αστάθεια ισορροπίας, αδυναμία, διαταραχές οράσεως και έλλειψη συντονισμού κινήσεων.

Όταν συμβαίνει υπογλυκαιμία, κινητοποιείται ο μηχανισμός της αντιρρόπησής της με έκκριση τεσσάρων ορμονών, της γλυκαγόνης, της αδρεναλίνης, της κορτιζόλης και της αυξητικής ορμόνης.

Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) μετά από 5 χρόνια υ-πάρχει μειονεκτική αντιρρόπηση της υπογλυκαιμίας, αυτό όμως δεν παρατηρείται στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), γιατί η ορ-μονική απάντηση στην υπογλυκαιμία παραμένει σχετικά φυσιολογι-κή και δε χάνεται η έκκριση γλυκαγόνης, όπως συμβαίνει στο ΣΔτ1. Όμως σε υπερήλικες ασθενείς η απάντηση της αδρεναλίνης στην υπογλυκαιμία είναι βραδύτερη, αλλά και το μέγιστο της έκκρισης αδρεναλίνης και γλυκαγόνης είναι μικρότερο. Επίσης σε υπερήλικες ο γλυκαιμικός ουδός υπογλυκαιμίας βρίσκεται σε χαμηλότερο επί-πεδο γλυκόζης 54 mg/dl vs 64,8 mg/dl απ’ ό,τι σε μικρότερες ηλικίες.

Πάντως, επειδή ο μηχανισμός αντιρρόπησης της υπογλυκαιμίας

234 Δ.Θ. Καραμήτσος

στο ΣΔτ2 δεν πάσχει σοβαρά και συνήθως υπάρχει σχετική αντί-σταση στην ινσουλίνη, οι βαριές υπογλυκαιμίες με απώλεια συνειδή-σεως είναι συγκριτικά πολύ μικρότερες σε συχνότητα (Πίνακας 1).

Σε μέτρια ρύθμιση της γλυκαιμίας οι ασθενείς με ΣΔτ2 εμφανί-ζουν την ορμονική αντιρρόπηση σε υψηλότερες τιμές γλυκόζης, ενώ αν η ρύθμιση γίνει πολύ καλή με HbA1c κάτω του 6%, ο ουδός για ορμονική αντιρρόπηση βρίσκεται 23 mg/dl χαμηλότερα (από 63 mg/dl μετακινήθηκε στα 40 mg/dl). Όμως όταν μελετώνται ασθενείς α-ντιμετωπιζόμενοι με δίαιτα μόνη ή με δισκία (όχι με ινσουλίνη), η ορμονική αντιρρόπηση ξεκινάει από υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα. Επίσης βρέθηκε ότι μια προ-ηγηθείσα υπογλυκαιμία μειώνει το επίπεδο ουδού γλυκόζης για ορ-μονική αντιρρόπηση, όπως και στο ΣΔτ1.

Άρα στο ΣΔτ2 η συχνότητα της υπογλυκαιμίας είναι περίπου μισή από ό,τι στο ΣΔτ1. Το υπογλυκαιμικό κώμα είναι ιδιαίτερα σπάνιο (στο υπό-οκταπλάσιο) και η κακή αντίληψη υπογλυκαιμίας παρατη-ρείται επίσης πολύ σπάνια. Η λήψη οινοπνεύματος δεν αυξάνει το χρόνο ανάνηψης από υπογλυκαιμία στο ΣΔτ2.

ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

H υπογλυκαιμία στο ΣΔτ2 συμβαίνει συχνά ως μια ανεπιθύμητη ενέργεια της λήψης υπογλυκαιμικών φαρμάκων ή ινσουλίνης. Μπο-

Πίνακας 1. Επιδημιολογικές διαφορές στην υπογλυκαιμία μεταξύ ΣΔτ1 και ΣΔτ2. Όλες οι διαφορές είναι στατιστικά σημαντικές με p<0,001 (Μελέτη στο Διαβητολογικό Κέντρο Β´ ΠΠ Ιπποκράτειου Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης)

n=146 n=156

Σακχαρώδης διαβήτης Τύπος 1 Τύπος 2

Συχνότητα/έτος 45±50 23,5±35Υ κώμα 1,64±3 0,18±0,6Σκορ ανεπίγνωστης Υ 2,35±2,1 0,56±1,0Αντίληψη Υ Καλή 42,9% 87,3%Αντίληψη Υ μέτρια 32,0% 11,9%Αντίληψη Υ κακή 25,0% 0,8%

Υ=υπογλυκαιμία

Η υπογλυκαιμία στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 235

ρεί να συμβεί οποιαδήποτε ώρα του 24ώρου, αλλά συνήθως συμ-βαίνει πριν από τα γεύματα ή κατά τη σωματική άσκηση. Μπορεί να είναι κλινική υπογλυκαιμία, δηλαδή να υπάρχουν συμπτώματα και σημεία υπογλυκαιμίας, τα οποία ανατάσσονται με τη χορήγηση γλυκόζης, όμως μερικές φορές μπορεί να έχουμε μόνο βιοχημική υπογλυκαιμία χωρίς κλινικά συμπτώματα. Σε αυτή την περίπτωση η υπογλυκαιμία διαπιστώνεται με τυχαία μέτρηση από το δάκτυ-λο και ο μετρητής δείχνει τιμή κάτω από 70 mg/dl, ενώ δεν υπάρ-χουν συμπτώματα. Ωστόσο αυτό το ενδεχόμενο δεν είναι συχνό στο ΣΔτ2, ενώ συμβαίνει συχνά στο ΣΔτ1. Aλλά και το αντίθετο μπορεί να συμβεί, δηλαδή να έχουν οι ασθενείς κλινικά συμπτώματα υπο-γλυκαιμίας σε επίπεδα γλυκόζης αίματος πολύ υψηλότερα από τα παραπάνω όρια. Αυτό συμβαίνει σε ασθενείς που έχουν συνεχώς αυξημένες τιμές γλυκόζης στο αίμα και όταν η γλυκόζη βρεθεί στα χαμηλά φυσιολογικά όρια, εμφανίζουν συμπτώματα υπογλυκαιμίας. Η οντότητα αυτή από πολλούς αμφισβητείται, αλλά κατά τη γνώμη μου υπάρχει. Επίσης πολλοί ασθενείς όταν έχουν καθυστερήσει να φάνε στην ώρα τους πεινούν και νιώθουν ότι έχουν υπογλυκαιμία, ενώ οι μετρήσεις μπορεί να δείξουν τιμές και πάνω από 200 mg/100 ml. Αγχώδη άτομα, όταν καθυστερεί η ώρα του γεύματός τους, φο-βούνται ότι θα πάθουν υπογλυκαιμία και λόγω του στρες εκκρίνουν κατεχολαμίνες, οπότε νιώθουν σαν να έχουν υπογλυκαιμία.

ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

Τα άτομα που ακολουθούν θεραπεία αμιγώς διαιτητική δεν πα-θαίνουν υπογλυκαιμία, εκτός αν υποβληθούν σε παρατεταμένη αε-ρόβια σωματική άσκηση.

Παρακάτω θα γίνει αναφορά στην υπογλυκαιμία με διάφορα φάρμακα ή ινσουλίνη. Ο επιπολασμός της υπογλυκαιμίας σύμφωνα με μεγάλες μελέτες φαίνεται στον πίνακα 2.

Μια αναδρομική μελέτη ασθενών με ΣΔτ2 σε ινσουλίνη έδειξε επιπολασμό 12 μηνών 2,2% (με τουλάχιστον μία αναφερόμενη υπο-γλυκαιμία). Οι προδιαθεσικοί παράγοντες της υπογλυκαιμίας βρέ-θηκαν να είναι:•νεφρική ανεπάρκεια (OR 1,26)•νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος (OR 1,34)


•ανεπάρκεια φλοιού των επινεφριδίων (OR 3,08)•ψυχικές διαταραχές +/- άνοια (1,49)•κατάθλιψη (OR 1,24)•άγχος (OR 1,18)•συναισθηματικές διαταραχές (OR 1,80)•διαμονή σε αστική περιοχή συσχετίστηκε με χαμηλότερη αναλο-

γία πιθανοτήτων υπογλυκαιμίας (ΟR 0,74)Επίσης με βάση τη θεραπεία για το ΣΔτ2 παρατηρούνται τα εξής:

1. Τα άτομα που υποβάλλονται σε μονοθεραπεία με μετφορμίνη ή πιογλιταζόνη συμπεριφέρονται στο θέμα της υπογλυκαιμίας, ό-πως αν έκαναν μόνο διαιτητική αγωγή, δηλαδή παθαίνουν υπο-γλυκαιμία μετά από έντονη άσκηση ή μεγάλη καθυστέρηση λή-ψης τροφής.

2. Στα άτομα που παίρνουν αγωγή με αναστολείς DPP-4 οι υπογλυ-καιμίες συμβαίνουν σχετικά σπάνια, αλλά όχι ότι δε συμβαίνουν καθόλου όπως διαφημίζεται.

3. Με τις μεγλιτινίδες οι υπογλυκαιμίες δεν είναι ιδιαίτερα συχνές, επειδή έχουν μικρή διάρκεια δράσης, εκτός αν συμβούν σφάλ-ματα δοσολογίας και διατροφής. Τα άτομα εμφανίζουν συχνά υπογλυκαιμία, όταν αρχίζουν θεραπεία με μεγλιτινίδες χωρίς να είναι ακόμη αναγκαίο.

4. Τα άτομα που παίρνουν σουλφονυλουρίες εμφανίζουν υπογλυ-καιμίες πιο συχνά σε σύγκριση με άλλες μονοθεραπείες και ιδίως τη μετφορμίνη. Όμως εδώ πρέπει να διευκρινιστεί ότι οι σουλ-φονυλουρίες μπορεί να διακριθούν ως αδύναμες, μέτριες και ι-σχυρές. Κατά τα πρώτα 2-3 χρόνια αγωγής με δισκία, αν χρησι-μοποιηθεί ισχυρή σουλφονυλουρία ή μεγάλες δόσεις, οι υπογλυ-

Πίνακας 2. Επιπολασμός υπογλυκαιμίας στο ΣΔτ2 βάσει μεγάλων μελετών

Mελέτη UKPDS (1998) Miller και συν (2001)

Αριθμός ατόμων 3.935 1.055Υ με αντιδιαβητικά per os 17% Glib, 11% CP 16%Σοβαρή Υ » » » 0,6% Glib 0,4% CP 0%Γενικά Υ από Ινσουλίνη 36,5% 30%Βαριά Υ » » 2,3% 0%

Υ=υπογλυκαιμία, Glib=γλιβενκλαμίδη, CP=χλωροπροπαμίδη


καιμίες είναι συχνές. Αυτές οι επιλογές όμως είναι λανθασμένες αφού είναι γνωστό ότι κατά την έναρξη της αγωγής πρέπει να χρησιμοποιείται η μικρότερη δυνατή δόση. Από άποψη ισχύος βάσει της κλινικής μας πείρας μπορεί να υπάρξει διαβάθμιση στις σουλφονυλουρίες ξεκινώντας από τη γλικλαζίδη ως την πιο ήπια, ακολουθεί η γλιμεπιρίδη και η γλιπιζίδη, ενώ η γλιβενκλα-μίδη και η χλωροπροπαμίδη είναι οι ισχυρότερες και πλέον πα-ρατεταμένης δράσης, γι’ αυτό και σχετίζονται με περισσότερες υπογλυκαιμίες. Όσο ισχυρότερη η σουλφονυλουρία, τόση συχνό-τερη η υπογλυκαιμία.Ιδιαίτερα σοβαρό πρόβλημα υπογλυκαιμίας συμβαίνει με τις

σουλφονυλουρίες, όταν υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια, π.χ. με κρεα-τινίνη πάνω από 2 mg/dl. Σε τέτοιες περιπτώσεις είναι καλό να δια-κόπτονται τα φάρμακα, ινσουλινοεκκριτικά και μετφορμίνη, και να τίθενται οι ασθενείς σε θεραπεία με ινσουλίνη. Σε ασθενείς με νε-φρική ανεπάρκεια οι υπογλυκαιμίες είναι επίμονες και υποτροπιά-ζουσες, γιατί πολλά σκευάσματα έχουν μεταβολικά παράγωγα που είναι δραστικά αλλά και γιατί δημιουργείται εντεροηπατικός κύκλος (Δεν θα ξεχάσω έναν ασθενή με κρεατινίνη 2,5 mg/dl, ο οποίος με-ταφέρθηκε έχοντας υπογλυκαιμικό κώμα στο νοσοκομείο, ανατά-χθηκε η υπογλυκαιμία του, αλλά είχε τάση υποτροπής επί 6 ημέρες).

Υπογλυκαιμία από δισκία συμβαίνει και όταν απείθαρχος α-σθενής με ΣΔτ2 που έφτασε να παίρνει τις μέγιστες δόσεις δύο ή τριών ειδών φαρμάκων, αποφασίζει να κάνει πειθαρχικά τη δίαιτά του, γιατί για κάποιο λόγο φοβήθηκε, ή αποφασίζει να κάνει κάθε μέρα συστηματικά κάποιο είδος άσκησης. Οι ασθενείς που είναι πάνω από 65 ετών, εκτός από βάδισμα και κολύμπι, δεν πρέπει να επιδίδονται σε πιο βαριά είδη άσκησης. Ωστόσο κολύμπι μιας ώρας προκαλεί σχεδόν πάντοτε υπογλυκαιμία σε αυτά τα άτομα, εκτός αν πάρουν προηγουμένως επιπλέον υδατάνθρακες στην τροφή τους.5. Οι ενέσεις με μιμητικά GLP-1 είναι δυνατό να προκαλέσουν υ-

πογλυκαιμία, αλλά επειδή συχνά χορηγούνται μετά αρκετά χρό-νια διαβήτη η δραστικότητά τους είναι μικρή και περισσότερο δρουν με την καθυστέρηση της γαστρικής κένωσης και λιγότερο με προαγωγή της έκκρισης ινσουλίνης. Αν χορηγηθούν στα πρώ-τα χρόνια του διαβήτη οι υπογλυκαιμίες δεν είναι σπάνιες, δεδο-μένου μάλιστα ότι συγχορηγούνται και άλλα φάρμακα.


6. Ασθενείς με δύο ή τρία είδη φαρμάκων σε συνδυασμό παθαί-νουν επίσης υπογλυκαιμία, αλλά αν έχουν πολλά χρόνια διαβήτη το πρόβλημα είναι περισσότερο η κακή ρύθμιση παρά οι υπογλυ-καιμίες. Αυτό πιθανώς εξηγείται λόγω της προοδευτικής ελαττώ-σεως των β-κυττάρων, λόγω απόπτωσής τους, που συμβαίνει με την πάροδο των ετών με διαβήτη. Αλλά και η μεγαλύτερη ηλι-κία είναι παράγοντας που αποτρέπει εμμέσως τις υπογλυκαιμίες γιατί η σωματική άσκηση είναι μικρότερη ή έχει εγκαταλειφθεί. Αν τα χρόνια διάρκειας του διαβήτη είναι λίγα, τότε οι υπογλυ-καιμίες από συνδυασμούς σουλφονυλουριών με άλλα φάρμακα είναι συχνές.Όσον αφορά σοβαρές υπογλυκαιμίες μελέτες της επίπτωσης (συ-

χνότητας) σε άτομα με ΣΔτ2 έχουν δείξει από 0,02 έως 0,35 επεισό-δια ανά έτος ασθενών. Οι υπογλυκαιμίες γενικώς αναφέρονται σε μια μελέτη ως επεισόδια ανά έτος ασθενών 1,5 για συνήθη αγωγή και 16,4 για ομάδα εντατικής θεραπείας.7. Στους ασθενείς που κάνουν συνδυασμένη θεραπεία ινσουλίνης

με δισκία οι υπογλυκαιμίες συμβαίνουν συνήθως τις ώρες που είναι δραστική η ινσουλίνη π.χ. στο ξημέρωμα ή το πρωί, όταν η ένεση ινσουλίνης γίνεται το βράδυ.

8. Τα άτομα που κάνουν αγωγή με μείγματα ινσουλινών εμφανίζουν υπογλυκαιμίες πριν από τα γεύματα και τη νύχτα και μάλιστα συχνότερα από ό,τι στη συνδυασμένη θεραπεία μιας ένεσης ιν-σουλίνης με δισκία. Τα ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης προ-καλούν λιγότερο συχνά υπογλυκαιμίες σε σύγκριση με τη ΝΡΗ ινσουλίνη. Όσον αφορά στα ανάλογα υπερταχείας δράσης, αν και σε ορισμένες δημοσιεύσεις αναφέρεται ότι δεν κάνουν συχνά υπογλυκαιμίες, η κλινική εντύπωση είναι αντίθετη.

9. Άτομα που παίρνουν ακαρβόζη, αν πάθουν υπογλυκαιμία, πρέ-πει να λάβουν γλυκόζη από το στόμα και όχι ζάχαρη που δε θα απορροφηθεί λόγω του φαρμάκου.

ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Μια βαριά υπογλυκαιμία σε ηλικιωμένο ασθενή μπορεί να προ-καλέσει αρρυθμίες, ισχαιμία μυοκαρδίου, καρδιακή ανεπάρκεια και εγκεφαλικό επεισόδιο.


Κατά την υπογλυκαιμία παρατηρείται συχνά παράταση του Q-Τ σε συνδυασμό με υποκαλιαιμία και αρτηριακή υπέρταση. Αυτές οι διαταραχές μπορεί να οδηγήσουν σε καρδιακή ανακοπή και αιφνίδιο θάνατο. Σε μια δημοσίευση από 92 ασθενείς με ΣΔτ2 που εμφάνισαν υπογλυκαιμικό κώμα, 7 έπαθαν σωματική βλάβη, 5 απεβίωσαν, 2 εμφά-νισαν έμφραγμα μυοκαρδίου και ένας αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Κατά τη βαριά υπογλυκαιμία μπορεί να δημιουργηθεί και μια ψευδής εικόνα αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στο πλαίσιο της νευρογλυκοπενίας και να υπάρξει πλήρης αποκατάσταση μετά από κάποιες ώρες μετά τη διόρθωση της υπογλυκαιμίας.

Οι ασθενείς με ΣΔτ2 που παθαίνουν υπογλυκαιμία εμφανίζουν συχνά σημαντική αύξηση της αρτηριακής πιέσεως. Αυτή η αύξηση είναι ακόμη μεγαλύτερη, αν παίρνουν β-αποκλειστές του συμπαθη-τικού νευρικού συστήματος. Ο αποκλεισμός των β αδρενεργικών υποδοχέων αφήνει να δρουν οι κατεχολαμίνες που εκκρίνονται για αντιρρόπηση της υπογλυκαιμίας στους α υποδοχείς, μέσω των ο-ποίων δημιουργείται αγγειοσύσπαση και αρτηριακή υπέρταση, ενώ λείπει η αγγειοδιασταλτική επίδραση των β υποδοχέων που είναι αποκλεισμένοι. Μια τέτοια αύξηση δεν πρέπει να θεωρείται ότι ση-μαίνει πως δε ρυθμίζεται σωστά η αρτηριακή υπέρταση του ασθε-νούς, αλλά ίσως θα έπρεπε να δοθεί νεότερος τύπος β αποκλειστών.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ

Η ανάταξη ελαφρών επεισοδίων υπογλυκαιμίας γίνεται εύκολα με τη λήψη γλυκόζης ή ζάχαρης (δύο κουταλάκια) ή καραμελών ή χυμού που περιέχει ζάχαρη. Εν ανάγκη μπορεί να χρησιμοποιηθεί και η βρώση λευκού άρτου. Δεν πρέπει να καταναλίσκεται κατά την υπογλυκαιμία αμέσως μαγειρευμένο φαγητό ή γλυκά που περι-έχουν λίπος, γιατί κλείνει το πυλωρικό στόμιο και η διόρθωση της υπογλυκαιμίας θα αργήσει αρκετά.

Σε ασθενή με σοβαρή υπογλυκαιμία από σουλφονυλουρίες α-παιτείται: α) εντατική παρακολούθηση με μετρήσεις σακχάρου ανά 3ωρο και β) συνεχής χορήγηση γλυκόζης ενδοφλεβίως επί 2-3 ημέ-ρες ή περισσότερες, αν απαιτηθεί. Σε ασθενείς οι οποίοι εμφανί-ζουν παρατεταμένη και σοβαρή απώλεια συνειδήσεως και δε συ-νέρχονται, παρά την άνοδο της γλυκόζης στο πλάσμα, χορηγείται


ενδοφλεβίως δεξαμεθαζόνη και μανιτόλη, επειδή η κατάστασή τους μπορεί να οφείλεται σε εγκεφαλικό οίδημα.


Οι σοβαρές υπογλυκαιμίες σε άτομα με ΣΔτ2 χρειάζονται πιο συχνά νοσοκομειακή θεραπεία από ό,τι τα άτομα με ΣΔτ1 (νοση-λεία απαιτείται σε 1 στους 3 σε ΣΔτ2, σε σύγκριση με 1 στους 10 σε ΣΔτ1). Η προσεκτική επιλογή φαρμάκων και δόσεων που χορη-γούνται, καθώς και κατάλληλη εκπαίδευση των ασθενών και του οικογενειακού περιβάλλοντος συμβάλλουν, ώστε να μη συμβαίνουν υπογλυκαιμίες σε άτομα με ΣΔτ2.


1. Brierley EJ, Broughton DL, James OF, Alberti KG. Reduced awareness of hypoglycaemia in the elderly despite an intact counter-regulatory response. Q J Med 1995, 88: 439-445

2. de Galan BE, Hoekstra JB. Glucose counterregulation in Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 2001, 18: 519-527

3. Feinkohl I, Aung PP, Keller M, Robertson CM, Morling JR, McLachlan S, et al, on behalf of the Edinburgh Type 2 Diabetes Study (ET2DS) Investigators. Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care 2013 Oct 8. [Epub ahead of print]

4. Guardado-Mendoza R, Prioletta A, Jiménez-Ceja LM, Sosale A, Folli F. The role of nateglinide and repaglinide, derivatives of meglitinide, in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Arch Med Sci 2013, 31: 936-943

5. Hochstaedt BB, Schneebaum M, Shadel M. Adrenocortical responsivity in old age. Gerontol Clin 1961, 3: 239-246

6. Holstein A, Egberts EH. Risk of hypoglycaemia with oral antidiabetic agents in patients with Type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2003, 111: 405-414

7. Kostev K, Dippel FW, Rathmann W. Predictors of hypoglycaemia in insulin-treated type 2 diabetes patients in primary care: A retrospective database analysis. Prim Care Diabetes 2013 Oct 30. pii: S1751-9918(13)00117-4. doi: 10.1016/j.pcd.2013.10.001. [Epub ahead of print]

8. Landstedt-Hallin L, Adamson U, Lins PE. Oral glibenclamide suppresses glucagon secretion during insulin-induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 1999, 84: 3140-3145


9. Liu D, Moberg E, Kollind M, Lins PE, Adamson U. A high concentration of circulating insulin suppresses the glucagon response to hypoglycemia in normal man. J Clin Endocrinol Metab 1991, 73: 1123-1128

10. Miller CD, Phillips LS, Ziemer DC, Gallina DL, Cook CB, El-Kebbi IM. Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med 2001, 161: 1653-1659

11. Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T, Kiss I, et al. Hierarchy of glycemic thresholds for counterregulatory hormone secretion, symptoms, and cerebral dysfunction. Am J Physiol 1991, 260: E67-74

12. Moses RG, Kalra S, Brook D, Sockler J, Monyak J, Visvanathan J, et al. A randomized controlled trial of the efficacy and safety of saxagliptin as add-on therapy in patients with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control on metformin plus a sulphonylurea. Diabetes Obes Metab 2013, Nov 9. doi: 10.1111/dom.12234. [Epub ahead of print]

13. Quilliam BJ, Simeone JC, Ozbay AB, Kogut SJ. The incidence and costs of hypoglycemia in type 2 diabetes. Am J Manag Care 2011, 17: 673-680.

14. Schopman JE, Simon AC, Hoefnagel SJ, Hoekstra JB, Scholten RJ, Hol-leman F. The incidence of mild and severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus treated with sulfonylureas: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev 2013 Sep 12. doi: 10.1002/dmrr.2470. [Epub ahead of print]

15. Schramm A, Pusch HJ, Franke H, Haubitz I. Hormonal adaptive capacity in old age. Behavior of hormonal parameters after insulin hypoglycemia in young and old patients. Fortschr Med 1981, 99: 1255-1260

16. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conven-tional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998, 352: 837-853

17. van Staa T, Abenhaim L, Monette J. Rates of hypoglycemia in users of sulfonylureas. J Clin Epidemiol 1997, 50: 735-741

18. Yun JS, Kim JH, Song KH, Ahn YB, Yoon KH, Yoo KD, et al. Cardiovas-cular autonomic dysfunction predicts severe hypoglycemia in patients with type 2 diabetes: A 10-year follow-up study. Diabetes Care 2014, 37: 235-241

19. Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes: pathophysiology, frequency, and effects of different treatment modalities. Diabetes Care 2005, 28: 2948-2961

20. Zhu H, Zhu S, Zhang X, Guo Y, Shi Y, Chen Z, et al. Comparative efficacy of glimepiride and metformin in monotherapy of type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetol Metab Syndr 2013, 5: 70. [Epub ahead of print]

Μη συνταγογραφούμενες αγωγές στο διαβήτη

Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι μία από τις ση-μαντικότερες προκλήσεις της υγειονομικής περίθαλψης στον κόσμο, που αφορά περισσότερους από 371 εκατομμύρια ανθρώπους, πα-γκοσμίως. Οι μακροαγγειακές και μικροαγγειακές επιπλοκές του είναι μείζονες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας. Οι διάφορες μελέτες με μακρά παρακολούθηση διαβητικών απέδειξαν ότι η καλή ρύθμιση του σακχάρου (μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, HbA1c) μειώνει σημαντικά τη διαβητική μικροαγγειοπάθεια και υ-πάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι βελτιώνει και τη μακροαγγειοπάθεια. Επιτακτική ανάγκη λοιπόν είναι η κατά το δυνατό άριστη ρύθμιση. Η διατήρηση άριστης γλυκαιμικής ρύθμισης απαιτεί έγκαιρα διορ-θώσεις και αλλαγές στη θεραπεία, όταν οι στόχοι δεν επιτυγχάνο-νται. Σήμερα διαθέτουμε πολλά αντιδιαβητικά φάρμακα, που ανή-κουν σε διάφορες κατηγορίες και παρεμβαίνουν σε διαφορετικές παθοφυσιολογικές διαταραχές του διαβήτη.

Συμπληρωματικές και εναλλακτικές αγωγές (ΣΕΑ) αυξάνονται επίσης ως μια επιλογή προσθήκης στις συνεχώς αυξανόμενες θερα-πείες για το διαβήτη. Στις ΗΠΑ έχει διαπιστωθεί ότι η χρήση βοτά-νων έχει αυξηθεί περίπου 380% κατά τη διάρκεια των τελευταίων 7 ετών, ενώ η κατανάλωση ΣΕΑ είναι σημαντικά μεγαλύτερη στους διαβητικούς συγκριτικά με το γενικό πληθυσμό (72,8% vs. 61,2%, P <0,01). Υπολογίζεται δε ότι το 48% των διαβητικών λαμβάνουν ΣΕΑ. Επίσης φαίνεται ότι μόνο το 33% των ασθενών που καταναλώνουν συμπληρώματα ή βιταμίνες ενημερώνουν τους επαγγελματίες υγείας.

244 Αναστασία Ν. Μαυρογιαννάκη

Υπάρχουν πολλοί λόγοι γι’ αυτή την αύξηση, συμπεριλαμβα-νομένων των παραδοσιακών αντιλήψεων σε διαφορετικές πολιτι-σμικές και εθνικές ομάδες, της έλλειψης εμπιστοσύνης στη φαρμα-κευτική βιομηχανία, του κόστους, της προώθησης και διαφήμισης από τις εταιρείες συμπληρωματικών και εναλλακτικών αγωγών, της προτίμησης προς φυσικές θεραπείες ή της ευκολίας της πρόσβασης στο διαδίκτυο. Οι ασθενείς συχνά αντιλαμβάνονται τις ΣΕΑ ως πιο αξιόπιστες, με ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες και χαμηλότερο κόστος. Παράγοντες που συνδέονται με μεγαλύτερη κατανάλωση ΣΕΑ είναι το γυναικείο φύλο, η τριτοβάθμια εκπαίδευση και η συ-νύπαρξη τουλάχιστον 2 χρόνιων παθήσεων, ενώ έχουν παρατηρηθεί διακυμάνσεις σε όλες τις ομάδες με την ηλικία, φυλή/εθνικότητα και κοινωνικοοικονομική κατάσταση.

ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ

Συμπληρωματική και εναλλακτική ιατρική είναι ένας τύπος θε-ραπείας που γενικά είναι αδίδακτος στη συμβατική ιατρική σχολή και γενικά δεν είναι ένα ολοκληρωμένο μέρος της πρακτικής υγει-ονομικής περίθαλψης. Συμπληρωματική αγωγή είναι μια θεραπεία που προστίθεται στις συμβατικές θεραπευτικές μεθόδους, ενώ η ε-ναλλακτική αντικαθιστά την καθιερωμένη ιατρική αγωγή. Συχνά παραδείγματα ΣΕΑ είναι ο βελονισμός και τα βότανα. Ενώ υπάρ-χουν πολυάριθμες επιλογές που διαφημίζονται ότι βοηθούν τους διαβητικούς, αυτή η ανασκόπηση θα εστιάσει σε μερικά από τα πιο συχνά διατροφικά συμπληρώματα που χρησιμοποιούνται για δια-βητικούς και επισημαίνει τα πιο διαθέσιμα επιστημονικά δεδομένα, όσον αφορά στη χρήση τους.

ΜΗ ΣΥΝΤΑΓΟΓΡΑΦΟΥΜΕΝΕΣ ΑΓΩΓΕΣ

Κανέλα

Η κανέλα είναι ένα μπαχαρικό μεγάλης αξίας στην κουζίνα, αλλά επίσης χρησιμοποιείται για πολλές ασθένειες, συμπεριλαμβανομέ-νου του διαβήτη. Μελέτες έχουν δείξει αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, αντιμικροβιακή δραστηριότητα, υπογλυκαιμική δράση, μείωση της

Μη συνταγογραφούμενες αγωγές στο διαβήτη 245

καρδιοαγγειακής νόσου, ενίσχυση της γνωστικής λειτουργίας και μείωση του κινδύνου για καρκίνο παχέος εντέρου.

Τα τελευταία χρόνια διάφορες κλινικές μελέτες έχουν δείξει α-ντικρουόμενα αποτελέσματα, όσον αφορά στις υπογλυκαιμικές ε-πιδράσεις της κανέλας. Υπάρχουν ερευνητικά στοιχεία που υποδη-λώνουν ότι μπορεί να έχει δυνητικά χρήσιμες φαρμακολογικές επι-δράσεις στην αντιμετώπιση του διαβήτη.

Αν και υπάρχουν 300 διαφορετικά είδη κανέλας, το είδος Cin-namomum zeylanicum χαρακτηρίζεται ως πραγματική κανέλα, όταν αναφέρεται ως μπαχαρικό, ενώ το υπογλυκαιμικό αποτέλεσμα του μπαχαρικού Cinnamomum cassia θεωρείται ότι είναι ανώτερο. Μια σημαντική διαφορά ανάμεσα στα δύο αυτά είδη είναι τα επίπεδα κουμαρίνης που περιέχουν. Οι κουμαρίνες είναι φυσικά συστατικά του φυτού με ισχυρές αντιπηκτικές, καρκινογόνες και ηπατο-τοξι-κές ιδιότητες. Τα επίπεδα των κουμαρινών φαίνεται να είναι πολύ υψηλά στο Cinnamomum cassia και εγκυμονούν κινδύνους για την υγεία, εάν καταναλώνονται συστηματικά σε μεγαλύτερες ποσότη-τες. Αντίθετα κουμαρίνη μπορεί να βρεθεί σε ίχνη στο Cinnamo-mum zeylanicum.

In vitro μελέτες δείχνουν ότι ένα δραστικό συστατικό της κα-νέλας μπορεί να ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης και να βελτιώ-νει την κατανάλωση γλυκόζης. Τα αποτελέσματα in vivo μελετών σε ποντίκια υποδηλώνουν ότι ενισχύει την πρόσληψη γλυκόζης και βελτιώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη.

Στις κλινικές μελέτες τα αποτελέσματα είναι αντιφατικά. Σε μια μελέτη σε υγιή άτομα, η προσθήκη κανέλας στο ρυζόγαλο δεν έδει-ξε να επηρεάζει τα επίπεδα γλυκόζης, ενώ άλλη μελέτη που διερεύ-νησε την επίδραση της κανέλας στο ρυθμό της γαστρικής κένωσης, στη μεταγευματική γλυκόζη και τον κορεσμό σε 14 υγιή άτομα μετά από κατάποση 300 g ρυζόγαλου ή 300 g ρυζόγαλου με κανέλα 6 g διαπίστωσε ότι η κανέλα καθυστερεί τη γαστρική κένωση, μειώνει σημαντικά τη μεταγευματική γλυκόζη και τα επίπεδα της HbA1c, χωρίς να επηρεάζει τον κορεσμό. Επιπλέον μελέτη που είχε σκοπό να διερευνήσει τις επιδράσεις της συμπλήρωσης με υδατοδιαλυτό εκχύλισμα κανέλας (10 g κανέλας) σε 22 άτομα με προδιαβήτη και μεταβολικό σύνδρομο διαπίστωσε σημαντική μείωση στη γλυκόζη νηστείας, στη συστολική αρτηριακή πίεση και βελτίωση στη σύνθε-


ση του σώματος για τουλάχιστον 12 εβδομάδες. Μελέτες σε διαβητι-κούς έχουν δείξει κάποια βελτίωση με το συμπλήρωμα κανέλας. Σε μια τέτοια μελέτη, το συμπλήρωμα με κανέλα σε ομάδα διαβητικών βελτίωσε τη μέση γλυκόζη νηστείας κατά 18-29%, τα τριγλυκερίδια κατά 23-30%, την LDL-χοληστερόλη κατά 7-27% και την ολική χο-ληστερόλη κατά 12-26%. Σε άλλη μελέτη, άτομα με ΣΔτ2 με HbA1c >7% που έλαβαν συμπλήρωμα με 1 g κανέλας/ημέρα παρουσίασαν μείωση της HbA1c της τάξεως του 0,8%. Σε προοπτική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση 1 g κανέλας στη γλυκαιμική ρύθμιση εφήβων διαβητικών τύπου 1 και δε φάνηκε όφελος.

Μετα-ανάλυση πέντε προοπτικών τυχαιοποιημένων με εικονι-κό φάρμακο μελετών (n= 282 άτομα), που εκτίμησαν την επίδραση της κατανάλωσης κανέλας σε δόση 1-6 g για 40 ημέρες - 4 μήνες, δεν κατάφερε να δείξει κάποιο όφελος από το συμπλήρωμα κανέ-λας στη HbA1c, στη γλυκόζη νηστείας ή στα λιπίδια, σε διαβητικούς τύπου 1 (ΣΔτ1) ή ΣΔτ2.

Πρόσφατη μετα-ανάλυση 6 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλι-νικών μελετών που διερεύνησαν τις επιδράσεις της κανέλας (η δο-σολογία ποίκιλε από 1 g έως 6 g την ημέρα) σε διαβητικούς τύπου 2 (n= 435), που παρακολουθήθηκαν για μια περίοδο 40 ημερών έως 4 μηνών, διαπίστωσε σημαντική μείωση στη μέση HbA1c και στη μέση γλυκόζη νηστείας. Εγείρονται υποψίες δε ότι είναι πιο πιθα-νό η θεραπευτική δόση της κανέλας να εξαρτάται από το επίπεδο της HbA1c κατά την ένταξη παρά να είναι μια σημαντικά δοσο-ε-ξαρτώμενη επίδραση. Σημειώνεται ότι δεν είναι σαφές αν το εκχύ-λισμα κανέλας ή η σκόνη είναι εξίσου αποτελεσματικά, θεωρείται ότι τα βιοενεργά συστατικά στο παρασκεύασμα είναι σημαντικός παράγοντας. Υποτίθεται ότι οι μελέτες που ανέφεραν μη σημαντικά αποτελέσματα δε συμπλήρωσαν με αρκετή ποσότητα των βιοενερ-γών συστατικών που είναι απαραίτητα, για να επηρεάσουν τη γλυ-κόζη νηστείας ή τη HbA1c. Επίσης, αν και το είδος Cinnamon cassia χορηγήθηκε σ’ όλες τις μελέτες αυτής της ανασκόπησης, η ακριβής εξέταση της καθαρότητας της κανέλας, η χημική σύνθεση ή τα ε-νεργά συστατικά και η δραστικότητα των παραγώγων της κανέλας ίσως επηρεάζονται από την ηλικία του φυτού, τη γεωγραφική θέση, τη μέθοδο ξήρανσης.


Αν και υπάρχουν πολλές ανασκοπήσεις για τη θεραπευτική χρή-ση του Cinnamomum cassia στο διαβήτη, λίγες διερευνούν τη θε-ραπευτική αποτελεσματικότητα του Cinnamomum zeylanicum. Σε πρόσφατη ανασκόπηση που εξέτασε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Cinnamomum zeylanicum στο διαβήτη διαπιστώθηκαν πολυάριθμες επωφελείς επιδράσεις τόσο σε in vitro, όσο και σε in vivo μελέτες, αλλά χρειάζονται περισσότερες κλινικές μελέτες, για να προσδιοριστεί η θεραπευτική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Ως εκ τούτου, ενώ υπάρχει βιολογική αληθοφάνεια ότι η κανέλα μπορεί να επηρεάσει την ευοδωμένη από την ινσουλίνη κατανάλω-ση γλυκόζης και την ευαισθησία την ινσουλίνη, τα τρέχοντα δεδο-μένα είναι αντικρουόμενα και θεωρούνται ανεπαρκείς οι ενδείξεις που υποστηρίζουν την κατανάλωση κανέλας για την αντιμετώπιση του διαβήτη.

Ξύδι

Το ξύδι έχει χρησιμοποιηθεί εδώ και εκατοντάδες χρόνια για την εξαιρετική του γεύση στην κουζίνα. Έχουν αναφερθεί αρκετά για τις ιατρικές του χρήσεις συμπεριλαμβανομένων της μείωσης της χολη-στερόλης, της βελτίωσης του διαβήτη και της αύξησης του κορεσμού.

Το ξύδι έχει δειχτεί ότι μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης του αίματος και της ευαισθησίας στην ινσουλίνη σε γεύμα αμυλούχο ή σακχαρόζης. Έχει μελετηθεί σε μη διαβητικούς ινσουλινοευαίσθη-τους (ομάδα ελέγχου, n=8), μη-διαβητικούς με αντίσταση στην ιν-σουλίνη (n=11) και διαβητικούς τύπου 2 χωρίς αντιδιαβητική αγωγή, με μέση HbA1c 6,7% (n=10). Τα άτομα τυχαιοποιήθηκαν να πιουν ξύδι (20 g μηλόξυδο, 40 g νερό, 1 κουταλάκι του γλυκού σακχαρί-νη) ή εικονικό ποτό και μετά από 2 min τους χορηγήθηκε δοκιμα-στικό γεύμα που περιλάμβανε 2 ουγγιές (56,7 g) μηλόξυδου με γεύ-μα κουλουριού, βουτύρου και χυμού πορτοκαλιού. Μία εβδομάδα αργότερα πραγματοποιήθηκε «cross-over» μελέτη. Τα μέσα επίπε-δα γλυκόζης βελτιώθηκαν κατά 4% συγκριτικά με 2% στην ομάδα ελέγχου. Η ευαισθησία στην ινσουλίνη βελτιώθηκε κατά 34% και 19% στα άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη και στους διαβητικούς τύπου 2, αντίστοιχα. Επίσης τα μεταγευματικά επίπεδα ινσουλίνης μειώθηκαν σημαντικά με το ξύδι στα άτομα της ομάδας ελέγχου και


τα μεταγευματικά επίπεδα γλυκόζης και ινσουλίνης μειώθηκαν ση-μαντικά στα άτομα με αντίσταση στην ινσουλίνη. Άλλες μελέτες με ξύδι υποδηλώνουν κάποια βελτίωση στην υπεργλυκαιμία νηστείας ή/και μεταγευματική, ενώ μεγάλες κλινικές μελέτες με άψογη μεθο-δολογία παραμένουν ασαφείς.

Σίγουρα δε βλάπτει να συστήνεται η προσθήκη γεύσης με το ξύδι στο φαγητό περιμένοντας πιο πειστικές αποδείξεις.

Πράσινο τσάι

Σήμερα το τσάι είναι το φυτό με τους περισσότερους κατανα-λωτές στον κόσμο (3 εκατομμύρια τόνοι ετησίως). Το τεϊόδεντρο έχει προέλευση τα δάση της Κίνας και της Ινδίας. Στις μέρες μας καλλιεργείται σε αφθονία σε όλη την Ασία. Οι διάφοροι τύποι του τσαγιού, λευκό, πράσινο, κόκκινο, μαύρο, οφείλονται στους τρόπους αποξήρανσης και παρασκευής και όχι στη διαφορετική προέλευση του φυτού. Το πράσινο τσάι παρασκευάζεται από την αποξήρανση των φύλλων του φυτού Camelia sinensis και διαφέρει από το τσάι του βουνού, με το οποίο συγχέεται συχνά.

Κύρια συστατικά του πράσινου τσαγιού είναι αντιοξειδωτικά, πολυφαινόλες, όπως κατεχίνες (επιγαλλοκατεχίνη), φλαβονόλες (κερ-κετίνη, καιμπφερόλη), άλλα φλαβονοειδή, θεογαλίνη, γαλλικό οξύ, κινινικό οξύ, θεαννίνη, μεθυλοξανθίνες, θεοφλαβίνες, καφεΐνη, α-ρωματικά έλαια, χρωστικές ουσίες, σαπωνίνες, αμινοξέα και επίσης μέταλλα (σίδηρος, χαλκός, ψευδάργυρος, κάλιο, φώσφορος, φθόριο), βιταμίνες (Κ, Α, Β, Ε, C) κ.ά.

Τα πολυάριθμα οφέλη στην υγεία από την κατανάλωση πράσι-νου τσαγιού οφείλονται στις κατεχίνες και συγκεκριμένα στην epi-gallocatechin gallate. Αυτά τα συστατικά βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη και μειώνουν την καταστροφή των β-κυττάρων, σε in vitro και μελέτες ζώων. Αν και η καφεΐνη, ενώ αρχικά διαταράσ-σει το μεταβολισμό της γλυκόζης (μειώνει την ευαισθησία στην ιν-σουλίνη), η μακροχρόνια έκθεση διεγείρει τη λιπόλυση, αυξάνει τη βασική δαπάνη ενέργειας και κινητοποιεί το γλυκογόνο των μυών.

Προοπτικές και αναδρομικές πληθυσμιακές μελέτες υποδηλώ-νουν ότι η κατανάλωση πράσινου τσαγιού μειώνει τον κίνδυνο δια-βήτη τύπου 2 περισσότερο από 48%. Μόνο μια μικρή τυχαιοποιημέ-


νη μελέτη (n=49) έχει εκτιμήσει την αποτελεσματικότητα του πρά-σινου τσαγιού σε σχέση με το διαβήτη. Σ’ αυτή, διαβητικοί με επί-πεδα HbA1c μεταξύ 6,5% και 9,1% τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εκχύλισμα κατεχινών πράσινου τσαγιού και τεϊοφλαβίνες μαύρου τσαγιού ή εικονικό φάρμακο για 3 μήνες. Δε διαπιστώθηκαν βελτι-ώσεις στα επίπεδα HbA1c και τιμές γλυκόζης νηστείας δε μετρήθη-καν. Τρεις ανοιχτού σχεδιασμού (open-label) μελέτες (n=14), διάρ-κειας 1-2 μηνών, δε διαπίστωσαν αλλαγές στα επίπεδα της HbA1c. Οι ερευνητές μιας άλλης μελέτης χορήγησαν 1,5 lit μαύρου τσαγιού σε 20 ασθενείς για 4 εβδομάδες και βρήκαν 30% μείωση στα επί-πεδα γλυκόζης νηστείας (P < 0,001).

Υπάρχουν λίγες ενδείξεις που υποστηρίζουν τη χρήση πράσινου τσαγιού για τη γλυκαιμική ρύθμιση, αλλά η κατανάλωσή του μπορεί να συστήνεται για τα άλλα δυνητικά οφέλη στην υγεία.

Φυτικές ίνες

Οι φυτικές ίνες αναγνωρίζονται ως σημαντικό μέρος της υγιεινής διατροφής. Οι διαλυτές και μη διαλυτές ίνες έχουν θετικές επιδρά-σεις στους καρδιοαγγειακούς παράγοντες κινδύνου και στις εντερι-κές διαταραχές. Μελέτες υποδηλώνουν ότι η κατανάλωση φυτικών ινών από δημητριακά και ολικής αλέσεως συνδέεται αντίστροφα με την επίπτωση ΣΔτ2.

Δώδεκα μικρές τυχαιοποιημένες μελέτες (n=345) εξέτασαν την επίδραση των φυτικών ινών σε διαβητικούς ασθενείς. Πολλά δια-φορετικά είδη φυτικών ινών έχουν χρησιμοποιηθεί (σιταριού, τεύτ-λων, σόγιας, ψύλλιου, μείγματα). Ημερήσιες δόσεις από 2 g έως 50 g έχουν χορηγηθεί για 3 έως 20 εβδομάδες. Ανάμεσα σε 3 μελέτες διάρκειας 12 με 20 εβδομάδων, μόνο 1 διαπίστωσε βελτίωση στα επίπεδα της HbA1c. Σ’ αυτή τη μελέτη των 76 καλά ρυθμισμένων διαβητικών βρέθηκε μια μη σημαντική μείωση, από 6,6% σε 6,1%, σ’ αυτούς που κατανάλωναν 4,5 g ινών καθημερινά για 12 εβδομά-δες. Οι 6 από τις 12 ανέφεραν μειώσεις στη γλυκόζη νηστείας, ενώ οι άλλες όχι. Οι περισσότερες από τις μελέτες ανέφεραν βελτιώσεις σε άλλους παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου.

Υπάρχουν λίγες ενδείξεις ότι οι φυτικές ίνες βελτιώνουν τη γλυ-καιμική ρύθμιση. Οι υπάρχουσες μελέτες είναι ετερογενείς ως προς


τη σύνθεση των ινών, την ποικιλία των δόσεων και τη διάρκεια θε-ραπείας. Οι ενδείξεις για βραχυπρόθεσμο υπογλυκαιμικό αποτέ-λεσμα στους διαβητικούς είναι αντικρουόμενες. Παρ’ όλα αυτά οι ίνες μπορούν να συστήνονται λόγω της ευεργετικής τους επίδρασης στους άλλους παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου.

Στέβια

Η στέβια (Stevia rebaudiana) είναι φυτό με προέλευση από τη Βραζιλία και την Παραγουάη. Περιέχει μια ουσία η οποία ονομά-ζεται στεβιόζη ή στεβιόλη και έχει πολλές φορές μεγαλύτερη γλυ-καντική δύναμη από τη ζάχαρη. Χρησιμοποιείται σε αρκετές χώρες ως εναλλακτική γλυκαντική ουσία από τη ζάχαρη. Η γλυκιά γεύση των φύλλων της είναι γνωστή εδώ και αιώνες στους αυτόχθονες της Ν. Αμερικής, που τη χρησιμοποιούν ως φυσικό γλυκαντικό. Τα τε-λευταία χρόνια το φυτό στέβια και τα γλυκαντικά που προέρχονται από τα φύλλα του τράβηξαν την προσοχή εξαιτίας της αυξημένης ζήτησης σε τρόφιμα χαμηλής περιεκτικότητας σε ζάχαρη και θερμί-δες. Τα φύλλα του φυτού και τα γλυκαντικά που προέρχονται από αυτό έχουν πολλαπλάσια γλυκύτητα από τη ζάχαρη, δεν αποδίδουν ενέργεια (θερμίδες) και δεν περιέχουν υδατάνθρακες.

Εκχυλίσματα από στέβια έχουν χρησιμοποιηθεί από τους Νό-τιο-Αμερικανούς για τη θεραπεία του διαβήτη εδώ και πολλά χρό-νια. Όμως λίγη πειραματική έρευνα έχει διεξαχθεί είτε για να α-ποδείξει την κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των εκχυλισμάτων στο διαβήτη είτε για να αποκαλύψει τον τρόπο δράσης. Μελέτες ζώων έχουν διεξαχθεί, για να διερευνήσουν τις επιδράσεις της στε-βιοσίδης, όσον αφορά στις αντιυπεργλυκαιμικές, ινσουλινότροπες και γλουκαγονοστατικές δράσεις σε διαβητικά ποντίκια. Σε μελέτη διαβητικών ποντικιών που διερευνήθηκαν οι επιδράσεις των φύλ-λων στέβιας και των εκχυλισμάτων πολυφαινολών από στέβια (με συμπλήρωμα στη δίαιτα) διαπιστώθηκε ότι τα ποντίκια που τράφη-καν με εκχύλισμα στέβιας παρουσίασαν μείωση της γλυκόζης, των τρανσαμινασών, αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης, βελτίωσαν την αντιοξειδωτική τους κατάσταση και παρουσίασαν σημαντική μείω-ση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης συγκριτικά με τη διαβητική ομάδα ελέγχου. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι τα φύλλα


στέβιας παίζουν σημαντικό προστατευτικό ρόλο στην ηπατική και νεφρική βλάβη και μειώνουν την οξειδωτική καταπόνηση σε διαβη-τικά ποντίκια, πέραν της υπογλυκαιμικής της δράσης.

Διαθέσιμες τοξικολογικές πληροφορίες για τη στέβια είναι ανε-παρκείς, για να αποδείξουν την ασφάλειά της σαν πρόσθετο τρο-φίμων. Από τους περισσότερους ερευνητές θεωρείται μη τοξικό, μη μεταλλαξιογόνο και μη καρκινογόνο.

Τα ευρήματα αυτά είναι ενδιαφέροντα και πολύ ενθαρρυντικά. Ένα φυτό ίσως έχει πολύπλευρα οφέλη. Πάντως ανακύπτουν διά-φορα ερωτήματα που χρειάζεται να απαντηθούν μέσω περισσότε-ρης έρευνας.

Αντιοξειδωτικά

Πολυάριθμες in vitro μελέτες και μελέτες ζώων υποστηρίζουν ότι η οξειδωτική καταπόνηση, που προκαλείται από τη μιτοχονδρι-ακή αύξηση των ελεύθερων ριζών οξυγόνου, παραγόμενες από την υπεργλυκαιμία και δυσλιπιδαιμία, όπως και από διατροφικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες, παίζει καίριο ρόλο στην παθογένεια του ΣΔτ2 και των επιπλοκών του.

Τα τελευταία χρόνια έχει δημιουργηθεί ευρύ πεδίο ενδιαφέρο-ντος για το ρόλο των αντιοξειδωτικών στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 και των επιπλοκών του και συγκεκριμένα για τις ανασταλτικές τους δράσεις στην οξειδωτική καταπόνηση. Υπάρχουν πολυάριθμα συ-μπληρώματα που έχουν μελετηθεί για τις αντιοξειδωτικές τους ιδι-ότητες και τα ευρήματα είναι αντιφατικά. Δεδομένα από διάφορες μελέτες δείχνουν ότι κάποια φυτά περιέχουν ουσίες με καλές αντι-οξειδωτικές ιδιότητες. Φυσικά αντιοξειδωτικά έχουν βρεθεί σε όλα περίπου τα φυτά, αλλά μόνο τα φυτά με υψηλά επίπεδα αντιοξει-δωτικών συνδέονται με θετικές επιδράσεις στο διαβήτη.

Έχουν μελετηθεί βιταμίνες, συμπληρώματα και ορισμένα συ-στατικά φυτών και φρέσκων φρούτων για τις αντιοξειδωτικές τους ιδιότητες και τη χρήση τους στην αντιμετώπιση του διαβήτη. Μετα-ξύ αυτών έχουν προσδιοριστεί η βιταμίνη C και Ε, η μελατονίνη, η αλόη η γνήσια (Aloe vera), Rheum officinale, astragalus και cassia cinnamon ως δυνητικά επωφελή για την πρόληψη και αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2, ενώ η β-καροτένη φαίνεται αναποτελεσματική.


Σε μελέτη που διερεύνησε τα μακροχρόνια αποτελέσματα της συμπλήρωσης με βιταμίνη C, βιταμίνη Ε και β-καροτένη για την πρωτογενή πρόληψη του ΣΔτ2, σε 8171 γυναίκες επαγγελματίες υ-γείας με ιστορικό καρδιοαγγειακής νόσου ή ≥ 3 καρδιοαγγειακούς παράγοντες κινδύνου δε διαπιστώθηκαν σημαντικά αποτελέσματα (μέση παρακολούθηση: 9,2 έτη). Σε μελέτη που διερεύνησε την α-ποτελεσματικότητα διαφορετικών δόσεων βιταμίνης C, διαπιστώ-θηκε μείωση στη γλυκόζη αίματος και στα επίπεδα των λιπιδίων, σε 84 διαβητικούς τύπου 2 που έλαβαν 1000 mg βιταμίνης C για 6 εβδομάδες. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτά τα αντιοξει-δωτικά ίσως είναι ωφέλιμα στη διαχείριση της γλυκόζης και των λιπιδίων. Τα αποτελέσματα αυτά επίσης θα μπορούσαν να είναι δοσο-εξαρτώμενα. Παρά τις ανησυχίες για τη συστηματική λήψη μεγάλων δόσεων βιταμίνης C, δεν υπάρχει αξιόπιστη επιστημονι-κή ένδειξη για επιβλαβείς δράσεις που συνδέονται με μακροχρόνια χρήση της (αθηροσκλήρωση, νεφρολιθίαση, ανεπάρκεια βιταμίνης Β12, οδοντική διάβρωση της αδαμαντίνης), σε δοσολογίες μικρότε-ρες των 10000 mg/ημέρα.

Πειραματικές μελέτες ζώων και in vitro για το ρόλο της βιταμί-νης Ε στην πρόληψη και αντιμετώπιση του διαβήτη και των διαβη-τικών επιπλοκών έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα. Η τοξι-κότητα από βιταμίνη Ε είναι αρκετά σπάνια, επειδή τα επίπεδα στο πλάσμα σπάνια είναι υπερβολικά, ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη δόση που επέρχεται κορεσμός στα 200 mg/ημέρα. Σε ανασκόπηση αναφέρεται ότι η βιταμίνη Ε για προφύλαξη και αντιμετώπιση έχει δειχτεί ότι δεν παρουσιάζει ανεπιθύμητες ενέργειες σε από του στό-ματος δόσεις πάνω από 3.200 mg καθημερινά.

Υπάρχουν στοιχεία που υποδήλωσαν ότι η συμπλήρωση με βιτα-μίνη Ε σε διαβητικούς μπορεί να προλάβει το έμφραγμα μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και την καρδιοαγγειακή θνησιμό-τητα. Μια μετα-ανάλυση 14 μελετών από τον Akbar S. έδειξε ότι η συμπλήρωση με αντιοξειδωτικά δεν επηρεάζει τα επίπεδα γλυκόζης ή ινσουλίνης πλάσματος. Πάντως το επίπεδο HbA1c είναι σημαντι-κά μειωμένο με την προσθήκη συμπληρωμάτων με αντιοξειδωτικά.

Το α-λιποϊκό οξύ παράγεται ενδογενώς, θεωρείται αντιοξειδω-τικό και είναι κλειδί ενδιαφέροντος για έρευνα στην αντιμετώπιση νόσων που σχετίζονται με την οξειδωτική καταπόνηση. Κλινικές


μελέτες δείχνουν ότι βελτιώνει τις διαβητικές επιπλοκές, όπως τη νευροπάθεια και καρδιοαγγειακή νόσο.

Η μελατονίνη, μια ορμόνη που παίζει σημαντικό ρόλο στον κιρ-κάδιο ρυθμό, είναι επίσης ένα αντιοξειδωτικό που παίζει ρόλο στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και την έκκριση ινσουλίνης. Η πι-θανή ανασταλτική επίδραση της μελατονίνης στην απελευθέρωση ιν-σουλίνης την έχει κάνει πολύ ενδιαφέρουσα για την έρευνα του ΣΔτ2. Έχει δειχτεί τόσο σε πειραματικό επίπεδο (διαβητικά ποντίκια), όσο και σε ανθρώπους με ΣΔτ2, ότι υφίστανται μειωμένα επίπεδα μελα-τονίνης, όπως και αυξημένοι υποδοχείς μελατονίνης στο πάγκρεας.

Η συστηματική κατανάλωση συμπληρωμάτων αντιοξειδωτικών δε συστήνεται λόγω της ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας και της ανησυχίας που σχετίζεται με τη μακροχρόνια αποτελεσματικότητα.

Χρώμιο

Το χρώμιο φυσιολογικά είναι διαθέσιμο στη μαγιά μπύρας. Επί-σης παρασκευάζεται ως βιολογικά δραστικός σχηματισμός, όπως το πικολινικό χρώμιο. Το χρώμιο είναι ένα ουσιώδες ίχνος μετάλλου, γνωστό και ως «παράγων ανοχής στη γλυκόζη», ενδυναμώνοντας τη δράση της ινσουλίνης. Η σοβαρή έλλειψη χρωμίου είναι γνωστό ότι προκαλεί αναστρέψιμη αντίσταση στην ινσουλίνη και διαβήτη. Πάντως η επίδραση του συμπληρώματος χρωμίου σε άτομα που δεν έχουν σημαντική έλλειψη χρωμίου είναι ασαφής. Οι παρασκευαστές προωθούν τα οφέλη από το χρώμιο στην πρόληψη και αντιμετώπιση της αντίστασης στην ινσουλίνη και των συσχετιζόμενων νόσων (ΣΔτ2, δυσλιπιδαιμία, καρδιοαγγειακή νόσος) και ο κόσμος αγκάλιασε τη χρήση του. Οι πωλήσεις συμπληρωμάτων χρωμίου αντιπροσωπεύουν περίπου το 6% της αγοράς συμπληρωμάτων μετάλλων στις ΗΠΑ.

Ιn vitro μελέτες αποδεικνύουν ότι οι δεσμοί χρωμίου στο ολιγο-πεπτίδιο chromodulin μέσα στο κύτταρο χρησιμοποιούνται, για να σχηματίσουν το σύμπλοκο χρώμιο- chromodulin, που ρυθμίζει αυξη-τικά τη δραστηριότητα της κινάσης της τυροσίνης και αναστέλλει τη δραστηριότητα της φωσφατάσης της φωσφοτυροσίνης στο επίπεδο του υποδοχέα της ινσουλίνης, ένα πρώιμο σημείο στον καταρράκτη της μεταφοράς του σήματος. Αυτό οδηγεί στην ενίσχυση της μετα-φοράς του σήματος της ινσουλίνης.


Μια συστηματική ανασκόπηση 41 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών διερεύνησε τις επιδράσεις του συμπληρώματος διαφορε-τικών συνθέσεων χρωμίου ή μαγιάς μπύρας (σε δόσεις από 200 μg έως 1000 μg), για 2 έως 26 εβδομάδες, στο μεταβολισμό της γλυκό-ζης και των λιπιδίων. Συμμετείχαν 1.198 άτομα με διαβήτη, διατα-ραγμένη ανοχή στη γλυκόζη ή φυσιολογική ομοιοστασία γλυκόζης. Από αυτές, 14 μελέτες (n=431) αξιολόγησαν διαβητικούς τύπου 2 με HbA1c από 7,0% έως 10,2%. Το πικολινικό χρώμιο και η μαγιά μπύρας, σε δόσεις 200 μg έως 1000 μg για 6 έως 26 εβδομάδες, μείωσαν τη HbA1c κατά μέσο όρο 0,6% (95% CI -0,9% έως -0,2%) και τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας κατά μέσο όρο 1 mmol/L (95% CI -1,4% έως -0,5%). Φάνηκε λοιπόν ότι τα συμπληρώματα χρωμί-ου ίσως έχουν κάποιες ήπιες επωφελείς επιδράσεις στη γλυκαιμία και δυσλιπιδαιμία, ενώ στους μη διαβητικούς δεν παρατηρήθηκε όφελος. Βέβαια η ισχύς αυτών των ευρημάτων περιορίζεται από το γεγονός ότι περισσότερες από τις μισές μελέτες που συμπεριλή-φθηκαν ήταν κακής ποιότητας και χρησιμοποίησαν διαφορετικές συνθέσεις και δόσεις χρωμίου σε πληθυσμούς που ίσως να διέφε-ραν πολύ στις ποσότητες χρωμίου της διατροφής τους. Οι μελέτες με τη φτωχότερη ποιότητα έδειξαν τη σημαντικότερη επίδραση στη μείωση της HbA1c, κάνοντας το αναφερόμενο όφελος πιθανό. Δε σημειώθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε καμία από τις ανασκοπηθείσες μελέτες.

Μια τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με εικονικό φάρ-μακο μελέτη διερεύνησε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της συνδυασμένης θεραπείας με 600 μg πικολινικού χρωμίου και 2 mg βιοτίνης στη γλυκαιμική ρύθμιση. Συμπεριέλαβε 447 υπέρβαρους ή παχύσαρκους διαβητικούς τύπου 2 αρύθμιστους, που έλαβαν παράλ-ληλα με τη συνταγογραφούμενη αντιδιαβητική αγωγή τους το συν-δυασμό πικολινικού χρωμίου/βιοτίνης ή το εικονικό φάρμακο για 90 ημέρες και φάνηκε ότι ο συνδυασμός πικολινικού χρωμίου/βιοτίνης χορηγούμενος ως επικουρική αγωγή στην τρέχουσα συνταγογρα-φούμενη αντιδιαβητική αγωγή μπορεί να βελτιώσει τη γλυκαιμική ρύθμιση σε υπέρβαρους ή παχύσαρκους αρύθμιστους διαβητικούς τύπου 2. Σε άλλη μελέτη, η αγωγή για 1 μήνα σε 36 διαβητικούς τύ-που 2 δε συνδέθηκε με μείωση της γλυκόζης νηστείας.

Υπάρχουν ανεπαρκείς ενδείξεις που να υποστηρίζουν τη συ-


στηματική χρήση χρωμίου, για να βελτιώνουν τη γλυκαιμική ρύθμι-ση οι διαβητικοί.

Τζίνσενγκ (Ginseng)

Το Ginseng είναι ένα κινέζικο παραδοσιακό βότανο ευρέως χρη-σιμοποιούμενο στην κουζίνα, αλλά και ένα τονωτικό που έχει θεω-ρηθεί ότι συμβάλλει στην αύξηση της ζωτικότητας, της νοητικής και φυσικής απόδοσης και του μεταβολισμού του σώματος. Από πρό-σφατες έρευνες φάνηκε ότι το Ginseng είναι το φυτικό συμπλήρωμα που καταναλώνεται σε μεγαλύτερες ποσότητες από όλα παγκοσμί-ως. Είναι διαθέσιμο σε δισκία, κάψουλες, τέια και σκόνη, ενώ συ-χνότερα συναντάται σε συνδυασμό με άλλα θρεπτικά συστατικά σε διάφορα αθλητικά και θεραπευτικά σκευάσματα. Το Ginseng έχει βρεθεί στο Βόρειο Ημισφαίριο (Βόρεια Αμερική και Βόρεια Ασία).

Περιορισμένα κλινικά δεδομένα έχουν υποδηλώσει ότι το εκχύ-λισμα του φυτού έχει υπογλυκαιμική δράση. Σε παχύσαρκα, διαβη-τικά ποντίκια (ob/ob mice) ενδοπεριτοναϊκή έγχυση Ginseng μείωσε τη γλυκόζη νηστείας. Σε μια μελέτη 10 μη διαβητικών και 9 διαβη-τικών ατόμων, που δόθηκαν 3 g Ginseng 40 min πριν από φόρτιση με 35 g γλυκόζης, μειώθηκαν οι μεταγευματικές διακυμάνσεις της γλυκόζης και στους διαβητικούς και στους μη διαβητικούς. Ο υπο-κείμενος μηχανισμός είναι άγνωστος. Ίσως οφείλεται στη μειωμένη γαστρική κένωση ή στη μείωση της απορρόφησης των υδατανθρά-κων. Μια ακόμη πιο ενδιαφέρουσα υπόθεση είναι ότι υπάρχει μια αύξηση της πρωτεΐνης μεταφοράς της γλυκόζης μεσολαβούμενη από το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ), όπως έχει δειχτεί στο ήπαρ ποντι-κιών και τα ερυθροκύτταρα προβάτων. Επίσης έχει αναφερθεί ενι-σχυμένη από το Ginseng σύνθεση ΝΟ στο ενδοθήλιο των πνευμό-νων, καρδιάς και νεφρών και στα σηραγγώδη σώματα.

Σε ανασκόπηση που συνοψίζει τις ενδείξεις για θεραπευτικές δυνατότητες του Ginseng από in vitro μελέτες, μελέτες ζώων και κλινικές μελέτες σε ανθρώπους αναφέρεται ότι τα δεδομένα από τις μελέτες ζώων και τις in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι το εκχύλι-σμα Ginseng έχει επωφελείς επιδράσεις στην ομοιοστασία της γλυ-κόζης και το μεταβολισμό των λιπιδίων. Πάντως τα αποτελέσματα από τις κλινικές μελέτες είναι ασαφή λόγω των συγχυτικών παρα-


γόντων που πιθανόν επηρεάζουν τα συμβάματα, όπως οι αλλαγές στο σωματικό βάρος και τη φυσική δραστηριότητα, οι αλλαγές στην αντιδιαβητική αγωγή, τα υψηλά ποσοστά αποχώρησης και η πτω-χή βιοδιαθεσιμότητα. Παραμένει ασαφές εάν τα είδη και οι παρ-τίδες του Ginseng έχουν αντι-υπεργλυκαιμική αποτελεσματικότητα και ποια προσφέρουν αυτή την αποτελεσματικότητα. Επιπλέον υ-πάρχουν μερικά σημεία που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τη χρήση του Ginseng ως διατροφικό συμπλήρωμα για το διαβήτη: 1) η τυποποίηση, 2) φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές μελέτες σε μοριακό επίπεδο, 3) διπλές, τυφλές τυχαιοποιημένες με εικονι-κό φάρμακο ευρείας κλίμακας κλινικές μελέτες. Μια άλλη ανησυ-χία είναι ο ισχυρισμός της πτωχής βιοδιαθεσιμότητάς του, η οποία ίσως είναι υπεύθυνη για την έλλειψη θεραπευτικού αποτελέσματος.

Παρ’ ότι χρειάζονται περισσότερες μελέτες, για να κατανοηθούν αυτές οι αντιφάσεις, το Ginseng είναι υποσχόμενο ως θεραπευτικός παράγοντας για την πρόληψη και αντιμετώπιση του διαβήτη.

Μοσχοσίταρο (Fenugreek)

Το μοσχοσίταρο (Trigonella foenum-graecum) είναι φυτό μεσο-γειακής προέλευσης που χρησιμοποιήθηκε αρχικά στην αρχαία αιγυ-πτιακή κουζίνα. Έχει επίσης φαρμακευτικές χρήσεις στην κινέζικη ιατρική. Το δραστικό συστατικό είναι ένα αμινοξύ, το 4-hydroxyiso-leucine, που απομονώθηκε από τους σπόρους.

Δεδομένα από ζώα, συμπεριλαμβανομένων ποντικών και σκύ-λων, έδειξαν σημαντική βελτίωση στη γλυκόζη και αύξηση της ιν-σουλίνης μετά από ενδοφλέβια έγχυση γλυκόζης στην ομάδα που έλαβε ενδοφλέβια 4-hydroxyisoleucine.

Οι κλινικές μελέτες είναι λίγες και μικρής διάρκειας. Μια διπλή τυφλή ελεγχόμενη μελέτη που διερεύνησε την επίδραση του μοσχο-σίταρου στη γλυκαιμική ρύθμιση και την αντίσταση στην ινσουλίνη σε 25 νεοδιαγνωσθέντες διαβητικούς τύπου 2, τυχαιοποιώντας τους να λάβουν 1 g/ημέρα εκχυλίσματος σπόρων μοσχοσίταρου ή εικο-νικό φάρμακο για 2 μήνες, δεν έδειξε διαφορά στα επίπεδα γλυκό-ζης νηστείας ανάμεσα στις δύο ομάδες. Βέβαια οι επιφάνειες υπό την καμπύλη της γλυκόζης και της ινσουλίνης, όπως και η αντίσταση στην ινσουλίνη (με το δείκτη HOMA) ήταν σημαντικά χαμηλότερες


στην ομάδα των ατόμων που έλαβαν το εκχύλισμα σπόρων μοσχο-σίταρου συγκριτικά με αυτή του εικονικού φαρμάκου, ενώ HbA1c δεν εξετάστηκε. Μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε στο Ιράν σε 24 διαβητικούς τύπου 2 έδειξε ότι 10 g/ημέρα μοσχοσίταρου για 8 εβδομάδες μείωσαν τη γλυκόζη νηστείας από 182 στο 136 mg/dl και τα τριγλυκερίδια από 245 σε 172, αλλά δεν άλλαξαν τη HbA1c. Μια μελέτη 160 διαβητικών τύπου 2 στην Ιορδανία έδειξε δοσοεξαρτώ-μενη βελτίωση στα 2ωρα μεταγευματικά σάκχαρα στην ομάδα που έλαβε 5 g μοσχοσίταρου συγκριτικά με με αυτήν που έλαβε 2,5 g και την ομάδα ελέγχου. Άλλη μελέτη, που χρησιμοποίησε μεγαλύ-τερη δόση (100 g) απολιπανθείσας σκόνης σπόρων μοσχοσίταρου σε 15 διαβητικούς τύπου 1 για 10 ημέρες διαπίστωσε βελτίωση στη γλυκόζη νηστείας και τα λιπίδια. Σε άλλη μελέτη υγιών ατόμων, οι Shakib et al. βρήκαν ότι αυτοί που κατανάλωναν ψωμί με μοσχοσί-ταρο παρουσίαζαν βελτίωση στη μεταγευματική γλυκόζη συγκριτικά με εκείνους που έτρωγαν ψωμί χωρίς μοσχοσίταρο. Αυτές οι αλλα-γές μπορεί να οφείλονται στη μειωμένη γαστρική κένωση, στη μει-ωμένη απορρόφηση υδατανθράκων, στη βελτίωση του γλυκαιμικού δείκτη ή σε ινσουλινοτρόπο ή εκκριταγωγό δράση.

Υπάρχουν πολύ λίγες ενδείξεις που να υποστηρίζουν την κατα-νάλωση μοσχοσίταρου στη διαχείριση του διαβήτη. Περισσότερες κλινικές μελέτες χρειάζονται, για να διερευνηθούν τα μακροπρόθε-σμα οφέλη. Οι υψηλές δόσεις απολιπανθείσας σκόνης σπόρων μο-σχοσίταρου ίσως είναι αποτελεσματικές, αλλά χρειάζονται περισσό-τερη έρευνα και μάλλον είναι μη πρακτική για τους περισσότερους ασθενείς. Η διαδεδομένη παραδοσιακή χρήση του και τα αναφερό-μενα υπολιπιδαιμικά οφέλη του δικαιολογούν περισσότερη μελέτη.

Πικρό πεπόνι (Bitter melon, Momordica Charantia)

Το πικρό πεπόνι (Momordica Charantia) είναι ένα τροπικό αμπέ-λι που παράγει ένα ανοιχτό πράσινο φρούτο, δημοφιλές για εκα-τοντάδες χρόνια στην ασιατική και ινδική κουζίνα. Άνθρωποι από πολλούς διαφορετικούς πολιτισμούς χρησιμοποιούν το πικρό πεπόνι για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Άφθονες προ-κλινικές μελέτες υ-ποστηρίζουν τις αντιδιαβητικές και υπογλυκαιμικές του επιδράσεις.

Σε μελέτες ζώων, όλα τα μέρη του φυτού έδειξαν υπογλυκαιμική


επίδραση. Μερικές μελέτες συνέκριναν την επίδραση αυτή με φάρ-μακα, όπως οι σουλφονυλουρίες. Έχουν προταθεί αρκετοί πιθανοί μηχανισμοί, όπως η ενεργοποίηση της AMP-ενεργοποιημένης πρω-τεϊνικής κινάσης (AMPK), η ενεργοποίηση των υποδοχέων PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPARα και PPARγ) και μια αύξηση της ενδοκυττάριας μεταφοράς γλυκόζης μέσω της μετατόπισης του μεταφορέα-4 της γλυκόζης. Μια από τις πρωτεΐνες που απομονώθηκε από το πικρό πεπόνι παρουσίασε ινσουλινομι-μητικές ιδιότητες.

Δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν εξετάσει τις ε-πιδράσεις του πικρού πεπονιού σε διαβητικούς τύπου 2. Στη μία, σε 40 διαβητικούς, με επίπεδα HbA1c κατά την ένταξη από 7% έως 9%, χορηγήθηκαν είτε 3 g φρούτου και εκχυλίσματος σπόρων ή εικονι-κό φάρμακο. Μετά από 3 μήνες δεν υπήρχε διαφορά στη HbA1c ή στη γλυκόζη νηστείας. Στην άλλη μελέτη, στην οποία 51 διαβητικοί κατανάλωσαν είτε 6 g φρούτου και εκχυλίσματος σπόρων ή εικονι-κό φάρμακο για 1 μήνα, επίσης δεν αναφέρθηκε κάποια επίδραση στη HbA1c ή στη γλυκόζη νηστείας.

Τα πειραματικά και τα δεδομένα από ζώα είναι ενδιαφέροντα, αλλά οι κλινικές μελέτες είναι λίγες, σποραδικές, ασαφείς και ετε-ρογενείς. Δεν υπάρχει ένδειξη να στηρίζει την κατανάλωση του πι-κρού πεπονιού. Χρειάζονται καλά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες με αρκετό μέγεθος δείγματος, για να επικυρώσουν τη διαφαινόμενη αποτελεσματικότητα του πικρού πεπονιού.

Βανάδιο (Vanadium)

Το βανάδιο είναι ένα ιχνοστοιχείο που πιστεύεται ότι έχει πολ-λές λειτουργίες στη φυσιολογία του ανθρώπου. Κλινική ανεπάρ-κεια δεν έχει αναφερθεί, αλλά του έχει αποδοθεί κάποια ινσουλι-νομιμητική δράση.

Σε in vitro και μελέτες σε ζώα, φαρμακολογικές δόσεις βανάδιου μπορούν να μιμηθούν σχεδόν κάθε γνωστή βιοεπίδραση της ινσου-λίνης, μέσω μιας οδού ανεξάρτητης από τους υποδοχείς ινσουλίνης. Ενισχύει τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης, αναστέλλει τη φωσφατάση της φωσφοτυροσίνης, ενισχύει τη μεταφορά γλυκόζης και τη γλυκογένεση και αναστέλλει την κετογένεση και τη λιπόλυση.


Λίγες κλινικές μελέτες σε διαβητικούς ασθενείς έδειξαν ότι μι-κρές δόσεις βανάδιου, σε περίοδο τριών εβδομάδων, βελτίωσαν το μεταβολισμό της γλυκόζης και των λιπιδίων, την απόδοση γλυκόζης και την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Πάντως αρκετή κλινική έρευνα δεν είναι ακόμη διαθέσιμη και η τοξικότητα αυτών των συστατικών είναι ανησυχητική.

Δημοσιεύτηκε μεταανάλυση 5 μη τυχαιοποιημένων μελετών (n=48), στις οποίες 50 έως 300 mg βανάδιου χορηγήθηκε για 3 έως 6 εβδομάδες. Σε όλες τις μελέτες παρατηρήθηκαν μειώσεις στα ε-πίπεδα γλυκόζης νηστείας, αλλά ήταν μικρής διάρκειας και καμία δεν περιλάμβανε ομάδα ελέγχου. Συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν γαστρεντερικές διαταραχές, μετεωρισμός, ναυτία.

Υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία, για να υποστηριχτεί η κατανά-λωση βανάδιου για την αντιμετώπιση του ΣΔτ2.

Gymnema

Το Gymnema sylvestre είναι ένα βότανο που χρησιμοποιείται για περίπου 2000 χρόνια. Τα φύλλα αυτού του φυτού χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του διαβήτη, της υπερλιπιδαιμίας και της πα-χυσαρκίας. Είναι επίσης γνωστό ως gurmar (καταστροφέας-φονιάς της ζάχαρης). Μειώνει τη γεύση της ζάχαρης στο στόμα και μπορεί δυνητικά να βοηθήσει στην επιθυμία για ζάχαρη.

Πειραματικές μελέτες σε απομονωμένα ζωικά και ανθρώπινα κύτταρα έδειξαν αναστρέψιμη αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστί-ου και της έκκρισης ινσουλίνης με το εκχύλισμα Gymnema. Επίσης μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης και συμβάλλει στην ανα-γέννηση των κυττάρων του παγκρέατος.

