ΒΑΣΙΚΕΣ ΕΝΝΟΙΕΣ ΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΑ

2

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

ΜΕΡΟΣ Ι: Εισαγωγή στη φαρμακολογία ................................................................... 6

Κεφάλαιο 1: Εισαγωγικά στοιχεία ............................................................................. 6

Κεφάλαιο 2: Η θεωρία του υποδοχέα ........................................................................ 7

Κεφάλαιο 3: Απορρόφηση, κατανομή και κάθαρση .............................................. 16

Κεφάλαιο 4: Φαρμακοκινητική ................................................................................ 27

Κεφάλαιο 5: Μεταβολισμός φαρμάκων και νεφρική απέκκριση ......................... 38

ΜΕΡΟΣ ΙΙ: Φάρμακα που επιδρούν στο αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ) ............. 41

Κεφάλαιο 6: Ανασκόπηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος ...................... 41

Κεφάλαιο 7: Χολινεργικοί αγωνιστές ...................................................................... 52

Κεφάλαιο 8 : Χολινεργικοί ανταγωνιστές ............................................................... 60

Κεφάλαιο 9: Αδρενεργικοί αγωνιστές ..................................................................... 65

Κεφάλαιο 10: Αδρενεργικοί ανταγωνιστές ............................................................. 72

ΜΕΡΟΣ III: Φάρμακα που δρουν στο καρδιαγγειακό σύστημα ............................ 78

Κεφάλαιο 11: Αντιϋπερτασικά φάρμακα ................................................................ 78

Κεφάλαιο 12: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ισχαιμική καρδιακή νόσο

και τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ). ................................................ 92

Κεφάλαιο 13: Αντιαρρυθμικά Φάρμακα .................................................................. 99

Κεφάλαιο 14: Φάρμακα που επηρεάζουν το αίμα .................................................. 108

Κεφάλαιο 15: Αντιϋπερλιπιδαιμικά φάρμακα ...................................................... 120

ΜΕΡΟΣ IV: Φάρμακα που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα....................... 124

Κεφάλαιο 16: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη νόσο Alzheimer ............... 124

Κεφάλαιο 17: Αγχολυτικά και Υπνωτικά Φάρμακα ............................................. 126

Κεφάλαιο 18: Αντικαταθλιπτικά και Λίθιο ........................................................... 134

Κεφάλαιο 19: Αντιψυχωσικά και Νευροληπτικά ................................................. 142

Κεφάλαιο 20: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη Νόσο του Parkinson ........ 147

3

Κεφάλαιο 21: Αντιεπιληπτικά φάρμακα ............................................................... 152

Κεφάλαιο 22: Ναρκωτικά (Οπιοειδή) ....................................................................... 159

Κεφάλαιο 23: Γενικά αναισθητικά ......................................................................... 165

Κεφάλαιο 24: Τοπικά αναισθητικά........................................................................ 175

ΜΕΡΟΣ V: Χημειοθεραπευτικά Φάρμακα .............................................................. 178

Κεφάλαιο 25: Εισαγωγή στην Χημειοθεραπεία .................................................... 178

Κεφαλαίο 26: Αναστολείς Σύνθεσης Κυτταρικού Τοιχώματος ........................... 186

Κεφάλαιο 27: Αναστολείς της σύνθεσης πρωτεινών ........................................... 194

Κεφάλαιο 28: Ανταγωνιστές του Φυλλικού Οξέος ............................................... 201

Κεφάλαιο 29: Κινολόνες και αντισηπτικά του ουροποιητικού συστήματος ..... 204

Κεφαλαίο 30: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη φυματίωση και τη λέπρα

................................................................................................................................... 208

Κεφάλαιο 31: Αντιμυκητιασικά Φάρμακα ............................................................ 213

Κεφάλαιο 32: Ανθελμινθικά φάρμακα ..................................................................... 218

Κεφάλαιο 33: Αντιϊκά Φάρμακα ............................................................................... 222

Κεφάλαιο 34: Αντιπρωτοζωικά φάρμακα ................................................................. 230

Κεφάλαιο 35: Αντικαρκινικά Φάρμακα .................................................................... 241

Κεφάλαιο 36: Ανοσοκατασταλτικά ........................................................................... 256

ΜΕΡΟΣ VI: Φάρμακα που επιδρούν σε άλλα οργανικά συστήματα ....................... 259

Κεφάλαιο 37: Αδρενοκορτικοστεροειδή .................................................................. 259

Κεφάλαιο 38: Στεροειδή φύλου ............................................................................... 264

Κεφάλαιο 39: Φάρμακα για το Θυρεοειδή και τον Παραθυρεοειδή ....................... 274

Κεφάλαιο 40: Ινσουλίνη, Γλυκαγόνη και από του στόματος υπογλυκαιμικά

Φάρμακα ................................................................................................................... 278

Κεφάλαιο 41: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην Οστεοπόρωση ..................... 283

Κεφάλαιο 42: Παχυσαρκία........................................................................................ 287

4

Κεφάλαιο 43: Στυτική Δυσλειτουργία ...................................................................... 289

Κεφάλαιο 44: Φάρμακα Παθήσεων Αναπνευστικού Συστήματος ........................... 291

Κεφάλαιο 45: Φάρμακα που επιδρούν στην Γαστρεντερική Οδό ........................... 296

ΜΕΡΟΣ VII: Αντιφλεγμονώδη φάρμακα και τοπικές ορμόνες.................................. 301

Κεφάλαιο 46: Ισταμίνες και Αντιϊσταμινικά ............................................................ 301

Κεφάλαιο 47: Μη Ναρκωτικά Αναλγητικά και Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα............ 304

ΜΕΡΟΣ VIII : Τοξικολογία-Αντίδοτα .......................................................................... 314

Κεφάλαιο 48: Τοξικολογία και Δηλητηρίαση ........................................................... 314

5

ΠΡΟΛΟΓΟΣ

Με το παρόν πόνημα επιδιώκεται η σύντομη και περιεκτική παρουσίαση των

αρχών της Φαρμακολογίας και της Φαρμακοκινητικής. Πιο συγκεκριμένα, στόχος του

είναι να συμβάλλει στο να κατανοήσουν οι φοιτητές τις βασικές έννοιες της

Φαρμακολογίας και της Φαρμακοκινητικής, αλλά και στο να είναι σε θέση να

αναγνωρίζουν βασικά φάρμακα για συγκεκριμένες παθήσεις.

Το πόνημα αυτό δεν θα ήταν δυνατό να πραγματοποιηθεί, χωρίς την πολύτιμη

βοήθεια εκλεκτών συναδέλφων.Το παρόν εγχειρίδιο πέρασε πολλές φάσεις για να

φθάσει στη μορφή που διαβάζετε σήμερα. Εξαιρετικά ουσιαστική ηταν η συμβολή

του Ιατρού Χαλαράκη Νικολάου. Τον ευχαριστώ για την ανεκτίμητη συνεισφορά του

στη επιμέλεια και στη διαμόρφωση του τελικού πονήματος. Ευχαριστώ θερμά τους

Φαρμακοποιούς Παπανδρέου Πάνου PharmD και Πούλου Παρασκεύης MS , καθώς

και τον Χημικό Δρ. Ντουντανιώτη Δημήτριο, για τις ατέλειωτες ώρες που εργάστηκαν

κατά τη διαμόρφωση και επεξεργασία των κεφαλαίων μέχρι να προκύψει η τελική

του μορφή.

Αθήνα, 2017

Μ. Σκουρολιάκου

6

ΜΕΡΟΣ Ι: Εισαγωγή στη φαρμακολογία

Κεφάλαιο 1: Εισαγωγικά στοιχεία

Στο παρόν πόνημα έγινε προσπάθεια να οργανωθούν εν συντομία οι βασικές

έννοιες της Φαρμακολογίας και να αποδοθούν με τέτοιο τρόπο, ώστε να βοηθηθούν

οι φοιτητές με στόχο την καλύτερη κατανόησή της.

Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται οι βασικές πληροφορίες που θα πρέπει να

γνωρίζουν οι φοιτητές για κάθε κατηγορία φαρμάκου.

1. Ο μηχανισμός δράσης του φαρμάκου.

2. Οι κοινές, για όλα τα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, φαρμακολογικές

δράσεις.

3. Φάρμακο εκλογής για κάποιο σύμπτωμα.

4. Αναγνώριση των ονομάτων των φαρμάκων της κάθε κατηγορίας.

5. Μοναδικά ιδιαίτερα χαρακτηριστικά για κάθε φάρμακο ανά κατηγορία.

6. Ανεπιθύμητεςκαι πιθανώς θανατηφόρες ενέργειες.

7. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων.

8. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες ή δράσεις, που είναι κοινές σε όλα τα

φάρμακα της ίδιας κατηγορίας.

9. Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες ή δράσεις, ιδιαίτερες για κάποια φάρμακα

της κατηγορίας.

10. Το ποσοστό των φαρμάκων που απομακρύνονται με νεφρική απέκκριση.

11. Ο χρόνος ημιζωής των φαρμάκων της κατηγορίας.

12. Πιθανότητα τερατογένεσης για κάθε φάρμακο της κατηγορίας.

13. Δομή των φαρμάκων της κατηγορίας.

7

Κεφάλαιο 2: Η θεωρία του υποδοχέα

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με υποδοχείς

Τα φάρμακα αλληλεπιδρούν με ένζυμα, νουκλεϊνικά οξέα και μεμβρανικούς

υποδοχείς.

Φάρμακο + Υποδοχέας ̶ ̶̶ Σύμπλεγμα φαρμάκου – υποδοχέα ̶̶ ̶̶ Βιολογική δράση

Οικογένειες Υποδοχέων

1. Δίαυλοι ιόντων που ελέγχονται από πρόσδεμα

Είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της ροής των ιόντων μέσω των κυτταρικών

μεμβρανών, έχουν ρυθμιζόμενη δραστηριότητα από την πρόσδεση ενός

προσδέματος στο δίαυλο και ταχύτατη ανταπόκριση στην ενεργοποίηση.

Παραδείγματα: νικοτινικός υποδοχέας και υποδοχέας γ-αμινοβουτυρικού οξέος.

2. Υποδοχείς που συζεύγνυνται με πρωτεΐνες G

Αποτελούνται από ένα πεπτίδιο με επτά γειτονικές περιοχές που διαπερνούν

τη μεμβράνη και συνδέονται με την πρωτεΐνη G, η οποία διακρίνεται στην υπομονάδα

α, που προσδένεται με την τριφωσφορική γουανοσίνη (GTP) και στην υπομονάδα βγ.

Η σύνδεση του κατάλληλου προσδέματος οδηγεί στην ενεργοποίηση της πρωτεΐνης

G με αποτέλεσμα η διφωσφορική γουανοσίνη GDP να αντικαθιστάται από τη GΤP.

3. Υποδοχείς που συνδέονται με ένζυμο

Η κυτταροπλασματική ενζυμική δραστηριότητα είτε ενεργοποιείται είτε

αναστέλλεται με τη σύνδεση του προσδέματος στο εξωκυττάριο τμήμα του

υποδοχέα. Στους πιο συνηθισμένους υποδοχείς η συγκεκριμένη σύνδεση του

πρόσδεματος ενεργοποιεί την τυροσινική κινάση. Η ενεργοποίηση αυτή οδηγεί στη

φωσφορυλίωση υπολλειμάτων τυροσίνης σε ειδικές πρωτεΐνες. Η προσθήκη

φωσφορικής ομάδας μπορεί να μεταβάλει την τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης.

4. Ενδοκυττάριοι Υποδοχείς

Ο υποδοχέας είναι αποκλειστικά ενδοκυττάριος και το πρόσδεμα εισέρχεται

με διάχυση. Το πρόσδεμα πρέπει να είναι λιπόφιλο ώστε να πραγματοποιηθεί η

8

διάχυση του εντός του κυττάρου. Απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα για την

ενεργοποίηση αλλά και την απόκριση των υποδοχέων. Το ενεργοποιημένο

σύμπλεγμα εισέρχεται εντός του πυρήνα, ενώνεται με ειδικές αλληλουχίες του DNA

και ρυθμίζει τη γονιδιακή έκφραση.

5. Εφεδρικοί Υποδοχείς

Έχουν την ικανότητα να παρατείνουν τη διάρκεια και να ενισχύουν την ένταση

του σήματος προσδέματος –υποδοχέα με δύο τρόπους: α) Με αλληλεπίδραση με

πολλές πρωτεΐνες G, και β) με αλληλεπίδραση των πρωτεϊνών G και των αντίστοιχων

ενδοκυττάριων στόχων τους. Απαιτείται μικρό ποσοστό συνολικών υποδοχέων για

ένα πρόσδεμα και προκειμένου για την επίτευξη μεγίστης κυτταρικής απόκρισης.

• Παράδειγμα: υποδοχείς ινσουλίνης

Απευαισθητοποίηση Υποδοχέων

Όταν ένας αγωνιστής (ή ανταγωνιστής) χορηγείται σε επαναλαμβανόμενες

δόσεις μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα οδηγεί στη μείωση της απόκρισης του

κυττάρου. Αφού μεσολαβήσει μια περίοδος ηρεμίας, η χορήγηση του φαρμάκου

επιφέρει απόκριση ίσης έντασης με την αρχική χορήγηση.

Αγωνιστές

Ο υποδοχέας του φαρμάκου είναι ένας ειδικός (πρωτεϊνικός) μακρομοριακός

στόχος, ο οποίος συνδέεται με το φάρμακο και μεσολαβεί για τη φαρμακολογική

δράση του. Αυτοί οι υποδοχείς μπορεί να είναι ένζυμα, νουκλεϊνικά οξέα ή

εξειδικευμένες διαμεμβρανικές πρωτεΐνες. Ο σχηματισμός του συμπλόκου

φαρμάκου – υποδοχέα οδηγεί σε μια βιολογική απόκριση. Το μέγεθος της απόκρισης

είναι ανάλογο του αριθμού των συμπλόκων φαρμάκου - υποδοχέα. Ένας συχνός

τρόπος παρουσίασης της σχέσης μεταξύ της συγκέντρωσης του φαρμάκου και της

βιολογικής απόκρισης είναι με μια καμπύλη συγκέντρωσης (ή δόσης) - απόκρισης. Σε

αρκετά βιβλία υπάρχουν και οι δύο καμπύλες, δηλαδή και αυτή της δόσης -

απόκρισης και εκείνη της συγκέντρωσης - απόκρισης. Επειδή το βιολογικό

αποτέλεσμα συνδέεται περισσότερο με τη συγκέντρωση του πλάσματος συγκριτικά

με τη δόση, σε αυτό το κεφάλαιο θα αναλυθεί η καμπύλη συγκέντρωσης-απόκρισης.

9

Ο αγωνιστής είναι μια χημική ένωση που συνδέεται με τον υποδοχέα και οδηγεί σε

βιολογική απόκριση.

Σχήμα 2.1 Καμπύλη συγκέντρωσης - απόκρισης. Η συγκέντρωση του φαρμάκου (σε κλίμακα log)

σχεδιάζεται προς το ποσοστό της μέγιστης επίδρασης. Σε αυτό το διάγραμμα το φάρμακο είναι

καθαρός αγωνιστής – η επίδραση φτάνει το 100% του μέγιστου δυνατού.

Ο αγωνιστής μπορεί να είναι φάρμακο ή ενδογενές πρόσδεμα (ligand) για τον

υποδοχέα. Αυξημένες συγκεντρώσεις του αγωνιστή θα αυξήσουν τη βιολογική

απόκριση μέχρι του σημείου του να μην υπάρχουν άλλοι διαθέσιμοι υποδοχείς για

να συνδεθούν με τον αγωνιστή ή έως ότου επιτευχθεί η μέγιστη απόκριση.

Ένας μερικός αγωνιστής οδηγεί σε βιολογική απόκριση αλλά δεν μπορεί να

παραγάγει το 100% μιας βιολογικής απάντησης ακόμα και σε πολύ υψηλές

δόσεις.

Στο ακόλουθο σχεδιάγραμμα απεικονίζεται ο μερικός αγωνιστής σε σύγκριση με τον

πλήρη αγωνιστή.

Σχήμα 2.2 (Α) Καμπύλη συγκέντρωσης - απόκρισης για έναν πλήρη αγωνιστή. Το φάρμακο μπορεί να

παράγει το μέγιστο αποτέλεσμα. (Β) Καμπύλη συγκέντρωσης-απόκρισης ενός μερικού αγωνιστή. Ο

τελευταίος είναι ικανός να παραγάγει μόνο το 60% της μέγιστης απόκρισης.

10

Αποτελεσματικότητα και δραστικότητα

Η αποτελεσματικότητα και η δραστικότητα είναι όροι που κάποιες φορές

συγχέονται από τους φοιτητές. Οι όροι αυτοί χρησιμοποιούνται για συγκρίσεις

μεταξύ φαρμάκων.

Αποτελεσματικότητα είναι η μέγιστη επιτεύξιμη απόκριση του φαρμάκου.

Δραστικότητα είναι το μέτρο της δόσης που απαιτείται για να επιτευχθεί μία

απόκριση.

Για παράδειγμα ένα φάρμακο (Α) οδηγεί σε ολοκληρωτική εξάλειψη των

πρόωρων κοιλιακών συστολών (PVCs) σε δόση 10 mg. Το δεύτερο φάρμακο (Β)

οδηγεί σε ολοκληρωτική εξάλειψη των PVCs σε δόση 20mg . Και τα δύο φάρμακα

έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα (ολοκληρωτική εξάλειψη των PVCs), αλλά το

φάρμακο Α είναι πιο δραστικό από το φάρμακο Β. Απαιτείται λιγότερη ποσότητα του

φαρμάκου Α για να επιτευχθεί το ίδιο αποτέλεσμα. Ένα τρίτο φάρμακο (Γ) μπορεί να

μειώσει τις PVCs μόνο κατά 60% και πρέπει να χορηγηθεί δόση των 50 mg ώστε να

επιτευχθεί αυτό το αποτέλεσμα. Για αυτόν το λόγο, το τρίτο φάρμακο έχει

χαμηλότερη αποτελεσματικότητα και χαμηλότερη δραστικότητα στη μείωση των

PVCs σε σύγκριση και με τα δύο φάρμακα (Α) και (Β).

Η δραστικότητα συχνά εκφράζεται ως η δόση του φαρμάκου που απαιτείται

προκειμένου να επιτευχθεί το 50% του επιθυμητού θεραπευτικού

αποτελέσματος. Αυτή είναι η αποτελεσματική δόση (ED50).

Θεραπευτικός δείκτης

Ο θεραπευτικός δείκτης αποτελεί ένα μέτρο ασφάλειας του φαρμάκου. Ένα

φάρμακο με υψηλό θεραπευτικό δείκτη είναι ασφαλέστερο από ό,τι ένα

φάρμακο με χαμηλότερο.

11

Σχήμα 2.3 Καμπύλες συγκέντρωσης-απόκρισης για τα φάρμακα Α, Β και Γ. Τα Α και Β έχουν ίση

αποτελεσματικότητα, αλλά το Α είναι περισσότερο δραστικό από το Β. Το Γ είναι λιγότερο

αποτελεσματικό και λιγότερο δραστικό τόσο από το Α όσο από το Β.

Ωστόσο, ο ορισμός του θεραπευτικού δείκτη μπορεί να ποικίλει, ανάλογα με τη

βιβλιογραφία. Συνήθως:

Θεραπευτικός δείκτης = θανατηφόρα δόση/αποτελεσματική δόση (LD50 /ED50)

Η θανατηφόρα δόση (lethal dose, LD50) είναι η δόση που σκοτώνει το 50% των

ζώων που τη λαμβάνουν. Κάποιες φορές χρησιμοποιείται η τοξική δόση (TD50) στη

θέση της LD50. Η TD50 είναι η δόση που είναι τοξική για το 50% των ζώων που τη

λαμβάνουν. Ο θάνατος θεωρείται το απώτατο στάδιο τοξικότητας.

Η έννοια του θεραπευτικού δείκτη συχνά συγχέεται με το θεραπευτικό εύρος.