Μια μικρή ανοικτή κλινική μελέτη έδωσε ελπιδοφόρα αποτε-λέσματα. Συμπεριέλαβε 22 διαβητικούς τύπου 2, οι οποίοι έλαβαν είτε 400 mg εκχύλισμα του Gymnema sylvestre ημερησίως ή τη συ-νήθη αγωγή τους για 18 έως 20 μήνες. Στην ομάδα που έλαβε το Gymnema παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη γλυκόζη νηστείας και HbA1c (P <0,001 και για τα δύο) και η δοσολογία της συμβατι-κής αντιδιαβητικής αγωγής μπορούσε να διακοπεί.

Οι μικρές κλινικές μελέτες είναι υποσχόμενες, αλλά είναι ανε-παρκείς, για να υποστηρίξουν την εκτεταμένη χρήση του Gymnema


sylvestre για τη διαχείριση του διαβήτη, αυτή τη στιγμή. Η σημα-ντική μείωση των επιπέδων της HbA1c δικαιολογεί την ανάγκη να διεξαχθούν κλινικές μελέτες ευρείας κλίμακας, για να εκτιμηθεί η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Άλλες φαρμακευτικές φυσικές θεραπείες

Περισσότερα από 1.200 φαρμακευτικά βότανα έχουν χρησιμο-ποιηθεί για την αντιμετώπιση του διαβήτη. Τα τελευταία χρόνια σημειώνεται πρόοδος στην κατανόηση των βιολογικών δράσεων, μηχανισμών και θεραπευτικών δυνατοτήτων των συστατικών και εκχυλισμάτων τους.

Στο τροπικό νησί Μαυρίκιος έχουν περιγραφεί περισσότερα από 100 είδη φυτών (Asteraceae, Vangueria madagascariensis, Apium gra-veolens, Petroselinum crispum, Rubus alceifolius, Psidium guajava, Aloe vera, …), 30 πολυφυτικά σκευάσματα και 16 ζωικά είδη που αποτελούν κοινή πρακτική και παίζουν σημαντικό ρόλο στην αντι-μετώπιση του διαβήτη και των επιπλοκών του.

Το εκχύλισμα των φύλλων ελιάς έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε ευρωπαϊκές και μεσογειακές χώρες ως υπογλυκαιμική αγωγή. Πρό-σφατα, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη διερεύνησε την αποτελε-σματικότητα δισκίου 500 mg εκχυλίσματος φύλλων ελιάς, χορηγού-μενου άπαξ ημερησίως σε διαβητικούς τύπου 2, για 2 εβδομάδες, συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Διαπιστώθηκε σημαντική μείωση στη HbA1c και στα επίπεδα γλυκόζης νηστείας στην ομάδα που έ-λαβε το δισκίο εκχυλίσματος φύλλων ελιάς, ενώ τα επίπεδα μετα-γευματικής ινσουλίνης δε διέφεραν μεταξύ των δύο ομάδων. Στην ίδια μελέτη, σε μια σειρά αρουραίων φυσιολογικών και διαβητικών (μετά από χορήγηση στρεπτοζοκίνης), διερευνήθηκε ο πιθανός μη-χανισμός μέσω του οποίου επηρεάζεται η ομοιοστασία της γλυκό-ζης και φάνηκε ότι μάλλον συνδέεται με τη μείωση της πέψης και απορρόφησης του αμύλου.

Ο αστράγαλος ο μεμβρανώδης (Astragalus membranaceus) έχει χρησιμοποιηθεί στην παραδοσιακή κινεζική ιατρική εδώ και χιλιάδες χρόνια για την προστασία και την υποστήριξη του ανοσοποιητικού συστήματος και στην αντιμετώπιση του διαβήτη τύπου 2 και των επιπλοκών του. Πρόσφατη μελέτη, σε διαβητικά και μη-διαβητικά


ποντίκια, διαπίστωσε ότι η χορήγηση πολυσακχαρίτη αστραγάλου άμβλυνε την υπεργλυκαιμία και την αντίσταση στην ινσουλίνη στα διαβητικά ποντίκια, ενώ δεν είχε επίδραση στα μη διαβητικά. Μια in vitro μελέτη έδειξε ότι αναστέλλει τη δημιουργία των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End-products - AGEs), τα οποία συμβάλλουν στην ανάπτυξη των όψιμων διαβητικών επιπλοκών.

Δεν υπάρχουν επαρκείς ενδείξεις που να στηρίζουν την κατανά-λωση βοτάνων/συμπληρωμάτων για την αντιμετώπιση του διαβήτη.


Υπάρχουν πολυάριθμα βότανα και συμπληρώματα διατροφής διαθέσιμα για τους διαβητικούς ασθενείς. Οι μελέτες που διερευ-νούν τα οφέλη από τη χρήση τους χρησιμοποιούν τις αλλαγές στα επίπεδα της HbA1c, οι περισσότερες είναι μικρής διάρκειας και καμία από αυτές δεν εξετάζει το δυνητικό αποτέλεσμα των παρεμ-βάσεων με ΣΕΑ στα καρδιοαγγειακά συμβάματα. Αυτό είναι πολύ σημαντικό, διότι η καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση δεν οδηγεί πάντα σε πραγματικά κλινικά οφέλη.

Ενώ υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τα οφέλη τους, κανέ-να δεν κατάφερε να επιτύχει επίπεδο αποδεικτικών στοιχείων που απαιτεί η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (Food and Drug Administration - FDA), για να το εγκρίνει ως φάρμακο. Επιπρόσθετα υπάρχει ελάχιστη νομοθεσία γι’ αυτές τις θεραπείες. Δεν υπάρχει το βάρος της απόδειξης, για να δειχτεί όφελος ή από-δειξη της ασφάλειας. Ρυθμιστικός οργανισμός εμπλέκεται μόνο αν υπάρχει ακατάλληλη διαφήμιση ή αρκετό ενδιαφέρον για ανεπιθύ-μητες ενέργειες.

Βέβαια υπάρχουν μερικά πρακτικά θέματα που πρέπει να λαμ-βάνονται υπόψη, όταν οι ασθενείς λαμβάνουν συμπληρωματικές και εναλλακτικές αγωγές. Το κόστος αυτών των θεραπειών μπορεί να κάνει δύσκολο για τον ασθενή να αντέξει οικονομικά τις συνταγο-γραφούμενες αγωγές. Επίσης είναι ουσιώδες να δοθεί έμφαση ότι καμία από αυτές τις θεραπείες δεν πήρε έγκριση, για να αντικατα-στήσει τις συνταγογραφούμενες αγωγές. Εάν υπάρχει θεραπεία που είναι άγνωστη στο θεράποντα ιατρό, είναι σημαντικό τουλάχιστον εν


συντομία να εξοικειωθεί με αυτό, για να είναι σίγουρος ότι δεν υπάρ-χουν μείζονες ανεπιθύμητες ενέργειες ή αλληλεπιδράσεις γνωστές.

Πάντως οι ασθενείς μας θα συνεχίσουν να χρησιμοποιούν συ-μπληρωματικές και εναλλακτικές αγωγές και είναι σημαντικό λοι-πόν να ερωτώνται για την κατανάλωση ΣΕΑ και να προάγεται η βασισμένη σε ενδείξεις πληροφόρηση γύρω από την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των συχνά χρησιμοποιούμενων ΣΕΑ. Αυτό θα βοηθήσει να υπάρχει εμπιστοσύνη, ώστε οι ασθενείς να αισθάνονται ελεύθεροι να μοιράζονται τι εναλλακτικές θεραπείες χρησιμοποιούν.


1. Akilen R, Tsiami A, Devendra D, Robinson N. Cinnamon in glycaemic control: Systematic review and meta analysis. Clin Nutr 2012, 31: 609-615

2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabe-tes-2014. Diabetes Care 2014, 37(suppl 1): S14-80

3. Balk EM, Tatsioni A, Lichtenstein AH, Lau J, Pittas AG. Effect of chromium supplementation on glucose metabolism and lipids: a systematic review of randomized controlled trials. Diabetes Care 2007, 30: 2154-2163

4. Bell RA, Suerken CK, Grzywacz JG, Lang W, Quandt SA, Arcury TA. Complementary and alternative medicine use among adults with diabetes in the United States. Altern Ther Health Med 2006, 12: 16-22

5. Chang CL, Lin Y, Bartolome AP, Chen YC, Chiu SC, Yang WC. Herbal therapies for type 2 diabetes mellitus: chemistry, biology, and potential application of selected plants and compounds. Evid Based Complement Alternat Med 2013, 2013: 378657

6. Forouhar E, Sack P. Non-traditional therapies for diabetes: fact or fiction. J Community Hosp Intern Med Perspect 2012, 2. doi: 10.3402/jchimp.v2i2.18447

7. Johnston CS, Kim CM, Buller AJ. Vinegar improves insulin sensitivity to a high-carbohydrate meal in subjects with insulin resistance or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004, 27: 281-282

8. Korkmaz A, Topal T, Tan DX, Reiter RJ. Role of melatonin in metabolic regulation. Rev Endocr Metab Disord 2009, 10: 261-270

9. Lee T, Dugoua JJ. Nutritional supplements and their effect on glucose control. Curr Diab Rep 2011, 11: 142-148

10. Mackenzie T, Leary L, Brooks WB. The effect of an extract of green and black tea on glucose control in adults with type 2 diabetes mellitus: double-blind randomized study. Metabolism 2007, 56: 1340-1344

11. Mootoosamy A, Fawzi Mahomoodally M. Ethnomedicinal application


of native remedies used against diabetes and related complications in Mauritius. J Ethnopharmacol 2014, 151: 413-444

12. Musabayane CT. The effects of medicinal plants on renal function and blood pressure in diabetes mellitus. Cardiovasc J Afr 2012, 23: 462-468

13. Nahas R, Moher M. Complementary and alternative medicine for the treatment of type 2 diabetes. Can Fam Physician 2009, 55: 591-596

14. Najm W, Lie D. Herbals used for diabetes, obesity, and metabolic syn-drome. Prim Care 2010, 37: 237-254

15. Ranasinghe P, Jayawardana R, Galappaththy P, Constantine GR, de Vas Gunawardana N, Katulanda P. Efficacy and safety of “true” cinnamon (Cinnamomum zeylanicum) as a pharmaceutical agent in diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med 2012, 29: 1480-1492

16. Sekar N, Li J, Shechter Y. Vanadium salts as insulin substitutes: mecha-nisms of action, a scientific and therapeutic tool in diabetes mellitus research. Crit Rev Biochem Mol Biol 1996, 31: 339-359

17. Shivanna N, Naika M, Khanum F, Kaul VK. Antioxidant, anti-diabetic and renal protective properties of Stevia rebaudiana. J Diabetes Com-plications 2013, 27: 103-113

18. Wainstein J, Ganz T, Boaz M, Bar Dayan Y, Dolev E, Kerem Z, et al. Olive leaf extract as a hypoglycemic agent in both human diabetic subjects and in rats. J Med Food 2012, 15: 605-610

19. Yuan HD, Kim JT, Kim SH, Chung SH. Ginseng and diabetes: the evidences from in vitro, animal and human studies. J Ginseng Res 2012, 36: 27-39

20. Zatalia SR, Sanusi H. The role of antioxidants in the pathophysiology, complications, and management of diabetes mellitus. Acta Med Indones 2013, 45: 141-147

Οι νέες τεχνολογίες στο σακχαρώδη διαβήτη

Α.Χ. Παππάς

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η ραγδαία εξέλιξη της τεχνολογίας τις τελευταίες δεκαετίες ήταν φυσικό να επηρεάσει πολλούς τομείς που αφορούν την έρευνα αλλά και τη θεραπευτική αντιμετώπιση του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ).

Τα στοιχεία που το αποδεικνύουν είναι τα εξής:•Η έρευνα γονιδίων σχετικών ή και άμεσα υπεύθυνων με την εμ-

φάνιση του ΣΔ με σύγχρονες τεχνολογίες έχει επιταχυνθεί τα τελευταία χρόνια.

•Νέες κατηγορίες φαρμάκων με πολυάριθμα φάρμακα που κυκλο-φορούν στην αγορά εμφανίστηκαν (Αναστολείς DPP-4, Μιμητικά GLP-1, Αναστολείς νεφρικής επαναπρόσληψης γλυκόζης, Ανάλογα ινσουλίνης) αλλάζοντας το τοπίο στη θεραπευτική αντιμετώπιση του ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2).

•Η εμφάνιση των αναλόγων ινσουλίνης και κυρίως των παρατε-ταμένης δράσης με βελτιωμένες φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σχέση με τις παλαιότερες ινσουλίνες βελτίωσαν την εφαρμογή των πολλαπλών ενέσεων στο ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1).

•Βελτιώθηκαν οι προγεμισμένες φύσιγγες (Pen) ινσουλίνης και γενικεύτηκε η χρήση τους. Η έγχυση ινσουλίνης γίνεται πια ευ-κολότερα και με μεγαλύτερη ακρίβεια.

•Η χρήση του διαδικτύου έχει σημαντικά βοηθήσει στην ενημέρω-ση των ασθενών γύρω από θέματα που αφορούν το ΣΔ. Επιπλέ-ον τα μέσα κοινωνικής δικτύωσης διευκολύνουν την επικοινωνία μεταξύ των ατόμων με ΣΔ με αποτέλεσμα την αλληλοϋποστήριξή τους και τη βοήθεια στην αποδοχή της ασθένειας και στην καλύ-τερη προσαρμογή στο ΣΔ των νεοδιαγνωσθέντων.

266 Α.Χ. Παππάς

Πιο φανερή όμως είναι η επίδραση των νέων τεχνολογιών στην αντιμετώπιση του ΣΔ με τη χρήση νέων συσκευών. Την τελευταία δεκαετία είδαμε την εμφάνιση των «έξυπνων» αντλιών ινσουλίνης αλλά και των συσκευών καταγραφής και συνεχούς ελέγχου του σακ-χάρου. Με τις νέες τεχνολογίες το τεχνητό φορητό πάγκρεας έχει γίνει από άπιαστο όνειρο, άμεση και απτή επιδίωξη.

ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΕΛΕΓΧΟΥ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΑΙΜΑΤΟΣ

Ο αυτοέλεγχος της γλυκόζης στο τριχοειδικό αίμα (Self Blood Glucose Monitoring - SBGM) γενικεύτηκε και οι νέες συσκευές μέ-τρησης είναι περισσότερο αξιόπιστες, γρήγορες και φιλικές στο χρή-στη. Αποτέλεσμα της βελτίωσης της ποιότητας των μετρητών είναι η εφαρμογή νέων πιο αυστηρών κριτηρίων για την ακρίβεια των συ-σκευών αυτών. Σύμφωνα με το ISO 15197:2013 οι συσκευές που κυ-κλοφορούν πρέπει να μετρούν με μέγιστη απόκλιση από τεκμηριω-μένη τιμή εργαστηρίου κατά 15 mg/dl στο 95% των μετρήσεών τους. Σήμερα η πολλαπλή καθημερινά χρήση SBGM είναι απαραίτητη σε ΣΔτ1, ενώ θεωρείται χρήσιμη η δομημένη (στοχευμένη) χρήση σε ΣΔτ2. Παράλληλα εντατική έρευνα γίνεται για τη βελτίωση των συσκευών διαδερμικής, μη επεμβατικής μέτρησης της γλυκόζης, π.χ. υπάρχουν συσκευές που υπόσχονται βελτιωμένη ακρίβεια συνδυάζοντας με-τρήσεις από τρεις διαφορετικής τεχνολογίας αισθητήρες ταυτόχρο-να (Glucotrack - Integrity Applications).

ΕΞΥΠΝΕΣ ΑΝΤΛΙΕΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ (SMART PUMPS)

Οι αντλίες ινσουλίνης είναι συσκευές χορήγησης ινσουλίνης με σκοπό την εφαρμογή εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας στο ΣΔτ1. Ήδη στη μελέτη DCCT, με την οποία καθιερώθηκε η εντατική ινσουλινοθεραπεία (ΕΙ) ως θεραπεία εκλογής του ΣΔτ1, το 42% των ατόμων της ομάδας παρέμβασης χρησιμοποίησε αντλία υποδόριας έγχυσης ινσουλίνης (Continuous Subcutaneous Insulin Infusion - CSIΙ). Εκείνη την εποχή (1983-1993) η χρήση των αντλιών ήταν εξαιρετικά περιορισμένη σε ολόκληρο τον κόσμο. Ο άλλος τρόπος εφαρμογής της ΕΙ στην ίδια μελέτη ήταν οι πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης. Σήμε-ρα οι πολλαπλές ενέσεις γίνονται με προγεμισμένες φύσιγγες.

Οι νέες τεχνολογίες στο σακχαρώδη διαβήτη 267

Oι αντλίες CSII εγχέουν ινσουλίνη ταχείας δράσεως συνεχώς, όλο το 24ωρο, μέσω υποδορίως τοποθετημένου καθετήρα έγχυσης και βάσει αποθηκευμένου πρότυπου ρυθμού έγχυσης (βασικός ρυθ-μός). Με αυτόν τον τρόπο υποκαθίσταται η βασική έκκριση ινσου-λίνης. Με τις πολλαπλές ενέσεις η βασική έκκριση υποκαθίσταται με τη χορήγηση βραδείας δράσης ινσουλίνη. Σήμερα χρησιμοποι-ούνται κυρίως τα βραδέως δρώντα σύγχρονα ανάλογα ινσουλίνης. Πλεονέκτημα του βασικού ρυθμού της αντλίας έναντι της βραδείας ινσουλίνης των πολλαπλών ενέσεων είναι η δυνατότητα εξατομίκευ-σης του 24ωρου πρότυπου ρυθμού έγχυσης ινσουλίνης σύμφωνα με τις ανάγκες του χρήστη, ο οποίος έχει και τη δυνατότητα άμεσης μεταβολής του ανάλογα με τις συνθήκες. Έτσι αντιμετωπίζονται ευκολότερα προβλήματα, όπως το φαινόμενο της αυγής, η εργασία σε κυκλικό ωράριο, η μεταβολή των αναγκών ινσουλίνης σε διάφο-ρες φάσεις του καταμήνιου κύκλου και σε λοιμώξεις, αλλά και οι αιφνίδιες μεταβολές του μεταβολισμού, π.χ. σε έντονη απρόβλεπτη άσκηση. Ακόμα η διακοπή της αντλίας βοηθά την πιο γρήγορη α-νάταξη των υπογλυκαιμιών. Επιπλέον τόσο με τη χρήση πολλαπλών ενέσεων, όσο και με τη χρήση αντλίας η ΕΙ απαιτεί και τη χορήγη-ση ινσουλίνης σε δόσεις εφόδου. Αυτές έχουν σκοπό τη διόρθωση τυχόν υπεργλυκαιμιών (διορθωτικές δόσεις) αλλά και την αντιμετώ-πιση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας με χορήγηση ινσουλίνης πριν από τα γεύματα (γευματικές δόσεις). Η έγχυση ταχείας δρά-σεως ινσουλίνης για τις δόσεις εφόδου γίνεται με πρωτοβουλία του χρήστη της αντλίας. Η φορητότητα της αντλίας δίνει τη δυνατότητα ευκολότερης χορήγησής τους σε σχέση με τη χορήγηση δόσεων με Pen ινσουλίνης. Ακόμη η αντλία δίνει τη δυνατότητα για επιλογή διαφορετικού χρόνου έγχυσης των γευματικών δόσεων ανάλογα με τη σύσταση των γευμάτων που πρόκειται να καταναλωθούν. Τέλος έγινε δυνατή με τις σύγχρονες αντλίες η χρήση δόσεων εφόδου με ακρίβεια δέκατου της μονάδας ινσουλίνης, απαραίτητη σε άτομα με έντονη ινσουλινοευαισθησία και σε μικρά παιδιά. Ο μαθηματικός υπολογισμός μιας δόσης γίνεται όπως και στις πολλαπλές ενέσεις από το χρήστη. Όμως οι σύγχρονες αντλίες έχουν ενσωματωμένο λογισμικό (υπολογιστή δόσης - bolus calculator) που βοηθά όχι μόνο στον υπολογισμό αλλά και στην ακριβέστερη επιλογή της δόσης. Συγκεκριμένα σε περίπτωση χορήγησης επανειλημμένων δόσεων ε-


φόδου προφυλάσσεται ο χρήστης από υπογλυκαιμία, καθώς ο υπο-λογιστής δόσης χρησιμοποιώντας προτυποποιημένες καμπύλες βιο-διαθεσιμότητας της ινσουλίνης υπολογίζει με πιο ακριβή τρόπο την ινσουλίνη που ακόμα δρα από προηγούμενες χορηγήσεις.

Πρέπει να σημειωθεί ότι ανάλογο λογισμικό «υπολογιστή δόσης» ενσωματώθηκε πρόσφατα και σε νέα μοντέλα μετρητών για αυτο-έλεγχο γλυκόζης αίματος προς χρήση και από άτομα σε πολλαπλές ενέσεις (Accuchek - Roche), ενώ παρόμοια λογισμικά προτείνονται ενσωματωμένα σε smartphones.

Γενικότερα τα προηγμένα λογισμικά αποτελούν σημαντική και-νοτομία των συσκευών υψηλής τεχνολογίας και σε αυτά οφείλεται η επωνυμία των νέων αντλιών ως «έξυπνων» (smart). Το «κατέβα-σμα» των δεδομένων από την αντλία με το ανάλογο λογισμικό δί-νει τη δυνατότητα στατιστικής ανάλυσης και αναδρομικής μελέτης παράλληλα με όσα στοιχεία συλλέγονται στο «μπλοκάκι» (logbook) του χρήστη. Έτσι διευκολύνεται η διόρθωση του βασικού ρυθμού, ο ορθότερος προσδιορισμός των παραμέτρων των δόσεων εφόδου από το γιατρό και μετά από συζήτηση με το χρήστη ο εντοπισμός πιθανόν λανθασμένων υπολογισμών των υδατανθράκων στα τρόφιμα.

Η διακοπή χορήγησης ινσουλίνης μετά από τεχνικό σφάλμα μπορεί να οδηγήσει σε διαβητική κετοοξέωση, που αποτελεί μέχρι σήμερα το σημαντικότερο μειονέκτημα των αντλιών παρά τη ση-μαντική συνεχή βελτίωση τα τελευταία χρόνια της ανίχνευσης από τις ίδιες των σφαλμάτων και της ενεργοποίησης αντίστοιχων συνα-γερμών. Επομένως απαιτείται καλή εκπαίδευση του χρήστη στην α-νίχνευση, την ερμηνεία και αντιμετώπιση αιφνίδιων υπεργλυκαιμι-ών, ενώ πρέπει να αποθαρρύνεται η χρήση αντλίας από άτομα που δεν πραγματοποιούν πολλαπλές μετρήσεις αυτοελέγχου ημερησίως.

Η καθολική χρήση των αντλιών σε ΣΔτ1 περιορίζεται σημαντικά από την άρνηση πολλών ατόμων να συμβιβαστούν με την ιδέα του να κουβαλούν συνεχώς πάνω τους μία συσκευή. Είναι ενδιαφέρον πά-ντως το γεγονός ότι πολλά άτομα που «φόρεσαν» αντλία με σκοπό την καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση εκ των υστέρων έκριναν ότι βελτιώθηκε αισθητά η ποιότητα της ζωής τους. Λύση στο πρόβλημα της αποδοχής προσπαθούν να δώσουν οι νέες «αυτοκόλλητες» (patch) αντλίες που δεν έχουν ακόμα κυκλοφορήσει στην Ελλάδα. Πρόκειται για μικρού μεγέθους «συμπαγείς» (compact) συσκευές, οι οποίες τοποθετούνται


αυτοκόλλητα στο δέρμα χωρίς εμφανή αγωγό μεταφοράς της ινσου-λίνης (καθετήρα). Με το τηλεχειριστήριο των αντλιών αυτών γίνεται αυτόματα και χωρίς να γίνεται ορατή η εισαγωγή του υποδόριου κα-θετήρα έγχυσης αλλά και το σύνολο των λειτουργιών της αντλίας.

Μελέτες αποτελεσματικότητας της θεραπείας με αντλία, με χρήση μόνο SBGM, σε σύγκριση με αυτή των πολλαπλών ενέσεων σε ΣΔτ1 έχουν γίνει αρκετές αλλά σχεδόν όλες με μικρό αριθμό ασθενών. Οι μετα-αναλύσεις αποτελούν λύση στις περιπτώσεις αυτές, αλλά πολλά μεθοδολογικά προβλήματα δημιουργεί η έντονη ετερογένεια των σχετικών μελετών. Στις μετα-αναλύσεις πάντως διαπιστώνεται ότι οι αντλίες υπερτερούν των πολλαπλών ενέσεων μειώνοντας πε-ρισσότερο την HbA1c, κατά 0,18 έως 0,62%, χωρίς αύξηση βάρους και χρησιμοποιώντας μικρότερα ποσά ινσουλίνης ημερησίως. Επίσης με την αντλία παρατηρείται σταθερά μικρότερη κατά 5-12% σακχα-ραιμική μεταβλητότητα (Glucose variability), μικρότερη περιφερική ινσουλιναιμία, ενώ σε δύο μετα-αναλύσεις βρέθηκαν να είναι στα-τιστικά σημαντικά μειωμένες οι σοβαρές υπογλυκαιμίες.

ΧΡΗΣΗ CSII ΣΕ ΑΛΛΕΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΔΙΑΒΗΤΟΥ

Λίγες μελέτες σύγκρισης αντλιών με άλλα σχήματα ινσουλινο-θεραπείας σε ΣΔτ2 υπάρχουν στη βιβλιογραφία. Σε μετα-αναλύσεις με βάση τις μελέτες αυτές δε φάνηκε μεγαλύτερη αποτελεσματικό-τητα των αντλιών. Φαίνεται ότι η υπολειπόμενη ενδογενής ινσουλί-νη στο ΣΔτ2, όσο μικρή και να είναι, είναι κλινικά σημαντική και διευκολύνει τη θεραπευτική αντιμετώπιση μειώνοντας τη σημασία των πλεονεκτημάτων των αντλιών.

Ελάχιστες μελέτες επίσης και με μικρό αριθμό ασθενών έχουν δημοσιευθεί συγκρίνοντας αντλία με πολλαπλές ενέσεις σε έγκυες με διαβήτη προϋπάρχοντα της κύησης. Σε αυτές δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς τις παραμέτρους γλυ-καιμικής ρύθμισης. Επομένως η χρήση αντλίας σε έγκυες συνιστάται, όταν δεν επιτυγχάνεται ικανοποιητική ρύθμιση με πολλαπλές ενέσεις.

ΣΥΣΚΕΥΕΣ ΣΥΝΕΧΟΥΣ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΣΑΚΧΑΡΟΥ

Πρόκειται για συσκευές που μετρούν συνεχώς τη γλυκόζη του


μεσοκυττάριου υγρού στον υποδόριο ιστό. Σήμερα κυκλοφορούν συσκευές δύο διαφορετικών, ως προς τη χρήση τους, κατηγοριών.

1. Συσκευές συνεχούς καταγραφής γλυκόζης

Οι συσκευές συνεχούς καταγραφής της γλυκόζης (Continuous Glucose Monitoring - CGM) τοποθετούνται για συγκεκριμένο χρο-νικό διάστημα, μετά το οποίο τα δεδομένα που συλλέχτηκαν, «κατε-βαίνουν» με κατάλληλο λογισμικό. Το άτομο που φορά τη συσκευή δεν πληροφορείται τις μετρούμενες τιμές γλυκόζης. Η αναδρομική μελέτη των μεταβολών της γλυκόζης σε συνδυασμό με τις καταγε-γραμμένες από τον ασθενή πληροφορίες (φαγητό, κίνηση κλπ) χρη-σιμοποιείται από τους θεράποντες για την τροποποίηση της θερα-πείας τόσο σε ΣΔτ1, όσο και σε ΣΔτ2. Δεν υπάρχουν μέχρι σήμερα μελέτες που να αποδεικνύουν την αποτελεσματική βοήθειά τους στη γλυκαιμική ρύθμιση.

Στην ελληνική αγορά κυκλοφορούν:1. Glucoday (Menarini). Χρησιμοποιεί μικροΐνα μικροδιάλυσης, που

τοποθετείται περιομφαλικά από εξειδικευμένο προσωπικό και μεταφέρει σε φορητή συσκευή μεγέθους παλάμης διάλυμα γλυκό-ζης για μέτρηση. Απαιτεί μόνο μία βαθμονόμηση και καταγράφει τις μεταβολές της γλυκόζης για 48 ώρες.

2. i-pro (Medtronic). Αυτοκόλλητη στο δέρμα συσκευή μεγέθους κέρ-ματος με ενσωματωμένο αισθητήρα που εισάγεται στον υποδόριο ιστό. Μετρά τη γλυκόζη με ενζυμική μέθοδο (όπως οι μετρητές γλυκόζης από τριχοειδικό αίμα για SMBG) και καταγράφει συ-νεχώς τις μεταβολές γλυκόζης 7 ημερών.Ως «τυφλά» CGM μπορούν να χρησιμοποιηθούν και τα RT-CGM.

2. Συσκευές άμεσου ελέγχου και συνεχούς καταγραφής γλυκόζης

Οι συσκευές άμεσου ελέγχου και συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (Real-Time Continuous Glucose Monitoring - RT-CGM) είναι παρό-μοιες με το iPro που προαναφέρθηκε. Όμως οι μετρήσεις της γλυκό-ζης μεταδίδονται σε πραγματικό χρόνο ασύρματα και εμφανίζονται σε οθόνη συσκευής-δέκτη μεγέθους κινητού τηλεφώνου. Σημειώνε-ται ότι η τιμή της γλυκόζης στο μεσοκυττάριο υγρό καθυστερεί έως


και 15 λεπτά να πάρει την τιμή που έχει η γλυκόζη στο αίμα, αλλά τα RT-CGM μετρούν επιπλέον και εμφανίζουν στην οθόνη και την ταχύτητα μεταβολής της γλυκόζης. Έτσι με κατάλληλη εκπαίδευση ο χρήστης μπορεί να εκτιμά τις μεταβολές της γλυκόζης κάθε στιγ-μή και να παρεμβαίνει άμεσα «διορθώνοντας» τη θεραπευτική του αγωγή. Οι μετρήσεις από τριχοειδικό αίμα εξακολουθούν να είναι απαραίτητες τόσο για τη βαθμονόμηση των RT-CGM, όσο και για την επιβεβαίωση των τιμών σε σοβαρές θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Με το «κατέβασμα» των δεδομένων από τη συσκευή σε Η/Υ και με τη χρήση κατάλληλου λογισμικού γίνεται στατιστική ανάλυ-ση και αναδρομική μελέτη των τιμών γλυκόζης οποιασδήποτε χρο-νικής περιόδου έγινε χρήση της συσκευής.

Η αποτελεσματικότητα των RT-CGM με συνεχή χρήση ελέγ-χθηκε με την πολυκεντρική τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη των Tamborlane και συν (Μελέτη JDRF) σε ΣΔτ1. Στους ενήλικες με το RT-CGM η HbA1c μειώθηκε στο εξάμηνο της μελέτης κατά 0,53% σε σχέση με όσους ενήλικες χρησιμοποιούσαν SMBG. Έτσι η χρήση των RT-CGM συστήνεται με οδηγία διαβάθμισης Α για άτομα με ΣΔτ1 άνω των 25 ετών και κινητοποιημένα για συνεχή χρήση τόσο από την Aμερικανική, όσο και από την Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία. Στην ίδια μελέτη η περιορισμένη συμμόρφωση για συνε-χή χρήση σε μικρότερες ηλικίες μείωσε την αποτελεσματικότητα.

Γενικότερα φαίνεται ότι η περιοδική, μη συνεχής, χρήση του RT-CGM δε βοηθά, όσο η συνεχής χρήση. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη των Secher και συν η εφαρμογή RT-CGM για 5 εβδομαδιαίες περι-όδους κατά τη διάρκεια της κύησης από γυναίκες με προϋπάρχοντα ΣΔ δε βελτίωσε το γλυκαιμικό έλεγχο και την έκβαση των κυήσεων.

Στη μετα-ανάλυση των Pickup και συν βρέθηκε ότι η βελτίωση της HbA1c με τη χρήση RT-CGM αυξάνει, όσο μεγαλύτερη είναι η αρχική HbA1c και όσο συχνότερα αυτά χρησιμοποιούνται. Υπολο-γίστηκε ότι με αύξηση της χρήσης κατά μία μέρα την εβδομάδα μει-ώνεται η HbA1c κατά 0,15%.

Σήμερα σε κυκλοφορία είναι οι συσκευές Guardian-Enlite (Medtronic), Navigator (Abbott), G4 (Dexcom). Στην ελληνική αγο-ρά κυκλοφορούν οι δύο πρώτες.

Εν τω μεταξύ άλλες τεχνολογικές εφαρμογές σε σύνδεση με το RT-CGM αναπτύσσονται ραγδαία. Παράδειγμα αποτελεί η σύνδε-


ση των RT-CGM με τα «έξυπνα κινητά». Επιτρέπει τη συνεχή μετά-δοση των μετρήσεων της γλυκόζης στο διαδίκτυο και με την τεχνο-λογία νέφους (cloud technology) την πρόσβαση σε αυτές αυτών που έχουν πάρει από το χρήστη το δικαίωμα για αυτό. Έτσι μπορεί ο γιατρός, ο φίλος ή ο συγγενής ατόμου με ΣΔ να παρακολουθεί από οποιοδήποτε σημείο του πλανήτη τις μετρήσεις γλυκόζης και την τάση μεταβολής της τη στιγμή που πραγματοποιούνται. Αυτό είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για μοναχικά άτομα με ΣΔ, όπως π.χ. φοιτητές, οι οποίοι μπορεί να επιθυμούν οι φίλοι ή οι γονείς τους να γνωρί-ζουν τα σάκχαρά τους σε πραγματικό χρόνο.

ΣΥΝΔΥΑΣΜΕΝΗ ΧΡΗΣΗ ΑΝΤΛΙΑΣ CSII ΚΑΙ RT-CGM(SAP - Sensor Augmented Pump - Αντλία ενισχυμένη με αισθητήρα)

Η συνδυασμένη χρήση των συσκευών αυτών επιτρέπει την κα-τάργηση του δέκτη του RT-CGM, με ανάληψη των λειτουργιών του από την αντλία ινσουλίνης.

Οι Bergenstall και συν στην τυχαιοποιημένη πολυκεντρική μελέ-τη (STAR 3) συνέκριναν το σχήμα πολλαπλών ενέσεων με τη χρήση αντλίας ενισχυμένης με αισθητήρα (SAP). Μετά από ένα χρόνο θε-ραπείας η ομάδα σε SAP είχε χαμηλότερη HbA1c κατά 0,6% από ό,τι η ομάδα σε πολλαπλές ενέσεις και SMBG. Αυτό ίσχυε για κάθε ηλι-κιακή υποομάδα. Εξάλλου στη διασταυρούμενη μελέτη των Battelino και συν (SWITCH Study) με τη χρήση για 6 μήνες SAP η HbA1c ήταν κατά 0,43% χαμηλότερη από ό,τι με χρήση αντλίας χωρίς αισθητή-ρα. Παρόμοια ήταν τα αποτελέσματα της πολυκεντρικής ελληνικής μελέτης παρατήρησης Diamond, που ανακοινώθηκαν στο συνέδριο του EASD (Βαρκελώνη 2013). Χρήστες αντλίας με ΣΔτ1 βελτίωσαν την HbA1c κατά 0,8%, όταν χρησιμοποίησαν για 3 μήνες SAP. Από τα στοιχεία της μελέτης ήταν προφανές ότι οι χρήστες ανταποκρινό-μενοι στους συναγερμούς και τις ενδείξεις του αισθητήρα διόρθωναν τα σάκχαρά τους με περισσότερες και μικρότερες δόσεις εφόδου, καθώς με την αντλία αυτό είναι ιδιαίτερα εύκολο. Το σύστημα SAP απέκτησε πρόσφατα και την πρώτη δυνατότητα αυτόματης παρέμβα-σης στη θεραπεία: Διακόπτεται η λειτουργία της αντλίας, αν διαπι-στωθούν από τον αισθητήρα τιμές γλυκόζης κάτω από συγκεκριμένο όριο (Low Glucose Suspend -LGS). Στην τυχαιοποιημένη μελέτη των


Bergenstall και συν (μελέτη ASPIRE) διαπιστώθηκε μείωση των νυ-χτερινών υπογλυκαιμιών με χρήση SAP με LGS συγκριτικά με χρή-ση SAP χωρίς LGS. Επίσης στην τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 6 μηνών των Ly και συν σε άτομα που έπασχαν από ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία, διαπιστώθηκε εξάλειψη των επεισοδίων βαριάς υπο-γλυκαιμίας σε χρήστες του SAP με LGS σε αντίθεση με 6 επεισόδια που καταγράφηκαν στην ομάδα που χρησιμοποιούσε απλά αντλία.

ΣΤΟ ΔΡΟΜΟ ΓΙΑ ΤΟ «ΦΟΡΗΤΟ ΤΕΧΝΗΤΟ ΠΑΓΚΡΕΑΣ»

Ένα φορητό κλειστό-αυτόματο σύστημα χορήγησης ινσουλίνης για τη θεραπεία του ΣΔτ1 (Τεχνητό Πάγκρεας) θα είναι συσκευή που θα περιλαμβάνει:•Μονάδα συνεχούς μέτρησης γλυκόζης.•Λογισμικό με αλγόριθμο υπολογισμού ινσουλίνης σύμφωνα με

τις τιμές γλυκόζης.•Μονάδα χορήγησης ινσουλίνης με εντολή του λογισμικού.

Σήμερα μια πρώτη δυνατή προσέγγιση είναι η κατασκευή εξω-τερικής φορητής (μη εμφυτεύσιμης) συσκευής χρησιμοποιώντας την τεχνολογία των υπαρχόντων CGM και CSII με κατάλληλο λογισμικό. Στην κατεύθυνση αυτή ήδη κινούνται αρκετές ομάδες ερευνητών με διαφορετικά λογισμικά και συσκευές. Στην πολυκεντρική διασταυ-ρούμενη μελέτη των Phillip και συν δοκιμάστηκε η αποτελεσματι-κότητα και η ασφάλεια ενός τέτοιου συστήματος κατά τη διάρκεια της νύχτας σε παιδιά που φιλοξενήθηκαν σε κατασκήνωση και τα οποία είχαν ελεύθερη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της μέρας. Διαπιστώθηκε ότι με το τεχνητό πάγκρεας παρουσίασαν λιγότερες υπογλυκαιμίες και καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση από ό,τι με το SAP. Οι Hovorka και συν ανακοίνωσαν παρόμοια αποτελέσματα μικρότε-ρων ενδονοσοκομειακών μελετών σε ενήλικες με χρήση ανάλογων συσκευών αλλά με διαφορετικό λογισμικό.

Είναι φανερό ότι η κατασκευή του τεχνητού παγκρέατος θα εί-ναι σταδιακή και απαιτεί τη βελτίωση όλων των στοιχείων του συ-στήματος.

Α. Βελτίωση λογισμικού.Το λογισμικό θα χρειαστεί να εξελιχθεί σε τουλάχιστον 3 δια-

δοχικά στάδια:


1. Κλειστό σύστημα μόνο σε περιόδους νηστείας και ελεγχόμενης κινητικότητας, δηλαδή κατά τη νύχτα, όπως αυτό που ήδη δο-κιμάστηκε στην προαναφερθείσα μελέτη των Hovorka και συν.

2. Το «υβριδικό» κλειστό σύστημα για 24ωρη χρήση, με το οποίο θα είναι αναγκαία η συνεργασία του χρήστη, που θα πληροφο-ρεί το σύστημα π.χ. για την ώρα και τη σύσταση των γευμάτων, τις ώρες άσκησης κ.λπ.

3. Ολοκληρωμένο κλειστό κύκλωμα.Β. Βελτίωση του τρόπου έγχυσης ινσουλίνης και πιθανόν χρήση

εμφυτευόμενων αντλιών.Ήδη από 15ετίας δοκιμάζεται εμφυτευόμενη αντλία ενδοπεριτο-

ναϊκής έγχυσης (CIPII-Continuous Intraperitoneal Insulin Infusion), η οποία προσφέρει μια πιο «φυσιολογική» είσοδο της ινσουλίνης στην κυκλοφορία μέσω της πυλαίας. Προβλήματα, όπως το εξαιρε-τικά υψηλό κόστος αλλά και οι συχνές αποφράξεις του καθετήρα, οι λοιμώξεις και οι δυσλειτουργίες της αντλίας, έχουν περιορίσει μέχρι σήμερα τη χρήση τους σε πιλοτική εφαρμογή από συγκεκρι-μένα κέντρα. Εναλλακτικά έχει προταθεί η χρήση εξωτερικής αντλί-ας με διαδερμικό καθετήρα ενδοπεριτοναϊκής χορήγησης (DiaPort - Roche). Με το Diaport μειώθηκαν χωρίς να εξαλειφθούν τα προ-βλήματα που προαναφέρθηκαν.

Μελέτες με αντλίες CIPII έδειξαν καλύτερη κινητική, με πιο γρήγορη κορύφωση και υποχώρηση της δράσης της χορηγούμενης ινσουλίνης, σε σύγκριση με τις αντλίες CSII και καλή επαναληψι-μότητα της απορρόφησής της. Επίσης μετά από πολύμηνη χρήση επανήλθε η απάντηση γλυκαγόνης σε άσκηση και υπογλυκαιμία.

Γ. Βελτίωση των συσκευών συνεχούς μέτρησης γλυκόζης και των αισθητήρων τους.

Τα σημερινά RT-CGM αποτελούν τη δεύτερη γενιά των συσκευ-ών αυτών και παρέχουν μεγαλύτερη ακρίβεια μετρήσεων στα υπο-γλυκαιμικά επίπεδα. Εν τούτοις εξακολουθούν να αποτελούν τον ασθενέστερο κρίκο για το κλειστό σύστημα του φορητού τεχνητού παγκρέατος. Απαιτείται βελτίωση της αξιοπιστίας τους, μείωση των τεχνικών προβλημάτων λειτουργίας και περιορισμός της ανάγκης για συχνή βαθμονόμηση.

Σε επίπεδο έρευνας είναι οι οπτικοί αισθητήρες που χρησιμοποιούν μέθοδο φθορισμού για τη μέτρηση της γλυκόζης, όπως ο υποδορίως


εμφυτεύσιμος οπτικός αισθητήρας για μακροχρόνια χρήση της Sense-onics - (πιλοτική εφαρμογή σε 9 άτομα για 29 ημέρες - EASD 2011).

Προτείνεται επίσης για βελτίωση της ακρίβειας των μετρήσεων να συνδυαστούν δύο αισθητήρες στο ίδιο στέλεχος. Αυτό μπορεί να γίνει είτε με δύο αισθητήρες, που μετρούν με τη συνήθη ενζυμική μέθοδο είτε με έναν ενζυμικό και έναν οπτικό αισθητήρα (μελέτη 6 ημερών σε επίμυες - ATTD 2013).

Δ. Προσπάθειες εξάλλου γίνονται για τη βελτίωση και άλλων στοιχείων για την αποτελεσματικότερη λειτουργία του φορητού τε-χνητού παγκρέατος. Χρειάζονται πιο γρήγορες στη δράση ινσουλίνες από αυτές που σήμερα διαθέτουμε. Ένα σκεύασμα με ανθρώπινη ινσουλίνη ταχύτερης δράσης σε σχέση με τα ταχέως δρώντα ανά-λογα ινσουλίνης, η Linjeta (VIAject), δοκιμάζεται ήδη σε κλινικές μελέτες (EASD 2010). Εξάλλου έχει κατασκευαστεί και ελέγχεται η λειτουργικότητα αισθητήρα μέτρησης και καθετήρα έγχυσης ινσου-λίνης προσαρμοσμένων στο ίδιο στέλεχος. Τέλος υπάρχουν μελέτες με ταυτόχρονη χορήγηση υποδορίως ινσουλίνης και γλυκαγόνης με 2 αντλίες, καθώς η έλλειψη γλυκαγόνης φαίνεται σε ένα βαθμό να ευθύνεται για την «αστάθεια» της γλυκόζης στο ΣΔτ1. Παρά τα εν-θαρρυντικά αποτελέσματα οι προσπάθειες εμποδίζονται από το γε-γονός ότι τα υδατικά διαλύματα γλυκαγόνης είναι ασταθή.

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΣΧΕΤΙΚΟΙ ΜΕ ΤΗ ΧΡΗΣΗ ΣΥΣΚΕΥΩΝ ΝΕΑΣ ΤΕΧΝΟΛΟΓΙΑΣ ΣΤΟ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η ευρεία χρήση των συσκευών εμποδίζεται συχνά από τη μη προσαρμογή πολλών θεραπόντων στη νέα τεχνολογία. Η χρήση συ-σκευών, όπως η αντλία και τα CGM, απαιτεί κατάλληλη εκπαίδευση αλλά και εξοικείωση στη χρήση από τους ίδιους τους θεράποντες των λογισμικών που τις συνοδεύουν. Επιπλέον το «κατέβασμα» και η μελέτη των δεδομένων σημαίνει αφιέρωση περισσότερου χρόνου σε κάθε επίσκεψη ατόμου με ΣΔ. Από την πλευρά των ατόμων με ΣΔ υπάρχει επίσης πολλές φορές «δυσανεξία» απέναντι στην τε-χνολογία, ενώ αρκετοί δεν ανέχονται να κουβαλούν στο σώμα τους «μηχανές», όσο μικρές και αν είναι αυτές, όπως ήδη αναφέρθηκε για τις αντλίες. Παράλληλα απαιτείται ιδιαίτερη εκπαίδευση των α-σθενών στη χρήση των συσκευών αλλά και μεγαλύτερη ενασχόλη-


ση με το ΣΔ. Π.χ. πρέπει όποιος χρησιμοποιεί RT-CGM να επωφε-λείται των συναγερμών και των ειδοποιήσεων από τη συσκευή για υπο- και υπερ- γλυκαιμίες και να τις διορθώνει. Η ενόχληση από επανειλημμένες ειδοποιήσεις περιορίζεται με σωστή ρύθμιση των επιπέδων συναγερμού, αλλά δεν εξαλείφεται. Αυτό εξηγεί τη συχνά χαμηλή συμμόρφωση για συνεχή χρήση του RT-CGM από εφήβους αλλά και γενικότερα από άτομα που μετείχαν σε μελέτες χωρίς κρι-τήριο εισόδου την αποδοχή των συσκευών. Στη μελέτη των Secher και συν παρατηρήθηκε πτωχή συμμόρφωση στην περιοδική χρήση CGM σε έγκυες, δηλαδή σε πληθυσμό που συνήθως χαρακτηρίζεται από υψηλή συμμόρφωση σε θεραπευτικά σχήματα.

Γενικότερα η εφαρμογή των συσκευών νέας τεχνολογίας βοη-θά στην επίτευξη των θεραπευτικών στόχων αυξάνοντας όμως την ανάγκη ενασχόλησης με το ΣΔ. Ανακούφιση των ασθενών προκα-λεί η εφαρμογή αυτοματισμών προς την κατεύθυνση του φορητού τεχνητού παγκρέατος, όπως της αυτόματης αναστολής λειτουργίας της αντλίας σε υπογλυκαιμία (LGS) (Εικόνα 1). Πρόβλημα εξάλ-λου στη διάδοση της χρήσης των συσκευών νέας τεχνολογίας είναι

SMBG

Αντλία

CGM

Βελτίωση Μεταβολικού ελέγχου

Διακοπή σευπογλυκαιμία

Φορτίο (έγνοια)για το ΣΔ

Υβριδικό κλειστόκύκλωμα

ΤΕΧΝΗΤΟΠΑΓΚΡΕΑΣ

Kύκλωμακλειστό τη νύχτα

Αυτοματισμοί

Εικόνα 1. Σχέση μεταβολικού ελέγχου και ενασχόλησης με το ΣΔ με την τεχνολογική πρόοδο.


το κόστος τόσο της αγοράς τους, όσο και των αναλώσιμών τους. Βέβαια είναι γνωστό ότι με το χρόνο ο ανταγωνισμός μεταξύ διά-φορων εταιρειών, η μαζική παραγωγή και η κυκλοφορία συνεχώς νέων βελτιωμένων μοντέλων μειώνουν το κόστος. Προς το παρόν μπορεί να βελτιωθεί η σχέση κόστους - αποτελεσματικότητας με την εφαρμογή κατάλληλων κριτηρίων επιλογής των ατόμων που τις χρησιμοποιούν. Τα κριτήρια πρέπει να βασίζονται όχι μόνο σε κλι-νικά στοιχεία (Υψηλή HbA1c, ανεπίγνωστη υπογλυκαιμία κλπ) αλλά και στη δυνατότητα προσαρμογής των ατόμων στις απαιτήσεις των συσκευών, ώστε να είναι η χρήση τους αποτελεσματική μακροχρό-νια. Αυτό προϋποθέτει εκτίμηση της δυνατότητας των ατόμων να ανταποκριθούν και να προσαρμοστούν σε άλλες μακροχρόνιες θε-ραπείες, όπως το σχήμα πολλαπλών ενέσεων με συχνό αυτοέλεγχο της γλυκόζης. Επίσης απαιτείται περίοδος δοκιμαστικής χρήσης των συσκευών, πριν αυτές οριστικά αγοραστούν, αλλά και σύστημα κα-ταγραφής και παρακολούθησης της χρήσης τους από τα ασφαλιστι-κά ταμεία που καλύπτουν το κόστος.


Συμπερασματικά θα λέγαμε ότι είναι ιδιαίτερα σημαντικό να υπάρχει συνεχής ενημέρωση θεραπόντων και ασθενών για τις τε-χνολογικές εξελίξεις. Τα άτομα με ΣΔ έχουν το δικαίωμα τόσο στην υπεύθυνη ενημέρωση, όσο και στη δοκιμαστική χρήση των νεότε-ρων θεραπευτικών μεθόδων. Έτσι μπορούν να επιλέγουν σε συνερ-γασία με τους θεράποντες την πιο κατάλληλη θεραπευτική μέθοδο τόσο για τη βελτίωση της ποιότητας της ζωής τους, όσο και για την αποτελεσματικότερη ρύθμιση του σακχάρου αίματος.


1. Bakhtiani PA, Zhao LM, El Youssef J, Castle JR, Ward WK. A review of artificial pancreas technologies with an emphasis on bi-hormonal therapy. Diabetes Obes Metab 2013, 15: 1065-1070

2. Battelino T, Conget I, Olsen B, Schütz-Fuhrmann I, Hommel E, Hoogma R, et al. The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomised controlled trial. SWITCH Study Group. Diabetologia 2012, 55: 3155-3162


3. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN, et al. Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 2010, 363: 311-320

4. Bergenstal RM, Klonoff DC, Garg SK, Bode BW, Meredith M, Slover RH, et al. Threshold-based insulin-pump interruption for reduction of hypogly-cemia. ASPIRE In-Home Study Group. N Engl J Med 2013, 369: 224-232

5. Hovorka R, Allen JM, Elleri D, Chassin LJ, Harris J, Xing D, et al. Manual closed-loop insulin delivery in children and adolescents with type 1 diabetes: a phase 2 randomised crossover trial. Lancet 2010, 375: 743-751

6. Hovorka R, Kumareswaran K, Harris J, Allen JM, Elleri D, Xing D, et al. Overnight closed loop insulin delivery (artificial pancreas) in adults with type 1 diabetes: crossover randomised controlled studies. BMJ 2011, 342: d1855

7. ISO 15197:2013. In vitro diagnostic test systems - Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus

8. Langendam M, Luijf YM, Hooft L, Devries JH, Mudde AH, Scholten RJ. Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus. Co-chrane Database Syst Rev 2012 Jan 18; 1: CD008101. doi: 10.1002/14651858.CD008101.pub2.

9. Logtenberg SJ, Kleefstra N, Houweling ST, Groenier KH, Gans RO, van Ballegooie E, et al. Improved glycemic control with intraperitoneal versus subcutaneous insulin in type 1 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2009, 32: 1372-1377

10. Ly TT, Nicholas JA, Retterath A, Lim EM, Davis EA, Jones TW. Effect of sensor-augmented insulin pump therapy and automated insulin suspen-sion vs standard insulin pump therapy on hypoglycemia in patients with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. JAMA 2013, 310: 1240-1247

11. Misso ML, Egberts KJ, Page M, O’Connor D, Shaw J. Continuous subcu-taneous insulin infusion (CSII) versus multiple insulin injections for type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010, 1: CD005103.

12. Pappas AC, Anastasiou E, Vasilopoulos C, Zoupas C, Manes C, Tsatsoulis A, et al. Improvement of metabolic control after three months use of RT-CGM in type 1 diabetics treated with insulin pump: the multicentre Greek DIAMOND Study. Diabetologia 2013, 56(suppl 1): S441

13. Phillip M, Battelino T, Atlas E, Kordonouri O, Bratina N, Miller S, et al. Nocturnal glucose control with an artificial pancreas at a diabetes camp. N Engl J Med 2013, 368: 824-833

14. Pickup JC, Sutton AJ. Severe hypoglycaemia and glycaemic control in type 1 diabetes: meta-analysis of multiple daily insulin injections compared with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabet Med 2008, 25: 765-774

15. Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self moni-


toring of blood glucose: meta-analysis of randomized controlled trials using individual patient data. BMJ 2011, 343: d3805

16. Secher AL, Ringholm L, Andersen HU, Damm P, Mathiesen ER. The effect of real-time continuous glucose monitoring in pregnant women with diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2013, 36: 1877-1883

17. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993, 329: 977-986

18. The JDRF Continuous Glucose Monitoring Study Group. Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 2008, 359: 1464-1476

19. van Dijk PR, Logtenberg SJ, Groenier KH, Haveman JW, Kleefstra N, Bilo HJ. Complications of continuous intraperitoneal insulin infusion with an implantable pump. World J Diabetes 2012, 3: 142-148

20. Yeh HC, Brown TT, Maruthur N, Ranasinghe P, Berger Z, Suh YD, et al. Comparative effectiveness and safety of methods of insulin delivery and glucose monitoring for diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012, 157: 336-347

Σακχαρώδης διαβήτης κύησης

Ελένη Α. Αναστασίου

ΟΡΙΣΜΟΣ - ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Ως σακχαρώδης διαβήτης κύησης (ΣΔΚ) ορίζεται η διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων που διαγιγνώσκεται κατά την έναρξη ή κατά τη διάρκειά της κύησης, αλλά δεν πληροί τα κριτήρια διάγνωσης σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Η αλλαγή αυτή του ορισμού προτάθηκε από τη Διεθνή Ένωση Μελέτης του ΣΔΚ (IADPSG) και στη συνέχεια υιοθετήθηκε μεταξύ άλλων από την ADA, την Αμερικανική Ενδοκρινολογική Εταιρεία και την Ελληνι-κή Διαβητολογική Εταιρεία (ΕΔΕ). Ο νέος ορισμός στοχεύει στην αναζήτηση αδιάγνωστου ΣΔτ2 στην αρχή της κύησης, χρησιμοποι-ώντας τα ίδια κριτήρια με αυτά που έχουν υιοθετηθεί και εκτός κύ-ησης και στο διαχωρισμό του από το ΣΔΚ. Και αυτό γιατί η παρου-σία έκδηλου σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών των νεογνών, καθώς και με πιθανή παρουσία διαβητικών επιπλοκών στη μητέρα. Ως εκ τούτου απαι-τείται η άμεση θεραπευτική αντιμετώπιση σαν προϋπάρχοντα ΣΔ.

Η συχνότητα του ΣΔΚ ποικίλλει διεθνώς και εξαρτάται από το μελετηθέντα πληθυσμό, αλλά και από τα διαγνωστικά κριτήρια που χρησιμοποιούνται. Με βάση τα νέα κριτήρια (μελέτη HAPO) η πα-ρατηρηθείσα συχνότητα ήταν περί το 18%. Η επίπτωση του ΣΔΚ α-ντανακλά και συμβαδίζει με την επίπτωση του ΣΔτ2 στον πληθυσμό που μελετάται και έτσι παρατηρείται συνεχής αύξηση τις τελευταί-ες δεκαετίες, κυρίως λόγω επιδημικής αύξησης της παχυσαρκίας.

ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΣΔΚ

Έχουν προταθεί διάφορα κριτήρια διάγνωσης του ΣΔΚ. Τα κριτή-

282 Ελένη Α. Αναστασίου

ρια που έχουν υιοθετηθεί μεταξύ άλλων Εταιρειών και από την ΑDA και την ΕΔΕ σήμερα είναι τα μόνα που στηρίζονται στο περιγεννητικό αποτέλεσμα. Προέρχονται από την πολυκεντρική μελέτη παρατήρη-σης HAPO, όπου συμμετείχαν 25.505 έγκυες γυναίκες, μεταξύ 24-32 εβδομάδων, οι οποίες υποβλήθηκαν σε OGTT-75 γ. Συμπεριλήφθηκαν όσες έγκυες παρουσίαζαν γλυκόζη νηστείας <105 mg/dl και γλυκόζη 2ώρου <200 mg/dl. Η μελέτη έδειξε ότι υπάρχει μία συνεχής γραμμι-κή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων μητρικής γλυκόζης κάτω από τα διαγνωστικά όρια του σακχαρώδους διαβήτη κυήσεως και του δυσμε-νούς περιγεννητικού αποτελέσματος (π.χ. αύξηση σωματικού βάρους νεογνού >90η ΕΘ, αύξηση επιπέδων C-πεπτιδίου στον ομφάλιο λώρο, αύξηση ποσοστών καισαρικής τομής, νεογνικής υπογλυκαιμίας και μητρικής προεκλαμψίας). Τα νέα κριτήρια διάγνωσης του ΣΔΚ, που βασίστηκαν στα αποτελέσματα της μελέτης HAPO, προήρθαν από δι-αδικασία συναίνεσης, κατόπιν υπολογισμού ενός σχετικού κίνδυνου, τουλάχιστον 1,75, για τα διάφορα νεογνικά και μητρικά δυσμενή κα-ταληκτικά σημεία, σε σχέση με τα μέσα επίπεδα γλυκόζης που εμφάνι-σαν οι έγκυες της μελέτης. Τα νέα κριτήρια φαίνονται στον πίνακα 1.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΔΚ

Οι γυναίκες που θα αναπτύξουν ΣΔΚ αποτελούν μια ετερογενή ομάδα. Η ευρύτατη πλειοψηφία θα αναπτύξει ήπια διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης στο δεύτερο ήμισυ της εγκυμοσύνης, όταν δηλαδή εμφανιστεί η φυσιολογική ινσουλινοαντίσταση της κύησης και η οποία θα παρέρθει μετά τον τοκετό. Έχει δειχτεί ότι υπαίτια για τη φυσιολογική ινσουλινοαντίσταση είναι η παρατηρούμενη αύξηση

Πίνακας 1. ADA: Προτεινόμενοι γλυκαιμικοί στόχοι

Τριχοειδικό αίμα (mg/dl)

Γλυκόζη νηστείας 70-95 (90)*1 ώρα μετά το γεύμα 90-140 (120)2 ώρες μετά το γεύμα 80-120 (110)

*Σε παρένθεση αναγράφονται τα αυστηρότερα όρια γλυκόζης για την αποφυγή της εμβρυϊκής μακροσωμίας που προτείνονται από πολλούς ειδικούς και συμπί-πτουν με τα επίπεδα γλυκόζης που παρατηρούνται στη φυσιολογική κύηση.

Σακχαρώδης διαβήτης κύησης 283

τόσο των πλακουντιακών ορμονών (πλακουντιακού γαλακτογόνου-HPL και προγεστερόνης, λεπτίνης και TNFα), όσο και των μητρικών ορμονών (προλακτίνης και κορτιζόλης). Δεν είναι γνωστοί οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων το ορμονικό περιβάλλον προκαλεί την ινσουλινοαντίσταση, αλλά πιστεύεται ότι ένας από τους πιθανούς μη-χανισμούς είναι η αυξημένη λιπόλυση που παρατηρείται στο δεύτερο ήμισυ της κύησης. Επιπλέον συμπληρωματικά επιδρούν η αύξηση της πρόσληψης της τροφής, η αύξηση του σωματικού βάρους, καθώς και η μειωμένη δραστηριότητα, που παρατηρούνται στο διάστημα αυτό.

Οι γυναίκες στις οποίες ο ΣΔΚ συνήθως διαπιστώνεται στο πρώ-το ήμισυ της κύησης παρουσιάζουν ήδη διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη, που δεν είχε προηγουμένως διαγνωστεί. Σε ένα μικρό ποσο-στό γυναικών (5-10%) ο ΣΔΚ μπορεί να είναι αποτέλεσμα προϊούσας αυτοάνοσης καταστροφής των β-κυττάρων του παγκρέατος, που, σε συνδυασμό με την ινσουλινοαντίσταση, έχει ως συνέπεια την εμφά-νιση σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) στη διάρκεια της κύησης. Η διάκριση των γυναικών με αρχόμενο ΣΔτ1 μπορεί να γίνει μέσω της ανίχνευσης αυτοαντισωμάτων (ICA, GADA, IAA, IA2), που α-ποτελούν ανοσολογικούς δείκτες καταστροφής των β-κυττάρων του παγκρέατος. Τέλος σε ένα πολύ μικρό ποσοστό (<5%) μπορεί να ο-φείλεται στις σπάνιες μορφές μονογονιδιακού ΣΔ (MODY, μιτοχον-δριακός ΣΔ).

Με την υιοθέτηση του νέου ορισμού οι περιπτώσεις αυτές δε θα χαρακτηρίζονται πλέον ως ΣΔΚ. Ως εκ τούτου στη συντριπτική πλει-οψηφία των γυναικών η εμφάνιση του ΣΔΚ αποτελεί μία πρώιμη εκ-δήλωση της ίδιας παθοφυσιολογικής διαδικασίας, που χαρακτηρίζει το ΣΔτ2. Οι γυναίκες με ΣΔΚ χαρακτηρίζονται από σχετικά μειωμένη έκκριση ινσουλίνης, καθώς και από μειωμένη ευαισθησία των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Με άλλα λόγια, ο ΣΔΚ μπορεί να θεωρη-θεί ως το αποτέλεσμα της εκκριτικής «αποτυχίας» του β-κυττάρου να ανταποκριθεί στο μεταβολικό στρες που εμφανίζεται στην κύηση.

ΠΡΟΤΕΙΝΟΜΕΝΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΗ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΥΗΣΗ (IADPSG)

•Κατά την αρχική επίσκεψη κάθε εγκύου μέτρηση γλυκόζης νη-στείας και HbA1c:


– Αν διαπιστωθεί επίσημος διαβήτης, δηλαδή γλυκόζη >126 mg/dl, πρέπει να αντιμετωπιστεί ως προϋπάρχων ΣΔ.

– Αν η γλυκόζη είναι ≥92 mg/dl, αλλά <126 mg/dl, γίνεται αντι-μετώπιση ως επί ΣΔΚ.

– Αν γλυκόζη είναι <92 mg/dl, προγραμματίζεται διενέργεια δο-κιμασίας φόρτισης με γλυκόζη μεταξύ 24ης και 28ης εβδομά-δος της κύησης σε όλες τις εγκύους.

•Δοκιμασία φόρτισης με γλυκόζη στις εγκύους μεταξύ 24ης - 28ης εβδομάδας και διαγνωστικά κριτήρια: – Λήψη 75 γρ. γλυκόζης από του στόματος. – Μέτρηση γλυκόζης πλάσματος πριν και 60 και 120 λεπτά μετά τη λήψη της γλυκόζης.

– Όταν έστω και μία τιμή είναι ίση ή μεγαλύτερη από τα κατω-τέρω αναφερόμενα όρια, διαγιγνώσκεται ΣΔΚ.

Γλυκόζη νηστείας 92 mg/dl

Γλυκόζη 60´ 180 mg/dl

Γλυκόζη 120´ 153 mg/dl

– Η δοκιμασία πρέπει να γίνεται το πρωί, μετά από τουλάχι-στον 8ωρη νηστεία.

– Η εξεταζόμενη πρέπει τουλάχιστον κατά τις 3 προηγούμενες ημέρες να μην υποβάλλεται σε διαιτητικό περιορισμό, όσον α-φορά τους υδατάνθρακες (λήψη>150 g/ημέρα) και να μην πε-ριορίζει τη φυσική της δραστηριότητα.

Η ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΗΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΣΔΚ

Στη διεθνή βιβλιογραφία αλλά και στις οδηγίες των διεθνών οργανισμών υπήρχε σημαντική διχογνωμία σχετικά με την ανάγκη διάγνωσης του (ΣΔΚ) και κυρίως με την αξία των αποτελεσμάτων της θεραπευτικής παρέμβασης. Ένας από τους σημαντικότερους λόγους ήταν η απουσία μεγάλων προοπτικών τυχαιοποιημένων κλι-νικών μελετών, που να δείχνουν με στοιχεία τα οφέλη της θεραπευ-τικής παρέμβασης. Η έλλειψη αυτή καλύφτηκε από δύο μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες. Στην πρώτη από την Αυστραλία 1000 έγκυ-ες γυναίκες, μεταξύ 24-32 εβδομάδων κύησης, τυχαιοποιήθηκαν σε


δύο ομάδες. Στη μία ομάδα έγινε συστηματική θεραπευτική αντιμε-τώπιση του ΣΔΚ (καθημερινές μετρήσεις γλυκόζης αίματος, διαιτη-τικές οδηγίες και χρήση ινσουλίνης, όταν οι γλυκαιμικοί στόχοι δεν επιτυγχάνονταν μόνο με διαιτητική αγωγή), ενώ στην άλλη ομάδα δε γνωστοποιήθηκε η διάγνωση του ΣΔΚ και ακολουθήθηκε η συνή-θης μαιευτική παρακολούθηση. Τα νεογνά της ομάδας παρέμβασης παρουσίασαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά σοβαρών νεογνικών επιπλοκών (συνδυασμός νεογνικών θανάτων, δυστοκίας των ώμων, καταγμάτων οστών και μαιευτικής παράλυσης), σε σύγκριση με την ομάδα που έλαβε τη συνήθη μαιευτική φροντίδα (1% έναντι 4% α-ντίστοιχα). Επίσης τα ποσοστά μακροσωμίας στην ομάδα παρέμβα-σης ήταν σημαντικά μικρότερα (10% έναντι 21%). Τα ποσοστά και-σαρικής τομής ήταν τα ίδια και στις δύο ομάδες. Τρεις μήνες μετά τον τοκετό οι γυναίκες της ομάδας παρέμβασης παρουσίασαν ση-μαντικά μικρότερο βαθμό κατάθλιψης και καλύτερη ποιότητα ζωής, σε σύγκριση με την ομάδα της μη-παρέμβασης. Στη δεύτερη μελέτη από τις ΗΠΑ έγινε παρόμοια τυχαιοποίηση σε δύο ομάδες, ομά-δα παρέμβασης και ομάδα ελέγχου. Η σημαντική διαφορά από την προηγούμενη μελέτη ήταν ότι οι 958 συμμετέχουσες έγκυες παρου-σίαζαν ήπιο ΣΔΚ. Η διάγνωση στηρίχτηκε στα κριτήρια της ΑDA, αλλά η γλυκόζη νηστείας ήταν μικρότερη του 95 mg/dl. Παρότι δεν υπήρξε διαφορά στο πρωτογενές καταληκτικό αποτέλεσμα (συνδυ-ασμός νεογνικών θανάτων και επιπλοκών, όπως η υπογλυκαιμία, η υπερχολερυθριναιμία, ο νεογνικός τραυματισμός), προφανώς λόγω της ηπιότητας του ΣΔΚ, παρατηρήθηκαν όμως σημαντικά δευτερο-γενή προκαθορισμένα καταληκτικά αποτελέσματα στην ομάδα πα-ρέμβασης. Συγκεκριμένα σημειώθηκε στατιστικά σημαντική διαφο-ρά στα ποσοστά της μακροσωμίας (5,9% vs 14,3%), της καισαρικής τομής (26,9% vs 33,8%), της δυστοκίας των ώμων (1,5% vs 4,0%), της μέσης τιμής του νεογνικού σωματικού λίπους (427 γ vs 464 γ), καθώς και στα ποσοστά μητρικής προεκλαμψίας και υπέρτασης (8,6% vs 13,6%) έναντι της ομάδας μη-παρέμβασης αντίστοιχα.

Πρόσφατα (2014) και η US Preventive Services Task Force τρο-ποποίησε τις προηγούμενες συστάσεις της (2008) και προτείνει πλέ-ον «την αναγκαιότητα ανίχνευσης του ΣΔΚ, επειδή η θεραπευτική του αντιμετώπιση μειώνει σημαντικά τα ποσοστά προεκλαμψίας, εμβρυϊκής μακροσωμίας και της δυστοκίας των ώμων».


ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΣΔΚ ΣΤΟ ΕΜΒΡΥΟ

Οι κύριες επιπτώσεις του ΣΔΚ αφορούν το έμβρυο. Το υπεργλυ-καιμικό ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκή υπε-ρινσουλιναιμία, η οποία είναι και η γενεσιουργός αιτία αυξημένης νεο-γνικής νοσηρότητας, που μπορεί να παρατηρηθεί σε αδιάγνωστο ΣΔΚ. Ο φαινότυπος του εμβρυϊκού υπερινσουλινισμού, που παρουσιάζει θε-τική συσχέτιση με τα επίπεδα της μητρικής γλυκόζης, εκδηλώνεται ως μακροσωμία (ΒΣ >90η εκατοστιαία θέση ή ΒΣ >4 kg), η οποία αφορά όλους τους ινσουλινοευαίσθητους ιστούς. Το μακροσωμικό νεογνό πα-ρουσιάζει αυξημένη εναπόθεση λίπους στον κορμό, αυξημένη σκελετική ωρίμανση, καθώς και οργανομεγαλία (ήπατος, σπληνός, καρδιάς, πα-γκρεατικών νησιδίων, επινεφριδίων). Σαν επακόλουθο των ανωτέρω η μακροσωμία του νεογνού διαβητικής μητέρας είναι ασύμμετρη, δηλαδή χαρακτηρίζεται από δυσανάλογη αύξηση της περιμέτρου κοιλίας του νεογνού συγκρινόμενη με την περίμετρο κεφαλής. Αξίζει να σημειω-θεί ότι η υπεργλυκαιμία δεν αποτελεί το μοναδικό αίτιο μακροσωμίας, αλλά επιδρούν και άλλοι παράγοντες, όπως η παχυσαρκία της μητέρας, η μεγάλη αύξηση του ΣΒ κατά την κύηση, καθώς και η ηλικία κυήσεως. Στη μελέτη HAPO διαπιστώθηκε ότι ο σχετικός κίνδυνος μακροσωμίας του νεογνού είναι 2,07, όταν η μητέρα είναι παχύσαρκη αλλά ευγλυκαι-μική, ενώ ο αντίστοιχος κίνδυνος είναι 2,58, όταν η μητέρα παρουσιάζει ΣΔΚ αλλά είναι φυσιολογικού ΣΒ. Τέλος ο σχετικός κίνδυνος υπερπε-νταπλασιάζεται, όταν συνυπάρχει παχυσαρκία και ΣΔΚ.

Η μακροσωμία μπορεί να οδηγήσει σε τραύμα κατά τον τοκε-τό, όπως κατάγματα κλειδός, παράλυση του βραχιόνιου πλέγματος (ERB), απότοκη της δυστοκίας των ώμων, ακόμη και ενδοκρανιακή αιμορραγία. Άλλες νεογνικές επιπλοκές είναι η πολυερυθροκυττα-ραιμία, ο ίκτερος και η υποασβεστιαιμία.

Πρέπει να τονιστεί ότι η εντατική θεραπεία της μητέρας με ΣΔΚ μειώνει σημαντικά τις προαναφερθείσες νεογνικές επιπλοκές και πρακτικά εξαλείφει τον κίνδυνο ξαφνικού ενδομήτριου θανάτου που συνέβαινε παλαιότερα. Επίσης σπανιότατη είναι η εμφάνιση συγγενών ανωμαλιών σε νεογνά γυναικών με ΣΔΚ, επειδή η υπερ-γλυκαιμία παρουσιάζεται στο δεύτερο ήμισυ της κύησης, όταν η ορ-γανογένεση του εμβρύου έχει ήδη ολοκληρωθεί. Οι αναφερθείσες περιπτώσεις νεογνών με συγγενείς ανωμαλίες μητέρων με ΣΔΚ α-


φορούν περιπτώσεις γυναικών με προϋπάρχοντα αδιάγνωστο ΣΔτ2 ή μπορεί να σχετίζονται με τη συνυπάρχουσα παχυσαρκία.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΓΥΝΑΙΚΩΝ ΜΕ ΣΔΚ

Σκοπός της θεραπείας είναι η επίτευξη και η διατήρηση της ευ-γλυκαιμίας σε όλη τη διάρκεια της κύησης και τον τοκετό, για να προληφθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις στο έμβρυο. Επισημαίνεται ότι τα επίπεδα γλυκόζης αίματος στην κύηση είναι περίπου κατά 10% μειωμένα συγκρινόμενα με τα επίπεδα εκτός κύησης. Σε πρόσφατη ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν όλες οι μελέτες που κατέγραψαν τα επίπεδα γλυκόζης σε φυσιολογική εγκυμοσύνη είτε με αυτοέλεγχο είτε με το σύστημα συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (CGMS) και τα συνδύασαν με τα ευρήματα της μελέτης HAPO. Με βάση αυτά τα δεδομένα προτείνεται ότι για την αποφυγή της μακροσωμίας των νεογνών οι θεραπευτικοί στόχοι πρέπει να είναι επίπεδα γλυκόζης νηστείας (x+1SD) μέχρι 80 mg/dl, 1 ώρα μετά το γεύμα μέχρι 122 mg/dl και 2 ώρες μετά μέχρι 110 mg/dl.

Παρ’ όλα αυτά, τα προτεινόμενα από την ADA όρια γλυκόζης για την επίτευξη ευγλυκαιμίας στην κύηση είναι σαφώς υψηλότερα (Πίνακας 1).

Φαίνεται ότι με την υιοθέτηση των αυστηρότερων ορίων γλυκό-ζης, που προσομοιάζουν με τα παρατηρούμενα επίπεδα γλυκόζης των φυσιολογικών εγκύων, επιτυγχάνεται σημαντική μείωση της νε-ογνικής μακροσωμίας, χωρίς παράλληλα να αυξάνει σημαντικά το ποσοστό των λιποβαρών νεογνών.

Για την επίτευξη αυτού του στόχου απαραίτητος είναι ο καθη-μερινός αυτοέλεγχος της γλυκόζης αίματος. Ο αυτοέλεγχος πρέπει να γίνεται 4-6 φορές ημερησίως (πριν και μία ώρα μετά τα γεύμα-τα). Η επιλογή της μίας ώρας μετά τα γεύματα συνιστάται από τους περισσότερους ειδικούς, επειδή στο χρονικό αυτό διάστημα παρα-τηρούνται οι υψηλότερες μεταγευματικές τιμές γλυκόζης και έχουν καλύτερα συσχετιστεί με την εμφάνιση εμβρυϊκής μακροσωμίας, από ό,τι οι προγευματικές τιμές.

Η μέτρηση της ΗbΑ1c είναι απαραίτητη στην αρχική επίσκεψη της εγκύου για τη διαπίστωση πιθανής προϋπάρχουσας υπεργλυ-καιμίας. Η έγκυος παρακολουθείται συχνά, κάθε 1-2 εβδομάδες.


Ακρογωνιαίος λίθος είναι η διαιτητική θεραπεία. Όσο αφορά την αύξηση του ΣΒ στην κύηση συστήνονται οι γενικές οδηγίες του Ινστιτούτου της Ιατρικής (IOM), που προτείνονται για όλες τις έ-γκυες λαμβάνοντας υπόψη το ΔΜΣ πριν την κύηση (Πίνακας 2).

Το διαιτολόγιο κατανέμεται σε 3 γεύματα και 3 γευματίδια για την αποφυγή της κέτωσης, που φυσιολογικά παρατηρείται στην κύ-ηση κατά την παρατεταμένη νηστεία. Η προτεινόμενη σύνθεση του διαιτολογίου είναι: υδατάνθρακες με χαμηλό γλυκαιμικό δείκτη 35-45%, πρωτεΐνες 20-25%, λίπος 30-40%. Συνιστάται η αποφυγή των ευαπορρόφητων υδατανθράκων. Ιδιαίτερη σημασία έχει το γευμα-τίδιο πριν τον ύπνο για την αποφυγή νυκτερινής υπογλυκαιμίας, κα-θώς και για την αποφυγή κετονουρίας.

Όπου δεν υπάρχει μαιευτική αντένδειξη, η σωματική άσκηση (π.χ. περπάτημα 10´ μετά τα τρία κύρια γεύματα) συμβάλλει στη βελ-τίωση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Όταν δεν επιτυγχάνονται οι γλυκαιμικοί στόχοι ή/και εμφανί-ζονται σημεία μακροσωμίας στο U/S του εμβρύου, τότε προστίθεται και η ινσουλινοθεραπεία. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την προτίμη-ση συγκεκριμένου σχήματος ινσουλινοθεραπείας, αλλά καθορίζεται από τα επίπεδα γλυκόζης στον αυτοέλεγχο.

Τα υπερταχέα ανάλογα lispro και aspart μπορούν να χρησιμο-ποιηθούν με ασφάλεια στην κύηση, ενώ για την glulicine δεν υπάρ-χουν ακόμη στοιχεία στη βιβλιογραφία για τη χρήση της στην κύηση.