Το θεραπευτικό εύρος είναι το εύρος των συγκεντρώσεων ενός φαρμάκου στο

πλάσμα που δύναται να προκαλέσει την επιθυμητή απόκριση σε ένα πληθυσμό

ασθενών.

Ανταγωνιστές

Οι ανταγωνιστές εμποδίζουν ή αντιστρέφουν τη δράση των αγωνιστών. Δεν έχουν

καμία επίδραση από μόνοι τους.

12

Η πρόσδεση ενός ανταγωνιστή σε ένα υποδοχέα δεν παράγει βιολογική

απόκριση. Ο ανταγωνιστής μπορεί να εμποδίσει ή να αντιστρέψει τη δράση ενός

αγωνιστή. Ένα παράδειγμα ανταγωνιστή είναι η ναλοξόνη, που είναι ανταγωνιστής

των οπιοειδών. Η ναλοξόνη δεν έχει επίδραση από μόνη της, αλλά δύναται να

αντιστρέψει εντελώς τις επιδράσεις οποιουδήποτε αγωνιστή οπιοειδούς που έχει

χορηγηθεί. Μερικές φορές ο ανταγωνιστής αντιστρέφει ή εμποδίζει τα αποτελέσματα

των νευροδιαβιβαστών που παράγονται ενδογενώς, όπως η επινεφρίνη ή η

νορεπινεφρίνη. Αυτός είναι ο μηχανισμός δράσης των β-αναστολέων.

Ο συναγωνιστικός ανταγωνιστής προκαλεί μείωση δραστικότητας του αγωνιστή

μετατοπίζοντας την καμπύλη δόσης-απόκρισης προς τα δεξιά.

Επειδή θεωρητικά οι ανταγωνιστές δεν έχουν επίδραση από μόνοι τους,

χρειάζεται να εξετασθεί η δράση τους στον αγωνιστή. Αρχικά, προσδιορίζεται η

βιολογική επίδραση που παράγεται από σειρά συγκεντρώσεων του αγωνιστή. Έπειτα

επαναλαμβάνεται το ίδιο πείραμα παρουσία σταθερών συγκεντρώσεων ενός

ανταγωνιστή. Αυτό μετατοπίζει την καμπύλη προς τα δεξιά και παρουσιάζει τον

αγωνιστή ως λιγότερο δραστικό.

Αυτοί οι ανταγωνιστές ονομάζονται συναγωνιστικοί, δηλαδή συναγωνίζονται

για την ίδια θέση επί του υποδοχέα που καταλαμβάνει και ο αγωνιστής. Εάν

επικρατήσει ο αγωνιστής, τότε η απόκριση παράγεται. Εάν επικρατήσει ο

ανταγωνιστής, σε αυτή την περίπτωση, δεν παράγεται απάντηση. Η αύξηση στη

συγκέντρωση του αγωνιστή οδηγεί σε αύξηση των πιθανοτήτων ενός αγωνιστή να

επικρατήσει στο σημείο του υποδοχέα και να παραγάγει ένα αποτέλεσμα. Σε αρκετά

υψηλή συγκέντρωση του αγωνιστή, ο «φτωχός» ανταγωνιστής δεν θα μπορέσει να

προσδεθεί με τον υποδοχέα.

13

Σχήμα 2.4 Καμπύλη συγκέντρωσης-απόκρισης για ένα μεμονωμένο αγωνιστή. Όταν τα αποτελέσματα

του αγωνιστή εξετάζονται υπό τη παρουσία μίας σταθερής συγκέντρωσης ενός συναγωνιστικού

ανταγωνιστή, ο αγωνιστής φαίνεται λιγότερο δραστικός. Επιτυγχάνεται το ίδιο μέγιστο αποτέλεσμα,

αλλά χρειάζονται υψηλότερες δόσεις για να γίνει αυτό.

Ένας μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής είναι ικανός να μειώσει τη μέγιστη

απόκριση ενός αγωνιστή.

Επαναλαμβάνοντας το ίδιο πείραμα, αρχικά καθορίζεται η βιολογική επίδραση

που παράγεται από αυξανόμενες συγκεντρώσεις του αγωνιστή. Κατά την

επανάληψη, οι μετρήσεις πραγματοποιούνται παρουσία σταθερής συγκέντρωσης

ενός μη συναγωνιστικού ανταγωνιστή. Αυξημένες συγκεντρώσεις του αγωνιστή δεν

είναι δυνατό να ξεπεράσουν τον αποκλεισμό. Επομένως, η μέγιστη βιολογική

απόκριση που παράγεται από τον αγωνιστή φαίνεται να έχει μειωθεί λόγω της

προσθήκης του μη συναγωνιστικού ανταγωνιστή.

Υπάρχει ένας αριθμός μοριακών μηχανισμών μέσω των οποίων οι μη

συναγωνιστικοί ανταγωνιστές μπορούν να μειώσουν τη μέγιστη επίδραση. Μπορούν

να δεσμευτούν μη αντιστρεπτά στον υποδοχέα έτσι ώστε ο αγωνιστής να μην μπορεί

να συναγωνιστεί. Αυτό πραγματοποιείται με δέσμευσή τους σε ένα σημείο του

υποδοχέα διαφορετικό από αυτό του αγωνιστή, με αποτέλεσμα είτε να αποτρέπουν

τη δέσμευση του αγωνιστή, είτε να αποτρέψουν τη δράση του αγωνιστή.

14

Σχήμα 2.5 Καμπύλη συγκέντρωσης-απόκρισης ενός μεμονωμένου αγωνιστή. Η δραστηριότητα του

αγωνιστή εξετάζεται παρουσία μιας σταθερής συγκέντρωσης ενός μη συναγωνιστικού ανταγωνιστή.

Σε αυτό το παράδειγμα η μέγιστη απάντηση μειώνεται.

Αντίστροφος αγωνιστής

Οι αντίστροφοι αγωνιστές έχουν αντίθετες δράσεις από αυτές των πλήρων

αγωνιστών. Δεν είναι ίδιοι με τους ανταγωνιστές, οι οποίοι αναστέλλουν τις

δράσεις και των αγωνιστών και των αντίστροφων αγωνιστών.

Ο όρος αντίστροφος αγωνιστής υφίσταται τα τελευταία χρόνια. Αρχικά,

χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει τη δράση μερικών φαρμάκων στην αγωγιμότητα

μέσω ελεγχόμενων από πρόσδεμα ιοντικών διαύλων. Τα περισσότερα κανάλια

ιόντων έχουν ένα βασικό ρυθμό ανοίγματος και κλεισίματος. Ο αγωνιστής αυξάνει το

σχετικό χρόνο, δηλαδή το χρόνο που ο δίαυλος είναι σε ανοιχτή κατάσταση σε

σύγκριση με το βασικό ρυθμό. Ο αντίστροφος αγωνιστής μειώνει το χρόνο που μένει

ο δίαυλος ανοιχτός συγκριτικά με το βασικό ρυθμό. Στο σύμπλοκο υποδοχέα GABAA

- διαύλου, οι αγωνιστές αυξάνουν την ποσότητα του χλωρίου που μετακινείται μέσα

στο νευρώνα και τον υπερπολώνουν. Συνολικά, αυτό οδηγεί σε μείωση της

νευρωνικής διεγερσιμότητας. Ένας αντίστροφος αγωνιστής θα μειώσει το ποσό του

χλωρίου που θα μετακινηθεί μέσα στο νευρώνα, που θα έχει ως αποτέλεσμα την

εκπόλωση συγκριτικά με την κατάσταση ηρεμίας. Συνολικά, αυτό οδηγεί σε αύξηση

της διεγερσιμότητας που μπορεί να προκαλέσει σπασμούς.

15

Σύμφωνα με την τρέχουσα θεωρία, οι υποδοχείς που συνδέονται με G-

πρωτεΐνες είναι σε ισορροπία ανάμεσα σε μια ενεργή και μια αδρανή κατάσταση. Οι

αντίστροφοι αγωνιστές δεσμεύονται στον υποδοχέα και μετατοπίζουν την ισορροπία

προς την αδρανή κατάσταση, ενώ οι αγωνιστές δεσμεύονται στον υποδοχέα και

μετατοπίζουν την ισορροπία προς την ενεργό κατάσταση. Για να δράσει ο

αντίστροφος αγωνιστής σε ένα σύστημα υποδοχέων, πρέπει να υπάρχει

δραστηριότητα στη βασική κατάσταση ηρεμίας απουσία οποιουδήποτε

προσδέματος.

Ενώ το καθαρό φυσιολογικό αποτέλεσμα της χορήγησης ενός αντιστρόφου

αγωνιστή και ενός ανταγωνιστή μπορεί να είναι το ίδιο, εντούτοις ο μοριακός

μηχανισμός δεν είναι. Οι ανταγωνιστές δεσμεύονται στον υποδοχέα, αλλά δεν έχουν

καμία επίδραση στη βασική κατάσταση. Εμποδίζουν, ωστόσο, τα αποτελέσματα τόσο

των αγωνιστών όσο και των αντιστρόφων αγωνιστών.

Σχήμα 2.6 Απεικόνιση της ιδέας του αντίστροφου αγωνιστή. Σύγκριση της βασικής δραστηριότητας της

GTPάσης με τη δραστηριότητα παρουσία ενός αγωνιστή και ενός αντιστρόφου αγωνιστή. Ένας

ανταγωνιστής δεν έχει καμία επίδραση στη δραστηριότητα της GTPάσης και αναστέλλει πλήρως τις

επιδράσεις του αγωνιστή και του αντιστρόφου αγωνιστή.

16

Κεφάλαιο 3: Απορρόφηση, κατανομή και κάθαρση

ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

Οι ιδιότητες του φαρμάκου και οι θεραπευτικοί στόχοι είναι οι παράγοντες που

καθορίζουν την οδό χορήγησης του φαρμάκου. Οι δύο βασικές οδοί είναι η εντερική

και η παρεντερική. Η εντερική αποτελείται από:

Α. το στόμα, Β. υπογλώσσια και Γ. το ορθό. Η παρεντερική διακρίνεται σε: Α.

ενδοαγγειακή, Β. ενδομυϊκή (ΕΜ) και Γ. υποδόρια (ΥΔ)

ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΟΔΟΣ

Από το στόμα:

Είναι συνηθέστερη, αλλά αρκετά ασταθής οδός χορήγησης. Το φάρμακο

υπόκειται στο φαινόμενο πρώτης διόδου από το έντερο ή το ήπαρ και με αυτόν τον

τρόπο περιορίζεται η αποτελεσματικότητα του. Επιπροσθέτως, παρατηρούνται

συχνές αλληλεπιδράσεις τροφής και φαρμάκου με αποτέλεσμα να επηρεάζεται η

απορρόφηση του φαρμάκου.

Υπογλώσσια:

Αυτή η οδός χορήγησης έχει ως αποτέλεσμα τη διάχυση του φαρμάκου στο

τριχοειδικό δίκτυο και έπειτα την άμεση είσοδό του στη συστηματική κυκλοφορία.

Έτσι, αποφεύγεται το φαινόμενο πρώτης διόδου.

Από το ορθό:

Με αυτήν την οδό χορήγησης, τα φάρμακα δεν διέρχονται από την πυλαία

φλέβα και κατά συνέπεια, αποφεύγεται η βιομετατροπή των φαρμάκων στο ήπαρ. Η

συγκεκριμένη οδός χρησιμοποιείται σε φάρμακα που προκαλούν έμετο ή όταν ο

ασθενής έχει κάνει ήδη έμετο.

ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΟΔΟΣ

Ενδείξεις: Χρήση της παρεντερικής οδού γίνεται σε περίπτωση που τα φάρμακα

δεν απορροφώνται επαρκώς από το γαστρεντερικό σωλήνα ή όταν οι φαρμακευτικές

17

ουσίες είναι ασταθείς στο γαστρεντερικό σωλήνα. Επίσης, η χρήση της είναι συχνή σε

ασθενείς με απώλεια συνείδησης, αλλά και σε περίπτωση όπου είναι υποχρεωτική η

ταχεία έναρξη δράσης του φαρμάκου.

Ενδαγγειακή (ενδοφλέβια – ενδαρτηριακή)

Με αυτήν την οδό το φάρμακο παρακάμπτει το φαινόμενο πρώτης διόδου και

εισάγεται άμεσα στην κυκλοφορία του αίματος. Σε αυτή την περίπτωση, απαιτείται

προσεκτικός έλεγχος του ρυθμού έγχυσης προς αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών

που θα προκληθούν πιθανώς από την υψηλή συγκέντρωση του φαρμάκου.

Ενδομυϊκή (ΕΜ)

Η ενδομυϊκή χορήγηση γίνεται με φάρμακα,

τα οποία είναι είτε υδατικά διαλύματα (ταχεία απορρόφηση), είτε ειδικά

σκευάσματα παρατεταμένης δράσης (αργή απορρόφηση). Με τη χορήγηση,

πραγματοποιείται καθίζηση του φάρμακου στο σημείο της ένεσης καθώς το έκδοχο

διαχέεται εκτός του μυός.

Υποδόρια (ΥΔ)

Παρατηρείται βραδύτερη απορρόφηση του φαρμάκου και υπάρχει σαφής

μείωση του κινδύνου επιπλοκών σε σχέση με την ενδοφλέβια χορήγηση.

Παραδείγματα υποδόριας χορήγησης είναι η εμφύτευση ειδικών καψουλών (που

περιέχουν αντισυλληπτικό - λεβονοργεστρέλη) για παρατεταμένη δράση είτε η

εμφύτευση προγραμματισμένων μηχανικών αντλιών για την παροχή ινσουλίνης.

ΑΛΛΟΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

Εισπνοή

Επιτρέπει την ταχεία μεταφορά και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου και

επιτυγχάνεται η ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η συγκεκριμένη οδός

χρησιμοποιείται για αέρια φάρμακα (αναισθητικά) ή για φάρμακα που

διασπείρονται σε αερόλυμα (π.χ. aerosol). Αυτή η οδός επιλέγεται σε ασθενείς με

αναπνευστικά προβλήματα (π.χ. άσθμα).

18

Ενδορρινική:

Αυτή η οδός χρησιμοποιείται στη θεραπεία του άποιου διαβήτη (χορήγηση

δεσμοπρεσσίνης) και στη θεραπεία της οστεοπόρωσης (χορήγηση καλσιτονίνης

σολωμού).

Ενδορραχιαία /Ενδοκοιλιακή:

Πραγματοποιείται απευθείας χορήγηση φαρμάκου στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό

(ΕΝΥ - π.χ. θεραπεία κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας).

Τοπική:

Παράδειγμα τοπικής δράσης φαρμάκου εφαρμόζεται στη θεραπεία

δερματοφυτίας, όπου η κλοτριμαζόλη χορηγείται με τη μορφή κρέμας πάνω στο

δέρμα, αλλά και στη μέτρηση διαθλαστικών ανωμαλιών στο μάτι με ατροπίνη.

Διαδερμική:

Η φαρμακευτική αγωγή γίνεται μέσω διαδερμικής απορροφήσεως με χρήση

εμπλάστρου. Η χρήση της συνηθίζεται σε περιπτώσεις σταθερής παρατεταμένης

χορήγησης (π.χ. αντιστηθαγχικό φάρμακο – νιτρογλυκερίνη).

Μεταβολισμός πρώτης διόδου

Το ήπαρ είναι μια «μεταβολική μηχανή» και συχνά αδρανοποιεί τα φάρμακα στην

πορεία τους από τη γαστρεντερική οδό στο υπόλοιπο σώμα. Αυτό ονομάζεται

μεταβολισμός πρώτης διόδου.

Τα φάρμακα που χορηγούνται από το στόμα (per os) απορροφώνται από την

γαστρεντερική οδό. Το αίμα από το γαστρεντερικό σωλήνα καταλήγει στο ήπαρ μέσω

της πυλαίας φλέβας, ένα μεγάλο χημικό εργοστάσιο στο σώμα. Πολλά φάρμακα που

υφίστανται μεταβολισμό στο ήπαρ, μεταβολίζονται εκτεταμένα κατά το πέρασμα

από τη γαστρεντερική οδό στο σώμα. Αυτή η δράση του μεταβολισμού στο ήπαρ

ονομάζεται μεταβολισμός πρώτης διόδου.

19

Πώς τα φάρμακα διαπερνούν τις μεμβράνες;

Υπάρχουν διάφοροι οδοί χορήγησης των φαρμάκων, αλλά σε σχεδόν όλες απαιτείται

τα φάρμακα να διαπερνούν μια βιολογική μεμβράνη για να φτάσουν στο σημείο

δράσης τους.

Σχήμα 3.1 Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση

Τα φάρμακα διαπερνούν τις μεμβράνες με παθητική διάχυση ή ενεργό μεταφορά.

ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΔΙΑΧΥΣΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ

Μετακίνηση φαρμάκου από περιοχή υψηλής

συγκέντρωσης σε χαμηλής συγκέντρωσης.

Μετακίνηση φαρμάκου από περιοχή χαμηλής

σε υψηλής συγκέντρωσης.

Δεν υπάρχουν φορείς και φαινόμενα

κορεσμού.

Στηρίζεται σε ειδικές πρωτεΐνες - φορείς.

Μη εξαρτώμενη από τη χημική δομή του

φαρμάκου.

Απαιτεί ενέργεια (υδρόλυση ATP).

Παρουσιάζει κινητική κορεσμού.

Πίνακας 3.1 Σύνοψη χαρακτηριστικών παθητικής και ενεργητικής μεταφοράς.

Η παθητική διάχυση απαιτεί μια διαφορά συγκέντρωσης κατά μήκος της

μεμβράνης. Τα περισσότερα φάρμακα αποκτούν πρόσβαση στο σημείο της δράσης

τους μέσω αυτής της μεθόδου. Τα υδατοδιαλυτά φάρμακα μπορούν να διεισδύσουν

20

στην κυτταρική μεμβράνη μέσω υδατικών καναλιών ενώ τα λιποδιαλυτά φάρμακα

απλά μετακινούνται διαμέσου των μεμβρανών.

Ένα φάρμακο μπορεί να περάσει διαμέσου της μεμβράνης εάν είναι μη ιονισμένο.

Τα μη ιονισμένα φάρμακα είναι περισσότερο λιποδιαλυτά σε σύγκριση με τα

ιονισμένα φάρμακα. Επιπλέον πολλά φάρμακα είναι ασθενή οξέα ή ασθενείς βάσεις.

Για ένα ασθενές οξύ, όταν το pH είναι μικρότερο από την pK, η πρωτονιωμένη

μορφή του (μη ιονισμένη) υπερισχύει. Όταν το pH είναι μεγαλύτερο από την pK, η

μη πρωτονιωμένη μορφή του (ιονισμένη) υπερισχύει.

ΗΑ Η+ + Α-

Τα ασθενή οξέα είναι δότες κατιόντων υδρογόνου, δηλαδή έχουν την τάση να

δίνουν κατιόντα υδρογόνου και να γίνονται φορτισμένα. Εάν είναι δύσκολο να

θυμηθεί κανείς αν γίνονται φορτισμένα ή αφόρτιστα αφού αποδώσουν τον ιόν

υδρογόνου τους, θα πρέπει να γίνει η απλή σκέψη ότι ένα ισχυρό οξύ, όπως το

υδροχλωρικό (HCl) αμέσως μετατρέπεται σε H+ και Cl-. Αυτό το παράδειγμα μπορεί

να χρησιμοποιηθεί από κάποιον για να θυμάται ότι τα ασθενή οξέα αποδίδουν ένα

ιόν υδρογόνου και φορτίζονται.

Η pK είναι μία σταθερά ισορροπίας (φυσικά το p σημαίνει ότι έχουμε πάρει το

λογάριθμό της σταθεράς ισορροπίας). Όταν το pH είναι ίσο με το pK, η προηγούμενη

εξίσωση είναι σε ισορροπία. Υπάρχουν ίσες ποσότητες του ασθενούς οξέος, σε

ιονισμένη και μη ιονισμένη μορφή. Η ελάττωση του pH τοποθετώντας περισσότερα

Η+, μετατοπίζει την ισορροπία για το ασθενές οξύ περισσότερο προς τα αριστερά, που

είναι η μη ιονισμένη (αφόρτιστη) μορφή.