Πίνακας 2. Συνιστώμενη αύξηση ΣΒ στην κύηση (ΙΟΜ 2009)

ΔΜΣ πριν την κύηση

Συνιστώμενη συνολική

αύξηση ΣΒ στην κύηση

(kg)

Συνιστώμενη εβδομαδιαία

αύξηση ΣΒ 2ου και 3ου τριμήνου

(kg/εβδ)

Προτει-νόμενη ημερήσια πρόσληψη (Kcal/kg/d)

Μειωμένου ΣΒ <18,5 12,5-18,0 0,5 (0,5-0,6) 36-40

Φυσιολογικού ΣΒ

18,5-24,9 11,5-16,0 0,5 (0,4-0,5) 30

Υπέρβαρες 25,0-29,9 7,0-11,5 0,3 (0,25-0,3) 24

Παχύσαρκες ≥30,0 5,0-9,0 0,25 (0,2-0,3) 12


Όσον αφορά τα βραδείας δράσης ανάλογα ινσουλίνης, για τη glargine δεν υπάρχει προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη για τη χρή-ση της σε έγκυες γυναίκες με ΣΔ. Σε πρόσφατη μετά-ανάλυση α-ναδρομικών μελετών παρατήρησης με τη χρήση της glargine σε σύ-γκριση με τη NPH δεν παρατηρήθηκε διαφορά ως προς τα ποσοστά των συγγενών ανωμαλιών, καθώς και της νεογνικής μακροσωμίας ή υπογλυκαιμίας. Χρειάζονται περαιτέρω μελέτες, μέχρις ότου α-ποδειχτεί ότι είναι ασφαλής η χορήγηση της glargine στην κύηση.

Η detemir έλαβε άδεια από τον ΕΜΑ (European Medicine Agen-cy, 2/2012) για χρήση της στην κύηση. Σε πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη εγκύων με ΣΔτ1 η χορήγηση της detemir σε συνδυασμό με aspart έναντι της NPH έδειξε συγκρίσιμο γλυκαιμικό έλεγχο ως προς τα επίπεδα της HbA1c και τα ποσοστά των υπογλυ-καιμιών, σημαντικά χαμηλότερη γλυκόζη νηστείας, καθώς και πα-ρόμοιο περιγεννητικό αποτέλεσμα.

Στις περιπτώσεις όπου θα χρειαστεί η χορήγηση κορτικοστερο-ειδών, για τη διευκόλυνση της πνευμονικής ωρίμανσης του εμβρύου, θα χρειαστεί βαθμιαία αύξηση τουλάχιστον κατά 50% των χορη-γούμενων δόσεων ινσουλίνης για 72 ώρες σε συνδυασμό με στενή παρακολούθηση των τιμών γλυκόζης στον αυτοέλεγχο και στη συ-νέχεια βαθμιαία μείωση.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ PER OS ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ

Παρότι δεν υπάρχει επίσημη ένδειξη για τη χρήση αντιδιαβητι-κών δισκίων στην αντιμετώπιση του ΣΔΚ, συζητούνται στη βιβλι-ογραφία οι επιπτώσεις από τη χρησιμοποίησή τους. Τα ερωτήματα που πρέπει να απαντηθούν είναι τα ακόλουθα: (α) Αυξάνουν τον κίνδυνο συγγενών ανωμαλιών στο έμβρυο; (β) Διέρχονται τον πλα-κούντα; (γ) Αυξάνουν το κίνδυνο μητρικής ή/και νεογνικής νοσηρό-τητας; (δ) Επιτυγχάνεται άριστος μεταβολικός έλεγχος με τη χρησι-μοποίηση της μέγιστης δόσης του φαρμάκου;

Γλιβενκλαμίδη

Το 2000 χορηγήθηκε σε προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη γλιβεν-κλαμίδη (γλυμπουρίδη στις ΗΠΑ) σε γυναίκες με ΣΔΚ (από την 11η


έως την 34η εβδομάδα). Προηγούμενες in vitro μελέτες σε ανθρώπινο πλακούντα είχαν δείξει ότι η γλιβενκλαμίδη δε διέρχεται τον πλακού-ντα, ακόμη και σε εκατονταπλάσιες συγκεντρώσεις από τις χορηγού-μενες θεραπευτικές δόσεις. Επίσης δε μεταβολίζεται στον πλακούντα. Το 99% της γλιβενκλαμίδης στη μητρική κυκλοφορία είναι συνδεδε-μένο με πρωτεΐνη. Η μελέτη έδειξε ότι επιτεύχθηκε ικανοποιητικός μεταβολικός έλεγχος στο 96% των εγκύων με ΣΔΚ, με μέση χορηγη-θείσα δόση γλιβενκλαμίδης, 9±6 mg/ημέρα (εύρος: 2,5-20 mg/ημέρα), χωρίς αυξημένα ποσοστά μητρικών υπογλυκαιμιών. Τόσο η ηλικία κύ-ησης, όσο και το σωματικό βάρος του νεογνού, καθώς και η νεογνική νοσηρότητα δε διέφεραν μεταξύ της ομάδας των εγκύων που λάμβα-νε ινσουλίνη, σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε γλιβενκλαμίδη. Τέλος δεν ανιχνεύτηκε η γλιβενκλαμίδη στο αίμα του ομφάλιου λώ-ρου των νεογνών, παρά την ύπαρξη αυξημένων επιπέδων στη μητρική κυκλοφορία στις έγκυες που λάμβαναν γλιβενκλαμίδη. Οι επόμενες μελέτες παρατήρησης που ακολούθησαν, οι περισσότερες σε κέντρα των ΗΠΑ, δεν έδειξαν τα ίδια ενθαρρυντικά αποτελέσματα. Η θερα-πευτική αστοχία με τη χρήση γλιβενκλαμίδης και άρα η αναγκαστική χρήση ινσουλίνης κυμαινόταν στο 20%. Οι έγκυες που παρουσίασαν αστοχία ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, πολύτοκες, διαγνώστηκαν πριν την 25η εβδομάδα και παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστείας.

Αλλά και τα νεογνά των μητέρων που θεραπεύονταν με γλιβεν-κλαμίδη παρουσίασαν αυξημένα ποσοστά μακροσωμίας (περί το 20%), υπογλυκαιμίας και υπερχολερυθριναιμίας. Σε αναδρομική με-λέτη 10.000 εγκύων με ΣΔΚ που έλαβαν θεραπεία με γλυβουρίδη ή ινσουλίνη μελετήθηκε το περιγεννητικό αποτέλεσμα. Τα νεογνά των μητέρων που έλαβαν γλυβουρίδη είχαν 30% μεγαλύτερο κίνδυνο να εμφανίσουν μακροσωμία και 50% να εισαχθούν σε μονάδα εντατικής παρακολούθησης, έναντι αυτών που οι μητέρες τους έλαβαν ινσουλίνη.

Τέλος παραμένουν πολλά ερωτηματικά για το χρόνο χορήγησης και το ρυθμό αύξησης της δόσης του φαρμάκου. Ακόμη πρέπει να τονιστεί ότι τελευταία φαρμακολογικά δεδομένα με εξειδικευμένες εργαστηρι-ακές τεχνικές ανίχνευσης (υγρή χρωματογραφία/ φασματογραφία μά-ζας) έδειξαν ότι: α) η γλιβενκλαμίδη ανιχνεύτηκε στο αίμα του ομφά-λιου λώρου των νεογνών σε ποσοστό 70% της μητρικής συγκέντρωσης και β) παρατηρείται αυξημένος καταβολισμός του φαρμάκου στην κύ-ηση, με αποτέλεσμα να χρειάζεται διπλασιασμός της μητρικής δόσης.


Μετφορμίνη

Ο προβληματισμός για την πιθανή χορήγηση της μετφορμίνης στις γυναίκες με ΣΔΚ προέκυψε από τη χορήγησή της στις γυναίκες με το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ). Ιn vitro μελέτες έδει-ξαν ότι η μετφορμίνη διέρχεται τον πλακούντα, αλλά δε διαπιστώθη-κε ταυτόχρονη αύξηση της πρόσληψης της γλυκόζης από τον πλακού-ντα, ούτε αυξημένη μεταφορά γλυκόζης προς το έμβρυο. Επίσης δεν προκαλεί τερατογένεση (κατηγορία Β). Σε Αυστραλιανή, προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη (MiG) συγκρίθηκε η χορήγηση μετφορμίνης και ινσουλίνης σε 751 γυναίκες με ΣΔΚ. Δεν παρουσιάστηκε διαφο-ρά στο πρωτογενές καταληκτικό αποτέλεσμα νεογνικής νοσηρότητας (υπογλυκαιμία, RDS, νεογνικό τραύμα, Apgar score, φωτοθεραπεία, προωρότητα). Παρουσιάστηκαν συχνότεροι αυτόματοι πρόωροι το-κετοί στην ομάδα της μετφορμίνης. Δεν υπήρξαν διαφορές στα πο-σοστά υπέρτασης και προεκλαμψίας. Όμως το 46,3% της ομάδας της μετφορμίνης χρειάστηκε επιπρόσθετα και ινσουλίνη για την επίτευ-ξη καλού μεταβολικού ελέγχου. Σε επόμενη μελέτη εξετάστηκαν τα σωματομετρικά χαρακτηριστικά των παιδιών, ηλικίας 2 ετών, των μη-τέρων που συμμετείχαν στη μελέτη MiG. Η ομάδα των παιδιών που εκτέθηκε στη μετφορμίνη εμφάνισε σημαντικά υψηλότερους δείκτες υποδόριου λίπους έναντι της ομάδας που έλαβε μόνο ινσουλίνη. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς το ολικό ή το σπλαχνικό σωματικό λίπος. Μακροχρόνιες μελέτες πιθανόν να δείξουν αν υπάρχει θετική, ουδέτερη ή αρνητική επίδραση της μετφορμίνης στους απογόνους.

ΤΟΚΕΤΟΣ - ΛΟΧΕΙΑ

Ο θεραπευόμενος ΣΔΚ δεν αποτελεί ένδειξη για καισαρική τομή. Κατά τη διάρκεια του τοκετού επιδιώκονται επίπεδα γλυκόζης με-ταξύ 80-125 mg/dl. Οι γυναίκες με ΣΔΚ θεραπευόμενες με δίαιτα ή ινσουλίνη <0,5 U/kg ΣΒ δε θα χρειαστούν ινσουλίνη κατά τη διάρ-κεια της κύησης και βέβαια μετά τον τοκετό.

Ο θηλασμός είναι επιθυμητός. Μάλιστα πρόσφατη μελέτη γυ-ναικών με ιστορικό ΣΔΚ, 6-9 εβδομάδες μετά τον τοκετό, έδειξε ότι οι γυναίκες που θήλασαν είχαν σημαντικά μικρότερα ποσοστά προ-διαβήτη και διαβήτη και χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης και ιν-


σουλίνης έναντι αυτών που δε θήλασαν. Κατά τη διάρκεια του θη-λασμού απαιτείται επιπλέον θερμιδική κάλυψη (~500 kcal/ημέρα).

Όσον αφορά την επιλογή αντισυλληπτικών μέσων το ιστορικό του ΣΔΚ δεν επηρεάζει την εκλογή. Ισχύουν τα ίδια με το γενικό πληθυσμό. Η μόνη πιθανή επιφύλαξη αφορά τα αντισυλληπτικά που περιέχουν μόνο προγεσταγόνο.

ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΔΚ ΣΤΙΣ ΜΗΤΕΡΕΣ

Οι γυναίκες με ΣΔΚ παρουσιάζουν όχι μόνο αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ2, υπερεπταπλάσιο, όπως έδειξε μετα-ανάλυση αλλά και αυξημένο καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Ως εκ τούτου απαιτείται η συστηματική παρακολούθηση των γυναικών με ΣΔΚ μετά τον τοκε-τό. Στον πίνακα 3 περιλαμβάνονται λεπτομερείς συστάσεις του 5ου Διεθνούς Συμποσίου για το ΣΔΚ. Έτσι η τακτική παρακολούθησή των γυναικών αυτών δίνει τη δυνατότητα παρεμβάσεων – δίαιτα, άσκηση ή ακόμα και φαρμακευτικές παρεμβάσεις – με σκοπό την πρόληψη ή την επιβράδυνση της εμφάνισης ΣΔτ2. Ειδικότερα, όπως έδειξε η μελέτη πρόληψης ΣΔτ2 DPP, οι γυναίκες με διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη (ΔΑΓ) και ιστορικό ΣΔΚ παρουσίασαν εξίσου μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔτ2 κατά 50% τόσο με την τρο-ποποίηση του τρόπου ζωής, όσο και με τη λήψη μετφορμίνης. Τέ-λος συνιστάται ο προγραμματισμός πιθανής επόμενης εγκυμοσύνης.

ΑΠΩΤΕΡΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΔΚ ΣΤΟΥΣ ΑΠΟΓΟΝΟΥΣ

Τα παιδιά μητέρων με ΣΔΚ εμφάνισαν κατά την εφηβεία αυξη-

Πίνακας 3. Γλυκαιμικός έλεγχος γυναικών με ΣΔΚ μετά τον τοκετό (ΜΤ)

Χρόνος Δοκιμασία Σκοπός

1-3 ημ ΜΤ Γλυκόζη νηστείας Μόνιμος ΣΔτ22-3 μήνες ΜΤ OGTT - 75 g - 2 h Ταξινόμηση ΜΤ1 έτος ΜΤ OGTT - 75 g - 2 h ΈλεγχοςΚάθε χρόνο Γλυκόζη νηστείας ΈλεγχοςΚάθε 3 χρόνια OGTT - 75 g - 2 h ΈλεγχοςΠριν την κύηση OGTT - 75 g - 2 h Νέα ταξινόμηση


μένο ποσοστό παχυσαρκίας, καθώς και αυξημένο ποσοστό ΔΑΓ συ-γκρινόμενα με τα παιδιά φυσιολογικών μητέρων. Η εμφάνιση ΔΑΓ αφορούσε κυρίως τα παιδιά που παρουσίαζαν υπερινσουλινισμό κατά την εμβρυϊκή ζωή. Επίσης παρουσίασαν, σαν ομάδα, αυξημένη συστο-λική και διαστολική αρτηριακή πίεση. Τη σημασία του ενδομήτριου υπεργλυκαιμικού περιβάλλοντος στην τροποποίηση του φαινοτύπου του ατόμου έρχεται να ενισχύσει και η προοπτική μελέτη των Pima Indians. Τα παιδιά μητέρων που εμφάνισαν ΣΔ στη διάρκεια της κύ-ησης παρουσίασαν στην εφηβεία υψηλότερα ποσοστά παχυσαρκίας και ΔΑΓ σε σύγκριση με τα παιδιά που οι μητέρες τους εμφάνισαν ΣΔ μετά το πέρας της κύησης. Αλλά και μελέτη από τη Δανία έδει-ξε σημαντικά αυξημένα ποσοστά ΣΔτ2 και προ-διαβήτη σε ενήλικες απογόνους, ηλικίας 18-27 ετών, γυναικών που εμφάνισαν ΣΔΚ και αντιμετωπίστηκαν με δίαιτα, σε σύγκριση με τους απογόνους γυναι-κών, που είχαν επιλεχτεί με παρόμοια προδιάθεση για ΣΔτ2, αλλά παρουσίασαν φυσιολογική ΣΚ στην κύηση (21% vs 12% αντίστοιχα).


1. ADA Clinical Practice recommendations 2013. Gestational Diabetes Mel-litus. Diabetes Care 2013, 36(suppl 1): S15-16

2. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). ACOG Committee opinion no. 548: weight gain during pregnancy. Obstet Gy-necol 2013, 121: 210-212

3. Anastasiou E, Vasileiou V, Athanasiadou A, Stavrianos C, Saltiki K, Alevizaki M. Phenotypic and metabolic characteristics of women with isolated hyperglycemia in pregnancy-is the time-point important? Diabetes Res Clin Pract 2010, 90: 333-338

4. Berggren EK, Boggess KA. Oral Agents for the management of gesta-tional diabetes. Clin Obstet Gynecol 2013, 56: 827-836

5. Blumer I, Hadar E, Hadden DR, Jovanovič L, Mestman JH, Murad MH, et al. Diabetes and pregnancy: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: 4227-4249

6. Catalano PM, McIntyre HD, Cruickshank JK, McCance DR, Dyer AR, Metzger BE, et al. The hyperglycemia and adverse pregnancy outcome study: associations of GDM and obesity with pregnancy outcomes. Dia-betes Care 2012, 35: 780-786

7. Cheng YW, Chung JH, Block-Kurbisch I, Inturrisi M, Caughey AB. Treatment of gestational diabetes mellitus: glyburide compared to sub-


cutaneous insulin therapy and associated perinatal outcomes. J Matern Fetal Neonatal Med 2012, 25: 379-384

8. Feig DS. Avoiding the slippery slope: preventing the development of diabetes in women with a history of gestational diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2012, 28: 317-320

9. Gui J, Liu Q, Feng L. Metformin vs insulin in the management of ges-tational diabetes: a meta-analysis. PLoS One 2013, 8: e64585.

10. Gunderson EP, Hedderson MM, Chiang V, Crites Y, Walton D, Azevedo RA, et al. Lactation intensity and postpartum maternal glucose tolerance and insulin resistance in women with recent GDM: the SWIFT cohort. Diabetes Care 2012, 35: 50-56

11. Hartling L, Dryden DM, Guthrie A, Muise M, Vandermeer B, Donovan L. Benefits and harms of treating gestational diabetes mellitus: a system-atic review and meta-analysis for the U.S. Preventive Services Task Force and the National Institutes of Health Office of Medical Applications of Research. Ann Intern Med 2013, 159: 123-129

12. Hernandez TL, Friedman JE, Van Pelt, RE, Barbour LA. Patterns of glycemia in normal pregnancy: should the current therapeutic targets be challenged? Diabetes Care 2011, 34: 1660-1668

13. Horvath K, Koch K, Jeitler K, Matyas E, Bender R, Bastian H, et al. Ef-fects of treatment in women with gestational diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. BMJ 2010, 340: c1395

14. McCance DR. Pregnancy and diabetes. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011, 25: 945-958

15. McElduff A, Moses RG. Insulin therapy in pregnancy. Endocrinol Metab Clin North Am 2012, 41: 161-173

16. Pollex E, Moretti ME, Koren G, Feig DS. Safety of insulin glargine use in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Ann Pharmacother 2011, 45: 9-16

17. Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP; MiG Trial Investigators. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 2003-2015

18. Rowan JA, Rush EC, Obolonkin V, Battin M, Wouldes T, Hague WM. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition at 2 years of age. Diabetes Care 2011, 34: 2279-2284

19. Shah BR, Retnakaran R, Booth GL. Increased risk of cardiovascular disease in young women following gestational diabetes mellitus. Diabetes Care 2008: 31: 1668-1669

20. Wyatt JW, Frias JL, Hoyme HE, Jovanovic L, Kaaja R, Brown F, et al; IONS study group. Congenital anomaly rate in offspring of mothers with diabetes treated with insulin lispro during pregnancy. Diabet Med 2005, 22: 803-807

Η μακροαγγειοπάθεια στο σακχαρώδη διαβήτη

Α.I. Μελιδώνης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Η μακροαγγειοπαθητική ή καρδιοαγγειακή νόσος (ΚΝ) είναι η πλέον ενδιαφέρουσα και σημαντική επιπλοκή του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ), καθώς είναι το κύριο αίτιο νοσηρότητας και θνησι-μότητας των ατόμων με διαβήτη. Είναι υπεύθυνη για το 70-75% των θανάτων των διαβητικών ασθενών, ενώ οι διάφορες εκφράσεις της, στεφανιαία νόσος (ΣΝ), εγκεφαλοαγγειακή νόσος, περιφερική αγ-γειοπάθεια, είναι πολύ συχνότερες και πλέον σοβαρές στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Αν και οι εξελίξεις που έχουν επιτευχθεί στην αντιμετώπιση της καρδιοαγγειακής νόσου και στις τεχνικές των ε-παναγγειωτικών παρεμβάσεων έχουν μειώσει την καρδιοαγγειακή θνησιμότητα σημαντικά την τελευταία δεκαετία, εντούτοις κατά το ίδιο χρονικό διάστημα ο ρυθμός καρδιοαγγειακής θνητότητας στο διαβητικό πληθυσμό έχει παρουσιάσει αύξηση.

Αξιόπιστες πληθυσμιακές μελέτες (Framingham Study, Strong Heart Study) δείχνουν σχετικό κίνδυνο θανάτου από στεφανιαία νόσο διπλάσιο για τους διαβητικούς άνδρες και πενταπλάσιο για τις διαβητικές γυναίκες. Οι διαβητικοί ασθενείς με έμφραγμα μυο-καρδίου παρουσιάζουν διπλάσιο κίνδυνο θνησιμότητας κατά τη νο-σηλεία τους αλλά και μετά τη νοσηλεία. Οι διαβητικοί επίσης πα-ρουσιάζουν 5 έως 9 φορές (άνδρες - γυναίκες) μεγαλύτερο κίνδυνο (risk ratio) καρδιακής ανεπάρκειας και 3-6 φορές (άνδρες - γυναί-κες) μεγαλύτερο κίνδυνο περιφερικής αγγειοπάθειας, σύμφωνα κυ-ρίως με δεδομένα της μελέτης Framingham.

Καλά τεκμηριωμένη εξάλλου μελέτη (Framingham Heart Study)

296 Α.I. Μελιδώνης

έδειξε ότι η παρουσία ΣΔ στην ηλικία των 50 ετών συνοδεύεται με έναν κίνδυνο ανάπτυξης καρδιοαγγειακής νόσου για την υπόλοιπη ζωή της τάξεως του 57 έως 67% (γυναίκες - άνδρες) με αντίστοιχη μείωση του προσδόκιμου επιβίωσης κατά 8-10 έτη. Πρόσφατη επίσης σημαντικού μεγέθους επιδημιολογική μελέτη έδειξε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο καρδιοαγγειακής νόσου με αυτόν των μη διαβητικών που είναι μεγαλύτεροι κατά 15 χρόνια. Αξίζει ιδιαίτερης επίσης αναφοράς η συχνή παρουσία στα άτομα με δια-βήτη της σιωπηλής ισχαιμίας. Μέχρι και 25% των διαβητικών μπο-ρεί να έχουν στεφανιαία νόσο χωρίς συμπτώματα ή κλινική εικόνα.

Πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι σύμφωνα με τα δεδομένα διά-φορων μεγάλων μελετών (UKPDS, NHANES κ.λπ.) τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη παρουσιάζουν ήδη σε ένα ποσοστό έως 50% κατά τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΔ μακροαγγειοπαθητικές επι-πλοκές. Φαίνεται ότι το ρολόι του κινδύνου για ΣΝ αυξάνει πολύ πριν την εμφάνιση (ticking clock hypothesis του S. Haffner) σαν απο-τέλεσμα κυρίως της παρουσίας του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης.

Η παρουσία εξάλλου του συνδρόμου ινσουλινοαντίστασης (με-ταβολικό σύνδρομο) επαυξάνει σημαντικά τον εξαιτίας του διαβήτη ήδη αυξημένο στεφανιαίο κίνδυνο. Η μελέτη NHANES έδειξε σχε-δόν διπλασιασμό του στεφανιαίου κινδύνου, όταν, εκτός του διαβή-τη, συνυπάρχει μεταβολικό σύνδρομο.

Φαίνεται επίσης ότι η συσχέτιση της υπεργλυκαιμίας με τη στεφα-νιαία και την καρδιοαγγειακή θνησιμότητα είναι ισχυρότερη στους διαβητικούς τύπου 1 (ΣΔτ1) συγκριτικά με τους διαβητικούς τύπου 2 (ΣΔτ2) (Αύξηση κατά 1% της HbA1c αύξησε τον κίνδυνο θνησιμό-τητας κατά 53% στα άτομα με ΣΔτ1 συγκριτικά με αύξηση 8% στα άτομα με ΣΔτ2 σε Φινλανδική μελέτη). Στην ίδια μελέτη πάντως δε διαπιστώθηκε διαφορά στην καρδιοαγγειακή θνησιμότητα μεταξύ των 2 τύπων διαβήτη, ενδεικτικό του ότι στο ΣΔτ2 σημαντικό ρόλο για την αυξημένη επίπτωση καρδιοαγγειακής νόσου διαδραματί-ζουν και οι άλλοι κλασικοί παράγοντες κινδύνου (όπως έδειξε και η μελέτη UKPDS). Η καρδιακή θνησιμότητα εξάλλου των διαβη-τικών τύπου 2 είναι τριπλάσια (Hazard Ratio=3,5) συγκριτικά με διαβητικούς τύπου 1 ίδιας μέσης ηλικίας και ίδιας μέσης διάρκειας διαβήτη, όπως έδειξε πρόσφατη μελέτη παρακολούθησης 23 ετών.

Ισχυρή επίσης φαίνεται ότι είναι η σχέση της διαταραχής ανοχής

Η μακροαγγειοπάθεια στο σακχαρώδη διαβήτη 297

γλυκόζης (IGT) με αυξημένο στεφανιαίο κίνδυνο (μελέτη Funagata), ενώ αμφιλεγόμενα είναι τα δεδομένα που αφορούν τη σχέση της δια-ταραγμένης γλυκόζης νηστείας (IFG) με την καρδιοαγγειακή νόσο. Άλλες μελέτες δεν τεκμηριώνουν σημαντική σχέση (Hoorn μελέτη), ενώ άλλες (Framingham Heart Study) δείχνουν ισχυρή συσχέτιση της IFG με την καρδιοαγγειακή νόσο στις γυναίκες αλλά όχι στους άνδρες. Πρόσφατη πάντως μετανάλυση επιβεβαίωσε τη σημαντική συσχέτιση του προδιαβήτη (είτε IFG, είτε IGT) με την καρδιοαγγειακή νόσο.

Ο αυξημένος στεφανιαίος κίνδυνος των διαβητικών δεν μπορεί να εξηγηθεί μόνο από την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης μερικών από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (κυρίως υπέρτασης και δυσλιπιδαιμίας). Η μεγάλη μελέτη MRFIT έδειξε ότι οι διαβητικοί σε κάθε επίπεδο οποιουδήποτε από τους κλασικούς παράγοντες κινδύνου (αλλά και σε οποιοδήποτε συνδυασμό αυτών) παρουσιά-ζουν τριπλάσιο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου. Μετα-ανάλυση επίσης 102 μελετών έδειξε ότι μετά προσαρμογή προς όλους τους κοινω-νικοοικονομικούς και κλασικούς παράγοντες κινδύνου τα άτομα με διαβήτη παρουσιάζουν αναλογία κινδύνου (Hazard Ratio) 2,3 για καρδιοαγγειακές επιπλοκές. Έρευνα δε σε απόλυτα συγκρίσιμους, ως προς τους παράγοντες κινδύνου, πληθυσμούς διαβητικών και μη με ΣΝ έδειξε ότι οι διαβητικοί παρουσιάζουν σημαντικά σοβαρό-τερη στεφανιαία νόσο, δηλαδή νόσο τριών αγγείων. Το διαβητικό status φαίνεται έτσι ότι ευνοεί την ταχεία ανάπτυξη της αθηρωμα-τικής διαδικασίας και του καρδιοαγγειακού κινδύνου.

ΓΙΑΤΙ ΚΑΙ ΠΩΣ Η ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ ΟΔΗΓΕΙ ΣΤΗΝ ΚΑΡ-ΔΙΟΑΓΓΕΙΑΚΗ ΝΟΣΟ

Φαίνεται ότι η υπεργλυκαιμία αυτόνομα, per se, διαμέσου διάφορων παθοφυσιολογικών μηχανισμών ευνοεί και ενισχύει την αθηρωματική διαδικασία. Αναφέρονται ιδιαίτεροι βιοχημικοί και μοριακοί μηχα-νισμοί που εξηγούν την επίδραση της υπεργλυκαιμίας στο αγγειακό τοίχωμα (κύκλος πολυολών, γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών, πρωτεϊνική κινά-ση C, οδός εξοζαμίνης, οξειδωτικό stress), ενώ ο διαβήτης σχετίζεται με υπερπηκτικότητα, αυξημένη φλεγμονή, με ιδιαίτερα επηρεασμένη ενδοθηλιακή δυσλειτουργία λόγω και της παρουσίας της ινσουλινοα-ντίστασης επί ΣΔ και με ασταθείς ευενδοτές αθηρωματικές πλάκες.


Η αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών Ο2, το αυξημένο δηλα-δή οξειδωτικό stress, φαίνεται ότι είναι η κοινή μοριακή κατάληξη της επίδρασης όλων των παραγόντων κινδύνου και της υπεργλυκαιμίας, καθώς και ο βασικός ενοποιητικός διαμεσολαβητικός παράγοντας ευόδωσης της αθηρωματικής διαδικασίας. To οξειδωτικό stress είναι αποτέλεσμα υπερπαραγωγής ελεύθερων ριζών Ο2 στο κυτταρικό ε-πίπεδο ή μειωμένης αντιοξειδωτικής άμυνας και επομένως ελλιπούς «εκκαθάρισης» των ριζών αυτών ή συνδυασμός και των δύο προανα-φερθέντων αιτιών. Η υπεργλυκαιμία δε συνδέεται κατά κύριο λόγο με αυξημένη μιτοχονδριακή παραγωγή ελεύθερων ριζών (ROS). Οι ROS προκαλούν βλάβη στο πυρηνικό DNA με αποτέλεσμα δραστηριοποίηση ενός ανασκευαστικού ενζύμου της poly-ADP ribose-polymerase (PARP).

Το GAPDH είναι ένα από τα βασικά ένζυμα στον καταρράκτη της γλυκόλυσης. Η ριβοζυλίωσή του (ως αποτέλεσμα επίδρασης των ROS στο πυρηνικό DNA) και άρα η αναστολή δράσης του έχει ως συνέπεια άθροιση των προηγούμενων από τη δράση του GAPDH μεταβολικών προϊόντων της γλυκόλυσης και εκτροπή του μεταβο-λισμού της γλυκόζης από τη σειρά της γλυκόλυσης σε άλλες παθο-φυσιολογικές οδούς μεταβολισμού της γλυκόζης (εξοζαμίνη, AGEs, κύκλος πολυολών, PKC), που όλες ευοδώνουν την αθηρωμάτωση. Η θεώρηση αυτή είναι ένας ελκυστικός πιθανός μηχανισμός που συν-δέει το οξειδωτικό stress με τις άλλες παθοφυσιολογικές αθηρωμα-τικές οδούς (που είναι αποτέλεσμα της υπεργλυκαιμίας) διαμέσου της αναστολής του μεταβολισμού του GAPDH.

Η ενδομιτοχονδριακή οξείδωση των ελεύθερων λιπαρών οξέ-ων (FFA), που είναι αυξημένα στο διαβήτη λόγω της συνυπάρχου-σας ινσουλινοαντίστασης, δημιουργεί τους ίδιους δότες ηλεκτρονί-ων (NADH και FADH2) με την οξείδωση της γλυκόζης και με τον ίδιο μηχανισμό οδηγεί σε αύξηση των ελεύθερων ριζών Ο2 (ROS). Επομένως και τα FFA μέσω του αυξημένου οξειδωτικού stress διε-γείρουν και τους άλλους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που πε-ριγράφηκαν πριν στη σχέση υπεργλυκαιμίας και αθηρωμάτωσης.

Πληθώρα επίσης πειραματικών και κλινικών μελετών έχει τεκμη-ριώσει τη σημαντική συσχέτιση όλων των κλασικών παραγόντων κιν-δύνου με διέγερση φλεγμονωδών παθοφυσιολογικών οδών, που ευο-δώνουν την αθηρωματική διαδικασία. Πρόσφατα πειραματικά δεδο-μένα δείχνουν ότι το stress του ενδοπλασματικού δικτύου είναι κοινός


παθοφυσιολογικός παρανομαστής της ενδοκυττάριας ανάπτυξης και δράσης της φλεγμονώδους διαδικασίας ως αποτέλεσμα επίδρασης των διάφορων παραγόντων κινδύνου. Το ενδοπλασματικό δίκτυο είναι ένα ενδοκυττάριο δίκτυο μεμβρανών, όπου οι ενδοκυττάριες πρωτεΐνες δομούνται και εξελίσσονται σε δευτερογενείς και τριτογενείς δομές και οργανώσεις. Άθροιση μη πτυχούμενων (ανώριμων) πρωτεϊνών, υ-ποξία, τοξίνες, ενδοκυττάρια μεταβολικά παράγωγα λιπιδίων, ιώσεις, αυξημένες ανάγκες λειτουργίας κ.λπ., δημιουργούν «stress» του εν-δοπλασματικού δικτύου. Σε καταστάσεις «stress» το ενδοπλασματικό δίκτυο ενεργοποιεί ένα σύνθετο σύστημα ανταπόκρισης γνωστό ως UPR (Unfolded Protein Response). Η δραστηριοποίηση του UPR έχει ως συνέπεια τη διέγερση δύο σημαντικών ενδοκυττάριων παθοφυσιο-λογικών οδών, του JNK (c - jun amino - terminal kinase) και του IKK - NF - KB. Η διέγερση των 2 αυτών παθοφυσιολογικών οδών (που διεγείρονται επίσης με την επίδραση κυτταροκινών, ελεύθερων λιπα-ρών οξέων κ.λπ.) έχει ως αποτέλεσμα τη σοβαρή παρεμπόδιση της εν-δοκυττάριας δράσης της ινσουλίνης (στο μεταβολικό μονοπάτι (ΡΙ - 3). Τελικό αποτέλεσμα η δημιουργία ινσουλινοαντίστασης που, όπως είναι γνωστό, συνδέεται αναμφισβήτητα με τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο.

Το stress του ενδοπλασμικού δικτύου οδηγεί επίσης σε ιδιαίτε-ρα αυξημένη παραγωγή ελεύθερων ριζών και συνεπώς σε αυξημέ-νο οξειδωτικό stress όλων των κυττάρων. Στο γνωστό λοιπόν ατέρ-μονα κύκλο οξειδωτικού stress, ινσουλινοαντίσταση - ενδοθηλιακή δυσλειτουργία κ.ο.κ., το stress ενδοπλασματικού δικτύου (ως φάση ενοποιητικής επίδρασης των παραγόντων κινδύνου) κατέχει πλέον σημαντική θέση (Πίνακες 1, 2).

Επιπρόσθετα πρέπει να επισημανθούν και οι διαταραχές που παρατηρούνται στο διαβήτη στο μυοκαρδιακό μεταβολισμό και τη μυοκαρδιακή λειτουργία. Λόγω της περιφερικής ινσουλινοαντίστα-σης αυξάνεται η μεταφορά και η χρησιμοποίηση από το μυοκάρδιο των ελεύθερων λιπαρών οξέων. Τα FFA αναστέλλουν την ενδοκυτ-τάρια σηματοδότηση του ινσουλινικού σήματος στα μυοκαρδιακά κύτταρα, μειώνουν τη λειτουργικότητα των μεταφορέων γλυκόζης (GLUT) και την οξείδωση της γλυκόζης. Η αυξημένη μυο καρδιακή χρησιμοποίηση των FFA μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των ROS, σε επηρεασμένη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας και σε λιπο-τοξικότητα. Η επιβλαβής δράση των διαταραχών αυτών ενισχύεται


Πίνακας 1. Οξειδωτικό stress, αντίσταση στην ινσουλίνη, ενδοθηλιακή δυσλειτουργία

Ø ↑ ΕΛΟØ Μικρές και πυκνές LDLØ ↓Πρόσληψης γλυκόζης από τα ενδοθηλιακά κύτταραØ ↑ΣΝΣ

Ø ↓ Της διόδου της ινσουλίνηςØ Διά του ενδοθηλιακού φραγμούØ ↑ Τοπικής παραγωγής AgIIØ ↑ Αποδόμησης βραδυκινίνηςØ ↓ Αγγειοδιασταλτικής δράσης της ινσουλίνηςØ ↓ Παραγωγής ΝΟ κατά την άσκηση

Αντίσταση στηνινσουλίνη

Οξειδωτικό stressΦλεγμονώδεις παράγοντες

Ενδοθηλιακήδυσλειτουργία

Πίνακας 2. Η αθηρωμάτωση στο διαβήτη. Διαφορές από την κλασική αθηρωμάτωση

•Πολυεστιακή κατανομή των αγγειακών βλαβών με διάχυτη προσβολή των στεφανιαίων αρτηριών, των αρτηριών των κάτω άκρων των ενδο- και εξωκρανιακών αρτηριών, ενώ είναι ταχύτερη η εξέλιξη της αγγειο-πάθειας στο ΣΔ

•Οι μεταβολικές διαταραχές που χαρακτηρίζουν το ΣΔ (Υπεργλυκαιμία, ↑ ΕΛΟ, Ινσουλινοαντίσταση) προωθούν ιδιαίτερους μοριακούς μηχανι-σμούς (↑ κύκλος πολυολών, ↑ AGEs, δραστηριοποίηση PKC και οδού Hexosamine) που συμβάλουν στην αθηρωμάτωση του ΣΔ. Σημαντικός ο ρόλος του ↑ αυξημένου οξειδωτικού stress στην ενεργοποίηση όλων των άλλων μοριακών μηχανισμών

•Οι αθηρωματικές πλάκες των διαβητικών είναι πλουσιότερες σε λιπίδια και πιο εύθραυστες. Συχνότερη επίσης η εμφάνιση επιλεγμένων αθηρω-ματικών πλακών με ενδοπλακική αιμορραγία και εξέλκωση.

•Η αθηρωμάτωση στο ΣΔ χαρακτηρίζεται από τη συνύπαρξη γενικευμέ-νης ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και μικροαγγειοπάθειας.


και από τη λόγω της υπεργλυκαιμίας, ενδομυοκαρδιακή μικροαγ-γειαπάθεια, όπως επίσης και από τη μυοκαρδιακή ίνωση λόγω της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης των μυοκαρδιακών πρωτεϊνών. Τελικό αποτέλεσμα η ανάπτυξη της διαβητικής μυοκαρδιοπάθειας, που ο-δηγεί στο συνολικά πάσχον μυοκάρδιο.

Η διαβητική μυοκαρδιοπάθεια, μια περιοριστικού τύπου μυο-καρδιοπάθεια ανεξάρτητη της παρουσίας ή μη στεφανιαίας νόσου, αποτέλεσμα κυρίως της διαβητικής μικροαγγειοπάθειας, της μυο-καρδιακής γλυκοζυλίωσης των πρωτεϊνών αλλά και της προαναφερ-θείσας ινσουλινοαντίστασης, οδηγεί στη διαστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας και στην καρδιακή ανεπάρκεια.

Αυτός ο συνδυασμός της διάχυτης εκτεταμένης αθηρωμάτωσης (στεφανιαίων, καρωτιδικών και περιφερικών αγγείων) και της δια-βητικής μυοκαρδιοπάθειας οδηγεί στον αυξημένο μακροαγγειοπα-θητικό κίνδυνο των διαβητικών ασθενών και στην αυξημένη και ε-πιταχυνόμενη αθηρωμάτωση των διαβητικών ασθενών.

ΕΙΝΑΙ ΤΕΛΙΚΑ Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΙΣΟΔΥΝΑΜΟ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΑΣ ΝΟΣΟΥ;

Από 14ετίας ο σακχαρώδης διαβήτης δε θεωρείται απλά ως παρά-γοντας κινδύνου για στεφανιαία νόσο αλλά ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου, δηλαδή οι διαβητικοί παρουσιάζουν τον ίδιο κίνδυνο στεφα-νιαίας θνησιμότητας και εμφράγματος μυοκαρδίου με τους μη διαβη-τικούς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Για τη θεώρηση αυτή από το NCEP καταλυτικό ρόλο σημείωσαν τα δεδομένα της μελέτης EAST - WEST, σύμφωνα με τα οποία η συχνότητα των θανατηφόρων και μη θανατηφόρων εμφραγμάτων του μυοκαρδίου των διαβητικών ήταν παρόμοια με αυτή των μη διαβητικών με ιστορικό εμφράγματος μυο-καρδίου, μετά παρακολούθηση αμφότερων των πληθυσμών επί 7 έτη.

Έκτοτε προέκυψαν πολλά επιμέρους ερωτηματικά, ενώ προβλη-ματισμός αναπτύχθηκε και αναπτύσσεται για τη βασική θεώρηση της ισοδυναμίας (ισοδυναμία διαβήτη με στεφανιαία νόσο).

Δημοσιεύτηκαν τα χρόνια αυτά πολλές μελέτες με αμφιλεγόμενα δεδομένα. Μεταανάλυση 12 μελετών το 2007 έδειξε σχετική ισοδυναμία του διαβήτη με τη ΣΝ στις γυναίκες διαβητικές αλλά υπολειπόμενο τον κίνδυνο στεφανιαίας θνησιμότητας (ΣΘ) και εμφράγματος μυοκαρδίου


(ΕΜ) στους διαβητικούς άνδρες συγκριτικά με τους μη διαβητικούς. Σε σχετικά πρόσφατη (2009) μετα-ανάλυση 13 μελετών (38600 άτομα - μέση παρακολούθηση = 13 έτη) φάνηκε ότι οι διαβητικοί παρουσιά-ζουν κατά 43% μικρότερο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (ΣΝ) συγκριτικά με τους μη διαβητικούς με ιστορικό εμφράγματος μυοκαρδίου - ΕΜ.

Φαίνεται έτσι ότι για την ισοδυναμία του διαβήτη με τη στεφανι-αία νόσο καθοριστικής σημασίας είναι η συνύπαρξη ή μη παραγόντων κινδύνου. Η μελέτη Strong Heart έδειξε ότι η παρουσία περισσότερων των 5 παραγόντων κινδύνου ή δεικτών κινδύνου στα διαβητικά άτομα επιφέρει αγγειακή επιβάρυνση παρόμοια με αυτή των μη διαβητικών με ιστορικό ΕΜ. Σημαντικός επίσης είναι ο ρόλος της ηλικίας. Μεγάλη καναδική πληθυσμιακή μελέτη έδειξε ότι η μετάβαση από το μέτριο στον υψηλό κίνδυνο καρδιοαγγειακής νόσου στα άτομα με ΣΔ γίνεται περίπου στα 41 χρόνια για τους άνδρες και στα 48 για τις γυναίκες. Πρόσφατη εξάλλου καλά οργανωμένη μελέτη (British Regional Heart Study) τεκμηρίωσε ότι μόνο ο διαβήτης μακράς διάρκειας (10-15 ετών τουλάχιστον) είναι ισοδύναμος στεφανιαίας νόσου. Παρόμοια και ο N. Sattar σε άρθρο του στο έγκυρο περιοδικό Diabetologia το 2013 και ανασκοπώντας όλα τα δεδομένα εκτιμά ότι ο διαβήτης είναι ισοδύνα-μο στεφανιαίας νόσου 8-10 έτη μετά τη διάγνωσή του.

Διαμορφώνεται κατ’ αυτόν τον τρόπο τάση μετάβασης από τη γενική αφοριστική θεώρηση της ισοδυναμίας στην ατομική πολυπα-ραγοντική αξιολόγηση του στεφανιαίου και ευρύτερα του καρδιοαγ-γειακού κινδύνου κάθε ασθενούς με ΣΔ. Ευεξήγητο έτσι μοιάζει το γεγονός ότι στις κατευθυντήριες οδηγίες της ADA από το 2009 και μετά γίνεται πλέον σύσταση για εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου στον κάθε διαβητικό και αξιολόγηση του 10ετούς καρδιοαγγειακού κινδύνου βάσει γνωστών score (Framingham risk score, HeartScore, UKPDS engine, κ.λπ.). Κατ’ αυτόν τον τρόπο και οι κατευθυντήριες οδηγίες στην πράξη περνούν από την εποχή της ισοδυναμίας στην ε-ποχή της ατομικής αξιολόγησης.

ΠΑΡΕΜΒΑΣΕΙΣ ΠΡΩΤΟΓΕΝΟΥΣ ΠΡΟΛΗΨΗΣ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟ-ΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ

Η πολυπαραγοντική παθογένεια της καρδιοαγγειακής νόσου στα άτομα με διαβήτη είναι ευνόητο ότι απαιτεί πολυπαραγοντική αντι-


μετώπιση και παρέμβαση, για να επιτευχθεί η πρόληψη των καρδι-οαγγειακών επιπλοκών (Πίνακας 3).

Επομένως απαιτούνται θεραπευτικές παρεμβάσεις για την αντιμε-τώπιση της δυσλιπιδαιμίας του διαβήτη (στόχος LDL < 100 mg%), της συχνά συνυπάρχουσας υπέρτασης [στόχος < 140/80 mm Hg, που είναι ο στόχος της ΕΔΕ το 2013 και της ADA το 2014 έναντι 140/90 mm Hg, που είναι ο στόχος για την αρτηριακή πίεση των ατόμων με διαβήτη από το JNC-8 και 140/85 mm Hg (που είναι ο στόχος της ESC2013)],

Πίνακας 3. Κατευθυντήριες οδηγίες για την πρωτογενή πρόληψη στα άτομα με διαβήτη (Statement ADA 2014)

Παράγοντες κινδύνου

Στόχοι αγωγής

Κάπνισμα Διακοπή καπνίσματος

Αρτηριακή πίεση <140/80 mm Hg (Β)

LDL χοληστερόλη Στόχος <100 mg/dl (B)Λήψη υπολιπιδαιμικής αγωγής ανεξάρτητα επιπέ-δου LDL εάν ηλικία >40 ετών και ένας τουλάχι-στον παράγοντας κινδύνου (Α)Σε διαβητικούς χαμηλού κινδύνου χορήγηση στα-τίνης εάν επιμένει LDL >100 ή επί παρουσίας πολλών παραγόντων κινδύνου (C)

Τριγλυκερίδια <150 mg/dl (C)

HDL Αύξηση HDL>40 mg/dl (άνδρες) και >50 mg/dl (γυναίκες) (C)

Προθρομβωτική κατάσταση

Μικρή δόση ασπιρίνης: 75-162 mg/ημέρα. Σε άτο-μα με ΣΔ >50 ετών (άνδρες) ή >60 ετών (γυναί-κες) με έναν επιπλέον παράγοντα κινδύνου) (C)

Γλυκαιμική ρύθμιση

Γενικά HbA1c <7%Εξατομικευμένος στόχος HbA1c εγγύτερα του φυ-σιολογικού (<6%)

Υπερβάλλον βάρος - Παχυσαρκία (BMI≥25)

Στόχος η απώλεια 5-7% του σωματικού βάρους

Έλλειψη σωματικής άσκησης

Αεροβική άσκηση μέτριας έντασης 150 min/εβδο-μάδα ή αναερόβια 5-10 φορές ανά ομάδα μυών δις εβδομαδιαίως


της υπερπηκτικότητας που συνοδεύει την υπεργλυκαιμία (χορήγηση ασπιρίνης σε άνδρες διαβητικούς άνω των 50 ετών με ένα τουλάχιστον παράγοντα κινδύνου και σε γυναίκες διαβητικές άνω των 60 ετών με έναν επίσης παράγοντα κινδύνου) και βεβαίως της υπεργλυκαιμίας. Η χορήγηση ειδικότερα της ασπιρίνης στο πλαίσιο της πρωτογένους πρόληψης ουσιαστικά προτείνεται σε αυτούς που έχουν μέτριο ή υ-ψηλό κίνδυνο (>10% κατά Framingham risk score) και όχι σε αυτούς με χαμηλό κίνδυνο. Η κατευθυντήρια αυτή οδηγία για την αντιαιμο-πεταλιακή αγωγή διαμορφώθηκε μετά τα δεδομένα της μεγαλύτερης σχετικής μετανάλυσης 9 προοπτικών τυχαιοποιημένων μελετών (RCTs) σύμφωνα με την οποία το όφελος (NNT) από τη χορήγηση αντιαι-μοπεταλιακής αγωγής στην πρωτογενή πρόληψη υπολείπεται του κό-στους των αιμορραγιών. Συγκεκριμένα NNT ήταν 120 έναντι NNH=73.

Σημαντικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει την ευεργετική επίδρα-ση της πολυπαραγοντικής αντιμετώπισης στην πρωτογενή πρόληψη του καρδιοαγγειακού κινδύνου όπως:

Η μελέτη Steno-2 (η εντατική πολυπαραγοντική αντιμετώπιση μείωσε σε 8 χρόνια κατά 50% -NNT=8- τα καρδιοαγγειακά συμβά-ματα συγκριτικά με τη συμβατική αντιμετώπιση)

Η μελέτη Sure study (σε ασθενείς με διαβήτη και ΧΝΑ η πο-λυπαραγοντική αγωγή μείωσε εντός διετίας κατά 57% τον κίνδυνο θανάτου ή αιμοκάθαρσης).

Η μελέτη ADVANCE (η συνδυαστική επίδραση εντατικής γλυ-καιμικής και αντιυπερτασικής ρύθμισης μείωσε σημαντικά κατά 18% τον κίνδυνο θανατηφόρων συμβαμάτων συγκριτικά με τη συμβατι-κή αγωγή.). Στο ευνοϊκό αυτό αποτέλεσμα της πολυπαραγοντικής παρέμβασης συμβάλλει ιδιαίτερα η λιπιδαιμική ρύθμιση, ακολουθεί η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης και έπεται η γλυκαιμική ρύθμι-ση. Μεγάλες μελέτες θεραπευτικής παρέμβασης επίσης, που στον πληθυσμό τους περιείχαν και άτομα με διαβήτη, έδειξαν ιδιαίτερο και σημαντικό όφελος από τη ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου. Συγκεκριμένα οι σημαντικές υπολιπιδαιμικές μελέτες 4S, CARE, HPS έδειξαν ότι το ΝΝΤ έτους (δηλαδή ο αριθμός των ατόμων που πρέπει να αντιμετωπιστούν με τους υπολιπιδαιμικούς στόχους της μελέτης, για να αποφευχθεί ένας θάνατος ή μια σοβαρή καρδιοαγ-γειακή επιπλοκή) ήταν 42-75 άτομα/έτος.

Η συμβολή της γλυκαιμικής ρύθμισης στην πρόληψη της καρδιο-


αγγειακής νόσου φαίνεται ότι είναι ιδιαίτερα σημαντική στα πρώτα χρόνια εμφάνισης του διαβήτη και απαιτεί μεγάλο χρονικό ορίζο-ντα, για να δώσει σημαντικά αποτελέσματα. Αυτό έδειξε η μελέτη UKPDS σε νεοδιαγνωσμένους διαβητικούς τύπου 2, που η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση συνδέθηκε με σημαντική μείωση των καρδιοαγ-γειακών συμβαμάτων μετά 20 χρόνια (10 χρόνια μελέτη παρέμβα-σης, 10 χρόνια μελέτη παρακολούθησης). Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και η μελέτη DCCT-EDIC στους διαβητικούς τύπου 1 που στο τέλος της μελέτης παρέμβασης (DCCT) δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική μείωση των καρδιοαγγειακών επιπλοκών στην εντατικά ρυθμισμένη ομάδα. Στο τέλος όμως της μελέτης παρακολούθησης EDIC (συνέχεια της μελέτης DCCT) παρατηρήθηκαν σημαντικά ο-φέλη αναφορικά με τα καρδιοαγγειακά συμβάματα στην πρώην ε-ντατική ομάδα ρύθμισης της DCCT. Πρόσφατα δημοσιεύτηκαν στο έγκυρο περιοδικό Diabetes Care τα αποτελέσματα DCCT-EDIC 30 χρόνια μετά την έναρξη της μελέτης. Σύμφωνα με αυτά η ομάδα της εντατικής ρύθμισης της DCCT παρουσίασε σημαντική μείωση 57% των μεγαλύτερων καρδιοαγγειακών επιπλοκών (MACE) συγκριτι-κά με τη συμβατική ομάδα της DCCT.

Η εντατική γλυκαιμική ρύθμιση σε μακροχρόνια πάσχοντες δια-βητικούς με εγκαταστημένες μίκρο και μακροαγγειοπαθητικές επι-πλοκές δε συνδέεται με σημαντικά ευνοϊκά αποτελέσματα. Σχετικές μεταναλύσεις δείχνουν μόνο ένα ενδεχόμενο όφελος στη μείωση των μη θανατηφόρων στεφανιαίων συμβαμάτων.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Ο διαβήτης με τις λειτουργικές, δομικές και μοριακές δυσλει-τουργίες και διαταραχές που δημιουργεί στην καρδιά και τα αγγεία είναι μια εν εξελίξει καρδιοαγγειακή νόσος. Μια νόσος που απαιτεί πολυπαραγοντική προσέγγιση και θεραπευτική παρέμβαση, για να μειωθεί ο κίνδυνος των επιπλοκών και των θανατηφόρων συμβαμάτων.


1. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2014. Diabetes Care 2014, 37(suppl 1): S14-80


2. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005, 54: 1615-1625

3. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Diabetes Care 2007, 30: 162-172

4. Cleland JG. Is aspirin useful in primary prevention? Eur Heart J 2013, 34: 3412-3418

5. Constantino MI, Molyneaux L, Limacher-Gisler F, Al-Saeed A, Luo C, Wu T, et al. Long-term complications and mortality in young-onset dia-betes: type 2 diabetes is more hazardous and lethal than type 1 diabetes. Diabetes Care 2013, 36: 3863-3869

6. Control Group, Turnbull FM, Abraira C, Anderson RJ, Byington RP, Chalmers JP, et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009, 52: 2288-2298

7. Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, et al. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010, 375: 2215-2222

8. Ford ES, Zhao G, Li C. Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2010, 55: 1310-1317

9. Ford ES. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the U.S.: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. Diabetes Care 2011, 34: 1337-1343

10. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a mul-tifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-591

11. Gregg EW, Gu Q, Cheng YJ, Narayan KM, Cowie CC. Mortality trends in men and women with diabetes, 1971 to 2000. Ann Intern Med 2007, 147: 149-155

12. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006, 444: 860-867

13. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L'Italien GJ, Pio JR, et al. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004, 110: 1245-1250

14. Mazzone T, Chait A, Plutzky J. Cardiovascular disease risk in type 2 diabetes mellitus: insights from mechanistic studies. Lancet 2008, 371: 1800-1809

15. Μελιδώνης Α. Η στεφανιαία νόσος στο ΣΔ τύπου ΙΙ. Από: Μελιδώνης


Α (επιστ. έκδ.): Καρδιομεταβολικός κίνδυνος. Εκδ Γιάννη Παριζιάνου, Αθήνα 2007: 535-557

16. Μελιδώνης A. Η συνολική αντιμετώπιση της μακροαγγειοπάθειας στα άτομα με διαβήτη. Από: Μελιδώνης A (επιστ. έκδ.): Σακχ. Διαβήτης 2010: Σύγχρονες προσεγγίσεις σε θέματα αιχμής. Εκδ Παριζιάνος, Αθήνα 2010: 249-285

17. Nathan DM, DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complica-tions study at 30 years: overview Diabetes Care 2014, 37: 9-16

18. Skyler JS. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care 2009, 32: e92-93

19. Stratmann B, Tschoepe D. Atherogenesis and atherothrombosis - Focus on diabetes mellitus. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009, 23: 291-303

20. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH, Lennon L, Sattar N. Impact of diabetes on cardiovascular disease risk and all-cause mortality in older men: influence of age at onset, diabetes duration, and established and novel risk factors. Arch Intern Med 2011, 171: 404-410

Silent myocardial ischemia: to screen or not to screen

P. Valensi

INTRODUCTION

Coronary artery disease (CAD) is more frequent and more se-vere in diabetic patients. Myocardial infarction is often silent, and up to 60% of myocardial infarction may be asymptomatic, diagnosed by systematic ECG screening. Many diabetic patients live with coronary stenoses without signs or symptoms of coronary disease.

Silent myocardial ischemia (SMI) detected by non invasive tests is a frequent complication of diabetes and may be related to coronary stenoses or some functional disorders in coronary perfusion. Detect-ing CAD seems therefore logical to prevent cardiac events. While some institutions encourage to screen for SMI the diabetic patients at high cardiovascular risk, a controversy based on several arguments has recently emerged about the usefulness of such a screening. The first argument deals with feasibility due to the huge number of dia-betic patients with other risk factors since all these patients cannot be screened. Another argument is related to the marked improvement of cardio-vascular prognosis due to the intensification of medical treat-ments. However tight control of blood glucose, lipids and blood pres-sure may reduce by 50% the cardio-vascular risk, which means that this lets about 50% of residual risk. Screening patients for SMI might reduce the residual risk beyond the control of risk factors. Finally the question of cost-effectiveness ratio has been raised since coronary re-vascularization is performed in few patients screened for SMI and the benefit of revascularization is not clearly known.

This presentation will summarize the methods for SMI screen-

310 P. Valensi

ing, the criteria to select the diabetic patients to be screened, what to do in patients with SMI, and the expected benefit from screening. There is evidence that screening improves the evaluation of cardio-vascular risk as compared to usual risk scores, screening should be performed in a subset of patients at very high cardio-vascular risk, and some data suggest a benefit of revascularization in patients with silent coronary stenoses.

EPIDEMIOLOGICAL DATA

Several studies have shown that SMI affects around 30% of dia-betic patients with additional risk factors. SMI prevalence appeared lower (20%) in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study where type 2 diabetic patients well controlled for risk factors were tested using adenosine-stress radionuclide myocardial perfusion imaging. In line with this we recently observed that SMI prevalence was lower when the number of controlled risk factors was higher. Among the patients with SMI 35-70% of patients have signifi-cant coronary stenoses on angiography.

The predictive value of SMI for cardiac events is well demonstrat-ed, with a poorer prognosis in patients with both SMI and coronary stenoses, and a less poor prognosis in those with SMI and evidence of functional alterations of coronary perfusion. In the same line coronary artery calcium imaging (which accounts for coronary atherosclerosis) and defects at myocardial perfusion scintigraphy were synergistic for the prediction of cardiovascular events.

The current French guidelines for the detection of myocardial isch-emia in diabetic patients afford criteria to identify high risk diabetic pa-tients. We recently validated these criteria by showing that the annual rate of major cardiac events was 3% in patients who fulfilled the crite-ria. Importantly, the risk associated with SMI and coronary stenoses is additional to the cardio-vascular risk estimated on usual risk factors and on such criteria, suggesting that SMI testing improves the risk estimate.

Cardiac autonomic neuropathy (CAN) was shown to impair car-dio-vascular prognosis additionally to SMI. Changes in the regulation of coronary blood flow and the shortening of diastole duration may be involved in patients with CAN.

Silent myocardial ischemia: to screen or not to screen 311

SCREENING METHODS

SMI may be routinely detected by performing an ECG stress test. However, stress myocardial scintiscan or stress echocardiography are able to detect more patients with SMI than the ECG stress test. How-ever it is interesting to underline that when screening for SMI with an exercise stress test, other predictive factors can be obtained. In particular an alteration of functional capacity was shown to be a better predictor than usual scores, and the alteration of heart rate recovery after exer-cise and ectopic ventricular beats during and after exercise are predic-tive of a higher risk of death. This supports the role of exercise tests to evaluate the prognosis of asymptomatic patients. In some patients de-fects on scintiscan were shown to resolve on a second scan performed three years later, probably due to the beneficial effect of a better con-trol of risk factors on functional alterations of coronary flow. This sug-gests performing such noninvasive tests once risk factors are controlled.

Coronary angiography is the reference method to detect coronary stenoses. It should be performed in the patients with highly positive ECG stress test or extended defects (> 10%) on scintiscan who are more likely to have significant coronary stenoses. The severity of coronary narrowing and downstream reduction of coronary flow may be estimated by mea-suring the fractional flow reserve which determines the likelihood that the stenosis impedes oxygen delivery to the heart muscle (an FFR of 0.80 means that a given stenosis causes a 20% drop in blood pressure).

More recently the coronary artery calcium calcification (CAC) score measured by computed tomography was proposed to estimate coronary atherosclerosis and shown to predict adverse cardiac out-comes. It must be emphasized that a high CAC score may be concor-dant with the presence of SMI but is not a functional test of ischemia. Regarding coroscan this technique visualises the main coronary ar-teries but may not be proposed as a first-line routine test due to high X-ray radiation and iodine load. In addition imaging on coroscan is not sufficient, and stenoses need to be confirmed by a traditional an-giography when revascularisation seems to be indicated.

In patients with SMI but without significant coronary stenoses on angiography evidence for functional alterations of coronary perfusion may be obtained by testing endothelial function using intracoronary

312 P. Valensi

infusion of acetylcholine or a cold pressor test, and by testing coro-nary reserve using papaverine or adenosine. We recently showed that coronary microcirculation response may be evaluated by measuring the changes in mean coronary flow velocity in the left anterior descending coronary artery during a cold pressor test using trans-thoracic Doppler.

HOW TO IDENTIFY THE DIABETIC PATIENTS TO SCREEN FOR SILENT CAD AND HOW TO IMPROVE THE YIELD OF SCREENING?

In asymptomatic patients, routine screening for CAD is contro-versial and is, for example, not recommended by the ADA, since it does not improve outcomes as long as cardio-vascular risk factors are treated. This position is, however, under debate and the character-istics of patients who should be screened need to be better defined.

As mentioned above SMI is not systematically associated with cor-onary stenoses. In our studies significant coronary stenoses on angiog-raphy were found in only 40% of patients with SMI and in only 10% of total population, and only 30% of those with stenoses were revas-cularized. The yield of SMI screening must be increased by including patients at higher a priori cardio-vascular risk as supported by Bayes theorem. In this line it can be mentioned that the predictive value of SMI for coronary stenoses is higher in patients older than 60 years, a criterion included in the French guidelines. Our data showed that these guidelines identify a subset of diabetic patients at higher risk of silent CAD (Figure 1). However retinopathy and male gender are other sig-nificant predictors, and these criteria might be added to the guidelines.

Screening criteria should be based on a reliable a priori estimate of cardio-vascular risk. Some risk scores were developed for people with diabetes (UKPDS or ADVANCE engines) but a more simple classification has been advocated by the 2012 Joint European Society Guidelines on CVD prevention which advise that patients with dia-betes and at least one other cardio-vascular risk factor or target or-gan damage are at very high risk, and all other diabetic patients are at high risk for developing CVD. Screening for SMI may be carried out in those at very high risk and in subjects who wish to start exer-cise programmes. As recently stated in the ESC/EASD Guidelines on


diabetes, pre-diabetes and CVD, patients at very high risk include in particular those with evidence of peripheral artery disease, high CAC score (a target organ damage) or proteinuria.

Other markers of coronary stenoses may be used, in particular left ventricle hypokinesia or hypertrophy. Some biochemical markers like serum osteoprotegerin levels, low levels of serum L-selectin, slightly in-creased plasma pro-BNP levels in patients without heart failure seem also to be helpful. In addition we recently found that pro-BNP is a risk marker for cardio-vascular events independent from coronary status and LVH. Finally, peripheral endothelium dysfunction with paradoxical va-soconstriction is also associated with the presence of coronary stenoses.

ARE THERE SPECIFIC TREATMENTS FOR SMI? IS REVAS-CULARIZATION BENEFICIAL?

Despite a better control of risk factors, SMI is still associated with a high incidence of cardiac events. Indeed we followed a series

SMI assessment and management

Very high risk score

Functional testafter controlling for risk factors

No SMI Severe SMI Mild SMI

Resting echoBiomarkers

CACEndothelial dysfunction

Angiography

BASIC

BASICRevasc

Reassess4-5 years later

No CADCADRF control

A priori riskestimate

A posteriori risk

estimate

Figure 1. SMI assessment and management.

314 P. Valensi

of 731 diabetic patients we screened for SMI between 1992 and 2006 using stress myocardial scintigraphy. The patients screened since 2000 had a higher-risk profile (more hypertensives and more patients with microalbuminuria) but their risk factors were better controlled in ac-cordance to the current guidelines. Shorter time exposure since 2000 (expressed as percentage of follow-up duration spent after 2000) was independently predictive of events. Among the patients screened since 2000 no cardiovascular event occurred after a mean 3-year follow-up period in those free of SMI, whereas in the patients with SMI the prognosis was as severe as in those included before 2000. This suggests that SMI should be managed specifically using other medical treat-ments beyond the control of risk factors and/or by revascularization.

Due to their very high risk, patients with SMI should be treated more intensively to achieve lower risk factors levels, in particular to lower LDL-cholesterol level under 70 mg/dl, as low as in secondary preven-tion. Control of non-HDL cholesterol should also be considered. Patients should also be prescribed anti-aggregants and anti-ischemic treatment based on beta-blockers. The benefit of beta-blockers was demonstrated in patients with asymptomatic CAD in one study. Regarding glucose goal tight control was shown not to improve cardio-vascular prognosis in patients with CVD or with a high CAC score (VADT study), and hypoglycemia may be deleterious in such patients. Therefore glucose control should be applied cautiously as in patients with definite CAD.

The usefulness of screening asymptomatic diabetic patients for SMI depends mostly on the opportunity to perform a coronary an-giography and to revascularize those with significant stenoses. This point has been specifically tested in few studies. A pilot randomized study included 141 patients, half of them being screened for SMI, those with SMI undergoing a coronary angiography with revascularization of the 9 patients with coronary stenoses. A significant 80% cardiac event rate reduction was shown in the screened group. A retrospec-tive albeit convincing study where 54 of 261 asymptomatic diabetics with high-risk scans were revascularized showed a survival benefit for revascularized patients. The DIAD study tested the usefulness of screening for SMI but did not answer the issue of revascularization procedure. Indeed only 25 of the 63 patients with SMI underwent a coronary angiography within the three months after screening, and


8 of the 9 patients with stenoses were revascularised. The cardiac event rate was not reduced in screened patients as compared to non-screened ones. However, around 10% in the screened group as in the nonscreened group underwent a coronary angiography later (more than three months after screening), leading to revascularization in a lower number of screened than nonscreened participants (22/522 vs 42/562; p<0.05). Secondary revascularizations may be considered as an endpoint, and this endpoint was reached.

In our series, we followed-up 161 patients with significant coronary stenoses on angiography (58% with one-vessel disease and 22% with a three-vessel disease), 76 of them having been revascularized upon decision of the investigator based mostly on the possibilities to vascu-larize and the expected benefit. There was a trend to a lower major cardiac event rate in those with one-vessel disease who were revascu-larized by percutaneous coronary intervention compared to medical treatment, and a significantly better prognosis in the patients with a three-vessel disease who were treated by coronary artery bypass graft-ing (CABG) compared to medical treatment or angioplasty. These data are consistent with the benefit of CABG in diabetic patients with silent coronary stenoses as shown by BARI-2D and FREEDOM studies. In particular in FREEDOM study, patients with diabetes and multives-sel coronary artery disease were assigned to undergo either angioplas-ty with drug-eluting stents or CABG. CABG was superior to angio-plasty with a significant reduction of death and myocardial infarction but a higher rate of stroke. A large randomized study comparing the cardiac outcomes specifically in asymptomatic diabetic patients with SMI after revascularization and during medical treatment is needed.

CONCLUSION

Despite the intensified control of risk factors, SMI is still associ-ated with a higher risk of cardiac events. Screening asymptomatic dia-betic patients for SMI markedly improves the estimate of cardiovas-cular risk. The main issue in the SMI screening strategy is to identify the patients with coronary stenoses, in particular those with the most severe CAD who should benefit from CABG. SMI screening should concentrate on patients at very high cardio-vascular risk. New mark-

316 P. Valensi

ers, validated in large studies, are needed to help in identifying the patients with silent coronary stenoses and lower the number of patients to screen. Patients with SMI must be treated more aggressively for their risk factors and also by anti-aggregants and anti-ischemic drugs. Further studies are needed to optimise the screening strategy and to demonstrate the benefit of an early detection of SMI in diabetic pa-tients. Finally, there is a need to improve our knowledge about silent coronary disease in type 1 diabetes.

REFERENCES

1. Avignon A, Sultan A, Piot C, Mariano-Goulart D, Thuan Dit Dieudonné JF, Cristol JP, et al. Osteoprotegerin: a novel independent marker for silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic patients. Diabetes Care 2007, 30: 2934-2939

2. Cosson E, Nguyen MT, Pham I, Pontet M, Nitenberg A, Valensi P. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: an independent marker for coronary artery disease in asymptomatic diabetic patients. Diabet Med 2009, 26: 872-879

3. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, et al. Car-diovascular risk prediction is improved by adding asymptomatic coronary status to routine risk assessment in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2011, 34: 2101-2107

4. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Balta S, Takbou K, Valensi P. The report of male gender and retinopathy status improves the current consen-sus guidelines for the screening of myocardial ischemia in asymptomatic type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013, 23: 557-565

5. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012, 367: 2375-2384

6. Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey SF, MacGregor JM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coro-nary artery disease. N Engl J Med 2009, 360: 2503-2515

7. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a mul-tifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 580-591

8. Nguyen MT, Cosson E, Valensi P, Poignard P, Nitenberg A, Pham I. Transthoracic echocardiographic abnormalities in asymptomatic diabetic patients: association with microalbuminuria and silent coronary artery disease. Diabetes Metab 2011, 37: 343-350


9. Nitenberg A, Pham I, Antony I, Valensi P, Attali JR, Chemla D. Car-diovascular outcome of patients with abnormal coronary vasomotion and normal coronary arteriography is worse in type 2 diabetes mellitus than in arterial hypertension: a 10 year follow-up study. Atherosclerosis 2005, 183: 113-120

10. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clini-cal practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilita-tion (EACPR). Eur Heart J 2012, 33: 1635-1701

11. Puel J, Valensi P, Vanzetto G, Lassmann-Vague V, Monin JL, Moulin P, et al. Identification of myocardial ischemia in the diabetic patient. Joint ALFEDIAM and SFC recommendations. Diabetes Metab 2004, 30: 3S3-18

12. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32: 1769-1818

13. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013, 34: 3035-3087

14. Schnell O, Cappuccio F, Genovese S, Standl E, Valensi P, Ceriello A. Type 1 diabetes and cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2013, 12: 156

15. Sorajja P, Chareonthaitawee P, Rajagopalan N, Miller TD, Frye RL, Hodge DO, et al. Improved survival in asymptomatic diabetic patients with high-risk SPECT imaging treated with coronary artery bypass graft-ing. Circulation 2005, 112(suppl 9): I311-316

16. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 2001, 24: 339-343

17. Valensi P, Pariès J, Brulport-Cerisier V, Torremocha F, Sachs RN, Van-zetto G, et al. Predictive value of silent myocardial ischemia for cardiac events in diabetic patients: influence of age in a French multicenter study. Diabetes Care 2005, 28: 2722-2727

318 P. Valensi


19. Wackers FJ, Chyun DA, Young LH, Heller GV, Iskandrian AE, Davey JA, et al. Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study. Diabetes Care 2007, 30: 2892-2898

20. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R, et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009, 301: 1547-1555

Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου: πρέπει να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος ή όχι

P. Valensi

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ) είναι συχνότερη και σοβαρότερη στους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη. Το έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι συχνά σιωπηλό, αφού ένα έμφραγμα έκτασης έως και 60% μπορεί να είναι ασυμπτωματικό και να διαγνωστεί μόνο με συστηματικό προσυμπτωματικό ηλεκτροκαρδιογραφικό έλεγχο. Πολλοί διαβητι-κοί ασθενείς ζουν με στεφανιαία στένωση χωρίς σημεία ή συμπτώ-ματα στεφανιαίας νόσου.

Η σιωπηλή ισχαιμία του μυοκαρδίου (ΣΙΜ), που διαπιστώνεται με μη επεμβατικές εξετάσεις, είναι μια συχνή επιπλοκή του διαβή-τη και μπορεί να σχετίζεται με στεφανιαία στένωση ή με ορισμένες λειτουργικές διαταραχές της στεφανιαίας αιμάτωσης. Κατά συνέ-πεια, η αναζήτηση στεφανιαίας νόσου φαίνεται ότι είναι ένα εύλογο μέτρο για την πρόληψη καρδιακών συμβάντων. Παρότι ορισμένοι φορείς υποστηρίζουν τον προσυμπτωματικό έλεγχο για την αναζή-τηση ΣΙΜ στους διαβητικούς ασθενείς με υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο, πρόσφατα ξεκίνησε μια διαμάχη πάνω στη χρησιμότητα των ελέγχων αυτών με βάση διάφορα επιχειρήματα. Το πρώτο ε-πιχείρημα αφορά στην εφαρμοσιμότητα της πρακτικής αυτής λόγω του τεράστιου αριθμού των διαβητικών ασθενών που παρουσιάζουν και άλλους παράγοντες κινδύνου, δεδομένου ότι δεν είναι δυνατός ο έλεγχος όλων αυτών των ασθενών. Ένα άλλο επιχείρημα αφορά


320 P. Valensi

στην αισθητή βελτίωση της καρδιοαγγειακής πρόγνωσης με την ε-ντατικοποίηση των μη επεμβατικών αγωγών. Ωστόσο ο αυστηρός έ-λεγχος της γλυκόζης του αίματος, των λιπιδίων και της αρτηριακής πίεσης μπορεί να μειώσει τον καρδιοαγγειακό κίνδυνο μόνο κατά 50% και αφήνει άλλο ένα 50% υπολειπόμενου κινδύνου. Ο προσυ-μπτωματικός έλεγχος των ασθενών για την αναζήτηση ΣΙΜ μπορεί να μειώσει τον υπολειμματικό κίνδυνο ακόμα περαιτέρω, μετά τη διόρθωση των παραγόντων κινδύνου. Τέλος έχει τεθεί το ζήτημα της σχέσης κόστους/αποτελεσματικότητας, καθώς σε μερικούς από τους ασθενείς που ελέγχονται για ΣΙΜ πραγματοποιείται στεφανιαία επαναγγείωση, της οποίας το όφελος δεν είναι απολύτως γνωστό.

Στην παρουσίαση που ακολουθεί, θα εξεταστούν συνοπτικά οι μέθοδοι προσυμπτωματικού ελέγχου για τη ΣΙΜ, τα κριτήρια για την επιλογή των διαβητικών ασθενών προς έλεγχο, η ενδεδειγμένη αντιμετώπιση των ασθενών με ΣΙΜ και το αναμενόμενο όφελος από τον έλεγχο. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι ο προσυμπτωμα-τικός έλεγχος βελτιώνει την αξιολόγηση του καρδιοαγγειακού κιν-δύνου σε σύγκριση με τις συνήθεις βαθμολογίες κινδύνου και ότι θα πρέπει να διενεργείται σε ένα υποσύνολο των ασθενών σε πολύ υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο, ενώ ορισμένα στοιχεία υποδηλώ-νουν ότι υπάρχει όφελος από την επαναγγείωση σε ασθενείς με σι-ωπηλές στενώσεις των στεφανιαίων αρτηριών.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η ΣΙΜ εμφανίζεται στο 30% περίπου των διαβητικών ασθενών με πρόσθετους παράγοντες κιν-δύνου. Χαμηλότερος επιπολασμός της ΣΙΜ (20%) βρέθηκε στη με-λέτη Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD), στην οποία ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και με καλώς ελεγχόμενους πα-ράγοντες κινδύνου εξετάστηκαν μέσω ραδιοϊσοτοπικής απεικόνισης μυοκαρδιακής αιμάτωσης υπό φαρμακολογική κόπωση με αδενοσί-νη. Σε συμφωνία με το εύρημα αυτό πρόσφατα παρατηρήθηκε πως ο επιπολασμός της ΣΙΜ είναι μικρότερος, όταν ο αριθμός των υπό έλεγχο παραγόντων κινδύνου είναι υψηλότερος. Από τους ασθενείς με ΣΙΜ το 35-70% παρουσιάζει σημαντικές στενώσεις στεφανιαίων αρτηριών στην αγγειογραφία.

Σιωπηλή ισχαιμία μυοκαρδίου: προσυμπτωματικός έλεγχος ή όχι 321

Η προγνωστική αξία της ΣΙΜ για καρδιακά συμβάντα απο-δεικνύεται σαφώς, καθώς οι ασθενείς με ΣΙΜ και με στεφανιαίες στενώσεις έχουν χειρότερη πρόγνωση, ενώ όσοι έχουν ΣΙΜ και ευ-ρήματα λειτουργικών διαταραχών της στεφανιαίας αιμάτωσης πα-ρουσιάζουν σχετικά καλύτερη πρόγνωση. Παράλληλα η απεικόνιση ασβεστίου στις στεφανιαίες αρτηρίες (που αναδεικνύει τη στεφα-νιαία αθηροσκλήρωση) και τα ελλείμματα στο σπινθηρογράφημα μυοκαρδιακής αιμάτωσης έχουν αθροιστική επίδραση ως προς την πρόβλεψη των καρδιοαγγειακών συμβάντων.

Οι τρέχουσες γαλλικές κατευθυντήριες γραμμές για την ανίχνευση της μυοκαρδιακής ισχαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς περιγράφουν ορισμένα κριτήρια για την αναγνώριση των ασθενών υψηλού κιν-δύνου. Πρόσφατα επικυρώθηκαν αυτά τα κριτήρια αποδεικνύοντας ότι το ποσοστό μειζόνων καρδιακών συμβάντων κατ’ έτος ήταν 3% στους ασθενείς που πληρούσαν τα κριτήρια. Σημαντικό είναι το ότι ο κίνδυνος που συνδέεται με τη ΣΙΜ και τις στεφανιαίες στενώσεις είναι επιπρόσθετος στον καρδιοαγγειακό κίνδυνο, που υπολογίζε-ται με βάση τους συνήθεις παράγοντες κινδύνου και τέτοια κριτή-ρια, γεγονός που υποδηλώνει ότι η εξέταση για ΣΙΜ βελτιώνει την εκτίμηση του κινδύνου.

Έχει βρεθεί ότι η νευροπάθεια του καρδιοαγγειακού συστήμα-τος (ΝΚΣ) επιδεινώνει την καρδιοαγγειακή πρόγνωση επιπρόσθετα στη ΣΙΜ. Στους ασθενείς με ΚΑΝ ενδέχεται να συνυπάρχουν αλ-λαγές στη ρύθμιση της στεφανιαίας ροής αίματος και συντόμευση της διάρκειας της διαστολής.

ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ

Μια μέθοδος ρουτίνας για τη διάγνωση της ΣΙΜ είναι η ηλεκτρο-καρδιογραφική δοκιμασία κοπώσεως. Ωστόσο το σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου υπό κόπωση ή το ηχωκαρδιογράφημα υπό κόπωση μπο-ρούν να αναγνωρίσουν περισσότερους ασθενείς με ΣΙΜ σε σχέση με την ηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία κοπώσεως. Αξίζει όμως να τονιστεί ότι κατά τον προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ μέσω δοκιμασίας κοπώσεως με άσκηση ενδέχεται να εντοπιστούν άλλοι προγνωστικοί παράγοντες. Συγκεκριμένα διαπιστώθηκε ότι η μετα-βολή στη λειτουργική ικανότητα είναι καλύτερος δείκτης πρόβλεψης

322 P. Valensi

από τις συνήθεις βαθμολογίες και ότι η μεταβολή στην ταχύτητα επανόδου της καρδιακής συχνότητας μετά την άσκηση, καθώς και οι έκτοπες κοιλιακές συστολές κατά τη διάρκεια και μετά την ά-σκηση, είναι δείκτες πρόβλεψης υψηλότερου κινδύνου θανάτου. Τα ευρήματα αυτά υποστηρίζουν την αξία των δοκιμασιών κοπώσεως με άσκηση στην αξιολόγηση της πρόγνωσης των ασυμπτωματικών ασθενών. Σε μερικούς ασθενείς διαπιστώθηκε ότι τα σπινθηρογρα-φικώς ορατά ελλείμματα είχαν εξαφανιστεί σε δεύτερο σπινθηρο-γράφημα που πραγματοποιήθηκε τρία χρόνια αργότερα, πιθανότα-τα λόγω της ευεργετικής επίδρασης που είχε ο καλύτερος έλεγχος των παραγόντων κινδύνου πάνω στις λειτουργικές μεταβολές της στεφανιαίας ροής. Το εύρημα αυτό υποστηρίζει την άποψη πως θα πρέπει να εκτελούνται τέτοιες μη επεμβατικές εξετάσεις μετά τον έλεγχο των παραγόντων κινδύνου.

Η στεφανιογραφία είναι η μέθοδος αναφοράς για την ανίχνευση στεφανιαίων στενώσεων. Θα πρέπει να πραγματοποιείται σε ασθε-νείς με ισχυρά θετική ηλεκτροκαρδιογραφική δοκιμασία κοπώσεως ή με εκτεταμένα ελλείμματα (>10%) στο σπινθηρογράφημα, οι ο-ποίοι έχουν περισσότερες πιθανότητες να παρουσιάζουν σημαντικές στεφανιαίες στενώσεις. Ο βαθμός της στεφανιαίας στένωσης και της μείωσης της στεφανιαίας ροής μπορεί να εκτιμηθεί με μέτρηση της κλασματικής εφεδρείας ροής, η οποία υποδεικνύει την πιθανότητα ότι η στένωση παρεμποδίζει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο (κλασματική εφεδρεία ίση με 0,80 σημαίνει ότι η συγκεκριμένη στέ-νωση προκαλεί μείωση της αρτηριακής πίεσης κατά 20%).

Πιο πρόσφατα προτάθηκε η χρήση της βαθμολογίας ασβέστωσης στεφανιαίων αρτηριών (coronary artery calcium, CAC), που υπολο-γίζεται μέσω αξονικής τομογραφίας, για την εκτίμηση του βαθμού στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης και βρέθηκε ότι αυτή προβλέπει τις δυσμενείς καρδιακές εκβάσεις. Πρέπει να τονιστεί ότι μια υψηλή βαθμολογία CAC μπορεί να συμπίπτει με την παρουσία ΣΙΜ, αλλά η βαθμολογία αυτή δεν αποτελεί λειτουργική δοκιμασία για την ι-σχαιμία. Ως προς την τεχνική coroscan, αυτή μπορεί μεν να απει-κονίσει τα στελέχη των στεφανιαίων αρτηριών, αλλά δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εξέταση ρουτίνας πρώτης γραμμής λόγω της υψη-λής ακτινοβολίας ακτίνων Χ και του φορτίου ιωδίου που χρειάζεται. Επιπλέον η απεικόνιση μέσω coroscan δεν είναι επαρκής και τυχόν


στενώσεις θα πρέπει να επιβεβαιωθούν με συμβατική αγγειογραφία, όταν υπάρχει περίπτωση να ενδείκνυται επέμβαση επαναγγείωσης.

Σε ασθενείς με ΣΙΜ αλλά χωρίς σημαντική στεφανιαία στένωση στην αγγειογραφία μπορούν να εντοπιστούν ευρήματα λειτουργικών μεταβολών της στεφανιαίας αιμάτωσης μέσω εξέτασης της λειτουρ-γίας του ενδοθηλίου με ενδοστεφανιαία έγχυση ακετυλοχολίνης ή με δοκιμασία ψυχρού ύδατος (cold pressor test) και με εξέταση της στεφανιαίας εφεδρείας με χρήση παπαβερίνης ή αδενοσίνης. Πρό-σφατα δείξαμε ότι η απόκριση της στεφανιαίας μικροκυκλοφορί-ας μπορεί να αξιολογηθεί με τη μέτρηση των μεταβολών στη μέση ταχύτητα στεφανιαίας ροής στην αριστερή πρόσθια κατιούσα στε-φανιαία αρτηρία, μέσω διαθωρακικού Doppler, κατά τη διάρκεια δοκιμασίας ψυχρού ύδατος.

ΠΩΣ ΑΝΑΓΝΩΡΙΖΟΝΤΑΙ ΟΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΛΕΓΧΘΟΥΝ ΓΙΑ ΣΙΩΠΗΛΗ ΣΝ ΚΑΙ ΠΩΣ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΒΕΛΤΙΩΘΕΙ Η ΑΠΟΔΟΣΗ ΤΟΥ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩ-ΜΑΤΙΚΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥ;

Στους ασυμπτωματικούς ασθενείς ο προσυμπτωματικός έλεγχος ρουτίνας για ΣΝ αποτελεί αντικείμενο διαμάχης, για παράδειγμα, δε συνιστάται από την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία, καθώς δε βελτιώνει την έκβαση, εφόσον αντιμετωπίζονται οι παράγοντες καρδιοαγγειακού κινδύνου. Η άποψη αυτή είναι όμως υπό συζήτη-ση και χρειάζεται καλύτερος προσδιορισμός των χαρακτηριστικών των ασθενών που θα πρέπει να ελέγχονται.

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η ΣΙΜ δεν παρουσιάζει συστη-ματική συσχέτιση με τη στεφανιαία στένωση. Στις μελέτες μας, ση-μαντικές στεφανιαίες στενώσεις βρέθηκαν αγγειογραφικά μόνο στο 40% των ασθενών με ΣΙΜ και μόνο στο 10% του συνολικού πληθυ-σμού, και μόνο στο 30% των ατόμων με στένωση πραγματοποιήθη-κε επέμβαση επαναγγείωσης. Η απόδοση του προσυμπτωματικού ελέγχου για τη ΣΙΜ πρέπει να αυξηθεί με τη συμπερίληψη ασθενών που διατρέχουν a priori υψηλότερο καρδιοαγγειακό κίνδυνο, σύμ-φωνα με το θεώρημα του Bayes. Αντίστοιχα αναφέρουμε ότι η προ-γνωστική αξία της ΣΙΜ για στεφανιαία στένωση είναι υψηλότερη σε ασθενείς άνω των 60 ετών, ένα κριτήριο που συμπεριλαμβάνεται

324 P. Valensi

στις γαλλικές κατευθυντήριες γραμμές. Τα δεδομένα μας δείχνουν ότι αυτές οι κατευθυντήριες γραμμές προσδιορίζουν ένα υποσύνο-λο των διαβητικών ασθενών, που διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για σιωπηλή ΣΝ (Εικόνα 1). Ωστόσο η αμφιβληστροειδοπάθεια και το ανδρικό φύλο είναι επίσης σημαντικοί δείκτες πρόγνωσης και τα κριτήρια αυτά ίσως προστεθούν στις κατευθυντήριες γραμμές.

Τα κριτήρια προσυμπτωματικού ελέγχου θα πρέπει να βασίζο-νται σε μια αξιόπιστη a priori εκτίμηση του καρδιοαγγειακού κινδύ-νου. Έχουν αναπτυχθεί ορισμένες βαθμολογίες κινδύνου για άτο-μα με διαβήτη (μηχανές UKPDS ή ADVANCE), αλλά μια πιο απλή κατάταξη προτάθηκε από τις κοινές κατευθυντήριες γραμμές του 2012 από την Ευρωπαϊκή Καρδιολογική Εταιρεία για την πρόλη-ψη καρδιοαγγειακής νόσου, οι οποίες συνιστούν ότι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και τουλάχιστον έναν ακόμη καρδιοαγγειακό παράγοντα κινδύνου ή βλάβη οργάνου-στόχου διατρέχουν πολύ υ-ψηλό κίνδυνο και όλοι οι άλλοι διαβητικοί ασθενείς διατρέχουν υ-

Αξιολόγηση και αντιμετώπιση της ΣΙΜ

Πολύ υψηλή βαθμολογία κινδύνου

Λειτουργική εξέταση μετά απόέλεγχο των παραγόντων κινδύνου

Καθόλου ΣΙΜ Σοβαρή ΣΙΜ Ήπια ΣΙΜ

Ηχωκαρδιογράφημα σε ηρεμίαΒιολογικοί δείκτες

CACΕνδοθηλιακή δυσλειτουργία

Αγγειογραφία

ΒΑΣΙΚΟΣ

BASICΕπαναγγείωση

Επανεκτίμησημετά 4-5 έτη

Χωρίς ΣΝΣΝΈλεγχος παραγόντων κινδύνου

A prioriεκτίμησηκινδύνου

Εκ τωνυστέρωνεκτίμησηκινδύνου

Εικόνα 1. Αξιολόγηση και αντιμετώπιση της ΣΙΜ.


ψηλό κίνδυνο για ανάπτυξη καρδιοαγγειακής νόσου. Προσυμπτωμα-τικός έλεγχος για ΣΙΜ μπορεί να πραγματοποιηθεί στους ασθενείς με πολύ υψηλό κίνδυνο και σε άτομα που επιθυμούν να ξεκινήσουν προγράμματα άσκησης. Όπως αναφέρεται στις πρόσφατες κατευ-θυντήριες γραμμές των ESC/EASD για το διαβήτη, τον προδιαβήτη και την καρδιοαγγειακή νόσο, στους ασθενείς που διατρέχουν πολύ υψηλό κίνδυνο περιλαμβάνονται ιδιαίτερα όσοι έχουν ευρήματα πε-ριφερικής αρτηριακής νόσου, υψηλή βαθμολογία CAC (βλάβη ενός οργάνου-στόχου) ή πρωτεϊνουρία.

Μπορούν να χρησιμοποιηθούν και άλλοι δείκτες στεφανιαίας στένωσης, ιδίως η υποκινησία ή η υπερτροφία αριστερής κοιλίας. Ορισμένοι βιοχημικοί δείκτες, όπως τα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης στον ορό, τα χαμηλά επίπεδα L-σελεκτίνης στον ορό και τα ελαφρώς αυξημένα επίπεδα pro-BNP στο πλάσμα σε ασθενείς χωρίς καρδιακή ανεπάρκεια φαίνεται ότι είναι επίσης χρήσιμοι. Επιπλέον βρέθηκε πρόσφατα ότι το pro-BNP είναι ένας δείκτης κινδύνου για καρδι-οαγγειακά συμβάντα, ανεξάρτητα από τη στεφανιαία κατάσταση και την υπερτροφία αριστερής κοιλίας. Τέλος η δυσλειτουργία του περιφερικού ενδοθηλίου με παράδοξη αγγειοσύσπαση συνδέεται επίσης με την παρουσία στεφανιαίων στενώσεων.

ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΕΙΔΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΣΙΜ; ΕΙΝΑΙ Η ΕΠΑΝΑΓΓΕΙΩΣΗ ΩΦΕΛΙΜΗ;

Παρά τη βελτίωση του ελέγχου των παραγόντων κινδύνου, η ΣΙΜ εξακολουθεί να συνδέεται με υψηλή επίπτωση καρδιακών συμ-βάντων. Πράγματι, παρακολουθήσαμε μια σειρά 731 διαβητικών ασθενών που υποβλήθηκαν σε προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ μεταξύ του 1992 και του 2006 με χρήση σπινθηρογραφίας μυοκαρ-δίου υπό κόπωση. Οι ασθενείς που ελέγχθηκαν μετά το 2000 είχαν προφίλ υψηλότερου κινδύνου (περισσότεροι υπερτασικοί και πε-ρισσότεροι ασθενείς με μικρολευκωματινουρία), αλλά οι δικοί τους παράγοντες κινδύνου ελέγχονταν καλύτερα σύμφωνα με τις τρέχου-σες κατευθυντήριες γραμμές. Ο μικρότερος χρόνος έκθεσης μετά το 2000 (εκφραζόμενος ως το ποσοστό του χρόνου παρακολούθησης που παρήρθε μετά το 2000) ήταν ανεξάρτητος παράγοντας πρόβλε-ψης συμβάντων. Για τους ασθενείς που ελέγχθηκαν μετά το 2000,

326 P. Valensi

δε συνέβη κανένα καρδιοαγγειακό συμβάν μετά από μια μέση πε-ρίοδο παρακολούθησης 3 ετών στους ασθενείς που δεν είχαν ΣΙΜ, ενώ στους ασθενείς με ΣΙΜ η πρόγνωση ήταν τόσο σοβαρή, όσο και σε εκείνους που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη πριν από το 2000. Αυτό υποδηλώνει ότι η ΣΙΜ θα πρέπει να αντιμετωπίζεται ειδικά, με χρήση άλλων μη επεμβατικών αγωγών πέρα από τον έλεγχο των παραγόντων κινδύνου ή/και με επαναγγείωση.

Λόγω του πολύ υψηλού κινδύνου τους οι ασθενείς με ΣΙΜ θα πρέπει να αντιμετωπίζονται πιο εντατικά, ώστε να επιτευχθούν χα-μηλότερα επίπεδα παραγόντων κινδύνου, και ιδίως να μειωθεί το επίπεδο της LDL-χοληστερόλης κάτω από τα 70 mg/dl, δηλαδή σε ε-πίπεδα αντίστοιχα με αυτά της δευτερογενούς πρόληψης. Θα πρέπει επίσης να εξεταστεί το ενδεχόμενο ελέγχου της μη HDL-χοληστερόλης. Στους ασθενείς θα πρέπει να συνταγογραφείται αντιαιμοπεταλιακή και αντιισχαιμική αγωγή βασισμένη σε β-αποκλειστές. Το όφελος των β-αποκλειστών αποδείχτηκε σε μια μελέτη με ασθενείς με ασυ-μπτωματική ΣΝ σε μια μελέτη. Σχετικά με τους στόχους της γλυκό-ζης βρέθηκε ότι ο αυστηρός έλεγχος δε βελτιώνει την καρδιοαγγει-ακή πρόγνωση των ασθενών με καρδιοαγγειακή νόσο ή με υψηλή βαθμολογία CAC (μελέτη VADT), ενώ η υπογλυκαιμία μπορεί να αποβεί επιβλαβής για τους ασθενείς αυτούς. Ως εκ τούτου, ο έλεγ-χος της γλυκόζης θα πρέπει να εφαρμόζεται με προσοχή, όπως και στους ασθενείς με επιβεβαιωμένη ΣΝ.

Η χρησιμότητα του προσυμπτωματικού ελέγχου των ασυμπτω-ματικών διαβητικών ασθενών για ΣΙΜ εξαρτάται κυρίως από το γε-γονός ότι παρέχει τη δυνατότητα διενέργειας στεφανιογραφίας και επαναγγείωσης όσων εμφανίζουν σημαντική στένωση. Το σημείο αυτό έχει εξεταστεί ειδικά σε μερικές μελέτες. Σε μια πιλοτική τυ-χαιοποιημένη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 141 ασθενείς, από τους ο-ποίους οι μισοί υποβλήθηκαν σε προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ και στεφανιογραφία και από αυτούς οι 9 ασθενείς με στεφανιαία στένωση υποβλήθηκαν σε επέμβαση επαναγγείωσης. Στην ομάδα προσυμπτωματικού ελέγχου παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στο ποσοστό καρδιακών συμβάντων της τάξης του 80%. Μια αναδρομι-κή αλλά πειστική μελέτη, στην οποία 54 από 261 ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς με σπινθηρογραφήματα υψηλού κινδύνου υ-ποβλήθηκαν σε επαναγγείωση, έδειξε όφελος ως προς την επιβίωση


στους ασθενείς με επαναγγείωση. Η μελέτη DIAD εξέτασε τη χρη-σιμότητα του προσυμπτωματικού ελέγχου για ΣΙΜ, αλλά δεν έδω-σε απάντηση στο ζήτημα της επέμβασης επαναγγείωσης. Πράγματι, μόνο 25 από τους 63 ασθενείς με ΣΙΜ υποβλήθηκαν σε στεφανιο-γραφία εντός τριών μηνών από τον προσυμπτωματικό έλεγχο και 8 από τους 9 ασθενείς με στενώσεις υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση. Το ποσοστό καρδιακών συμβάντων δε μειώθηκε στους ασθενείς που ελέγχθηκαν σε σύγκριση με τους μη ελεγμένους. Ωστόσο ένα ποσοστό 10% περίπου στην ομάδα των ελεγμένων ασθενών, αλλά και στην ομάδα μη ελεγμένων, υποβλήθηκε αργότερα (περισσότερο από τρεις μήνες μετά τον έλεγχο) σε στεφανιογραφία, η οποία οδή-γησε σε επέμβαση επαναγγείωσης σε μικρότερο αριθμό ελεγμένων έναντι μη ελεγμένων συμμετεχόντων (22/522 έναντι 42/562, p<0,05). Οι δευτερογενείς επαναγγειώσεις μπορούν να θεωρηθούν τελικό σημείο και αυτό το τελικό σημείο επιτεύχθηκε.

Στη δική μας σειρά, παρακολουθήθηκαν 161 ασθενείς με σημαντι-κή στένωση των στεφανιαίων αρτηριών στην αγγειογραφία (58% με νόσο ενός αγγείου και 22% με νόσο τριών αγγείων), από τους οποί-ους 76 υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση με απόφαση του ερευνητή, με βάση κυρίως τις δυνατότητες αγγείωσης και το αναμενόμενο όφελος. Παρατηρήθηκε μια τάση μείωσης του ποσοστού μείζονων καρδιακών συμβάντων στους ασθενείς με νόσο ενός αγγείου, που υποβλήθηκαν σε επαναγγείωση μέσω διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης, έναντι μη επεμβατικής αγωγής, και σημαντικά καλύτερη πρόγνωση στους α-σθενείς με νόσο τριών αγγείων, οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν με αορ-τοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα (CABG) έναντι μη επεμβα-τικής αγωγής ή αγγειοπλαστικής. Αυτά τα στοιχεία συμβαδίζουν με το διαπιστωμένο όφελος από την CABG σε διαβητικούς ασθενείς με σιωπηλές στεφανιαίες στενώσεις, όπως έδειξαν οι μελέτες BARI-2D και FREEDOM. Συγκεκριμένα στη μελέτη FREEDOM, ασθενείς με διαβήτη και στεφανιαία νόσο πολλαπλών αγγείων κατανεμήθηκαν σε ομάδες που υποβλήθηκαν είτε σε αγγειοπλαστική με ενδονάρθη-κες (stent) έκλουσης φαρμάκων είτε σε CABG. Η CABG ήταν ανώ-τερη από την αγγειοπλαστική, με σημαντική μείωση των ποσοστών θανάτου και εμφράγματος του μυοκαρδίου αλλά υψηλότερο ποσοστό εγκεφαλικών επεισοδίων. Χρειάζεται μια μεγάλη τυχαιοποιημένη με-λέτη που να συγκρίνει τις καρδιακές εκβάσεις ειδικά σε ασυμπτω-

328 P. Valensi

ματικούς διαβητικούς ασθενείς με ΣΙΜ μετά από επαναγγείωση και κατά τη διάρκεια μη επεμβατικής αγωγής.


Παρά τον εντατικότερο έλεγχο των παραγόντων κινδύνου, η ΣΙΜ εξακολουθεί να συνδέεται με υψηλότερο κίνδυνο καρδιακών συμβάντων. Ο προσυμπτωματικός έλεγχος των ασυμπτωματικών διαβητικών ασθενών για ΣΙΜ βελτιώνει αισθητά την εκτίμηση του καρδιοαγγειακού κινδύνου. Το κυριότερο ζήτημα στη στρατηγική προσυμπτωματικού ελέγχου για ΣΙΜ είναι η αναγνώριση των ασθε-νών με στεφανιαία στένωση, και ιδίως εκείνων που παρουσιάζουν σοβαρότερη ΣΝ και θα ωφεληθούν από επέμβαση CABG. Ο προσυ-μπτωματικός έλεγχος για ΣΙΜ θα πρέπει να εστιάζει σε ασθενείς με πολύ υψηλό καρδιοαγγειακό κίνδυνο. Χρειάζονται νέοι δείκτες, που θα έχουν επικυρωθεί σε μεγάλες μελέτες, για να βοηθήσουν στην αναγνώριση των ασθενών με σιωπηλές στεφανιαίες στενώσεις και για να μειώσουν τον αριθμό των ασθενών που θα πρέπει να υποβλη-θούν σε προσυμπτωματικό έλεγχο. Οι ασθενείς με ΣΙΜ πρέπει να αντιμετωπίζονται πιο επιθετικά ως προς τους παράγοντες κινδύνου τους αλλά και με αντιαιμοπεταλιακά και αντιισχαιμικά φάρμακα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η στρατηγική του προσυμπτωματικού ελέγχου και να καταδειχτεί το όφελος της έγκαιρης ανίχνευσης της ΣΙΜ στους διαβητικούς ασθε-νείς. Τέλος είναι αναγκαίο να βελτιωθούν οι γνώσεις μας σχετικά με τη σιωπηλή στεφανιαία νόσο στο διαβήτη τύπου 1


1. Avignon A, Sultan A, Piot C, Mariano-Goulart D, Thuan Dit Dieudonné JF, Cristol JP, et al. Osteoprotegerin: a novel independent marker for silent myocardial ischemia in asymptomatic diabetic patients. Diabetes Care 2007, 30: 2934-2939

2. Cosson E, Nguyen MT, Pham I, Pontet M, Nitenberg A, Valensi P. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide: an independent marker for coronary artery disease in asymptomatic diabetic patients. Diabet Med 2009, 26: 872-879

3. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Banu I, Chiheb S, Balta C, et al. Car-


diovascular risk prediction is improved by adding asymptomatic coronary status to routine risk assessment in type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2011, 34: 2101-2107

4. Cosson E, Nguyen MT, Chanu B, Balta S, Takbou K, Valensi P. The report of male gender and retinopathy status improves the current consen-sus guidelines for the screening of myocardial ischemia in asymptomatic type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013, 23: 557-565

5. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, Siami FS, Dangas G, Mack M, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012, 367: 2375-2384

6. Frye RL, August P, Brooks MM, Hardison RM, Kelsey SF, MacGregor JM, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coro-nary artery disease. N Engl J Med 2009, 360: 2503-2515

7. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a mul-tifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008, 358: 580-591

8. Nguyen MT, Cosson E, Valensi P, Poignard P, Nitenberg A, Pham I. Transthoracic echocardiographic abnormalities in asymptomatic diabetic patients: association with microalbuminuria and silent coronary artery disease. Diabetes Metab 2011, 37: 343-350

9. Nitenberg A, Pham I, Antony I, Valensi P, Attali JR, Chemla D. Car-diovascular outcome of patients with abnormal coronary vasomotion and normal coronary arteriography is worse in type 2 diabetes mellitus than in arterial hypertension: a 10 year follow-up study. Atherosclerosis 2005, 183: 113-120

10. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clini-cal practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilita-tion (EACPR). Eur Heart J 2012, 33: 1635-1701

11. Puel J, Valensi P, Vanzetto G, Lassmann-Vague V, Monin JL, Moulin P, et al. Identification of myocardial ischemia in the diabetic patient. Joint ALFEDIAM and SFC recommendations. Diabetes Metab 2004, 30: 3S3-18

12. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011, 32: 1769-1818

13. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al.

330 P. Valensi

ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013, 34: 3035-3087

14. Schnell O, Cappuccio F, Genovese S, Standl E, Valensi P, Ceriello A. Type 1 diabetes and cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol 2013, 12: 156

15. Sorajja P, Chareonthaitawee P, Rajagopalan N, Miller TD, Frye RL, Hodge DO, et al. Improved survival in asymptomatic diabetic patients with high-risk SPECT imaging treated with coronary artery bypass graft-ing. Circulation 2005, 112(suppl 9): I311-316

16. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, et al. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 2001, 24: 339-343

17. Valensi P, Pariès J, Brulport-Cerisier V, Torremocha F, Sachs RN, Van-zetto G, et al. Predictive value of silent myocardial ischemia for cardiac events in diabetic patients: influence of age in a French multicenter study. Diabetes Care 2005, 28: 2722-2727


19. Wackers FJ, Chyun DA, Young LH, Heller GV, Iskandrian AE, Davey JA, et al. Resolution of asymptomatic myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study. Diabetes Care 2007, 30: 2892-2898

20. Young LH, Wackers FJ, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ, Taillefer R, et al. Cardiac outcomes after screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009, 301: 1547-1555

Σακχαρώδης διαβήτης και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο

Α.Χ. Κατσάνος, Γ.Κ. Τσιβγούλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ως αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ορίζεται σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) κάθε οξείας έναρξης εστιακή ή γενικευμένη διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας που διαρκεί περισσότερο από 24 ώρες και οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια. Με τη χρήση της αξονικής ή της μαγνητικής τομο-γραφίας, καθώς και των άλλων διαγνωστικών μεθόδων, τα ΑΕΕ ταξινομούνται σε ισχαιμικά (80% των ΑΕΕ) και αιμορραγικά (20% των ΑΕΕ). Τα ισχαιμικά ΑΕΕ μπορούν τέλος να ταξινομηθούν πε-ραιτέρω με κριτήρια που βασίζονται στον υποκείμενο αιτιοπαθο-γενετικό μηχανισμό, και τα οποία χρησιμοποιήθηκαν και στη μελέ-τη ΤΟΑST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, Αdams), στους ακόλουθους τύπους: α) αθηροθρομβωτικά έμφρακτα (vόσος των μεγάλων αγγείων), β) καρδιοεμβολικά έμφρακτα, γ) κενοχωριώ-δη έμφρακτα (νόσος των μικρών αγγείων), δ) ισχαιμικά έμφρακτα λοιπών αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών (π.χ. διαχωρισμός έσω κα-ρωτίδας, παράδοξη εμβολή), ε) ισχαιμικά έμφρακτα αδιευκρίνιστης αιτιολογίας (Πίνακας 1).

Η επίπτωση των ΑΕΕ συνοψίζεται στα παρακάτω δεδομένα, όπως αυτά προκύπτουν από διεθνείς επιδημιολογικές μελέτες και από τα επιδημιολογικά δεδομένα του ΠΟΥ:

Τα ΑΕΕ αποτελούν παγκοσμίως τη δεύτερη πιο συχνή αιτία θανάτου σε άτομα ηλικίας άνω των 60 ετών και την πιο συχνή αι-τία αναπηρίας. Το 24%-50% των ατόμων που θα υποστούν ΑΕΕ θα έχουν κάποιο είδος λειτουργικής αναπηρίας στους πρώτους 6-12

332 Α.Χ. Κατσάνος, Γ.Κ. Τσιβγούλης

μήνες μετά το επεισόδιο. Επίσης είναι η 5η πιο συχνή αιτία θανά-του σε άτομα ηλικίας 15-59 ετών και το δεύτερο συχνότερο αίτιο ανοϊκής διαταραχής. Κάθε έτος 15.000.000 περίπου άνθρωποι στον κόσμο θα υποστούν ένα ΑΕΕ και σχεδόν 6.000.000 από αυτούς θα πεθάνουν λόγω του ΑΕΕ εντός του επόμενου έτους από την εκδή-λωσή του (θνησιμότητα 40%). Κάθε 6 δευτερόλεπτα ένα θανατηφόρο ΑΕΕ συμβαίνει κάπου στον κόσμο, ενώ ένας στους έξι συνανθρώ-πους μας κινδυνεύει να υποστεί ΑΕΕ κάποια στιγμή στη ζωή του. Η συχνότητα των ΑΕΕ αυξάνεται τα τελευταία έτη λόγω της συνε-χούς αύξησης του μέσου χρόνου ζωής και των παραγόντων καρδι-οαγγειακού κινδύνου, ιδιαίτερα στις δυτικές βιομηχανοποιημένες κοινωνίες (150-350/100.000 κατοίκους).

Ο ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΩΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΕΚΔΗΛΩΣΗΣ ΑΕΕ

Η στεφανιαία νόσος και τα ΑΕΕ αποτελούν τις συχνότερες επι-πλοκές του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) στο γενικό πληθυσμό. Ο ε-πιπολασμός του ΣΔ βρέθηκε να είναι 21% σε ασθενείς ηλικίας 25-74 ετών με πρωτοεμφανιζόμενο ΑΕΕ κατά τα έτη 1985-2005 (Northern Sweden MONICA study). Οι ασθενείς με ΣΔ όλων των ηλικιών φαί-νεται να διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση ΑΕΕ, και ιδι-αίτερα πριν την ηλικία των 65 ετών, ανεξάρτητα από τη φυλή στην οποία ανήκουν. Ο κίνδυνος αυτός, παρότι παραμένει στα ίδια επί-

Πίνακας 1. Ταξινόμηση και συχνότητα ΑΕΕ

Ι. Ενδοεγκεφαλικές αιμορραγίες 12%

ΙΙ. Υπαραχνοειδείς αιμορραγίες 8%

ΙΙΙ. Ισχαιμικά έμφρακτα 80%

ΙΙΙα. Αθηροθρομβωτικά ΑΕΕ 15%-25%*

ΙΙΙβ. Καρδιοεμβολικά ΑΕΕ 20%-30%*

ΙΙΙγ. Κενοχωριώδη έμφρακτα 10%-20%*

ΙΙΙδ. Έμφρακτα λοιπών αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών 2%-7%*

ΙΙΙε. Έμφρακτα αδιευκρίνιστης αιτιολογίας (κρυπτογενή) 15%-25%*

* των ισχαιμικών εμφράκτων

Σακχαρώδης διαβήτης και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 333

πεδα με τα μέσα της δεκαετίας του 1990, πρέπει να ληφθεί σοβα-ρά υπόψη εξαιτίας της ραγδαίας εξάπλωσης του ΣΔ και του μετα-βολικού συνδρόμου στις σύγχρονες αναπτυγμένες χώρες. Μάλιστα το 2025 προβλέπεται να υπάρξει σχετική αύξηση του αριθμού των ΑΕΕ στους ασθενείς με ΣΔ κατά 58%.

Θα πρέπει να τονιστεί ότι ο ΣΔ αποτελεί παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης ισχαιμικών ΑΕΕ, συμπεριλαμβανομένου των αθηρο-θρομβωτικών, των κενοχωριωδών και των καρδιοεμβολικών εμφρά-κτων. Ο ΣΔ όμως δε φαίνεται να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης αιμορραγικού ΑΕΕ. Η ετήσια επίπτωση ΑΕΕ σε ένα πληθυσμό 9.795 διαβητικών ασθενών ηλικίας 50-75 ετών βρέθηκε να είναι 6,7 ανά 1.000 ανθρωπό-έτη. Το 82% ήταν ισχαιμικά και το 10% αιμορραγικά. Τα ισχαιμικά ΑΕΕ προκλήθηκαν από νόσο μι-κρών αγγείων (36%), από νόσο των μεγάλων αγγείων (17%) ή από καρδιοεμβολισμό (13%). Μεταξύ των ισχυρότερων παραγόντων κιν-δύνου για εμφάνιση ΑΕΕ βρέθηκαν να είναι η ηλικία (60-65 ετών: λόγος κινδύνου= 1,98, άνω των 65 ετών: λόγος κινδύνου= 2,35) και το ιστορικό ΑΕΕ ή παροδικού ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (ΠΙΑΕΕ) (λόγος κινδύνου= 2,06). Διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη ή συνδυασμός διαταραγμένης γλυκόζης νηστείας και μειωμένης ανοχής στη γλυκόζης μπορεί να σχετίζεται με υψηλότερο μελλοντικό κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου. Προς το παρόν όμως οι διαφορές στους σχετικούς κίνδυνους είναι μικρές και σε αυτές μπορεί να υπεισέρχονται και διάφοροι άλλοι συγχυτικοί παράγοντες.

Το παθοφυσιολογικό υπόστρωμα που ευνοεί την εκδήλωση α-θηροθρομβωτικού ΙΑΕΕ σε έδαφος ΣΔ είναι η αιμοδυναμικά ση-μαντική στένωση κάποιας ενδοκράνιας αρτηρίας, της οποίας η βα-ρύτητα και η έκταση επιβαρύνεται επιπλέον από την ύπαρξη του ΣΔ. Επιπρόσθετα είναι σαφής η συσχέτιση του ΣΔ με τη δημιουργία μικροαθηρωμάτων στους μακρούς διατιτραίνοντες κλάδους των εγ-γύς ενδοκράνιων αρτηριών (Branch Disease). Ο υποκείμενος αιτιο-παθογενετικός μηχανισμός αφορά τη δημιουργία μικροαθηρώματος σε έδαφος ΣΔ και δυσλιπιδαιμίας, ανεξάρτητα από την παρουσία υπέρτασης. Αναφορικά με τα καρδιοεμβολικά ΑΕΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή (ΚΜ), ο ΣΔ σχεδόν διπλασιάζει τον κίνδυνο εκδήλωσής τους. Τέλος ασθενείς με ΣΔ και πρόσφατο ΠΙΑΕΕ βρί-σκονται σε αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης ισχαιμικού ΑΕΕ.


ΣΔ ΚΑΙ ΠΑΧΟΣ ΤΟΥ ΕΣΩ-ΜΕΣΟΥ ΧΙΤΩΝΑ ΤΩΝ ΚΑΡΩΤΙΔΩΝ

Το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων (ΠΕΜΧΚ) α-ποτελεί έναν υπερηχογραφικό δείκτη υποκλινικής αθηροσκλήρω-σης, ο οποίος δύναται να εκτιμηθεί αξιόπιστα με την ακολουθία B-mode του υπερήχου αγγείων τραχήλου. Αξιοσημείωτο είναι ότι το ΠΕΜΧΚ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης τόσο πρωτοεμφανιζόμενου, όσο και υποτροπιάζοντος ΙΑΕΕ και ΟΕΜ, εφόσον συσχετίζεται με την παρουσία διάχυτων αθηρωματικών αλ-λοιώσεων σε άλλα σημεία του αγγειακού δένδρου. Πρόσφατα έχουν εκπονηθεί συστάσεις για την αξιόπιστη υπερηχογραφική εκτίμηση του ΠΕΜΧΚ από διεθνή ομάδα ειδικών, προκειμένου να διασφαλι-στεί η εγκυρότητα και η δυνατότητα σύγκρισης των μετρήσεων στα διάφορα υπερηχογραφικά εργαστήρια. Η αξιοπιστία των μετρήσε-ων αυτών είναι άριστη, όταν χρησιμοποιείται ειδικό λογισμικό που επιτρέπει τις ημι-αυτόματες πολλαπλές εκτιμήσεις κατά μήκος 1cm του άπω τοιχώματος της κοινής καρωτίδα (Εικόνα 1).

Πιο συγκεκριμένα αύξηση του ΠΕΜΧΚ κατά 0,1 mm συσχε-τίζεται με αύξηση του κινδύνου εκδήλωσης ΟΕΜ κατά 15%, ενώ πρωτοεμφανιζόμενου και υποτροπιάζοντος ΑΕΕ κατά 18%. Έχει αποδειχτεί ότι ο ΣΔ είναι ανεξάρτητος παράγοντας αύξησης του ΠΕΜΧΚ, σύμφωνα με τη μελέτη CARMELA, στην οποία παρα-κολουθούνται 11.550 ασθενείς σε 7 πόλεις της Νότιας Αμερικής. Η διάρκεια του ΣΔ και τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας είναι ανεξάρτη-τοι παράγοντες αύξησης του ΠΕΜΧΚ, εφόσον σε ασθενείς με δια-γνωσμένο ΣΔ περισσότερο από 1 χρόνο παρατηρήθηκε αύξηση του ΠΕΜΧΚ κατά 0,07 mm σε σχέση με πρωτοδιαγνωσμένους, ενώ η αύξηση των επιπέδων γλυκόζης νηστείας κατά 1 σταθερά απόκλι-σης συσχετίστηκε με αύξηση του ΠΕΜΧΚ κατά 0,03 mm (μελέτη IRAS). Αντιθέτως, η αντιδιαβητική αγωγή φάνηκε να ελαττώνει το πάχος του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων.

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΤΗΣ ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ ΚΑΙ ΤΟΥ ΟΞΕΟΣ ΑΕΕ

Η υπεργλυκαιμία αποτελεί κακό προγνωστικό παράγοντα στην οξεία φάση του ισχαιμικού, καθώς και του αιμορραγικού ΑΕΕ, αυ-ξάνοντας τα ποσοστά θνησιμότητας και αναπηρίας. Υπεργλυκαι-


μία εμφανίζεται σε 30-40% των ασθενών με οξύ ΙΑΕΕ, ακόμη και σε άτομα χωρίς γνωστό ιστορικό ΣΔ, και σχετίζεται με κακή λει-τουργική έκβαση. Η επιδείνωση της λειτουργικής έκβασης πιθανόν σχετίζεται με επιδείνωση της ισχαιμικής βλάβης, ενδεχομένως λόγω διατάραξης της επαναγγείωσης και αύξησης της βλάβης επαναιμά-τωσης. Θα ήταν λοιπόν μείζονος σημασίας να ερμηνεύσουμε τον παθοφυσιολογικό μηχανισμό της υπεργλυκαιμικής δράσης στην ο-ξεία φάση του ΑΕΕ.

Αρχικά παρατηρείται αύξηση της γαλακτικής οξέωσης και συ-νεπώς των ελεύθερων ριζών, που οδηγούν σε μείωση της λυκοφω-τικής ζώνης (ζώνη penumbra) (Εικόνα 2). Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού με συνέπεια να αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγικής μετατροπής του ισχαιμικού εμφράκτου, καθώς και ο κίνδυνος συμπτωματικής ενδο-κράνιας αιμορραγίας μετά από χρήση ενδοφλέβιας ή ενδοαρτηρια-κής θρομβολυτικής αγωγής. Η μείωση της αγγειοκινητικής αντιδρα-στικότητας οδηγεί σε μη αποτελεσματική αύξηση της εγκεφαλικής αιματικής ροής στην περιοχή της ισχαιμίας μέσω παράπλευρης κυ-

Εικόνα 1. Ημιαυτόματη μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα της κοι-νής καρωτίδας.

VesselRightDistCCA

Current FrameIMT = 0.49 mmSuccess = 100%Width = 10.0 mm

Stored Results

5 mm


κλοφορίας, με αποτέλεσμα τη χειρότερη έκβαση των ασθενών με υπεργλυκαιμία στην οξεία φάση του ΑΕΕ. Συγκεκριμένα, σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση προηγηθεισών μελετών παρατήρησης, η αυξημένη γλυκόζη αίματος κατά την οξεία φάση του ΑΕΕ βρέ-θηκε να συσχετίζεται τόσο με αυξημένο κίνδυνο ενδοεγκεφαλικών αιμορραγιών, όσο και με πτωχή κλινική έκβαση μετά από ενδοφλέ-βια θρομβόλυση. Δε θα πρέπει να παραβλέψουμε μάλιστα ότι η υ-περγλυκαιμία ελαττώνει την αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας θρομβόλυσης στην οξεία φάση του ΙΑΕΕ, καθώς η αύξηση των επι-πέδων γλυκόζης μειώνει την ινωδόλυση και συνεπώς την αποτελε-σματικότητα του tPA (ιστικού ενεργοποιητή του πλασμινογόνου). Το παθολογικό αυτό υπόστρωμα συντελεί στη μείωση της πιθανότητας επιτυχούς επανακαναλοποίησης του αρχικώς αποφραχθέντος αγ-γείου (Εικόνα 3). Όμως, σύμφωνα με τα δεδομένα μιας πρόσφατης προοπτικής πολυκεντρικής μελέτης 1.475 ασθενών με οξύ ΑΕΕ, το ιστορικό ΣΔ δε φάνηκε να αυξάνει τον κίνδυνο εγκεφαλικής αιμορ-ραγίας ή να έχει επίπτωση στην επιβίωση των ασθενών μετά από ενδοφλέβια θρομβόλυση. Συνεπώς το ιστορικό ΣΔ δεν πρέπει να θεωρείται από μόνο του αντένδειξη για τη χορήγηση ενδοφλέβιας θρομβόλυσης σε οξέα ΙΑΕΕ.

Με βάση αυτά τα δεδομένα προκύπτουν οι ακόλουθες κατευθυ-

Εικόνα 2. Απεικόνιση της λυκοφωτικής ζώνης (πράσι-νο χρώμα) και του πυρήνα του ισχαιμικού εμφράκτου σε αξονική τομογραφία αι-μάτωσης.


ντήριες οδηγίες για την αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας του οξέ-ος ισχαιμικού και αιμορραγικού ΑΕΕ. Συστήνεται τακτική παρακο-λούθηση των επιπέδων γλυκόζης αίματος και αν αυτά υπερβούν την τιμή των 180 mg/dl (Ευρωπαϊκές Κατευθυντήριες Οδηγίες) ή την τιμή των 140 mg/dl (Αμερικάνικες Κατευθυντήριες Οδηγίες) σε ισχαιμι-κά ΑΕΕ να διορθώνεται η υπεργλυκαιμία με κλίμακα ινσουλίνης. Η σοβαρή υπογλυκαιμία (<50 mg/dl) να αντιμετωπίζεται με την ενδο-φλέβια χορήγηση δεξτρόζης ή διαλύματος γλυκόζης συγκέντρωσης 10%-20%. Επιπλέον για τα αιμορραγικά ΑΕΕ συνιστάται η τακτι-κή παρακολούθηση των επιπέδων γλυκόζης αίματος και, αν αυτά ξεπερνούν τις τιμές των 140 mg/dl (Αμερικάνικες Κατευθυντήριες Οδηγίες), να διορθώνεται η υπεργλυκαιμία με κλίμακα ινσουλίνης.

ΣΔ ΚΑΙ ΑΕΕ: ΘΝΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΚΑΙ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΗ ΑΠΟΚΑ-ΤΑΣΤΑΣΗ

Η επιβίωση είναι σημαντικά χαμηλότερη στους διαβητικούς α-σθενείς με ΑΕΕ, ειδικά στις γυναίκες και στους νεότερους ασθε-νείς (Northern Sweden MONICA study). Συγκεκριμένα, η ύπαρξη ΣΔ βρέθηκε να είναι ανεξάρτητος παράγοντας για την αύξηση της θνησιμότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας αποκατάστασης μετά

Εικόνα 3. Οι επιδράσεις της υπεργλυκαιμίας στην οξεία φάση του ΑΕΕ.


Επανακαναλοποίησηςτου αγγείουΕλεύθερων ριζών

Διαπερατότηταςαιματοεγκεφαλικού φραγμού

Κινδύνου αιμορραγικής μετατροπής

Κινδύνου ενδοκράνιας αιμορραγίας

Γαλακτικής οξέωσης Ινωδόλυσης

Αγγειοκινητικήςαντιδραστικότητας

Παράπλευρηςαιματικής ροής


από ΑΕΕ (λόγος κινδύνου= 1,68, 95% διάστημα εμπιστοσύνης: 1,16-2,41). Επιπλέον η παρουσία σακχαρώδους διαβήτη πριν την εκδή-λωση του ΑΕΕ συσχετίστηκε με μικρότερη πιθανότητα για καλή ανάρρωση σε μια προοπτική μελέτη κοόρτης, στην οποία συμμε-τείχαν γυναίκες ηλικίας 50-79 ετών (The Women’s Health Initiative observational study). Τέλος ο ΣΔ φάνηκε να λειτουργεί ως ανεξάρ-τητος προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση πόνου (κεντρι-κού τύπου πόνος, περιφερικού-νευροπαθητικού τύπου πόνος, πό-νος λόγω σπαστικότητας, πόνος λόγω υπεξαρθρήματος ώμου) στο διάστημα μετά το ΑΕΕ (PRoFESS trial).

Οι επιπλοκές των αγγείων του εγκεφάλου είναι αυτές που κάνουν τους διαβητικούς ασθενείς 2-6 φορές πιο επιρρεπείς σε εκδήλωση ΑΕΕ, ενώ ο κίνδυνος αυτός μεγεθύνεται σε νεότερα άτομα και σε α-σθενείς με υπέρταση και άλλες αγγειακές επιπλοκές. Πειραματικά μο-ντέλα αποκάλυψαν ότι η χρόνια υπεργλυκαιμία οδηγεί σε ελλείμματα στην αγγειακή δομή και λειτουργία του εγκεφάλου, μια παρατήρηση που μπορεί να εξηγήσει μερικές από τις παραπάνω κλινικές παρα-τηρήσεις. Επομένως, όταν οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και υ-περγλυκαιμία βιώνουν ένα οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, είναι πιο πιθανό να πεθάνουν ή να αποκτήσουν κάποια σοβαρή αναπηρία.

ΣΔ ΚΑΙ ΑΕΕ: ΠΡΟΛΗΨΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της AHA (American Heart Αssociation) και της ESO (Εuropean Stroke Organization) συ-νιστώνται τα ακόλουθα θεραπευτικά μέτρα για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ασθενών με ΑΕΕ. Στόχος της πρωτογενούς πρόληψης είναι η ελάττωση του κινδύνου εγκατάστασης ΑΕΕ σε α-συμπτωματικά άτομα, ενώ στόχος της δευτερογενούς πρόληψης εί-ναι η ελάττωση του κινδύνου εγκατάστασης υποτροπιάζοντος ΑΕΕ σε άτομα που ήδη έχουν υποστεί ΠΙΕ ή ΑΕΕ.

Υπέρταση

Η ελάττωση της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) είναι αποτελεσματική στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ. Η ελάττωση του κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ με αντιυπερτασική αγω-


γή είναι παρόμοια σε διαβητικούς (σχετική ελάττωση κινδύνου: 31%) και μη διαβητικούς ασθενείς (σχετική ελάττωση κινδύνου: 27%). Οι διάφορες ομάδες αντιυπερτασικών φαρμάκων (όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου, οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειο-τασίνης, οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, οι β-αποκλειστές και τα διουρητικά) ελαττώνουν το κίνδυνο εκδήλωσης ΑΕΕ σε παρόμοιο βαθμό στους διαβητικούς ασθενείς με επιθυμητό στόχο της αντιυπερ-τασικής αγωγής επίπεδα ΑΠ<130/80 mm Hg. Περισσότερο επιθετική μείωση της αρτηριακής υπέρτασης (συστολική πίεση κάτω από 120 mm Hg) δε συνιστάται, καθώς δε βρέθηκε να μειώνει περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης ΑΕΕ ή άλλου καρδιοαγγειακού επεισοδίου σε α-σθενείς με ΣΔ και υπέρταση. Η έναρξη της αντιυπερτασικής αγωγής σε ασθενείς με ΣΔ με υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης ΑΕΕ (πρωτογενής πρόληψη) θα πρέπει να περιλαμβάνει έναν αναστολέα του μετατρε-πτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACEI) ή έναν αποκλειστή υπο-δοχέων αγγειοτασίνης (ARB) λόγω της ευεργετικής δράσης των πα-ραπάνω φαρμάκων σε άλλα όργανα-στόχους (όπως οι νεφροί), ενώ η δευτερογενής πρόληψη θα πρέπει να περιλαμβάνει ένα διουρητικό ή συνδυασμό διουρητικού με ACEI/ARB. Ο συνδυασμός ACE και ARB, αν και συνήθως δεν προτιμάται, εντούτοις φαίνεται επίσης να είναι ασφαλής σε ασθενείς με ΣΔ, καθώς δε βρέθηκε ούτε να αυξά-νει τον κίνδυνο για ΑΕΕ ή άλλη καρδιοαγγειακή νόσο, ούτε να επι-βαρύνει τη νεφρική λειτουργία. Συνήθως χρειάζεται συνδυασμός δύο αντιυπερτασικών φαρμάκων προκειμένου να επιτευχθούν τα επιθυ-μητά επίπεδα ΑΠ στους διαβητικούς ασθενείς τόσο στα πλαίσια της πρωτογενούς, όσο και της δευτερογενούς πρόληψης ΑΕΕ.

Δυσλιπιδαιμία

Στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι επίπεδα LDL<100 mg/dL στα πλαίσια πρωτογενούς πρόληψης (ο ΣΔ θεωρείται ισοδύναμο στεφανιαίας νόσου). Αν τα επίπεδα της ΗDL είναι χαμηλά (<40 mg/dL), συνιστάται στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης χορήγηση νικοτινικού οξέος ή φιμπράτης. Η ελάττωση της LDL χοληστερόλης με υπολιπιδαιμικούς παράγοντες (με πρώτη επιλογή τις στατίνες και εναλλακτική επιλογή τις φιμπράτες) είναι αποτελεσματική στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ. Η


προσθήκη φιμπράτης στην αγωγή με στατίνες δε συσχετίζεται με περαιτέρω ελάττωση του κινδύνου εκδήλωσης ΙΑΕΕ και κατά συ-νέπεια δε συνιστάται (Μελέτη ACCORD).

Στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης στόχος της υπολιπιδαι-μικής αγωγής είναι επίπεδα LDL<70 mg/dL σε ασθενείς με ΣΔ και αθηροθρομβωτικό ΙΑΕΕ/ΠΙΑΕΕ (μελέτη SPARCL) και σε επίπεδα LDL<100 mg/dL σε ασθενείς με ΣΔ και μη αθηροθρομβωτικό ΙΑΕΕ/ΠΙΑΕΕ (ο ΣΔ θεωρείται ισοδύναμο ΣΝ). Αν τα επίπεδα της ΗDL εί-ναι χαμηλά (<40 mg/dL), συνιστάται στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης χορήγηση νικοτινικού οξέος ή γεμφιβοζίλης. Η ελάττωση της LDL χοληστερόλης με στατίνες είναι αποτελεσματική στη δευτερογε-νή πρόληψη ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ και επίπεδα LDL >100 mg/dL.

Στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ, LDL <100 mg/dL και hsCRP >2 mg/dL συνιστάται η χορήγηση στατινών (Μελέτη JUPITER).

Συγκολλητικότητα αιμοπεταλίων

Η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς με ΣΔ χωρίς άλλους αγγειακούς παράγοντες κινδύνου, καθώς και σε α-σθενείς με ΣΔ και ασυμπτωματική περιφερική αρτηριοπάθεια (ΑΒΙ <0,99) χωρίς άλλους αγγειακούς παράγοντες κινδύνου (ΜΕΛΕΤΗ POPADAD), στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης δεν έχει α-ποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα και δεν ενδείκνυται. Αντίθετα η χορήγηση ασπιρίνης (81-100 mg) μέρα παρά ημέρα σε γυναίκες άνω των 65 ετών με ΣΔ στα πλαίσια της πρωτογενούς πρόληψης έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα (ΜΕΛΕΤΗ WHS, σχετική ελάττωση κινδύνου=54%, p=0,01) και ενδείκνυται. Επίσης ενδεί-κνυται η χορήγηση αντιαιμοπεταλιακής αγωγής (ασπιρίνη, κλοπι-δογρέλη, συνδυασμός ασπιρίνης-διπυριδαμόλης) σε ασθενείς με ΣΔ και ΑΕΕ στα πλαίσια της δευτερογενούς πρόληψης, η οποία έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα (σχετική ελάττωση κινδύνου = 17%, απόλυτη ελάττωση κινδύνου = 1%). Αξιοσημείωτο είναι ότι τόσο σε ασθενείς με ΑΕΕ και ΣΔ, όσο και σε ασθενείς με ΣΔ και υποτροπίαζον ΙΑΕΕ στα πλαίσια δευτερογενούς πρόληψης η δόση της ασπιρίνης (50-325 mg) δε σχετίζεται με επιπρόσθετο όφελος. Σε ασθενείς με υποτροπιάζον ΙΑΕΕ υπό αγωγή με αντιαιμοπεταλιακά


συνιστάται έλεγχος των παραγόντων κινδύνου και εξατομικευμένη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή. Στα πλαίσια δευτερογενούς πρόληψης σε ασθενείς με ΣΔ και μη καρδιοεμβολικό ΑΕΕ συνιστάται η αποφυ-γή συγχορήγησης ασπιρίνης με κλοπιδογρέλη λόγω του αυξημένου κίνδυνου εκδήλωσης ενδοκράνιων αιμορραγιών κατά τη μακροχρό-νια χορήγηση διπλής αντιαιμοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς με ιστορικό ΙΑΕΕ (ΜΕΛΕΤΕΣ CHARISMA και ΜΑΤCH). Επιπλέον η συγχορήγηση κλοπιδογρέλης με ομεπραζόλη θα πρέπει να απο-φεύγεται σύμφωνα με πρόσφατα δεδομένα που υποδεικνύουν ότι η ομεπραζόλη αδρανοποιεί σε μεγάλο ποσοστό την κλοπιδογρέλη.


Η επιθετική υπογλυκαιμική αγωγή σε ασθενείς με ΣΔ ελαττώνει τις μικροαγγειακές επιπλοκές (π.χ. μικρολευκωματινουρία), αλλά δεν έχει αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα στην πρωτογενή πρό-ληψη του ΑΕΕ, καθώς και στην πρόληψη άλλων μακροαγγειακών επιπλοκών (π.χ. οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου).

Συνοψίζοντας, οι στόχοι της εντατικής θεραπείας για την πρόλη-ψη των παραγόντων κινδύνου πρωτογενούς και δευτερογενούς ΑΕΕ σε ασθενείς με ΣΔ είναι: γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη <6,5%, ο-λική χοληστερόλη <175 mg/dL, τριγλυκερίδια <150 mg/dL και ΑΠ <130/80 mm Hg.

Άσκηση - φυσική δραστηριότητα

Σε μια πρόσφατη μελέτη κοόρτης ασθενών με ΣΔ από την Ια-πωνία, η φυσική δραστηριότητα κατά τον ελεύθερο χρόνο βρέθηκε να προφυλάσσει σε μεγάλο βαθμό την εμφάνιση ΑΕΕ, κυρίως μέσω της ελαχιστοποίησης του συνόλου των προαναφερθέντων παραγό-ντων καρδιοαγγειακού κινδύνου.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΕΣ ΚΑΙ ΑΓΓΕΙΑΚΟ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ

Οι χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις της οξείας υπογλυκαιμί-ας από το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) είναι: αίσθημα «ζάλης», αστάθεια, τρόμος, σύγχυση/διέγερση, διαταραχές επιπέδου συνεί-


δησης, κρίσεις «Ε», μυϊκή αδυναμία (ημιπάρεση), έως και κώμα και θα πρέπει να διαφοροδιαγνωστούν από άλλες παθήσεις του ΚΝΣ, όπως είναι η επιληψία και τα ΑΕΕ.

Όσον αφορά τις κλινικές εκδηλώσεις της χρόνιας υπογλυκαι-μίας χαρακτηρίζονται από: μεταβολές της προσωπικότητας (ευερε-θιστότητα), επιβράδυνση της σκέψης και ήπια έκπτωση γνωστικών λειτουργιών (διαταραχές μνήμης και προσοχής), υποτροπιάζοντα επεισόδια απώλειας συνείδησης, υποτροπιάζουσες κρίσεις «Ε» (Ε-πιβράδυνση του βασικού ρυθμού στο ΗΕΓ), διαταραχές ύπνου. Στη διαφοροδιάγνωσή της από άλλες παθήσεις του ΚΝΣ συμπεριλαμβά-νονται η επιληψία, η κατάθλιψη/μανία, οι διαταραχές συμπεριφοράς/ανοϊκή διαταραχή και η ήπια γνωστική έκπτωση με προεξάρχουσες τις διαταραχές της μνήμης.

Η αυξημένη ηλικία, ο συνδυασμός θεραπείας με ινσουλίνη και από του στόματος αντιδιαβητικά, το αυξημένο επίπεδο γλυκαιμι-κού ελέγχου, η λήψη β-αποκλειστών, η απώλεια γεύματος, και το ινσουλίνωμα αποτελούν τους προδιαθεσικούς παράγοντες εκδήλω-σης υπογλυκαιμικής εγκεφαλοπάθειας, που συχνά συγχέεται με εκ-δήλωση ΑΕΕ.

Το ινσουλίνωμα υπερπαράγει ινσουλίνη με συνέπεια την εμφάνι-ση συχνών υπογλυκαιμιών στον ασθενή. Το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από την έναρξη των συμπτωμάτων μέχρι τη διάγνωση του ινσουλινώματος περίπου στο 20% των περιπτώσεων υπερβαίνει τα 5 έτη. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει ψυχιατρικές παθήσεις, όπως μανιοκατάθλιψη και αγχώδη διαταραχή, και νευρολογικές πα-θήσεις, όπως ΠΙΑΕΕ, κρίσεις «Ε» και αλκοολική εγκεφαλοπάθεια.

Κλινικά το ινσουλίνωμα μπορεί να εκδηλωθεί με μεταβολές προ-σωπικότητας (ευερεθιστότητα), επιβράδυνση της σκέψης και ήπια έκπτωση γνωστικών λειτουργιών (διαταραχές μνήμης και προσοχής), υποτροπιάζοντα επεισόδια απώλειας συνείδησης, υποτροπιάζουσες κρίσεις «Ε», διαταραχές ύπνου, τρόμο θέσεως και ενεργείας, αστά-θεια, «αμαύρωση όρασης», διπλωπία, συχνές κεφαλαλγίες (πιο έ-ντονες κατά την πρωινή αφύπνιση), αύξηση σωματικού βάρους, συ-χνές εφιδρώσεις και αίσθημα παλμών. Σχεδόν το 30% των ασθενών παρουσιάζει μόνο διαταραχές του ΚΝΣ, ενώ οι υπόλοιποι ασθενείς παρουσιάζουν συνδυασμό διαταραχών του κεντρικού και του αυ-τόνομου νευρικού συστήματος. Το 40% περίπου των ασθενών όμως


δεν έχει ανάμνηση των επεισοδίων υπογλυκαιμίας. Η υπογλυκαιμία δεν αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης ΑΕΕ, ενώ η υπογλυκαιμική εγκεφαλοπάθεια θα πρέπει να συμπεριλαμβάνε-ται στις παθήσεις που μιμούνται τις κλινικές εκδηλώσεις των ΑΕΕ.


1. Araki A, Iimuro S, Sakurai T, Umegaki H, Iijima K, Nakano H, et al; Japanese Elderly Intervention Trial Research Group. Non-high-density lipoprotein cholesterol: an important predictor of stroke and diabetes-related mortality in Japanese elderly diabetic patients. Geriatr Gerontol Int 2012, 12(suppl 1): 18-28

2. Barzilay JI, Howard AG, Evans GW, Fleg JL, Cohen RM, Booth GL, et al. Intensive blood pressure treatment does not improve cardiovascular outcomes in centrally obese hypertensive individuals with diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Blood Pressure Trial. Diabetes Care 2012, 35: 1401-1405

3. Bell CL, LaCroix A, Masaki K, Hade EM, Manini T, Mysiw WJ, et al. Prestroke factors associated with poststroke mortality and recovery in older women in the Women’s Health Initiative. J Am Geriatr Soc 2013, 61: 1324-1330

4. Desilles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G, Gonzalez-Valcarcel J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review. Stroke 2013, 44: 1915-1923

5. De Wit L, Putman K, Devos H, Brinkmann N, Dejaeger E, De Weerdt W, et al. Five-year mortality and related prognostic factors after inpatient stroke rehabilitation: a European multi-centre study. J Rehabil Med 2012, 44: 547-552

6. Ergul A, Kelly-Cobbs A, Abdalla M, Fagan SC. Cerebrovascular com-plications of diabetes: focus on stroke. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2012, 12: 148-158

7. Eriksson M, Carlberg B, Eliasson M. The disparity in long-term survival after a first stroke in patients with and without diabetes persists: the Northern Sweden MONICA study. Cerebrovasc Dis 2012, 34: 153-160

8. Fuentes B, Martínez-Sánchez P, Alonso de Leciñana M, Simal P, Reig G, Díaz-Otero F, et al; Madrid Stroke Network. Diabetes and previous stroke: hazards for intravenous thrombolysis? Eur J Neurol 2012, 19: 587-593

9. Furie KL, Kasner SE, Adams RJ, Albers GW, Bush RL, Fagan SC, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or


transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke 2011, 42: 227-276

10. Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, Appel LJ, Braun LT, Chaturvedi S, et al. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2011, 42: 517-584

11. Hankey GJ, Anderson NE, Ting RD, Veillard AS, Romo M, Wosik M, et al. Rates and predictors of risk of stroke and its subtypes in diabetes: a prospective observational study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013, 84: 281-287

12. Khoury JC, Kleindorfer D, Alwell K, Moomaw CJ, Woo D, Adeoye O, et al. Diabetes mellitus: a risk factor for ischemic stroke in a large biracial population. Stroke 2013, 44: 1500-1504

13. Lee M, Saver JL, Hong KS, Song S, Chang KH, Ovbiagele B. Effect of pre-diabetes on future risk of stroke: meta-analysis. BMJ 2012, 344: e3564

14. Luitse MJ, Biessels GJ, Rutten GE, Kappelle LJ. Diabetes, hypergly-caemia, and acute ischaemic stroke. Lancet Neurol 2012, 11: 261-271

15. Mann JF, Anderson C, Gao P, Gerstein HC, Boehm M, Rydén L, et al; ONTARGET investigators. Dual inhibition of the renin-angiotensin system in high-risk diabetes and risk for stroke and other outcomes: results of the ONTARGET trial. J Hypertens 2013, 31: 414-421

16. O'Donnell MJ, Xavier D, Liu L, Zhang H, Chin SL, Rao-Melacini P, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010, 376: 112-123

17. O'Donnell MJ, Diener HC, Sacco RL, Panju AA, Vinisko R, Yusuf S; PRoFESS Investigators. Chronic pain syndromes after ischemic stroke: PRoFESS trial. Stroke 2013, 44: 1238-1243

18. Sone H, Tanaka S, Tanaka S, Suzuki S, Seino H, Hanyu O, et al; Japan Diabetes Complications Study Group. Leisure-time physical activity is a significant predictor of stroke and total mortality in Japanese patients with type 2 diabetes: analysis from the Japan Diabetes Complications Study (JDCS). Diabetologia 2013, 56: 1021-1030

19. Tsivgoulis G, Stamboulis E, Sharma VK, Heliopoulos I, Voumvourakis K, Teoh HL, et al. Multicenter external validation of the ABCD2 score in triaging TIA patients. Neurology 2010, 74: 1351-1357

20. Turan TN, Makki AA, Tsappidi S, Cotsonis G, Lynn MJ, Cloft HJ, et al. Risk factors associated with severity and location of intracranial arterial stenosis. Stroke 2010, 41: 1636-1640

Διαταραχές αιμοπεταλίων στο διαβήτη: επηρεάζουν την αποτελεσματικότητα της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής;

Α.Δ. Τσελέπης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο αθηροθρόμβωσης. Επιπλέον o ΣΔτ2 είναι ένας ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας εμφάνισης ενός νέου αθηροθρομβωτικού ισχαιμικού επεισοδίου ή καρδιοαγγειακού θανάτου μετά από ένα οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ).

Η στεφανιαία νόσος (ΣΝ), που συχνά εμφανίζεται με τη μορφή ενός ΟΣΣ, αποτελεί την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότη-τας στους ασθενείς με ΣΔτ2. Επιπρόσθετα η ΣΝ έχει δυσμενέστε-ρη πρόγνωση στους ασθενείς με ΣΔτ2, οι οποίοι έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο επιπλοκών και υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων σε σχέση με τους μη διαβητικούς ασθενείς. Πολλοί παράγοντες συνει-σφέρουν στον αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης που χαρακτηρίζει τους διαβητικούς ασθενείς. Μεταξύ αυτών σημαντικό ρόλο διαδραμα-τίζουν η αυξημένη πηκτικότητα, οι διαταραχές της ινωδόλυσης, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και η αυξημένη ενεργότητα των αιμο-πεταλίων. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η συνεισφορά της αυξημένης αιμοπεταλιακής ενεργότητας στην προθρομβωτική κατάσταση των ασθενών με ΣΔτ2, αφού, όπως είναι γνωστό, τα αιμοπετάλια δια-δραματίζουν σημαντικό ρόλο σε όλα τα στάδια της θρομβογένεσης. Τα αιμοπετάλια των ασθενών με ΣΔτ2 εμφανίζουν σημαντικές δι-αταραχές (διαβητικό αιμοπετάλιο), οι οποίες έχουν ως αποτέλεσμα την ενεργοποίησή τους, την αυξημένη τάση προσκόλλησής τους στο αρτηριακό τοίχωμα καθώς και τη συσσώρευσή τους, η οποία οδηγεί

346 Α.Δ. Τσελέπης

στο σχηματισμό του αιμοπεταλιακού θρόμβου. Αυτές οι διαταραχές των αιμοπεταλίων ευθύνονται σε μεγάλο βαθμό και για τη μειω-μένη απόκριση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, που εμφανίζει ένα μεγάλο ποσοστό των διαβητικών ασθενών. Πολλοί μηχανισμοί συμ-βάλλουν στην αυξημένη ενεργότητα των αιμοπεταλίων στο ΣΔτ2. Μεταξύ αυτών σημαντικό ρόλο διαδραματίζουν η υπεργλυκαιμία και η αντίσταση στην ινσουλίνη, καθώς και οι συνεπαγόμενες με-ταβολικές διαταραχές.

Στο παρόν άρθρο θα αναφερθούν με συντομία οι διαταραχές των αιμοπεταλίων στο ΣΔτ2, καθώς και οι κύριοι υποκείμενοι μη-χανισμοί που τις προκαλούν και θα συζητηθεί η επίπτωση των δια-ταραχών αυτών στην αποτελεσματικότητα της αντιαιμοπεταλιακής αγωγής στους ασθενείς με ΣΔτ2.

ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΩΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΩΝ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η αιμοπεταλιακή δυσλειτουργία στο ΣΔτ2 εμφανίζεται αρκετά νωρίς μετά την έναρξη της νόσου, πριν ακόμα υπάρξουν ορατές αλ-λοιώσεις στο αρτηριακό τοίχωμα. Μεταξύ των πρώτων διαταραχών που παρατηρούνται στα αιμοπετάλια είναι η αυξημένη παραγωγή του θρομβοξανίου Α2 (TxA2), το οποίο, ως γνωστό, σχηματίζεται από το αραχιδονικό οξύ με μια βιοχημική πορεία στην οποία ση-μαντικό ρόλο διαδραματίζει το ένζυμο κυκλοξυγονάση-1 (COX-1). Η βελτίωση του μεταβολικού προφίλ των ασθενών με τη χορήγηση ινσουλίνης οδηγεί σε μείωση κατά 50% της παραγωγής του TxA2 (13,14). Παράλληλα τα αιμοπετάλια εμφανίζουν αυξημένη προσκολ-λητικότητα στο αρτηριακό τοίχωμα, είναι πολύ ευαίσθητα στη δρά-ση των διάφορων αγωνιστών τους και εμφανίζουν αυξημένη τάση για συσσώρευση και σχηματισμό αιμοπεταλιακού θρόμβου. Τα ε-νεργοποιημένα αιμοπετάλια των διαβητικών ασθενών εκκρίνουν αυ-ξημένες ποσότητες κυτταροκινών και χημειοκινών ασκώντας έτσι προφλεγμονώδεις και προαθηρογόνες δράσεις. Επίσης εμφανίζουν διαταραχές στη σηματοδότηση διαμέσου του υποδοχέα της ινσου-λίνης και αυξημένη μεμβρανική έκφραση των βιολογικά δραστικών μορίων και υποδοχέων (CD31, CD36, CD49b, P-σελεκτίνη, CD63), καθώς και των γλυκοπρωτεϊνικών υποδοχέων GPIb και GPIIb/IIIa,

Διαταραχές αιμοπεταλίων στο διαβήτη 347

οι οποίοι διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην προσκόλληση και συσσώρευση των αιμοπεταλίων, αντίστοιχα. Τέλος τα αιμοπετάλια των διαβητικών ασθενών εμφανίζουν αυξημένο ρυθμό παραγωγής και απομάκρυνσης από την κυκλοφορία.

Οι κυριότερες διαταραχές των αιμοπεταλίων στο ΣΔτ2 παρου-σιάζονται στον Πίνακα 1.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΠΟΥ ΣΥΝΕΙΣΦΕΡΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙ-ΑΚΗ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η αιμοπεταλιακή δυσλειτουργία στους ασθενείς με ΣΔτ2 ο-φείλεται κυρίως στις μεταβολικές διαταραχές που παρατηρούνται στους ασθενείς αυτούς, καθώς και στην αντίσταση στην ινσουλίνη. Η κυριότερη μεταβολική διαταραχή είναι η υπεργλυκαιμία, η οποία συμβάλλει σημαντικά στον αυξημένο ρυθμό παραγωγής και απομά-κρυνσης των αιμοπεταλίων από την κυκλοφορία που χαρακτηρίζει τους διαβητικούς ασθενείς. Επίσης η υπεργλυκαιμία προκαλεί τη μη ενζυμική γλυκοζυλίωση πρωτεϊνών της κυτταρικής μεμβράνης των αιμοπεταλίων με αποτέλεσμα τη μείωση της μεμβρανικής ρευστό-τητας, τη διαταραχή της ενδοκυττάριας σηματοδότησης διαμέσου του υποδοχέα της ινσουλίνης, την ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κι-

Πίνακας 1. Κύριες διαταραχές των αιμοπεταλίων στο ΣΔτ2

•Αυξημένος ρυθμός παραγωγής και απομάκρυνσης από την κυκλοφορία.•Αυξημένος μέσος αιμοπεταλιακός όγκος.•Μείωση της μεμβρανικής ρευστότητας.•Διαταραχές στη σηματοδότηση διαμέσου των υποδοχέων της ινσουλίνης.•Αύξηση του ελεύθερου ενδοκυττάριου Ca2+.•Ενεργοποίηση του μεταβολισμού του αραχιδονικού οξέος και αυξημένη

παραγωγή TxA2.•Μειωμένη απόκριση στους αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες NO και PGI2.•Αυξημένη μεμβρανική έκφραση βιοδραστικών μορίων και υποδοχέων

(CD31, CD36, CD49b, P-σελεκτίνη, CD63, GPIb, GPIIb/IIIa, κλπ).•Αυξορρύθμιση της σηματοδοτικής οδού διαμέσου του αιμοπεταλιακού

υποδοχέα P2Y12 του ADP.

ADP: διφωσφορική αδενοσίνη, GPIb: γλυκοπρωτεΐνη Ib, GPIIb/IIIa: γλυκοπρωτε-ΐνη IIb/IIIa, ΝΟ: μονοξείδιο του αζώτου, PGI2: προστακυκλίνη, P2Y12: Πουρινερ-γικός υποδοχέας 2Y12, TxA2: θρομβοξάνιο Α2.


νάσης C, την αυξορρύθμιση της σηματοδοτικής οδού διαμέσου του αιμοπεταλιακού υποδοχέα P2Y12 του ADP, την αυξημένη μεμβρα-νική έκφραση της P-σελεκτίνης και του υποδοχέα GPIIb/IIIa, κλπ.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στο σακχαρώδη διαβήτη και συμβάλλει στην αυξημένη ενερ-γότητα των αιμοπεταλίων. Πράγματι τα αιμοπετάλια εκφράζουν τους υποδοχείς της ινσουλίνης IR (insulin receptor) και IGF-1 (in-sulin-like growth factor-1), διαμέσου των οποίων η ινσουλίνη ασκεί αντιαιμοπεταλιακές δράσεις, μειώνοντας την ευαισθησία των αι-μοπεταλίων σε διάφορους αγωνιστές τους (όπως ADP, κολλαγόνο, θρομβίνη, κλπ) και αυξάνοντας την ευαισθησία τους στη δράση των αντιαιμοπεταλικών παραγόντων, μονοξείδιο του αζώτου (NO) και προστακυκλίνη (PGI2). Συνεπώς η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει ως συνέπεια την αύξηση της ευαισθησίας των αιμοπεταλίων στη συσσώρευση και τη μειωμένη απόκρισή τους στο NO και την PGI2. Επιπρόσθετα η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει ως συνέπεια την αύ-ξηση της συγκέντρωσης του ελεύθερου ενδοκυττάριου Ca2+, που συμβάλλει σημαντικά στην αυξημένη ενεργοποίηση των αιμοπετα-λίων στους διαβητικούς ασθενείς.

Η παχυσαρκία αποτελεί επίσης ένα χαρακτηριστικό των δια-βητικών ασθενών. Στους παχύσαρκους ασθενείς παρατηρείται αυ-ξημένη έκκριση λεπτίνης, η οποία επάγει τη συσσώρευση των αι-μοπεταλίων. Παράλληλα οι ασθενείς αυτοί έχουν αυξημένο μέσο αιμοπεταλιακό όγκο, ο οποίος συνοδεύεται από αυξημένη αιμοπε-ταλιακή ενεργότητα.

Η ήπια φλεγμονή και και αυξημένο οξειδωτικό στρες αποτε-λούν επίσης χαρακτηριστικά των ασθενών με ΣΔτ2. Η έκκριση δι-αμεσολαβητών της φλεγμονής, καθώς και η παραγωγή προϊόντων του οξειδωτικού στρες, όπως τα F2-ισοπροστάνια και η οξειδω-μένη LDL, συμβάλλουν στην αυξημένη αιμοπεταλιακή ενεργότη-τα. Τέλος οι διαταραχές του λιπιδαιμικού προφίλ (υπερτριγλυκερι-δαιμία και αύξηση των VLDL σωματιδίων, καθώς και μείωση της HDL-χοληστερόλης) που παρατηρούνται στους ασθενείς με ΣΔτ2 ευαισθητοποιούν περαιτέρω τα αιμοπετάλια, ενώ παράλληλα προ-καλούν ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και μειωμένη παραγωγή των ΝΟ και PGI2, καθώς και αυξημένη έκκριση του ιστικού παράγοντα (TF) (Εικόνα 1).


ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΑΝΤΙΑΙΜΟΠΕΤΑΛΙΑΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΣΤΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ

Τα από του στόματος χορηγούμενα αντιαιμοπεταλιακά φάρμα-κα που χρησιμοποιούνται σήμερα στην πρόληψη ή/και θεραπεία της ΣΝ είναι η ασπιρίνη (αναστέλλει μη αντιστρεπτά την COX-1) και οι ανταγωνιστές του υποδοχέα P2Y12 του ADP (κλοπιδογρέλη, πρασουγρέλη και τικαγρελόρη). Πολλές μελέτες έχουν αποδείξει ότι υπάρχει μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ασθενών ως προς την αποτελεσματικότητα των από του στόματος χορηγούμενων αντιαι-μοπεταλιακών φαρμάκων, ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη, όπως αυτή διαπιστώνεται με τη χρήση διάφορων εργαστηριακών μεθόδων. Σύμφωνα με τις μελέτες αυτές ένα ποσοστό ασθενών που λαμβάνει τα παραπάνω φάρμακα εμφανίζει αυξημένη αιμοπεταλιακή ενερ-γότητα και έχει αυξημένο κίνδυνο για ένα νέο θρομβωτικό ισχαι-

Μεγακαρυοκύτταρα

IR

PKC

Ρ-σελεκτίνηGPIIb/IIIα

P2Y12

IGF-1 Ήπια φλεγμονή

Ενδοθηλιακήέκκριση

NO, PGI2Οξειδωτικό

στρες

F2 - ισοπροστάνια,oxLDL

Αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση(Προσκόλληση, Αποκοκκίωση, Συσσώρευση)

Γλυκοζυλίωσημεμβρανικώνπρωτεϊνών

Μειωμένη έκφραση τωνυποδοχέων της ινσουλίνης

Αυξημένοςρυθμός

παραγωγής καιαπομάκρυνσης

από την κυκλοφορία

Αιμοπετάλια

Σακχαρώδης διαβήτης

Υπεργλυκαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη Διαταραχές λιπιδαιμικούπροφίλ, παχυσαρκία

T×A2

NO, PGI2[Ca2+]

TF

ADP

Εικόνα 1. Μηχανισμοί που συνεισφέρουν στην αιμοπεταλιακή ενεργοποίηση στο σακχαρώδη διαβήτη.