Εάν αποβληθούν Η+, αυξάνοντας το pH, μετατοπίζεται η ισορροπία προς τα

δεξιά. Έτσι, αυξάνεται η συγκέντρωση της ιονισμένης μορφής του ασθενούς οξέος.

21

Σχήμα 3.2 Επίδραση του pΗ στο βαθμό ιονισμού ενός ασθενούς οξέος. Όταν το pΗ είναι υψηλότερο

από το pΚ για το οξύ, η φορτισμένη μορφή του οξέος επικρατεί.

Για μια ασθενή βάση, όταν το pH είναι μικρότερο από το pK, η ιονισμένη μορφή

(πρωτονιωμένη) υπερισχύει. Όταν το pH είναι υψηλότερο από το pΚ, η μη

πρωτονιωμένη (μη ιονισμένη) μορφή υπερισχύει.

Οι ασθενείς βάσεις είναι το αντίθετο από τα ασθενή οξέα. Μια ασθενής βάση

είναι δέκτης ενός ιόντος υδρογόνου. Εάν ένα ελεύθερο ιόν υδρογόνου επιδιώξει να

προσχωρήσει σ’ αυτήν, η βάση ίσως το δεχτεί. Εάν δεχτεί το ιόν υδρογόνου, τότε

γίνεται φορτισμένη.

Β + Η+ ΒΗ+

Η προσθήκη Η+ οδηγεί την ισορροπία προς τα δεξιά, προς την πρωτονιωμένη

(ιονισμένη) μορφή, μειώνοντας το pH. Η αποβολή Η+, με στόχο να αυξηθεί το pH,

οδηγεί την ισορροπία προς τα αριστερά, προς την αφόρτιστη (μη ιονισμένη) μορφή

της βάσης.

Στο στομάχι (pH=2) τα ασθενή οξέα είναι μη ιονισμένα και θα απορροφηθούν στην

κυκλοφορία του αίματος, ενώ οι ασθενείς βάσεις είναι ιονισμένες και θα

παραμείνουν στη γαστρεντερική οδό.

22

Σχήμα 3.3 Επίδραση του pH στο βαθμό ιονισμού ενός ασθενούς οξέος και μιας ασθενούς βάσης.

Προσπαθήστε να απαντήσετε τις ακόλουθες ερωτήσεις:

1. Στο έντερο (pΗ= 8), ποιο θα είναι καλύτερα απορροφήσιμο, ένα ασθενές οξύ

(pK=6,8) ή μια ασθενής βάση (pK=7,1);

Μια μη ισχυρή βάση (pK=7,1).

2. Εάν μετατρέψουμε τα ούρα σε αλκαλικά με pH=7,8, θα μειωθεί ή θα αυξηθεί το

ποσοστό ενός ασθενούς οξέος (pK=7,1) που θα ιονιστεί, όταν το συγκρίνουμε με ούρα

που είχαν pH =7,2;

Θα αυξηθεί, επειδή τα περισσότερα μη ισχυρά οξέα θα ιονιστούν περισσότερο.

ΕΠΙΡΡΟΗ pH ΣΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

Η συγκέντρωση της διεισδυτικής μορφής του φαρμάκου στη θέση

απορρόφησης καθορίζεται από τη συγκέντρωση φορτισμένης και αφόρτιστης

μορφής του φαρμάκου η οποία εξαρτάται από:

1. Το pH στο σημείο απορρόφησης

2. Την ισχύ του ασθενούς οξέος ή βάσεως (pKa)

23

Η Pka αποτελεί μέτρο της επίδρασης της ισχύος της αλληλεπίδρασης μιας χημικής

ένωσης με ένα πρωτόνιο. Όσο μικρότερη είναι η Pka, τόσο ισχυρότερο οξύ είναι το

φάρμακο και όσο υψηλότερη είναι η Pka τόσο ισχυρότερη βάση είναι το φάρμακο.

Μόνο το αφόρτιστο μέρος του φαρμάκου μπορεί να διεισδύσει τις μεμβράνες.

Ισορροπία κατανομής ̶̶ ̶̶ Ίδια συγκέντρωση σε όλα τα υδατικά διαμερίσματα του

οργανισμού.

ΕΠΙΡΡΟΗ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΣΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ

1. Η ροή αίματος: Η ροή αίματος στο έντερο είναι μεγαλύτερη από αυτή στο στόμαχο

και κατά συνέπεια στο έντερο η απορρόφηση του φαρμάκου είναι

αποτελεσματικότερη.

2. Η συνολική έκταση της επιφάνειας απορρόφησης: Λόγω του μεγάλου αριθμού

των μικρολαχνών στο έντερο, το έντερο έχει μεγαλύτερη επιφάνεια συγκριτικά με

τον στόμαχο, άρα και αυξημένη αποτελεσματικότητα.

3. Ο χρόνος επαφής με την επιφάνεια απορρόφησης: Το φάρμακο θα απορροφηθεί

καλύτερα όταν η μεταφορά από τον στόμαχο στο γαστρεντερικό σωλήνα

επιβραδύνεται. Τα φάρμακα που λαμβάνονται μετά από γεύμα απορροφώνται με

βραδύτερο ρυθμό.

Βιοδιαθεσιμότητα

Βιοδιαθεσιμότητα (F) είναι η ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται μετά τη

χορήγηση μέσω της πορείας Χ σε σύγκριση με την ποσότητα του φαρμάκου που

απορροφάται μετά την ενδοφλέβια (IV – intravenous administration) χορήγηση,

όπου Χ είναι οποιαδήποτε οδός χορήγησης εκτός της ενδοφλέβιας οδού.

Παράδειγμα: Υποθετικά εξετάζεται μια ένωση που βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές.

Δοκιμαστικά η ένωση ονομάζεται «Νέο Φάρμακο». Το «Νέο Φάρμακο» χορηγείται

24

από το στόμα (per os) και τα επίπεδα πλάσματος ορίζουν ότι μόνο το 75% από την

per os χορήγηση φτάνει στην κυκλοφορία. Συγκρίνοντάς αυτό το αποτέλεσμα με την

ενδοφλέβια (ΙV) χορήγηση όπου το 100% της δόσης φτάνει στη κυκλοφορία, η

βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι 0,75 ή 75%. Στην περίπτωση του υποθετικού

«Νέου Φαρμάκου», παρατηρούμε ότι ένα μέρος από το φάρμακο αδρανοποιείται

από το οξύ στο στομάχι. Στη συνέχεια επικαλύπτεται το χάπι που πλέον είναι σταθερό

σε οξύ, αλλά διαλύεται στο πιο βασικό pH του λεπτού εντέρου. Η βιοδιαθεσιμότητα

του φαρμάκου αυξάνεται στο 95%. Το «Νέο Φάρμακο» γίνεται το πιο επιτυχές σε

πωλήσεις προϊόν.

Σχήμα 3.4 Συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα σε συνάρτηση ως προς το χρόνο, όπου η περιοχή κάτω

από την καμπύλη αποτελεί μια ένδειξη της βιοδιαθεσιμότητας. Πραγματοποιείται σύγκριση ενός

φαρμάκου χορηγούμενο από το στόμα με το ίδιο φάρμακο χορηγούμενο ενδοφλέβια.

Η βιοδιαθεσιμότητα είναι η περιοχή κάτω από τη καμπύλη, όταν αναπαριστάται η

συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα έναντι του χρόνου μετά τη χορήγηση μιας

δόσης (AUC).

25

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ

1. Μεταβολισμός 1ης διόδου

2. Διαλυτότητα φαρμάκου

3. Χημική αστάθεια

4. Φαρμακοτεχνική μορφή

5. Βιοϊσοδυναμία

6. Θεραπευτική ισοδυναμία

Ολική κάθαρση του φαρμάκου

Η κάθαρση είναι ένας όρος που υποδεικνύει το ρυθμό, στον οποίο ένα φάρμακο

καθαιρείται από το σώμα. Ορίζεται ως ο όγκος πλάσματος, από τον οποίο όλο το

φάρμακο αποβάλλεται σε ένα δεδομένο χρόνο. Έτσι οι μονάδες για την κάθαρση

αποδίδονται σε όγκο ανά μονάδα χρόνου.

Η κάθαρση είναι ένας «ιδιαίτερος» όρος, ως επί το πλείστον λόγω των μονάδων

αναφοράς που χρησιμοποιούνται. Ακολουθεί μία άσκηση ως ένας τρόπος

κατανόησης των μονάδων.

Ένα ενυδρείο 10 λίτρων περιέχει 10.000 mg ακαθαρσίες. Η συγκέντρωση είναι 1

mg/mL. Η κάθαρση είναι 1 L/h. Με άλλα λόγια, το φίλτρο και η αντλία του ενυδρείου

καθαρίζουν ένα λίτρο νερού σε μία ώρα. Στο τέλος της πρώτης ώρας, 1000 mg

ακαθαρσίες έχουν αποβληθεί από το ενυδρείο (1000 mL από 1 mg/mL). Το ενυδρείο

λοιπόν έχει 9000 mg ακαθαρσίες που απομένουν, με μια συγκέντρωση 0,9 mg/mL.

Στο τέλος της δεύτερης ώρας, 900 mg ακαθαρσιών έχουν απομακρυνθεί (1000 mL

από 0,9 mg/mL). Το ενυδρείο τώρα έχει 8100 mg ακαθαρσίες που απομένουν, με

συγκέντρωση 0,81 mg/mL. Αυτή η διαδικασία συνεχίζεται για πάντα. Ο χρόνος για να

καθαριστεί εντελώς το ενυδρείο δεν είναι 10 ώρες. Θα έπαιρνε 10 ώρες (10 L σε 1

L/h) εάν το καθαρό νερό διοχετευόταν σε ένα άλλο δοχείο. Στην περίπτωση της

κάθαρσης στο ενυδρείο, ωστόσο, το καθαρό νερό επιστρέφει στη δεξαμενή και

αραιώνει τις υπόλοιπες ακαθαρσίες. Η ίδια αρχή ισχύει και για την κάθαρση του

φαρμάκου από το ανθρώπινο σώμα.

26

Ένας πιο επίσημος ορισμός είναι η ακόλουθη εξίσωση:

Κάθαρση= ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου (mg/min)

συγκέντρωση πλάσματος του φαρμάκου (mg/min)

Η εξίσωση δίνει τις τιμές σε μονάδες mL/min ή σε όγκο ανά μονάδα χρόνου.

Η ολική κάθαρση του σώματος είναι το άθροισμα των καθάρσεων από διάφορα

όργανα που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των φαρμάκων και στην εξάλειψή

τους.

27

Κεφάλαιο 4: Φαρμακοκινητική

Η φαρμακοκινητική είναι η μαθηματική έκφραση του ρυθμού και της έκτασης

της απορρόφησης, της κατανομής και της απομάκρυνσης των φαρμάκων στο σώμα.

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ

Πρόκειται για το φαινόμενο, κατά το οποίο το φάρμακο από την κυκλοφορία

του αίματος εισέρχεται στον διάμεσο χώρο ή στα κύτταρα των ιστών. Καθορίζεται

από τους εξής παράγοντες: α) τη ροή του αίματος (π.χ. αυξημένη στον εγκέφαλο,

χαμηλή στον λιπώδη ιστό) β) την τριχοειδή διαπερατότητα και γ) τη σύνδεση

φαρμάκου με πρωτεΐνες (π.χ. λευκωματίνη χολερυθρίνη).

Όγκος κατανομής

Ο όγκος κατανομής (VD) είναι ο υπολογισμός του φαινομενικού όγκου, στον

οποίο ένα φάρμακο μπορεί να διαλυθεί. Γίνεται η παραδοχή ότι το φάρμακο

κατανέμεται ισομερώς, με δεδομένο ότι ο μεταβολισμός και η αποβολή δεν έχουν

λάβει χώρα. Στην πραγματικότητα, αυτό δεν αντιστοιχεί σε κανένα πραγματικό όγκο.

Όγκος κατανομής (VD) = Δόση (mg)/ Συγκέντρωση πλάσματος (mg/mL)

Σχήμα 4.1 Ο διαχωρισμός των διαφόρων υγρών του σώματος για έναν άνδρα βάρους σώματος 70 kg.

28

Αυτή η εξίσωση είναι εύκολη στην απομνημόνευση. Υποθετικά έχουμε 1000 mg

ζάχαρης, τα οποία διαλύονται σε ένα ποτήρι με νερό. Αφού έχουν διαλυθεί,

παίρνουμε ένα δείγμα νερού (ας πούμε 10 mL) και προσδιορίζουμε τη συγκέντρωση

της ζάχαρης στο δείγμα (για παράδειγμα 1 mg/mL). Από αυτό το αποτέλεσμα

υπολογίζεται ο όγκος του νερού στον οποίο διαλύθηκε η ζάχαρη, όπως ακολουθεί:

1 mg/mL= 1000 mg/όγκο νερού

Έτσι, όγκος= 1000 mg/1 mg/mL= 1000 mL

Σε αυτήν την περίπτωση ο όγκος ήταν 1000 mL ή 1 L.

Ακολουθεί άλλο ένα παράδειγμα. Τα 500 mg από το «Νέο Φάρμακο» χορηγούνται σε

ένα φοιτητή Ιατρικής. Η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι 0,01 mg/mL. Ποιος είναι ο

όγκος κατανομής;

Ο όγκος κατανομής είναι αρκετά μεγάλος. Ο φοιτητής Ιατρικής που επιλέχτηκε

δεν είναι, ωστόσο, ένα τεράστιο μπαλόνι νερού. Η μόνη εξήγηση είναι ότι το φάρμακο

‘’κρύβεται’’ σε ένα μέρος στον οργανισμό, όπου δεν μπορεί να καταγραφεί από τη

μέτρηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα. Το φάρμακο θα μπορούσε να είναι

λιποδιαλυτό και να αποθηκεύεται σε λίπος ή θα μπορούσε να είναι δεσμευμένο στις

πρωτεΐνες του πλάσματος. Από ότι δείχνει το παράδειγμα, ο όγκος κατανομής είναι

ένας υποθετικός όγκος και όχι ο πραγματικός.

Ο όγκος κατανομής δίνει ένα αδρό υπολογισμό του πού πηγαίνει ένα φάρμακο

στο σώμα, ειδικά εάν έχετε μια ιδέα των διαφόρων υδατικών διαμερισμάτων του

σώματος και των μεγεθών τους. Επιπλέον, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τον

υπολογισμό της δόσης ενός φαρμάκου που απαιτείται για να επιτευχθεί μια

επιθυμητή συγκέντρωση πλάσματος.

ΣΥΝΔΕΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ

Τα φάρμακα μπορούν να συνδεθούν με πρωτεΐνες. Μόνο όμως η μη

συνδεδεμένη μορφή του φαρμάκου είναι διαθέσιμη στους ιστούς και συμμετέχει στις

διεργασίες αποβολής.

29

Τα φάρμακα μπορούν να συνδεθούν με λευκωματίνη αντιστρεπτά και η

σύνδεση τους αυτή χαρακτηρίζεται από χαμηλή ή υψηλή δεσμευτική ικανότητα. Η

λευκωματίνη έχει ισχυρή συγγένεια με ανιονικά και υδρόφοβα φάρμακα.

Όταν χορηγούνται ταυτόχρονα δυο φάρμακα υψηλής συγγένειας με

λευκωματίνη, τότε γίνεται συναγωνισμός για τη σύνδεση. Τα φάρμακα αυτά

διακρίνονται σε δύο κατηγορίες, κατηγορία Ι (μικρή δόση) και ΙΙ (μεγάλη δόση)

ανάλογα την επίδραση της δόσης του φαρμάκου στη δεσμευτική ικανότητα της

λευκωματίνης.

Η εκτόπιση φαρμάκου εξαρτάται από τον όγκο κατανομής και από το

θεραπευτικό δείκτη του φαρμάκου. Ο μεγάλος όγκος κατανομής οδηγεί σε εκτόπιση

του φάρμακου, το οποίο διαχέεται στην περιφέρεια.

Κινητική πρώτης τάξεως

Η τάξη μίας αντίδρασης αναφέρεται στον τρόπο με τον οποίον η συγκέντρωση

του φαρμάκου ή ενός αντιδρώντος επηρεάζει το ρυθμό μιας χημικής αντίδρασης. Για

τα περισσότερα φάρμακα χρειάζεται να ληφθεί υπόψη μόνο η κινητική πρώτης και

μηδενικής τάξεως.

Σχήμα 4.2 Η απομάκρυνση ενός φαρμάκου που ακολουθεί την κινητική πρώτης τάξεως. Στα αριστερά,

στον Υ άξονα, η συγκέντρωση του φαρμάκου εκφράζεται σε μια γραμμική κλίμακα, ενώ στα δεξιά

υπάρχει μία λογαριθμική κλίμακα. Πρέπει να σημειωθεί ότι οι αντιδράσεις πρώτης τάξεως είναι

γραμμικές όταν η συγκέντρωση του φαρμάκου παρουσιάζεται με λογαριθμική κλίμακα.

30

Τα περισσότερα φάρμακα απομακρύνονται από το πλάσμα μέσω διαδικασιών που

εξαρτώνται από τη συγκέντρωση, το οποίο έχει ως αποτέλεσμα την κινητική

πρώτης τάξεως. Με την πρώτης τάξεως απομάκρυνση, ένα σταθερό ποσοστό του

φαρμάκου απομακρύνεται ανά μονάδα χρόνου.

Η σταθερά του ρυθμού απομάκρυνσης είναι η ke (με μονάδα μέτρησης το 1/χρόνο).

Στο λογαριθμικό διάγραμμα, η γραφική παράσταση είναι γραμμική και η κλίση της

ευθείας ισούται με ke/2,303. Ο παράγοντας 2,303 μετατρέπει το φυσιολογικό

λογάριθμο σε λογάριθμο με βάση το 10.

Χρόνος ημιζωής (t1/2) είναι η περίοδος του χρόνου που απαιτείται για την μείωση

της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο μισό.

Ο χρόνος ημιζωής είναι σταθερός και σχετίζεται με το ke για τα φάρμακα που

ακολουθούν κινητική πρώτης τάξεως.

t1/2 = 0,693/ ke

Σχήμα 4.3 Προσδιορισμός του χρόνου ημιζωής (t1/2) ενός φαρμάκου με κινητική πρώτης τάξεως. Η

συγκέντρωση του φαρμάκου αναπαριστάται σε συνάρτηση με το χρόνο. Ο χρόνος που χρειάζεται για

να μειωθεί η συγκέντρωση του φαρμάκου κατά 50% υποδηλώνεται σε 2 σημεία της καμπύλης. Ο

χρόνος ημιζωής είναι ο ίδιος και για τους δύο προσδιορισμούς.

31

Ρυθμός απομάκρυνσης πρώτης τάξεως (mg/min)

= σταθερά ρυθμού x συγκέντρωση πλάσματος x όγκος κατανομής

= k (1/min) x Cp (mg/mL) x VD (mL)

Η κάθαρση του φαρμάκου είναι διαφορετική από το ρυθμό απομάκρυνσης.

Θυμάστε την κάθαρση; Όπως αναφέρθηκε στο κεφάλαιο 3, είναι ο όγκος των υγρών

που έχουν υποστεί κάθαρση φάρμακου ανά μονάδα χρόνου. Αντιθέτως, ο ρυθμός

απομάκρυνσης είναι ο ρυθμός αποβολής του φαρμάκου σε βάρος ανά μονάδα

χρόνου. Για τα φάρμακα με κινητική πρώτης τάξεως, η κάθαρση και ο ρυθμός

απομάκρυνσης είναι συσχετιζόμενα, όπως φαίνεται στην ακόλουθη εξίσωση:

Κάθαρση= ρυθμός απομάκρυνσης φαρμάκου (mg/min)/συγκέντρωση φαρμάκου στο

πλάσμα (mg/mL)

Για τα φάρμακα με κινητική πρώτης τάξεως, τα VD, t1/2, Ke και η κάθαρση

συσχετίζονται όλα μεταξύ τους.