μικό επεισόδιο. Το φαινόμενο αυτό αναφέρεται ως «αντίσταση» ή «κακή απόκριση» στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή ή ως «αυξημένη υπό αγωγή αιμοπεταλιακή αντιδραστικότητα».

Η αντίσταση στην ασπιρίνη και την κλοπιδογρέλη είναι ιδιαίτε-ρα εμφανής στους ασθενείς με ΣΔτ2, οι οποίοι, όπως προαναφέρ-θηκε, εμφανίζουν αυξημένη αιμοπεταλιακή ενεργότητα. Μάλιστα ο κίνδυνος επιπλοκών και υποτροπιαζόντων ισχαιμικών συμβάντων υπό αντιαιμοπεταλιακή αγωγή μετά από ένα ΟΣΣ είναι μεγαλύτε-ρος στους διαβητικούς σε σχέση με τους μη διαβητικούς ασθενείς. Επίσης η αντίσταση στην αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στους διαβητι-κούς ασθενείς με ΣΝ αποτελεί τον ισχυρότερο ανεξάρτητο προγνω-στικό παράγοντα για ένα μείζον ανεπιθύμητο καρδιοαγγειακό συμ-βάν (MACE). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy), οι ασθενείς με ΣΔτ2 (αποτελούσαν το 30% του συνολικού πληθυσμού της μελέτης) είχαν δυσμενέστερη πρόγνωση (θάνατο από έμφραγμα του μυοκαρδίου, ανάγκη επαναγγείωσης) έναντι των ασθενών χωρίς ΣΔτ2 (8,7% έναντι 7,2%, αντίστοιχα, P=0,003) καθώς και αυξημένο ποσοστό μεγαλύτερων αιμορραγιών (5,7% έναντι 4,2%, αντίστοιχα, P <0,001) 30 ημέρες μετά την εκδήλωση του ΟΣΣ.

Αντίσταση στην ασπιρίνη

Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν υψηλά ποσοστά αντίστασης στην ασπιρίνη, όπως αυτό αποδεικνύεται από εξειδικευμένες εργαστηρια-κές μεθόδους. Κύριο ρόλο στο φαινόμενο αυτό διαδραματίζει ο αυξη-μένος ρυθμός παραγωγής και απομάκρυνσης των αιμοπεταλίων από την κυκλοφορία με αποτέλεσμα η απλή ημερήσια δόση ασπιρίνης να μην επαρκεί για αποτελεσματική αναστολή της COX-1 των νεοεμφανι-ζόμενων στην κυκλοφορία αιμοπεταλίων. Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες η αντίσταση στους ασθενείς αυτούς μπορεί να αντιμετωπιστεί ικανοποιητικά με αύξηση της δόσης της ασπιρίνης. Ανάλυση των απο-τελεσμάτων της μελέτης ASPECT (Aspirin-Induced Platelet Effect), η οποία συνέκρινε το φαρμακοδυναμικό αποτέλεσμα διάφορων δόσεων ασπιρίνης σε ασθενείς με ή χωρίς ΣΔτ2 απέδειξε ότι οι διαβητικοί α-σθενείς που έλαβαν τη μικρότερη δόση ασπιρίνης (81 mg ημερησίως) εμφάνισαν το μεγαλύτερο ποσοστό αντίστασης. Η αύξηση της δόσης


της ασπιρίνης (162 και 325 mg ημερησίως) στους ασθενείς αυτούς μεί-ωσε σημαντικά την αντίσταση στα επίπεδα των μη διαβητικών ασθε-νών. Νεότερη μελέτη απέδειξε ότι η χορήγηση μικρής δόσης ασπιρίνης (81 mg) 2 φορές ημερησίως είναι αποτελεσματικότερη ως προς την αναστολή της αιμοπεταλιακής ενεργότητας σε σύγκριση με τη μονή ημερήσια δόση, επιβεβαιώνοντας τη σημαντική συμβολή του αυξημέ-νου ρυθμού παραγωγής και απομάκρυνσης των αιμοπεταλίων από την κυκλοφορία στην αντίσταση στην ασπιρίνη των διαβητικών ασθενών.

Μέχρι σήμερα δεν υπάρχουν κλινικές μελέτες ειδικά σχεδιασμέ-νες με σκοπό να διερευνήσουν τις συνέπειες της αντίστασης στην ασπιρίνη στους διαβητικούς ασθενείς. Η αποτελεσματικότητα της χορήγησης ασπιρίνης στην πρωτογενή πρόληψη της ΣΝ στους ασθε-νείς αυτούς δεν είναι πολύ καλά τεκμηριωμένη, γι’ αυτό η ασπιρίνη συνιστάται να χρησιμοποιείται μόνο σε μέτριου και υψηλού κινδύνου διαβητικούς ασθενείς. Αντίθετα η ασπιρίνη παραμένει ως φάρμακο εκλογής στη δευτερογενή πρόληψη της ΣΝ σε όλους τους ασθενείς με αθηροθρoμβωτική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των διαβητικών ασθενών. Η αποτελεσματικότητα της χορήγησης μικρής δόσης ασπι-ρίνης (75-162 mg ημερησίως) σε ασθενείς με ΟΣΣ έχει αποδειχτεί σε πολλές κλινικές μελέτες τόσο σε ασθενείς με NSTEMI, όσο και σε αυτούς με STEMI. Επίσης έχει υποστηριχτεί από 2 μεγάλες μετα-αναλύσεις οι οποίες συμπεριέλαβαν τα αποτελέσματα 287 μελετών με 212.000 υψηλού κινδύνου ασθενείς. Τα αποτελέσματα αυτών των μετα-αναλύσεων απέδειξαν ότι η χορήγηση της ασπιρίνης είναι α-ποτελεσματική ως προς τη μείωση του καρδιοαγγειακού κινδύνου ανεξάρτητα από την ύπαρξη σακχαρώδους διαβήτη, παρά το γεγο-νός ότι οι διαβητικοί έχουν πολύ μεγαλύτερο κίνδυνο ενός νέου ι-σχαιμικού επεισοδίου από τους μη διαβητικούς ασθενείς. Συνεπώς οι πιθανές κλινικές συνέπειες της αντίστασης στην ασπιρίνη στην πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη στους διαβητικούς ασθενείς θα πρέπει να διερευνηθούν σε καλά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες.

Αντίσταση στην κλοπιδογρέλη

Η κλοπιδογρέλη σε συνδυασμό με την ασπιρίνη αποτελεί επί πολλά χρόνια τον ακρογωνιαίο λίθο της από του στόματος αντιαι-μοπεταλιακής αγωγής σε ασθενείς με ΟΣΣ τόσο με NSTEMI, όσο


και με STEMI, καθώς και αυτών που υποβάλλονται σε διαδερμική στεφανιαία επέμβαση (PCI). Η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με κλοπιδογρέλη και ασπιρίνη είναι εξίσου αποτελεσματική σε δια-βητικούς ασθενείς με ΟΣΣ, ενώ η μονοθεραπεία με κλοπιδογρέλη μπορεί να αποτελεί εναλλακτική θεραπεία σε διαβητικούς ασθενείς με ΣΝ, στους οποίους δεν μπορεί να χορηγηθεί ασπιρίνη.

Ένα ποσοστό όμως ασθενών που λαμβάνουν κλοπιδογρέλη εμ-φανίζουν αντίσταση στο φάρμακο αυτό, ένα φαινόμενο που είναι συχνότερο στους διαβητικούς ασθενείς. Μεταξύ των ασθενών με ΣΔτ2 που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή, αυτοί που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο της νόσου και χρειάζονται θε-ραπεία με ινσουλίνη εμφανίζουν το μέγιστο βαθμό αιμοπεταλιακής ενεργότητας. Ιδιαίτερα οι ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια που βρίσκονται υπό διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή εμφανίζουν υψη-λά ποσοστά αντίστασης στην κλοπιδογρέλη. Τα αποτελέσματα της μελέτης CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) απέδειξαν ότι η χορήγηση κλοπιδογρέλης επιπρόσθετα της ασπιρίνης σε α-σθενείς με διαβητική νεφροπάθεια είναι κλινικά αναποτελεσματική και επιπλέον συνδυάζεται με αυξημένη καρδιοαγγειακή και ολική θνησιμότητα. Παρόμοιο αποτέλεσμα υπήρξε και για το σύνολο των διαβητικών ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη αυτή.

Η αντίσταση στην κλοπιδογρέλη ερμηνεύει σε μεγάλο βαθμό τη μεγάλη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ισχαιμικών συμβά-ντων, ενώ παράλληλα αποτελεί έναν ισχυρό προγνωστικό παράγο-ντα για θρόμβωση του stent στους διαβητικούς ασθενείς με ΟΣΣ. Η διατήρηση υψηλής αιμοπεταλιακής ενεργότητας στους διαβητικούς ασθενείς με ΣΝ που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη, ως αποτέλεσμα της αντίστασης, δημι-ουργεί την ανάγκη τροποποίησης της αντιαιμοπεταλιακής στρατη-γικής, έτσι ώστε να καταστεί περισσότερο αποτελεσματική ως προς τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ισχαιμικών επει-σοδίων στους ασθενείς αυτούς.

Στο πλαίσιο αυτό οι μελέτες OPTIMUS (Optimizing Anti-platelet Therapy in Diabetes Mellitus) διερεύνησαν την αντιαιμοπεταλιακή αποτελεσματικότητα διάφορων συνδυασμών αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων σε διαβητικούς ασθενείς με ΣΝ και μειωμένη απόκριση


στην κλοπιδογρέλη. Η μελέτη OPTIMUS-1 συνέκρινε τη δράση αυ-ξημένης ημερήσιας δόσης συντήρησης κλοπιδογρέλης (150 mg) έναντι της κλασικής δόσης των 75 mg, η οποία χορηγήθηκε για 30 ημέρες σε διαβητικούς ασθενείς με μειωμένη απόκριση στην κλοπιδογρέλη. Η αυξημένη δόση κλοπιδογρέλης ήταν περισσότερο αποτελεσματι-κή ως προς την αναστολή της αιμοπεταλιακής ενεργότητας, παρόλα αυτά ένας σημαντικός αριθμός ασθενών εξακολουθούσε να εμφα-νίζει αυξημένη αιμοπεταλιακή ενεργότητα. Η μελέτη OPTIMUS-2 διερεύνησε τη δράση της σιλοσταζόλης (αναστολέας της φωσφοδι-εστεράσης) σε ημερήσια δόση 100 mg × 2, η οποία χορηγήθηκε για 2, εβδομάδες σε διαβητικούς ασθενείς που λάμβαναν την κλασική διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη. Η μελέτη αυτή απέδειξε ότι η χορήγηση σιλοσταζόλης σε ασθενείς με ΣΔτ2 που λαμβάνουν διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή αυξάνει στα-τιστικά σημαντικά την αναστολή της αιμοπεταλιακής ενεργότητας. Τέλος η μελέτη OPTIMUS-3 (35) συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της πρασουγρέλης (60 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από ημε-ρήσια δόση συντήρησης 10 mg) σε σχέση με την υψηλή δόση κλο-πιδογρέλης (600 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από ημερήσια δόση συντήρησης 150 mg), όταν αυτή χορηγήθηκε για 1 εβδομάδα σε ασθενείς με ΣΔτ2 που λάμβαναν ασπιρίνη. Η πρασουγρέλη εμ-φάνισε στατιστικά μεγαλύτερη ανασταλτική δράση στην ενεργοποί-ηση των αιμοπεταλίων σε σχέση με την κλοπιδογρέλη τόσο 4 ώρες μετά τη δόση φόρτισης (89,3% έναντι 27,7%, αντίστοιχα, P <0,0001), όσο και κατά τη διάρκεια της χορήγησης των δόσεων συντήρησης (61,8% έναντι 44,2%, αντίστοιχα, P <0,0001) (Εικόνα 2).

Η αντιαιμοπεταλιακή αποτελεσματικότητα της πρασουγρέλης στους διαβητικούς ασθενείς, όπως αυτή εμφανίστηκε στη μελέτη OPTIMUS-3, επιβεβαιώθηκε σε κλινικό επίπεδο στη μελέτη TRI-TON-TIMI 38, η οποία συνέκρινε την κλινική αποτελεσματικότη-τα της πρασουγρέλης (60 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από ημερήσια δόση συντήρησης 10 mg) με την κλασική θεραπεία με κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτισης, ακολουθούμενη από ημερή-σια δόση συντήρησης 75 mg) για διάρκεια χορήγησης 15 μηνών σε ασθενείς με ΟΣΣ (n=13.608) που υποβάλλονται σε PCI. Η μελέτη TRITON-ΤΙΜΙ 38 απέδειξε ότι η χορήγηση πρασουγρέλης σε συν-δυασμό με ασπιρίνη προκαλεί σημαντικά μεγαλύτερη ελάττωση των


μεγαλύτερων καρδιοαγγειακών συμβάντων (καρδιοαγγειακός θά-νατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σχέση με το συνδυασμό κλοπιδογρέλης-ασπιρίνης, κυρίως κατά τον πρώτο μήνα μετά την επέμβαση.

Η μεγαλύτερη όμως αυτή αποτελεσματικότητα της πρασουγρέ-λης σε σχέση με την κλοπιδογρέλη δεν παρατηρείται στους ασθε-νείς με ιστορικό εγκεφαλικού επεισοδίου, σε όσους έχουν βάρος μικρότερο των 60 kg και στους ηλικιωμένους ≥75 ετών. Είναι ση-μαντικό να αναφερθεί ότι παρόμοιο αποτέλεσμα υπήρξε και στην υποομάδα των ασθενών με ΣΔτ2 (n=3.146) ως προς τη μείωση των μεγαλύτερων καρδιοαγγειακών συμβάντων που προκάλεσε η πρα-σουγρέλη σε σχέση με την κλοπιδογρέλη (12,2% έναντι 17,0%, α-ντίστοιχα, HR, 0,70; P <0,001). Οι μεγαλύτερες κατά ΤΙΜΙ αιμορ-ραγίες ήταν παρόμοιες μεταξύ των 2 ομάδων ασθενών με ΣΔτ2 (2,6% έναντι 2,5%; HR, 1,06), ενώ στους μη διαβητικούς ασθενείς ήταν περισσότερες στην ομάδα της πρασουγρέλης σε σχέση με την κλοπιδογρέλη (2,4% έναντι 1,6%, αντίστοιχα, HR, 1,43). Συνεπώς το καθαρό κλινικό όφελος ήταν μεγαλύτερο στους διαβητικούς σε σχέση με τους μη διαβητικούς ασθενείς (14,6% έναντι 19,2%, αντί-στοιχα, P=0,001) (Εικόνα 3).

Τιμέ

ς P

RI,

%

908070605040302010

0

Ανάλυση VASP

OPTIMUS 2OPTIMUS 1 OPTIMUS 3Κλοπιδογρέλη 75 mgΚλοπιδογρέλη 75 mg+Σιλοσταζόλη 100 mg × 2

Κλοπιδογρέλη 75 mgΚλοπιδογρέλη 150 mg

Κλοπιδογρέλη 150 mgΠρασουγρέλη 10 mg

Εικόνα 2. Αναστολή της αιμοπεταλιακής ενεργότητας με διάφορα θεραπευ-τικά σχήματα αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων σε διαβητικούς ασθενείς.


Η μελέτη PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) συ-νέκρινε την τικαγρελόρη (180 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από ημερήσια δόση συντήρησης 90 mg 2) με την κλασική θερα-πεία με κλοπιδογρέλη (300 ή 600 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από ημερήσια δόση συντήρησης 75 mg) για διάρκεια χορήγησης 12 μηνών σε ασθενείς με ΟΣΣ, οι οποίοι επιπρόσθετα λάμβαναν την κλασική δόση ασπιρίνης (n=18.624). Η μελέτη απέδειξε ότι η τικα-γρελόρη ήταν αποτελεσματικότερη από την κλοπιδογρέλη ως προς το πρωτογενές καταληκτικό σημείο (μείωση της καρδιοαγγειακής θνητότητας του εμφράγματος του μυοκαρδίου και των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων). Σε αντίθεση όμως με τη μελέτη TRITON-TIMI 38, η μελέτη PLATO δεν έδειξε μεγαλύτερο κλινικό όφελος της χορήγησης τικαγρελόρης στους διαβητικούς σε σχέση με τους μη διαβητικούς ασθενείς (Εικόνα 3).

Τέλος η μελέτη CURRENT/OASIS-7 (Clopidogrel Optimal Load-ing Dose Usage to Reduce Recurrent Events-Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της χορήγησης αυξημένης δόσης κλοπιδογρέλης (600 mg δόση φόρ-τισης ακολουθούμενη από ημερήσια δόση συντήρησης 150 mg για 7

Συμβάντα, % Σχετικός κίνδυνος[95% διάστημα αξιοπιστίας]Μελέτη

TRITON-TIMI 38

PLATO

CURRENT-OASIS 7(PCI COHORT)

Κλασική αγωγή

17,0

16,2

5,6

Νέο φάρμακο

12,2 0,70 [0,58 - 0,85]

14,1 0,88 [0,76 - 1,03]

4,9 0,87 [0,66 - 1,15]

0 0,5 1,51Νέο φάρμακο

Ευνοϊκότερο αποτέλεσμαΚλασική δόση κλοπιδογρέλης

Ευνοϊκότερο αποτέλεσμα

Εικόνα 3. Κλινική αποτελεσματικότητα ως προς τη μείωση των ισχαιμικών επεισοδίων σε διαβητικούς ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο που υπο-βάλλονται σε PCI.


ημέρες και στη συνέχεια 75 mg) σε σχέση με την κλασική θεραπεία με κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από ημερή-σια δόση συντήρησης 75 mg) στις 30 ημέρες θεραπείας σε ασθενείς με ΟΣΣ (n=25.087) που υποβλήθηκαν σε αγγειογραφία, 72 ώρες από την εισαγωγή τους στο νοσοκομείο. Στο συνολικό πληθυσμό της με-λέτης δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο διαφορετικών δοσολογικών σχημάτων κλοπιδογρέλης ως προς το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (καρδιοαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο). Αντίθετα, στην υ-ποομάδα των ασθενών που υποβλήθηκαν σε PCI (n=17.232), η υψη-λή δόση κλοπιδογρέλης μείωσε στατιστικά σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου σε σχέση με την κλασική δόση (3,9% έναντι 4,5%, αντίστοιχα, P<0,036), καθώς και τον κίνδυνο θρόμβωσης του stent, συνοδευόταν όμως από αύξηση των αιμορραγιών. Είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι στη μελέτη αυτή δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά ως προς την αποτελεσματικότητα μεταξύ της αυξημένης και της κλασικής δόσης κλοπιδογρέλης στους διαβητικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε PCI (Εικόνα 3).

Από τις τρεις παραπάνω κλινικές μελέτες φαίνεται ότι η καταλ-ληλότερη αντιαιμοπεταλιακή αγωγή στους διαβητικούς ασθενείς με ΟΣΣ που υποβάλλονται σε PCI είναι η συγχορήγηση ασπιρίνης με πρασουγρέλη αντί της τικαγρελόρης ή του διπλασιασμού της δόσης της κλοπιδογρέλης (Εικόνα 3). Βέβαια θα πρέπει να αναφερθεί ότι στη νεότερη μελέτη TRILOGY ACS (The Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes) η χορήγηση πρασουγρέλης (10 mg ημερησίως) για 30 μήνες σε ασθενείς ηλικίας <75 ετών με ασταθή στηθάγχη/NSTEMI που δεν υποβλήθηκαν σε PCI, δεν ήταν αποτελεσματικότερη της κλοπιδογρέλης (75 mg ημερησίως) ως προς το πρωτογενές καταλη-κτικό σημείο (μείωση της καρδιοαγγειακής θνητότητας του εμφράγ-ματος του μυοκαρδίου και των ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων) τόσο στο συνολικό πληθυσμό, όσο και στους διαβητικούς ασθενείς.


Οι ασθενείς με ΣΔτ2 εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο αθηροθρόμ-βωσης, ενώ η ΣΝ αποτελεί την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησι-


μότητας στους ασθενείς αυτούς. Στην προθρομβωτική κατάσταση των ασθενών με ΣΔτ2 ιδιαίτερο ρόλο διαδραματίζει η αυξημένη αιμοπε-ταλιακή ενεργότητα, η οποία οφείλεται σε σημαντικές διαταραχές των αιμοπεταλίων ως συνέπεια της υπεργλυκαιμίας, της αντίστασης στην ινσουλίνη και των συνεπαγόμενων μεταβολικών διαταραχών που χαρακτηρίζουν τους ασθενείς αυτούς. Οι διαβητικοί ασθενείς με ΣΝ εμφανίζουν επίσης μειωμένη απόκριση (αντίσταση) στα α-ντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, ασπιρίνη και κλοπιδογρέλη, η οποία αποτελεί τον ισχυρότερο ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για ένα μεγαλύτερο ανεπιθύμητο καρδιοαγγειακό συμβάν. Συνεπώς εί-ναι απαραίτητη η εφαρμογή νέων θεραπευτικών σχημάτων με αντι-αιμοπεταλιακά φάρμακα στο ΣΔτ2.

Η είσοδος στην καθημερινή κλινική πράξη των νεότερων αντιαι-μοπεταλιακών φαρμάκων, πρασουγρέλη και τικαγρελόρη, αναμένε-ται να συμβάλει σημαντικά στην αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση του κινδύνου θρομβωτικού ισχαιμικού επεισοδίου στους διαβητικούς ασθενείς με ΟΣΣ. Τα μέχρι σήμερα δεδομένα των κλινικών μελε-τών αποδεικνύουν την υπεροχή της πρασουγρέλης έναντι της διπλής δόσης κλοπιδογρέλης ή της τικαγρελόρης σε ασθενείς με ΟΣΣ που υποβάλλονται σε PCI. Τέλος, με δεδομένο ότι εκτός από την ενερ-γοποίηση των αιμοπεταλίων υπάρχει σημαντική ενεργοποίηση και του μηχανισμού πήξης στους διαβητικούς ασθενείς, θα πρέπει ιδιαί-τερα να διερευνηθεί η πιθανή χρησιμότητα των νεότερων από του στόματος χορηγούμενων αντιπηκτικών φαρμάκων, νταμπιγκατράνη (άμεσος αναστολέας της θρομβίνης) απιξαμπάνη και ριβαροξαμπάνη (άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa), ως προς την αντιμετώπιση της αθηροθρόμβωσης στους διαβητικούς ασθενείς.


1. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, Ramírez C, Sabaté M, Jimenez-Quevedo P, et al. Influence of aspirin resistance on platelet function profiles in patients on long-term aspirin and clopidogrel after percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2006, 97: 38-43

2. Angiolillo DJ, Bernardo E, Ramírez C, Costa MA, Sabaté M, Jimenez-Quevedo P, et al. Insulin therapy is associated with platelet dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus on dual oral antiplatelet treat-ment. J Am Coll Cardiol 2006, 48: 298-304


3. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation 2007, 115: 708-716

4. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabaté M, Jimenez-Quevedo P, Costa MA, Pa-lazuelos J, et al. Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007, 50: 1541-1547

5. Angiolillo DJ, Capranzano P, Goto S, Aslam M, Desai B, Charlton RK, et al. A randomized study assessing the impact of cilostazol on platelet function profiles in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease on dual antiplatelet therapy: results of the OPTIMUS-2 study. Eur Heart J 2008, 29: 2202-2211

6. Angiolillo DJ. Antiplatelet therapy in diabetes: efficacy and limitations of current treatment strategies and future directions. Diabetes Care 2009, 32: 531-540

7. Angiolillo, DJ, Bernardo E, Capodanno D, Vivas D, Sabaté M, Ferreiro JL, et al. Impact of chronic kidney disease on platelet function profiles in diabetes mellitus patients with coronary artery disease taking dual antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 2010, 55: 1139-1146

8. Angiolillo DJ, Badimon JJ, Saucedo JF, Frelinger AL, Michelson AD, Jakubowski JA, et al. A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. high-dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coro-nary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS)-3 Trial. Eur Heart J 2011, 32: 838-846

9. Dasgupta A, Steinhubl SR, Bhatt DL, Berger PB, Shao M, Mak KH, et al. Clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy randomized to clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone (a post hoc analysis of the clopidogrel for high atherothrombotic risk and ischemic stabilization, management, and avoidance [CHARISMA] trial). Am J Cardiol 2009, 103: 1359-1363

10. Feit F, Manoukian SV, Ebrahimi R, Pollack CV, Ohman EM, Attubato MJ, et al. Safety and efficacy of bivalirudin monotherapy in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndromes: a report from the ACU-ITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol 2008, 51: 1645-1652

11. Ferreiro JL, Gómez-Hospital JA, Angiolillo DJ. Platelet abnormalities in diabetes mellitus. Diab Vasc Dis Res 2010, 7: 251-259

12. Ferreiro JL, Angiolillo DJ. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation 2011, 123: 798-813

13. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, Erlinge D, Husted S, Kontny F,


et al. PLATO Study Group. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010, 31: 3006-3016

14. Kalantzi KI, Tsoumani ME, Goudevenos IA, Tselepis AD. Pharmaco-dynamic properties of antiplatelet agents: current knowledge and future perspectives. Expert Rev Clin Pharmacol 2012, 5: 319-336

15. Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, Diaz R, Eikelboom JW, Fox KA, et al. CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010, 363: 930-942

16. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. CURRENT-OASIS 7 trial investigators. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in indi-viduals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet 2010, 376: 1233-1243

17. Papathanasiou A, Goudevenos J, Tselepis AD. Resistance to aspirin and clopidogrel: possible mechanisms, laboratory investigation, and clinical significance. Hellenic J Cardiol 2007, 48: 352-363

18. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG, et al. TRILOGY ACS Investigators. Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization. N Engl J Med 2012, 367: 1297-309

19. Schnell Ο, Erbach Μ, Hummel Μ. Primary and secondary prevention of cardiovascular disease in diabetes with aspirin. Diab Vasc Dis Res 2012, 9: 245-255

20. Vazzana Ν, Ranalli P, Cuccurullo C, Davì G. Diabetes mellitus and thrombosis. Thromb Res 2012, 129: 371-377

Παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας

Τ.Π. Διδάγγελος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η διαβητική νευροπάθεια περιγράφτηκε για πρώτη φορά ως κλινική οντότητα πριν από 200 περίπου χρόνια. Aποτελεί μία από τις τρεις κύριες ειδικές επιπλοκές του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) και συνυπάρχει με τις άλλες δύο μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές, τη διαβητική νεφροπάθεια και την αμφιβληστροειδοπάθεια. Mπορεί να οδηγήσει τους ασθενείς με ΣΔ σε σοβαρές αναπηρικές κατα-στάσεις, ακρωτηριασμούς ποδιών, αλλά επιπλέον αποτελεί και μια κύρια αιτία της αυξημένης καρδιοαγγειακής νοσηρότητας και θνη-τότητας των ασθενών αυτών.

Με τον όρο διαβητική νευροπάθεια νοείται μια ομάδα κλινικών συνδρόμων, τα οποία είτε το καθένα από μόνο του είτε σε συνδυα-σμό μεταξύ τους προσβάλλουν διαφορετικά τμήματα του νευρικού συστήματος. Με τον ανωτέρω ορισμό καθίσταται σαφές ότι η επι-πλοκή της διαβητικής νευροπάθειας δεν αποτελεί μια ενιαία κλινι-κή οντότητα, όπως οι άλλες δύο ειδικές επιπλοκές του διαβήτη, η αμφιβληστροειδοπάθεια και η νεφροπάθεια.

Στο παρόν κείμενο θα ασχοληθούμε με την παθογένεια της χρό-νιας συμμετρικής αισθητικοκινητικής πολυνευροπάθειας. Μαζί με τη νευροπάθεια του αυτονόμου νευρικού συστήματος αποτελούν την «κλασική» μορφή της νευροπάθειας και συνήθως συνυπάρχουν στον ίδιο ασθενή.

H συχνότητα της νευροπάθειας υπολογίζεται σε 10-90% των δια-βητικών ανάλογα με τη διάρκεια και τη ρύθμιση του διαβήτη στις διάφορες μελέτες. H συχνότητά της φθάνει περίπου το 90% μετά

362 Τ.Π. Διδάγγελος

από 25 χρόνια νόσου. O επιπολασμός (το επί τοις εκατό ποσοστό της πάθησης στο γενικό πληθυσμό σε δεδομένη χρονική στιγμή) της διαβητικής νευροπάθειας είναι 45%-60% στα άτομα με ΣΔ έναντι 25%-30% της αμφιβληστροειδοπάθειας και 20% της νεφροπάθειας. Αν και αποτελεί την επιπλοκή με τη μεγαλύτερη συχνότητα, ωστόσο είναι η επιπλοκή, η οποία διαγιγνώσκεται και αντιμετωπίζεται σε αρκετά μικρότερο βαθμό σε σύγκριση με τις άλλες δύο επιπλοκές στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη. Όπως και οι άλλες μικροαγγεια-κές επιπλοκές, σχετίζεται και αυτή με τη διάρκεια και τη ρύθμιση του ΣΔ. Συνήθως απαιτούνται 5-10 χρόνια παρουσίας πτωχά ρυθμι-ζόμενου ΣΔ για την κλινική εμφάνισή της. Πιθανόν η νευροπάθεια να αποτελεί την πρώτη επιπλοκή που μπορεί να παρατηρηθεί στη διάρκεια του διαβήτη και η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση να είναι ζωτικής σημασίας για τον ασθενή.

ΠΑΘOΓEΝΕΙΑ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑΣ

Δύο μεγάλες κατευθύνσεις για την αιτιοπαθογένεια της δια-βητικής νευροπάθειας ήταν και είναι αντικείμενο συζητήσεων επί σειρά ετών: η μεταβολική και η αγγειακή θεωρία. Ωστόσο οι δύο αυτές θεωρίες συγκλίνουν σήμερα σε κοινούς παθογενετικούς μη-χανισμούς, οι οποίοι φαίνεται ότι δρουν συνεργικά και αλληλοε-ξαρτώνται για την πρόκληση της τελικής νευρικής βλάβης. Οι μηχα-νισμοί αυτοί οδηγούν στη βλάβη του ενδοθηλίου των vasa nevrorum και των νευρώνων.

H μεταβολική διαταραχή της υπεργλυκαιμίας είναι η αρχική πα-θογενετική αιτία, η οποία ασκεί τις επιδράσεις της σε όλους τους ιστούς, ιδίως σε εκείνους στους οποίους η γλυκόζη εισέρχεται στα κύτταρά τους χωρίς την ανάγκη της ινσουλίνης. Κατ’ αυτόν τον τρό-πο η εξωκυτταρίως υπάρχουσα υπεργλυκαιμία αντανακλάται και ενδοκυτταρίως, καθώς τα κύτταρα αδυνατούν να μειώσουν την αυ-ξημένη πρόσληψη γλυκόζης.

Η οξειδωτική καταπόνηση θεωρείται σήμερα ως ο κύριος μη-χανισμός μέσω του οποίου η υπεργλυκαιμία ασκεί τη βλαπτική της επίδραση σε ολόκληρο το ανθρώπινο σώμα. Ως «οξειδωτική κατα-πόνηση» έχει οριστεί η διαταραχή στην ισορροπία μεταξύ οξειδω-τικών/αντι-οξειδωτικών παραγόντων με υπεροχή των πρώτων, με α-

Παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας 363

ποτέλεσμα τη βλαπτική επίδρασή τους στον ανθρώπινο οργανισμό. Η αυξημένη παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου (ΕΡΟ) θεωρεί-ται ότι εμπλέκεται στους παθογενετικούς μηχανισμούς τόσο για την εμφάνιση και εξέλιξη του διαβήτη τύπου 2, όσο και των επιπλοκών του διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2. Η οξειδωτική καταπόνηση θεω-ρείται υπεύθυνη για τη χαμηλού βαθμού φλεγμονώδη αντίδραση που παρατηρείται στο διαβήτη καθώς και για τη δυσλειτουργία του ενδο-θηλίου των αγγείων. Επίσης θεωρείται υπεύθυνη για τη μείωση της έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα και την αυξημένη αντίστα-ση της δράσης της στους περιφερικούς ιστούς στο διαβήτη τύπου 2.

Οι μοριακοί μηχανισμοί μέσω των οποίων η υπεργλυκαιμία ο-δηγεί στην υπερπαραραγωγή ΕΡΟ είναι οι ακόλουθοι (Εικόνα 1):1. Αυξημένη παραγωγή προϊόντων γλυκοζυλίωσης.2. Ενεργοποίηση της αναγωγάσης της αλδόζης και κατ' επέκταση

ενεργοποίηση της οδού των πολυολών και μετατροπή της γλυκό-ζης σε σορβιτόλη και φρουκτόζη.

3. Ενεργοποίηση ενός ή και περισσότερων ισοενζύμων της πρωτε-ϊνικής κινάσης C (PKC).

4. Ενεργοποίηση της οδού της εξοζαμίνης.5. Σχηματισμός νιτρικών ενώσεων.

Οι ανωτέρω μηχανισμοί αλληλοεξαρτώνται και αλληλοεπιδρούν μεταξύ τους με τελικό αποτέλεσμα την ενεργοποίηση διάφορων πα-ραγόντων (PAI-1, VEGF, NF-kβ, TGF-β κ.ά.), οι οποίοι στη συνέ-χεια οδηγούν στη βλάβη του DNA και στην απόπτωση του κυττάρου.

Μη-ενζυμική γλυκοζυλίωση

Η γλυκοζυλίωση (ενδοκυττάρια και εξωκυττάρια) είναι ένας από τους κύριους μηχανισμούς πρόκλησης βλαβών λόγω του ΣΔ σε ολόκληρο το ανθρώπινο σώμα. Οι βλάβες είναι συνέπεια του σχη-ματισμού των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End products, AGEs) λόγω της υπάρχουσας υπεργλυκαιμίας.

Tα ΑGEs αποτελούν μία ετερογενή ομάδα ουσιών που σχημα-τίζονται από τη μη-ενζυμική γλυκοζυλίωση, δηλαδή την αντίδραση αναγωγής της γλυκόζης με τα ελεύθερα αμινοξέα πρωτεϊνών, λι-πιδίων και νουκλεϊνικών οξέων. Μια άλλη οδός παραγωγής είναι,


όταν η γλυκόζη, σε συνθήκες οξειδωτικής καταπόνησης, σχηματίζει δικαρβονυλικά παράγωγα, τα οποία συνδέονται με αμινοξέα και σχηματίζουν AGEs. Επίσης η γλυκόζη είναι δυνατό να σχηματίσει απευθείας AGEs μέσω της οδού των πολυολών και του ενζύμου α-ναγωγάσης της αλδόζης. H παρουσία πολλαπλών μηχανισμών πα-ραγωγής υποδηλώνει ότι τα AGEs αποτελούν μία ετερογενή ομάδα

Εικόνα 1. Παθογένεια διαβητική νευροπάθειας.PARP: πολυ-ADP-ριβοζο-πολυμεράση, GAPDH: δεϋδρογονάση της 3 φω-σφορικής γλυκεραλδεΰδης, AGEs: τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυ-λίωσης, ROS: ελεύθερες ρίζες οξυγόνου

Ουραιμία

Κύκλος κιτρικού οξέος -Οξειδωτική φωσφορυλίωση

Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου

Δραστηριοποίηση PARP

GAPDH

Εξωκυττάριουκαλίου

Ενδοκυττάριουασβεστίου

Αναστολή γλυκόλυσης στοεπίπεδο του 1,3-

διφωσφορογλυκερινικού

3-φωσφορικήγλυκεραλδεΰδης

Ενδοκυττάριαςγλυκόζης

Διακυλγλυκερόλης

PKC

ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ

ΤΕΛΙΚΗ ΒΛΑΒΗ = ΑΠΩΛΕΙΑ ΝΕΥΡΑΞΟΝΑ

PTHβ2-μικροσφαιρίνη

Na+/K+-ATP

ΕκπόλωσηAGEs

Εξωκυττάρια

Ενεργοποίησηυποδοχέων των

AGEs

ΟδόςAGEs

ROS

Διαταραγμένη έκφρασηγονιδίων

Τροποποίησηπρωτεϊνών

Ενδοκυττάρια

NADPH

NADPH

GSSG 2 GSH

NADP–

NADP–

Αναγωγάσητης αλδόζης

SDH

Σορβιτόλη Ωσμωτικήκαταπόνηση

ΦρουκτόζηΔιέγερση οδώνσηματοδότησης

PAI-1, VEGF,NF-kβ, TGF-β

Φλεγμονή


ουσιών με διαφορετικές φυσικοχημικές ιδιότητες. Ωστόσο όλες οι μορφές AGEs έχουν ως κοινή παθοφυσιολογία τη σύνδεση ουσιών με τη γλυκόζη.

Έχει παρατηρηθεί ότι οι πρωτεΐνες της μυελίνης ουσίας, της τουμπουλίνης και τα νευροϊνίδια υφίστανται γλυκοζυλίωση, όταν εκτίθενται σε υπεργλυκαιμία. Eπίσης υφίστανται γλυκοζυλίωση το κολλαγόνο του περινευρίου και τα κλάσματα της βασικής μεμβράνης του τοιχώματος των αγγείων. Eπιπρόσθετη διαταραχή δημιουργείται, επειδή η αλβουμίνη και άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος μπορούν να διαπεράσουν το φραγμό διάχυσης, όταν γλυκοζυλιώνονται. Όταν τα συστατικά του τοιχώματος των αγγείων, όπως η μεμβράνη των κυττάρων και η βασική μεμβράνη των αγγείων γλυκοζυλιώνονται, η διέλευση και ο φραγμός διάχυσης διάφορων πρωτεϊνών μπορεί να αλλοιώνεται. Kάτω από αυτές τις συνθήκες οι ουσίες που διαπέρα-σαν το φραγμό μπορούν να προάγουν την ενεργή αναγέννηση των νευρικών ινών στα περιφερικά νεύρα.

H γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου του περινευρίου μπορεί να διαταράσσει τη διαβατότητα του περινευρίου και να οδηγεί, μέσω συσσώρευσης ουσιών, στην πίεση των διαπερινεύριων αρτηριολίων με συνέπεια ενδονεύρια ισχαιμία. H γλυκοζυλίωση της τουμπουλίνης και των νευροϊνιδίων μπορεί να συσχετίζεται στενά με τη διαταρα-χή της μεταφοράς δομικών πρωτεϊνών στους άξονες των νευρικών κυττάρων, γεγονός το οποίο έχει παρατηρηθεί κατ’ επανάληψη στην πειραματική διαβητική νευροπάθεια. Aυτές οι διαταραχές μπορεί να συμβάλλουν στη χαρακτηριστική ατροφία των περιφερικών (άπω) τμημάτων των νευραξόνων και την ατροφία των εμμύελων νευρικών ινών στα πειραματόζωα με ΣΔ τύπου 1. Tα προϊόντα γλυκοζυλίω-σης μπορούν να παρεμποδίσουν τη μετακίνηση των νευροϊνιδίων, οδηγώντας με αυτό τον τρόπο σε ατροφία των άπω τμημάτων των νευραξόνων και αναγέννηση των νευρικών κυττάρων. H γλυκοζυλί-ωση των πρωτεϊνών της μυελίνης μπορεί επίσης να καταστήσει τη μεμβράνη της μυελίνης ευαίσθητη σε εξωτερικές βλάβες ή περιβαλ-λοντικές επιδράσεις και, συνεπώς, να οδηγήσει στην απομυελίνωση.

Σε ανοσοϊστοχημικές μελέτες βρέθηκαν αντισώματα προς τις εξιτολ-λυσίνη και γλυκοζυλιωμένες πρωτεΐνες στα ενδονεύρια αγ-γεία, στη βασική μεμβράνη του περινευρίου, στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του Schwann και στο κυτταρόπλασμα των αξόνων. O


πιθανός ρόλος της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης ενισχύεται και από το ότι η χορήγηση σε διαβητικά ποντίκια αμινογουανιδίνης, που εί-ναι αναστολέας της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης, βελτιώνει την τα-χύτητα αγωγής και την κυκλοφορία αίματος στα νεύρα.

H αναστολή του ενζύμου glyoxalase-1 έχει ως αποτέλεσμα τη μει-ωμένη συσσώρευση AGEs στους ιστούς μέσω απόσυρσης της πρό-δρομης ουσίας methylglyoxal, η οποία προάγει το σχηματισμό των AGEs και έχει θεωρηθεί ότι επηρεάζει τη λειτουργία των μιτοχον-δρίων. Επιπλέον φαίνεται να μην υπάρχει συσχέτιση μεταξύ των κυ-κλοφορούντων επιπέδων του soluble RAGE και της διαβητικής νευ-ροπάθειας (περιφερικής και του αυτονόμου νευρικού συστήματος). Τα RAGE αποτελούν υποδοχείς των AGEs και διακρίνονται είτε σε κυκλοφορούντα είτε σε συνδεόμενα με την κυτταρική μεμβράνη.

Οδός πολυολών

Η ενεργοποίηση της οδού των πολυολών σε καταστάσεις υπεργλυ-καιμίας διαπιστώθηκε για πρώτη φορά πριν από 40 χρόνια περίπου. Στην οδό των πολυολών γίνονται δύο διαδοχικές αντιδράσεις. Στην πρώτη μετατρέπεται η γλυκόζη σε σορβιτόλη με την ενεργοποίηση του ενζύμου αναγωγάση της αλδόζης. Yπό συνθήκες ενδοκυττάριας υπεργλυκαιμίας αυτή η οδός ενεργοποιείται και η σορβιτόλη συσ-σωρεύεται στο κυτταρόπλασμα των ιστών. Στη δεύτερη αντίδραση γίνεται μετατροπή της σορβιτόλης σε φρουκτόζη με την ενεργοποί-ηση του ενζύμου αφυδρογονάση της σορβιτόλης (Εικόνα 1).

H σορβιτόλη, όταν συσσωρεύεται, αυξάνει την ενδοκυττάρια ω-σμωτική πίεση, διότι διαπερνά δύσκολα τη μεμβράνη του κυττάρου και αρχικά είχε υποτεθεί ότι προκαλεί βλάβη και καταστροφή του κυττάρου με την αύξηση αυτή της ωσμωτικής πίεσης. Επιπλέον η συσσώρευση της σορβιτόλης έχει ως αποτέλεσμα την αμοιβαία έλ-λειψη άλλων ενδοκυττάριων ωσμωλίων, όπως μυοϊνοσιτόλης, μπε-ταΐνης και ταυρίνης, των οποίων η έλλειψη προκαλεί σοβαρή δυ-σλειτουργία στα νεύρα. H ενεργοποίηση της οδού των πολυολών φαίνεται ότι είναι μάλλον μία αυτοπεριοριζόμενη διαταραχή. Kατά την οξεία υπεργλυκαιμία η αναγωγάση της αλδόζης ενεργοποιεί-ται και παράγει πολυόλες. Σε αυτή τη φάση έχουν βρεθεί στους νεφρούς BB ποντικών αυξημένα επίπεδα mRNA της αναγωγάσης


της αλδόζης. Στη θεραπεία με αναστολέα της αναγωγάσης της αλ-δόζης (AA) αυτή η ενεργοποίηση σταματά και παρατηρείται ελάτ-τωση τόσο της πρωτεΐνης της αναγωγάσης της αλδόζης, όσο και του αντίστοιχου mRNA. Στην επί μακρόν ενεργοποίηση της οδού των πολυολών, όπως συμβαίνει σε καταστάσεις χρόνιας υπεργλυκαιμί-ας, πιθανόν να παρεμβαίνουν επιπρόσθετοι μηχανισμοί ομοιόστα-σης με την ενεργοποίηση άλλων ρυθμιστικών ωσμωλίων ή μπορεί να μειώνεται η υψηλή δραστικότητα της οδού των πολυολών μέσω της μείωσης της έκφρασης του mRNA της αναγωγάσης της αλδό-ζης, ώστε να επιτυγχάνεται ωσμωτική ισορροπία. Tα ανωτέρω συ-νηγορούν υπέρ του ότι η αυξημένη ωσμωτική πίεση έχει ένα μάλ-λον περιορισμένο ρόλο στην ανάπτυξη νευροπάθειας και στο ότι η αναγωγάση της αλδόζης μπορεί να δρα ως ρυθμιστής της ενδο-κυττάριας ωσμωτικής πίεσης.

Φρουκτοζυλίωση

Tα τελευταία χρόνια έγινε αντικείμενο εντατικής έρευνας η κα-λούμενη φρουκτοζυλίωση. Mέσω της ενεργοποίησης της οδού των πολυολών παρατηρείται ενδοκυττάρια συσσώρευση φρουκτόζης στα νεύρα (Εικόνα 1). Aποτελεί δε η φρουκτοζυλίωση το αντίστοιχο της μη-ενζυμικής γλυκοζυλίωσης, με κύριο σάκχαρο τη φρουκτόζη. Έχει βρεθεί ότι η φρουκτοζυλίωση συμβαίνει 8-10 φορές ταχύτερα από τη γλυκοζυλίωση. H ριβόζη, καθώς και η 3-φωσφορική γλυκε-ραλδεΰδη, ενώνονται με πρωτεΐνες πολύ ταχύτερα από τη γλυκόζη. Oι ενώσεις αυτές αποτελούν το τελικό και ενδιάμεσο προϊόν της οδού των πεντοζών. Mένει να προσδιοριστεί ο ακριβής ρόλος της φρουκτοζυλίωσης στην παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας.

Διακυλ-γλυκερόλη και πρωτεϊνική κινάση C

O Greene περιέγραψε το συνδυασμό της αυξημένης δραστικότη-τας της οδού των πολυολών με τη διαταραχή του μεταβολισμού της διακυλ-γλυκερόλης και την ελαττωμένη δραστικότητα της πρωτεϊνικής κινάσης C. Eπίσης υποστήριξε ότι ο συνδυασμός αυτών των διατα-ραχών οδηγεί σε ελαττωμένη δραστικότητα της Na+K+-ATPάσης.

Γενικότερα από τη βιβλιογραφία έχουν προκύψει τα ακόλου-


θα: Η ελαττωμένη δραστικότητα της PKC που παρατηρήθηκε στο νευρικό ιστό φαίνεται να είναι παράδοξη, διότι στους νεφρούς και στον αμφιβληστροειδή παρατηρήθηκε αυξημένη δραστικότητα. Ω-στόσο ελαττωμένη δραστικότητα της PKC παρατηρήθηκε σε μελέ-τη με πειραματόζωα, η οποία δε συσχετίστηκε με την ελαττωμένη δραστικότητα της Na+K+-ATPάσης, αλλά αποδόθηκε σε διαταρα-χές της αιμάτωσης των αγγείων των νεύρων. Σε άλλη μελέτη επίσης σε πειραματόζωα παρατηρήθηκε ότι η αυξημένη δραστικότητα της οδού των πολυολών προκάλεσε μειωμένη δραστικότητα της PKC-α στη μεμβράνη του νευρικού κυττάρου, ενώ βρέθηκε αυξημένη δρα-στικότητα της PKC-β που βρίσκεται στη μεμβράνη του τοιχώματος των επινεύριων αγγείων. Πιθανόν η υπεργλυκαιμία να προκαλεί δι-αφορετικές ενεργοποιήσεις των διάφορων ισομορφών της PKC και αυτές να ευθύνονται και για τα μέχρι τώρα διφορούμενα αποτελέ-σματα στο νευρικό σύστημα.

Μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ)

Το ΝΟ αποτελεί μία ελεύθερη ρίζα, της οποίας ο κύριος ρόλος είναι η αγγειοδιαστολή μετά την έκκρισή της από τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Είναι μία από τις ισχυρότερες αγγειοδιασταλτικές ουσίες και έχει θεωρηθεί ότι ασκεί αγγειοπροστατευτική δράση στο ΣΔ. Η συνθετάση του ΝΟ έχει τις εξής ισομορφές: επαγωγική (iNOS), νευρογενή (nNOS) και ενδοθηλιακή (eNOS). Από παλαιότερες με-λέτες είχε υποτεθεί ότι υπάρχει μία ελαττωμένη παραγωγή ΝΟ και μία αυξημένη παραγωγή υπεροξειδίου στις επιπλοκές του ΣΔ. Από νεότερες όμως μελέτες προέκυψε ότι στα αρχικά στάδια του ΣΔ παρατηρήθηκε αυξημένη παραγωγή ΝΟ ως αποτέλεσμα της αυξη-μένης δραστικότητας της συνθετάσης ΝΟ. Τα ανωτέρω ενισχύονται και από το ότι η έλλειψη της iNOS ή ο φαρμακευτικός αποκλεισμός της ΝΟS βελτιώνει την ταχύτητα αγωγής των νεύρων σε πειραμα-τικά πρότυπα πειραματοζώων. Επιπρόσθετα και σε μεταγένεστερα στάδια του ΣΔ, παρά την προηγούμενη αντίθετη βιβλιογραφία, σε πειραματικά πρότυπα ποντικών με έλλειψη nNOS δεν παρατηρή-θηκε αναστολή της εμφάνισης της διαβητικής περιφερικής νευρο-πάθειας (ελάττωση της αισθητικότητας και μείωση των ενδοδερμι-κών νευρικών ινών).


Οδός εξοζαμίνης

Ο μεταβολισμός της 6-φωσφορικής φρουκτόζης λόγω των αυξη-μένων κυτταροπλασματικών συγκεντρώσεών της εκτρέπεται προς την οδό της εξοζαμίνης. Το αποτέλεσμα είναι η είσοδος της UDP-γλουκοζαμίνης στον πυρήνα του κυττάρου και η αύξηση της μετα-γραφής των γονιδίων του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI-1) και του αυξητικού παράγοντα (TGF-1).

Σχηματισμός νιτρικών ενώσεων

Η υπεργλυκαιμία είναι δυνατό να ενεργοποιήσει το NF-κΒ (Nuclear Factor), ο οποίος προκαλεί αυξημένη παραγωγή NADPH και iNOS (inducible Nitric Oxide Synthase), με τελικό αποτέλεσμα την αυξημένη παραγωγή ΝΟ. Συγκεκριμένα η ενεργοποίηση της συνθετάσης (iNOS) δύναται να προκαλέσει την παραγωγή μεγάλων ποσοτήτων ΝΟ. Ο συνδυασμός του αυξημένου ανιόντος υπεροξει-δίου με την αύξηση του ΝΟ είναι δυνατό να οδηγήσει στο σχηματι-σμό του ισχυρού οξειδωτικού ανιόντος του περοξυνιτρίτη (ΟΝΟΟ–

). Το ανιόν περοξυνιτρίτη είναι κυτταροτοξικό, επειδή μπορεί να προκαλέσει οξείδωση των σουλφιδριλικών ομάδων των πρωτεϊνών, υπεροξείδωση των λιπιδίων και σχηματισμό νιτρικών ενώσεων με αμινοξέα, όπως η τυροσίνη (νιτροτυροσίνη). Να σημειωθεί ότι η τε-λευταία είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά ενδοκυττάριων μηνυμάτων μέσω διάφορων οδών. Ο σχηματισμός του περοξυνιτρίτη τεκμηριώ-νεται εμμέσως από την ανίχνευση της νιτροτυροσίνης, η οποία έχει ανιχνευτεί στο πλάσμα υγιών ατόμων κατά τη διάρκεια υπεργλυ-καιμικού clamp αλλά και σε διαβητικούς τύπου 2 κατά τη διάρκεια μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.

Ο σχηματισμός περοξυνιτρίτη είναι δυνατό να προκαλέσει ρήξη της διπλής έλικας του DNA (single-strand breakage). Με τον τρόπο αυτό ενεργοποιείται υποχρεωτικά η πολυμεράση της πολυADP-ρι-βόζης. Η ενεργοποίηση του ενζύμου αυτού προκαλεί στη συνέχεια έλλειψη του NAD+, επιβράδυνση της γλυκολυτικής οδού, μείωση του σχηματισμού ΑΤΡ και απενεργοποίηση του ενζύμου GAPDH (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, ένζυμο της γλυκολυτικής οδού) λόγω της ADP ριβοζυλίωσής του.


Λόγω της ενεργοποίησης αυτού του μηχανισμού προκαλείται οξεία δυσλειτουργία των κυττάρων του ενδοθηλίου στα αγγεία α-σθενών με ΣΔ. Η εμφάνιση της δυσλειτουργίας του ενδοθηλίου των αγγείων (vasa nevrorum) είναι δυνατό να προκαλέσει στη συνέχεια διαταραχές αιμάτωσης των νεύρων και δυσλειτουργία αυτών και γι’ αυτό το λόγο έχει προταθεί ως πιθανός παθογενετικός μηχανισμός της διαβητικής νευροπάθειας.

Ο ρόλος της πολυμεράσης της πολυADP-ριβόζης στην παθογένεια της ΔΝ έχει διερευνηθεί τα τελευταία χρόνια και πιθανόν να αποτε-λεί ένα κομβικό σημείο στην ανάπτυξη της διαβητικής νευροπάθειας.


Η διαβητική νευροπάθεια αποτελεί μία συχνή και δύσκολη στην αντιμετώπισή της επιπλοκή του ΣΔ. Η υπεργλυκαιμία και η έλλειψη ινσουλίνης θεωρούνται ως οι κύριοι παθογενετικοί μηχανισμοί. Η προσπάθεια για επίτευξη άριστου μεταβολικού ελέγχου αποτελεί τη μόνη θεραπευτική αντιμετώπιση σήμερα. Ωστόσο η έρευνα για την ανεύρεση κομβικών σημείων πέραν των οποίων θα είναι δυνατή η αναστολή ανάπτυξης της διαβητικής νευροπάθειας με τη χορήγηση κατάλληλων φαρμακευτικών ουσιών, πιθανόν να προσφέρει στο ά-μεσο μέλλον και άλλες θεραπευτικές δυνατότητες. Πολλές νέες α-νακαλύψεις έχουν σημειωθεί τα τελευταία χρόνια στους αιτιοπαθο-γενετικούς μηχανισμούς της διαβητικής νευροπάθειας.


1. Brouwers O, Niessen PM, Ferreira I, Miyata T, Scheffer PG, Teerlink T, et al. Overexpression of glyoxalase-I reduces hyperglycemia-induced levels of advanced glycation end products and oxidative stress in diabetic rats. J Biol Chem 2011, 286: 1374-1380

2. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic com-plications. Nature 2001, 414: 813-820

3. Chilelli NC, Burlina S, Lapolla A. AGEs, rather than hyperglycemia, are responsible for microvascular complications in diabetes: a “glycoxidation-centric” point of view. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013, 23: 913-919

4. Διδάγγελος Τ, Καραμήτσος Δ. Διαβητική νευροπάθεια. Από: Καραμή-τσος ΔΘ (επιστ. έκδ.): Διαβητολογία. Εκδ Σιώκης, Αθήνα 2009: 255-307


5. Dvornik E, Simard-Duquesne N, Krami M, Sestanj K, Gabbay KH, Kinoshita JH, et al. Polyol accumulation in galactosemic and diabetic rats: control by an aldose reductase inhibitor. Science 1973, 182: 1146-1148

6. Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev 2013, 93: 137-188

7. Greene DA, Lattimer SA. Protein kinase C agonists acutely normal-ize decreased ouabain-inhibitable respiration in diabetic rabbit nerve: implications for (Na,K)-ATPase regulation and diabetic complications. Diabetes 1986, 35: 242-245

8. Humpert PM, Papadopoulos G, Schaefer K, Djuric Z, Konrade I, Mor-cos M, et al. sRAGE and esRAGE are not associated with peripheral or autonomic neuropathy in type 2 diabetes. Horm Metab Res 2007, 39: 899-902

9. Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2003, 26: 1895-1901

10. Μυγδάλης ΗΝ. Παθογένεια της διαβητικής νευροπάθειας. Από: Μυ-γδάλης ΗΝ (επιστ. έκδ.): Διαβητική Νευροπάθεια., Εκδ ΖΗΤΑ, Αθήνα 2008: 29-52

11. Obrosova IG, Li F, Abatan OI, Forsell MA, Komjáti K, Pacher P, et al. Role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in diabetic neuropathy. Diabetes 2004, 53: 711-720

12. Rollo J. Cases of Diabetes Mellitus. London, C Dilly, 179813. Shaw JE, Zimmet PZ. Epidemiology of diabetic neuropathy. Diabetes

Rev 1999, 245-25214. Sytze Van Dam P, Cotter MA, Bravenboer B, Cameron NE. Pathogen-

esis of diabetic neuropathy: focus on neurovascular mechanisms. Eur J Pharmacol 2013, 719: 180-186

15. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neu-ropathy. Diabetes Metab Rev 1995, 11: 193-225

16. Zenker J, Ziegler D, Chrast R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci 2013, 36: 439-449

17. Zochodne DW, Misra M, Cheng C, Sun H. Inhibition of nitric oxide synthase enhances peripheral nerve regeneration in mice. Neurosci Lett 1997, 228: 71-74

Επιδημιολογία του διαβητικού ποδιού

Χ.Ν. Μανές

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο όρος «Διαβητικό Πόδι» χρησιμοποιείται ευρέως και περιλαμ-βάνει κάθε βλάβη στα πόδια των διαβητικών ασθενών κάτω από την ποδοκνημική άρθρωση (έλκος, γάγγραινα), που εμφανίζεται ως α-ποτέλεσμα του διαβήτη ή των επιπλοκών του (International Working Group on the Diabetic Foot, 1999).

H ύπαρξη προβλημάτων στα πόδια και η συσχέτισή τους με το σακχαρώδη διαβήτη εντάσσεται στο 19ο αιώνα. Κατά τη διάρκεια του 19ου αιώνα και για ένα μεγάλο μέρος του 20ού αιώνα οι πα-θήσεις των κάτω άκρων σε διαβητικούς ασθενείς δεν αναφέρονται, όπως σήμερα, ως «διαβητικό πόδι» ή ως «έλκος διαβητικού ποδιού», αλλά ως «γάγγραινα στο διαβητικό πόδι» ή ως «διαβητική γάγγραι-να». Δε γίνεται επίσης σημαντική διάκριση προγνωστικά και θερα-πευτικά μεταξύ γάγγραινας και ελκών (νευροπαθητικής βλάβης). Επιπλέον δε σημειώνεται η ύπαρξη λοίμωξης στις διάφορες περι-γραφές των βλαβών στα πόδια. Η εφαρμογή μεθόδων για άσηπτες χειρουργικές επεμβάσεις βελτίωσε την έκβαση των ακρωτηριασμών, αλλά η χειρουργική επέμβαση παρέμεινε μια επικίνδυνη επέμβα-ση μέχρι την ανακάλυψη της ινσουλίνης. Η θεραπεία με ινσουλίνη μείωσε τον κίνδυνο από την επέμβαση και η διαβητική κετοοξέωση έχει πλέον αντικατασταθεί από τη λοίμωξη ως η κύρια αιτία θνησι-μότητας των διαβητικών.

Οι αυξημένες απαιτήσεις όσον αφορά την αντιμετώπιση των βλαβών στα διαβητικά πόδια μετά την εισαγωγή της ινσουλίνης στη δεκαετία του 1920 οδήγησαν τον ιατρικό κόσμο σε ανάληψη πρω-τοβουλιών, όσον αφορά την πρόληψη και τη φροντίδα για την απο-τροπή της εμφάνισης του «διαβητικού ποδιού». Οι δράσεις αυτές

374 Χ.Ν. Μανές

περιλάμβαναν κυρίως την εκπαίδευση των ασθενών στη φροντίδα των ποδιών. Η συνεχής έμφαση στην ισχαιμία και τη λοίμωξη, ως τις κύριες αιτίες των διαβητικών βλαβών, οδήγησε σε παραμέληση του ρόλου της νευροπάθειας. Κατά συνέπεια, η διαχείριση του δια-βητικού νευροπαθητικού έλκους είχε εισέλθει σε μια παρατεταμένη περίοδο στασιμότητας των θεραπευτικών εφαρμογών παρά τις προ-όδους σε σημαντικούς τομείς που σημειώνονται κατά την περίοδο αυτή και αφορούν κυρίως τη διαχείριση της γλυκαιμίας των ασθε-νών με διαβήτη. Η αναγνώριση του ρόλου της νευροπάθειας στην παθογένεια των διαβητικών ελκών έρχεται μετά τη δεκαετία του 1990 μετά από σημαντικές επιδημιολογικές έρευνες, εφόσον είναι ήδη δυνατή και αποδεκτή η ανίχνευση των νευροπαθητικών αλλοι-ώσεων με απλή κλινική εξέταση.

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ

Στην εποχή μας έχει αναγνωριστεί πια ότι η νοσηρότητα σχετι-κά με τα κάτω άκρα των διαβητικών ασθενών συμβάλλει σημαντικά στην οικονομική επιβάρυνση του κοινωνικού κράτους και των δομών του. Έχει εκφραστεί δε η άποψη ότι κανένα σύστημα υγείας δεν θα μπορέσει στο μέλλον να αντέξει την επιβάρυνση από το «διαβητικό πόδι». Με βάση τον ορισμό που προαναφέρθηκε μπορούν να υπάρ-ξουν αποδεκτές επιδημιολογικές μελέτες για το «Διαβητικό Πόδι». Ωστόσο και πριν την εμφάνιση του ορισμού εμφανίζονται επιδημι-ολογικά δεδομένα για εξελκώσεις στα κάτω άκρα και ακρωτηρια-σμούς και κυρίως για τους προδιαθεσικούς παράγοντες, που συντε-λούν στην εμφάνιση των βλαβών και στην απώλεια του κάτω άκρου.

Οι επιδημιολογικές μελέτες για τη συχνότητα των διαβητικών ελκών στους διαβητικούς ασθενείς εμφανίζουν αποτελέσματα με αρκετό εύρος διακυμάνσεων. Αυτό το γεγονός είναι αποτέλεσμα κυρίως διαφορετικής μεθοδολογίας και ενίοτε τοπικών διαφορών.

Γενικά μετά την εμφάνιση πολλών επιδημιολογιών ερευνών είναι αποδεκτές από τους εποπτικούς οργανισμούς (Παγκόσμια Οργάνω-ση Υγείας - Διεθνής Ομοσπονδία για το Διαβήτη) μερικές βασικές διαπιστώσεις, π.χ. α) ότι περίπου 25% των διαβητικών ασθενών θα αναπτύξουν διαβητικό έλκος κατά τη διάρκεια της ζωής τους και β) ότι περίπου το 2% του διαβητικού πληθυσμού έχει υποστεί κάποιο

Επιδημιολογία του διαβητικού ποδιού 375

ακρωτηριασμό στη διάρκεια της ζωής του. Με επίσημο τρόπο συν-δέονται οι δύο νοσηρές καταστάσεις που αναφέρθηκαν (έλκη και ακρωτηριασμοί). Οι πρώτες αναφορές για την αιτιολογική σύνδεση των δύο καταστάσεων εμφανίζονται σε επιδημιολογικά δεδομένα καθώς, όπως έχει διαπιστωθεί, οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 15 φο-ρές μεγαλύτερο κίνδυνο να υποστούν ακρωτηριασμό από το γενικό πληθυσμό και ότι σε ποσοστό 85% των ακρωτηριασμών προηγείται η εμφάνιση έλκους στα κάτω άκρα.

Παγκόσμια η κύρια αιτία των μη τραυματικών ακρωτηριασμών είναι ο σακχαρώδης διαβήτης. Κάθε χρόνο ένα εκατομμύριο δια-βητικοί ασθενείς υφίστανται ακρωτηριασμό σε ένα ή σε δύο κάτω άκρα ως συνέπεια του διαβήτη. Δεν είναι λοιπόν παράδοξο ότι οι ακρωτηριασμοί θεωρούνται ως η πιο «φοβερή» επιπλοκή στο δια-βητικό πληθυσμό. Σε ποσοστό 85% των ακρωτηριασμών προηγείται η εμφάνιση έλκους στα κάτω άκρα.

Σε επιδημιολογικές μελέτες ο επιπολασμός (συχνότητα) των ελ-κών εμφανίζει μια διακύμανση από 1,4% - 5,9%. Η διακύμανση ο-φείλεται πολλές φορές στην επιλογή των ασθενών, π.χ. οι περισσό-τερες μελέτες περιλαμβάνουν ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη εκ των προτέρων γνωστό. Είναι όμως γνωστό πως τα έλκη στα πόδια μπορεί να είναι η κύρια αιτία στην πρώτη διάγνωση του σακχαρώ-δους διαβήτη. Στο Ηνωμένο Βασίλειο έχει διαπιστωθεί ότι σε 15% από τους ασθενείς που ακρωτηριάστηκαν η πρώτη διάγνωση δια-βήτη τέθηκε στον προεγχειρητικό έλεγχο.

Ο πληθυσμός που περιλαμβάνεται στις διάφορες έρευνες συντε-λεί στην ευρεία διακύμανση των αναφερόμενων ποσοστών ελκών σε διάφορες μελέτες. Οι πληθυσμιακές μελέτες που περιλαμβάνουν ασθενείς από αστικές, ημιαστικές και αγροτικές περιοχές είναι οι πλέον αντιπροσωπευτικές. Η πληθυσμιακή μελέτη στην Ελλάδα εμ-φανίζει ποσοστό 4,8% διαβητικών ασθενών με εξέλκωση, ενώ αντί-στοιχα είναι και τα ποσοστά στη Μ. Βρετανία από τους Walters και συν (1992) και Reid και συν (Καναδά) το 2006 με ανάλογη μεθοδο-λογία. Οι μελέτες αυτές περιλαμβάνουν άμεση εξέταση των ασθενών.

Σε μελέτες, όπου εξετάστηκαν μόνο ασθενείς που προσέρχονται στα εξωτερικά ιατρεία νοσοκομείων, εμφανίζονται διαφορετικά α-ποτελέσματα για τη συχνότητα των ελκών σε σχέση με τις πληθυ-σμιακές μελέτες π.χ. δεδομένα από το Βαλκανικό χώρο σε μεγάλο


δείγμα ασθενών (1500 περίπου) των εξωτερικών Ιατρείων αναφέρουν ότι το ποσοστό ασθενών με έλκος στα πόδια ανερχόταν σε 7,5%.

Η πλειονότητα των παθήσεων των κάτω άκρων σε διαβητικούς ασθενείς αντιμετωπίζεται σε επίπεδο εξωτερικών Ιατρείων. Προ-κειμένου να ερευνηθεί η συχνότητα των βλαβών που εμφανίζονται στα πόδια των διαβητικών ασθενών πραγματοποιήθηκε έρευνα στις ΗΠΑ (έτη 1999-2000), που περιλάμβανε αντιπροσωπευτικό δείγμα πληθυσμού. Για το σκοπό αυτό ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν να βασιστεί σε συγκεκριμένο γεωγραφικά καθορισμένο πληθυσμό, και εξετάστηκαν ασθενείς ανεξάρτητα από το επίπεδο περίθαλψης τους, π.χ. εξωτερικό ιατρείο Νοσοκομείου, οικογενειακός ιατρός κ.λπ., α-νεξάρτητα επίσης από τόπο κατοικίας (αστική ή αγροτική περιοχή κ.λπ.), από την καταγωγή (ευρωπαϊκής καταγωγής ή αφρικανικής καταγωγής Αμερικανοί κ.λπ.). Ο σχεδιασμός αυτός πληρούσε τους όρους της πληθυσμιακής έρευνας. Το αποτέλεσμα της έρευνας ήταν ότι βρέθηκαν διαβητικά έλκη κατά την ώρα της εξέτασης ή ανα-φέρονταν στο ιστορικό των ασθενών σε ποσοστό 7,7% (συνολικά).

Η εμφάνιση νέων περιπτώσεων (incidence) διαβητικών ελκών εμφανίζει επίσης ευρείες διακυμάνσεις. Σε μελέτες από το Ηνωμένο Βασίλειο υπολογίζεται ότι ποσοστό 2,2% του πληθυσμού θα εμφα-νίζει διαβητικό έλκος κάθε χρόνο (Abbott και συν, 2002). Ανάλογα ποσοστά (2,5%) αναφέρονται και σε μελέτη από τη Σλοβακία (Vozár και συν, 1997). Στη μελέτη που προαναφέρθηκε (ΗΠΑ 1990-2000), διερευνήθηκαν και οι νοσηρές καταστάσεις που συνδέονται με την εμφάνιση των ελκών. Διαπιστώθηκε ότι «αναίσθητο πόδι», δηλ. πόδι με ανεπαρκή αντίληψη πόνου, αφής κ.λπ., εμφάνιζε το 28,5% του πληθυσμού. Επίσης περιφερική αγγειακή νόσος (σφυροβραχιόνι-ος δείκτης < 9) διαπιστώθηκε σε ποσοστό 9,5% του εξετασθέντος πληθυσμιακού δείγματος. Αντίστοιχα βρέθηκε στην ίδια μελέτη ότι άτομα μη διαβητικά εμφάνιζαν περιφερική αγγγειοπάθεια ή σημεία μειωμένης αισθητικότητας στα κάτω άκρα σε πολύ μειωμένα πο-σοστά (περίπου 50%) σε σύγκριση με τους διαβητικούς ασθενείς.

Η προσφορά της επιδημιολογίας έγκειται και στη διερεύνηση των προδιαθεσικών παραγόντων για την υπό μελέτη νοσηρή κατά-σταση. Στα διαβητικά έλκη είναι πλέον καθιερωμένη η γνώση ότι απαιτείται η παρουσία συνόλου προδιαθεσικών καταστάσεων για την εμφάνιση της εξέλκωσης. Οι κύριοι παράγοντες που οδηγούν


στην εμφάνιση ελκών, όπως διαπιστώνεται στο πλείστον των επιδη-μιολογικών ερευνών, είναι η νευροπάθεια και η περιφερική αγγει-ακή νόσος. Όμως έχει διαπιστωθεί επιπλέον πως κανείς από τους δύο παραπάνω παράγοντες δεν προκαλεί εμφάνιση εξέλκωσης αν δεν συνυπάρχει κάποιου είδους τραυματισμός. Σε μελέτη που έγινε ταυτόχρονα σε Μ. Βρετανία και ΗΠΑ διαπιστώθηκε πως ο πιο κοι-νός συνδυασμός παραγόντων που συντελούν στην εμφάνιση εξέλ-κωσης ήταν η «τριάδα» περιφερική νευροπάθεια, δυσμορφία στα κάτω άκρα και τραύμα.

Άλλοι παράγοντες που συνδέονται με την εμφάνιση διαβητικών ελκών είναι η εθνικότητα και το φύλο. Στις δυτικές χώρες βρέθηκε πως οι άνδρες με σακχαρώδη διαβήτη εμφανίζουν συχνότερα έλκη στα κάτω άκρα, αυτό το εύρημα όμως δεν επιβεβαιώθηκε από άλ-λες μελέτες. Σε περιπτώσεις όπου εξετάστηκαν μεικτοί πληθυσμοί από Ευρωπαίους, Ασιάτες και Αφρικανούς διαπιστώθηκε ότι οι ε-ξελκώσεις στα κάτω άκρα εμφανίζονται συχνότερα στον ευρωπαϊ-κό πληθυσμό. Ωστόσο πιο ισχυρός «ανεξάρτητος» παράγοντας για την εμφάνιση έλκους είναι το ιστορικό εξέλκωσης και ο προηγού-μενος ακρωτηριασμός.

Η ηλικία διαδραματίζει επίσης σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση διαβητικών ελκών. Δεδομένα από εξιτήρια νοσοκομείων στις ΗΠΑ δείχνουν ότι οι νοσηλείες ασθενών με διαβητικά έλκη αυξάνονται με την αύξηση της ηλικίας (π.χ. 11,2/1000 ασθενείς σε άτομα άνω των 73 ετών, ενώ σε άτομα ηλικίας 0-44 ετών οι αντίστοιχες νοση-λείες ανέρχονταν σε 6,4/1000 ασθενείς). Σε στοιχεία από την ίδια πηγή προκύπτει ότι μεταξύ των ετών 1993 και 2002 υπήρξε μείωση των νοσηλειών για διαβητικά έλκη από 8,5/1000 ασθενείς το 1993 σε 6,2/1000 ασθενείς το 2002.

Η απουσία προγνωστικής αξίας για την εμφάνιση εξελκώσεων των νευροπαθητικών συμπτωμάτων, που προαναφέρθηκε ως αποτέ-λεσμα των επιδημιολογικών ερευνών, καθιστά επιτακτική την ανάγκη κλινικής εξέτασης των διαβητικών ποδιών για τον εντοπισμό ατό-μων υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ελκών. Έχει ερευνηθεί επίσης η δυνατότητα ορισμένων διαγνωστικών δοκιμασιών ή σημείων να προδικάζουν την εμφάνιση εξέλκωσης σε διαβητικούς ασθενείς. Οι μελέτες αναφέρουν ότι δοκιμασίες που σχετίζονται με τη διάγνωση της νευροπάθειας (π.χ. βιοθεσιόμετρο, μονοϊνίδια, αισθητικές δια-


ταραχές και μειωμένα αντανακλαστικά) εμφανίζουν σημαντική συ-σχέτιση με τη μελλοντική εμφάνιση ελκών. Στην ίδια μελέτη επίσης διαπιστώθηκε ότι η ύπαρξη αυξημένων πιέσεων στον άκρο πόδα ήταν ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για την εμφάνιση ελκών. Αντίθετα η ύπαρξη συμπτωμάτων νευροπάθειας δε συνδυαζόταν με μελλοντική εμφάνιση ελκών.


Τα τελευταία χρόνια έχει γίνει μεγάλη πρόοδος στην κατανό-ηση της παθογένειας των προβλημάτων του «Διαβητικού Ποδιού». Η συμβολή της επιδημιολογίας ήταν καταλυτική. Επιβεβαιώθηκαν παράγοντες που συμβάλλουν στην εμφάνιση ελκών και άλλοι α-πορρίφθηκαν. Ακόμα συνεχίζεται όμως η έρευνα στον τομέα της πρόληψης με κύριο σημείο τη μείωση των ακρωτηριασμών, αφού ε-ντοπιστούν τα άτομα που είναι σε κίνδυνο. Η αναμενόμενη αύξηση των ατόμων με διαβήτη παγκόσμια σε επίπεδα που δικαιολογούν τη χρήση του όρου πανδημία δικαιολογεί την επίμονη σύσταση των εποπτικών Οργανισμών παγκόσμια για ένα πληθυσμό διαβητικών αυξημένο μεν αλλά με λιγότερα προβλήματα στα πόδια.


1. Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J, et al. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002, 19: 377-384

2. Boulton AJ. The diabetic foot: grand overview, epidemiology and patho-genesis. Diabetes Metab Res Rev 2008, 24(suppl 1): S3-6

3. Connor H. Some historical aspects of diabetic foot disease. Diabetes Metab Res Rev 2008, 24(suppl 1): S7-13

4. Cook JJ, Simonson DC. Epidemiology and Health Care Cost of Diabetic Foot Problems. In: Veves A, et al (eds): The Diabetic Foot: Medical and Surgical Management. Springer Science+Business Media, LLC, 2012: 17-30

5. Crawford F, Inkster M, Kleijnen J, Fahey T. Predicting foot ulcers in patients with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Q J Med 2007, 100: 65-86

6. Gregg EW, Sorlie P, Paulose-Ram R, Gu Q, Eberhardt MS, Wolz M,


et al. Prevalence of lower-extremity disease in the US adult population ≥40 years of age with and without diabetes: 1999-2000 national health and nutrition examination survey. Diabetes Care 2004, 27: 1591-1597

7. LeMaster JW, Reiber GE. Epidemiology and Economic Impact of Foot Ulcers. In: Boulton AJM, Cavanagh PR, Rayman G (eds): The Foot in Diabetes. J Wiley and Sons, Chichester 2007: 1-16

8. Manes C, Papazoglou N, Sossidou E, Soulis K, Milarakis D, Satsoglou A, et al. Prevalence of diabetic neuropathy and foot ulceration: iden-tification of potential risk factors - A population-based study. Wounds 2002, 14: 11-15

9. Μανές Χ. Διαβητική νευροπάθεια. Από: Βογιατζόγλου Δ. (επιστ. έκδ): Το Διαβητικό Πόδι. Ιατρικές Εκδόσεις, Γιάννης Β. Παρισιάνος, Αθήνα 2008: 168-175

10. Reiber GE, McFarland LV. Epidemiology and Health Care Costs for Diabetic Foot Problems. In: Veves A, Giurini JM, LoGerfo FW (eds): The Diabetic Foot. Humana Press, Totowa 2006: 39-50

11. Vozár J, Adamka J, Holéczy P, Šeilingerová R. Diabetics with foot le-sions and amputations in the region of “Horný Žitný Ostrov” 1993-1995. Diabetologia 1997, 40(suppl 1): A465

Έλκος διαβητικού ποδιού

Ελπίδα Π. Αθανασοπούλου, Ν.Κ. Τεντολούρης

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ

Ως έλκος ορίζεται η οποιαδήποτε λύση της συνέχειας του δέρ-ματος. Τα έλκη μπορεί να είναι επιφανειακά ή ολικού πάχους, να επεκτείνονται δηλαδή στο χόριο και τον υποδόριο ιστό. Τα έλκη στα άτομα με διαβήτη είναι κατά κανόνα ολικού πάχους και συχνά μπορεί να επεκτείνονται και στους εν τω βάθει ιστούς (μυς, περι-τονίες, αρθρώσεις και οστά). Ο επιπολασμός του έλκους στους α-σθενείς με σακχαρώδη διαβήτη υπολογίζεται στο 4-10%. Περίπου 5% των διαβητικών ατόμων με διαβήτη έχει ιστορικό εξέλκωσης, ενώ η πιθανότητα ένα άτομο με διαβήτη να εμφανίσει έλκος κατά τη διάρκεια της ζωής του είναι της τάξης του 15%. Η πιθανότητα εμφάνισης έλκους είναι αυξημένη σε ασθενείς με μεγάλη διάρκεια διαβήτη, κακή γλυκαιμική ρύθμιση και σε άτομα που εμφανίζουν άλλες μικρο- και μακρο-αγγειοπαθητικές επιπλοκές της νόσου. Τα νεότερα σε ηλικία άτομα προσβάλλονται λιγότερο συχνά σε σχέ-ση με τα μεγαλύτερα. Ακόμα διαφορές στον επιπολασμό παρατη-ρούνται και μεταξύ διαφορετικών φυλών, με τη μαύρη και ινδιάνι-κη φυλή να προσβάλλονται συχνότερα σε σχέση με τη λευκή. Δεν υπάρχει σημαντική διαφορά ανάμεσα στο διαβήτη τύπου 1 και 2.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ

Η εκδήλωση ενός έλκους στο πόδι διαβητικού ασθενούς αποτε-λεί σύνθετη διαδικασία. Κυριότερος αιτιολογικός παράγοντας είναι η διαβητική νευροπάθεια, με τη μορφή της περιφερικής αισθητικής και κινητικής νευροπάθειας και της νευροπάθειας του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Επίσης σημαντική θέση κατέχει η περιφερι-

382 Ελπίδα Π. Αθανασοπούλου, Ν.Κ. Τεντολούρης

κή αρτηριοπάθεια, η οποία εμφανίζεται πιο συχνά σε διαβητικούς ασθενείς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Απαραίτητη ωστόσο προϋπόθεση, για να εκδηλωθεί το έλκος, είναι ο τραυματισμός, ο οποίος μπορεί να είναι ενδογενής (υπερκερατώσεις, τυλώδης ιστός) ή εξωγενής (τραυματισμός, έγκαυμα), ο οποίος πρέπει να επιδράσει σε ένα πόδι με τους ανωτέρω παράγοντες κινδύνου, ώστε να εκδη-λωθεί εξέλκωση.