Κινητική μηδενικής τάξεως

Τα φάρμακα, των οποίων οι οδοί απομάκρυνσης έχουν κορεστεί, εξαφανίζονται

από το πλάσμα με μη εξαρτώμενο από τη συγκέντρωση τρόπο, ο οποίος είναι η

κινητική μηδενικής τάξεως.

Ο ηπατικός μεταβολισμός, ο οποίος περιλαμβάνει συγκεκριμένα ένζυμα, είναι

ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που συμβάλλουν στο να ακολουθήσει

ένα φάρμακο κινητική μηδενικής τάξεως. Τα πιο κοινά παραδείγματα μορίων με

κινητική μηδενικής τάξεως είναι η ασπιρίνη, η φαινυτοΐνη και η αιθανόλη. Πολλά

φάρμακα έχουν κινητική μηδενικής τάξεως σε υψηλή ή τοξική συγκέντρωση.

32

Για φάρμακα με κινητική μηδενικής τάξεως, μια σταθερή ποσότητα φαρμάκου

απομακρύνεται ανά μονάδα χρόνου. Ο χρόνος ημιζωής δεν είναι σταθερός για

μηδενικής τάξεως αντιδράσεις, αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση.

Η αύξηση της συγκέντρωσης οδηγεί σε αύξηση του t1/2. Αυτό φαίνεται στο

παρακάτω διάγραμμα. Επειδή ο t1/2 μεταβάλλεται όσο μειώνεται η συγκέντρωση του

φαρμάκου, ο χρόνος ημιζωής στην κινητική μηδενικής τάξεως έχει μικρή πρακτική

σημασία.

Σχήμα 4.4 Κινητική μηδενικής τάξεως ενός φαρμάκου. Στα αριστερά η συγκέντρωση του φαρμάκου

αναπαρίσταται σε μία γραμμική κλίμακα και στα δεξιά σε μία λογαριθμική κλίμακα. Σημειώνεται ότι

τα φάρμακα με κινητική μηδενικής τάξεως παρουσιάζουν ευθεία στη γραμμική κλίμακα. Προσπαθήστε

να υπολογίσετε το χρόνο ημιζωής του φαρμάκου σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά σημεία. Το

αποτέλεσμα είναι το ίδιο;

Η κινητική μηδενικής τάξεως είναι επίσης γνωστή ως μη γραμμική ή ως δοσο-

εξαρτώμενη κινητική.

Στην ιατρική βιβλιογραφία εναλλακτικά χρησιμοποιούνται οι όροι: μηδενική

τάξη, μη γραμμική και δοσοεξαρτώμενη. Ο όρος δοσοεξαρτώμενη αναφέρεται σε

33

φάρμακα που είναι πρώτης τάξεως σε χαμηλότερες δόσεις και μεταβαίνουν στη

μηδενική τάξη σε υψηλότερες δόσεις (συχνά στο θεραπευτικό εύρος). Επομένως, η

κινητική αυτών των φαρμάκων εξαρτάται από τη δόση. Η μη γραμμική αναφέρεται

στο γεγονός ότι τα φάρμακα με κινητική μηδενικής τάξεως δεν παρουσιάζουν

γραμμική συσχέτιση μεταξύ της δόσης του φαρμάκου και της συγκέντρωσης

πλάσματος.

Συγκέντρωση σταθερής κατάστασης

Με πολλαπλή χορήγηση ή συνεχή ενδοφλέβια έγχυση, ένα φάρμακο

συσσωρεύεται έως ότου η χορηγούμενη ποσότητα ανά μονάδα χρόνου να είναι ίση

με την ποσότητα που αποβάλλεται ανά μονάδα χρόνου. Η συγκέντρωση

πλάσματος σε αυτό το σημείο ονομάζεται συγκέντρωση σταθερής κατάστασης

(Steady-state concentration, Css).

Σπάνια τα φάρμακα δίνονται σε μια μόνο δόση. Συνήθως δίνονται σε

επαναλαμβανόμενες δόσεις και μερικές φορές τα φάρμακα δίνονται με συνεχή

ενδοφλέβια έγχυση. Όταν ένα φάρμακο δίνεται σε συνεχή έγχυση, θα αυξηθεί η

συγκέντρωση στο αίμα μέχρι του σημείου που ο ρυθμός απομάκρυνσης να είναι ίσος

με το ρυθμό έγχυσης. Σε αυτό το σημείο η ποσότητα που εισέρχεται ανά μονάδα

χρόνου είναι ίση με την ποσότητα που εξάγεται. Η συγκέντρωση στο πλάσμα σε αυτό

το σημείο ονομάζεται συγκέντρωση σταθερής κατάστασης ή Css.

Σχήμα 4.5 Καμπύλη συγκέντρωσης – χρόνου μετά από ενδοφλέβια έγχυση στο σημείο 0. Όταν η

ποσότητα του φαρμάκου που εγχύεται στη μονάδα του χρόνου ισούται με την ποσότητα που

αποβάλλεται στην ίδια μονάδα χρόνου, τότε η συγκέντρωση πλάσματος έχει φτάσει σε σταθερή

κατάσταση.

34

Ας υποθέσουμε πως ένας ασθενής δεν έχει λάβει φάρμακα. Αρχικά γίνεται μία

ενδοφλέβια έγχυση στα 100 mg/kg. Στην αρχή τα επίπεδα του πλάσματος θα είναι

χαμηλά και ο ρυθμός έγχυσης θα είναι μεγαλύτερος από το ρυθμό απομάκρυνσης.

Τα επίπεδα στο πλάσμα θα αυξηθούν σχετικά γρήγορα. Θυμηθείτε ότι ο ρυθμός

απομάκρυνσης είναι ανάλογος με τη συγκέντρωση πλάσματος του φαρμάκου, έτσι

όσο η συγκέντρωση αυξάνεται, το ίδιο συμβαίνει και στο ρυθμό απομάκρυνσης. Όσο

αυξάνεται ο ρυθμός απομάκρυνσης με την αυξανόμενη συγκέντρωση πλάσματος, ο

ρυθμός της αύξησης στα επίπεδα πλάσματος θα επιβραδυνθεί. Σε σταθερή

κατάσταση, ο ρυθμός έγχυσης και ο ρυθμός απομάκρυνσης είναι ίσοι.

Για μια ενδοφλέβια έγχυση,

Css = ρυθμός έγχυσης (mg/min) / κάθαρση (mL/min)= mg/mL

Εάν διπλασιάσουμε το ρυθμό έγχυσης διπλασιάζεται και η Css, εφόσον η κάθαρση

παραμένει σταθερή.

Υπάρχει, επίσης, η μέση συγκέντρωση στη σταθερή κατάσταση (average

concentration, Cav) για επαναλαμβανόμενες δόσεις. Μετά από

πολλαπλή/επαναλαμβανόμενη χορήγηση, συνήθως υποθέτουμε ότι οι πρώτες

δόσεις του φαρμάκου δεν επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική των επακόλουθων

δόσεων. Γενικά δίνονται ίσες δόσεις σε ίσα χρονικά διαστήματα.

Οι επαναλαμβανόμενες δόσεις σχετίζονται με μέγιστες (peak) και ελάχιστες

(trough) συγκεντρώσεις στο πλάσμα.

Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συγκέντρωση κυμαίνεται γύρω από

ένα μέσο όρο (τιμή σταθερής κατάστασης) με μέγιστες και ελάχιστες τιμές. Εδώ, η

σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται όταν η χορηγούμενη δόση και η ποσότητα

απομάκρυνσης σε ένα δεδομένο δοσολογικό σχήμα είναι ίδιες. Στόχος είναι να

παραμένει η συγκέντρωση μέσα στο θεραπευτικό εύρος, ώστε να είναι

αποτελεσματική, αλλά όχι τοξική. Μερικές φορές όμως δε συμβαίνει αυτό με το

δοσολογικό σχήμα που έχουμε επιλέξει. Κάποιες φορές έπειτα από

35

επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, παρατηρούνται τοξικά επίπεδα, με αποτέλεσμα να

παρατηρούνται ανεπιθύμητες ενέργειες ή αντιθέτως, υποθεραπευτικά επίπεδα,

όπου το φάρμακο δεν είναι πλέον αποτελεσματικό. Και τα δύο αυτά προβλήματα

μπορούν να λυθούν προσαρμόζοντας τη δόση και το δοσολογικό σχήμα.

Σχήμα 4.6 Καμπύλη συγκέντρωσης - χρόνου του φαρμάκου μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις.

Τα μέγιστα και τα ελάχιστα επίπεδα υποδηλώνονται, καθώς επίσης και η συγκέντρωση σταθερής

κατάστασης (ή η μέση συγκέντρωση).

Χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί η σταθερή κατάσταση

Μέχρι τώρα έχουμε επικεντρωθεί στη συγκέντρωση σταθερής κατάστασης.

Τώρα ας εξετάσουμε το χρόνο που απαιτείται για να φτάσουμε στη συγκέντρωση

σταθερής κατάστασης.

Ο χρόνος που χρειάζεται για να επιτευχθεί η σταθερή κατάσταση εξαρτάται μόνο

από το χρόνο ημιζωής του φαρμάκου. Το 90% της σταθερής κατάστασης

επιτυγχάνεται σε 3,3 χρόνους ημιζωής.

Το συμπέρασμα είναι ότι κατά τη διάρκεια κάθε χρόνου ημιζωής, επιτυγχάνεται το

50% της μεταβολής από το αρχικό σημείο στην Css.

36

Αριθμός ημιζωών % Css

1 50

2 75

3 88

3.3 90

4 94

5 97

Μετά από ένα χρόνο ημιζωής επιτυγχάνεται το 50% της Css. Έτσι απομένει το

50% της απόστασης. Στον επόμενο χρόνο ημιζωής, επιτυγχάνεται το 50% αυτής της

απόστασης που απομένει, ή ½ x 50% το οποίο ισοδυναμεί με 25%. Έτσι, έπειτα από

2 χρόνους ημιζωής, θα έχει πραγματοποιηθεί το 75% προς τη σταθερή κατάσταση.

Αν επαναληφθεί αυτό αρκετές φορές, προκύπτει ο παραπάνω πίνακας. Παρατηρήστε

ότι μετά από 5 χρόνους ημιζωής, πλησιάζουμε τη σταθερή κατάσταση.

Όταν τίθεται το ερώτημα, πόσος χρόνος απαιτείται για να φτάσουμε στη

σταθερή κατάσταση, κάποιες πηγές δέχονται το ‘’3.3 x t½ (90% Css)’’, ενώ άλλες

χρησιμοποιούν το ‘’4 x t ½ (94% Css)’’ και τέλος κάποιες άλλες δέχονται το ‘’5 x t ½ ‘’.

Δόση εφόδου

Εάν ο χρόνος ημιζωής ενός φαρμάκου είναι σχετικά μεγάλος, όπως για

παράδειγμα, οι 6,7 μέρες για τη διγιτοξίνη, τότε η σταθερή κατάσταση αργεί να

επιτευχθεί (περίπου τέσσερις χρόνοι ημιζωής) . Μερικές φορές ο ασθενής δεν μπορεί

να αναμένει τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα για να επιτευχθεί η θεραπευτική δράση.

Σε αυτές τις περιπτώσεις χρησιμοποιείται η δόση εφόδου.

Η δόση εφόδου είναι μια αρχική μεγάλη δόση ενός φαρμάκου που χρησιμοποιείται

για να αυξηθεί η συγκέντρωση του πλάσματος σε ένα θεραπευτικό επίπεδο πιο

γρήγορα από ό,τι θα μπορούσε να συμβεί με επαναλαμβανόμενες μικρότερες

δόσεις.

37

Σχήμα 4.7 (Α) Οι συγκεντρώσεις φαρμάκου ως συνάρτηση του χρόνου, έπειτα από ταχεία ενδοφλέβια

ένεση (IV bolus). (Β) Οι συγκεντρώσεις φαρμάκου ως συνάρτηση του χρόνου μετά από ενδοφλέβια

έγχυση σταθερού ρυθμού (IV infusion). (Γ) Η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση και η ενδοφλέβια έγχυση

σταθερού ρυθμού σε χρόνο 0. Η IV bolus είναι η δόση εφόδου. Παρατηρήστε πόσο γρήγορα η

συγκέντρωση του πλάσματος φτάνει σε σταθερή κατάσταση με αυτήν την τεχνική.

Η συνολική δόση ενός φαρμάκου μπορεί να δοθεί αρχικά και να έχει ως αποτέλεσμα

την επιθυμητή συγκέντρωση στο πλάσμα. Αυτή η δόση ονομάζεται δόση εφόδου, εάν

ακολουθηθεί από επαναλαμβανόμενες δόσεις ή συνεχή έγχυση, που διατηρούν τα

επιθυμητά επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα (δόση συντήρησης).

38

Κεφάλαιο 5: Μεταβολισμός φαρμάκων και νεφρική απέκκριση

Ηπατικός Μεταβολισμός

Ο μεταβολισμός των φαρμάκων πραγματοποιείται κυρίως στο ήπαρ. Σκοπός

του μεταβολισμού είναι να παραχθούν μεταβολίτες που είναι πολικοί ή φορτισμένοι

και μπορούν να απεκκριθούν από τον νεφρό. Οι λιποδιαλυτοί παράγοντες

μεταβολίζονται από το ήπαρ χρησιμοποιώντας δυο γενικά είδη αντιδράσεων, φάσης

ǀ και φάσης ǁ.

Οι αντιδράσεις Φάσης ǀ συχνά σχετίζονται με το κυτόχρωμα P-450. Οι

αντιδράσεις της Φάσης ǁ είναι σύζευξη κυρίως με γλυκουρονίδιο.

Οι αντιδράσεις φάσης ǀ μετατρέπουν τα λιπόφιλα μόρια σε περισσότερο πολικά

μόρια εισάγοντας ή αποκαλύπτοντας μια πολική λειτουργική ομάδα όπως ένα –OH

ή –NH2. Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις χρησιμοποιούν τα

μικροσωματικά ένζυμα P-450.

Οι αντιδράσεις φάσης ǀ αποτελούν τη βάση για έναν αριθμό αλληλεπιδράσεων

των φαρμάκων. Το ήπαρ διαθέτει την ικανότητα της βιομετατροπής ξενοβιοτικών

μορίων με διάφορους τρόπους που σχετίζονται κυρίως με το ηπατικό μικροσωμικό

σύστημα. Αυτό είναι ένα ενζυμικό σύστημα που είναι υπεύθυνο για το μεγαλύτερο

αριθμό βιομετατροπών. Το κυριότερο συστατικό του μικροσωμικού συστήματος

είναι η αιμοπρωτείνη, γνωστή ως κυτόχρωμα P450. Ένζυμα όπως το CYP3A4 παίζουν

σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό για ένα ποσοστό περίπου 50% των φαρμάκων που

συνταγογραφούνται στις μέρες μας. Η επαγωγή ή η αναστολή του CYP3A4 από ένα

φάρμακο επηρεάζει τα επίπεδα οποιουδήποτε άλλου φαρμάκου το οποίο επίσης

μεταβολίζεται από το CYP3A4. Για παράδειγμα, η ριφαμπικίνη επάγει το CYP3A4, το

οποίο μπορεί να αυξήσει το μεταβολισμό του οιστρογόνου και επομένως να μειώσει

την αποτελεσματικότητα των αντισυλληπτικών χαπιών. Μερικά εγχειρίδια

περιλαμβάνουν λίστες φαρμάκων που επάγουν ή αναστέλλουν το CYP3A4. Επίσης

υπάρχουν γνωστές γενετικές διακυμάνσεις στα επίπεδα των CYP450 ενζύμων.

39

Οι αντιδράσεις της φάσης ΙΙ είναι αντιδράσεις σύζευξης. Αυτές συνδυάζουν ένα

γλυκορουνικό οξύ, θειϊκό οξύ, οξικό οξύ ή αμινοξύ με το μόριο του φαρμάκου για να

το κάνουν πιο πολικό. Τα φάρμακα που είναι αρκετά πολικά μπορούν μετά να

απεκκριθούν από τους νεφρούς.

Νεφρική απέκκριση

Η νεφρική απέκκριση των φαρμάκων περιλαμβάνει 3 φυσιολογικές διαδικασίες: τη

σπειραματική διήθηση, τη σωληναριακή έκκριση και την επαναρρόφηση στα άπω

σωληνάρια.

1. Σπειραματική διήθηση: Ο σχηματισμός των ούρων αρχίζει με τη σπειραματική

διήθηση του πλάσματος στο διήθημα. Το νεφρικό σπείραμα κατακρατεί μόνο τα

μεγαλομόρια και συγκεκριμένα τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ενώ το διήθημα

περιέχει περίπου στην ίδια συγκέντρωση με το πλάσμα όλα τα μικρομόρια (π.χ.

φάρμακα).

2. Σωληναριακή έκκριση: Η πορεία αυτή οδηγεί τις μικρομοριακές ενώσεις από το

πλάσμα προς τα ούρα.

3. Σωληναριακή επαναρρόφηση: Μη ιονισμένα φάρμακα μπορούν να διαχέονται από

τον αυλό του νεφρικού σωληναρίου προς τη συστηματική κυκλοφορία και να

«διαφεύγουν» με αυτόν τον τρόπο την απέκκριση. Η αυξομείωση του pH των ούρων

μπορεί να μεταβάλει αυτή τη διαδικασία αλλάζοντας τον ιονισμό των ασθενών οξέων

και βάσεων. Τέλος, ένα φάρμακο για να απεκκριθεί χρειάζεται να ιονιστεί, έτσι ώστε

να «παγιδευτεί» στα ούρα και να μην μπορεί να περάσει τη μεμβράνη του νεφρικού

σωληναρίου.

Υπενθύμιση: Όταν το pH είναι υψηλότερο από την pK, οι μη πρωτονιωμένες μορφές

(Α- και Β) επικρατούν. Όταν το pH είναι χαμηλότερο από την pK, οι πρωτονιωμένες

μορφές (ΗΑ και ΒΗ+) επικρατούν.

40

ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

1. Στη Φάση ǀ έχουμε μετατροπή λιπόφιλων μορίων σε πολικά

2. Μετά τη Φάση ǀ - ενεργοποίηση ή αδρανοποίηση φαρμάκου

3. Το συζευγμένο φάρμακο είναι συνήθως αδρανές.

4. Μπορεί να γίνει απευθείας εισαγωγή φαρμάκου στη Φάση ǁ

41

ΜΕΡΟΣ ΙΙ: Φάρμακα που επιδρούν στο αυτόνομο νευρικό σύστημα (ΑΝΣ)

Κεφάλαιο 6: Ανασκόπηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος

Γιατί συμπεριλαμβάνεται αυτό το υλικό;

Γιατί περιλαμβάνεται η ανασκόπηση του αυτόνομου νευρικού συστήματος

(ΑΝΣ) σε ένα βιβλίο φαρμακολογίας; Ο κύριος λόγος είναι ότι η φαρμακολογία του

ΑΝΣ είναι ευκολότερη εάν έχει γίνει κατανοητή η ανατομία και η φυσιολογία του ΑΝΣ.

Επομένως, μία γρήγορη ανασκόπηση του ΑΝΣ μπορεί να απλοποιήσει τη

φαρμακολογία. Επιπλέον, η φαρμακολογία του ΑΝΣ αποτελεί τη βάση για τη

φαρμακολογία του καρδιαγγειακού και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Συμπληρώστε τα κενά στις ακόλουθες προτάσεις:

1. Όλες οι προγαγγλιακές ίνες του αυτόνομου νευρικού συστήματος

χρησιμοποιούν το νευροδιαδιβαστή _______________.

2. Ο βασικός νευροδιαβιβαστής για τις μεταγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού

είναι _____________________.

3. Διέγερση της συμπαθητικής νεύρωσης στο μάτι προκαλεί σύσπαση του

__________________ μυός και επομένως, _________________ της κόρης.

4. Το καθοριστικό βήμα στη σύνθεση της νορεπινεφρίνης (ΝΕ) είναι

__________________________.

5. Το κύριο μονοπάτι για τον τερματισμό της δράσης της ΝΕ είναι

_____________________.

6. Οι δράσεις της ακετυλοχολίνης που απελευθερώνεται από τις

παρασυμπαθητικές ίνες στα σπλάχνα διαμεσολαβείται από _________________

υποδοχείς.

7. Οι αδρενεργικοί υποδοχείς στην καρδιά είναι κυρίως _________________.

42

8. Η διέγερση των α1 υποδοχέων προκαλεί κατά κύριο λόγο

______________________ στα αγγεία του αίματος.

9. Η διέγερση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος προκαλεί

___________________ στη γλυκονεογένεση και στη γλυκογονόλυση.

10. Η διέγερση του β2 υποδοχέα στη μήτρα μίας εγκύου προκαλεί

________________________ του λείου μυός.

Σχετική ανατομία

Το νευρικό σύστημα διακρίνεται σε 2 κύρια μέρη: Το κεντρικό νευρικό σύστημα

(ΚΝΣ) και το περιφερικό νευρικό σύστημα (ΠΝΣ). Το ΚΝΣ αποτελείται από τον

εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό. Το ΠΝΣ αποτελείται από ο,τιδήποτε άλλο,

συμπεριλαμβανομένων όλων των αισθητήριων πληροφοριών που πηγαίνουν στον

εγκέφαλο και όλων των πληροφοριών που απελευθερώνονται από τον εγκέφαλο. Το

ΠΝΣ διακρίνεται σε δύο κλάδους: το σωματικό και το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Το

σωματικό νευρικό σύστημα είναι κυρίως το κινητήριο σύστημα, το οποίο

περιλαμβάνει όλα τα νεύρα στους μύες. Ο άλλος κλάδος, το ΑΝΣ, είναι το τμήμα που

μας ενδιαφέρει να μελετήσουμε.

Νευρικό σύστημα

↓ ↓

Κεντρικό νευρικό σύστημα Περιφερικό νευρικό σύστημα

↓ ↓ ↓ ↓

Εγκέφαλος Νωτιαίος Μυελός Σωματικό νευρικό Αυτόνομο νευρικό

σύστημα σύστημα

Σχήμα 6.1 Οργάνωση του νευρικού συστήματος.

Το ΑΝΣ είναι υπεύθυνο για τη διατήρηση του εσωτερικού περιβάλλοντος στο σώμα

(ομοιόσταση).

43

Είναι ξεκάθαρο ότι το καρδιαγγειακό σύστημα χρειάζεται ρύθμιση, αλλά οι

λείοι μύες της γαστρεντερικής οδού και οι διάφοροι αδένες σε όλο το σώμα επίσης

χρειάζονται συνεχή παρακολούθηση.

Μέσα στο αυτόνομο νευρικό σύστημα, δύο είδη νευρώνων χρειάζεται να φτάσουν

σε όργανα στόχους, ο προγαγγλιακός νευρώνας και ο μεταγαγγλιακός νευρώνας.

Ο προγαγγλιακός νευρώνας προέρχεται από το κεντρικό νευρικό σύστημα.

Σχηματίζει σύναψη με τον μεταγαγγλιακό νευρώνα, το κυτταρικό σώμα του οποίου

βρίσκεται στο αυτόνομο γάγγλιο.

Όλοι οι προγαγγλιακοί νευρώνες απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη (Ach) ως

νευροδιαβιβαστή. Η ακετυλοχολίνη συνδέεται με τους νικοτινικούς υποδοχείς στο

μεταγαγγλιακό κύτταρο.

Το ΑΝΣ διακρίνεται σε συμπαθητικό και σε παρασυμπαθητικό σύστημα. Το

συμπαθητικό σύστημα είναι καταβολικό, που σημαίνει ότι καταναλώνει ενέργεια.

Είναι αυτό που συμμετέχει στην απάντηση της επιλογής «μάχης ή φυγής». Εάν

απομνημονευθεί αυτό, οι περισσότερες επιδράσεις του συμπαθητικού νευρικού

συστήματος “βγάζουν νόημα”. Το συμπαθητικό νευρικό σύστημα ονομάζεται επίσης

θωρακοοσφυϊκό σύστημα, επειδή τα γάγγλια βρίσκονται παραπλεύρως της

σπονδυλικής στήλης στις θωρακικές και οσφυϊκές περιοχές. Επιπλέον, επειδή τα

γάγγλια είναι σταθερά κατά μήκος της πλάτης, οι μεταγαγγλιακές ίνες μπορεί είναι

αρκετά μακριές. Μέσα στο συμπαθητικό σύστημα οι προγαγγλιακοί άξονες

δημιουργούν συνάψεις με πολλά μεταγαγγλιακά κύτταρα, έτσι ώστε να δίνουν στο

σύστημα μία ευρεία δράση.

Το παρασυμπαθητικό σύστημα είναι αναβολικό, πράγμα που σημαίνει ότι

προσπαθεί να διατηρήσει ενέργεια. Οι παρασυμπαθητικοί προγαγγλιακοί νευρώνες

βρίσκονται στο εγκεφαλικό στέλεχος και στην ιερή μοίρα του νωτιαίου μυελού. Στο

παρασυμπαθητικό σύστημα, τα γάγγλια βρίσκονται πιο κοντά στα όργανα - στόχους

(δεν είναι σταθερά κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης). Επομένως, οι

προγαγγλιακοί άξονες τείνουν να είναι επιμήκεις και οι μεταγαγγλιακές ίνες να είναι

44

μικρότερες σε μήκος. Μέσα στο παρασυμπαθητικό σύστημα, ένας προσυναπτικός

νευρώνας τείνει να σχηματίζει σύναψη με μόνο ένα ή δύο μεταγαγγλιακά κύτταρα,

δίνοντας στο παρασυμπαθητικό σύστημα μία πιο τοπική δράση.

Όλες οι μεταγαγγλιακές ίνες του παρασυμπαθητικού απελευθερώνουν

ακετυλοχολίνη. Στο όργανο στόχο η ακετυλοχολίνη αλληλεπιδρά με

μουσκαρινικούς υποδοχείς.

Αυτόνομο νευρικό σύστημα

↓ ↓

Συμπαθητικό Παρασυμπαθητικό

Καταβολικό Αναβολικό

Θωρακικοσφυϊικό Εγκέφαλος και ιερή μοίρα

νωτιαίου μυελού

Επιμήκεις μεταγαγγλιακές ίνες Κοντές (μικρού μήκους) μεταγαγγλιακές

ίνες

Σχήμα 6.2 Οργάνωση αυτόνομου νευρικού συστήματος.

Οι περισσότερες μεταγαγγλιακές ίνες του συμπαθητικού ΝΣ απελευθερώνουν

νορεπινεφρίνη. Στα όργανα στόχους η νορεπινεφρίνη αλληλεπιδρά με ποικίλους

υποδοχείς.

Το μεγαλύτερο μέρος του συμπαθητικού συστήματος χρησιμοποιεί τη

νορεπινεφρίνη, αλλά εντοπίζεται και η ακετυλοχολίνη (στους ιδρωτοποιούς αδένες).

Επιπλέον, ο μυελός των επινεφριδίων θεωρείται ότι είναι μέρος του συμπαθητικού

νευρικού συστήματος και απελευθερώνει επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη. Η

νορεπινεφρίνη είναι συνώνυμο της νοραδρεναλίνης και η επινεφρίνη είναι

συνώνυμο της αδρεναλίνης (εξ ου και ο όρος αδρενεργικός).

45

Σύνθεση, αποθήκευση, απελευθέρωση και αποδόμηση των νευροδιαβιβαστών

Η σύνθεση, η αποθήκευση, η απελευθέρωση και η αποδόμηση των

νευροδιαβιβαστών αποτελούν σημαντικές πορείες μιας και τα φάρμακα στοχεύουν

σε αυτές.

Η ακετυλοχολίνη συντίθεται από το ακέτυλο-συνένζυμο Α (acetyl CoA) και τη

χολίνη. Η δράση της τερματίζεται από το ένζυμο ακετυλοχολινεστεράση.

Είναι σημαντικό να γνωρίζουμε την πορεία σύνθεσης της νορεπινεφρίνης και

της επινεφρίνης. Το περιοριστικό βήμα στη σύνθεση της νορεπινεφρίνης και της

επινεφρίνης είναι η μετατροπή της τυροσίνης σε διυδροξυφαινυλαλανίνη (DOPA)

από τη β-υδροξυλάση της τυροσίνης.

Η δράση της νορεπινεφρίνης τερματίζεται κυρίως μέσω επαναπρόσληψης από τον

νευρώνα, από τον οποίο απελευθερώθηκε.

Σχήμα 6.3 Δομές νορεπινεφρίνης και η επινεφρίνης. Σημειώνεται η στενή σχέση ανάμεσα στη

ντοπαμίνη, την νορεπινεφρίνη και την επινεφρίνη.

46

Η νορεπινεφρίνη μπορεί επίσης να δραστηροποιηθεί από ένζυμα στο ήπαρ

(κυρίως) και στον εγκέφαλο (μερικώς). Τα ένζυμα που την αποδομούν ονομάζονται

COMT (κατεχολο-Ο-μεθυλοτρανσφεράση) και MAO (μονοαμινοξειδάση). Η ΜΑΟ

εμφανίζεται με 2 μορφές, Α και Β. Η COMT, ειδικά στο ήπαρ, διαδραματίζει σημαντικό

ρόλο στο μεταβολισμό της ενδογενούς απελευθέρωσης (κυκλοφορίας) και εξωγενούς

χορήγησης της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης.

Σημείωση: Εναλλακτικά για την ντοπαμίνη, την επινεφρίνη και τη νορεπινεφρίνη

χρησιμοποιείται ο όρος κατεχολαμίνη. Αυτό παραπέμπει στη κατασκευή της

σύνθεσης της ομάδας. Αυτές έχουν κατεχολομάδα και αμινομάδα.

Σχήμα 6.4 Δομή κατεχολαμίνης. Η κατεχολομάδα αποτελείται από βενζολικό δακτύλιο με δύο

υδροξυλομάδες.

Υποδοχείς

Όπως έχει ήδη αναφερθεί, υπάρχουν διάφορα είδη υποδοχέων για τους

νευροδιαβιβαστές, οι οποίοι διαιρούνται σε υποκατηγορίες.

Υπάρχουν δύο κύρια είδη υποδοχέων της ακετυλοχολίνης, οι μουσκαρινικοί και οι

νικοτινικοί.

Υπάρχουν υποκατηγορίες του μουσκαρινικού υποδοχέα (Μ1, Μ2 και ούτω καθεξής)

και υπάρχουν τουλάχιστον δύο είδη νικοτινικού υποδοχέα.

47

Όλες οι παρασυμπαθητικές μεταγαγγλιακές ίνες απελευθερώνουν ακετυλοχολίνη.

Τα όργανα - στόχοι της ακετυλοχολίνης αλληλεπιδρούν με τους μουσκαρινικούς

υποδοχείς.

Αυτοί οι μουσκαρινικοί υποδοχείς βρίσκονται κυρίως στα σπλάχνα.

Οι νικοτινικοί υποδοχείς βρίσκονται στην τελική κινητική πλάκα, σε όλα τα

αυτόνομα γάγγλια και στο μυελό των επινεφριδίων.

Υποδοχείς της ακετυλοχολίνης

↓ ↓

Μουσκαρινικοί Νικοτινικοί

Σχήμα 6.5 Τύποι χολινεργικών υποδοχέων.

Το σωματικό νευρικό σύστημα ελέγχει τις κινήσεις. Χρησιμοποιεί την

ακετυλοχολίνη και οι υποδοχείς του είναι όλοι νικοτινικοί. Τα αυτόνομα γάγγλια

απαντώνται τόσο στο συμπαθητικό όσο και στο παρασυμπαθητικό σύστημα. Όλες οι

προγαγγλιακές ίνες απελευθερώνουν την ακετυλοχολίνη, η οποία αλληλεπιδρά με

τους νικοτινικούς υποδοχείς. Υπενθυμίζουμε ότι ο μυελός των επινεφριδίων περιέχει

νικοτινικούς υποδοχείς.

Οι υποδοχείς της νορεπινεφρίνης διαιρούνται σε α και β υποδοχείς. Καθένας από

αυτούς τους υποδοχείς είναι περαιτέρω διαιρεμένος σε α1 και α2 και β1 και β2 και

β3 αντίστοιχα.

Υπάρχουν και άλλοι α και β υποδοχείς, αλλά θα εστιάσουμε στις 5

υποκατηγορίες. Αυτοί οι υποδοχείς βρίσκονται σε συγκεκριμένα όργανα στόχους. Για

παράδειγμα, η καρδιά περιλαμβάνει κυρίως β1 υποδοχείς, ενώ οι β2 υποδοχείς

συναντώνται στα αγγεία των σκελετικών μυών και στις λείες μυϊκές ίνες των βρόγχων

και οι β3 υποδοχείς βρίσκονται στους λιπώδεις ιστούς. Αυτή η τοποθέτηση των τύπων

των υποδοχέων αποτελούν τη βάση των φαρμάκων για τη θεραπεία. Προκειμένου να

στοχευθεί η δράση του φαρμάκου στο σωστό όργανο, τα φάρμακα έχουν σχεδιαστεί

48

για να επηρεάσουν ένα ή δύο τύπους υποδοχέων. Αυτή είναι μία πολύ σημαντική

αρχή της φαρμακολογίας και της θεραπείας των φαρμάκων.

Γενικοί κανόνες δόμησης της νεύρωσης

Πολλά όργανα λαμβάνουν νευρώσεις και από το συμπαθητικό και από το

παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα. Τις περισσότερες φορές τα δύο αυτά

συστήματα έχουν αντίθετες δράσεις.

Όταν το συμπαθητικό και το παρασυμπαθητικό σύστημα συνυπάρχουν στο ίδιο

σύστημα του οργάνου τείνουν να έχουν αντίθετες δράσεις. Όταν εξετάζουμε αυτές

τις δράσεις, πρέπει να θυμόμαστε ότι το συμπαθητικό σύστημα (δεν έχει σημασία

ποιός τύπος υποδοχέα εμπλέκεται) μεσολαβεί στην απάντηση μάχης ή φυγής. Για

παράδειγμα, η καρδιά λαμβάνει ώσεις και από τα δύο συστήματα, συμπαθητικό και

παρασυμπαθητικό. Το συμπαθητικό σύστημα αυξάνει το ρυθμό της καρδιάς και τη

συσταλτικότητα, ενώ το παρασυμπαθητικό σύστημα μειώνει το ρυθμό της καρδιάς

(προκειμένου να αντιστρέψει την ενέργεια). Η μόνη εξαίρεση του κανόνα για την

αντίθετη δράση είναι οι σιελογόνοι αδένες. Και τα δύο συστήματα, συμπαθητικό και

παρασυμπαθητικό αυξάνουν την έκκριση των σιελογόνων αδένων, αλλά οι εκκρίσεις

είναι διαφορετικού είδους.

Νευρικές ώσεις λαμβάνονται στα εκτελεστικά όργανα και από τα δυο είδη του

αυτόνομου νευρικού συστήματος συμπεριλαμβανομένου της καρδιάς, των ματιών,

των λείων μυών των βρόγχων, των λείων μυών του γαστρεντερικού σωλήνα και της

ουροδόχου κύστης.

Σε κατάσταση ηρεμίας (όχι στην απάντηση μάχης ή φυγής) τα περισσότερα

εκτελεστικά όργανα τα οποία έχουν διττή νεύρωση συνήθως ελέγχονται από το

παρασυμπαθητικό σύστημα.

49

Αυτή η εξάρτηση είναι σημαντική όταν λαμβάνεται υπόψη η δράση των

φαρμάκων. Σε κατάσταση ηρεμίας, τα φάρμακα που εμποδίζουν τη δράση της

νορεπινεφρίνης (συμπαθητικό) θα έχουν μικρότερη δράση, ενώ τα φάρμακα που

εμποδίζουν τη δράση της ακετυλοχολίνης στους μουσκαρινικούς υποδοχείς

(παρασυμπαθητικό) θα έχουν πιο ισχυρή δράση. Αντίθετα, σε μια κατάσταση που

επικρατεί η απάντηση μάχης ή φυγής (ως οξύ τραύμα ή υψηλή στρεσογόνος

κατάσταση), ο αναστολέας της νορεπινεφρίνης θα έχει μεγαλύτερη δράση.

Τα περισσότερα βιβλία περιλαμβάνουν αναλυτικό πίνακα των οργάνων -

στόχων απαριθμώντας τα αποτελέσματα των δράσεων του συμπαθητικού και του

παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος. Θα πρέπει να κατανοηθούν πρώτα τα

αποτελέσματα της διέγερσης του συμπαθητικού στην απάντηση μάχης ή φυγής: οι

κόρες των ματιών διαστέλλονται (μυδρίαση), ο ρυθμός της καρδιάς και η

συσταλτικότητα αυξάνονται, τα βρογχιόλια διαστέλλονται, η γαστρεντερική

κινητικότητα μειώνεται (τα τοιχώματα χαλαρώνουν και οι σφιγκτήρες κάνουν

συσπάσεις), το αίμα μεταφέρεται από τη γαστρεντερική οδό και το δέρμα στους μύες

και τα ενεργειακά αποθέματα του σώματος αυξάνονται.

Οι περισσότεροι αγγειακοί λείοι μύες λαμβάνουν ώσεις μόνο από το συμπαθητικό

νευρικό σύστημα. Αυτό σημαίνει ότι η πίεση του αίματος και η περιφερική

αντίσταση ελέγχονται από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα.

Οι αγγειακοί λείοι μύες λαμβάνουν ώσεις και τα δύο είδη ΑΝΣ (συμπαθητικό,

παρασυμπαθητικό).

Η συστολή του ακτινωτού μυός (νεύρωση συμπαθητικού) προκαλεί διαστολή-

μυδρίαση (αναμενόμενη απάντηση συμπαθητικού), ενώ η συστολή του κυκλικού

μυός (παρασυμπαθητική νεύρωση) προκαλεί συστολή - μύση (αναμενόμενη

απάντηση παρασυμπαθητικού).

Η καρδιά είναι η κύρια θέση των β1 υποδοχέων.

50

Εάν το φάρμακο είναι ειδικό για τους β υποδοχείς, η κύρια επίδραση θα είναι

στην καρδιά. Οι β1 υποδοχείς εμπλέκονται επίσης στην απελευθέρωση της ρενίνης

από τα νεφρά.

Η ενεργοποίηση των β2 υποδοχέων προκαλεί χάλαση στους λείους μύες.

Οι β2 υποδοχείς βρίσκονται στο αγγειακό δίκτυο των σκελετικών μυών, στη

γαστρεντερική οδό, στα τοιχώματα των βρόγχων, στα τοιχώματα της κύστης και στη

μήτρα.

Η ενεργοποίηση των α υποδοχέων προκαλεί συστολή, κυρίως αγγειοσυστολή.

Η ενεργοποίηση των α υποδοχέων συστέλλει τα αγγεία στη γαστρεντερική οδό,

συστέλλοντας τον ακτινωτό μυ στο μάτι, τους σφιγκτήρες σε διάφορα όργανα και

μετριάζει την εκσπερμάτωση. Η προαναφερθείσα ενεργοποίηση είναι η μοναδική

του συμπαθητικού νευρικού συστήματος που δεν ταιριάζει εύστοχα στην απάντηση

μάχης ή φυγής.

Προσυναπτικός υποδοχέας

Η δραστηριοποίηση του α2 υποδοχέα έχει ως αποτέλεσμα την αναδραστική

αναστολή της απελευθέρωσης της νορεπινεφρίνης.