Πιο αναλυτικά, η διαβητική νευροπάθεια τόσο η περιφερική αι-σθητική και κινητική, καθώς και του αυτόνομου νευρικού συστήμα-τος, δημιουργούν πρόσφορο έδαφος για την πρόκληση εξέλκωσης. Μάλιστα υπολογίζεται ότι το ποσοστό συμμετοχής της νευροπάθει-ας στην εξέλκωση είναι της τάξης του 80-85%. Στους ασθενείς με βαριά περιφερική νευροπάθεια η αίσθηση του πόνου, της θερμο-κρασίας και της πίεσης είναι μειωμένη ή και καταργημένη. Κάτι τέ-τοιο διαπιστώνεται από την κλινική εξέταση του ποδιού. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα, τα άτομα να δυσκολεύονται ή και να αδυνατούν να αντιληφθούν τα βλαπτικά ερεθίσματα στα οποία εκτίθενται τα άκρα τους. Η συνυπάρχουσα μείωση της εν τω βάθει αισθητικότη-τας μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικό βάδισμα, το οποίο επιφορ-τίζει ακόμα περισσότερο συγκεκριμένες περιοχές του πέλματος που δέχονται γενικά μεγάλη πίεση (πελματιαία επιφάνεια του μεγάλου δακτύλου, κεφαλές μεταταρσιών). Επιπλέον η βλάβη των κινητικών νεύρων έχει ως συνέπεια την ατροφία και την αδυναμία των μικρών μεσόστεων μυών του άκρου ποδός και ενίοτε της πελματιαίας απο-νεύρωσης. Το αποτέλεσμα είναι η αλλαγή της ανατομίας του ποδιού, με χαρακτηριστικές παραμορφώσεις τη γαμψοδακτυλία, τη σφυρο-δακτυλία και την ανύψωση της ποδικής καμάρας. Επίσης παρατη-ρείται προβολή των κεφαλών των μεταταρσίων και μετακίνηση του υποδόριου λίπους από τις κεφαλές των μεταταρσίων προς τις βάσεις των δακτύλων. Τέλος η προσβολή του κολλαγόνου των αρθρώσεων από την υπεργλυκαιμία, μέσω μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης, μειώνει την κινητικότητα των αρθρώσεων επιβαρύνοντας περισσότερο τις επιφορτισμένες περιοχές του πέλματος. Οι περιοχές που δέχονται μεγάλες πιέσεις αναπτύσσουν τελικά αντιδραστική υπερκεράτωση της επιδερμίδας, η οποία αποτελεί ενδογενή παράγοντα τραυματι-σμού, αφού πρακτικά λειτουργεί ως ξένο σώμα στο πέλμα.

Η διαταραγμένη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος

Έλκος διαβητικού ποδιού 383

συμβάλλει με δύο τρόπους στην αύξηση του κινδύνου για εξέλκω-ση. Κατ’ αρχάς υπολειτουργούν οι ιδρωτοποιοί αδένες του ποδιού, επειδή δέχονται νεύρωση από το περιφερικό αυτόνομο νευρικό σύ-στημα, με αποτέλεσμα την ξηροδερμία και, σε συνδυασμό με τις αυξημένες πιέσεις, την πρόκληση υπερκερατώσεων και τραυματι-σμού. Έπειτα έχει παρατηρηθεί ότι διαταράσσεται και η δερματική μικροκυκλοφορία δημιουργώντας συνθήκες μειωμένης παροχής ο-ξυγόνου στο δέρμα. Αντιρροπιστικά, διατείνονται οι επιπολής φλέ-βες, δημιουργούνται αναστομώσεις και το πόδι γίνεται θερμότερο, εκθέτοντάς το σε μεγαλύτερο κίνδυνο.

Αναφορικά με την περιφερική αρτηριοπάθεια, είναι γεγονός ότι αυτή προσβάλλει 2-8 φορές συχνότερα τα άτομα με διαβήτη σε σύ-γκριση με το γενικό πληθυσμό, ενώ το ποσοστό συμμετοχής της στο έλκος του διαβητικού ποδιού είναι της τάξης του 15-20% και είναι μεγαλύτερο στα ηλικιωμένα άτομα. Μαζί με τη νευροπάθεια απο-τελούν τους κυριότερους προδιαθεσικούς παράγοντες για το διαβη-τικό πόδι. Η επάρκεια της περιφερικής κυκλοφορίας αποτελεί τον κυριότερο παράγοντα για την έκβαση ενός έλκους.

Άλλοι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση ενός έλκους είναι το ιστορικό προηγούμενης εξέλκωσης ή ακρωτηριασμού, η αρθρο-πάθεια Charcot, η διαβητική νεφροπάθεια, το κάπνισμα, το οίδημα των κάτω άκρων, η μειωμένη όραση, η απουσία οικογενειακού ή συγγενικού περιβάλλοντος και η ανεπαρκής εκπαίδευση και συμ-μόρφωση των ασθενών στις οδηγίες των ειδικών για το διαβητικό πόδι. Οι παθογενετικοί μηχανισμοί στη δημιουργία ελκών στα άτο-μα με διαβήτη απεικονίζονται στο σχήμα 1.

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ

Τα έλκη στο διαβητικό πόδι, ανάλογα με την αιτιολογία τους, διακρίνονται σε νευροτροφικά ή νευροπαθητικά, σε ισχαιμικά και σε νευρο-ισχαιμικά, όταν συνυπάρχουν νευροπάθεια και ισχαιμία. Στην περιγραφή ενός έλκους, εκτός από το είδος του, σημειώνεται το βάθος του και κατά συνέπεια οι εν τω βάθει ιστοί που ενδεχο-μένως έχουν προσβληθεί (υποδόριο, τένοντες, αρθρώσεις, οστά), η εντόπιση, το μέγεθος και η ύπαρξη ή όχι λοίμωξης. Ένα παλιότερο σύστημα ταξινόμησης των ελκών είναι το σύστημα Meggit-Wagner


(Πίνακας 1). Σχετικά πρόσφατα προτάθηκε το σύστημα του Πανε-πιστημίου του Τέξας (UT), που έχει πλεονεκτήματα έναντι του συ-στήματος των Meggit-Wagner, επειδή συνυπολογίζει στη σταδιοποί-ηση, εκτός από το βάθος, την ύπαρξη λοίμωξης και ισχαιμίας και σήμερα χρησιμοποιείται ευρέως (Πίνακας 2).

Τα νευροτροφικά έλκη συνήθως δημιουργούνται σε περιοχές του πέλματος, που δέχονται αυξημένες πιέσεις, όπως οι κεφαλές των μεταταρσίων, οι κορυφές των δακτύλων, περιοχές με υπερκε-ράτωση ή τυλώδη ιστό, ακόμα και περιοχές που δέχονται αυξημέ-νες πιέσεις λόγω παραμόρφωσης του ποδιού (π.χ. βλαισός μεγάλος δάκτυλος, εξοστώσεις κ.ά.). Περιστοιχίζονται από τύλο, έχουν σαφή όρια και είναι ανώδυνα, ακόμη και όταν φτάνουν σε μεγάλο βάθος κάτω από την επιδερμίδα. Η ξηροδερμία του ποδιού είναι συνήθως

Σχήμα 1. Οι μηχανισμοί παθογένειας των ελκών στα άτομα με διαβήτη.

Σακχαρώδης διαβήτης

περιφερική νευροπάθεια νευροπάθεια του αυτονόμουνευρικού συστήματος

περιφερικήαρτηριοπάθεια

↓αισθητικότητα(πόνος, θερμοκρασία,

εν τω βάθει)

ατροφία των μικρώνμεσοστέων μυών

διαταραχές τηςμικροκυκλοφορίας↓εφίδρωση

παραμόρφωσητου ποδιού

διάταση τωνεπιφανειακών

φλεβών, θερμό πόδιξηροδερμία

↑πιέσεις πέλματος Υπερκερατώσεις

Πόδι σεκίνδυνο

Τραυματισμός

Εξέλκωση


εμφανής, οι σφύξεις της πελματιαίας αρτηρίας και της ραχιαίας αρτηρίας του ποδός είναι ψηλαφητές, ενώ το άκρο μπορεί να είναι θερμό (Εικόνες 1, 2).

Τα αμιγώς ισχαιμικά έλκη είναι σχετικά σπάνια σε σχέση με τις άλλες δύο κατηγορίες και συναντώνται σε διαβητικούς αλλά και σε μη διαβητικούς ασθενείς λόγω περιφερικής αγγειοπάθειας. Από το ατομικό ιστορικό συχνά υπάρχει μέτριου ή σοβαρού βαθμού δι-αλείπουσα χωλότητα, όχι όμως πάντοτε. Συνήθεις εντοπίσεις είναι

Πίνακας 1. Το σύστημα ταξινόμησης των ελκών κατά Meggit και Wagner

Στάδιο Χαρακτηριστικά του έλκους

Στάδιο 0 Περιοχή προ ή μετά εξέλκωσης, πλήρως επιθηλιοποιημένη.Στάδιο 1 Επιφανειακό έλκος, που περιορίζεται στην επιδερμίδα.Στάδιο 2 Έλκος που εισδύει στον υποδόριο ιστό, με έκθεση τενόντων

ή οστού, χωρίς οστεομυελίτιδα ή απόστημα.Στάδιο 3 Βαθύ έλκος με οστεομυελίτιδα ή απόστημα.Στάδιο 4 Τοπική γάγγραινα δακτύλου ή περιορισμένης περιοχής του

προσθίου ποδός.Στάδιο 5 Πόδι με εκτεταμένη γάγγραινα.

Πίνακας 2. Το σύστημα ταξινόμησης των διαβητικών ελκών του Πανεπι-στημίου του Τέξας

Στάδιο Βαθμός

0 I II III

A(χωρίς λοίμωξη ή ισχαιμία)

Ιστορικό εξέλκωσης με πλήρη επιθηλιοποίηση

Επιφανειακό έλκος χωρίς επέκταση σε τένοντες, περιτονίες, αρθρικούς θυλάκους ή οστά

Έλκος με επέκταση σε τένοντες ή περιτονίες

Έλκος με επέκταση σε αρθρικούς θυλάκους ή οστά

B Με λοίμωξη Με λοίμωξη Με λοίμωξη Με λοίμωξη

C Με ισχαιμία Με ισχαιμία Με ισχαιμία Με ισχαιμία

D Με λοίμωξη και ισχαιμία

Με λοίμωξη και ισχαιμία




η ραχιαία επιφάνεια και οι πλάγιες επιφάνειες του ποδιού, καθώς και οι περιοχές γύρω από τα νύχια. Τα ισχαιμικά έλκη έχουν ασα-φή όρια, η βάση τους έχει νεκρωτικό (μαύρου ή κίτρινου χρώματος) ιστό και είναι εξαιρετικά επώδυνα. Το άκρο είναι ψυχρό με μειω-μένες ή και αψηλάφητες αρτηρίες (Εικόνα 3).

Τα νευρο-ισχαιμικά έλκη συνδυάζουν χαρακτηριστικά των άλλων δύο κατηγοριών. Το στοιχείο της νευροπάθειας είναι παρόν, συνήθως σε μεγάλο βαθμό, με κλινικά σημαντική μείωση της αισθητικότη-

Εικόνα 1. Νευροτροφικό έλκος κάτω από το πρώτο μετατάρσιο (από το αρ-χείο του ιατρείου Διαβητικού Ποδιού, της A´ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και Ειδικής Νοσολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λα-ϊκό»).

Εικόνα 2. Νευροτροφικό έλ-κος κάτω από το πέμπτο με-τατάρσιο. Είναι εμφανείς οι παραμορφώσεις των δακτύ-λων (από το αρχείο του ια-τρείου Διαβητικού Ποδιού της A´ Προπαιδευτικής Πα-θολογικής Κλινικής και Ει-δικής Νοσολογίας του Πα-νεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό»).


τας. Το στοιχείο της ισχαιμίας επιδεινώνει την εικόνα, αλλά κυρίως δυσχεραίνει την επούλωση του έλκους. Συναντώνται στην έσω επι-φάνεια του μεγάλου δακτύλου και της κεφαλής του πρώτου μετα-ταρσίου, την έξω επιφάνεια του πέμπτου μεταταρσίου και λιγότερο συχνά στην πτέρνα. Τυλώδης ιστός δεν είναι απαραίτητο να υπάρ-χει, αν και απατώνται συχνά περιοχές υπερκεράτωσης. Η ξηροδερ-μία είναι επίσης συχνή. Τα όριά τους είναι μπορεί να είναι σαφή ή ασαφή, είναι επώδυνα και η βάση τους είναι νεκρωτική (Εικόνα 4).

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Στη θεραπεία του έλκους του διαβητικού ποδιού πρωταρχική θέση κατέχει ο καθαρισμός. Αφαιρούνται με νυστέρι (εκτός από την

Εικόνα 3. Επώδυνο, μολυ-σμένο, ισχαιμικό έλκος της ραχιαίας επιφάνειας του πο-δός. Είναι εμφανής η συνο-δός κυτταρίτιδα (από το αρ-χείο του ιατρείου Διαβητικού Ποδιού της A´ Προπαιδευ-τικής Παθολογικής Κλινι-κής και Ειδικής Νοσολογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό»).

Εικόνα 4. Νευρο-ισχαιμικό έλκος στην έξω επιφάνεια του μεγάλου δακτύλου (από το αρχείο του ιατρείου Δια-βητικού Ποδιού της A´ Προ-παιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και Ειδικής Νοσο-λογίας του Πανεπιστημίου Αθηνών, ΓΝΑ «Λαϊκό»).


περίπτωση του επώδυνου ισχαιμικού έλκους) οι υπερκερατώσεις και ο τυλώδης ιστός, καθώς και νεκρωμένοι ιστοί σε περίπτωση που συ-νυπάρχει λοίμωξη. Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται νεαροποίηση (μετατροπή ενός χρόνιου έλκους σε οξύ), μια διαδικασία που έχει αποδειχτεί ότι επιταχύνει την επούλωση ενός τραύματος. Εκτός από τον καθαρισμό με νυστέρι, υπάρχουν κι άλλες μέθοδοι καθαρισμού του έλκους, όπως ο ενζυμικός καθαρισμός με κολλαγενάσες, ο αυ-τολυτικός με υδρογέλες, καθώς και ο καθαρισμός με προνύμφες ε-ντόμων για τα πολύ ρυπαρά έλκη. Στην καθημερινή περιποίηση του έλκους περιλαμβάνεται ο καθαρισμός με υπέρτονο διάλυμα NaCl 15% και η κάλυψη με γάζα ή επίθεμα. Η χρήση τοπικών αντιμικρο-βιακών ή τα ποδόλουτρα με διάλυμα ποβιδόνης δε συνιστώνται σε έλκη που δεν έχουν λοίμωξη.

Μετά τον καθαρισμό σημαντικό ρόλο παίζει η αποφόρτιση της περιοχής του έλκους. Ο πιο ενδεδειγμένος τρόπος αποφόρτισης, όταν απουσιάζει σοβαρή ισχαιμία και σοβαρή λοίμωξη, είναι ο γύ-ψος ολικής επαφής, στον οποίο ακινητοποιείται όλο το σκέλος με γύψο και εσωτερικές γάζες. Σε περίπτωση αδυναμίας ή αντενδείξε-ων εφαρμογής του γύψου ολικής επαφής, μπορεί να γίνει αποφόρ-τιση με νάρθηκες τύπου Aircast, με ειδικά σχεδιασμένα υποδήμα-τα (τύπου half-shoe), με χρήση βακτηρίας ή αναπηρικού αμαξιδίου.

Στην τοπική περιποίηση μπορεί να χρησιμοποιηθούν απλές γά-ζες ή ειδικά επιθέματα. Τα επιθέματα μπορεί να είναι υδροκολοει-δή (ενδείκνυνται για έλκη σε φάση επούλωσης), υδρογέλες (ενδεί-κνυνται για ρυπαρά και νεκρωτικά έλκη), αφρώδη επιθέματα με ή χωρίς άργυρο, μικροϊνίδια και αλγινικά επιθέματα (ενδείκνυνται για ρυπαρά έλκη με άφθονο εξίδρωμα).

Καινοτόμες μέθοδοι, που χρησιμοποιούνται σε έλκη, όταν οι υ-πόλοιπες θεραπευτικές επιλογές έχουν αποτύχει, είναι ο αυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (PDGF-β), ο οποίος έχει αποδειχτεί αποτελεσματικός, αλλά και τα νεότερα εμβιομηχανικά υποκατάστα-τα. Τελευταία χρησιμοποιείται με καλά αποτελέσματα και ασφάλεια ο αναγεννητικός παράγοντας των ιστών Caciplique20. Όταν η αι-μάτωση είναι επαρκής, μπορεί να γίνει μεταμόσχευση με τη χρήση δερματικών ή μυοδερματικών κρημνών. Τέλος σημαντική θέση στα προχωρημένα έλκη με δυσκολία στην επούλωση κατέχει η θεραπεία με αρνητική πίεση και υπερβαρικό οξυγόνο. Στην πρώτη ασκείται


αρνητική πίεση τοπικά στην προσβληθείσα περιοχή, με αποτέλεσμα να απομακρύνονται τοξικά προϊόντα της φλεγμονής και μικρόβια και να αυξάνεται η αιμάτωση. Στη δεύτερη χορηγείται 100% οξυγό-νο με μεγάλη πίεση στο πόδι και έτσι ενισχύεται η δράση των μη-χανισμών επούλωσης του ασθενούς.

Μια σοβαρή επιπλοκή ενός έλκους, που θα πρέπει αμέσως να αντιμετωπιστεί, είναι η λοίμωξη. Είναι γνωστό ότι ένα επιμολυσμένο έλκος αυξάνει την πιθανότητα ακρωτηριασμού, ενώ αποτελεί αιτία ακρωτηριασμού για ένα ποσοστό 25-50% των διαβητικών ασθενών. Η διάγνωση της λοίμωξης είναι κλινική και συνήθως συνυπάρχει κυτταρίτιδα των πέριξ μαλακών μορίων. Σημειώνεται ότι ο πόνος μπορεί να απουσιάζει λόγω της νευροπάθειας. Η λοίμωξη μπορεί να είναι επιφανειακή και να περιορίζεται στο δέρμα, όμως μπορεί να επεκτείνεται και σε εν τω βάθει ιστούς, όπως οι περιτονίες και οι τένοντες. Τελικά μπορεί να προσβάλει το υποκείμενο οστό και να καταλήξει σε οστεομυελίτιδα. Σε κάποιες περιπτώσεις λόγω της εν τω βάθει λοίμωξης μπορεί να δημιουργηθεί απόστημα ή γάγγραινα. Συνήθη παθογόνα είναι ο Staphylococcus aureus, ο Streptococcus sp. και αναερόβια μικρόβια. Οι εν τω βάθει λοιμώξεις είναι συνήθως πολυμικροβιακής αιτιολογίας. Στην υποψία της λοίμωξης είναι ση-μαντικό να λαμβάνεται καλλιέργεια από το βαθύτερο προσπελάσιμο σημείο του έλκους, ώστε να ελαττώνεται η πιθανότητα επιμόλυνσης από τη φυσιολογική χλωρίδα της επιδερμίδας.

Επί κλινικής ένδειξης λοίμωξης προτιμάται να ξεκινά εμπει-ρική αντιμικροβιακή αγωγή με ένα β-λακταμικό με αναστολέα β-λακταμάσης ή κλινδαμυκίνη μέχρι την υποχώρηση των συμπτωμά-των και μέχρι να γίνει γνωστό το αποτέλεσμα της καλλιέργειας. Έπειτα η αγωγή συνεχίζεται με βάση το αντιβιόγραμμα ή τη σαφή κλινική βελτίωση του ασθενούς. Για τις σοβαρότερες λοιμώξεις προ-τιμάται η ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών. Συνήθως χορηγείται συνδυασμός αντιβιοτικών, ώστε να καλύπτουν Gram-θετικά, Gram-αρνητικά και αναερόβια. Σύνηθες σχήμα είναι η φλουοροκινολόνη μαζί με μετρονιδαζόλη ή κλινδαμυκίνη. Σε περίπτωση ανθεκτικών στη μεθικιλίνη στελεχών του Staphylococcus aureus, μπορεί να χορη-γηθεί βανκομυκίνη, τεϊκοπλανίνη, λινεζολίδη ή δαπτομυκίνη. Σε υ-ποψία ψευδομοναδικής λοίμωξης χορηγούνται αντιψευδομοναδικές πενικιλίνες, ιμιπενέμη ή μεροπενέμη.


Η ισχαιμία είναι ένας παράγοντας ο οποίος δυσχεραίνει την επούλωση του τραύματος. Σε κάθε ασθενή με έλκος πρέπει να γί-νεται εκτίμηση της περιφερικής κυκλοφορίας και όταν αυτή είναι ανεπαρκής, πρέπει ο ασθενής να παραπέμπεται σε ειδικό Αγγειο-χειρουργό για επέμβαση επαναιμάτωσης.

Όταν υπάρχει γάγγραινα ή χρόνια οστεομυελίτιδα, ο ακρωτη-ριασμός είναι η τελική θεραπευτική επιλογή. Οι ακρωτηριασμοί μέχρι τη μεσότητα των μεταταρσίων ονομάζονται ελάσσονες, ενώ αυτοί που γίνονται πάνω από αυτό το επίπεδο μείζονες. Κάθε α-κρωτηριασμός αλλάζει την ανατομία του ποδιού και προδιαθέτει για νέα εξέλκωση.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Το μεγαλύτερο ποσοστό (60-80%) των ελκών επουλώνεται. Ένα ποσοστό της τάξης του 10-15% είναι ανθεκτικό στη θεραπεία και ένα ποσοστό της τάξης του 5-24% θα καταλήξει σε ακρωτηριασμό. Αυξη-μένο κίνδυνο ακρωτηριασμού διατρέχουν οι μεγαλύτεροι σε ηλικία α-σθενείς, με μεγάλη διάρκεια διαβήτη και με κακή γλυκαιμική ρύθμιση. Η αντιμετώπιση των ελκών σε εξειδικευμένα κέντρα με τη συμμετοχή και υποστήριξη από πολλές ειδικότητες (multidisciplinary) σχετίζεται με μείωση των ακρωτηριασμών και επούλωση των ελκών. Επίσης φαί-νεται ότι οι άνδρες οδηγούνται σε ακρωτηριασμό συχνότερα από τις γυναίκες, καθώς επίσης και άτομα της μαύρης φυλής σε σχέση με τη λευκή. Άλλοι δυσμενείς παράγοντες που σχετίζονται με την επούλω-ση του έλκους είναι το χαμηλό μορφωτικό, κοινωνικό και οικονομικό επίπεδο, η απουσία υποστηρικτικού περιβάλλοντος και ο κοινωνικός αποκλεισμός. Τέλος έχει αποδειχτεί ότι σε χώρες όπου παρέχεται ε-ξειδικευμένη εκπαίδευση και φροντίδα σε διαβητικούς ασθενείς, όσον αφορά τα πόδια τους, τα ποσοστά επούλωσης είναι ενθαρρυντικά. Παρ’ όλα αυτά, τα ποσοστά των ακρωτηριασμών στους διαβητικούς ασθενείς παραμένουν αυξημένα σε σχέση με τους μη διαβητικούς.

ΠΡΟΛΗΨΗ

Η πρόληψη αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο για την αντιμετώ-πιση του διαβητικού έλκους. Κάθε ασθενής με διαβήτη πρέπει να


ελέγχεται σε ετήσια βάση για νευροπάθεια για την αντίληψη της δερματικής πίεσης (μονοϊνίδια 5,07), των δονήσεων (διαπασών ιδι-οσυχνότητας 128 Hz), του πόνου, της θερμοκρασίας και την έκλυση των τενόντιων αντανακλαστικών. Ο ασθενής θα πρέπει να εκπαι-δεύεται να αναγνωρίζει τους κινδύνους για την εμφάνιση έλκους και να προφυλάσσει τα άκρα του. Πιο συγκεκριμένα, θα πρέπει να αυτοελέγχει καθημερινά τα πέλματά του για τυχόν τραυματισμούς, που δεν έχει αντιληφθεί. Θα πρέπει να επιλέγει άνετα, κατάλλη-λα υποδήματα, που θα εξομαλύνουν τις πιέσεις στις ήδη επιφορτι-σμένες περιοχές του πέλματος. Επίσης θα πρέπει να αποφεύγει να περπατά χωρίς υποδήματα και να εκθέτει τα πόδια του σε ακραίες θερμοκρασίες. Η φροντίδα των νυχιών θα πρέπει να είναι επιμελής και σχολαστική για την αποφυγή τραυματισμών. Σε περίπτωση που υπάρχει ξηροδερμία, συνιστάται η καθημερινή εφαρμογή ενυδατι-κής κρέμας. Τυχόν υπερκερατώσεις πρέπει να αφαιρούνται ατραυ-ματικά. Τέλος ωφέλιμο είναι να εξετάζεται ετησίως από ομάδα ει-δικευμένων στο διαβητικό πόδι.

Είναι πολύ σημαντικό να υπάρχει ομάδα ειδική σε θέματα δια-βητικού ποδιού, η οποία να μπορεί να κατατάσσει τον ασθενή σε κατηγορίες κινδύνου για την εμφάνιση έλκους, να μπορεί να πα-ρεμβαίνει αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση ενός έλκους και να επιλέγει την πιο κατάλληλη θεραπευτική κατεύθυνση για τον κάθε ασθενή. Για το λόγο αυτό τέτοιου είδους ομάδες απαρτίζονται από διαβητολόγο, αγγειοχειρουργό, ορθοπαιδικό, λοιμωξιολόγο και ει-δικό ποδοθεραπευτή, οι οποίοι συνεργάζονται για το καλύτερο δυ-νατό αποτέλεσμα.


1. Abbott CA, Carrington AL, Ashe H, Bath S, Every LC, Griffiths J, et al. North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabet Med 2002, 19: 377-384

2. Armstrong DG, Lavery LA, Harkless LB. Validation of a diabetic wound classification system. The contribution of depth, infection, and ischemia to risk of amputation. Diabetes Care 1998, 21: 855-859

3. Atlas of the Diabetic Foot (2nd Ed). Katsilambros N, Dounis E, Makrila-kis K, Tentolouris N, Tsapogas P (eds). Wiley, Chichester 2010


4. Boulton AJM. The pathway to ulceration: aetiopathogenesis. In Boulton AJM, Connor H, Cavanagh PR (eds), The Foot in Diabetes, 3rd ed, Wiley, Chichester, 2000: 61-72

5. Boulton AJM, Armstrong DG, Albert SF, Frykberg RG, Hellman R, Kirkman MS, et al. Comprehensive foot examination and risk assessment: a report of the task force of the foot care interest group of the American Diabetes Association, with endorsement by the American Association of Clinical Endocrinologists. Diabetes Care 2008, 31: 1679-1685

6. Dinh MT, Abad CL, Safdar N. Diagnostic accuracy of the physical ex-amination and imaging tests for osteomyelitis underlying diabetic foot ulcers: meta-analysis. Clin Infect Dis 2008, 47: 519-527

7. Edmonds M, Bates M, Doxford M, Gough A, Foster A. New treatments in ulcer healing and wound infection. Diabetes Metab Res Rev 2000, 16(suppl 1): S51-54

8. Etöz A, Özgenel Y, Özcan M. The use of negative pressure wound therapy on diabetic foot ulcers: a preliminary controlled trial. Wounds 2004, 16: 264-269

9. Jeffcoate WJ, Harding KG. Diabetic foot ulcers. Lancet 2003, 361: 1545-1551

10. Liatis S, Marinou K, Tentolouris N, Pagoni S, Katsilambros N. Usefulness of a new indicator test for the diagnosis of peripheral and autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. Diabet Med 2007, 24: 1375-1380

11. Murray HJ, Young MJ, Hollis S, Boulton AJ. The association between callus formation, high pressures and neuropathy in diabetic foot ulcer-ation. Diabet Med 1996, 13: 979-982

12. Reiber GE, Vileikyte L, Boyko EJ, del Aguila M, Smith DG, Lavery LA, et al. Causal pathways for incident lower-extremity ulcers in patients with diabetes from two settings. Diabetes Care 1999, 22: 157-162

13. Tentolouris N, Achtsidis V, Marinou K, Katsilambros N. Evaluation of the self-administered indicator plaster neuropad for the diagnosis of neuropathy in diabetes. Diabetes Care 2008, 31: 236-237

Παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης και χρόνια νεφρική νόσος

Δ.Σ. Γούμενος

ΓΕΝΙΚΑ

Η παχυσαρκία αποτελεί μείζον πρόβλημα υγείας με αυξανόμενη υπό μορφή επιδημίας συχνότητα σε πολλές προηγμένες χώρες. Σύμ-φωνα με τα δεδομένα του Εθνικού Οργανισμού Υγείας και Μεταβο-λισμού των ΗΠΑ η συχνότητα εμφάνισης παχυσαρκίας (δείκτης μά-ζας σώματος, BMI>30 kg/m2) έχει αυξηθεί από 14,1% σε 22,5% σε χρονικό διάστημα 20 ετών (από το 1974 μέχρι το 1994). Σήμερα περί-που τα 2/3 των ενηλίκων Αμερικανών είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι. Στις Ευρωπαϊκές χώρες το ποσοστό παχύσαρκων ατόμων κυμαίνεται μεταξύ 10% και 26%. Σε μια δε αναδρομική επανεκτίμηση μεγάλου αριθμού νεφρικών βιοψιών διαπιστώθηκε δεκαπλάσια (από 0,2% σε 2%) αύξηση της συχνότητας εμφάνισης της σπειραματοπάθειας της σχετιζόμενης με παχυσαρκία (obesity related glomerulopathy-ORG) σε χρονικό διάστημα 15 ετών (από το 1986 μέχρι το 2000).

Η παχυσαρκία και ειδικά η κεντρικού τύπου αποτελεί το φαινοτυ-πικό χαρακτηριστικό του μεταβολικού συνδρόμου το οποίο χαρακτη-ρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία, δυσλιπιδαι-μία και μειωμένο προσδόκιμο και ποιότητα ζωής. Το σύνδρομο αυτό σχετίζεται με την ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), υ-πέρτασης, καρδιοαγγειακής και χρόνιας νεφρικής νόσου. Ο δε δείκτης μάζας σώματος φαίνεται ότι σχετίζεται με τον κίνδυνο εμφάνισης χρό-νιας νεφρικής νόσου. Άτομα με ΒΜΙ>30 kg/m2 εμφανίζουν μεγαλύτε-ρο κίνδυνο εκδήλωσης χρόνιας νεφρικής νόσου, ο οποίος είναι ακόμα μεγαλύτερος όσο αυξάνεται το ΒΜΙ. Άτομα με BMΙ > 40 kg/m2, δη-λαδή άτομα με σοβαρή παχυσαρκία, εμφανίζουν 7 φορές μεγαλύτερο

394 Δ.Σ. Γούμενος

κίνδυνο για εκδήλωση χρόνιας νεφρικής νόσου συγκριτικά με άτομα με φυσιολογικό ΒΜΙ. Η ανάγκη υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με αιμοκάθαρση σε παχύσαρκους ασθενείς είναι αυξημένη συγκριτικά με μη παχύσαρκα άτομα στις ΗΠΑ. Παρά το γεγονός ότι επιδημιολο-γικά δεδομένα συνηγορούν υπέρ του ότι η παχυσαρκία αποτελεί ισχυ-ρό παράγοντα για την εμφάνιση χρόνιας νεφρικής νόσου, οι υπεύθυνοι μηχανισμοί για την πρόκληση νεφρικής βλάβης παραμένουν ασαφείς, ενώ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και η πιθανότητα συνύπαρξης σακχαρώδους διαβήτη και αρτηριακής υπέρτασης.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

Η αρχική εκδήλωση της νεφρικής νόσου λόγω παχυσαρκίας εί-ναι η λευκωματουρία, η οποία προηγείται της έκπτωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR) κατά αρκετά χρόνια. Η λευκωμα-τουρία σχετίζεται με την παρουσία αιμοδυναμικών μεταβολών, που έχουν ως συνέπεια την εμφάνιση υπερτροφίας των σπειραμάτων και υπερδιήθησης. Μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν ότι η αγγει-οτασίνη ΙΙ και η ινσουλίνη ενέχονται στην ανάπτυξη σπειραματι-κής υπερδιήθησης, ενώ η λεπτίνη, μια ορμόνη που παράγεται από το λιπώδη ιστό, συμβάλλει στην εμφάνιση νεφρικής βλάβης μέσω επαγωγής αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ του γεγονότος ότι ο λιπώδης ιστός εκδηλώνει συστηματική δράση μέσω παραγωγής ορμονών και κυτταροκινών.

Η βαρύτητα της λευκωματουρίας (νεφρωσικού ή μη νεφρωσικού επιπέδου) ποικίλλει στους παχύσαρκους ασθενείς Οι παχύσαρκοι α-σθενείς με λευκωματουρία παρουσιάζουν ήπιο οίδημα, αλλά συνή-θως δεν έχουν νεφρωσικό σύνδρομο (ακόμα και όταν το λεύκωμα ούρων 24ώρου είναι >3,5 g/24 h), διότι τα επίπεδα της λευκωματίνης του ορού είναι συνήθως φυσιολογικά. Η παρουσία οιδημάτων, αυξη-μένων επιπέδων χοληστερόλης και χαμηλών επιπέδων λευκωματίνης είναι σημαντικά σπανιότερη συγκριτικά με την παρατηρούμενη σε ιδιοπαθή σπειραματοσκλήρυνση. Η κλινική πορεία της σπειραματο-πάθειας λόγω παχυσαρκίας είναι σχετικά καλοήθης με λιγότερο συ-χνή την εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκρι-ση με την ιδιοπαθή εστιακή σπειραματοσκλήρυνση (5ετής νεφρική επιβίωση 77% έναντι 51% και δεκαετής 51% έναντι 30%, αντίστοιχα).

Παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης και χρόνια νεφρική νόσος 395

Οι ιστολογικές αλλοιώσεις νεφρικής βλάβης λόγω κλινικά σο-βαρής παχυσαρκίας περιγράφηκαν αρχικά το 1986 σε μια σειρά 17 παχύσαρκων ασθενών, που υποβλήθηκαν σε βιοψία νεφρού λόγω βαριάς λευκωματουρίας. Οι αλλοιώσεις που παρατηρήθηκαν στη βιοψία ήταν εστιακή σπειραματοσκλήρυνση σε 9 ασθενείς και αλ-λοιώσεις υποκείμενης διαβητικής νεφροπάθειας σε 5 από αυτούς. Μια δεκαετία αργότερα, οι αλλοιώσεις της σπειραματοπάθειας της σχετιζόμενης με την παχυσαρκία (obesity related glomerulopathy-ORG) περιγράφηκαν με μεγαλύτερη λεπτομέρεια. Οι αλλοιώσεις αυτές δεν αφορούσαν μόνο σε ασθενείς με BMΙ > 40 kg/m2 αλλά και σε ασθενείς με λιγότερο σοβαρή παχυσαρκία με BMΙ μεταξύ 30 και 39 kg/m2. Οι ενδείξεις για τη διενέργεια βιοψίας ήταν είτε μεμονωμένη λευκωματουρία στο 56% των ασθενών είτε λευκωμα-τουρία και έκπτωση νεφρικής λειτουργίας στο 44%. Ο τύπος της νε-φρικής βλάβης που αναγνωρίζεται με αυξανόμενη συχνότητα κατά την τελευταία δεκαετία στις βιοψίες παχύσαρκων ασθενών με λευ-κωματουρία είναι η αποκαλούμενη σπειραματοπάθεια σχετιζόμενη με την παχυσαρκία “obesity related glomerulopathy-ORG”, η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία αυξημένου μεγέθους σπειραμά-των με ή χωρίς εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση. Οι ιστο-λογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στο νεφρικό ιστό παχύσαρ-κων ασθενών με λευκωματουρία ομοιάζουν με αυτές της ιδιοπα-θούς εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης, με τη διαφορά ότι η υπερτροφία των σπειραμάτων εμφανίζεται συχνότερα και οι σκληρυντικές αλλοιώσεις σπανιότερα στους παχύσαρκους ασθενείς.

Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι αλλοιώσεις της σπειραματο-πάθειας της παχυσαρκίας εμφανίζονται πολύ πρώιμα ακόμα και πριν από την εμφάνιση της μικρο- αλβουμινουρίας, όπως διαπιστώθηκε σε πρόσφατη μελέτη στην οποία περιλήφθηκαν 18 ασθενείς με σοβαρή παχυσαρκία (BMI>50 kg/m2), που υποβλήθηκαν σε χολοπαγκρεατική παράκαμψη για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας στο Πανεπιστημια-κό Νοσοκομείο Πατρών. Όλοι οι ασθενείς είχαν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού <1,2 mg/dl), απουσία λευκωματουρίας ή μικροαλβουμινουρίας, φυσιολογικές τιμές σακχάρου νηστείας και HbA1c (<110 mg/dl και 6,1% αντίστοιχα) και υποβλήθηκαν σε βιοψία νεφρού κατόπιν έγγραφης συναίνεσής τους κατά τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης. Η εξέταση των ιστολογικών αλλοιώσεων του νεφρικού ιστού


έγινε με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο στο τμήμα Παθολογικής Ανατομικής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Northern General του Sheffield της Μ. Βρετανίας και στο Ινστιτούτο Mario Negri του Bergamo της Ιταλί-ας. Χαρακτηριστικό εύρημα ήταν το ιδιαίτερα αυξημένο μέγεθος των σπειραμάτων (μέση επιφάνεια σπειραμάτων 30,943±10,984 mm2), το οποίο συσχετιζόταν με το σωματικό βάρος των ασθενών. Αλλοιώσεις εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης δεν παρατηρήθηκαν στους ασθενείς αυτούς. Στη μελέτη του νεφρικού ιστού ασθενών με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έχει διαπιστωθεί η παρουσία πάχυνσης της βασικής μεμβράνης, υπερτροφίας και μει-ωμένου αριθμού ποδοκυττάρων και σύντηξης και εξάλειψης των πο-δοειδών προσεκβολών. Η παρουσία πάχυνσης της βασικής μεμβράνης του σπειράματος επιβεβαιώθηκε και στους ασθενείς μας, ενώ διαπι-στώθηκε σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ του πάχους της βασικής μεμβράνης και των επιπέδων των HbA1c, χοληστερόλης και τριγλυκε-ριδίων στον ορό. Επιπλέον διαπιστώθηκε η παρουσία ειδικών αλλοι-ώσεων (μείωση της συχνότητας) των διηθητικών σχισμών μεταξύ των ποδοειδών προσεκβολών. Οι αλλοιώσεις αυτές είναι πολύ πρώιμες και προηγούνται των χαρακτηριστικών αλλοιώσεων, όπως το οίδημα των ποδοκυττάρων και η σύντηξη των προσεκβολών που διαπιστώνονται, όταν υπάρχει λευκωματουρία.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Ο λιπώδης ιστός συμμετέχει στην παθογένεια της νεφρικής βλά-βης της σχετιζόμενης με την παχυσαρκία. Αποτελεί πηγή παραγω-γής μεσολαβητών της φλεγμονής και ειδικών πρωτεϊνών (λεπτίνης, ρεσιστίνης, αδιπονεκτίνης), που συμμετέχουν στην πρόκληση νεφρι-κής βλάβης και στην εκδήλωση οξειδωτικού stress. Ελεύθερες ρίζες οξυγόνου ενεργοποιούν την έκφραση προφλεγμονωδών κυτταρο-κινών που στη συνέχεια προάγουν την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου, που αυξάνουν το οξειδωτικό stress. Οι ελεύθερες ρίζες οξυγόνου οξειδώνουν λιπίδια και πρωτεΐνες και προκαλούν βλάβη στα εγγενή κύτταρα του σπειράματος και στα επιθηλιακά σωληνα-ριακά κύτταρα. Ο παράγοντας TNF-α (Tumor Necrosis Factora-α), οι ιντερλευκίνες 6 και 1β (IL-6, IL-1β) και η C αντιδρώσα πρωτεΐνη (C reactive protein, CRP) εμφανίζουν αυξημένη δραστηριότητα σε


παχυσαρκία. Ο TNF-α θεωρείται ότι συμβάλλει στην παρατηρού-μενη στην παχυσαρκία αντίσταση στην ινσουλίνη.

Η λεπτίνη αποτελεί «ρυθμιστή» του ισοζυγίου ενέργειας μέσω δέσμευσής της σε αρκετούς υποδοχείς που εκφράζονται σε περιφε-ρικούς ιστούς και στον υποθάλαμο. Η αυξημένη παραγωγή λεπτίνης σχετίζεται με αύξηση του μεγέθους των λιποκυττάρων και του δείκτη μάζας σώματος. Η σύνδεση της λεπτίνης με ειδικούς υποδοχείς στο ενδοθήλιο των σπειραμάτων και των μεσαγγειακών κυττάρων έχει ως συνέπεια την εμφάνιση κυτταρικής υπερπλασίας και ενεργοποί-ηση του αυξητικού παράγοντα TGF-beta, που οδηγεί σε παραγωγή και εναπόθεση κολλαγόνου τύπου I και IV και άλλων συστατικών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, με αποτέλεσμα την εμφάνιση σπειραματικής σκλήρυνσης. Επιπλέον η λεπτίνη παρουσιάζει προ-φλεγμονώδη δραστηριότητα μέσω επίδρασης στη ρύθμιση της ανο-σιακής απόκρισης που αντανακλάται με την αύξηση των επιπέδων της CRP στον ορό. Η ρεσιστίνη κατά κύριο λόγο παράγεται από τα μακροφάγα αλλά και από φλεγμονώδη κύτταρα, που ευρίσκονται στο λιπώδη ιστό. Σε παχύσαρκα άτομα τα επίπεδα της ρεσιστίνης στον ορό είναι αυξημένα, ενώ διαπιστώνεται συσχέτισή τους με την ποσότητα του λιπώδους ιστού, όπως αυτή προσδιορίζεται από τον ΒΜΙ. Η ρεσιστίνη προκαλεί αύξηση της παραγωγής TNF-α και IL-6 από περιφερικά μονοπύρηνα, καθώς και TNF-α και IL-12 από μα-κροφάγα. Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τα αυξημένα επίπεδα ρεσιστίνης σχετίζονται με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας και την κατάσταση φλεγμονής.

Η έλλειψη αδιπονεκτίνης φαίνεται ότι ενέχεται στην πρόκληση νεφρικής βλάβης λόγω παχυσαρκίας. Τα παχύσαρκα άτομα ιδιαίτε-ρα αυτά με σπλαχνική παχυσαρκία έχουν χαμηλά επίπεδα αδιπο-νεκτίνης στον ορό. Πρόσφατα δεδομένα από πειραματικές μελέτες αναδεικνύουν το ρόλο της αδιπονεκτίνης στη διατήρηση της λει-τουργίας των ποδοκυττάρων. Σε πειραματόζωα με πλήρη έλλειψη αδιπονεκτίνης περιγράφεται εξάλειψη των ποδοειδών προσεκβολών και αλβουμινουρία. Επιπλέον η αδιπονεκτίνη παρουσιάζει αντιφλεγ-μονώδη δράση μέσω ενεργοποίησης μηχανισμών που οδηγούν σε μείωση της προσκόλλησης μονοκυττάρων, της παραγωγής κυτταρο-κινών από τα μακροφάγα και της έκφρασης CRP στο λιπώδη ιστό. Ως εκ τούτου, τα χαμηλά επίπεδα αδιπονεκτίνης σχετίζονται με την


παρουσία υψηλών επιπέδων CRP και IL-6 στον ορό, δηλαδή φλεγ-μονωδών παραγόντων που ενέχονται στη διαδικασία έναρξης και εξέλιξης της αθηροσκλήρωσης και της νεφρικής βλάβης.

Οι παρατηρούμενες αιμοδυναμικές μεταβολές στα σπειράματα των μη διαβητικών παχύσαρκων ασθενών πιστοποιούν την παρου-σία αυξημένου ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Πιθανοί υπεύθυ-νοι μηχανισμοί για την πρόκληση υπερδιήθησης στην παχυσαρκία περιλαμβάνουν ενεργοποίηση του μηχανισμού ρενίνης-αγγειοτασί-νης-αλδοστερόνης, που οδηγεί σε σχετική σύσπαση του απαγωγού αρτηριδίου λόγω της αυξημένης τοπικής παραγωγής αγγειοτασίνης ΙΙ, μεταβολές ανάλογες με αυτές που παρατηρούνται στο διαβήτη. Τοπική παραγωγή αλδοστερόνης και/ή ενεργοποίηση του αλατο-κορτικοειδικού υποδοχέα, καθώς και αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, μπορεί να συμβάλουν στην εμ-φάνιση αιμοδυναμικών μεταβολών και σπειραματικής σκλήρυνσης.

Μια άλλη πιθανή εξήγηση για την εμφάνιση υπερδιήθησης εί-ναι η δράση των αυξημένων επιπέδων γλυκόζης και ινσουλίνης στη μικροκυκλοφορία του σπειράματος, που οδηγεί σε σχετική χάλαση στο προσαγωγό αρτηρίδιο και αύξηση της ενδοσπειραματικής πίε-σης. Οι αιμοδυναμικές μεταβολές των νεφρών σε παχύσαρκα άτομα χωρίς διαβήτη είναι ανάλογες αυτών που παρατηρούνται σε πρώιμο στάδιο του σακχαρώδους διαβήτη. Η παχυσαρκία συνοδεύεται από αρτηριακή υπέρταση λόγω αύξησης του όγκου του αίματος και της καρδιακής παροχής μέσω αύξησης των περιφερικών αγγειακών α-ντιστάσεων. Η αντίσταση στην ινσουλίνη, η δυσλειτουργία του ενδο-θηλίου, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα και οι ουσίες που παράγο-νται από το λιπώδη ιστό (TNF-α, IL-6), καθώς και η άπνοια ύπνου, μπορεί να συμβάλουν στην εκδήλωση της σχετικής αγγειοσύσπασης που παρατηρείται στην παχυσαρκία. Η υπερινσουλιναιμία, η οποία συχνά συνοδεύει το μεταβολικό σύνδρομο και το ΣΔτ2 διεγείρει τη σύνθεση αυξητικών παραγόντων όπως ο IGF-1 και -2 (Insulin-like Growth Factor 1 και 2) και ο TGF-beta, που προάγουν την υπερτρο-φία του σπειράματος και αυξάνουν την παραγωγή συστατικών της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι σε ασθενείς με σπειραματοπάθεια της παχυσαρκίας παρατηρείται μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ αντίστασης στην ινσουλίνη και μειω-μένου αριθμού και πυκνότητας ποδοκυττάρων.


ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΜΕΤΑΞΥ ΚΛΙΝΙΚΩΝ ΚΑΙ ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΤΗΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ ΑΠΟ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Είναι γνωστό ότι οι κυριότερες ιστολογικές αλλοιώσεις που χα-ρακτηρίζουν τη νεφρική προσβολή σε σακχαρώδη διαβήτη είναι η διεύρυνση του μεσαγγείου, η πάχυνση της βασικής μεμβράνης και η σκλήρυνση του σπειράματος. Οι κυριότερες κλινικές εκδηλώσεις της διαβητικής νεφροπάθειας είναι η λευκωματουρία και η προο-δευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Οι κλινικές και ιστολο-γικές δηλαδή αλλοιώσεις της παχυσαρκίας από τους νεφρούς είναι οι ίδιες με αυτές που παρατηρούνται σε πρώιμα στάδια νεφρικής βλάβης λόγω σακχαρώδους διαβήτη. Τα ευρήματα αυτά επιβεβαιώ-θηκαν στη μελέτη μας όπου από τους 18 ασθενείς που μελετήθηκαν, οι τρεις είχαν ΣΔτ2 πολύ καλά ρυθμισμένο με αντιδιαβητικά δισκία. Οι ιστολογικές αλλοιώσεις (μέγεθος σπειραμάτων, πάχος βασικής μεμβράνης, έκταση της περιοχής του μεσαγγείου, συχνότητα εμφά-νισης πόρων στις διηθητικές σχισμές) των τριών ασθενών με ΣΔτ2 και σοβαρή παχυσαρκία δε διέφεραν σημαντικά από τους υπόλοι-πους ασθενείς με σοβαρή παχυσαρκία χωρίς διαβήτη. Οι συσχετί-σεις του πάχους της βασικής μεμβράνης με τα επίπεδα των HbA1c, χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων στον ορό των ασθενών παρέμειναν σημαντικές, ακόμα και όταν αποκλείστηκαν οι διαβητικοί παχύσαρ-κοι ασθενείς. Η ομοιότητα των ιστολογικών αλλοιώσεων της παχυ-σαρκίας με αυτές του πρώιμου σακχαρώδους διαβήτη συνηγορούν υπέρ κοινού μηχανισμού που συνδέει τη σπειραματική βλάβη από παχυσαρκία και διαβήτη. Η ομοιότητα των ιστολογικών αλλοιώσε-ων της παχυσαρκίας με αυτές του πρώιμου σακχαρώδους διαβήτη συνηγορούν υπέρ κοινών μηχανισμών που συνδέουν τη σπειραμα-τική βλάβη από παχυσαρκία και διαβήτη.

ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ ΚΑΙ ΝΕΦΡΟΣ

Μελέτες σε άτομα υπέρβαρα ή παχύσαρκα δείχνουν ότι η απώ-λεια βάρους συνοδεύεται από μείωση της λευκωματουρίας και της αλβουμινουρίας. Η απώλεια βάρους που επιτυγχάνεται με δίαιτα μπο-ρεί να οδηγήσει σε μείωση της λευκωματουρίας μέχρι και 55% (κάτω


από τη βασική τιμή των 3 g/24 h). Σε παχύσαρκους ασθενείς που α-ντιμετωπίζονται με χειρουργική επέμβαση η αυξημένη σπειραματική διήθηση, όπως αυτή καθορίζεται από την κάθαρση κρεατινίνης, μει-ώνεται κατά 17% από τη βασική τιμή των 140 ml/min. Η χειρουργι-κή αντιμετώπιση της παχυσαρκίας αποτελεί τον πιο αποτελεσματικό τρόπο μείωσης του σωματικού βάρους και βελτίωσης της συστημα-τικής αιμοδυναμικής και της αιμοδυναμικής των νεφρών, καθώς και μείωσης της λευκωματουρίας. Με μείωση του σωματικού βάρους κατά 1 kg η αρτηριακή πίεση μειώνεται κατά 4%. Επίσης η χειρουργική αντιμετώπιση έχει ευεργετική επίδραση στη ρύθμιση του σακχάρου και στην αντιμετώπιση του ΣΔτ2 και μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο εμφάνισης νεφρικής νόσου στο πλαίσιο του διαβήτη. Η ευεργετική επίδραση της απώλειας βάρους στους νεφρούς των παχύσαρκων α-σθενών μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας και για το λόγο αυτό οι παρεμβάσεις για τη μείωση του βάρους πρέπει να γίνονται σε όσο το δυνατόν νεότερη ηλικία. Παρόλα αυτά δεν υπάρχουν πολλά δεδομένα από τυχαιοποιημένες μελέτες και χρειάζεται περαιτέρω διερεύνηση.


Η παχυσαρκία παρατηρείται με διαρκώς αυξανόμενη συχνότητα που λαμβάνει επιδημικό χαρακτήρα, πράγμα που σημαίνει ότι σε συν-δυασμό με την αυξημένη επίπτωση του ΣΔτ2 θα έχει ως συνέπεια την περαιτέρω αύξηση της επίπτωσης της χρόνιας νεφρικής νόσου και του κόστους υγείας. Οι ιστολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται στα σπειράματα (αυξημένο μέγεθος σπειραμάτων και πάχυνση βασικής μεμβράνης) ομοιάζουν με αυτές των πρώιμων σταδίων της διαβητι-κής νεφροπάθειας και εμφανίζονται σε ασθενείς με κλινικά σοβαρή παχυσαρκία, ακόμα και πριν από την κλασική εκδήλωση της νόσου με λευκωματουρία. Η προσβολή των νεφρών λόγω κλινικά σοβαρής παχυσαρκίας μπορεί να οδηγήσει σε τελικού σταδίου χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Η απώλεια βάρους με δίαιτα ή χειρουργική επέμβαση συνοδεύεται από μείωση της αρτηριακής πίεσης, της λευκωματου-ρίας και του αυξημένου ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Περαιτέ-ρω έρευνα απαιτείται, για να διαπιστωθεί η πιθανότητα υποστροφής των ιστολογικών αλλοιώσεων μετά τη χειρουργική αντιμετώπιση της κλινικά σοβαρής παχυσαρκίας και τη σημαντική απώλεια βάρους.



1. Alicic RZ, Patakoti R, Tuttle KR. Direct and indirect effects of obesity on the kidney. Adv Chronic Kidney Dis 2013, 20: 121-127

2. Bolignano D, Zoccali C. Effects of weight loss on renal function in obese CKD patients: a systematic review. Nephrol Dial Transplant 2013, 28(suppl 4): iv82-98

3. Chen HM, Liu ZH, Zeng CH, Li SJ, Wang QW, Li LS. Podocyte lesions in patients with obesity-related glomerulopathy. Am J Kidney Dis 2006, 48: 772-779

4. Cignarelli M, Lamacchia O. Obesity and kidney disease. Nutr Metab Car-diovasc Dis 2007, 17: 757-762

5. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA 2002, 288: 1723-1727

6. Goumenos DS, Kawar B, El Nahas M, Conti S, Wagner B, Spyropoulos C, et al. Early histological changes in the kidney of people with morbid obesity. Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 3732-3738

7. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM, Lin J, D’Agati VD. Obesity-relat-ed glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001, 59: 1498-1509

8. Maddox DA, Alavi FK, Santella RN, Zawada ET Jr. Prevention of obesity-linked renal disease: age-dependent effects of dietary food restriction. Kidney Int 2002, 62: 208-219

9. Mallamaci F, Tripepi G. Obesity and CKD progression: hard facts on fat CKD patients. Nephrol Dial Transplant 2013, 28(suppl 4): iv105-108

10. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA 2006, 295: 1549-1555

11. Praga M, Hernández E, Morales E, Campos AP, Valero MA, Martínez MA, et al. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001, 16: 1790-1798

12. Praga M, Morales E. Obesity, proteinuria and progression of renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens 2006, 15: 481-486

13. Rea DJ, Heimbach JK, Grande JP, Textor SC, Taler SJ, Prieto M, et al. Glomerular volume and renal histology in obese and non-obese living kidney donors. Kidney Int 2006, 70: 1636-1641

14. Serra A, Romero R, Lopez D, Navarro M, Esteve A, Perez N, et al. Renal injury in the extremely obese patients with normal renal function. Kidney Int 2008, 73: 947-955

15. Wang Y, Chen X, Song Y, Caballero B, Cheskin LJ. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008, 73: 19-33

Παθογένεια και αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης στο σακχαρώδη διαβήτη

Κ.Π. Μπαλαμπάνης, Α.Ε. Ράπτης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η αρτηριακή υπέρταση είναι ένας από τους κύριους παράγο-ντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοαγγειακής νόσου. Στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ), ο οποίος αποτελεί παράγοντα κινδύ-νου για την ανάπτυξη αθηρωματικής νόσου, συνυπάρχουν και άλ-λοι παράγοντες κινδύνου, όπως παχυσαρκία και δυσλιπιδαιμία. Η συνύπαρξη πολλών παραγόντων κινδύνου στα άτομα με ΣΔ οδηγεί την ομάδα αυτή του πληθυσμού σε αυξημένο επιπολασμό καρδιο-αγγειακών συμβαμάτων. Η ρύθμιση του σακχάρου αίματος, ο έλεγ-χος της αρτηριακής πίεσης και των λιπιδίων καθώς, και η απώλεια σωματικού βάρους, είναι μερικές από τις παρεμβάσεις που δύνανται να οδηγήσουν σε μείωση των καρδιοαγγειακών συμβαμάτων στα άτομα με ΣΔ. Επιπρόσθετο όφελος προσφέρει η άσκηση και η δι-ακοπή του καπνίσματος. Τα όρια της αρτηριακής πίεσης στα οποία πρέπει να αρχίζει η αντιυπερτασική αγωγή είναι χαμηλότερα στα άτομα με ΣΔ σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, λόγω των ενδείξεων ότι έτσι είναι δυνατό να αναχαιτιστεί η εξέλιξη τόσο της μακροαγ-γειοπάθειας, όσο και της μικροαγγειοπάθειας (με κύριο εκφραστή τη νεφροπάθεια).

Το είδος της αντιυπερτασικής αγωγής που πρέπει να χορηγηθεί στα υπερτασικά άτομα με ΣΔ διαφέρει από αυτό που εφαρμόζεται στο γενικό πληθυσμό. Η συνύπαρξη επιπλοκών του σακχαρώδους διαβήτη και τα δεδομένα μελετών καθορίζουν το είδος της αντιυ-περτασικής αγωγής.

404 Κ.Π. Μπαλαμπάνης, Α.Ε. Ράπτης

ΟΡΙΣΜΟΣ - ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΟΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ

Σύμφωνα με τα κριτήρια τόσο της Ευρωπαϊκής, όσο και της Αμε-ρικάνικης Εταιρείας Μελέτης της Υπέρτασης, τα όρια της αρτηριακής πίεσης βάση των οποίων θα καθορίσουμε ένα άτομο ως υπερτασικό είναι χαμηλότερα στους διαβητικούς σε σχέση με το γενικό πληθυσμό. Στα άτομα με ΣΔ, όταν η αρτηριακή πίεση είναι μεγαλύτερη από 140 η/και 80 mm Hg, τότε καθορίζουμε το άτομο ως υπερτασικό με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικάνικης Διαβητολογικής Εταιρείας. Τα όρια όμως, όσον αφορά τη διαστολική πίεση, με βάση τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Αντιυπερτασικής Εταιρείας είναι 85 mm Hg και με βάση το JNC 8 είναι 90 mm Hg. Για τη μέτρηση όμως της αρτηριακής πίεσης πρέπει να ληφθούν υπόψη ορισμένοι παράγοντες, όπως σωστά επιλεγμένο μέγεθος περιχειρίδας, αποχή από κάπνισμα, λήψη καφέ, άσκηση και έντονο στρες τουλάχιστον για 30 λεπτά. Επίσης πρέπει να γίνεται με αξιόπιστη συσκευή από εκπαιδευμένο άτομο, είτε στο σπίτι είτε στο ιατρείο, ενώ δεν πρέπει να λησμονείται και η αξιολόγηση της οντότητας «υπέρταση της λευκής μπλούζας», η οποία φαίνεται πως είναι συχνό φαινόμενο. Δεν είναι λίγες οι περιπτώσεις που απαιτείται η 24ωρη καταγραφή της αρτηριακής πίεσης. Πρέπει να τονιστεί ότι έχει βρεθεί καλύτερη συσχέτιση μεταξύ της 24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης και των βλαβών στα όργανα στόχους (υπερτροφία αριστεράς κοιλίας, μικρολευκωματινουρία, αμφιβληστροειδοπάθεια, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) σε σχέση με τη συμβατική μέτρηση αυτής. Επιπρόσθετα έχει αρχίσει να εφαρμόζεται συχνότερα στους διαβητικούς, αφενός για την επιβεβαίωση ή μη της υπέρτασης (καθορισμός των ατόμων με μείωση της πίεσης τη νύκτα -dippers- ή χωρίς μείωση -non-dippers) και αφετέρου για την αξιόπιστη παρακο-λούθηση του αποτελέσματος της αντιυπερτασικής αγωγής.


Η συχνότητα της υπέρτασης στους διαβητικούς είναι υψηλότε-ρη, σχεδόν διπλάσια, από ό,τι στο γενικό πληθυσμό. Ο επιπολασμός της υπέρτασης στον Καυκάσιο πληθυσμό είναι 10-30% στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) και 30-50% στα άτομα με σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Η υπέρταση όμως συσχετίζεται και με

Παθογένεια και αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης στο ΣΔ 405

ηπιότερες μορφές υπεργλυκαιμίας. Πράγματι, σε άτομα με παθολογι-κή ανοχή στη γλυκόζη ο επιπολασμός της υπέρτασης κυμαίνεται από 20 μέχρι 40%, ενώ φαίνεται να υπάρχει στενή συσχέτιση μεταξύ της βαρύτητας της παθολογικής ανοχής και της επίπτωσης της υπέρτασης.

ΑΙΤΙΟΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

Η αιτιολογία της υπέρτασης στα άτομα με ΣΔ, όπως και σε αυτά με ιδιοπαθή υπέρταση, δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί και περιπλέκεται περαιτέρω, καθώς η παθογένεια φαίνεται να διαφέρει μεταξύ των δύο τύπων διαβήτη. Είναι γνωστό ότι η αρτηριακή πίεση είναι αποτέλεσμα της καρδιακής παροχής και των περιφερικών αντιστάσεων. Η υπέρ-ταση σε άτομα με ΣΔ οφείλεται συνήθως σε αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων, καθώς η καρδιακή παροχή δε διαφέρει με αυτή των α-τόμων χωρίς σακχαρώδη διαβήτη, όταν γίνει αντιστοιχία με την ηλικία, το φύλο και τη νεφρική λειτουργία. Η αυξημένη αγγειακή αντίσταση στο ΣΔ είναι αποτέλεσμα των δομικών και λειτουργικών μεταβολών στα αγγεία και λιγότερο των αιμορεολογικών διαταραχών (Εικόνα 1).

Λειτουργικές διαταραχές

Ο αγγειακός τόνος είναι αποτέλεσμα της ισορροπίας μεταξύ των αγγειοσυσπαστικών και αγγειοδιασταλτικών παραγόντων. Θεωρητικά, μία αύξηση στη δραστηριότητα ή ευαισθησία σε αγγειοσυσπαστικούς παράγοντες η οποία δεν ακολουθείται με την ανάλογη αύξηση της δραστηριότητας ή ευαισθησίας των αγγειοδιασταλτικών παραγόντων οδηγεί σε αύξηση του αγγειακού τόνου με αποτέλεσμα την αύξηση των περιφερικών αγγειακών αντιστάσεων. Η μείωση της δραστηριότητας ή ευαισθησίας των αγγειοδιασταλτικών παραγόντων η οποία δεν α-κολουθείται από αντίστοιχη μείωση της δραστηριότητας ή ευαισθησί-ας των αγγειοσυσταλτικών παραγόντων οδηγεί στο ίδιο αποτέλεσμα.

Δομικές διαταραχές

Υπάρχουν όμως και δομικές μεταβολές στα αγγεία των υπερ-τασικών διαβητικών ασθενών, οι οποίες συμβάλλουν στην αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και είναι οι παρακάτω:


•πάχυνση του τοιχώματος των αγγείων λόγω ανάπτυξης μεσοκυτ-τάριας ουσίας,

•υπερτροφία των λείων μυϊκών κυττάρων ως αποτέλεσμα της πα-ραγωγής και απελευθέρωσης αυξητικών παραγόντων από τα κύτ-ταρα που συνθέτουν το αρτηριακό τοίχωμα,

•αύξηση των κυτταροκινών και των μεσαγγειακών πρωτεϊνών που προκαλούνται από την υπεργλυκαιμία per se και/ή της συνυπάρ-χουσας δυσλιπιδαιμίας.

Σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης και αυτόνομο νευρικό σύστημα

Παρόλο που τα επίπεδα ρενίνης και η δραστικότητά της, όπως και οι κατεχολαμίνες, είναι πανομοιότυπες στα άτομα με ή χωρίς ΣΔ,

Παχυσαρκία

↑ΔραστηριότητασυμπαθητικούΥπερινσουλιναιμία

Κατακράτηση νατρίου

Αγγειοτασίνη ΙΙ

Υπέρταση

ΣΔ τύπου 2

Νατριοδιουρητικόπεπτίδιο

? Στένωσηνεφρικής

Γενετικοίπαράγοντες

↑Κατεχολαμίνες

↑ΑγγειακήευαισθησίαΚατακράτηση νατρίου

ΣΔ τύπου 1

Νεφροπάθεια

Εικόνα 1. Πιθανοί μηχανισμοί που συμμετέχουν στην ανάπτυξη της υπέρτα-σης στο σακχαρώδη διαβήτη.


φαίνεται ότι η αγγειοσυσπαστική ανταπόκριση στη νοραδρεναλίνη και στην αγγειοατασίνη ΙΙ είναι αυξημένη στην ομάδα των διαβητι-κών ασθενών.

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 1

Κατά τη διάγνωση του ΣΔτ1 δεν παρατηρείται υπέρταση και η α-νάπτυξή της συμβαδίζει με την έναρξη της διαβητικής νεφροπάθειας. Η αρτηριακή πίεση αρχίζει να αυξάνεται, όταν ο ρυθμός απέκκρισης λευκωματίνης ξεπεράσει τα 30 mg/24ωρο ή και σε πολλές περιπτώ-σεις τα 300 mg/24ωρο (έκδηλη πρωτεϊνουρία). Τελευταίες όμως μελέ-τες έδειξαν ότι σε άτομα με ΣΔτ1 η μη πτώση της αρτηριακής πίεσης κατά τη διάρκεια της νύκτας προδιαθέτει σε ανάπτυξη μικρολευκω-ματινουρίας. Αντιθέτως σε αυτούς που η νυκτερινή πίεση μειώθηκε, όπως είναι το φυσιολογικό, οι πιθανότητες εξέλιξης της νορμολευκω-ματινουρίας σε μικρολευκωματινουρία ήταν ελάχιστες. Στα άτομα με ΣΔτ1 υπάρχει ανάλογη αύξηση της συστολικής και της διαστολικής πίεσης και η παρουσία της συντελεί σημαντικά στην εξέλιξη της νε-φρικής βλάβης.

Έχουν ενοχοποιηθεί γενετικοί παράγοντες, οι οποίοι δύνανται να εξηγήσουν τη συσχέτιση μεταξύ διαβητικής νεφροπάθειας και υ-πέρτασης στο ΣΔτ1. Η αυξημένη δραστηριότητα της αντλίας νατρί-ου-λιθίου, η οποία αντανακλά αυξημένη δραστηριότητα της αντλίας νατρίου-υδρογόνου στην κυτταρική μεμβράνη, προκαλεί αύξηση του ενδοκυττάριου νατρίου, που οδηγεί σε αύξηση του ασβεστίου, με α-ποτέλεσμα τη συστολή των λείων μυϊκών ινών, την αύξηση των περι-φερικών αντιστάσεων και την υπέρταση. Όσον αφορά τη συμμετοχή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης στην ανάπτυ-ξη της υπέρτασης, τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα. Στη διεθνή βι-βλιογραφία έχουν αναφερθεί δεδομένα με αυξημένη και ελαττωμένη δραστηριότητα του παραπάνω συστήματος.

ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ 2

Η υπέρταση συνήθως είναι παρούσα κατά τη διάγνωση του ΣΔτ2 και συσχετίζεται με το βαθμό παχυσαρκίας και την ηλικία των ασθε-νών. Παρατηρείται συχνότερα συστολική υπέρταση και υπάρχει πτω-


χή συσχέτιση αυτής με τη διαβητική νεφροπάθεια. Η αντίσταση στην ινσουλίνη και η υπερινσουλιναιμία είναι δύο από τα χαρακτηριστικά των ατόμων με ΣΔτ2 και βάσει δεδομένων οι δύο αυτοί παράγοντες συμβάλλουν στον παθογενετικό μηχανισμό ανάπτυξης της υπέρτασης στο ΣΔτ2. Για την αύξηση της αρτηριακής πίεσης δύο παράγοντες έ-χουν ενοχοποιηθεί: οι αυξημένες περιφερικές αντιστάσεις και η αύ-ξηση του εξωκυττάριου όγκου. Η υπεργλυκαιμία τόσο οσμωτικά, όσο και μέσω της αυξημένης επαναρρόφησης νατρίου από τα νεφρικά σωληνάρια, προκαλεί αύξηση του ολικού νατρίου και ως αποτέλεσμα έχει την αύξηση του εξωκυττάριου όγκου. Η αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, που συνήθως υπάρχει στην ομάδα αυτή των ασθενών, προκαλεί αύξηση του ολικού νατρίου και αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων. Η ινσουλινοα-ντοχή και η επακόλουθη υπερινσουλιναιμία αυξάνει τη δραστηριότη-τα του συμπαθητικού και της αγγειοτασίνης ΙΙ, των οποίων η δράση στα νεφρικά σωληνάρια οδηγεί σε αύξηση του επαναρροφούμενου νατρίου και αύξηση του εξωκυττάριου όγκου.

Η υπερινσουλιναιμία επίσης αυξάνει τις περιφερικές αντιστάσεις τόσο μέσω της υπερτροφίας του μέσου χιτώνα των αγγείων, όσο και με την αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού. Η ινσουλι-νοαντοχή μειώνει την αγγειοδιασταλτική δράση της ινσουλίνης και αυξάνει το ενδοκυττάριο ασβέστιο, με αποτέλεσμα την αύξηση των περιφερικών αντιστάσεων και επακόλουθο την υπέρταση. Όπως δι-αφαίνεται από την ανάλυση των παραπάνω μηχανισμών, η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει πρωτεύοντα ρόλο στην ανάπτυξη της υπέρτασης.

Τέλος πρέπει να επισημανθεί ότι μια γενετική προδιάθεση εί-ναι ο πιθανός σύνδεσμος μεταξύ υπέρτασης και ΣΔ. Υπάρχουν δε-δομένα ότι το οικογενειακό ιστορικό υπέρτασης είναι περισσότερο συχνό μεταξύ συγγενών ασθενών που πάσχουν από ΣΔτ2 σε σχέση με το ιστορικό αυτών που πάσχουν από ΣΔτ1.

ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΑΤΟΜΩΝ ΜΕ ΥΠΕΡΤΑΣΗ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Η αρχική διερεύνηση των υπερτασικών διαβητικών πρέπει να περιλαμβάνει τον αποκλεισμό αιτίων δευτεροπαθούς υπέρτασης και τον έλεγχο των οργάνων στόχων της υπέρτασης και του ΣΔ.


Το ηλεκτροκαρδιογράφημα και ο υπερηχογραφικός έλεγχος της καρδιάς θα μας δώσουν τη δυνατότητα να εκτιμήσουμε τον καρδια-κό ρυθμό και την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας. Ο έλεγχος των ούρων για την παρουσία μικρολευκωματινουρίας ή έκδηλης λευκω-ματουρίας μας δίνει στοιχεία για την προσβολή των νεφρών και την παρουσία διαβητικής νεφροπάθειας, νόσος η οποία οφείλεται κατά κύριο λόγο στην υπέρταση και η εξέλιξή της έχει άμεσα συνδεθεί με τον έλεγχο της αρτηριακής υπέρτασης. Ο βιοχημικός έλεγχος λειτουρ-γικότητας των νεφρών (ουρία, κρεατινίνη, ηλεκτρολύτες) και ο προσ-διορισμός της κάθαρσης κρεατινίνης είναι επιβεβλημένος, καθώς και ο υπερηχογραφικός έλεγχος των νεφρών. Η οφθαλμολογική επίσης εξέταση αναδεικνύει τις βλάβες της διαβητικής αμφιβληστροειδοπά-θειας και της υπέρτασης. Η εμφάνιση της διαβητικής αμφιβληστροει-δοπάθειας είναι στενά συνδεδεμένη με τη διάρκεια του διαβήτη, τη ρύθμιση του σακχάρου αίματος και της αρτηριακής πίεσης.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

Είναι γνωστό ότι τόσο η υπέρταση, όσο και ο ΣΔ είναι παράγο-ντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιοαγγειακών επιπλοκών. Η συ-νύπαρξη αυτών επιβάλλει τη δραστική αντιμετώπισή τους για τη μεί-ωση του κινδύνου ανάπτυξης των επιπλοκών που έχουν ως αποτέλε-σμα την αύξηση της θνησιμότητας στην ομάδα αυτή του πληθυσμού. Ο έγκαιρος έλεγχος των οργάνων στόχων της υπέρτασης (καρδιά, μάτια, νεφροί, περιφερικά αγγεία-καρωτίδες) είναι καθοριστικός και για τη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτής.

H UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) απέδειξε ότι κάθε ελάττωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 10 mm Hg σχετιζόταν με μέση ελάττωση των σχετιζόμενων με το διαβήτη θανά-των κατά 15%, των περιπτώσεων εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 11% και των μικροαγγειακών επιπλοκών, της αμφιβληστροειδοπά-θειας ή της νεφροπάθειας, κατά 13%. Τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες οι οποίες έχουν συμπεριλάβει μεγάλους διαβητικούς πληθυ-σμούς, συμπεριλαμβανομένης της UKPDS, της μελέτης για τη βέλτι-στη θεραπεία της υπέρτασης (HOT), της SHEP, της Syst-EUR67, της HOPE, της LIFE, και της ALLHAT, απέδειξαν ότι ο επαρκής έλεγ-χος της αρτηριακής πίεσης βελτιώνει την έκβαση της καρδιοαγγεια-


κής νόσου και κυρίως του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, όταν επιτυγχάνονται οι επιθετικοί στόχοι της αρτηριακής πίεσης. Έχει α-ποδειχτεί ότι η δραστική μείωση της αρτηριακής πίεσης μειώνει το ρυθμό εξέλιξης της νεφρικής νόσου. Η νεφρική λειτουργία μπορεί να βελτιωθεί, αλλά και να διατηρηθεί με τη θεραπεία με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ) σε ασθενείς με μικρολευκωματινουρία ακόμα και όταν η πίεσή τους κυμαίνεται εντός των φυσιολογικών ορίων.

Μη φαρμακευτική αντιμετώπιση

Οι υγιεινοδιαιτικές παρεμβάσεις είναι το πρώτο στάδιο για την αντιμετώπιση της υπέρτασης. Η ρύθμιση του σακχάρου αίματος, η απώλεια βάρους, η διακοπή του καπνίσματος, η αύξηση της μυϊκής δραστηριότητας (βάδισμα ή γυμναστική) και η αποφυγή μαγειρικού άλατος είναι μερικά από τα σημαντικά μη φαρμακευτικά βήματα για την αντιμετώπιση της υπέρτασης.

Η κατανάλωση αιθυλικής αλκοόλης επιτρέπεται εντός των λο-γικών ορίων, αλλά πρέπει να διακόπτεται, όταν η αρτηριακή πίεση και το βάρος σώματος δεν είναι δυνατό να τεθούν υπό έλεγχο. Είναι γνωστό ότι το κάπνισμα αυξάνει την αρτηριακή πίεση, αλλά, όταν συνυπάρχει και σακχαρώδης διαβήτης, εμπλέκονται και άλλοι επι-βαρυντικοί παράγοντες. Εκτός της επιτάγχυνσης της εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου και της διαβητικής νεφροπάθειας, μπορεί να προκαλέσει και μείωση της ινσουλινοευαισθησίας. Εάν η αρτηρι-ακή πίεση δεν ελέγχεται με τα παραπάνω μέτρα, τότε η προσθήκη φαρμακευτικής αγωγής είναι απαραίτητη.