Οι προσυναπτικοί υποδοχείς βρίσκονται στο κεντρικό και περιφερικό νευρικό

σύστημα. Ο όρος αυτός αναφέρεται στους υποδοχείς που βρίσκονται στην

προσυναπτική πλευρά της σύναψης. Η ενεργοποίηση ή η αναστολή αυτών των

υποδοχέων ρυθμίζει την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών στη σύναψη. Στο

ΑΝΣ, οι προσυναπτικοί υποδοχείς στους οποίους πρέπει να δοθεί η μεγαλύτερη

προσοχή είναι οι α2 υποδοχείς. Η ενεργοποίηση της προσυναπτικών α2 υποδοχέων

αυξάνει την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης. Στην ουσία, όταν ένα μεγάλο

ποσοστό της νορεπινεφρίνης έχει απελευθερωθεί στη σχισμή της σύναψης, οι

προσυναπτικοί υποδοχείς ενεργοποιούνται για να μειώσουν την απελευθέρωση

ακόμα περισσότερης νορεπινεφρίνης.

51

Η αναστολή των προσυναπτικών α2 υποδοχέων θα αυξήσουν την απελευθέρωση

της νορεπινεφρίνης.

Η αναστολή του προσυναπτικού υποδοχέα οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση

νευροδιαβιβαστών.

52

Κεφάλαιο 7: Χολινεργικοί αγωνιστές

Χολινεργικός Νευρώνας

Οι χολινεργικοί νευρώνες απαντώνται στους σωματικούς μύες και

διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στο ΚΝΣ. Η ακετυλοχολίνη χρησιμοποιείται ως

νευροδιαβιβαστής από τις προγαγγλιακές ίνες που καταλήγουν στο μυελό των

επινεφριδίων, τα αυτόνομα γάγγλια και τις μεταγαγγλιακές ίνες του

παρασυμπαθητικού σκέλους.

Νευροδιαβίβαση στους χολινεργικούς νευρώνες

1ο στάδιο: Σύνθεση ακετυλοχολίνης

• Η χολίνη εισέρχεται από το εξωκυττάριο υγρό στο κυτταρόπλασμα του

χολινεργικού νευρώνα μαζί με νάτριο και αντιδρά με το ακετυλοσυνένζυμο Α

• Η μεταφορά της χολίνης μπορεί να ανασταλεί από το φάρμακο ημιχολίνιο

2ο στάδιο: Αποθήκευση της ακετυλοχολίνης στα κυστίδια

• Η αποθήκευση πραγματοποιείται μέσω μίας διαδικασίας ενεργητικής

μεταφοράς που είναι συζευγμένη με την εκροή πρωτονίων

• Το ώριμο κυστίδιο περιέχει τριφωσφορική αδενοσίνη και πρωτεογλυκάνη

3ο στάδιο: Απελευθέρωση ακετυλοχολίνης

• Περιγραφή: αύξηση ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Ca2+, σύντηξη συναπτικών

κυστιδίων με την κυτταρική μεμβράνη, απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στην

συναπτική σχισμή

• Το δηλητήριο της αράχνης «μαύρη χήρα» προκαλεί απελευθέρωση της

ακετυλοχολίνης, η οποία περιέχεται στη συναπτική σχισμή. Η τοξίνη της αλλαντίασης

αναστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης

4ο στάδιο: Πρόσδεση απελευθερωμένης ακετυλοχολίνης στον υποδοχέα

53

• Πραγματοποιείται πρόσδεση της ακετυλοχολίνης είτε σε μετασυναπτικούς

υποδοχείς του κυττάρου στόχου, είτε σε προσυναπτικούς υποδοχείς της μεμβράνης

του νευρώνα

• Προκαλούνται βιολογικές αποκρίσεις εντός του κυττάρου

5ο στάδιο: Αποδόμηση της ακετυλοχολίνης

• Υδρολύεται ταχέως από την ακετυλοχολινεστεράση και διασπάται σε χολίνη

και οξικό οξύ μέσα στο συναπτικό χάσμα

6ο στάδιο: Ανακύκλωση της χολίνης

• Είναι δυνατό να γίνει επανάκτηση χολίνης μέσω ενός συστήματος υψηλής

συγγένειας που εισάγει εκ νέου τη χολίνη στο νευρώνα, όπου εκεί ακετυλιώνεται και

αποθηκεύεται.

Οργάνωση της κατηγορίας των χολινεργικών αγωνιστών

Αν και αυτό το κεφάλαιο ονομάζεται «χολινεργικοί αγωνιστές», στην

πραγματικότητα περιλαμβάνει όλα τα φάρμακα που αυξάνουν τη δράση στους

χολινεργικούς νευρώνες, τα οποία ονομάζονται χολινομιμητικά (επειδή μιμούνται τη

δράση της ακετυλοχολίνης). Τα φάρμακα αυτά δρουν σε δύο στόχους: α) στους

μετασυναπτικούς υποδοχείς και β) στο ένζυμο ακετυλοχολινεστέραση, το οποίο

καταστρέφει την ακετυλοχολίνη.

Η άμεση δράση του χολινεργικού αγωνιστή έχει άμεση επίδραση στον υποδοχέα

της ακετυλοχολίνης. Μερικά φάρμακα είναι ειδικά για τους μουσκαρινικούς

υποδοχείς ενώ άλλα εξειδικεύονται στο νικοτινικό υποδοχέα.

1. Όλα τα αυτόνομα γάγγλια έχουν νικοτινικούς υποδοχείς.

2. Όλοι οι υποδοχείς στη νευρομυϊκή σύναψη είναι νικοτινικοί υποδοχείς.

54

3. Όλα τα όργανα - στόχοι του παρασυμπαθητικού νευρικού συστήματος έχουν

μουσκαρινικούς υποδοχείς.

Φυσικά υπάρχουν και άλλοι χολινεργικοί υποδοχείς όπως αυτοί που

τοποθετούνται στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους ιδρωτοποιούς αδένες που

νευρώνονται από το συμπαθητικό νευρικό σύστημα.

Έμμεση δράση των χολινομιμητικών πραγματοποιείται εμποδίζοντας το

μεταβολισμό της ακετυλοχολίνης από τη χολινεστεράση. Αυτά τα φάρμακα

αυξάνουν αποτελεσματικά τη συγκέντρωση της ακετυλοχολίνης σε όλες τις

χολινεργικές συνάψεις.

Το ένζυμο που είναι εξειδικευμένο για την ακετυλοχολίνη ονομάζεται

ακετυλοχολινεστεράση και βρίσκεται και στις προσυναπτικές και στις

μετασυναπτικές μεμβράνες. Υπάρχουν και άλλες χολινεστεράσες, που επίσης

μεταβολίζουν την ακετυλοχολίνη και φάρμακα με παρόμοια δομή με αυτή. Αυτές οι

χολινεστεράσες ονομάζονται μερικές φορές ψευδοχολινεστεράσες ή μη ειδικευμένες

χολινεστεράσες και υπάρχουν άφθονες στο ήπαρ. Τόσο η δομή όσο και η βιοχημεία

της ακετυλοχολινεστεράσης έχουν μελετηθεί εκτενώς.

Παραδείγματα με αποτελέσματα που προκύπτουν από τη διέγερση των

μουσκαρινικών υποδοχέων καταγράφονται στο παρακάτω πλαίσιο:

Οφθαλμός μύση (συστολή της κόρης)

Καρδιαγγειακό μείωση καρδιακού ρυθμού

Αναπνευστικό βρογχική καταστολή και αύξηση εκκρίσεων

Γαστρεντερικό αύξηση κινητικότητας, χαλάρωση σφιγκτήρων

Ουροποιητικό χαλάρωση σφιγκτήρων, συστολή του τοιχώματος της κύστης

Αδένες αύξηση των εκκρίσεων

55

Η διέγερση των νικοτινικών υποδοχέων έχει ως αποτέλεσμα τη συστολή των μυών

(ακούσια μυϊκή σύσπαση και αδυναμία).

Άμεσα δρώντες χολινεργικοί αγωνιστές

Εστέρες: βητανεχόλη, καρβαχόλη, σεβιμελίνη, μεθαχολίνη

Αλκαλοειδή: αρεκολίνη, μουσκαρίνη, πιλοκαρπίνη

Αυτά τα φάρμακα είναι διαχωρισμένα σε δύο ομάδες: εστέρες χολίνης που

δομικά σχετίζονται με την ακετυλοχολίνη (φαίνονται από το πρόθεμα “χολ-“ στο

όνομα τους) και τα αλκαλοειδή που δεν σχετίζονται με την ακετυλοχολίνη και είναι

γενικά παράγωγα. Ο μόνος λόγος που αυτή η διάκριση είναι σημαντική, είναι επειδή

τα αλκαλοειδή λόγω της πολύπλοκης δομής τους δεν μεταβολίζονται από τις

χολινεστεράσες.

Οι δράσεις όλων αυτών των παραγόντων είναι αποκλειστικά μουσκαρινικές.

Τα χρήσιμα θεραπευτικά φάρμακα σε λογικές συγκεντρώσεις έχουν

μουσκαρινική δράση. Οι διαφορές μεταξύ των φαρμάκων σχετίζονται με την

αντίσταση στη δραστηριότητα της χολινεστεράσης και ειδικότερα για τους

νικοτινικούς υποδοχείς.

Η βητανεχόλη (Bethanechol) χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της

κατακράτησης ούρων.

Από τα φάρμακα αυτής της ομάδας, η βητανεχόλη είναι το περισσότερο

χρησιμοποιούμενο κλινικά φάρμακο. Χρησιμοποιείται στην ουρολογία για τη

διέγερση της ατονικής κύστης, ειδικά στην κατακράτηση ούρων μη αποφρακτικής

αιτιολογίας.

56

Οι παρενέργειες αυτών των φαρμάκων σχετίζονται άμεσα με την αλληλεπίδραση

με τους μουσκαρινικούς υποδοχείς.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζονται συχνά με αυτά τα φάρμακα

περιλαμβάνουν ιδρώτα (αυξημένη έκκριση), σάλιο, δυσφορία του γαστρεντερικού

και κράμπες (λόγω αυξημένης κινητικότητας).

Η νικοτίνη είναι ο άμεσος αγωνιστής στους νικοτινικούς υποδοχείς.

Η νικοτίνη χρησιμοποιείται θεραπευτικά στη διακοπή του καπνίσματος. Η

καρβαχόλη έχει εξίσου μουσκαρινική και νικοτινική δράση. Ασκεί έντονη δράση στο

καρδιαγγειακό και στο γαστρεντερικό σύστημα. Επίσης, με τη νικοτινική της δράση

μπορεί να προκαλέσει απελευθέρωση νορεπινεφρίνης από το μυελό των

επινεφριδίων. Στον οφθαλμό προκαλεί μύση και σπασμό του αντανακλαστικού

προσαρμογής. Όμως, εξαιτίας της μεγάλης ισχύος και της σχετικά παρατεταμένης

δράσης της, σπάνια χρησιμοποιείται στη θεραπευτική. Εξαίρεση αποτελεί η χρήση

της στον οφθαλμό για πρόκληση μύσης και ελάττωση της ενδοφθάλμιας πίεσης.

Η πιλοκαρπίνη έχει μουσκαρινική δράση και χρησιμοποιείται κυρίως στην

οφθαλμολογία. Πιο συγκεριμένα, είναι φάρμακο εκλογής για την επείγουσα μείωση

της ενδοφθάλμιας πίεσης τόσο στο γλαύκωμα κλειστής όσο και ανοιχτής γωνίας.

Αναστολείς χολινεστεράσης

Αυτά τα φάρμακα συχνά ταξινομούνται σε 2 ή 3 ομάδες ανάλογα με τη δομή

τους. Λέξεις όπως μονο-τεταρτοταγείς αμίνες, δις–τεταρτοταγείς αμίνες,

καρβαμιδικός και οργανοφωσφορικός εμφανίζονται σε πολλά βιβλία ως ονόματα των

υποομάδων αυτών. Στην περίπτωσή μας, θα χωριστούν αυτά τα φάρμακα σε δύο

ομάδες: α) αναστρέψιμοι αναστολείς οι οποίοι είναι υδατοδιαλυτοί και β) μη

αναστρέψιμοι αναστολείς (οργανοφωσφορικά), οι οποίοι είναι λιποδιαλυτοί.

57

ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

ΒΑΡΕΙΑ ΜΥΑΣΘΕΝΕΙΑ ΝΟΣΟΣ ALZHEIMER ΜΗ ΑΝΑΣΤΡΕΨΙΜΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

ΕΔΡΟΦΩΝΙΟ

ΝΕΟΣΤΙΓΜΙΝΗ

ΠΥΡΙΔΟΣΤΙΓΜΙΝΗ

ΑΜΒΕΝΟΝΙΟ

ΔΕΜΕΚΑΡΙΟ

ΦΥΣΟΣΤΙΓΜΙΝΗ

ΔΟΝΕΖΕΠΙΛΗ

ΓΑΛΑΝΔΑΜΙΝΗ

ΡΙΒΑΣΤΙΓΜΙΝΗ

ΤΑΚΡΙΝΗ

ΔΙΙΣΟΠΡΟΠΥΛΗ

ΜΑΛΑΘΕΙΟ

ΕΚΟΘΕΙΟΦΑΤΗ

ΙΣΟΦΛΟΥΡΟΦΑΤΗ

ΠΑΡΑΘΕΙΟ

ΣΑΡΙΝ

Πίνακας 7.1 Αναστολείς χοληνεστεράσης

Οι αναστρέψιμοι αναστολείς περιλαμβάνουν τις τεταρτοταγείς αμίνες και τους

καρβαμιδικούς εστέρες και στην πράξη είναι κλινικά χρήσιμα φάρμακα.

Ανταγωνίζονται την ακετυλοχολίνη στο ενεργό κέντρο του ένζυμου της

χολινεστεράσης. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει τα φάρμακα με κατάληξη –στιγμίνη και

–νιο.

Οι μη αναστρέψιμοι αναστολείς φωσφορυλιώνουν το ένζυμο και το

αδρανοποιούν. Αυτοί οι αναστολείς χολινεστεράσης χρησιμοποιούνται ευρέως στα

εντομοκτόνα. Επειδή οι οργανοφωσφορικοί εστέρες είναι λιποδιαλυτοί, διαπερνούν

πολύ γρήγορα όλες τις μεμβράνες, συμπεριλαμβανομένου του δέρματος, καθώς και

τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Αυτά τα φάρμακα έχουν τις ίδιες δράσεις (και ανεπιθύμητες ενέργειες) όπως τα

φάρμακα άμεσης δράσης (μουσκαρινικά). Επιπρόσθετα, επειδή αυξάνουν τη

συγκέντρωση της ακετυλοχολίνης έχουν επιδράσεις στη νευρομυϊκή σύναψη

(νικοτινικοί).

Αυτά τα φάρμακα προκαλούν τις ίδιες ανεπιθύμητες ενέργειες με τους άμεσα

δρώντες χολινεργικούς αγωνιστές. Επίσης, επηρεάζουν τους νικοτινικούς υποδοχείς

58

κυρίως στη νευρομυϊκή σύναψη. Αυτή είναι η βάση της θεραπευτικής τους δράσης.

Προκαλούν ακούσια μυϊκή κίνηση και αδυναμία σε φυσιολογικούς ανθρώπους και

μπορούν να βελτιώσουν τη μυϊκή δύναμη σε ασθενείς με βαριά μυασθένεια. Η βαριά

μυασθένεια είναι μία ανοσολογική πάθηση, στην οποία υπάρχει απώλεια υποδοχέων

ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη, με αποτέλεσμα αδυναμία και ευκολία

κοπώσεως των σκελετικών μυών. Αυτά τα φάρμακα επιδρούν στο χολινεργικό

σύστημα του ΚΝΣ με την προϋπόθεση ότι μπορούν να διαπεράσουν τον

αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Οι επιδράσεις ποικίλουν και κυμαίνονται από τρόμο,

άγχος και ανησυχία μέχρι κώμα. Οι οργανοφωσφορικοί εστέρες, λόγω της

λιποδιαλυτότητας τους περνούν γρήγορα στο ΚΝΣ.

Το εδροφώνιο χρησιμοποιείται στη διάγνωση της βαριάς μυασθένειας.

Το εδροφώνιο είναι ένας βραχείας δράσης αναστολέας της χολινεστεράσης, ο

οποίος χορηγείται ενδοφλέβια σε ασθενείς με υποψία αδυναμίας, η οποία έχει

προκληθεί από βαριά μυασθένεια. Εάν υπάρχει βαριά μυασθένεια, το φάρμακο θα

βελτιώσει σημαντικά τη μυϊκή δύναμη. Εάν δεν υπάρχει βαριά μυασθένεια, ποιές

νομίζετε ότι θα είναι οι επιδράσεις της χορήγησης ενός αναστολέα χολινεστεράσης;

Η νεοστιγμίνη, η πυριδοστιγμίνη και το αμβενόμιο χρησιμοποιούνται στη θεραπεία

της βαριάς μυασθένειας.

Αυτά τα φάρμακα έχουν ίδιο μηχανισμό δράσης με το εδροφώνιο, αλλά είναι

μακράς διάρκειας δράσης. Γι’ αυτό χρησιμοποιούνται στη θεραπεία και όχι για τη

διάγνωση.

Άλλες χρήσεις των αναστρέψιμων αναστολέων χολινεστεράσης είναι: για τη

θεραπεία ανοιχτής γωνίας γλαυκώματος, τη θεραπεία της νόσου Alzheimer, την

αντιστροφή του μη πολικού νευρομυϊκού αποκλεισμού μετά από εγχείρηση.

Έρευνες έχουν δείξει ότι υπάρχει έλλειψη χολινεργικών νευρώνων σε ασθενείς

με Alzheimer. Σήμερα υπάρχουν 4 διαθέσιμα αντιχολινεστερασικά φάρμακα για την

καθυστέρηση της επιδείνωσης της ασθένειας, αν και η τακρίνη σπάνια

χρησιμοποιείται. Κανένας από αυτούς τους παράγοντες δεν αντιστρέφει ή τελικά

59

εμποδίζει την επιδείνωση. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται επειδή είναι

περισσότερο αποτελεσματικά στον εγκέφαλο από ό,τι περιφερικά. Άλλα φάρμακα σε

αυτή την ομάδα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε ανοιχτή γωνία γλαυκώματος και

στην αντιστροφή μη πολικού νευρομυϊκού αποκλεισμού μετά την εγχείρηση.

Δεν υπάρχουν θεραπευτικές χρήσεις για τους μη αναστρέψιμους αναστολείς

χολινεστεράσης.

Οι παράγοντες αυτοί έχουν ενδιαφέρον λόγω της βιοχημείας που εμπλέκεται

στις αλληλεπιδράσεις ενζύμων – φαρμάκων και λόγω του ότι η δηλητηρίαση με

αυτούς τους παράγοντες είναι συχνή. Το 1995 το αέριο Σαρίν (Sarin)

απελευθερώθηκε από μία τρομοκρατική ομάδα σε 3 διαφορετικές γραμμές τους

μετρό στο Τόκιο τραυματίζοντας πάνω από 5.000 ανθρώπους.

Η πραλιδοξίμη και η ατροπίνη χρησιμοποιούνται στη θεραπεία δηλητηρίασης με

οργανοφωσφορικούς εστέρες.

Οι οργανοφωσφορικοί εστέρες φωσφορυλιώνουν το ένζυμο χολινεστεράση,

αδρανοποιώντας το. Η πραλιδοξίμη υδρολύει το φωσφορικό δεσμό και ενεργοποιεί

ξανά το ένζυμο. Αυτό γίνεται με την προϋπόθεση ότι το σύμπλοκο φωσφορικής ρίζας

- ενζύμου δεν είναι γερασμένο. Επιπρόσθετα, επειδή η πραλιδοξίμη δεν διαπερνά τον

αιματοεγκεφαλικό φραγμό, δεν αντιστρέφει τις δράσεις στο κεντρικό νευρικό

σύστημα των οργανοφωσφορικών εστέρων. Η ατροπίνη (μουσκαρινικός

ανταγωνιστής) μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στη δηλητηρίαση από

οργανοφωσφορικούς εστέρες, επειδή αναστέλλει τις δράσεις της ακετυλοχολίνης,

αλλά μόνο στους μουσκαρινικούς υποδοχείς. Δεν έχει καμία επίδραση στη

νευρομυϊκή σύναψη (νικοτινικοί υποδοχείς). Η φυσοστιγμίνη μπορεί επίσης να

χρησιμοποιηθεί στη δηλητηρίαση με οργανοφωσφορικούς εστέρες γιατί διαπερνά

τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

60

Κεφάλαιο 8 : Χολινεργικοί ανταγωνιστές

Τα φάρμακα αυτής της ομάδας ανταγωνίζονται τις δράσεις της ακετυλοχολίνης.

Τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα είναι άμεσοι ανταγωνιστές του νικοτινικού

και μουσκαρινικού υποδοχέα. Μερικές δράσεις στο ιοντικό κανάλι συνδέονται με

τους νικοτινικούς υποδοχείς και άλλοι εμποδίζουν την απελευθέρωση της

ακετυλοχολίνης.

Μουσκαρινικοί ανταγωνιστές

O πρότυπος μουσκαρινικός ανταγωνιστής είναι η ατροπίνη.

Σε αυτήν την ομάδα θα ήταν χρήσιμο να μελετηθεί ένα πρότυπο φάρμακο και

μετά να συγκριθούν τα άλλα φάρμακα με αυτό. Το πρότυπο φάρμακο για τον

μουσκαρινικό ανταγωνιστή είναι η ατροπίνη.

Όλοι οι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές είναι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές για τη

σύνδεση της ακετυλοχολίνης στο μουσκαρινικό υποδοχέα.

Αυτά τα φάρμακα συναγωνίζονται την ακετυλοχολίνη για τη δέσμευση στον

μουσκαρινικό υποδοχέα. Δεν έχουν ουσιαστική δραστηριότητα.

Οι δράσεις και οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων είναι αντίθετες από

αυτές των φαρμάκων που αναλύθηκαν στο προηγούμενο κεφάλαιο (χολινομιμητικά

φάρμακα). Παρουσιάζονται στο παρακάτω πλαίσιο:

Οφθαλμός μυδρίαση, παράλυση ακτινωτού μυός (θολή όραση)

Δέρμα μείωση ιδρώτα, κυκλοπληγία (αδυναμία εστίασης σε κοντινά

αντικείμενα)

Γαστρεντερικό μείωση κινητικότητας και εκκρίσεων

Καρδιαγγειακό αύξηση καρδιακού ρυθμού (σε υψηλές δόσεις)

Αναπνευστικό βρογχοδιαστολή και μείωση εκκρίσεων

Ουροποιητικό κατακράτηση ούρων

Κεντρικό νευρικό σύστημα νυσταγμός, παραισθήσεις, κώμα

61

Σημαντικές είναι οι κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων που έχουν

αντιχολινεργικές δράσεις (πολλές από αυτές βρίσκονται στα φάρμακα του κεντρικού

νευρικού συστήματος). Αυτές είναι: ξηροφθαλμία, ξηροστομία, θολή όραση,

δυσκοιλιότητα και κατακράτηση ούρων.

Οι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται προεγχειρητικά για να

μειώσουν τις εκκρίσεις.

ΑΤΡΟΠΙΝΗ

ΙΠΡΑΤΡΟΠΙΟ

ΣΚΟΠΟΛΑΜΙΝΗ

ΔΙΚΥΚΛΟΜΙΝΗ

ΤΟΛΤΕΡΟΔΙΝΗ

ΤΡΙΕΞΥΦΑΙΝΙΔΥΛΗ

ΤΡΟΠΙΚΑΜΙΔΗ

ΤΡΟΣΠΙΟ

ΒΕΝΖΟΤΡΟΠΙΝΗ

ΚΥΚΛΟΠΕΝΤΟΛΑΤΗ

ΓΛΥΚΟΠΥΡΡΟΛΑΤΗ

ΟΞΥΒΟΥΤΙΝΙΝΗ

ΠΙΡΕΝΖΕΠΙΝΗ

ΠΡΟΠΑΝΘΕΛΙΝΗ

ΤΙΟΤΡΟΠΙΟ

Σχήμα 8.1 Σύνοψη των μουσκαρινικών ανταγωνιστών.

Η σκοπολαμίνη χορηγείται για να αποτρέψει την ταξιδιωτική ναυτία.

Η σκοπολαμίνη επιδρά στο ΚΝΣ με στόχο να αποτρέψει την ταξιδιωτική ναυτία.

Συνήθως χορηγείται με τα μορφή διαδερμικού αυτοκόλλητου.

Το ιπρατρόπιο χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της χρόνιας αποφρακτικής

πνευμονοπάθειας προκαλώντας βρογχοδιαστολή.

Όπως προαναφέρθηκε στο κεφάλαιο 6, η δραστηριοποίηση των β2 υποδοχέων

θα έχει ως αποτέλεσμα τη χάλαση των λείων μυών στους βρόγχους. Έτσι οι β2

αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή. Επομένως, θα είναι μουσκαρινικοί

ανταγωνιστές, όπως το ιπρατρόπιο και το τιοτρόπιο. Η χρήση β2 αγωνιστών ή

62

μουσκαρινικών ανταγωνιστών σε συγκεκριμένο ασθενή σχετίζεται με την

παθοφυσιολογία της αναπνευστικής πάθησης και με τις ανεπιθύμητες ενέργειες από

τα βρογχοδιασταλτικά.

Οι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται για τη συχνοουρία, την

επιτακτική ανάγκη για ούρηση και την ακράτεια ούρων που προκαλείται από

υπερδραστηριότητα της ουροδόχου κύστης.

Η υπερδραστηριότητα της ουροδόχου κύστης είναι η πιο κοινή αιτία της

ακράτειας των ούρων σε μεγαλύτερους ασθενείς. Η τορτεροδίνη, το τρόσπιο και η

οξυβουτίνη είναι τα εξειδικευμένα παράγωγα που χρησιμοποιούνται.

Άλλα φάρμακα σε αυτήν την ομάδα χρησιμοποιούνται για να προκαλέσουν μυδρίαση

και για να θεραπεύσουν τους ασθενείς με Parkinson, καθώς και ως βοήθημα για την

αντιμετώπιση του συνδρόμου του ευερέθιστου εντέρου.

Γαγγλιοπληγικά

Τα γαγγλιοπληγικά φάρμακα δρουν επεμβαίνοντας στη μετασυναπτική δράση

της ακετυλοχολίνης. Αναστέλλουν τη δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς

υποδοχείς όλων των αυτόνομων γαγγλίων. Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται πολύ

σπάνια στην κλινική πρακτική.

Φάρμακα που αποκλείουν τη νευρομυϊκή σύναψη (μυοπληγικά)

Αυτά τα φάρμακα είναι εκτός θέματος σε αυτό το κεφάλαιο των φαρμάκων για

το αυτόνομο νευρικό σύστημα. Ωστόσο, επειδή αναστέλλουν τις δράσεις της

ακετυλοχολίνης αλληλεπιδρώντας με τους νικοτινικούς υποδοχείς, θα εξεταστούν σε

αυτήν την ενότητα.

Οι συναγωνιστές της νευρομυϊκής σύναψης αναστέλλουν τα φάρμακα που

χρησιμοποιούνται για να παραγάγουν χάλαση των σκελετικών μυών.

63

Όλα αυτά τα φάρμακα δεσμεύονται σε όλους τους νικοτινικούς υποδοχείς (στη

νευρομυϊκή σύναψη και στα αυτόνομα γάγγλια) και κάποια συνδέονται με

μουσκαρινικούς υποδοχείς σε μικρό βαθμό. Τα μυοπληγικά δρουν σχετικά επιλεκτικά

στους νικοτινικούς υποδοχείς στη νευρομυϊκή σύναψη. Ποικίλουν στην

αποτελεσματικότητα και στη διάρκεια της δράσης τους.

Τα φάρμακα ταξινομούνται σε εκπολωτικούς και μη εκπολωτικούς

αποκλειστές, ανάλογα το μηχανισμό δράσης. Οι εκπολωτικοί αποκλειστές

συνδέονται με τον υποδοχέα και ανοίγουν το ιοντικό κανάλι, έχοντας ως αποτέλεσμα

την εκπόλωση στο επίπεδο της σύναψης. Οι μη εκπολωτικοί αποκλειστές

(συναγωνιστικοί) συνδέονται με τον υποδοχέα αλλά δεν ανοίγουν το ιοντικό κανάλι.

Η δράση όλων αυτών των φαρμάκων μπορεί να αντιστραφεί με τη χορήγηση

αναστολέα της χολινεστεράσης. Ο μουσκαρινικός ανταγωνιστής συχνά χορηγείται

ταυτόχρονα.

Μπορείτε να αιτιολογήσετε γιατί; Υπόδειξη: Θέλουμε να αυξηθεί η

συγκέντρωση της ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη, η οποία είναι νικοτινική,

αλλά ο αναστολέας της χολινεστεράσης δρα παντού.

Η σουκκινυλοχολίνη είναι ένας εκπολωτικός αποκλειστής.

Η σουκκινυλοχολίνη θα εκπολώσει τη νευρομυϊκή σύναψη. Έχει μία σύντομη

δράση και η χρήση της σχετίζεται με την κακοήθη υπερθερμία, η οποία μπορεί να

αποβεί θανατηφόρος.

Τοβοκουραρίνη

Μιβακούριο

Ατρακούριο

Πανκουρόνιο

Cis-ατρακούριο

Πιπερκουρόνιο

Γκαλαμίνη

Ροκουρόνιο

Σχήμα 8.2. Σύνοψη μη εκπολωτικών αποκλειστών.

Σημειώνουμε ότι τα περισσότερα φάρμακα περιέχουν το -κουρ- , γεγονός που

καθιστά πιο εύκολη την αναγνώριση τα φάρμακων αυτής της ομάδας. Η νευρομυϊκή

σύναψη (και άλλες χολινεργικές συνάψεις) μπορούν επίσης να ανασταλούν από τα

φάρμακα που εμποδίζουν την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης.

64

Η βοτουλινική τοξίνη αναστέλλει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης σε όλες

τις χολινεργικές συνάψεις.

Συχνά νομίζουμε ότι η βοτουλινική τοξίνη είναι ένα πολύ ισχυρό δηλητήριο που

προκαλεί αλλαντίαση. Επιπλέον, έχει βρεθεί θεραπευτική χρήση τόσο για την

αντιμετώπιση παρατεταμένης μυϊκής σύσπασης όσο και για την υπερβολική

εφίδρωση. Ένα μικρό ποσοστό της τοξίνης μπορεί να εγχυθεί άμεσα μέσα στις μυϊκές

ίνες, προκαλώντας τη χαλάρωση των μυών ή αναστέλλοντας στο δέρμα τη διέγερση

των ιδρωτοποιών αδένων. Η βοτουλινική χολίνη χρησιμοποιείται επίσης για την

αντιμετώπιση των ρυτίδων.

H δενδρολένη χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση κακοήθους υπερπυρεξίας.

Επιδρά άμεσα εμποδίζοντας την απελευθέρωση ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό

δίκτυο στους σκελετικούς μύες.

65

Κεφάλαιο 9: Αδρενεργικοί αγωνιστές

Νευροδιαβίβαση στους αδρενεγικούς νευρώνες

Πραγματοποιείται στα τελικά κομβία και περιλαμβάνει έξι στάδια:

1. Σύνθεση νορεπινεφρίνης: Η ταχύτητα καθορίζεται από την υδροξυλίωση της

τυροσίνης

2. Αποθήκευση νορεπινεφρίνης σε κυστίδια: Μετατροπή ντοπαμίνης σε

νορεπινεφρίνη μετά την είσοδο της στο κυστίδιο, προστασία νορεπινεφρίνης από την

αποδόμηση, αναστολή μεταφοράς εντός κυστιδίου από τη ρεζερπίνη

3. Απελευθέρωση νορεπινεφρίνης: προκαλεί σύντηξη του κυστιδίου με την

κυτταρική μεμβράνη μέσω εισροής ασβεστίου

4. Πρόσδεση στον υποδοχέα: Πραγματοποιείται ενεργοποίηση του

μετασυναπτικού υποδοχέα με την πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή

5. Απομάκρυνση νορεπινεφρίνης: Ταχεία πρόσληψη από τον νευρώνα

6. Μεταβολισμός: Αποθήκευση νορεπινεφρίνης σε αδρενεργικά κυστίδια ή

οξείδωση νορεπινεφρίνης από τη ΜΑΟ και απέκκριση των παραγώγων (από τα ούρα)

Αδρενεργικοί υποδοχείς

Ταξινομούνται σε δύο βασικές οικογένειες υποδοχέων, τις α & β, οι οποίες

έχουν ταξινομηθεί βάσει των διαφορετικών απαντήσεών τους στην επινεφρίνη,

νορεπινεφρίνη και ισοπροτερενόλη. Στη συνέχεια, μέσω της χρήσης φαρμάκων -

αποκλειστών και την κλωνοποίηση γονιδίων, προέκυψαν αρκετές υποκατηγορίες.

Αυτό το κεφάλαιο αναλύει τα φάρμακα που μιμούνται τα αποτελέσματα της

διέγερσης των αδρενεργικών νευρώνων (ή διέγερση του μυελού των επινεφριδίων).

Με άλλα λόγια, αυτά τα φάρμακα μιμούνται τα αποτελέσματα της επινεφρίνης και

της νορεπινεφρίνης. Μερικές φορές, εναλλακτικά αναφέρονται ως

συμπαθητικομιμητικά. Αξίζει να θυμηθούμε ότι οι δράσεις του συμπαθητικού

66

νευρικού συστήματος μεσολαβούν μέσω των α και β υποδοχέων. Χαρακτηριστικό

είναι το παρακάτω πλαίσιο:

α1= αγγειοσύσπαση

β1= αύξηση ρυθμού καρδιάς

β2= χάλαση λείων μυικών ινών των βρόγχων και της μήτρας

Υπάρχουν και άλλα αποτελέσματα της διέγερσης του συμπαθητικού, αλλά αυτά που

παρουσιάζονται παραπάνω είναι τα πιο σημαντικά.

Ας υποθέσουμε ότι έχουμε έναν ασθενή, άνδρα 65 ετών, με ιστορικό

αναπνευστικής πάθησης. Αυτός υπέστη πρόσφατα έμφραγμα μυοκαρδίου και

παρουσιάζει ερυθρότητα από την αναπνευστική πάθηση. Εμείς θέλουμε να

προκαλέσουμε βρογχοδιαστολή των λείων μυών χωρίς να διεγερθεί η καρδιά (δεν

θέλουμε να τεθεί σε κίνδυνο η λειτουργία της καρδιάς αυξάνοντας «το φόρτο

εργασίας της»). Εάν θα μπορούσαμε να διεγείρουμε τους β2 υποδοχείς ειδικά στην

αναπνευστική οδό, τότε θα μπορούσαμε να αντιμετωπίσουμε αποτελεσματικά αυτόν

τον ασθενή. Αυτό το παράδειγμα απεικονίζει γιατί είναι σημαντικό να ξέρουμε πού

είναι τοποθετημένοι οι υποδοχείς και ποιά φάρμακα είναι ειδικά για τον κάθε

υποδοχέα.

Οι αδρενεργικοί αγωνιστές συχνά διαιρούνται σε άμεσους και έμμεσους

αγωνιστές. Είναι μία χρήσιμη διάκριση για αρκετούς λόγους. Τα φάρμακα που δρουν

έμμεσα δεν δεσμεύονται σε ειδικούς υποδοχείς, αλλά δρουν απελευθερώνοντας την

αποθηκευμένη νορεπινεφρίνη. Αυτό σημαίνει ότι η δράση τους δεν είναι

εξειδικευμένη.

Αυτά τα φάρμακα επίσης μερικές φορές διακρίνονται σε κατεχολαμίνες και μη

κατεχολαμίνες. Αυτή είναι μία άλλη διάκριση που βασίζεται στη δομή. Στο κεφάλαιο

6 αναφέρθηκε ότι η νορεπινεφρίνη μεταβολίζεται από την κατεχολο-Ο-

μεθυλοτρανσφεράση (COMT) και την μονoαμινoξιδάση (MAO). Οι άλλες

κατεχολαμίνες επίσης μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα, ωστόσο, οι μη

κατεχολαμίνες όχι.

67

Άμεσα δρώντες αγωνιστές

Μόνο η επινεφρίνη και η νορεπινεφρίνη συνδέονται και με τους α και με τους β

υποδοχείς.

Οι υπόλοιποι άμεσα δρώντες αδρενεργικοί αγωνιστές δρουν είτε στον α είτε

στο β υποδοχέα. Η επινεφρίνη έχει περίπου ίδια αποτελέσματα στους α και β

υποδοχείς. Επιπλέον έχει περίπου ίδια αποτελέσματα στους β1 και β2 υποδοχείς.

Η επινεφρίνη έχει ποικίλες χρήσεις, συμπεριλαμβανομένης της αντιμετώπισης

αλλεργικών αντιδράσεων και της καταπληξίας (shock), τον έλεγχο τοπικής

αιμορραγίας και την επέκταση της δράσης τοπικών αναισθητικών.

Σχήμα 9.1 Κατηγοριοποίηση αδρενεργικών αγωνιστών. Φαίνεται η συγγένεια των α υποδοχέων στην

κορυφή του διαγράμματος και η συγγένεια των β υποδοχέων στο τέλος. Η επινεφρίνη και η

νορεπινεφρίνη έχουν συγγένεια με τους α και β υποδοχείς και τοποθετούνται στη μέση.

Η νορεπινεφρίνη έχει σχετικά χαμηλή συγγένεια με τους β2 υποδοχείς.

Η νορεπινεφρίνη δρα και στους α και στους β υποδοχείς, με ιδιαίτερα αυξημένη

δράση στους β1 υποδοχείς συγκριτικά με τους β2 υποδοχείς. Επειδή έχει σχετικά

χαμηλή συγγένεια με τους β2 υποδοχείς, η νορεπινεφρίνη δεν είναι χρήσιμη για την

αντιμετώπιση των βρογχικών σπασμών, όπως είναι η επινεφρίνη. Ο λόγος είναι ότι

68

προκαλείται διαστολή στους λείους μύες των βρογχιολίων, μέσω της δράσης της

στους β2 υποδοχείς.

ΦΑΡΜΑΚΟ

ΦΑΙΝΥΛΕΦΡΙΝΗ

ΜΙΔΟΔΡΙΝΗ

ΚΛΟΝΙΔΙΝΗ

ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ

α1 (αγωνιστής)

α1 (αγωνιστής)

α2 (αγωνιστής)

ΚΛΙΝΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ

Αποσυμφορητικό ρινικού

βλεννογόνου

Αύξηση αρτηριακής πίεσης

Μείωση αρτηριακής πίεσης

Σχήμα 9.2 Συνοπτική παρουσίαση αδρενεργικών αγωνιστών που επιδρούν στους α-υποδοχείς

Το κύριο αποτέλεσμα της διέγερσης των α1 υποδοχέων (με έναν αγωνιστή

όπως η φαινυλεφρίνη) είναι η αγγειοσύσπαση. Η αγγειοσύσπαση, που προκαλείται

στον ρινικό βλεννογόνο, αυξάνει τη ροή του αίματος τοπικά και κατά συνέπεια

αυξάνεται η συγκέντρωση του φαρμάκου, δρώντας με αυτόν τον τρόπο ως ρινικό

αποσυμφορητικό. Η δράση της κλονιδίνης είναι πιο περίπλοκη. Η κλονιδίνη αρχικά

δρα στους α2 υποδοχείς του κεντρικού νευρικού συστήματος και μειώνει τη

συμπαθητική διέγερση στην καρδιά και επιπροσθέτως, δρα και στους

προσυναπτικούς α2 υποδοχείς στις περιφερικές τελικές απολήξεις, αναστέλλοντας

την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης.