Φαρμακευτική θεραπεία

Όσον αφορά στην επιλογή των φαρμακευτικών αγωγών, μελέ-τες με διουρητικά, αΜΕΑ, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειο-τασίνης ΙΙ, β-αποκλειστές και ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου έχουν δείξει όφελος στη θεραπεία της υπέρτασης σε άτομα με ΣΔτ1 και ΣΔτ2. Το δίλημμα για την επιλογή της ομάδας των αντιυπερτα-σικών φαρμάκων, που πλεονεκτεί στην αντιμετώπιση της υπέρτασης, είναι μάλλον θεωρητικό, καθόσον η πλειονότητα των διαβητικών α-


σθενών χρειάζονται 2 ή και 3 φάρμακα, για να ρυθμίσουν την υπέρ-τασή τους (Εικόνα 2).

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (αΜΕΑ), αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και αναστολείς της ρενίνης

Οι αΜΕΑ μπορεί να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της υπέρ-τασης ακόμα και όταν δεν υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΡΑΑ), καθόσον η αθηρωματική δράση του συστήματος ΡΑΑ εξαρτάται κυρίως από την τοπική δράση του ιστικού συστήματος ΡΑΑ. Οι αΜΕΑ μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως μονοθεραπεία αλλά και σε συνδυασμό με θει-αζιδικά διουρητικά ή αντιυπερτασικά φάρμακα άλλων κατηγοριών (προσοχή πρέπει να δοθεί στο συνδυασμό τους με καλιοσυντηρητι-κά διουρητικά). Σύμφωνα με τις οδηγίες της ADA σε διαβητικούς ασθενείς άνω των 55 ετών, με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιοαγ-γειακών παθήσεων, συνιστάται η χρήση αΜΕΑ. Η κατηγορία αυτή των φαρμάκων δε φαίνεται να προκαλεί μεταβολικές διαταραχές,

ΆλλαΑντιυπερτασικά

Θειαζιδικά Διουρητικά

ΑΜΕΑ

ΑνταγωνιστέςΑσβεστίου

β-blocker ΑΤ ΙΙ

Εικόνα 2. Συνδυασμοί αντιυπερτασικών φαρμάκων.


εκτός της πιθανής αύξησης της ινσουλινικής ευαισθησίας, ενώ στις ανεπιθύμητες ενέργειές τους αξίζει να αναφερθεί η παρουσία ξη-ρού βήχα σε ποσοστό 10-15% των ασθενών. Προσοχή χρειάζεται η χορήγησή τους σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε άτομα που λαμβάνουν μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη, καθώς και σε άτομα με αμφοτερό-πλευρη στένωση των νεφρικών αρτηριών.

Στη μελέτη Micro-Hope, όπου σε διαβητικούς ασθενείς υψηλού κινδύνου με υπέρταση, ως προσθήκη στη λαμβανόμενη συμβατι-κή θεραπεία χορηγήθηκε ένας αΜΕΑ, η ραμιπρίλη, παρατηρήθη-κε μείωση στο συνδυασμένο κίνδυνο εμφάνισης εμφράγματος μυ-οκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου, και θανάτου καρδιοαγγειακής αιτιολογίας κατά 25%, καθώς και μείωση των εγκεφαλικών επεισο-δίων κατά 33%, σε σύγκριση με τη χορήγηση εικονικού φαρμάκου ως προσθήκη στη συμβατική θεραπεία. Τόσο οι αΜΕΑ, όσο και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, σε διαβητικούς α-σθενείς με νεφροπάθεια φαίνεται να έχουν ιδιαιτέρως ευεργετικά αποτελέσματα, γιατί προκαλούν μείωση της λευκωματουρίας και επιβράδυνση της εξέλιξης της διαβητικής νεφροπάθειας μέσω της μείωσης της ενδοσπειραματικής πίεσης. Σύμφωνα με τη μελέτη ON-TARGET, ο συνδυασμός αΜΕΑ και αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με αρ-τηριακή υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη, ενώ το ίδιο ισχύει και για το συνδυασμό αναστολέων των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ και αναστολέων της ρενίνης (μελέτη ALTITUDE).

Ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου

Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου είναι χρήσιμοι στη θεραπεία της υπέρτασης στους διαβητικούς ασθενείς, ειδικά ως μέρος συνδυ-ασμένης θεραπείας. Η χρήση των διυδροπυριδινών, οι οποίες έχουν και τη μεγαλύτερη αγγειοδιασταλτική δράση, δε φαίνεται να έχει σο-βαρές παρενέργειες, εκτός από τα οιδήματα των σφυρών, τα οποία όμως μπορεί να ελεγχθούν, όταν συνδυάζονται τα φάρμακα αυτά με διουρητικά ή αΜΕΑ. Λόγω της αγγειοδιασταλτικής δράσης των φαρ-μάκων αυτών και του αυξημένου κινδύνου ορθοστατικής υπότασης, πρέπει να δίδονται με προσοχή σε άτομα με αυτόνομη νευροπάθεια.

Η άλλη ομάδα των ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου, οι μη-


διυδροπυριδίνες (βεραπαμίλη, διλτιαζέμη) έχουν μεγαλύτερη καρ-διοεκλεκτική δράση και χορηγούνται σε υπερτασικούς ασθενείς με στεφανιαία νόσο (διλτιαζέμη) ή υπερκοιλιακή ταχυκαρδία (βερα-παμίλη). Οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου συνδυάζονται με εκλεκτικούς β1-αποκλειστές, αλλά ο συνδυασμός βεραπαμίλης με β-αποκλειστές πρέπει να αποφεύγεται λόγω αυξημένου κινδύνου κολποκοιλιακού αποκλεισμού και ασυστολίας.

Διουρητικά

Τα διουρητικά είναι αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση της υ-πέρτασης στο διαβήτη, διότι στην ομάδα αυτή των ασθενών παρατη-ρείται αύξηση του εξωκυττάριου όγκου. Περιορισμοί στη χορήγηση των διουρητικών στους διαβητικούς λόγω της προκαλούμενης υπο-καλιαιμίας και της επακόλουθης μειωμένης ινσουλινοέκκρισης έχουν ξεπεραστεί με τη χρησιμοποίηση μικρών δόσεων διουρητικών. Η χο-ρήγηση ταυτόχρονα και καλιοσυντηρητικών διουρητικών, καθώς και φαρμάκων, όπως οι αΜΕΑ, μετριάζει τον κίνδυνο της υποκαλιαιμίας και της επακόλουθης απορύθμισης του διαβήτη. Μερικοί άλλοι πα-ράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά τη χορήγηση των θεια-ζιδικών διουρητικών είναι η προκαλούμενη υπερουριχαιμία, η υπερ-λιπιδαιμία και η επιδείνωση της στυτικής δυσλειτουργίας. Έλεγχος της ουρίας, της κρεατινίνης και του καλίου πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και ανά τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια αυτής (ανά 3-6 μήνες).

β-αποκλειστές

Οι β-αποκλειστές μειώνουν την αρτηριακή πίεση ελαττώνοντας τον καρδιακό ρυθμό και τον όγκο εξώθησης από την καρδιά. Όπως και τα διουρητικά επιδεινώνουν την υπεργλυκαιμία και τη δυσλιπιδαι-μία, αλλά ο βαθμός απορύθμισης εξαρτάται από τη χορηγούμενη δόση και την εκλεκτικότητα του αναστολέα. Οι μεταβολικές αυτές παρενέρ-γειες μπορούν να παρακαμφθούν, όταν χορηγούνται μικρές δόσεις β-αποκλειστών σε συνδυασμό με ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου. Οι εκλεκτικοί β-αποκλειστές καρβεδιλολόλη και νεμπιβολόλη δεν επη-ρεάζουν την ινσουλινοαντίσταση. Ένα άλλο σημαντικό πρόβλημα, που


πρέπει να τονιστεί, είναι η μείωση των αδρενεργικών συμπτωμάτων κατά την υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αποκλειστές.

Αντιμετώπιση υπερτασικών διαβητικών με παρουσία άλλων νοσημάτων

Για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της υπέρτασης στους ασθε-νείς με ΣΔ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ύπαρξη διαβητικών επι-πλοκών, καθώς και άλλων νοσημάτων.

Έτσι σε ασθενείς με:•διαβητική νεφροπάθεια: η χορήγηση φαρμάκων που δρουν στο

σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης θεωρείται επιβεβλημένη, λαμβά-νοντας υπόψη το βαθμό νεφρικής ανεπάρκειας, και ο συνδυα-σμός αυτών με φάρμακα των άλλων κατηγοριών για τη μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι απαραίτητος,

•περιφερική αγγειοπάθεια αντενδείκνυται η χορήγηση β-αποκλειστών και συνιστάται η χορήγηση αΜΕΑ, ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου ή α1-αποκλειστών που έχουν αγγειοδι-ασταλτική δράση,

•στεφανιαία νόσο ή άλλα νοσήματα του μυοκαρδίου ο συνδυα-σμός β-αποκλειστών και ανταγωνιστών των διαύλων ασβεστίου έχει άριστα αποτελέσματα, ενώ η χορήγηση διουρητικών και α-ΜΕΑ ενδείκνυνται σε καρδιακή ανεπάρκεια,

•νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, όπου παρα-τηρείται υψηλή αρτηριακή πίεση σε ύπτια θέση και κανονική ή χαμηλή σε καθεστηκυία ή όρθια θέση, η χορήγηση πινδολόλης, με ενδογενή συμπαθητικομιμητική δράση, έχει καλά αποτελέσματα,

•παχυσαρκία και ηλικιωμένους, όπου η υπέρταση οφείλεται κυ-ρίως σε κατακράτηση νατρίου και τα περιφερικά οιδήματα, τα διουρητικά είναι τα φάρμακα εκλογής,

•υπερουριχαιμία τα θειαζιδικά διουρητικά πρέπει να αποφεύγο-νται και εάν υπάρχει ένδειξη χορήγησης διουρητικών, πρέπει να προτιμώνται αυτά της αγκύλης,

•δυσλιπιδαιμία πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση διουρητικών και β-αποκλειστών, εκτός εάν υπάρχει απόλυτη ένδειξη χορήγη-σης, οπότε χορηγούνται σε χαμηλότερες δόσεις σε συνδυασμό με αΜΕΑ, ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου ή α1-αποκλειστές.



1. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002, 288: 2981-2997

2. Anderson EA, Mark AL. The vasodilator action of insulin. Implications for the insulin hypothesis of hypertension. Hypertension 1993, 21: 136-141

3. Drury PL, Bodansky HJ, Oddie CJ, Edwards CR. Factors in the control of plasma renin activity and concentration in type 1 (insulin-dependent) diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 1984, 20: 607-618

4. Drury PL. Hypertension. In: Nattrass M, Hale PJ, eds: Non-Insulin-Dependent Diabetes. Clin Endocrinol Metab, 1988, 2: 375-9.

5. Lurbe E, Redon J, Kesani A, Pascual JM, Tacons J, Alvarez V, et al. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2002, 347: 797-805

6. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardio-vascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998, 338: 645-652

7. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members ap-pointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014, 311: 507-520

8. Królewski AS, Czyzyk A, Kopczyński J, Rywik S. Prevalence of diabe-tes mellitus, coronary heart disease and hypertension in the families of insulin dependent and insulin independent diabetics. Diabetologia 1981, 21: 520-524

9. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al; Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345: 851-860

10. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, Devereux RB, Beevers G, de Faire U, et al; LIFE Study Group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduc-tion in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002, 359: 1004-1010

11. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et


al; Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013, 31: 1281-1357

12. Mathiesen ER, Rønn B, Jensen T, Storm B, Deckert T. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. Diabetes 1990, 39: 245-249

13. Rocchini AP. Obesity hypertension, salt sensitivity and insulin resistance. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000, 10: 287-294

14. Salomaa VV, Strandberg TE, Vanhanen H, Naukkarinen V, Sarna S, Miettinen TA. Glucose tolerance and blood pressure: long term follow up in middle aged men. BMJ 1991, 302: 493-496

15. Simonson DC. Etiology and prevalence of hypertension in diabetic pa-tients. Diabetes Care 1988, 11: 821-827

16. Staessen JA, Thijs L, Fagard R, O'Brien ET, Clement D, de Leeuw PW, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambula-tory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. JAMA 1999, 282: 539-546

17. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in Diabetes Study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hyper-tensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993, 11: 319-325

18. The ONTARGET investigators. Telmisartan, Ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008, 358: 1547-1559

19. Weidmann P, Boehlen LM, de Courten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Am Heart J 1993, 125: 1498-1513

20. Zanchetti A, Ruilope LM. Antihypertensive treatment in patients with type-2 diabetes mellitus: what guidance from recent controlled random-ized trials? J Hypertens 2002, 20: 2099-2110

Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς

Αναστάζια Α. Κέη, Ματίλντα Τ. Φλωρεντίν, Μ.Σ. Ελισάφ

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Πολύ συχνά οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 εμφα-νίζουν ποιοτικές και ποσοτικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων (διαβητική δυσλιπιδαιμία). Συγκεκριμένα παρατηρείται αύ-ξηση των τριγλυκεριδίων (TRG) και των VLDL σωματιδίων, καθώς και της ApoB, μείωση της HDL CHOL και της ΑpoA1 και επικρά-τηση των μικρών πυκνών αθηρογόνων LDL σωματιδίων. Επιπρό-σθετα παρατηρείται μικρή αύξηση της LDL CHOL και της ApoB. Μελέτες έδειξαν ότι η επίπτωση της δυσλιπιδαιμίας είναι 2-3 φορές συχνότερη σε διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με μη διαβητικά άτομα. Οι διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων φαίνεται ότι διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια της αθηρωμα-τικής νόσου σε διαβητικούς ασθενείς.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η επίπτωση της δυσλιπιδαιμίας είναι συχνότερη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 σε σύγκριση με ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και φαίνεται ότι συσχετίζεται με την αντίσταση των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Πράγματι, μελέτες έδειξαν ότι η υπε-ρινσουλιναιμία που αποτελεί έμμεση ένδειξη ινσουλινοαντίστασης προηγείται της εμφάνισης της υπερτριγλυκεριδαιμίας και της μείω-σης της HDL CHOL, ενώ η υπερτριγλυκεριδαιμία προηγείται της εμφάνισης του σακχαρώδους διαβήτη κατά αρκετά έτη.

Σε ασθενείς με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης παρατη-

418 Αναστάζια Α. Κέη, Ματίλντα Τ. Φλωρεντίν, Μ.Σ. Ελισάφ

ρείται αύξηση της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό εξαιτίας παρουσίας αντίστασης στη δράση της ιν-σουλίνης στην ορμονοεξαρτώμενη λιπάση του λιπώδους ιστού. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η ινσουλίνη που απελευθερώνεται μετά τα γεύματα αναστέλλει τη δραστηριότητα της λιπάσης του λιπώδους ιστού και την περαιτέρω μεταγευματική απελευθέρωση λιπαρών ο-ξέων από το λιπώδη ιστό. Τα ελεύθερα λιπαρά οξέα μεταφέρονται στο ήπαρ, όπου χρησιμεύουν ως υπόστρωμα για τη σύνθεση των TRG και στη συνέχεια των VLDL σωματιδίων, καθώς και για την παραγωγή γλυκόζης. Η διαμέσου της συνυπάρχουσας υπερινσου-λιναιμίας διέγερση της sterol response element binding protein 1C (SREBP1-c) οδηγεί σε αύξηση των διαθέσιμων λιπαρών οξέων για τη σύνθεση των TRG (de novo lipogenesis). Η αυξημένη συγκέντρω-ση των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών που καταβολίζονται στο ήπαρ αποτελούν επίσης δυνητική πηγή λιπαρών οξέων διαθέσιμων για τη σύνθεση TRG στο ήπαρ (Εικόνα 1). Οι διαταραχές αυτές ε-πηρεάζονται σε σημαντικό βαθμό από τη συνυπάρχουσα παχυσαρ-κία που αυξάνει την ινσουλινοαντίσταση.

Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η ενεργοποίηση της microsomal triglyceride transfer protein (MTP) στα ηπατοκύτταρα διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ηπατική σύνθεση λιποπρωτεϊνών. Επιπρόσθετα παρατηρείται μείωση της μεταγευματικής αναστολής της ηπατικής παραγωγής λιποπρωτεϊνών που συσχετίζεται με την αποδόμηση της ApoB100 (εξαιτίας και πάλι της αντίστασης των περιφερικών ιστών στη δράση της ινσουλίνης, η ινσουλίνη αυξάνει υπό φυσιολογικές συνθήκες την αποδόμηση της ApoB), η οποία αυξάνει περαιτέρω τα επίπεδα των TRG νηστείας αλλά και τη μεταγευματική λιπαιμία. Η αύξηση της συγκέντρωσης των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών ε-πιδεινώνεται από τη συνυπάρχουσα μείωση της δραστηριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης αλλά και από μεταβολές των επιπέδων της ApoC III και της Αpo AV, διαταραχές που έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση του καταβολισμού αυτών των λιποπρωτεϊνών. Πράγματι, φαίνεται ότι η αύξηση των TRG σε διαβητικούς ασθενείς και γενι-κότερα σε άτομα με αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης οφείλεται σε αύξηση της ηπατικής παραγωγής ταυτόχρονα με τη μείωση του καταβολισμού των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών (Εικόνες 1, 2).

Επιπρόσθετα σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη και αντίσταση

Παθοφυσιολογία και αντιμετώπιση της δυσλιπιδαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς 419

στην ινσουλίνη παρατηρείται αυξημένη παραγωγή χυλομικρών στον εντερικό σωλήνα. Η αυξημένη αυτή παραγωγή λιποπρωτεϊνών στο γα-στρεντερικό σωλήνα φαίνεται ότι έως ένα βαθμό συσχετίζεται με την αύξηση της δραστηριότητας της MTP. Η αύξηση της παραγωγής στον

ΛΙΠΟΓΕΝΕΣΗΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ApoBVLDL VLDL

ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

ΛΙΠΑΡΑ ΟΞΕΑΤΩΝ ΚΑΤΑΛΟΙΠΩΝ ΤΩΝ VLDL ΚΑΙ

ΤΩΝ ΧΥΛΟΜΙΚΡΩΝ

VLDL

VLDLTG

Εικόνα 1. Σύνθεση και έκκριση από τα ηπατοκύτταρα των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών που περιέχουν ApoB.Υπάρχουν 3 κύριες πηγές λιπαρών οξέων για τη σύνθεση των TRG και επομένως για την έκκριση από τα ηπατοκύτταρα των VLDL που περιέχουν ApoB. Συγκεκριμένα για τη σύνθεση των TRG χρησιμοποιούνται λιπαρά οξέα που προέρχονται από το λιπώδη ιστό διαμέσου της διαδικασίας της λι-πόλυσης. Επιπρόσθετα λιπαρά οξέα προέρχονται από τον καταβολισμό στα ηπατοκύτταρα των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων. Τέλος ορισμένα λιπαρά οξέα διαθέσιμα για τη σύνθεση TRG στα ηπατοκύτταρα προέρχονται από τη de novo λιπογένεση, δηλαδή την άμεση de novo σύνθε-ση λιπαρών οξέων. Σε περιπτώσεις αντίστασης στην ινσουλίνη αυξάνεται η μεταφορά λιπαρών οξέων από το λιπώδη ιστό στα ηπατοκύτταρα. Ο κατα-βολισμός στην κυκλοφορία των πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών (των χυ-λομικρών και των VLDL) επιβραδύνεται και επομένως αυξάνεται η ηπατική πρόσληψη των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων, ενώ επίσης αυξάνεται η de novo λιπογένεση. Η αύξηση της σύνθεσης TRG στα ηπατοκύτταρα συνεπά-γεται αύξηση της έκκρισης των VLDL σωματιδίων.


εντερικό σωλήνα πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών σε συνδυασμό με τη μείωση του καταβολισμού τους εξαιτίας της μείωσης της δραστη-ριότητας της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης και της αύξησης της ApoCIII (σχετικά με την ApoCII) και τη μείωση της ηπατικής πρόσληψης των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων οδηγούν σε αύξηση της συγκέντρωσης των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων. Η μείωση του καταβολισμού των λιποπρωτεϊνικών καταλοίπων επιδεινώνεται από την αύξηση της η-πατικής σύνθεσης πλούσιων σε TRG λιποπρωτεϊνών (VLDL), οι ο-ποίες ανταγωνίζονται με τα χυλομικρά, όσον αφορά τη διαμέσου της

Εικόνα 2. Ρύθμιση της λιπογένεσης και της έκκρισης της ApoB από την ιν-σουλίνη.Η ινσουλίνη ρυθμίζει τη de novo ηπατική λιπογένεση κυρίως διά μέσου της ικανότητάς της να αυξάνει την έκφραση του γονιδίου της SREBP1-c, που αποτελεί τον κύριο μεταγραφικό παράγοντα που ρυθμίζει τη λιπογένεση. Η ινσουλίνη επίσης αυξάνει την αποδόμηση της ApoB. Σε περιπτώσεις αντί-στασης στην ινσουλίνη διατηρείται η δράση της ινσουλίνης, όσον αφορά την αύξηση της ηπατικής λιπογένεσης, ενώ μειώνεται η διαμέσου της ινσουλίνης αποδόμηση της ApoB. Έτσι σε περιπτώσεις σημαντικού βαθμού αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης υπάρχει επαρκής ποσότητα ApoB για τη σύνθε-ση και έκκριση των VLDL σωματιδίων, που έχει ως αποτέλεσμα σημαντική αύξηση των TRG. Σε περιπτώσεις μικρότερου όμως βαθμού αντίστασης στη δράση της ινσουλίνης με ταυτόχρονη επαρκή ποσότητα ινσουλίνης παρατη-ρείται αυξημένη αποδόμηση της ApoB. Σε αυτή την περίπτωση τα TRG που σχηματίζονται συσσωρεύονται στα ηπατοκύτταρα με αποτέλεσμα την εμφά-νιση λιπώδους διήθησης του ήπατος.

ΛΙΠΟΓΕΝΕΣΗΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ApoBVLDL VLDL

TG

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

SREBP-1c


λιποπρωτεϊνικής λιπάσης λιπόλυσή τους. Για αυτούς τους λόγους σε διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται αύξηση της συγκέντρωσης των καταλοίπων (remnants) των χυλομικρών στην κυκλοφορία, σωματιδί-ων που θεωρούνται ότι εμφανίζουν μεγάλη αθηρογόνο δυνατότητα.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη έχει επίσης ως αποτέλεσμα την αύ-ξηση της δραστηριότητας της ηπατικής λιπάσης και της CETP, διατα-ραχών που σε συνδυασμό με την αύξηση των TRG μπορούν να εξη-γήσουν τη μείωση των επιπέδων της HDL CHOL και την επικράτηση των μικρών πυκνών LDL σωματιδίων. Η μείωση της δραστηριότητας των ABCΑ1 μεταφορέων και η αύξηση της δραστηριότητας της LCAT διαδραματίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη μείωση των επιπέδων της HDL CHOL. Πρέπει επίσης να υπογραμμιστεί ότι η μείωση της δραστηριότητας των AΒCA1 μεταφορέων διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη δυσλειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος. Πρέπει ε-πίσης να αναφερθεί ότι σε διαβητικούς ασθενείς παρατηρείται γλυ-κοζυλίωση των λιποπρωτεϊνών, η οποία αυξάνει την οξείδωσή τους και επομένως και την αθηρογόνο δυνατότητά τους. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η διαταραχή του ισοζυγίου μεταξύ των λιπιδίων που ει-σέρχονται και εξέρχονται των ηπατοκυττάρων έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση λίπους στα ηπατοκύτταρα (μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος). Φαίνεται επίσης ότι η λιπώδης διήθηση του ήπατος και η αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης στα ηπατοκύτταρα διαδραματί-ζουν καθοριστικό ρόλο στην υπερπαραγωγή των VLDL σωματιδίων (Εικόνα 2). Οι βασικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων σε διαβητικούς ασθενείς φαίνονται στην Εικόνα 3.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ

Ο βασικός στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε διαβητικούς α-σθενείς είναι η μείωση της LDL CHOL <100 mg/dl ή και <70 mg/dl στους ασθενείς με εγκαταστημένη αγγειακή ή σοβαρή νεφρική νόσο ή και σε ασθενείς >40 ετών με έναν ή περισσότερους επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου και/ή βλάβη οργάνου-στόχου, δηλαδή στην πλει-οψηφία των τύπου 2 διαβητικών ασθενών (European Guidelines, 2013).

Σε όλους τους ασθενείς είναι απαραίτητη μια μείωση της LDL CHOL κατά 50%, ακόμη και στις περιπτώσεις εκείνες στις οποίες δεν είναι δυνατή η επίτευξη του στόχου της αγωγής. Η μείωση της


non HDL CHOL (<130 mg/dl και <100 mg/dl σε άτομα πολύ υψηλού και υψηλού κινδύνου αντίστοιχα) αποτελεί δευτερεύοντα στόχο της υπολιπιδαιμικής αγωγής. Συνιστάται επίσης η χορήγηση στατινών σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 που εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιοαγγειακής νόσου ανεξάρτητα από τα επί-πεδα της LDL CHOL (κυρίως σε ασθενείς με μικροαλβουμινουρία και νεφρική νόσο). Μια μείωση της LDL CHOL κατά 30% θεωρεί-ται επιθυμητή σε αυτούς τους ασθενείς.

Επιπρόσθετα είναι επιθυμητή η αύξηση της HDL CHOL>40 mg/dl και η μείωση των TRG σε επίπεδα <150 mg/dl. Οι στατίνες (ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα και κυρίως με ezetimibe) αποτελούν τα φάρμακα πρώτης επιλογής ακόμα και σε άτομα με υψηλά επίπεδα TRG, αφού φαίνεται ότι οι στατίνες μειώ-νουν τον κίνδυνο εμφάνισης οξείας παγκρεατίτιδας σε διαβητικούς ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία.

Πράγματι τα δεδομένα μελετών και μετα-αναλύσεων δείχνουν με

Εικόνα 3. Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων σε ασθενείς με αντί-σταση στην ινσουλίνη/σακχαρώδη διαβήτη. LPL: λιποπρωτεϊνική λιπάση, ApoCIII: απολιποπρωτεΐνη CIII.

ΠΑΡΑΓΩΓΗΣ

ΠΛΟΥΣΙΩΝ ΣΕ

ApoB-48

ΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ

(MTP-MEDIATED)

(+DE NOVO LIPOGENESIS)+ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΔΡΑΣΗ ΤΗΣ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΣΤΑ HΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗΝ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗ

ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ΔΙΑΘΕΣΙΜΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ

ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΤΩΝ VLDL

HDL CHOLΠΑΡΟΥΣΙΑ ΜΙΚΡΩΝΠΥΚΝΩΝ LDL

ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

ΤΩΝ

ΧΥΛΟΜΙΚΡΩΝ ΚΑΙ

ΤΩΝ

ΚΑΤΑΛΟΙΠΩΝ

ΤΟΥΣ

( LPL, ApoCIII)

CETP

ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΤΩΝ VLDL ( LPL/ ApoCIII)

ΠΡΟΣΦΟΡΑ

ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ ΣΤΑ

ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ

ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣΗΠΑΡ

ΓΕΣ ΣΩΛΗΝΑΣ

( ΑΠΟΔΟΜΗΣΗΣ ΤΗΣ ApoB)

++

TRG ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΛΟΥΣΙΩΝ ΣΕ TRGΛΙΠΟΠΡΩΤΕΪΝΩΝ


σαφήνεια ότι η χορήγηση στατινών έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της καρδιοαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας σε διαβητικούς ασθενείς. Πράγματι, μετα-ανάλυση 14 τυχαιοποιημένων μελετών έ-δειξε ότι η θεραπεία με στατίνες (4,3 έτη) σε διαβητικούς ασθενείς είχε ως αποτέλεσμα μείωση των αγγειακών συμβαμάτων κατά 21% και των θανάτων κατά 9%, ενώ υπάρχουν βάσιμες ενδείξεις ότι η επιθετική υπολιπιδαιμική αγωγή πλεονεκτεί της συμβατικής αγωγής σε άτομα υψηλού κινδύνου.

Η υγιεινοδιαιτητική αγωγή διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση της διαβητικής δυσλιπιδαιμίας (βελτίωση του γλυκαι-μικού ελέγχου, δίαιτα, σωματική άσκηση). Πρόσφατα έχουν διατυ-πωθεί και οι οδηγίες της ADA (2014) για τη διάγνωση και αντιμε-τώπιση της δυσλιπιδαιμίας σε διαβητικούς ασθενείς, καθώς και οι οδηγίες της International Diabetes Federation (2013).

ADA guidelines, 2014 Diabetes Care (2014, 37 suppl 1)

Οι βασικές αρχές της αντιμετώπισης της δυσλιπιδαιμίας σε δια-βητικούς ασθενείς συνοψίζονται στο παρακάτω:

Συνιστάται ο ετήσιος προσδιορισμός των λιπιδαιμικών παραμέ-τρων σε όλους τους ενήλικες διαβητικούς ασθενείς.

Συνιστάται υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση (μείωση ζωικών λιπών, trans λιπαρών οξέων και χοληστερόλης, αύξηση πρόσληψης ω-3 λιπα-ρών οξέων, διαλυτών ινών και φυτικών στερολών/στανολών, μείωση του σωματικού βάρους και αυξημένη σωματική δραστηριότητα) σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς για τη βελτίωση του λιπιδαιμικού προφίλ.

Συνιστάται η χορήγηση στατινών ανεξάρτητα από τα επίπεδα των λιπιδίων σε όλους τους διαβητικούς ασθενείς με αγγειακή νόσο ή σε άτομα >40 ετών με ένα ή περισσότερους παράγοντες καρδιο-αγγειακού κινδύνου (οικογενειακό ιστορικό καρδιοαγγειακής νό-σου, υπέρταση, κάπνισμα, δυσλιπιδαιμία, αλβουμινουρία). Επίσης συνιστάται η χορήγηση στατινών σε άτομα χαμηλού κινδύνου <40 ετών χωρίς αγγειακή νόσο, εάν τα επίπεδα της LDL CHOL είναι >100 mg/d ή σε άτομα με πολλούς παράγοντες κινδύνου.

Ο στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής είναι η μείωση της LDL CHOL<100 mg/dl ή και <70 mg/dl σε ασθενείς με εγκαταστημένη αγγειακή νόσο. Μια μείωση της τάξης του 30-40% θεωρείται εναλ-


λακτικός στόχος της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε άτομα στα οποία δεν μπορούν να επιτευχθούν οι στόχοι που αναφέρθηκαν.

Αν και ο κύριος έλεγχος της αγωγής είναι η μείωση της LDL CHOL, θεωρούνται επιθυμητά επίπεδα TRG <150 mg/dl και HDL CHOL>40 mg/dl για άνδρες και >50 mg/dl για γυναίκες. Δεν ενθαρ-ρύνεται ωστόσο η χορήγηση συνδυασμού υπολιπιδαιμικών φαρμάκων.

Αντενδείκνυται η χορήγηση στατινών σε έγκυες γυναίκες.

International Diabetes Federation, 2013, Global Guidelines

Σύμφωνα με αυτές τις οδηγίες οι στόχοι της υπολιπιδαιμικής αγω-γής σε διαβητικούς ασθενείς είναι: LDL CHOL<80 mg/dl (ή<70 mg/dl σε ασθενείς με εγκαταστημένη αγγειακή νόσο), TRG<200 mg/dl, HDL CHOL>39 mg/dl και non HDL CHOL<97 mg/dl. Συνιστάται η χορήγηση στατινών και η συγχορήγηση άλλων φαρμάκων (ezeti-mibe, colesevelam, fenofibrate, ω-3 λιπαρά οξέα) για την επίτευξη αυτών των στόχων. Δίδεται επίσης έμφαση στην ενδεχόμενη συσχέ-τιση των στατινών με διαταραχές της νοητικής λειτουργίας και επο-μένως συνιστάται η προσεκτική εξατομίκευση της υπολιπιδαιμικής αγωγής σε διαβητικούς ασθενείς.

BIBΛIOΓPAΦIΑ

1. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Borén J. Diabetic dyslipidaemia. Curr Opin Lipidol 2006, 17: 238-246

2. Adiels M, Olofsson SO, Taskinen MR, Borén J. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28: 1225-1236

3. Adiels M, Westerbacka J, Soro-Paavonen A, Häkkinen AM, Vehkavaara S, Caslake MJ, et al. Acute suppression of VLDL1 secretion rate by insulin is associated with hepatic fat content and insulin resistance. Dia-betologia 2007, 50: 2356-2365

4. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2014. Diabetes Care 2014, 37(suppl 1): S38-40

5. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005, 366: 1267-1278


6. Chan DC, Watts GF. Dyslipidaemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: pathogenesis, priorities, pharmacotherapies. Expert Opin Pharmacother 2011, 12: 13-30

7. Cho H. Nam, Colaguiri Stephen, Distller Larry, Dong Birong, Dunning Trisha, Gadsby Roger, Goel Shish, Munshi Medha, Sinclair Alan, Sinay Isaac. Managing older people with Type 2 diabetes. IDF Global Guideline

8. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, et al. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 ran-domised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008, 371: 117-125

9. Dominic S Ng. Diabetic dyslipidemia: From evolving pathophysiological insight to emerging therapeutic targets. Can J Diabetes 2013, 37: 319-326

10. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010, 51: 679-689

11. Ginsberg HN, Zhang YL, Hernandez-Ono A. Regulation of plasma triglycerides in insulin resistance and diabetes. Arch Med Res 2005, 36: 232-240

12. Haidari M, Leung N, Mahbub F, Uffelman KD, Kohen-Avramoglu R, Lewis GF, et al. Fasting and postprandial overproduction of intestinally derived lipoproteins in an animal model of insulin resistance. Evidence that chronic fructose feeding in the hamster is accompanied by enhanced intestinal de novo lipogenesis and ApoB48-containing lipoprotein over-production. J Biol Chem 2002, 277: 31646-31655

13. International Diabetes Federation, 2013, Global Guidelines14. Merkel M, Eckel RH, Goldberg IJ. Lipoprotein lipase: genetics, lipid

uptake, and regulation. J Lipid Res 2002, 43: 1997-200615. McQuaid SE, Hodson L, Neville MJ, Dennis AL, Cheeseman J, Hum-

phreys SM, et al. Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: a driver for ectopic fat deposition? Diabetes 2011, 60: 47-55

16. Mills EJ, O’Regan C, Eyawo O, Wu P, Mills F, Berwanger O, et al. Intensive statin therapy compared with moderate dosing for prevention of cardiovascular events: a meta-analysis of >40 000 patients. Eur Heart J 2011, 32: 1409-1415

17. Nagashima K, Lopez C, Donovan D, Ngai C, Fontanez N, Bensadoun A, et al. Effects of the PPARgamma agonist pioglitazone on lipoprotein metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 2005, 115: 1323-1332

18. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, Ford I, Lovato LC, Elam MB, et al. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA 2012, 308: 804-811

19. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, Berne C, Cosentino F, Danchin N, et al.


ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013, 34: 3035-3087

20. Taskinen MR, Adiels M, Westerbacka J, Söderlund S, Kahri J, Lundbom N, et al. Dual metabolic defects are required to produce hypertriglyceride-mia in obese subjects. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011, 31: 2144-2150

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια

Π.Κ. Πέτρου, Κ.Π. Πέτρου


Η μεγάλη διάδοση του σακχαρώδους διαβήτη (ΣΔ) ως συστη-ματικής νόσου, καθώς και η επιμήκυνση του χρόνου επιβίωσης των διαβητικών λόγω της ινσουλίνης και των υπόλοιπων αντιδιαβητικών φαρμάκων είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση κυρίως αγγειακών ε-πιπλοκών, οι οποίες σήμερα είναι συχνότερες, πολυαριθμότερες και πολύ βαρύτερες παρά ποτέ, πριν δε επιφέρουν το θάνατο, αποτελούν την αιτία σημαντικού βαθμού αναπηρίας στους διαβητικούς ασθενείς.

Ο οφθαλμός επηρεάζεται σημαντικά και πολύ νωρίς από το σακ-χαρώδη διαβήτη, οι δέ βλάβες αφορούν σχεδόν όλη τη δομή αυτού. Έτσι λοιπόν η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ), έπαψε να απασχολεί μόνο τους οφθαλμιάτρους και έγινε κοινωνικό πρόβλημα λόγω της αυξημένης συχνότητας και της πιθανότητας να καταλήξει σε τύφλωση. Ο κίνδυνος τύφλωσης των διαβητικών ασθενών από το διαβήτη είναι είκοσι φορές μεγαλύτερος απ’ ό,τι όλες οι άλλες αιτίες μαζί (οι οποίες προκαλούν τύφλωση). Η ΔΑ είναι η συχνότερη αιτία τύφλωσης στις ηλικίες από 30-60 ετών. Η εμφάνιση της ΔΑ είναι στενά συνυφασμένη με τη διάρκεια του ΣΔ καθώς και με την καλή ρύθμιση.

Σε μελέτη που πραγματοποιήθηκε στις ΗΠΑ το διαβητικό οίδη-μα ωχράς έδειξε να επηρεάζει το 10% του διαβητικού πληθυσμού. Έτσι μετά δεκαπέντε χρόνια διαβήτη, 20% των ατόμων με σακχα-ρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) θα παρουσιάσουν διαβητικό οίδημα ωχράς, 25% στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) με ινσουλίνη και 15% στο ΣΔτ2 χωρίς ινσουλίνη. Έτσι εάν η διάγνωση του δια-βήτη γίνει σε ηλικία μικρότερη των 30 χρόνων, μετά από 10 χρόνια το 50% των ασθενών θα έχουν ΔΑ και όταν η διάρκεια του διαβήτη είναι μεγαλύτερη των 30 ετών, τότε ένα ποσοστό 90% των ασθενών

428 Π.Κ. Πέτρου, Κ.Π. Πέτρου

θα παρουσιάσει ΔΑ. Είναι όμως ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι απ’ αυτούς μόνο το 2-3% θα εμφανίσει διαταραχές από την όραση, σύμ-φωνα με τα στοιχεία του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ).

Τα πιο πάνω στατιστικά στοιχεία, εάν εφαρμοστούν στον ελλη-νικό πληθυσμό και εκφραστούν αριθμητικά, θα έχουμε ως αποτέ-λεσμα ότι 15.000 περίπου ασθενείς θα παρουσιάσουν διαταραχές από την όραση, δεδομένου ότι οι διαβητικοί ασθενείς στον ελληνι-κό χώρο ανέρχονται περίπου στις 700.000-800.000.

Είναι πολύ σημαντικό να γνωρίζουμε ότι μπορεί να υπάρχουν ση-μαντικού βαθμού βλάβες στο μάτι του ασθενούς, οι οποίες όμως είναι συχνά χωρίς συμπτώματα. Έτσι ο ασθενής έχει άγνοια για τον κίνδυνο που διατρέχει και προσέρχεται προς εξέταση, μόνο όταν ελαττωθεί η οπτική του οξύτητα (ή έχει κάποιου είδους διαταραχές στην όραση), η οποία συνήθως είναι μη αναστρέψιμη. Γίνεται λοιπόν αντιληπτό το πόσο σημαντική είναι η έγκαιρη διάγνωση της ΔΑ, ώστε με την κα-τάλληλη αντιμετώπιση να συμβάλλουμε στην πρόληψη της τύφλωσης.

Προτού αναφερθούμε λεπτομερώς στην παθογένεια, κλινική ει-κόνα και θεραπευτική αντιμετώπιση της ΔΑ, είναι σκόπιμο να επι-σημανθούν οι διάφοροι παράγοντες κινδύνου, οι οποίοι είναι δυνατό να επηρεάσουν την εμφάνιση και εξέλιξη της ΔΑ και κατ’ επέκταση την απώλεια της όρασης (Πίνακας 1).

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ - ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Τι είναι η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια;

Είναι μια πολυπαραγοντική επιπλοκή η οποία παρουσιάζεται στο σακχχαρώδη διαβήτη και σαν αιτία δημιουργίας της είναι τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα. Έχουν αναφερθεί πολλές θε-ωρίες σχετικά με την παθογένεια της ΔΑ και όλες αφορούν τη με-ταβολική οδό της γλυκόζης, όπως η μεταβολική οδός της πολυόλης, τα AGEs, το οξειδωτικό stress, το ένζυμο της PKC, οι διαταραχές αιματικής ροής και διάφοροι αγγειογενετικοί παράγοντες-VEGF.

Είναι μία μικροαγγειοπάθεια, η οποία προσβάλλει τα προτρι-χοειδή αρτηρίδια, τα τριχοειδή και τα μετατριχοειδή φλεβίδια του αγγειακού δικτύου στον αμφιβληστροειδή. Παρουσιάζει τους χαρα-κτήρες τόσο της αυξημένης τοιχωματικής τριχοειδικής διαβατότητας,

Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια 429

όσο και της μικροαγγειακής απόφραξης. Είναι γνωστό ότι τα κυτ-ταρικά στοιχεία των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς είναι δύο ειδών: τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα περικύτταρα ή τοιχωματικά κύτταρα. Τα περικύτταρα είναι υπεύθυνα για τη διατήρηση της αρ-χιτεκτονικής ακεραιότητας των τριχοειδικών τοιχωμάτων και φέρουν μεγάλο αριθμό μυοϊνιδίων και ως εκ τούτου έχουν τη δυνατότητα να συστέλλονται, ρυθμίζοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο το εύρος και τον όγκο του αίματος, που διέρχεται από τα τριχοειδή. Πιθανολο-γείται ότι έχουν ρόλο αυτορύθμισης της αιματικής ροής στο επίπεδο των μικρών αγγείων. Έχει προταθεί ότι η ελάττωση αυτή του αριθ-μού των περικυττάρων οδηγεί σε μια διάταση του τοιχώματος των τριχοειδών, η οποία είναι δυνατό να είναι εντοπισμένη ή διάχυτη.

Η εντοπισμένη διάταση του τοιχώματος των τριχοειδών δημι-ουργεί περιοχές μειωμένης τοιχωματικής αντίστασης και οδηγεί στο σχηματισμό μικροανευρυσμάτων, από τα οποία στη συνέχεια δια-χέονται τόσο τα άμορφα, όσο και τα έμμορφα συστατικά του αίμα-τος στους παρακείμενους ιστούς του αμφιβληστροειδούς. Επίσης η

Πίνακας 1. Παράγοντες που επιδρούν στην εξέλιξη της διαβητικής αμφι-βληστροειδοπάθειας

Γενικοί Τοπικοί

Τύπος διαβήτη ΜυωπίαΗλικία ΑμβλυωπίαΦύλο ΓλαύκωμαΔιάρκεια διαβήτη Καταρράκτης - ΕπέμβασηΡύθμιση σακχάρου Υαλοειδές - ΑποκόλλησηΥπέρταση Χοριοειδοαμφιβληστροειδικές ουλέςΕπίπεδο λιπιδίων Ίριδα - ΕρύθρωσηΝεφροπάθειαΚύησηΑνωμαλίες υποφύσεωςΚάπνισμαΛήψη οινοπνεύματοςΑντισυλληπτικά δισκίαΑσπιρίνηΑναιμία


απώλειά τους οδηγεί στην αδυναμία ρύθμισης της τριχοειδικής αμ-φιβληστροειδικής αιματικής ροής, με αποτέλεσμα τη διάσπαση του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού και τη δημιουργία:α) οιδήματος (έξοδος υγρού) στον αμφιβληστροειδή,β) εξιδρωμάτων (λιποπρωτεϊνών),γ) αιμορραγιών (έξοδος ερυθρών αιμοπεταλίων).

Οι μικροαγγειακές αποφράξεις στον αμφιβληστροειδή οφείλο-νται σε:1. Πάχυνση της βασικής μεμβράνης των τριχοειδών.2. Διαταραχές των ενδοθηλιακών κυττάρων, που εκδηλώνονται με

τη μορφή του εντοπισμένου πολλαπλασιασμού τους.3. Μεταβολές στα ερυθρά αιμοσφαίρια, οι οποίες είναι τριών ειδών:

α) Σκλήρυνση της μεμβράνης των ερυθρών αιμοσφαιρίων, που παρεμποδίζει την αλλαγή του σχήματός τους, παρακωλύει τη δίοδό τους από τα τριχοειδή και επιβραδύνει τη ροή αίματος.

β) Συσσώρευση ερυθρών αιμοσφαιρίων γύρω από μεγαλομορια-κές ενώσεις, (ινωδογόνο, α-2 σφαιρίνη), οι οποίες παράγονται σε αυξημένες ποσότητες στο ήπαρ επί υπάρξεως διαβήτη. Όπως είναι γνωστό, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν αρνητικό ηλεκτρι-κό φορτίο και δημιουργούν γύρω τους ένα ηλεκτρικό πεδίο, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα να απωθούνται και να μη συσσωρεύ-ονται και συγκολλώνται. Οι α-2 σφαιρίνες και το ινωδογόνο που βρίσκονται σε αυξημένες ποσότητες στο αίμα των διαβητικών γεφυρώνουν, κατά κάποιο τρόπο, τα κενά μεταξύ των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τα φέρνουν σε πιο κοντινή επαφή, έτσι ώστε να κυκλοφορούν στο αίμα κατά ομάδες και σωρούς, γεγονός που προκαλεί επιβράδυνση της κυκλοφορίας, κυρίως στα τριχοειδή.

γ) Δυσκολία αποδέσμευσης του Ο2 προς τους ιστούς, τη μετατρο-πή δηλαδή της οξυαιμοσφαιρίνης σε αιμοσφαιρίνη.

4. Μεταβολές της συγκολλητικής ικανότητας των αιμοπεταλίων.Η προστακυκλίνη (PG12) είναι ένας ενδογενής αναστολέας της

συγκόλλησης των αιμοπεταλίων. Η θρομβοξάνη Α2 (ΤΧΑ2) προά-γει τη συσσώρευση και ομοιόσταση των αιμοπεταλίων. Στα φυσιο-λογικά άτομα υπάρχει μια ομοιόσταση, όσον αφορά τους δύο πα-ράγοντες. Στους διαβητικούς αυτή η ομοιόσταση διαταράσσεται με αποτέλεσμα διαταραχές στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, η οποία έχει ως επακόλουθο αύξηση της συγκολλητικής τους ικανότητας.


Όπως έχει λεχθεί, η αποφρακτικού τύπου μικροαγγειοπάθεια προκαλεί ισχαιμία στον αμφιβληστροειδή. Προχωρημένης μορφής ισχαιμία έχει ως αποτέλεσμα ανοξία και θάνατο του ιστού, δηλαδή του αμφιβληστροειδούς. Συνήθως όμως η ισχαιμία δεν είναι τόσο σοβαρή και προκαλεί αμφιβληστροειδική υποξία.

Οι βλάβες οι οποίες σχηματίζονται στον αμφιβληστροειδή από την παρατεταμένη υποξία είναι οι εξής:α) Βαμβακόμορφα εξιδρώματα – Μαλακά εξιδρώματα.

Οφείλονται σε αποφράξεις των τριχοειδών στην επιπολής στιβάδα (έσω) των νευρικών ινών. Λόγω ισχαιμίας της περιοχής γίνεται διακοπή της αξοπλασμικής ροής και συσσώρευση του με-ταφερόμενου υλικού, στους νευράξονες.

β) Κομβολογοειδής μορφή ή πορεία φλεβών.Όσο εξελίσσεται η ΔΑ μπορεί να παρατηρηθούν φλέβες δια-

τεταμένες με ελικοειδή και κομβολογοειδή πορεία. Οι ανωμαλί-ες αυτές στις φλέβες είναι ένδειξη σοβαρής αμφιβληστροειδικής υποξίας.

γ) Σχηματισμός αρτηριοφλεβικών επικοινωνιών, οι οποίες ενώνουν απευθείας τα τριχοειδικά φλεβίδια με τα τριχοειδικά αρτηρίδια. Οι βλάβες καθιερώθηκε να αναφέρονται ως ενδοαμφιβληστροειδι-κές μικροαγγειακές ανωμαλίες IRMA (Intra Retina Microvascular Abnormalities).

δ) Νεοαγγείωση.Ο υποξικός αμφιβληστροειδής έχει προταθεί ότι παράγει έναν

παράγοντα «νεοαγγείωσης», ο οποίος είναι υποθετικός αυτή τη στιγμή και ο οποίος όταν το υαλοειδές είναι ανέπαφο (το υαλο-ειδές είναι φραγμός για τη διάχυσή του), αθροίζεται στον αμφι-βληστροειδή και στην οπτική θηλή και έτσι δημιουργεί νεοαγγεί-ωση, σε μια προσπάθεια του οργανισμού να επαναγγειώσει τους υποξικούς ιστούς. Η δημιουργία αυτή του αγγειοειδούς ιστού έχει την τάση, αφενός, να προκαλεί αιμορραγίες και αφετέρου έλξεις των μεμβρανών με αποτέλεσμα την ελκτική αποκόλληση του αμ-φιβληστροειδούς.

ε) Η νεοαγγείωση στην ίριδα (rubeusis iridis) είναι μια πολύ σοβαρή μορφή ισχαιμίας-υποξίας, η οποία οδηγεί σε καταστρεπτικά αποτε-λέσματα, εάν δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα, και η οποία τελικά οδη-γεί στην απώλεια της όρασης και εν γένει του βολβού λόγω φθίσης.


ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΗΣ ΜΗ ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΜ-ΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑΣ (ΜΠΔΑ)

Α. Ήπια ΜΠΔΑ:Η παρουσία τουλάχιστον ενός μικροανευρύσματος.

Β. Μέτρια ΜΠΔΑ:1. Αιμορραγίες και μικροανευρύσματα.2. Σκληρά εξιδρώματα.3. Μαλακά εξιδρώματα.4. Φλέβες με κομβολογιοειδή πορεία στο ένα τεταρτημόριο του αμ-

φιβληστροειδούς.5. IRMA.

Γ. Σοβαρή ΜΠΔΑΠολλές αιμορραγίες και μικροανευρύσματα και στα 4 τεταρτη-

μόρια του αμφιβληστροειδούς.Φλέβες με κομβολογιοειδή πορεία σε 2 ή περισσότερα τεταρτη-

μόρια. Ενδοαμφιβληστροειδικές μικροαγγειακές ανωμαλίες σ’ ένα τεταρτημόριο (IRMA).

Δ. Πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ:Δύο ή περισσότερα στοιχεία της σοβαρής ΜΠΔΑ.

ΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΑΘΕΙΑ

Α. Πρώιμη ΠΔΑ:1. Νεοαγγεία που συνοδεύονται από σοβαρή ή πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ.2. Ανυψωμένα νεοαγγεία.3. Νεοαγγεία οπτικής θηλής.

Β. Υψηλού κινδύνου ΠΔΑ:α) Νεοαγγείωση ΟΘ μεγέθους 1/4-1/3 ΘΔ.β) Νεοαγγείωση ΟΘ μεγέθους μικρότερου του 1/4 ΘΔ, εάν υπάρχει

πρόσφατη υαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορραγία.γ) Νεοαγγείωση μεγέθους μεγαλύτερου ή ίσου του ½ ΘΔ εφόσον


υπάρχει πρόσφατη υαλοειδική ή προαμφιβληστροειδική αιμορ-ραγία. (ΟΘ = οπτική θηλή, ΘΔ = θηλαία διάμετρος).

δ) Παραγωγική ΔΑ ισχαιμικού τύπου (Florid diabetic Retinopathy).Χαρακτηρίζεται από αμφοτερόπλευρη πολύ σοβαρή ΔΑ με τα-

χύτατη εξέλιξη, που αρχίζει από την ήπια ΜΠΔΑ και καταλήγει σε υψηλού κινδύνου παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια.

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΩΧΡΟΠΑΘΕΙΑ

Η διαβητική ωχροπάθεια χαρακτηρίζεται από μικροανευρύσμα-τα, τα οποία εμφανίζονται σαν μικρές ερυθρές κηλίδες στην έσω κοκ-κώδη στιβάδα του αμφιβληστροειδούς και συχνά είναι αδύνατο να διαχωριστούν οφθαλμοσκοπικά από μικρές κηλιδώδεις αιμορραγίες, από φλογοειδείς αιμορραγίες και από βαμβακόμορφα εξιδρώματα, τα οποία εντοπίζονται στη στιβάδα των οπτικών ινών. Τα σκληρά ε-ξιδρώματα ποικίλλουν σε μέγεθος, έχουν κηρώδη όψη και συχνά κυ-κλοτερή διάταξη. Το οίδημα παρουσιάζεται ως πάχυνση και ασάφεια του αμφιβληστροειδούς, η οποία αποκρύπτει το υποκείμενο μελάχρουν επιθήλιο και το χοριοειδή. Αποτελεί τη συχνότερη αιτία μείωσης της όρασης στο σακχαρώδη διαβήτη. Η συχνότητα εμφάνισης του οιδή-ματος της ώχρας αυξάνεται με τη χρονιότητα της νόσου καθώς και τη βαρύτητα της συνοδού αμφιβληστροειδοπάθειας, κυμαινόμενη από 2-3% στους οφθαλμούς, όπου συνυπάρχει διαβητική αμφιβληστροειδο-πάθεια υποστρώματος και από 20-71% στους οφθαλμούς με παραγω-γική ΔΑ. Παρατηρείται συχνότερα στους ινσουλινοεξαρτώμενους και στους άνω των 30 ετών ασθενείς. Η μείωση της οπτικής οξύτητας που οφείλεται στο οίδημα της ώχρας φθάνει το 40% στους μεγαλύτερους σε ηλικία ασθενείς και στο 20% στους νεότερους. Τη διαβητική ωχρο-πάθεια –κυρίως το οίδημα– λόγω της βαρύτητάς της την κατατάσσου-με σε εστιακή ή εξιδρωματική, σε διάχυτη και ισχαιμική ωχροπάθεια.

Εστιακή ωχροπάθεια

Χαρακτηρίζεται από εστιακή διαφυγή χρωστικής από τα μι-κροανευρύσματα, καθώς και από κυκλοτερώς διατεταγμένα σκλη-ρά εξιδρώματα (λιποπρωτεΐνες). Εναποτίθενται στην έξω δικτυωτή στιβάδα όμως σε προχωρημένο στάδιο εντοπίζονται και σε άλλες


στιβάδες ακόμη και υπό το νευροαμφιβληστροειδή και το κεντρι-κό βοθρίο προκαλώντας εκφύλιση των φωτοϋποδοχέων και δημι-ουργία ινώδους πλάκας από μεταπλασία του μελάχροου επιθηλίου.

Διάχυτη ή οιδηματώδης ωχροπάθεια

Χαρακτηρίζεται από διάταση των τριχοειδών και αρτηριολίων στον αμφιβληστροειδή, τα οποία λόγω αυξημένης διαπερατότητας και διαταραχής του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού, κυρίως του έξω, προκαλεί διάχυτη διαρροή υγρού. Αυτή η διάχυτη διήθηση από μεγά-λες περιοχές των τριχοειδών του αμφιβληστροειδούς προκαλεί βλάβη σ’ όλο τον οπίσθιο πόλο. Πιθανολογείται ότι η μεγάλη αυτή διήθηση δεν οφείλεται μόνο στα αγγεία του αμφιβληστροειδούς. Ανωμαλίες του μελάχροου επιθηλίου λόγω ελαττωματικής διαπερατότητας έχουν ως αποτέλεσμα τη μετακίνηση υγρού από τα χοριοτριχοειδή προς τον αμφιβληστροειδή. Επίσης λόγω του ότι η αντλία του μελάχροου επι-θηλίου είναι ελαττωματική δε γίνεται μετακίνηση υγρού προς τα χο-ριοτριχοειδή. Χαρακτηριστικό στο διάχυτο οίδημα της ώχρας είναι η απουσία ή η σπανιότητα των σκληρών εξιδρωμάτων. Αυτό συμβαίνει λόγω βλάβης του αιματοαμφιβληστροειδικού φραγμού που εμποδίζει τη διαφυγή μεγάλων μορίων λιποπρωτεΐνης. Όταν η συσσώρευση υ-γρού αυξάνει, έχουμε κυστικές αλλοιώσεις στην ωχρά, με αποτέλε-σμα μόνιμη μείωση της όρασης λόγω εκφύλισης των φωτοϋποδοχέων.

Ισχαιμική ωχροπάθεια

Είναι η έντονη διαταραχή της αρχιτεκτονικής του περιωχρικού δι-κτύου (εκτεταμένη διάσπαση - διεύρυνση). Οφθαλμοσκοπικά σημεία σημαντικού βαθμού ισχαιμίας είναι μεγάλες αιμορραγίες του αμφιβλη-στροειδούς, παρουσία θολερού οιδήματος, πολλαπλών βαμβακόμορφων εξιδρωμάτων και λευκών νηματοειδών αρτηριολίων. Αποτελεί ένδει-ξη κακής πρόγνωσης και η οπτική οξύτητα επηρεάζεται σημαντικά.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Για τον έλεγχο του βυθού του οφθαλμού χρησιμοποιούμε διά-φορες τεχνικές όπως:


α) Οφθαλμοσκόπηση. Άμεσος - έμμεσος - βιομικροσκόπησηΕύκολη μέθοδος, μη δαπανηρή, γρήγορη και γίνεται οπου-

δήποτε όμως δεν μας παρέχει στοιχεία με τα οποία μπορούμε να κάνουμε συγκριτική μελέτη. Η αξιοπιστία της ανέρχεται στο 90% και γίνεται κατόπιν μυδρίασης (διαστολή κόρης).

β) ΦωτογράφησηΕίναι πιο ακριβή μέθοδος, ελαφρά δυσχερής, απαιτεί ειδικό

εξοπλισμό και προσωπικό όμως μας παρέχει στοιχεία (φωτογρα-φία) για σύγκριση, όπως και μελέτη σε δεύτερο χρόνο (Εικόνα 1).

γ) ΦλουοροαγγειογραφίαΜας παρέχει λεπτομέρειες του αγγειακού δικτύου του ο-

φθαλμού μετά από ενδοφλέβια έγχυση χρωστικής ουσίας. Απαι-τεί εξειδικευμένο προσωπικό και μηχανήματα, είναι δαπανηρή μέθοδος όμως μας παρέχει σημαντικού βαθμού λεπτομέρειες των αγγειακών βλαβών και είναι άριστος οδηγός για την εφαρ-

Φωτογράφηση

Εικόνα 1. Στάδια διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας.


μογή και εκτίμηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας με laser (Εικόνες 2-5).

δ) Έλεγχος οπτικής οξύτηταςΣημαντική εξέταση για τον έλεγχο της λειτουργικότητας του

οφθαλμού.ε) Oπτική Τομογραφία Συνοχής (Οptical Coherence Tomography,

OCT)Μη επεμβατική, μας παρέχει in vivo ιστολογική απεικόνιση

του αμφιβληστροειδούς, είναι διαγνωστική τεχνική αυξημένης ευαισθησίας, μας παρέχει ποσοτική μέτρηση του πάχους τού αμφιβληστροειδούς, ποιοτική εκτίμηση των βλαβών, καθώς και σημαντικού βαθμού αξιολόγηση των θεραπευτικών αποτελεσμά-των με αυξημένη επαναληψιμότητα (Εικόνες 6-7).

στ) Λειτουργικό MRI.Εξεταστική μέθοδος μη επεμβατική, η οποία μας παρέχει τη

δυνατότητα μέτρησης της οξυγόνωσης του αμφιβληστροειδούς με διακριτικότητα της τάξεως των 100 μm.Ποιος θα κάνει τον οφθαλμολογικό έλεγχο του βυθού; Είναι ένα

από τα ερωτήματα τα οποία πολλές φορές τίθενται. Η οφθαλμοσκό-πηση απαιτεί στοιχειώδη εκπαίδευση και εμπειρία, ενώ η φωτογρά-φηση και η φλουοροαγγειογραφία, καθώς και η ΟCT, απαιτούν αρ-κετά καλή εξειδίκευση. Το ιδανικό είναι ο έλεγχος να γίνεται από οφθαλμίατρο, ο οποίος να έχει εξειδικευθεί στο σακχαρώδη διαβήτη.

ΠΟΤΕ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΕΞΕΤΑΖΕΤΑΙ Ο ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΣ ΑΣΘΕΝΗΣ;

α) Πάντα ο πρώτος οφθαλμολογικός έλεγχος θα πρέπει να γίνεται κατά τη διάγνωση του διαβήτη.

β) Εάν η διάγνωση γίνει πριν από την εφηβεία:Εφόσον δεν υπάρχουν βλάβες, ο επόμενος οφθαλμολογικός

έλεγχος θα γίνει κατά την εφηβεία ή μετά παρεμβολή τυχόν άλ-λης σοβαρής νόσου, γενικότερα δε όχι αργότερα της πενταετίας.

γ) Μετά πέντε (5) χρόνια διαβήτη ή μετά την εφηβεία επανέλεγχος κάθε δύο χρόνια και ακολούθως κάθε χρόνο ή και συχνότερα, αφού εμφανιστεί διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια και αυτό α-νάλογα με το είδος των βλαβών ή εάν παρεμβληθεί άλλη νόσος ή νεφρική ανεπάρκεια.


Εικόνα 2. Ασθενής με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια μετά από εφαρμογή παναμφιβληστροειδικής φωτοπηξίας.

Εικόνα 3. Φλουοροαγγειογραφία ασθενούς με διαβητική αμφιβληστροειδο-πάθεια υποστρώματος και πολλαπλά μικροανευρύσματα.


Εικόνα 4. Φλουοροαγγειογραφία ασθενούς με διαβητική αμφιβληστροειδο-πάθεια και πολλαπλές ισχαιμικές περιοχές στην περιφέρεια του αμφιβλη-στροειδούς.

Εικόνα 5. Φλουοροαγγειογραφία ασθενούς με παραγωγική διαβητική αμφι-βληστροειδοπάθεια.


δ) Εάν η διάγνωση γίνει μετά την εφηβεία:Έλεγχος κατά τη διάγνωση και τουλάχιστον δύο χρόνια μετά,

εφόσον δεν υπάρχουν βλάβες. Όταν παρουσιαστεί ΔΑ, επανέ-λεγχος κάθε χρόνο ή και συχνότερα, ανά 6μηνο ή 3μηνο, εάν θε-ωρηθεί απαραίτητο, ανάλογα με το είδος των βλαβών ή εάν πα-ρεμβληθεί άλλη νόσος ή νεφρική ανεπάρκεια.

Εικόνα 6. Οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) ασθενούς με κυστεοειδές οί-δημα της ωχράς.

Εικόνα 7. Οπτική τομογραφία συνοχής (OCT) του ασθενούς της εικόνας 6 μετά από ενδοϋαλοειδική έγχυση Ranibizumab.


ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΚΥΗΣΗ: ΠΟΤΕ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΓΙΝΕΤΑΙ Ο ΟΦΘΑΛΜΟΛΟΓΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ;

α) Έλεγχος πριν από την εγκυμοσύνη.β) Κατά την επιβεβαίωση της εγκυμοσύνης.γ) Κάθε τρίμηνο ή και συχνότερα εφόσον απαιτείται ανάλογα με τις

υπάρχουσες βλάβες και την τυχόν απαιτούμενη θεραπεία (LASER).δ) 2-3 μήνες μετά τον τοκετό.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Α. Φωτοπηξία διά LASER. Τι είναι και ποιός ο σκοπός;

Τα γράμματα της λέξης LASER προέρχονται από τα αρχικά των λέξεων “Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation”, που σε ελληνική μετάφραση σημαίνουν «Ενίσχυση φωτός που προ-καλείται από εκπομπή ακτινοβολίας». Η φωτοπηξία είναι το ιστοχη-μικό έγκαυμα που επιτυγχάνεται με την επίδραση της ακτινοβολίας LASER. Είναι μια μορφή θεραπείας καταστρεπτική υπό την έννοια ότι καταστρέφει τις περιοχές επάνω στις οποίες εφαρμόζεται η φω-τεινή ενέργεια. Η φωτεινή ενέργεια απορροφάται από το μελάχρουν επιθήλιο και τις διάφορες χρωστικές του αμφιβληστροειδούς και μετατρέπεται σε θερμική ενέργεια, δηλαδή τη δημιουργία εγκαύμα-τος. Αντικειμενικός σκοπός της φωτοπηξίας είναι να παραχθεί ένα έγκαυμα σε μια προκαθορισμένη περιοχή του αμφιβληστροειδούς, με όσο το δυνατό μικρότερες βλάβες στους παρακείμενους ιστούς.

Η παραγωγή του εγκαύματος είναι τότε μόνο δυνατή, όταν οι ακτίνες της φωτεινής ενέργειας προσπίπτουν επάνω σε ιστούς, οι οποίοι περιέχουν κάποιο είδος χρωστικής, όπως αιμοσφαιρίνη, με-λανίνη, ξανθοφυλλίνη.

Ανάλογα με το στοιχείο που χρησιμοποιείται για εκπομπή της ακτινοβολίας έχουμε και τους διάφορους τύπους LASER, και οι ο-ποίοι εκπέμπουν σ’ ένα συγκεκριμένο μήκος κύματος π.χ. Χρώμα Μήκος κύματοςArgon μπλέ/πράσινο 488 - 515 nmKrypton ερυθρό 647 nmXenon λευκό 350-1600 nmDiode ανέρυθρο 815 nm


Τα τελευταία χρόνια χρησιμοποιείται νέας τεχνολογίας LASER το PASCAL, το οποίο είναι ανώδυνο γρήγορο και εύκολο.

Σκοπός της φωτοπηξίας με LASER είναι η μετατροπή των υπο-ξικών περιοχών του αμφιβληστροειδούς σε ανοξικές με γνώμονα να ανασταλεί το ερέθισμα για δημιουργία νεοαγγείωσης.

Ένδειξη εφαρμογής LASER αποτελεί:1. Η σοβαρή ΜΠΔΑ.2. Η πολύ σοβαρή ΜΠΔΑ.3. Η διαβητική ωχροπάθεια.4. Η παραγωγική διαβητική ωχροπάθεια.

Στη διαβητική ωχροπάθεια εφαρμόζεται η εστιακή ή αμεση φω-τοπηξία και η δίκην δικτύου φωτοπηξία (grid Pattern)

Στην παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια εφαρμόζε-ται η παναμφιβληστροειδική φωτοπηξία με LASER, η οποία γίνεται σε 3-4 συνεδρίες (Εικόνα 8). Το όφελος από τη μείωση του κινδύνου σοβαρής απώλειας της όρασης μετά από εφαρμογή laser φωτοπηξίας είναι μεγαλύτερο του 50%. Έχει αποδειχτεί ότι άτομα με παραγωγι-κή ΔΑ χωρίς θεραπεία θα τυφλωθούν σ’ ένα ποσοστό 50% μέσα σε μια πενταετία. Η θεραπεία με laser επιτυγχάνει να προκαλέσει υπο-στροφή της νεοαγγείωσης σε ποσοστό 80% στην παραγωγική ΔΑ. Η

Νεοαγγείωση με ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΕΣ ΥΑΛ. και ΙΝΩΣΗ =ΠΑΝΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΙΚΗ Φωτοπηξία

Εικόνα 8. Προχωρημένη διαβητική νόσος.


μεγαλύτερη απειλή για τη σοβαρή απώλεια της όρασης, δηλαδή την τύφλωση είναι η διάχυτη ή οιδηματώδης ωχροπάθεια, η ισχαιμική ω-χροπάθεια, η αιμορραγία του υαλοειδούς και η ελκτική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς, καθώς και το αιμορραγικό γλαύκωμα.

Επιπλοκές από την εφαρμογή του laser:1. Συρρίκνωση οπτικού πεδίου.2. Οίδημα ωχράς.3. Εξιδρωματική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς.4. Ισχαιμική θηλίτις.5. Παροδική μυωπία.6. Κρίση οξέος γλαυκώματος.7. Έγκαυμα κερατοειδούς φακού και ίριδας (ατροφία).8. Αιμορραγίες αμφιβληστροειδούς.9. Νυχταλωπία.10. Μείωση όρασης.

Β. Χειρουργική

Η εμφάνιση δευτεροπαθούς αποκολλήσεως από έλξη είναι μια σοβαρή επιπλοκή της παραγωγικής ΔΑ. Πρέπει όμως να τονιστεί ότι συνήθως αυτή η μορφή είναι στάσιμη και δεν αποφασίζεται χει-ρουργική επέμβαση, παρά μόνο όταν απειλείται η περιοχή της ώ-χρας και κατ’ επέκταση η όραση.

Οι υποτροπιάζουσες μεγάλες αιμορραγίες της υαλοειδικής κοι-λότητας αποτελούν ένδειξη εφαρμογής χειρουργικής επέμβασης. Όταν λέμε χειρουργική επέμβαση, εννοούμε την εφαρμογή υαολει-δεκτομής. Σκοπός της υαλοειδεκτομής είναι:α) να καθαρίσει τα διαφανή μέσα του οφθαλμού και αυτό γίνεται

με την αφαίρεση του καταρρακτικού φακού και του αιμορραγι-κού υαλοειδούς,

β) να αποκαταστήσει την ακεραιότητα και να επαναφέρει στη θέση του τον αμφιβληστροειδή,

γ) να σταθεροποιήσει τη συνήθως προϊούσα πορεία της παραγωγι-κής ΔΑ.Τα αποτελέσματα της υαλοειδεκτομής είναι ευνοϊκά σ’ ένα πο-

σοστό ≈40%.


Γ. Φαρμακευτική

Μέχρι σήμερα έχουν χρησιμοποιηθεί αρκετοί συνδυασμοί φαρ-μάκων χωρίς θετικά αποτελέσματα. Το τελευταίο χρονικό διάστημα γίνεται μία σοβαρή προσπάθεια με πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσμα-τα για τη φαρμακευτική αντιμετώπιση της ΔΑ. Με βάση λοιπόν την παθογένεια της ΔΑ οι φαρμακολογικές θεραπείες που καταγράφο-νται αφορούν τις παρακάτω φαρμακευτικές ουσίες.

Συστηματικά χορηγούμενες

1. Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης.2. Αναστολείς συγκόλλησης αιμοπεταλίων3. Ασπιρίνη4. Ασπίρινη+Διπυριδαμόλη5. Τικλοπιδίνη6. Αναστολείς αναγωγάσης αλδόζης7. Αναστολείς υποδοχέων ισταμίνης8. Ρεολογικοί παράγοντες και παράγοντες που επιδρούν στο τοί-χωμα των τριχοειδών

9. Αναστολείς αγγειογένεσης και αυξημένης αγγειακής διαβατό-τητας, όπως:•Αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης (LY 333531) - Ruboxistaurin•Αναστολείς αυξητικής ορμόνης - Somatostatin analog•Αναστολείς ιντεγκρινών (Vitaxin)

10. Στατίνες11. Φιμπράτες

Ενδοϋαλοειδικά χορηγούμενες

Αποτελούν τις συχνότερα χρησιμοποιούμενες νεότερες θερα-πείες για την αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς και ενίοτε της νεοαγγείωσης του πρόσθιου ή οπίσθιου ημιμορίου του οφθαλμού.1. Αντι-VEGF ουσίες2. Κορτικοστεροειδή


Οι κύριες Anti-VEGF ουσίες που χρησιμοποιούνται είναι τα ουδετεροποιητικά μονοκλωνικά αντισώματα, τα οπoία δεσμεύουν όλες τις ισομορφές VEGF με κυριότερους εκπροσώπους το avastin (bevacizumab), το lucentis (ranibizumab), eylea (afliberept) και τα ο-λιγονουκλεοτίδια με κυριότερο εκπρόσωπο το pecaptanib sodium (macugen), το οποίο είναι εκλεκτικός αναστολέας και δεσμεύει α-νταγωνιστικά το ισομερές VEGF-165.

Οι ουσίες αυτές δρουν μέσω της αναστολής του αγγειακού εν-δοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), ο οποίος έχει βρεθεί σε αυξημένα επίπεδα στο υαλοειδές σώμα και υδατοειδές υγρό ασθενών με παραγωγική διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Η ανεξέλεγκτη παραγωγή αυτού του αυξητικού παράγοντα προκαλεί αυξημένη νε-οαγγείωση, καθώς και διάσπαση του έσω αιματοαμφιβληστροειδι-κού φραγμού, με αποτέλεσμα την αυξημένη διαπερατότητα του τοι-χώματος των αγγείων του αμφιβληστροειδούς και συνεπακόλουθη δημιουργία διαβητικού οιδήματος της ωχράς.

Το 2011 το lucentis έλαβε έγκριση στην Ευρώπη για ενδοϋαλο-ειδική χορήγηση για την αντιμετώπιση του διαβητικού οιδήματος της ωχράς. Η ουσία αυτή έχει εγκριθεί από το FDA για την αντι-μετώπιση της ηλικιακής εκφύλισης της ωχράς, καθώς και το οίδημα της ωχράς λόγω απόφραξης φλέβας του αμφιβληστροειδούς, και χρησιμοποιείται από την οφθαλμολογική κοινότητα ευρέως. Φυ-σικά οι πιθανές επιπλοκές πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν. Αυτές συνοψίζονται σε συστηματικές και περιλαμβάνουν την υπέρταση, πρωτεϊνουρία, διαταραχές επούλωσης, διαταραχή δημιουργίας πα-ράπλευρης κυκλοφορίας, αναστολή ανάπτυξης οστών, μείωση γο-νιμότητας και αναστολή αναγέννησης μυϊκών ιστών συμπεριλαμ-βανομένου και του μυοκαρδίου. Οι τοπικές επιπλοκές είναι κυρίως η ενδοφθαλμίτιδα, ο τραυματικός καταρράκτης και η αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς.

Από τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιείται η τριαμσινολόνη (Triamcinolone acetonide), η οποία χορηγείται ενδοϋαλοειδικά, η Anecortave Acetate, η οποία χορηγείται περιβολβικά, η φλουοκινο-λόνη (iluvien - implant), δεξαμεθαζόνη (ozurtex - implant). Ανήκουν στις μη εγκεκριμένες (off-label) θεραπείες του διαβητικού οιδήμα-τος της ωχράς. Οι βασικές επιπλοκές της χρήσης τους είναι η δημι-ουργία αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης και καταρράκτη σε υψη-


λότερα ποσοστά από τα αντίστοιχα της χρήσης των αντιαγγειογε-νετικών παραγόντων.

Δ. Έλεγχος διαβήτη

Οι μόνοι τρόποι για ν’ αντιμετωπίσει ο ασθενής την οφθαλμική νόσο, είναι η καλή ρύθμιση του σακχάρου, γιατί φαίνεται ότι επιβρα-δύνει την έναρξη της ΔΑ και επιδρά στην εξέλιξη της ΔΑ βελτιώ-νοντας πολλές φορές την κλινική εικόνα, ειδικά στα αρχικά στάδια της ΔΑ υποστρώματος. Η καλή ρύθμιση της τυχόν συνυπάρχουσας υπέρτασης, της δυσλιπιδαιμίας με στατίνες και φιμπράτες, της νε-φροπάθειας, της καρδιακής ανεπάρκειας, καθώς και της αναιμίας, είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την καλή πορεία της ΔΑ.

BIBΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Bresnick GH. Background diabetic retinopathy. In: Ryan SJ (ed). Retina. CV Mosby Co II, St Louis 1989: 367-402

2. Cassar J, Kohner EM, Hamilton AM, Gordon H, Joplin GF. Diabetic retinopathy and pregnancy. Diabetologia 1978, 15: 105-111

3. Davis MD. Proliferative diabetic retinopathy. In: Ryan SJ (ed). Retina. CV Mosby Co II, St Louis 1989: 403-438

4. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group. Ophthalmology 1991, 98(suppl 5): 739-834

5. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol Cell Physiol 2001, 280: C1358-1366

6. Frank RN. Etiologic mechanisms in diabetic retinopathy. In: Ryan SJ (ed). Retina. CV Mosby Co II, St Louis 1989: 301-326

7. Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, Feinsod M, Guyer DR; VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial Group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004, 351: 2805-2816

8. Klein R, Klein BEK, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. IX. Four-year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1989, 107: 237-243

9. Klein R, Moss SE, Klein ΒΕ, Davis ΜD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. ΧΙ. The incidence of macular edema. Ophthalmology 1989, 96: 1501-1510

10. Λαδάς I. Αντιμετώπιση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας του


υποστρώματος με ακτίνες Laser. Νεώτερα δεδομένα. Οφθ Χρονικά, 1991, 28: 167-173

11. Massin P, Bandello F, Garweg JG, Hansen LL, Harding SP, Larsen M, et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study. Diabetes Care 2010, 33: 2399-2405

12. Nguyen QD, Tatlipinar S, Shah SM, Haller JA, Quinlan E, Sung J, et al. Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2006, 142: 961-969

13. Takahashi H, Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci 2005, 109: 227-241

14. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progres-sion of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993, 329: 977-986

15. The Kroc Collaborative Study Group. Blood glucose control and the evolution of diabetic retinopathy and albuminuria á a preliminary multi-center trial. Ν Engl J Med 1984, 311: 365-372

Σακχαρώδης διαβήτης και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αποτελούν μια ομάδα του πληθυσμού που θεωρείται ευπαθής στις λοιμώξεις. Ειδικότερα οι λοιμώξεις του ουροποιητικού (ΛΟ) έχουν μεγαλύτερη συχνότητα στους διαβητικούς συγκριτικά με τους μη διαβητικούς. Επιπρόσθετα στους ασθενείς με ΣΔ εκδηλώνονται ιδιαίτερα βαριές και ασυνήθι-στες κλινικές εικόνες αυτών των λοιμώξεων, όπως η εμφυσηματώδης κυστίτιδα και η νέκρωση των νεφρικών θηλών. Παρά τις εξελίξεις στη θεραπευτική του ΣΔ οι προβληματισμοί για την παθογένεια και τη θε-ραπευτική αντιμετώπιση των λοιμώξεων του ουροποιητικού είναι κα-θημερινοί. Σκοπός του παρόντος κεφαλαίου είναι να παρουσιάσει μία σύνοψη των νεότερων δεδομένων αναφορικά με την επιδημιολογία, την παθογένεια και τη θεραπευτική αντιμετώπιση αυτών των λοιμώξεων.

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑΣ

Νεότερα στοιχεία για τη συχνότητα των ΛΟ προέρχονται από την ανάλυση των δεδομένων 10 κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ και από τη βάση δεδομένων ARIADNE με 6.016 ασθενείς, οι οποίοι είχαν χρόνο παρακολούθησης έξι μηνών. Η επίπτωση ΛΟ ήταν 59,5 ανά 10.000 ασθενείς-έτη. Η πολυπαραγοντική ανάλυση ανέδειξε ότι ση-μαντικότεροι παράγοντες κινδύνου για την εκδήλωση ΛΟ ήταν το θήλυ φύλο με σχετικό κίνδυνο (ΣΚ) 3,4, ηλικία μεγαλύτερη των 70 ετών (ΣΚ= 2,5) και το ιατρικό ιστορικό με ιδιαίτερη έμφαση στο ιστορικό νεφρολιθίασης (ΣΚ= 2).

448 Μαρία Π. Μουκταρούδη, Ε.Ι. Γιαμαρέλλος-Μπουρμπούλης

Η ανάλυση των δεδομένων από 210.264 γυναίκες που παρακο-λουθήθηκαν λόγω οξείας μη επιπεπλεγμένης ΛΟ ανέδειξε ότι α-παιτήθηκε παρατεταμένη διάρκεια θεραπείας για την αντιμετώπιση της λοίμωξης στις ασθενείς με ΣΔ συγκριτικά με τις ασθενείς χω-ρίς διαβήτη. Πιο συγκεκριμένα, 26,5% των προ-εμμηνοπαυσιακών γυναικών με ΣΔ έλαβαν αγωγή για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των πέντε ημερών συγκριτικά με 19,2% των προ-εμμηνοπαυσιακών μελετών χωρίς ΣΔ (p< 0,0001). Τα αντίστοιχα ποσοστά μεταξύ των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών ήταν 32,8% και 28,8% (p< 0,0001). Αξίζει να τονιστεί ότι η συχνότητα υποτροπής της ΛΟ ήταν 16,1% μεταξύ των προ-εμμηνοπαυσιακών γυναικών με ΣΔ συγκριτικά με 12% μεταξύ των προ-εμμηνοπαυσιακών γυναικών χωρίς ΣΔ (p: 0,002), ενώ τα αντίστοιχα ποσοστά υποτροπής μεταξύ των μετεμμηνοπαυ-σιακών γυναικών ήταν 19,1% και 16,4% (p< 0,0001).

Ιδιαίτερα αυξημένη είναι η επίπτωση των υποτροπιαζουσών ΛΟ στις γυναίκες με ΣΔ, γνωστό περισσότερο από 5 έτη, οι οποίες λαμβάνουν θεραπεία (από του στόματος ή ινσουλίνη) και οι οποίες εμφανίζουν διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Επίσης ο κίνδυνος για τις γυναίκες ηλικίας μεγαλύτερης των 30 ετών με ΣΔ τύπου 1 (ΣΔτ1) ή (ΣΔτ2) να εμφανίσουν υποτροπιάζοντα επεισόδια ΛΟ εί-ναι διπλάσιος συγκριτικά με τις μη διαβητικές γυναίκες.

Στα πλαίσια μιας προοπτικής καταγραφής των κλινικών δεδομέ-νων των ασθενών με ΣΔ που επισκέφθηκαν τους ιατρούς της πρω-τοβάθμιας φροντίδας υγείας στο χρονικό διάστημα Μαΐου 2000 ως Απριλίου 2002 στην Ολλανδία αναπτύχθηκε μία βαθμολογία πρό-γνωσης της πιθανότητας εκδήλωσης ΛΟ. Η βαθμολογία είναι ξεχω-ριστή για κάθε φύλο και παρουσιάζεται στον πίνακα 1.

ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑΣ

Τα ερωτήματα για τις αιτίες των σημαντικών διαφορών που α-παντώνται ανάμεσα στους ασθενείς με ΣΔ και στους μη διαβητικούς ασθενείς στην επίπτωση των ΛΟ αναζητούν επιτακτική απάντηση, καθότι δε φαίνεται να σχετίζονται ούτε με τη γλυκοζουρία ούτε με τα επίπεδα της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Τα ουδετερόφιλα των διαβητικών ασθενών με ασυμπτωματική βακτηριουρία δε φαίνεται να δυσλειτουργούν συγκριτικά με τα ουδετερόφιλα γυναικών χωρίς

Σακχαρώδης διαβήτης και λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος 449

βακτηριουρία και χωρίς ΣΔ. Βρέθηκε όμως ότι σε γυναίκες με ΣΔ και ασυμπτωματική βακτηριουρία υπάρχει μείωση των συγκεντρώ-σεων κυτταροκινών στα ούρα συγκριτικά με τις γυναίκες που εμ-φανίζουν ασυμπτωματική βακτηριουρία χωρίς να πάσχουν από ΣΔ.

Πιθανότατα η εξήγηση της προδιάθεσης για την αυξημένη επί-πτωση ΛΟ να αποδίδεται στην αλληλεπίδραση μικροοργανισμού και ξενιστή. Η ανάλυση του γονιδιώματος των στελεχών Escherichia coli από γυναίκες με ΣΔ και ασυμπτωματική βακτηριουρία ανέδειξε ότι, εφόσον δε λάβουν κάποια αντιμικροβιακή αγωγή, τα στελέχη αυτά διατηρούνται γενετικά ίδια για τουλάχιστον 13 μήνες. Η υπο-τροπή της λοίμωξης μετά από τη χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής οφείλεται σε γενετικά διαφορετικό στέλεχος E. coli.

Τα ουροπαθογόνα στελέχη E. coli έχουν διάφορα πλεονεκτή-

Πίνακας 1. Βαθμολογία πρόγνωσης της πιθανότητας εκδήλωσης λοίμωξης του ουροποιητικού συστήματος μεταξύ των ασθενών με σακχαρώδη δια-βήτη τύπου 2 (τροποποίηση από Venmans et al. Epidemiol Infect 2009, 137: 166-172)

Προγνωστικός παράγοντας Βαθμός

Βαθμολογία για γυναίκες

Ηλικία 65-84 έτη 17-11 ιατρικές επισκέψεις/έτος 3≥12 ιατρικές επισκέψεις/έτος 5Ακράτεια ούρων 1Ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άνοιας 2Χρόνια νεφρική νόσος 5

Βαθμολογία για άνδρες

Ηλικία 65-84 έτη 17-11 ιατρικές επισκέψεις/έτος 2≥12 ιατρικές επισκέψεις/έτος 4Ακράτεια ούρων 2Ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή άνοιας 1

Ερμηνεία: Συνολική βαθμολογία μεγαλύτερη ή ίση του 4 σε γυναίκες συνοδεύε-ται από 10 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα για την εκδήλωση λοίμωξης του κατώ-τερου ουροποιητικού. Συνολική βαθμολογία μεγαλύτερη ή ίση του 2 σε άνδρες συνοδεύεται από 5 φορές μεγαλύτερη πιθανότητα για την εκδήλωση λοίμωξης του κατώτερου ουροποιητικού.


ματα που καθιστούν εφικτή την εισβολή τους στο κανονικά στείρο περιβάλλον του ουροποιητικού και τα κάνουν να διαφέρουν από αυτά που υπάρχουν στη φυσιολογική χλωρίδα του εντέρου. Αυτά είναι διάφορες προσκολλητικές ουσίες, με σημαντικότερες τα ινί-δια τύπου 1 και P, σύστημα απομόνωσης σιδήρου και τοξίνες. Έχει πρόσφατα αναδειχτεί ότι τα ουροπαθογόνα στελέχη E. coli εμφανί-ζουν μεγαλύτερη προσκολλητική ικανότητα στα ουροθηλιακά κύτ-ταρα, η οποία είναι ανάλογη των συγκεντρώσεων της γλυκοζυλιω-μένης αιμοσφαιρίνης. Πιστεύεται ότι τα ουροθηλιακά κύτταρα των ασθενών με ΣΔ εκφράζουν μία γλυκοπρωτεΐνη, η οποία λειτουργεί ως μόριο προσκόλλησης για τα ινίδια τύπου 1 και P των στελεχών E. coli και η οποία δεν έχει ακόμα πλήρως τυποποιηθεί. Τα ουρο-θηλιακά κύτταρα των μη διαβητικών ασθενών δεν εκφράζουν αυτή τη γλυκοπρωτεΐνη.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ

Η κλινική εικόνα των ΛΟ στους ασθενείς με ΣΔ δε διαφέρει από τους μη διαβητικούς ασθενείς. Η παρουσία ΣΔ δεν επηρεάζει το είδος των παθογόνων ή τις ευαισθησίες τους στα αντιμικροβια-κά. Tα συχνότερα παθογόνα τόσο για τις λοιμώξεις του ανώτερου ουροποιητικού συστήματος, όσο και για τις λοιμώξεις του κατώτε-ρου ουροποιητικού συστήματος της κοινότητας είναι τα στελέχη E. coli σε περισσότερους από 80% των ασθενών. Αντίθετα η κατανο-μή των παθογόνων είναι διαφορετική προκειμένου περί νοσηλευ-όμενων ασθενών. Μία πρόσφατη ανάλυση των ουροπαθογόνων σε νοσηλευόμενους Έλληνες ασθενείς με ΣΔ ανέδειξε ότι συχνότερα παθογόνα ήταν τα στελέχη Escherichia coli επί 34,4% των ασθενών. Η συχνότητα απομόνωσης των υπόλοιπων παθογόνων ήταν Candida spp 17,2%, Enterococcus spp 10,9%, Pseudomonas aeruginosa 10,4%, Klebsiella spp 8,8%, Proteus mirabilis 7,3% και Staphylococcus spp 5,2%.

Μέχρι να απομονωθεί το υπεύθυνο παθογόνο, η επιλογή της αρ-χικής αντιμικροβιακής αγωγής είναι εμπειρική. Ένα βασικό ερώτημα στην επιλογή της αρχικής εμπειρικής αντιμικροβιακής αγωγής είναι η πιθανότητα της αντοχής των εμπλεκόμενων παθογόνων στα συνή-θη αντιμικροβιακά. Τέσσερα στοιχεία από το ιστορικό του ασθενούς κατευθύνουν ως προς την πιθανότητα ΛΟ από ανθεκτικά παθογόνα.


Τα στοιχεία αυτά είναι: α) λήψη αντιμικροβιακών στη διάρκεια των τελευταίων τριών μηνών, β) ιστορικό νοσηλείας για περισσότερες από τρεις ημέρες στους τελευταίους έξι μήνες, γ) διαμονή σε οίκο ευγηρίας και δ) τακτική επαφή με το νοσοκομειακό περιβάλλον, λ.χ. χρόνια αιμοκάθαρση. Στην περίπτωση που δεν πληρούνται κάποια από τα ανωτέρω κριτήρια, η αρχική εμπειρική αντιμικροβιακή αγω-γή περιλαμβάνει τη νοσηλεία και την αρχική ενδοφλέβια χορήγηση σιπροφλοξασίνης ή αμπικιλλίνης/σουλμπακτάμης ή κεφαλοσπορίνης γ´ γενεάς προκειμένου περί οξείας πυελονεφρίτιδας.

Προκειμένου περί ασθενών με οξεία κυστίτιδα της κοινότητας, η θεραπεία περιλαμβάνει τη χορήγηση από του στόματος νιτροφου-ραντοΐνης για επτά ημέρες ή νορφλοξασίνης για τρεις ημέρες ή κε-φαλοσπορινών β´ γενεάς για πέντε ημέρες ή εφάπαξ χορήγηση φω-σφομυκίνης. Το αρχικό εμπειρικό σχήμα πρέπει να αποκλιμακωθεί, σε περίπτωση που είναι εφικτό, όταν γίνει γνωστό το αντιβιόγραμ-μα του ουροπαθογόνου.

Στην περίπτωση που ο ασθενής πληροί τουλάχιστον ένα από τα ανωτέρω τέσσερα κριτήρια θα πρέπει να τεθεί η υποψία ΛΟ από ανθεκτικά ουροπαθογόνα. Σε αυτή την περίπτωση η εμπειρική α-ντιμικροβιακή αγωγή για την οξεία πυελονεφρίτιδα πρέπει να πε-ριλαμβάνει την ενδοφλέβια χορήγηση πιπερακιλλίνης/ταζομπακτά-μης. Η θεραπεία πρέπει να αποκλιμακωθεί, όταν γίνει γνωστό το αντιβιόγραμμα του ουροπαθογόνου. Για την περίπτωση λοίμωξης του κατώτερου ουροποιητικού με πιθανότητα ανθεκτικού ουροπα-θογόνου συνιστάται από του στόματος αγωγή με κάποιο σκεύασμα αντιμικροβιακού διαφορετικού από αυτά που έχουν χορηγηθεί στο πρόσφατο ιστορικό του ασθενούς.

Δεν υπάρχουν συγκεκριμένες οδηγίες για τη διάρκεια της θερα-πείας στους ασθενείς με ΣΔ. Στην οξεία πυελονεφρίτιδα χορηγείται συνήθως ενδοφλέβια αγωγή για 3 ημέρες και στη συνέχεια αγω-γή από του στόματος για συνολικό χρονικό διάστημα 7-14 ημερών.

ΥΠΟΤΡΟΠΙΑΖΟΥΣΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ

Υποτροπιάζουσες ΛΟ ορίζονται εκείνες οι λοιμώξεις που εμ-φανίζονται με συχνότητα μεγαλύτερη ή ίση με τρία επεισόδια ανά εξάμηνο. Η συνήθης συχνότητα υποτροπής των ΛΟ είναι 4% σε μη


διαβητικές ασθενείς. Σε ασθενείς με ΣΔ η συχνότητα υποτροπών μπορεί να ανέλθει σε 26%. Ακρογωνιαίος λίθος στην αντιμετώπιση αυτών των λοιμώξεων είναι ο έλεγχος για την αναγνώριση κάποιου πιθανού ανατομικού αιτίου των υποτροπών. Έτσι οι ασθενείς θα πρέπει να υποβληθούν σε απεικονιστικό ή/και ουροδυναμικό έλεγ-χο για τη διερεύνηση λιθίασης της ουροφόρου οδού, νεοπλασίας της ουροφόρου οδού, άτονης ουροδόχου κύστης, κυστεοκήλης ή ορ-θοκήλης. Σε περίπτωση που ο έλεγχος είναι αρνητικός, οι γυναίκες θα πρέπει να ξεκινήσουν χημειοκαταστολή με αντιβιοτικά. Πιο συ-γκεκριμένα, ανάλογα με το αντιβιόγραμμα του ουροπαθογόνου χο-ρηγείται ένα δισκίο από του στόματος 50 mg νιτροφουραντοΐνης ή 100 mg νορφλοξασίνης ή 80 mg τριμεθοπρίμης κάθε ημέρα προ της νυκτερινής κατάκλισης για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 6 μηνών. Ακρογωνιαίος λίθος στην επιτυχία της χημειοκαταστολής είναι η καλή συμμόρφωση της ασθενούς.

Το σημαντικότερο μειονέκτημα της θεραπευτικής στρατηγικής της χημειοκαταστολής είναι η επαγωγή ανθεκτικής χλωρίδας του πεπτικού, η οποία αργότερα είναι υπεύθυνη για την πρόκληση ΛΟ ανθεκτικών στα χορηγούμενα για χημειοκαταστολή αντιμικροβια-κά. Μία εναλλακτική μέθοδος πρόληψης των υποτροπών ΛΟ είναι η χρόνια χορήγηση προανθοκυανιδνινών (PAC). Τα PAC είναι συ-στατικά του φρούτου cranberry και φαίνεται ότι αναστέλλουν την προσκόλληση των ινιδίων ουροπαθογόνων στελεχών E. coli στα ου-ροθηλιακά κύτταρα. Σε πρόσφατη διπλή-τυφλή κλινική μελέτη, γυ-ναίκες ασθενείς με ιστορικό υποτροπιαζουσών ΛΟ τυχαιοποιήθη-καν, ώστε να λάβουν χημειοκαταστολή με τριμεθοπρίμη ή PAC για τουλάχιστον 6 μήνες. Διαπιστώθηκε ότι ο χρόνος εκδήλωσης υπο-τροπής δε διέφερε ανάμεσα στα δύο σκέλη της μελέτης. Εντούτοις η παρακολούθηση της αντοχής της χλωρίδας του εντέρου ανέδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν PAC αποικίστηκαν σε στατιστικά σημα-ντικά μικρότερο ποσοστό από ανθεκτικά παθογόνα.

ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ ΒΑΚΤΗΡΙΟΥΡΙΑ

Δεδομένα από τη μετα-ανάλυση 20 κλινικών μελετών αναδεικνύ-ουν ότι η ασυμπτωματική βακτηριουρία (ΑΒ) εμφανίζεται τρεις φο-ρές συχνότερα σε γυναίκες με ΣΔ παρά σε μη διαβητικές γυναίκες.


Πιο συγκεκριμένα ο ΣΚ είναι 3,0 για τους ασθενείς με ΣΔτ1 και 3,2 για τους ασθενείς με ΣΔτ2. Η ΑΒ ορίζεται ως η απομόνωση του ίδιου μικροβιακού στελέχους από τα ούρα σε ποσότητα ίση ή μεγαλύτερη από 105 cfu/ml από δύο επάλληλες καλλιέργειες με χρονική απόσταση 15-20 ημέρες μεταξύ τους. Στη γενική ούρων μπορεί να συνυπάρχουν πυοσφαίρια, ενώ προεξάρχει η απουσία οποιουδήποτε συμπτώματος. Το συχνότερο μικρόβιο που απομονώνεται είναι η E. coli, αλλά μπορεί επίσης να απομονωθούν στελέχη Klebsiella spp και Enterococcus spp.

Ένα σύνηθες ερώτημα που δημιουργείται είναι αν πρέπει ή όχι να δίνεται αντιμικροβιακή αγωγή για την αντιμετώπιση της ΑΒ σε ασθενείς με ΣΔ. Η απάντηση σχετίζεται με την πιθανότητα η ΑΒ να οδηγεί σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας των ασθενών.

Σε μία προοπτική μελέτη, 644 γυναίκες με ΣΔ παρακολουθήθη-καν επί 6 έτη, από αυτές το 17% εμφάνιζε ΑΒ. Πρωτογενής σκο-πός αυτής της μελέτης ήταν η σύγκριση της μεταβολής της νεφρικής λειτουργίας στη διάρκεια του χρόνου παρακολούθησης μεταξύ των γυναικών με ΑΒ και εκείνων χωρίς ΑΒ. Δε διαπιστώθηκαν διαφο-ρές στις μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας μεταξύ των ασθενών με και χωρίς ΑΒ. Η απουσία διαφορών τεκμηριώθηκε και μετά από πολυπαραγοντική ανάλυση στην οποία συμπεριλήφθηκαν το χρονικό διάστημα από τη διάγνωση του ΣΔ η ηλικία και η παρου-σία μικραλβουμινουρίας. Τα δεδομένα αυτά οδηγούν στη σύσταση ότι η ΑΒ δεν πρέπει να θεραπεύεται σε ασθενείς με ΣΔ, εκτός αν στη διάρκεια της παρακολούθησής τους πρέπει να υποβληθούν σε ουρολογική επέμβαση, είναι έγκυες ή εκδηλώσουν ουδετεροπενία.


1. Alexiou Z, Mouktaroudi M, Koratzanis G, Papadopoulos A, Kavatha D, Kanellakopoulou K, et al. The significance of compliance for the success of antimicrobial prophylaxis in recurrent lower urinary tract infections: The Greek experience. Int J Antimicrob Agents 2007, 30: 40-43

2. Dalal S, Nicolle L, Marrs CF, Zhang L, Harding G, Foxman B. Long-term Escherichia coli asymptomatic bacteriuria among women with diabetes mellitus. Clin Infect Dis 2009, 49: 491-497

3. Geerlings SE. Urinary tract infections in patients with diabetes mellitus: epidemiology, pathogenesis and treatment. Int J Antimicrob Agents 2008, 31(suppl 1): S54-57


4. Gorter KJ, Hak E, Zuithoff NP, Hoepelman AI, Rutten GE. Risk of recurrent acute lower urinary tract infections and prescription pattern of antibiotics in women with and without diabetes in primary care. Fam Pract 2010, 27: 379-385

5. Hammar N, Farahmand B, Gran M, Joelson S, Andersson SW. Incidence of urinary tract infection in patients with type 2 diabetes. Experience from adverse event reporting in clinical trials. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010, 19: 1287-1292

6. Meiland R, Geerlings SE, Stolk RP, Netten PM, Schneeberger PM, Ho-epelman AI. Asymptomatic bacteriuria in women with diabetes mellitus: effect on renal function after 6 years of follow-up. Arch Intern Med 2006, 166: 2222-2227

7. Papazafiropoulou A, Daniil I, Sotiropoulos A, Petropoulou D, Konstan-topoulou S, Peppas Τ, et al. Urinary tract infection, uropathogens and antimicrobial resistance in diabetic and nondiabetic patients. Diabetes Res Clin Pract 2009, 85: e12-13

8. Renko M, Tapanainen P, Tossavainen P, Pokka T, Uhari M. Meta-analysis of the significance of asymptomatic bacteriuria in diabetes. Diabetes Care 2011, 34: 230-235

9. Schneeberger C, Stolk RP, Devries JH, Schneeberger PM, Herings RM, Geerlings SE. Differences in the pattern of antibiotic prescription profile and recurrence rate for possible urinary tract infections in women with and without diabetes. Diabetes Care 2008, 31: 1380-1385

10. Venmans LM, Gorter KJ, Rutten GE, Schellevis FG, Hoepelman AI, Hak E. A clinical prediction rule for urinary tract infections in patients with type 2 diabetes mellitus in primary care. Epidemiol Infect 2009, 137: 166-172

11. Wang CH, Fang CC, Chen NC, Liu SS, Yu PH, Wu TY et al. Cranberry-containing products for the prevention of urinary tract infections in sus-ceptible population: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012, 172: 988-996

Διαβήτης και οστά

Ι.Γ. Γιώβος

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η σχέση μεταξύ σακχαρώδους διαβήτη και οστεοπόρωσης πα-ραμένει ακόμη αμφιλεγόμενη. Άν και οι μεταβολικές ανωμαλίες του διαβήτη επηρεάζουν δυνητικά τον οστικό μεταβολισμό, τη δομή και την οστική πυκνότητα, η έκταση της συμμετοχής του στην αύξηση του κινδύνου κατάγματος που παρατηρείται σε άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2) παραμένει υπό συζήτηση. Πέραν των μεταβο-λών στον οστικό μεταβολισμό, υπάρχουν αρκετοί άλλοι παράγοντες που μπορεί να είναι σημαντικοί. Η έναρξη του διαβήτη στην εφη-βεία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη κορυφαία οστική πυκνότητα.

Ο βαθμός της οστικής απώλειας διαφέρει μεταξύ του σακχαρώ-δους διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) και (ΣΔτ2). Σε μερικές μελέτες ο ΣΔτ2 έχει συνδεθεί με αύξηση της οστικής πυκνότητας.

Η ευθραυστότητα των οστών, ιδιαίτερα σε άτομα με ΣΔτ2, μπο-ρεί να συνεισφέρει στον καταγματικό κίνδυνο ανεξάρτητα από την οστική πυκνότητα και η BMD (Body mineral density - οστική πυ-κνότητα) μπορεί να μην αντανακλά σε κάποια άτομα τον καταγμα-τικό κίνδυνο.

Ο οστικός μεταβολισμός μπορεί να επηρεάζεται και από τις χρόνιες επιπλοκές του διαβήτη (π.χ. τη νεφρική ανεπάρκεια). Ο κίν-δυνος κατάγματος μπορεί να αυξάνεται από τις πτώσεις που οφεί-λονται σε προβλήματα όρασης, σε αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια ή νευροπάθεια. Εντοπισμένη οστική απώλεια οφειλόμενη σε διαβη-τική νευροπάθεια μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καταγμάτων στην αστραγαλοποδική περιοχή. Ειδικές αγωγές μπορεί να επηρεάσουν το ρυθμό των καταγμάτων. Στη σύντομη αυτή ανασκόπηση θα περι-γραφούν τα αποτελέσματα του ΣΔτ1 και ΣΔτ2 στα οστά.

456 Ι.Γ. Γιώβος

Ο ΟΣΤΙΚΟΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ

Ιστομορφομετρικές μελέτες των οστών σε ΣΔτ1 έχουν γενικά, αλλά όχι πάντοτε, δείξει μείωση του κύκλου οστικής εναλλαγής και μείωση του οστικού σχηματισμού και σε μικρότερο βαθμό της οστι-κής απορρόφησης. Η μείωση του οστικού σχηματισμού υποδηλώνε-ται από τις μειωμένες συγκεντρώσεις των επιπέδων της οστεοκαλ-σίνης στον ορό, ενός δείκτη της οστεοβλαστικής δραστηριότητας. Συγκριτικά οι δείκτες απορρόφησης (όπως η ανθεκτική στα τρυγικά όξινη φωσφατάση και η υδροξυπρολίνη των ούρων) είναι αυξημένοι σε κάποιους ασθενείς, σχετιζόμενοι ενδεχομένως με τις μεταβολές στη νεφρική λειτουργία. Παρόμοιες μεταβολές έχουν παρατηρηθεί σε διαβητικούς ασθενείς που προχωρούν σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Σε σύγκριση με φυσιολογικά άτομα ασθενείς με διαβήτη είναι περισσότερο πιθανό να εμφανίσουν αδυναμική οστική νόσο (που περιλαμβάνει τη σχετιζόμενη με την εναπόθεση του αλουμινί-ου), ενώ η υπερπαραθυρεοειδική οστική νόσος δεν είναι συχνή, εμ-φανιζόμενη σε λιγότερο από το 10% των ασθενών.

Ο μηχανισμός της μείωσης του κύκλου οστικής εναλλαγής στο ΣΔτ1 είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός. Μελέτες σε ουραιμικούς α-ρουραίους δείχνουν ότι η έλλειψη ινσουλίνης μπορεί να μειώσει τον κύκλο οστικής εναλλαγής. Ωστόσο η έλλειψη ινσουλίνης μπορεί να είναι σημαντική σε πρωιμότερα στάδια, καθώς ο μειωμένος οστικός σχηματισμός μπορεί να καταδειχτεί σε άτομα με ΣΔτ1 πριν την ει-σβολή κλινικής νεφρικής νόσου. Οι αναβολικές δράσεις της ινσουλί-νης μεσολαβούνται πιθανώς από την οδό του IGF-1 και στο ΣΔτ1 τα χαμηλά επίπεδα της ινσουλίνης και του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1) μπορούν να επηρεάσουν την οστεοβλαστική λει-τουργία. Αντίθετα η από την παχυσαρκία προκαλούμενη ινσουλινο-αντίσταση στο ΣΔτ2 οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της ινσουλίνης και του IGF-1 με πιθανώς αναβολική δράση στα οστά (Πίνακας 1).

Η συσσώρευση των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυ-λίωσης (AGE) στο κολλαγόνο ως αποτέλεσμα της υπεργλυκαιμίας δύναται επίσης να συνεισφέρει στο μειωμένο οστικό σχηματισμό. Χαμηλός κύκλος οστικής εναλλαγής, με μείωση της μη-επιμεταλλω-μένης οστικής θεμέλιας ουσίας και η αυξημένη γλυκοζυλίωση του κολλαγόνου συνεισφέρει επίσης στην αυξημένη ευθραυστότητα του

Διαβήτης και οστά 457

Πίνακας 1. Ο οστικός μεταβολισμός στο ΣΔτ1 και ΣΔτ2

Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1


Παθογένεση Έλλειψη ινσουλίνης Αντίσταση στην ινσουλίνη

Υπερινσουλιναιμία

Αύξηση του IGF-1

Αύξηση επιπέδων γλυκόζης

Αύξηση γλυκόζης αίματος

Ηλικία εμφάνισης

Νεότερη Μεγαλύτερη

Μπορεί να αφορά την κορυφαία οστική μάζα

Συνήθως έναρξη σε νεα-ρότερη ηλικία

Δείκτης μάζας σώματος

Μπορεί να είναι χαμηλός Συνήθως αυξημένος

Αυξημένα φορτία στο σκελετό

Δυνητική προστασία σε κάκωση

Αύξημένη παραγωγή οι-στρογόνων, λεπτίνης και αδιπονεκτίνης από το λι-πώδη ιστό

Μηχανισμός Η υπεργλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει αυξημένη απώλεια ασβεστίου στα ούρα και να αναστείλει τον οστικό σχηματισμό

Η υπεργλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει αυξημένη απώλεια ασβεστίου στα ούρα και να αναστείλει τον οστικό σχηματισμό

Η οστική ανακατασκευή είναι συνήθως χαμηλή

Η οστική ανακατασκευή είναι συνήθως χαμηλή

Τα τελικά προϊόντα προ-χωρημένης γλυκοζυλίωσης μπορεί να επηρεάζουν την ευθραυστότητα των οστών

Τα τελικά προϊόντα προ-χωρημένης γλυκοζυλίωσης μπορεί να επηρεάζουν την ευθραυστότητα των οστών

Αναβολικές δράσεις της ινσουλινοαντίστασης

Συνέχεια στην επόμενη σελίδα


διαβητικού οστού. Η αύξηση της ευθραυστότητας των οστών δεν εί-ναι δυνατό να προδικαστεί από τη μέτρηση της οστικής πυκνότητας.

Ένα άλλος παράγοντας που μπορεί να επηρεάσει τον οστικό μετα-βολισμό στο διαβήτη είναι η υπερασβεστιουρία. Ο μηχανισμός με τον οποίο αυτή προκαλείται δεν είναι εμφανής, αλλά μπορεί να εξασθενίσει με την ινσουλίνη. Τόσο η απώλεια του μεταλλικού οστού, όσο και ο λει-τουργικός υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να παίζουν επικουρικό ρόλο.

ΟΣΤΙΚΗ ΠΥΚΝΟΤΗΤΑ


Παιδιά και έφηβοι με ΣΔτ1 έχουν μειωμένη οστική πυκνότητα (BMD) στο αντιβράχιο, η οποία εμφανίζεται σταθερά με το χρόνο.



Κίνδυνος κατάγματος

Αυξημένος Αυξημένος

Θεραπεία Η ινσουλίνη έχει αναβο-λική δράση

Διαφορετικές δράσεις των φαρμάκων στον κίν-δυνο κατάγματος (μείωση με τη μετφορμίνη, αύξη-ση με τις γλιταζόνες)

Η ινσουλίνη έχει αναβο-λικές δράσεις αλλά της έναρξης σηνήθως προηγεί-ται μακροχρόνιος διαβήτης

Επιπλοκές Οι μικρο- και μακροαγγειακές επιπλοκές μπορεί να αυ-ξήσουν τον κίνδυνο κατάγματος με δράση στα οστά (π.χ., μέσω διαβητικής νεφροπάθειας) ή σε σχέση με αυξημένο κίνδυνο πτώσεων (π.χ. δευτεροπαθή σε απώλεια όρασης, ΑΕΕ ή νευροπάθεια). Η με τη νευροπάθεια συνδεόμενη οστι κή απώλεια μπορεί να αυξήσει τον καταγματικό κίνδυ-νο στον αστράγαλο ή τα δάκτυλα)

Πίνακας 1. Ο οστικός μεταβολισμός στο ΣΔτ1 και ΣΔτ2 (συνέχεια)


Ωστόσο είναι λιγότερο βέβαιο αν το έλλειμμα αυτό υπάρχει στην οσφυϊκή μοίρα της σπονδυλικής στήλης. Ποικίλα ευρήματα έχουν ανακοινωθεί κυμαινόμενα από μειώσεις οστικής μάζας στο σπογγώ-δες αλλά όχι στο φλοιώδες έως την απουσία μείωσης, όταν η BMD διορθωθεί για το βάρος. Έχει υποτεθεί ότι το οποιοδήποτε έλλειμ-μα στη BMD οφείλεται σε αποτυχία ενδοοστεϊκού οστικού σχημα-τισμού κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης (Πίνακας 1).

Σε ενηλίκους με ΣΔτ1 η BMD της οσφυϊκής μοίρας είναι συ-νήθως φυσιολογική, ενώ η BMD του ισχίου είναι μειωμένη. Στις περισσότερες μελέτες δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ της BMD και της διάρκειας του διαβήτη ή του γλυκαιμικού ελέγχου. Ωστόσο τα ευρήματα αυτά δεν υπήρξαν ομοιόμορφα. Μια μελέτη σε προεμμη-νοπαυσιακές γυναίκες, για παράδειγμα, κατέδειξε αυξημένη BMD στην οσφυϊκή μοίρα της ΣΣ και φυσιολογική BMD στο ισχίο. Σε μια άλλη μελέτη στην οποία η BMD στην οσφυϊκή μοίρα βρέθηκε χαμηλή περιλήφθηκε υψηλό ποσοστό ασθενών με αμφιβληστροει-δοπάθεια και νευροπάθεια, υποδεικνύοντας ότι η μικροαγγειακή νόσος μπορεί να επηρεάσει τη BMD. Μια σχέση μεταξύ νευροπά-θειας και χαμηλής πυκνότητας στον αυχένα του μηριαίου έχει επί-σης ανακοινωθεί.


Η πλειονότητα των μελετών σε άτομα με ΣΔτ2 έχει καταδείξει ότι η BMD είναι φυσιολογική ή αυξημένη στην οσφυϊκή μοίρα της ΣΣ, τον αυχένα του μηριαίου, και τη μέση και άπω κερκίδα. Τα ευ-ρήματα αυτά παρατηρήθηκαν τόσο σε άνδρες, όσο και σε γυναίκες. Όπως αναμένεται, η BMD συσχετίστηκε με το δείκτη μάζας σώμα-τος. Ωστόσο στις μελέτες που έγινε διόρθωση για το δείκτη μάζας σώματος, η αυξημένη BMD ήταν ανεξάρτητη από την παχυσαρκία.

Μια μελέτη σε πλήρως λειτουργικούς και μεγαλύτερης ηλικίας ασθενείς με ΣΔτ2 έδειξε μεγαλύτερη BMD στο ισχίο, στο συνολικό σκελετό, και την ογκομετρική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης (ΣΣ) σε μαύρους και λευκούς άνδρες και γυναίκες σε σύγκριση με τους κατάλληλους μάρτυρες, αν και ένας μικρότερος οστικός όγκος της σπονδυλικής στήλης βρέθηκε στα διαβητικά άτομα με αποτέλε-σμα τη μείωση της οστικής αντοχής.


Mια διμήκης μελέτη 12 ετών σε 109 ασθενείς με ΣΔτ1 και ΣΔτ2 κατέγραψε δύο μείζονα ευρήματα: 1) Η BMD της κερκίδας ήταν χα-μηλότερη από αυτή των φυσιολογικών και στις δύο κατηγορίες κατά την αρχική καταγραφή. 2) Ο ρυθμός μείωσης στη BMD της κερκίδας με το χρόνο υπήρξε παρόμοιος με αυτόν των φυσιολογικών ατόμων στο ΣΔτ1 και μικρότερος από αυτόν των φυσιολογικών στο ΣΔτ2, με αποτέλεσμα την αναστροφή του αρχικού ελλείμματος. Οι συγγραφείς διατύπωσαν την άποψη ότι για την αρχική μείωση της BMD ευθύνε-ται η πλημμελής στράτευση ή λειτουργία των οστεοβλαστών και ότι ο χαμηλός κύκλος οστικής εναλλαγής μείωσε την απώλεια οστού σε με-γαλύτερης ηλικίας διαβητικούς ασθενείς με ΣΔτ2. Ένας περιορισμός στα ευρήματα αυτά υπήρξε από το ότι η BMD μπορούσε να μετρηθεί μόνο στους επιζώντες, που ήταν λίγο περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς του αρχικού πληθυσμού.

Μια ομάδα ατόμων με ΣΔτ2 η οποία φαίνεται να βρίσκεται σε κίνδυνο αυξημένης οστικής απώλειας είναι οι γυναίκες που λαμβά-νουν θειαζολιδινεδιόνες. Ωστόσο περαιτέρω μελέτες απαιτούνται για αποσαφήνιση αυτής της κατηγορίας.

ΚΑΤΑΓΜΑ

Αν και κάποιες μελέτες δε διαπίστωσαν κάποια σχέση, η πλει-ονότητα έχει καταδείξει μια αύξηση του κινδύνου κατάγματος σε ασθενείς με διαβήτη.

Στη μελέτη παρατήρησης WHI (Women’s Health Initiative), μια προοπτική μελέτη κοόρτης σε 93,676 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ΣΔτ2, (n=5285) διαπιστώθηκε αυξημένος κίνδυνος κατάγματος μετά επτά χρόνια παρακολούθησης σε σύγκριση με γυναίκες χωρίς διαβή-τη (προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος [RR] 1,20, 95% CI 1,11-1,30).

Μια συστηματική ανασκόπηση και μια μετα-ανάλυση για διαβή-τη και κάταγμα κατέδειξε παρόμοιες αυξήσεις στον κίνδυνο κατάγ-ματος του ισχίου σε ασθενείς που έπασχαν είτε από ΣΔτ1 (RRs 6,3 και 6,9, αντίστοιχα) είτε από ΣΔτ2 (RRs 1,7 και 1,4, αντίστοιχα). Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης έδειξαν επίσης ότι η BMD ήταν αυξημένη στη ΣΣ και το ισχίο στους με ΣΔτ2, αλλά μειωμένη και στις δύο θέσεις στους διαβητικούς με ΣΔτ1. Ο κίνδυνος κατάγματος ήταν υψηλότερος και η BMD χαμηλότερη στα άτομα με διαβητικές


επιπλοκές. Σε πληθυσμιακές μελέτες παρατηρήθηκε μια συσχέτιση μεταξύ κινδύνου καταγμάτων (κάτω άκρου βραχιονίου, σπονδύλων, και ισχίου) και της μακρότερης διάρκειας του διαβήτη, της διαβητι-κής αμφιβληστροειδοπάθειας, του καταρράκτη, της νευροπάθειας, και της ινσουλινοθεραπείας. Σε μια μελέτη η σχέση μεταξύ αμφιβλη-στροειδοπάθειας και καταγματικού κινδύνου παρέμεινε σημαντική μετά προσαρμογή για το βαθμό οπτικής οξύτητας, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να λειτουργεί ως απεικόνιση σοβαρής διαβητικής μικρο-αγγειακής νόσου. Ένας αυξημένος κίνδυνος πτώσεων σε ηλικιωμέ-νες γυναίκες με διαβήτη έχει επίσης ανακοινωθεί.

Σε μια αναδρομική μελέτη, μια αυξημένη επίπτωση ποδικών καταγμάτων, κυρίως μεταταρσίων, έχει επίσης περιγραφεί σε δια-βητικούς αθλητές. Τα κατάγματα ήταν περισσότερο συχνά σε άν-δρες και συνοδεύονταν με μακρά διάρκεια του διαβήτη. Περαιτέρω η διαβητική νευροπάθεια έχει συσχετιστεί με οστεοπενία στα οστά της χειρός και των ποδών, κατάγματα μεταταρσίων και επακόλουθο κίνδυνο ανάπτυξης οστεοπάθειας.

Η πιθανότητα ο καταγματικός κίνδυνος να συνδέεται με τη διάρ-κεια της νόσου και την παρουσία χρόνιων επιπλοκών καταδείχτηκε επίσης από αναδρομική πληθυσμιακή μελέτη κοόρτης σε 82.000 ε-νήλικες με διαβήτη και άνω των 236.000 μαρτύρων χωρίς διαβήτη. Ο κίνδυνος οστεοπορωτικών καταγμάτων (RR 1,15, 95% CI 1,09-1,22) και καταγμάτων ισχίου (RR 1,40, 95% CI 1,28-1,53) ήταν αυ-ξημένος σε ενηλίκες με μακροχρόνιο διαβήτη, ενώ ο καταγματικός κίνδυνος ήταν μειωμένος σε νεοδιαγνωσθέντα διαβήτη (RRs 0,91, 95% CI 0,86-0,95 και 0,83, 95% CI 0,75-0,92 για οστεοπορωτικά και κατάγματα ισχίου αντίστοιχα).

Ο κίνδυνος κατάγματος μπορεί επίσης να σχετίζεται με τη θερα-πεία. Η μελέτη ADOPT (Diabetes Outcome Progression Trial) κατέ-δειξε υψηλότερο αριθμό καταγμάτων σε γυναίκες με νεοδιαγνωσθέ-ντα διαβήτη που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν για τέσσερα χρόνια ροσιγλιταζόνη, έναντι μετφορμίνης ή σουλφονυλουρίας.

Συνολικά, τα ανωτέρω δεδομένα καταδεικνύουν ότι η BMD εί-ναι χαμηλότερη σε ασθενείς με ΣΔτ1 και φυσιολογική ή αυξημένη σε ασθενείς με ΣΔτ2. Ωστόσο ο καταγματικός κίνδυνος φαίνεται αυξημένος σε αμφότερους τους τύπους διαβήτη, πιθανώς σχετιζόμε-νος με παράγοντες πέραν της BMD, όπως η διάρκεια του διαβήτη,


οι διαβητικές επιπλοκές, η οστική ποιότητα, η θεραπεία, και ο κίν-δυνος των πτώσεων (Πίνακας 1). Η κλινική εκτίμηση του κινδύνου κατάγματος σε ασθενείς με διαβήτη είναι παρόμοια με αυτή των μη-διαβητικών και περιλαμβάνει τη μέτρηση της BMD και τους κλινι-κούς παράγοντες κινδύνου. Ένα εργαλείο εκτίμησης καταγματικού κινδύνου, όπως αυτό της Π.Ο.Υ. (FRAX), μπορεί να χρησιμοποιηθεί, για να καθορίσει τον κίνδυνο κατάγματος για κάποια συγκεκριμένη χρονική περίοδο. Ωστόσο, για μία δεδομένη BMD του T-score ή του δείκτη FRAX, ο κίνδυνος κατάγματος μπορεί να είναι υψηλότερος σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας με διαβήτη σε σύγκριση με άτομα χωρίς διαβήτη. Επί του παρόντος ο αλγόριθμος FRAX δεν περι-λαμβάνει το διαβήτη ως παράγοντα κινδύνου. Περισσότερη έρευνα απαιτείται με συλλογή νέων πληθυσμιακών ομάδων σε παγκόσμιο επίπεδο, πριν ένας παράγοντας κινδύνου μπορέσει να περιληφθεί. Έχει ωστόσο προταθεί ότι, εάν ένας διαβητικός ασθενής είναι λίγο κάτω από τον ουδό θεραπευτικής παρέμβασης, ο κλινικός πρέπει να συνυπολογίσει την παρουσία της νόσου και να συστήσει αγωγή.

Επιμήκυνση του χρόνου επούλωσης των καταγμάτων έχει περι-γραφεί και στους δύο τύπους του διαβήτη. Αυτό το φαινόμενο πα-ρουσιάστηκε σε ασθενείς σε κατάγματα με μετατόπιση και σε αυτά που αντιμετωπίστηκαν με ανοικτή ανάταξη, ενώ ο χρόνος επούλω-σης βρέθηκε φυσιολογικός σε κατάγματα χωρίς παρεκτόπιση. Ο μει-ωμένος κύκλος οστικής εναλλαγής, όπως ήδη αναφέρθηκε, μπορεί να ευθύνεται για την καθυστέρηση της επούλωσης.

ΠΡΟΛΗΨΗ ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗΣ

Επί του παρόντος υπάρχουν λίγες μελέτες που σχεδιάστηκαν με σκοπό την πρόληψη και θεραπεία της οστεοπόρωσης σε άτομα με διαβήτη. Σε μία ανάλυση υποομάδων μιας μεγαλύτερης μελέτης, της FIT, μετά τρία χρόνια αγωγής με αλενδρονάτη παρατηρήθηκαν πα-ρόμοιες βελτιώσεις της οστικής πυκνότητας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ή χωρίς ΣΔ (n=297). Μια μεγάλη μελέτη κοόρτης που έγινε στη Δανία έδειξε ότι δεν υπάρχει διαφορά στα αποτελέσμα-τα θεραπείας με διφωσφονικά ή ραλοξιφαίνη στη μείωση των κα-ταγμάτων μεταξύ γυναικών και ανδρών με ΣΔτ1 και ΣΔτ2 διαβήτη και γυναικών και ανδρών χωρίς διαβήτη που έλαβαν τις θεραπείες


αυτές. Δεν υπήρξε στην κοόρτη σημαντικός αριθμός ατόμων σε α-γωγή με ρανελικό στρόντιο, ώστε να αναλυθεί.

Οι γενικές συστάσεις αναφορικά με τον τρόπο ζωής, την άσκη-ση, το ασβέστιο και τα συμπληρώματα με βιταμίνη D εφαρμόζονται με τον ίδιο τρόπο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες με διαβήτη. Εν απουσία μελετών ειδικά σχεδιασμένων με στόχο την οστεοπόρωση σε άτομα με διαβήτη ακολουθούνται οι γενικές κα-τευθυντήριες οδηγίες.

ΔΙΑΧΥΤΗ ΙΔΙΟΠΑΘΗΣ ΣΚΕΛΕΤΙΚΗ ΥΠΕΡΟΣΤΩΣΗ (DISH)

Η DISH είναι μια κοινή εκφυλιστική ενθεσοπάθεια που επηρεάζει τόσο τον αξονικό, όσο και τον περιφερικό σκελετό και εμφανίζεται με αυξημένη συχνότητα σε διαβητικούς. Η αιτιολογία της DISH δεν είναι γνωστή. Η πιθανή συσχέτισή της με το διαβήτη και την παχυ-σαρκία και η εμφάνισή της σε ασθενείς με ακρομεγαλία έχουν οδη-γήσει στην εκτίμηση του παθογενετικού ρόλου της ινσουλίνης, του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα και της αυξητικής ορμόνης.


Ασθενείς με διαβήτη τυπικά εμφανίζουν χαμηλό κύκλο οστικής εναλλαγής με ελάττωση του οστικού σχηματισμού και σε μικρότερο βαθμό της οστικής απορρόφησης. Ο μηχανισμός του μειωμένου κύ-κλου οστικής εναλλαγής είναι πιθανώς πολυπαραγοντικός.

Στο ΣΔτ1 χαμηλά επίπεδα ινσουλίνης και (IGF-1) μπορεί να δι-αταράξουν τον οστεοβλαστικό σχηματισμό. Τόσο στο ΣΔτ1, όσο και στο ΣΔτ2, η συσσώρευση των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (AGE) στο κολλαγόνο ως αποτέλεσμα της υπεργλυ-καιμίας μπορεί επίσης να συνεισφέρει στη μείωση του οστικού σχη-ματισμού (Πίνακας 1). Η BMD μετρούμενη με DXA είναι χαμηλό-τερη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 και φυσιολογική ή αυξημένη σε ασθενείς με ΣΔτ2, αν και η πορωτικότητα του φλοιού μπορεί να είναι αυξημένη. Ο κίνδυνος κατάγματος είναι αυξημένος σε αμφό-τερες τις ομάδες, σχετιζόμενος πιθανώς με παράγοντες πέραν της BMD, όπως η διάρκεια του διαβήτη, οι διαβητικές επιπλοκές, η ο-στική ποιότητα, η θεραπεία και ο κίνδυνος των πτώσεων (Πίνακας


1). Εν απουσία μελετών με στόχο την οστεοπόρωση σε άτομα με διαβήτη οι θεραπευτικές οδηγίες ακολουθούν τις αναφερόμενες σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και άνδρες.

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. Barrett-Connor E, Holbrook TL. Sex differences in osteoporosis in older adults with non-insulin-dependent diabetes mellitus. JAMA 1992, 268: 3333-3337

2. Bonds DE, Larson JC, Schwartz AV, Strotmeyer ES, Robbins J, Ro-driguez BL, et al. Risk of fracture in women with type 2 diabetes: the Women’s Health Initiative Observational Study. J Clin Endocrinol Metab 2006, 91: 3404-3410

3. Burghardt AJ, Issever AS, Schwartz AV, Davis KA, Masharani U, Majumdar S, et al. High-resolution peripheral quantitative computed tomographic imaging of cortical and trabecular bone microarchitecture in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010, 95: 5045-5055

4. Compston JE, Smith EM, Matthews C, Schofield P. Whole body composi-tion and regional bone mass in women with insulin-dependent diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf) 1994, 41: 289-293

5. Epstein S, Leroith D. Diabetes and fragility fractures - a burgeoning epidemic? Bone 2008, 43: 3-6

6. Forst T, Pfützner A, Kann P, Schehler B, Lobmann R, Schäfer H, et al. Peripheral osteopenia in adult patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabet Med 1995, 12: 874-879

7. Jara A, Bover J, Felsenfeld AJ. Development of secondary hyperpara-thyroidism and bone disease in diabetic rats with renal failure. Kidney Int 1995, 47: 1746-1751

8. Lettgen B, Hauffa B, Möhlmann C, Jeken C, Reiners C. Bone mineral density in children and adolescents with juvenile diabetes: selective measurement of bone mineral density of trabecular and cortical bone using peripheral quantitative computed tomography. Horm Res 1995, 43: 173-175

9. Mastrandrea LD, Wactawski-Wende J, Donahue RP, Hovey KM, Clark A, Quattrin T. Young women with type 1 diabetes have lower bone mineral density that persists over time. Diabetes Care 2008, 31: 1729-1735

10. Melton LJ 3rd, Riggs BL, Leibson CL, Achenbach SJ, Camp JJ, Bouxsein ML, et al. A bone structural basis for fracture risk in diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 4804-4809

11. Melton LJ 3rd, Leibson CL, Achenbach SJ, Therneau TM, Khosla S.


Fracture risk in type 2 diabetes: update of a population-based study. J Bone Miner Res 2008, 23: 1334-1342

12. Nicodemus KK, Folsom AR; Iowa Women's Health Study. Type 1 and type 2 diabetes and incident hip fractures in postmenopausal women. Diabetes Care 2001, 24: 1192-1197

13. Räkel A, Sheehy O, Rahme E, LeLorier J. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Metab 2008, 34: 193-205

14. Strotmeyer ES, Cauley JA, Schwartz AV, Nevitt MC, Resnick HE, Zmuda JM, et al. Diabetes is associated independently of body composition with BMD and bone volume in older white and black men and women: The Health, Aging, and Body Composition Study. J Bone Miner Res 2004, 19: 1084-1091

15. Tuominen JT, Impivaara O, Puukka P, Rönnemaa T. Bone mineral density in patients with type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care 1999, 22: 1196-1200

16. van Daele PL, Stolk RP, Burger H, Algra D, Grobbee DE, Hofman A, et al. Bone density in non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Rotterdam Study. Ann Intern Med 1995, 122: 409-414

17. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Relative fracture risk in patients with diabetes mellitus, and the impact of insulin and oral an-tidiabetic medication on relative fracture risk. Diabetologia 2005, 48: 1292-1299

18. Vestergaard P. Discrepancies in bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes--a meta-analysis. Osteoporos Int 2007, 18: 427-444

19. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Diabetes and its complications and their relationship with risk of fractures in type 1 and 2 diabetes. Calcif Tissue Int 2009, 84: 45-55

20. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Are antiresorptive drugs ef-fective against fractures in patients with diabetes? Calcif Tissue Int 2011, 88: 209-214

Σακχαρώδης διαβήτης και γυναικείος μαστός

Ευανθία Θ. Γκούβερη, Ν.Π. Παπάνας

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) έχει συσχετιστεί με ορισμένες πα-θήσεις του μαστού. Η διαβητική μαστοπάθεια και οι επασβεστώσεις των αρτηριών του μαστού αποτελούν καλοήθεις παθήσεις που συσχε-τίζονται με το ΣΔ. Αυξανόμενο ενδιαφέρον παρουσιάζει η συσχέτιση του καρκίνου του μαστού με το ΣΔ, καθώς και η πιθανή επίδραση της αντιδιαβητικής αγωγής στον καρκίνο του μαστού. Επιπλέον όλο και περισσότερες μελέτες ενισχύουν την άποψη ότι ο θηλασμός μπο-ρεί να συμβάλει στη μείωση του κινδύνου μελλοντικής ανάπτυξης ΣΔ τόσο στα παιδιά, όσο και στις μητέρες τους. Ως εκ τούτου, έχει προ-ταθεί η προαγωγή του μητρικού θηλασμού ως μία χαμηλού κόστους παρέμβαση με στόχο τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ.

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΚΑΙ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Διαβητική μαστοπάθεια

Αποτελεί καλοήθη πάθηση, με άγνωστο επιπολασμό, που οφεί-λεται σε πολλαπλασιασμό του ινώδους ιστού του μαστού σε γυ-ναίκες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) και τύπου 2 (ΣΔτ2) και μπορεί να μιμηθεί όγκο. Οι βλάβες είναι συνήθως ψηλαφητά (85,3%) ή κινητά οζίδια (ένας όζος ή οζώδεις μαστοί με έναν κυρί-αρχο όζο), χωρίς ευαισθησία, ανένδοτα έως σκληρά στη σύσταση. Είναι ομόπλευρες ή ετερόπλευρες και απαντούν σε οποιοδήποτε τεταρτημόριο του μαστού. Σε πρόσφατη μελέτη 34 περιστατικών, το

468 Ευανθία Θ. Γκούβερη, Ν.Π. Παπάνας

76% των βλαβών εδραζόταν στο άνω έξω τεταρτημόριο και κεντρι-κά. Η παθογένεια παραμένει άγνωστη, πιθανολογείται όμως αυτο-άνοσος μηχανισμός.

Η διάγνωση της οντότητας αυτής αποτελεί πρόκληση, καθώς τα ευρήματα είναι μη ειδικά. Το υπερηχογράφημα αποκαλύπτει ακα-νόνιστες υποηχοϊκές μάζες με μέτρια έως έντονη ακουστική σκιά και η μαστογραφία ασύμμετρες πυκνώσεις και παρεγχυματικές α-νωμαλίες. Η μαγνητική τομογραφία με σκιαγραφική ουσία είναι υποβοηθητική, αλλά σε υπόνοια κακοήθειας μόνο η ιστολογική βι-οψία διά λεπτής βελόνης (ή η χειρουργική βιοψία) θα θέσει τη διά-γνωση. Οι τυπικές ιστολογικές βλάβες περιλαμβάνουν πυκνή ίνωση τύπου χειλοειδούς, λεμφοκυτταρική διήθηση των πόρων/λοβιδίων, ατροφία των γαλακτικών λοβιδίων, περιλοβιδιακή και περιαγγεια-κή λεμφοκυτταρική διήθηση.

Επασβεστώσεις των αρτηριών του μαστού

Οι επασβεστώσεις των αρτηριών του μαστού είναι συχνό εύρη-μα στη μαστογραφία και η συχνότητα εμφάνισής τους αυξάνεται με την ηλικία. Αποτελούν εναποθέσεις ασβεστίου στο μέσο χιτώνα των αρτηριολίων και έχει βρεθεί ότι η παρουσία τους τετραπλα-σιάζει τον κίνδυνο ΣΔ αλλά και επιπλοκών του, όπως η αμφιβλη-στροειδοπάθεια, η πρωτεϊνουρία και οι ακρωτηριασμοί των κάτω άκρων. Επίσης έχουν προταθεί ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύ-νου καρδιοαγγειακής θνησιμότητας. Σε γυναίκες με ΣΔ η επίπτω-ση των αποτιτανώσεων στις αρτηρίες του μαστού είναι σημαντικά μεγαλύτερη από ό,τι σε μη διαβητικές γυναίκες και συσχετίζονται με αυξημένη ολική θνησιμότητα. Παρά τις ανωτέρω επισημάνσεις αναφορικά με τις συσχετίσεις τους, η αλήθεια είναι πιο πολύπλευρη και η διαγνωστική τους σημασία παραμένει χωρίς τελική επιβεβαί-ωση. Έτσι γενικά δε θεωρούνται προς το παρόν εύρημα άξιο ανα-φοράς στο πόρισμα της μαστογραφίας.

Καρκίνος του μαστού

Ο ΣΔ και ο καρκίνος του μαστού είναι παθήσεις με αυξημένο επιπολασμό παγκοσμίως. Ο ΣΔ αφορά το 7% περίπου του ενηλίκου

Σακχαρώδης διαβήτης και γυναικείος μαστός 469

πληθυσμού, ενώ ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πρώτη αιτία θανάτου γυναικών από κακοήθεια στην Ευρώπη και τη δεύτερη στις ΗΠΑ. Έχει παρατηρηθεί αυξημένη συχνότητα ορισμένων νεοπλα-σιών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, σε άτομα με ΣΔ. Πράγματι, ο ΣΔ συνυπάρχει στο 18% των ασθενών με καρκίνο του μαστού. Για το λόγο αυτό έχουν διατυπωθεί υποθέσεις για την πιθανή συσχέτιση μεταξύ των δύο οντοτήτων. Πιθανολογείται η ύ-παρξη κοινών παθογενετικών μηχανισμών που περιλαμβάνουν την υπεργλυκαιμία, την υπερινσουλιναιμία και τη φλεγμονή, π.χ. ενεργο-ποίηση της οδού του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα-1, της οδού της ινσουλίνης, της αναγωγάσης της αλδολάσης, διαταραχές στη ρύθμιση των επιπέδων των ορμονών του φύλου και των αδιπο-κινών. Η τελική απάντηση ακόμη αναζητείται.

Η μελέτη Nurses’ Health Study έδειξε 16% αύξηση του καρκί-νου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσικές γυναίκες με ΣΔτ2. Ομοίως αναδρομική μελέτη στον Καναδά, έδειξε μικρή αλλά σημαντική αύξηση στη συχνότητα του καρκίνου του μαστού μεταξύ μετεμμη-νοπαυσικών γυναικών με νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ σε σύγκριση με τις γυναίκες χωρίς ΣΔ. Επιπρόσθετα μεταξύ γυναικών >30 ετών στην Κορέα, όσες είχαν ΣΔ παρουσίασαν 50% υψηλότερο κίνδυνο για κακοήθεια μαστού. Τα αποτελέσματα πρόσφατων μετα-αναλύσε-ων καταδεικνύουν ότι ο ΣΔτ2 αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο του μαστού στις γυναίκες σε ποσοστό από 10% έως 27%, ενισχύοντας την υπόθεση ότι ο ΣΔ αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρκίνο του μαστού.

Η παρουσία όμως του ΣΔ φαίνεται ότι εκτός από την επίπτω-ση επηρεάζει τη θεραπεία και την επιβίωση των γυναικών με καρ-κίνο του μαστού. Οι λοιμώξεις του τραύματος μετά από χειρουρ-γική αφαίρεση καρκίνου του μαστού είναι τρεις φορές συχνότερες σε άτομα με ΣΔ. Επίσης ο ΣΔ αυξάνει κατά 20% την πιθανότητα νοσηλείας λόγω τοξικότητας της χημειοθεραπείας, προδιαθέτει σε υπερτριγλυκεριδαιμία από τη χρήση ταμοξιφένης και δυσχεραίνει την ανάρρωση έπειτα από ακτινοθεραπεία. Τέλος σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού αυξάνεται ο κίνδυνος θανάτου από όλες τις αι-τίες, όταν συνυπάρχει ΣΔ σε σύγκριση με την απουσία ΣΔ, ενώ η ανάλυση προοπτικών μελετών ανέδειξε μέτρια συσχέτιση του ΣΔ με το θάνατο από καρκίνο του μαστού συγκριτικά με την απουσία ΣΔ.


ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΚΑΙ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΜΑΣΤΟΥ

Ινσουλίνη

Με αφορμή μελέτη, η οποία ανέφερε πιθανή δοσοεξαρτώμενη αύξηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς θεραπευό-μενους με ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με την ανθρώπινη ινσου-λίνη, έγινε εκτεταμένη εξέταση του θέματος αυτού. Η πλειονότητα των δεδομένων μαρτυρεί πλέον ότι η συσχέτιση του καρκίνου με την ινσουλίνη αυτή δεν είναι αληθής. Πράγματι, Σουηδική μελέτη έδειξε ότι γυναίκες με ΣΔ που λάμβαναν μόνο ινσουλίνη glargine είχαν δι-πλάσιο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε σχέση με εκείνες που λάμβαναν άλλο τύπο ινσουλίνης, αλλά ο κίνδυνος δεν αυξανόταν, όταν η glargine συνδυαζόταν με άλλες ινσουλίνες, αμφισβητώντας τη σχέση της glargine με τον καρκίνο του μαστού. Επιπλέον η Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group έδειξε ότι η ινσουλί-νη glargine γενικά δε σχετίζεται με σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού. Σε άλλη πάλι μελέτη, η χρήση της glargine μετά από χρήση 5 ετών σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού σε σύγκριση με άλλες ινσουλίνες. Ωστόσο, το μεγαλύτερο κίνδυνο παρουσίαζαν οι γυναίκες που λάμβαναν ινσουλίνη και πριν από την έναρξη της glargine, απομακρύνοντας έτσι το ενδεχόμενο ενο-χοποίησης της συγκεκριμένης ινσουλίνης. Πιο πρόσφατα, στη μελέτη ΟRIGIN (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) με μέση παρακολούθηση 6,2 έτη, δε βρέθηκε σημαντική διαφορά στην επίπτωση του καρκίνου μεταξύ της ομάδας που λάμβανε ινσουλίνη glargine και εκείνης της συμβατικής θεραπείας. Έτσι ο κίνδυνος καρ-κίνου του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν τη συγκεκριμένη ιν-σουλίνη δε φαίνεται να απασχολεί πλέον την επιστημονική κοινότητα.

Αντιδιαβητικά δισκία

Μετφορμίνη

Η μετφορμίνη έχει συσχετιστεί γενικά με μειωμένο κίνδυνο κα-κοήθειας σε ασθενείς με ΣΔτ2 και με μείωση της σχετιζόμενης με τον καρκίνο θνησιμότητας. Υπάρχουν επίσης στοιχεία για πιθανή δράση


της στη θεραπεία του καρκίνου, καθώς ο συνδυασμός των χημειοθε-ραπευτικών παραγόντων με μετφορμίνη φάνηκε να βελτιώνει το α-ποτέλεσμα. Όσον αφορά τον καρκίνο του μαστού, η μετφορμίνη σε ορισμένες μελέτες φάνηκε να μειώνει τον κίνδυνο στις γυναίκες με ΣΔτ2 σε σύγκριση με όσες δεν πήραν ποτέ μετφορμίνη, όμως η πιθα-νή ευεργετική δράση της δεν επιβεβαιώθηκε σε άλλες μελέτες. Πρό-σφατες μετα-αναλύσεις δίνουν επίσης αντικρουόμενα αποτελέσματα, αναφέροντας προστατευτική ή καμία δράση της μετφορμίνης έναντι του καρκίνου του μαστού. Κατά συνέπεια, απαιτούνται κλινικές τυ-χαιοποιημένες μελέτες, για να διασαφηνίσουν τον πιθανό ρόλο της μετφορμίνης στην πρόληψη και θεραπεία του καρκίνου του μαστού.

Λοιπά αντιδιαβητικά δισκία

Σε σύγκριση με τη μετφορμίνη η λήψη σουλφονυλουριών σχε-τίστηκε γενικά με μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο, αλλά αυτό δε φάνηκε να ισχύει για τον καρκίνο του μαστού. Για τις θει-αζολιδινεδιόνες υπάρχουν προκλινικά δεδομένα ότι έχουν πιθανή αντικαρκινική δράση, όμως οι κλινικές μελέτες είναι λίγες και τα αποτελέσματα αντιφατικά. Η πιογλιταζόνη έχει συσχετιστεί με αύ-ξηση του κινδύνου για καρκίνο της ουροδόχου κύστης, μολονότι η συσχέτιση αυτή έχει αμφισβητηθεί. Όσον αφορά όμως τον καρκίνο του μαστού, πρόσφατες μετα-αναλύσεις δείχνουν πως οι θειαζολιδι-νεδιόνες δε σχετίζονται ή έχουν αρνητική συσχέτιση.

Αγωνιστές των υποδοχέων του glucagon like peptide-1 (GLP-1)

Aνησυχίες έχουν εκφραστεί για πιθανή συσχέτιση των παρα-γόντων αυτών με ορισμένες νεοπλασίες. Αντιθέτως έχει αναφερθεί πιθανή αρνητική συσχέτισή τους με τον καρκίνο του μαστού, αλλά οι μελέτες είναι περιορισμένες και βραχείας διάρκειας και δεν επι-τρέπουν τη συναγωγή συμπερασμάτων.

ΘΗΛΑΣΜΟΣ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ

Ο θηλασμός έχει συσχετιστεί με πολλαπλά οφέλη για το παιδί και τη μητέρα, με ολοένα και περισσότερες μελέτες να υποστηρί-


ζουν τον προστατευτικό του ρόλο έναντι της μελλοντικής ανάπτυξης ΣΔ τόσο στα παιδιά που τρέφονται με μητρικό γάλα, όσο και στις γυναίκες που θηλάζουν τα παιδιά τους.

Οφέλη για το παιδί

Παιδιά που στερούνται του μητρικού γάλακτος παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο μελλοντικής εμφάνισης ΣΔτ1 ή ΣΔτ2. Πιθανή αι-τιολογική σχέση δύσκολα αποδεικνύεται. Δεδομένα προκύπτουν μόνο από μελέτες παρατήρησης.

Θηλασμός και ΣΔτ1

Νεογνά που θήλασαν για <3 μήνες είχαν 1,5 φορά μεγαλύτερη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ1 συγκρινόμενα με εκείνα που θήλασαν για μεγαλύτερο διάστημα, ενώ θηλασμός για >5 μήνες ελάττωσε κατά 29% την πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ1 συγκριτικά με διάρκεια θηλασμού <2 μήνες. Σε νεογνά με γενετική προδιάθεση να αναπτύ-ξουν ΣΔτ1 η βραχεία διάρκεια θηλασμού και η πρόωρη έναρξη σί-τισης με αγελαδινό γάλα οδήγησε σε αυτοανοσία του β-κυττάρου. Ομοίως ο θηλασμός παράλληλα με την έναρξη σίτισης με στερεές τροφές φάνηκε να μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ1. Συστημα-τική ανασκόπηση των μελετών ανέδειξε τη βραχεία διάρκεια θηλα-σμού και/ή την έλλειψη θηλασμού ως παράγοντες κινδύνου για τη μελλοντική ανάπτυξη ΣΔτ1.

Θηλασμός και ΣΔτ2

Ο θηλασμός κατά τους πρώτους δύο μήνες της ζωής φάνηκε να μειώνει την πιθανότητα για μελλοντικό ΣΔτ2 σε σύγκριση με το γάλα φόρμουλα. Σύμφωνα με μία μετα-ανάλυση, τα παιδιά που θή-λασαν είχαν 39% μικρότερο κίνδυνο για μελλοντικό ΣΔτ2 συγκρινό-μενα με όσα δε θήλασαν. Επίσης ο κίνδυνος ήταν μικρότερος, όταν η διάρκεια του θηλασμού ήταν >12 μήνες. Προοπτικές μελέτες σε χώρες με χαμηλό και μέσο εισόδημα δεν επιβεβαίωσαν όμως την α-ντίστροφη σχέση μεταξύ μεγαλύτερης διάρκειας θηλασμού και μελ-λοντικής εμφάνισης διαβήτη.


Τα παιδιά των γυναικών με διαβήτη κύησης κινδυνεύουν να εμ-φανίσουν αυξημένο βάρος, αντίσταση στην ινσουλίνη και ΣΔτ2 κατά την παιδική και νεαρή ηλικία. Μελέτη ασθενών-μαρτύρων έδειξε ότι τα παιδιά που θήλασαν ≥12 μήνες είχαν 76% μικρότερη πιθανό-τητα εμφάνισης ΣΔτ2 πριν από την ηλικία των 18 ετών σε σύγκριση με αυτά που δε θήλασαν.

Οφέλη για τη μητέρα

Ο θηλασμός έχει συσχετιστεί με πολλαπλά οφέλη για τη μητέρα, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του κινδύνου ΣΔτ2, μεταβολικού συνδρόμου, καρδιοαγγειακών παθήσεων, καθώς και προεμμηνοπαυ-σιακού καρκίνου του μαστού, μείωση που πιθανόν να επιτείνεται αυξανόμενης της διάρκειας του θηλασμού.

Προστασία από ΣΔτ2

Αποτελέσματα μεγάλων μελετών υποστηρίζουν τον προστατευ-τικό ρόλο του θηλασμού έναντι της εμφάνισης ΣΔτ2. Στη μελέτη Shanghai Women’s Health Study, γυναίκες που θήλασαν τα παιδιά τους είχαν 12% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ2 ανεξάρτητα από άλλους παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης ΣΔτ2. Η συνολική διάρκεια θηλασμού >23 μήνες συγκρινόμενη με την απουσία θηλασμού σχε-τίστηκε με 12% και 33% μικρότερο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔτ2 στις μελέτες Νurses’ Health Study (NSH) και NSH II, αντιστοίχως. Ο-μοίως στη μελέτη Women’s Health Initiative, η διάρκεια θηλασμού >12 μήνες σχετίστηκε με 20% μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης ΣΔτ2. Eπιπλέον οι γυναίκες που γέννησαν και δε θήλασαν είχαν 50% μεγαλύτερο κίνδυνο μελλοντικού ΣΔτ2 συγκρινόμενες με όσες δε γέννησαν, ενώ η τρίμηνη διάρκεια θηλασμού μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο. Στη μελέτη Reproductive Risk factors for Incontinence Study at Kaiser, ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔτ2 σε όσες μητέρες δε θή-λασαν ποτέ ήταν διπλάσιος αυτού των γυναικών που δε γέννησαν ποτέ, ενώ οι μητέρες που ανέθρεψαν τα παιδιά τους με μητρικό και αγελαδινό γάλα συγχρόνως, παρουσίασαν 52% μεγαλύτερο κίνδυ-νο ανάπτυξης ΣΔτ2 συγκρινόμενες με εκείνες που τα θήλαζαν απο-κλειστικά επί 1-3 μήνες.


Προστασία από ΣΔτ2 στις γυναίκες με διαβήτη κύησης

Ο διαβήτης κύησης συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μελλοντικής ανάπτυξης ΣΔτ2. Ο θηλασμός όμως φαίνεται να βελτιώνει τα επίπε-δα γλυκόζης και λιπιδίων, καθώς και την ανοχή στη γλυκόζη κατά την αρχική περίοδο μετά τον τοκετό. Οι μητέρες που δε θήλασαν τα παι-διά τους είχαν σε διπλάσιο ποσοστό ΣΔτ2 στις 4-12 εβδομάδες μετά τον τοκετό, συγκρινόμενες με εκείνες που τα θήλασαν. Δύο μεγάλες σημαντικές μελέτες ενίσχυσαν την υπόθεση της ευεργετικής επίδρα-σης του θηλασμού σε μητέρες με ιστορικό διαβήτη κύησης, αν και η αναδρομική ανάλυση των στοιχείων της μελέτης ΝSH II δεν την ε-πιβεβαίωσε. Πρόσφατη προοπτική μελέτη 304 γυναικών με διαβήτη κύησης έδειξε ότι, μεταξύ των γυναικών που ανέπτυξαν ΣΔ και είχαν αρνητικά αντισώματα έναντι των νησιδίων του παγκρέατος, εκείνες που θήλασαν τα παιδιά τους εμφάνισαν ΣΔ κατά μέσον όρο 12,3 έτη μετά τον τοκετό, έναντι 2,3 ετών. Ο μικρότερος κίνδυνος σημειώθηκε στις γυναίκες που θήλασαν για >3 μήνες τα παιδιά τους, ενισχύοντας την άποψη ότι μέσω του θηλασμού οι μητέρες με διαβήτη κύησης μπορούν να προστατευθούν από μελλοντικό ΣΔτ2.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Οι γυναίκες με ΣΔ μπορεί να παρουσιάσουν καλοήθεις παθή-σεις του μαστού, όπως διαβητική μαστοπάθεια και επασβεστώσεις των αρτηριών του μαστού αλλά και καρκίνο του μαστού. Αυξανό-μενο ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης η σχέση μεταξύ αντιδιαβητι-κής αγωγής και καρκίνου του μαστού. Επιπλέον ολοένα περισσό-τερα δεδομένα μαρτυρούν ότι ο θηλασμός μπορεί να συμβάλει στη μείωση του κινδύνου ανάπτυξης ΣΔ τόσο στα παιδιά, όσο και στις μητέρες τους, τείνοντας να εδραιώσουν τη γενίκευση του θηλασμού ως επιπρόσθετου και ανέξοδου μέτρου πρόληψης.


1. Bosetti C, Rosato V, Buniato D, Zambon A, La Vecchia C, Corrao G. Cancer risk for patients using thiazolidinediones for type 2 diabetes: a meta-analysis. Oncologist 2013, 18: 148-156


2. Boyle P, Boniol M, Koechlin A, Robertson C, Valentini F, Coppens K, et al. Diabetes and breast cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer 2012, 107: 1608-1617

3. Col NF, Ochs L, Springmann V, Aragaki AK, Chlebowski RT. Metfor-min and breast cancer risk: a meta-analysis and critical literature review. Breast Cancer Res Treat 2012, 135: 639-646

4. Dorokhova O, Fineberg S, Koenigsberg T, Wang Y. Diabetic mastopathy, a clinicopathological correlation of 34 cases. Pathol Int 2012, 62: 660-664

5. Frederiksen B, Kroehl M, Lamb MM, Seifert J, Barriga K, Eisenbarth GS, et al. Infant exposures and development of type 1 diabetes mel-litus: The Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). JAMA Pediatr 2013, 167: 808-815

6. Gouveri E, Papanas N, Hatzitolios AI, Maltezos E. Breastfeeding and diabetes. Curr Diabetes Rev 2011, 7: 135-142

7. Gouveri E, Papanas N, Maltezos E. The female breast and diabetes. Breast 2011, 20: 205-211

8. Grimaldi-Bensouda L, Cameron D, Marty M, Barnett AH, Penault-Llorca F, Pollak M et al. Risk of breast cancer by individual insulin use: an international multicenter study. Diabetes Care 2014, 37: 134-143

9. Gunderson EP. Breastfeeding after gestational diabetes pregnancy: subse-quent obesity and type 2 diabetes in women and their offspring. Diabetes Care 2007, 30(suppl 2): S161-168

10. Karlstad O, Starup-Linde J, Vestergaard P, Hjellvik V, Bazelier MT, Schmidt MK, et al. Use of insulin and insulin analogs and risk of can-cer - systematic review and meta-analysis of observational studies. Curr Drug Saf 2013, 8: 333-348

11. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012, 367: 319-328

12. Patelarou E, Girvalaki C, Brokalaki H, Patelarou A, Androulaki Z, Vardavas C. Current evidence on the associations of breastfeeding, infant formula, and cow’s milk introduction with type 1 diabetes mellitus: a systematic review. Nutr Rev 2012, 70: 509-519

13. Peairs KS, Barone BB, Snyder CF, Yeh HC, Stein KB, Derr RL, et al. Diabetes mellitus and breast cancer outcomes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2011, 29: 40-46

14. Renehan AG. Insulin analogues and cancer risk: the emergence of second-generation studies. Diabetologia 2012, 55: 7-9

15. Rotter MA, Schnatz PF, Currier AA Jr, O’Sullivan DM. Breast arte-rial calcifications (BACs) found on screening mammography and their association with cardiovascular disease. Menopause 2008, 15: 276-281


16. Stuebe AM, Rich-Edwards JW, Willett WC, Manson JE, Michels KB. Duration of lactation and incidence of type 2 diabetes. JAMA 2005, 294: 2601-2610

17. Thorncroft K, Forsyth L, Desmond S, Audisio RA. The diagnosis and management of diabetic mastopathy. Breast J 2007, 13: 607-613

18. Vangoitsenhoven R, Mathieu C, Van der Schueren B. GLP1 and cancer: friend or foe? Endocr Relat Cancer 2012, 19: F77-88

19. Ziegler AG, Wallner M, Kaiser I, Rossbauer M, Harsunen MH, Lach-mann L, et al. Long-term protective effect of lactation on the development of type 2 diabetes in women with recent gestational diabetes mellitus. Diabetes 2012, 61: 3167-3171

COOH

ISSN: 2241 – 2530ISBN: 978 – 618 – 81271 – 0 – 4

Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2014 · Νικόλαος Π....

Documents

Transcript of Στρατηγικές ΣΤΟ ΣΑΚΧΑΡΩ∆Η ∆ΙΑΒΗΤΗ 2014 · Νικόλαος Π....