ΦΑΡΜΑΚΟ

ΔΟΒΟΥΤΑΜΙΝΗ

ΙΣΟΠΡΟΤΕΡΕΝΟΛΗ

ΑΛΒΟΥΤΕΡΟΛΗ

ΤΕΡΒΟΥΤΑΛΙΝΗ

ΜΕΤΑΠΡΟΤΕΡΕΝΟΛΗ

ΥΠΟΔΟΧΕΑΣ

β1 (αγωνιστής)

β1=β2 (αγωνιστής)

β2 (αγωνιστής)

ΚΛΙΝΙΚΟ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ

Αύξηση καρδιακού ρυθμού

Βρογχοδιαστολή

Σχήμα 9.3 Συνοπτική παρουσίαση αδρενεργικών αγωνιστών που επιδρούν στους β-υποδοχείς.

Βασικά, η συγγένεια αυτών των φαρμάκων εμπεριέχει ένα φάσμα υποδοχέων

από β1 έως β2 υποδοχείς. Η δοβουταμίνη είναι πιο κοντά στον β1 υποδοχέα στο ένα

άκρο του φάσματος. Η τερβουταλίνη και τα παράγωγα έχουν συγγένεια με το β2

69

υποδοχέα στο άλλο άκρο του φάσματος. Η ισοπροτερενόλη παρατάσσεται στη μέση

του φάσματος.

Ντοπαμίνη

Η ντοπαμίνη είναι κατεχολαμίνη με βάση τη χημική της δομή και είναι

πρόδρομος της νορεπινεφρίνης. Οι υποδοχείς της ντοπαμίνης βρίσκονται σε όλο το

σώμα και στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Σε υψηλές δόσεις η ντοπαμίνη δρα

περισσότερο όπως η επινεφρίνη.

Σε χαμηλές δόσεις η ντοπαμίνη προκαλεί νεφρική και στεφανιαία αγγειοδιαστολή.

Επίσης ενεργοποιεί τους β1 υποδοχείς στην καρδιά.

Η ντοπαμίνη είναι φάρμακο εκλογής για την καταπληξία (shock), διότι αυξάνει

τον καρδιακό ρυθμό και την καρδιακή απόδοση, ενώ ταυτόχρονα προκαλεί διαστολή

των νεφρικών και στεφανιαίων αρτηριών.

Αγωνιστές με έμμεση δράση

Οι συμπαθομιμητικοί παράγοντες με έμμεση δράση προκαλούν απελευθέρωση

της αποθηκευμένης νορεπινεφρίνης.

Επειδή αυτά τα φάρμακα δρουν με την απελευθέρωση της αποθηκευμένης

νορεπινεφρίνης, τα αποτελέσματα τους είναι διάσπαρτα και μη εξειδικευμένα. Η

εφεδρίνη και η φαινυλοπροπανολαμίνη χρησιμοποιούνται ως ρινικά

αποσυμφορητικά. Η φαινυλοπροπανολαμίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για

καταστολή της όρεξης.

Η αμφεταμίνη και τα παράγωγα της, d-threo-μεθυλοφαινιδάτη

(dexmethylphenidate) και μεθυλοφαινιδάτη, διεγείρουν το κεντρικό νευρικό

σύστημα και χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της ελλειμματικής

προσοχής/υπερκινητικότητας (ADHD) σε παιδιά.

70

Η αμφεταμίνη και τα παράγωγα της είναι έμμεσης δράσης συμπαθομιμητικές

ουσίες, οι οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί λόγω των ψυχοδιεργετικών τους ιδιοτήτων.

Η υπνηλία της ναρκοληψίας έχει αντιμετωπιστεί με τη μεθυλοφαινιδάτη, αλλά ένα

νεότερο φάρμακο, η μοδαφινίλη είναι πλέον διαθέσιμο. Ο μηχανισμός δράσης της

μοδαφινίλης είναι ασαφής.

Επίδραση της νορεπινεφρίνης, της επινεφρίνης και της ισοπροτερενόλης στο

καρδιαγγειακό σύστημα

Πριν ολοκληρωθεί η παρουσίαση των αδρενεργικών αγωνιστών, είναι χρήσιμο να

εξεταστούν οι δράσεις της επινεφρίνης, της νορεπινεφρίνης και της ισοπροτερενόλης

στο καρδιαγγειακό σύστημα. Χρήσιμο είναι να ληφθούν υπόψη τα αποτελέσματα

αυτών των παραγόντων στον καρδιακό ρυθμό, στην καρδιακή απόδοση, στην ολική

περιφερική αντίσταση και στη μέση αρτηριακή πίεση.

Η νορεπινεφρίνη αυξάνει την ολική περιφερική αντίσταση και τη μέση αρτηριακή

πίεση.

Διαμέσου της διέγερσης των α υποδοχέων, η νορεπινεφρίνη προκαλεί

αγγειοσυστολή, η οποία τελικώς οδηγεί σε αύξηση της αντίστασης και της πίεσης. Η

αύξηση στην πίεση του αίματος προκαλεί αντανακλαστική αύξηση της

παρασυμπαθητικής δράσης στην καρδιά, δηλαδή μειώνει το ρυθμό της καρδιάς.

Επομένως, ο ρυθμός της καρδιάς συχνά μειώνεται μετά τη χορήγηση νορεπινεφρίνης

παρόλη την άμεση δράση των β1 υποδοχέων.

Η επινεφρίνη κυρίως επιδρά στην καρδιά μέσω των β1 υποδοχέων, προκαλώντας

αύξηση του καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής.

Παρόλο που η επινεφρίνη ενεργοποιεί όλους τους α και β υποδοχείς, εάν

χορηγείται συστηματικά, τα αποτελέσματα της επικρατούν σε αυτά επί της καρδιάς.

Αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό, τον εγκεφαλικό όγκο και την καρδιακή παροχή. Τα

αποτελέσματα της επινεφρίνης στην πίεση του αίματος και στην περιφερική

αντίσταση είναι δοσοεξαρτώμενα. Σε χαμηλές δόσεις υπάρχει μία πτώση στην

περιφερική αντίσταση ως αποτέλεσμα της αγγειοδιαστολής στους σκελετικούς μύες

71

(αποτέλεσμα των β2). Σε υψηλότερες δόσεις υπάρχει αγγειοσυστολή (α1) η οποία

εξισορροπεί την αγγειοδιαστολή (β2) έχοντας ως αποτέλεσμα μια πιθανά ελάχιστη ή

και καμία μεταβολή στην περιφερική αντίσταση. Σε ακόμα υψηλότερες δόσεις, η

αγγειοσυστολή (α1) θα επικρατήσει έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση της

περιφερικής αντίστασης και της πίεσης του αίματος.

Σχήμα 9.4 Η επίδραση ενδοφλέβιας έγχυσης 3 διαφορετικών φαρμάκων στο ρυθμό της καρδιάς, στην

αρτηριακή πίεση (συστολική και διαστολική) και στην περιφερική αγγειακή αντίσταση. Τα φάρμακα

χορηγήθηκαν κατά τη διάρκεια του χρόνου που υποδεικνύουν οι διακεκκομένες γραμμές. Ποιό

γράφημα αντιπροσωπεύει τις δράσεις της επινεφρίνης, της νορεπινεφρίνης και της ισοπροτερενόλης;

Η ισοπροτερενόλη προκαλεί σημαντική μείωση στην ολική περιφερική αντίσταση

και αυξάνει τον καρδιακό ρυθμό και την καρδιακή παροχή.

Η ισοπροτερενόλη είναι ένας αγωνιστής σε όλους τους β υποδοχείς. Προκαλεί

διαστολή στα αρτηρίδια των σκελετικών μυών (β2), προκαλώντας μείωση της

περιφερικής αντίστασης. Η ισοπροτερενόλη επίσης δρα στους β1 υποδοχείς στην

καρδιά, έχοντας ως αποτέλεσμα την αύξηση του καρδιακού ρυθμού και του

εγκεφαλικού όγκου.

72

Κεφάλαιο 10: Αδρενεργικοί ανταγωνιστές

Οι δράσεις του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μπορούν να εμποδιστούν

είτε μειώνοντας τη συμπαθητική δραστηριότητα από τον εγκέφαλο, αναστέλλοντας

την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης από τις απολήξεις, είτε αποκλείοντας τους

μετασυναπτικούς υποδοχείς. Οι αδρενεργικοί ανταγωνιστές μειώνουν την

αποτελεσματικότητα της νευρικής διέγερσης του συμπαθητικού. Πιο συχνά, οι

υποδοχείς των ανταγωνιστών διαιρούνται σε δύο ομάδες, τους α υποδοχείς και τους

β υποδοχείς.

Κεντρικοί αποκλειστές

Οι α2 αγωνιστές μειώνουν τη συμπαθητική νευρική δραστηριότητα και

χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της υπέρτασης.

Η επίδραση των α2 αγωνιστών έχει ως αποτέλεσμα την ταυτόχρονη αναστολή

και της συμπαθητικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο και της απελευθέρωσης της

νορεπινεφρίνης από τις νευρικές απολήξεις. Έχουμε ήδη καταγράψει ένα από αυτά

τα φάρμακα, την κλονιδίνη. Υπάρχουν τουλάχιστον 2 ακόμα: guanabenz και

guanfacine. Η α–μεθυλ-ντόπα (3,4 διυδροξυφαινυλαλανίνη) μεταβολίζεται σε α-

μεθυλονορεπινεφρίνη, η οποία είναι επίσης α2 αγωνιστής. Λόγω του ότι, οι α2

αγωνιστές μειώνουν το αποτέλεσμα από τον εγκέφαλο στο συμπαθητικό νευρικό

σύστημα, χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της υπέρτασης. Ένας άλλος κεντρικός

α2 αγωνιστής είναι, η τιζανιδίνη, που χρησιμεύει στην αντιμετώπιση της

σπαστικότητας.

α-Αποκλειστές

Πολλές ενώσεις, εκτός από την κύριά τους δράση, αποκλείουν επιπλέον τους α

αδρενεργικούς υποδοχείς. Για παράδειγμα, τα αντιψυχωσικά φάρμακα έχουν

ιδιότητες α- ανταγωνιστων. Στην περίπτωση των αντιψυχωσικών, αυτές οι ιδιότητες

θεωρούνται ως ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα φάρμακα που θα αναλύσουμε σε αυτό

το κεφάλαιο έχουν ως κύρια δράση τους να αποκλείουν τους α υποδοχείς.

73

Οι περισσότεροι από τους α αδρενεργικούς αποκλειστές προκαλούν

αγγειοδιαστολή, μειώνοντας έτσι την πίεση του αίματος.

Η αγωνιστική δράση στους α υποδοχείς έχει ως αποτέλεσμα την

αγγειοδιαστολή. Ο αποκλεισμός των α υποδοχέων ελαττώνει τον συμπαθητικό τόνο

των αιμοφόρων αγγείων (αγγειοδιαστολή) και προκαλεί ελάττωση της περιφερικής

αγγειακής αντίστασης. Για παράδειγμα, η δράση του συμπαθητικού νευρικού

συστήματος σχετίζεται κυρίως με τη διατήρηση της πίεσης του αίματος όταν ένα

άτομο είναι όρθιο, σε αντιδιαστολή με όταν είναι σε ύπτια θέση. Γι’ αυτόν το λόγο, οι

α-αποκλειστές οδηγούν σε μεγαλύτερη μείωση της πίεσης του αίματος σε όρθια

θέση. Αυτό ονομάζεται ορθοστατική υπόταση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των α-αποκλειστών είναι άμεσα σχετιζόμενες με τον

αποκλεισμό των α υποδοχέων.

Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ορθοστατική υπόταση και η

αντανακλαστική ταχυκαρδία.

Στο Κεφάλαιο 9, εξετάστηκαν σύντομα οι υπότυποι των α υποδοχέων.

Υπάρχουν φάρμακα που είναι εκλεκτικοί αποκλειστές των α1 υποδοχέων και άλλα

που είναι εκλεκτικοί αποκλειστές των α2 υποδοχέων. Όπως φαίνεται στο παρακάτω

σχεδιάγραμμα, η φαιντολαμίνη και η τολαζολίνη είναι ίσης αποτελεσματικότητας

στους α1 και α2 υποδοχείς, ενώ η φαινοξυβενζαμίνη είναι περισσότερο

αποτελεσματική στους α1 από ότι στους α2 υποδοχείς. Τα υπόλοιπα φάρμακα που

αναλύονται στο σχήμα είναι εκλεκτικά για τους α1 υποδοχείς. Σημειώστε ότι όλα τα

ονόματα στη συγκεκριμένη ομάδα έχουν την κατάληξη –αζοσίνη.

Όλοι οι α-αποκλειστές είναι αναστρέψιμοι αναστολείς των α υποδοχέων, εκτός της

φαινοξυβενζαμίνης, η οποία είναι μη αναστρέψιμη.

Τα φάρμακα που έχουν την κατάληξη –αζοσίνη, όπως η πραζοσίνη,

χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της υπέρτασης.

74

Εξαιτίας της εκλεκτικότητας στους α1 υποδοχείς, η πραζοσίνη και τα παράγωγά

της (τεραζοσίνη, δοξαζοσίνη και τριμαζοσίνη) έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες

ενέργειες. Η υοχιμβίνη είναι εκλεκτικός ανταγωνιστής των α2 υποδοχέων. Δεν

χρησιμοποιείται κλινικά.

Η ταμσουλοσίνη είναι ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του α1Α υποδοχέα και

χρησιμοποιείται στη συμπτωματική αντιμετώπιση της καλοήθους υπερτροφίας

προστάτη.

------------------------------------------------ = ---------------------------------------------------

α1 α2

Πραζοσίνη φαινοξυβενζαμίνη φαιντολαμίνη Υοχυμβίνη

Τεραζοσίνη τολαζοσίνη

Δοξαζοσίνη

Τριμαζοσίνη

Σχήμα 10.1 Σχετική συγγένεια των διάφορων ανταγωνιστών για τους α υποδοχείς.

Επειδή οι α1 υποδοχείς μεσολαβούν στη συστολή του ουροποιητικού

συστήματος, οι α1 ανταγωνιστές, όπως η αλφουζοσίνη, ελαττώνουν τον τόνο των

λείων μυϊκών ινών του αυχένα της ουροδόχου κύστης και του προστάτη και

βελτιώνουν την ουρική ροή σε ασθενείς με καλοήθη υπερτροφία του προστάτη. Ο

υπότυπος των α1 υποδοχέων που βρίσκονται στην ουροποιητική οδό είναι οι α1Α

υποδοχείς. Οι ανταγωνιστές αυτών των α1Α υποδοχέων μειώνουν τις ανεπιθύμητες

ενέργειες στο καρδιαγγεικό σύστημα και ιδιαιτέρως την ορθοστατική υπόταση.

β-Αποκλειστές

Οι β1 υποδοχείς βρίσκονται στη καρδιά και η δράση τους οδηγεί στην αύξηση

του καρδιακού ρυθμού και της συσταλτικότητας. Οι β2 υποδοχείς βρίσκονται στους

λείους μύες της αναπνευστικής οδού, στη μήτρα και στα κύτταρα του αίματος. Η

δράση τους οδηγεί στη χάλαση των λείων μυών.

75

Θυμηθείτε ότι:

β1= καρδιά. Οι ανταγωνιστές οδηγούν σε μείωση του καρδιακού ρυθμού

β2= σύσπαση λείων μυών. Οι ανταγωνιστές τη μειώνουν.

Αυτό το αποτέλεσμα οδηγεί σε σύσπαση των βρόγχων, η οποία ίσως είναι

επικίνδυνη σε ασθενείς με άσθμα.

Οι δράσεις των β-αποκλειστών στην πίεση του αίματος είναι περίπλοκες. Η

χρόνια χορήγηση β αποκλειστών θα μειώσει την πίεση του αίματος σε άτομα με

υψηλή πίεση. Ο μηχανισμός δεν έχει κατανοηθεί πλήρως.

Οι β-αποκλειστές έχουν ευρεία χρήση επί των καρδιακών αρρυθμιών, της

στηθάγχης και της υπέρτασης.

Οι β-αποκλειστές χρησιμοποιούνται επίσης στην αντιμετώπιση του

υπερθυρεοειδισμού, στο γλαύκωμα, στις ημικρανίες και στο άγχος.

Οι β-αποκλειστές θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν με προσοχή σε ασθενείς με

διαβήτη.

Τα μεταβολικά αποτελέσματα της διέγερσης του συμπαθητικού (γλυκόλυση,

γλυκονεογένεση, λιπόλυση) είναι απόρροια της επίδρασης επί των β υποδοχέων. Σε

περίπτωση υπογλυκαιμίας (χαμηλή γλυκόζη αίματος), το συμπαθητικό νευρικό

σύστημα διεγείρει την αύξηση της γλυκόζης στο αίμα μέσω των β υποδοχέων.

Αναστέλλοντας αυτήν την απόκριση με έναν β αποκλειστή, θα διατηρηθεί η γλυκόζη

στο αίμα σε χαμηλά επίπεδα. Επίσης, η αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού

ρυθμού που συμβαίνει σε απόκριση της υπογλυκαιμίας αναστέλλεται και από τους

β-αποκλειστές. Πολλοί διαβητικοί παρατηρούν μια μείωση στη γλυκόζη του αίματος

από την αντανακλαστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού.

Οι μη ειδικοί αποκλειστές επιδρούν τόσο στους β1, όσο και στους β2 υποδοχείς,

ενώ οι β1 εκλεκτικοί ανταγωνιστές συχνά αναφέρονται ως καρδιοεκλεκτικοί.

76

Οι περισσότεροι β υποδοχείς στην καρδιά είναι β1 υποδοχείς. Για αυτόν το λόγο

τα φάρμακα που είναι εκλεκτικά για τους β1 υποδοχείς αναφέρονται ως

καρδιοεκλεκτικά.

ΜΗ ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ

ΠΡΟΠΡΑΝΟΛΟΛΗ

ΚΑΡΤΕΟΛΟΛΗ

ΛΕΒΟΜΠΟΥΝΟΛΟΛΗ

ΝΑΔΟΛΟΛΗ

ΠΕΝΒΟΥΤΟΛΟΛΗ

ΠΙΝΔΟΛΟΛΗ

ΤΙΜΟΛΟΛΗ

ΚΑΡΔΙΟΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ (β1 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ)

ΑΚΕΒΟΥΤΟΛΟΛΗ

ΑΤΕΝΟΛΛΟΛΗ

ΒΗΤΑΞΟΛΟΛΗ

ΒΙΣΟΠΡΟΛΟΛΗ

ΕΣΜΟΛΟΛΗ

ΜΕΤΟΠΡΟΛΟΛΗ

Σχήμα 10.2 Συνοπτική παρουσίαση των μη εκλεκτικών και β1-εκλεκτικών ανταγωνιστών.

Εκτός της εκλεκτικότητας αυτών των υποδοχέων, τα φάρμακα αυτά ποικίλουν στη

διάρκεια της δράσης και του μεταβολισμού.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων, κατά κύριο λόγο, σχετίζονται

άμεσα με τη δράση των β-αποκλειστών.

Οι β-αποκλειστές μπορούν να προκαλέσουν βρογχόσπασμο, μείωση του

καρδιακού ρυθμού και της καρδιακής παροχής. Αυτές οι ενέργειες μπορούν να

συμπεριληφθούν στις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Μερικοί β- αποκλειστές έχουν εγγενή συμπαθητικομιμητική δράση. Αυτό σημαίνει

ότι έχουν μερική δράση αγωνιστών ακόμα και αν ταξινομούνται ως β-αποκλειστές.

Αυτά τα φάρμακα συνδέονται με τους β υποδοχείς. Σε έλλειψη μεγάλης

ποσότητας ανταγωνιστικών κατεχολαμινών, οι β-αποκλειστές έχουν μικρή δράση

στους υποδοχείς. Ωστόσο, όταν υπάρχει μεγάλη ποσότητα κατεχολαμινών, αυτά τα

φάρμακα αποκλείουν τους υποδοχείς από εκτενέστερη δράση των κατεχολαμινών.

Έτσι, ίσως είναι καλύτερα να τους κατατάξουμε ως μερικούς αγωνιστές με υψηλή

77

συγγένεια για τον υποδοχέα. Είναι σημαντικό να κατανοηθεί ότι μερικοί β

αποκλειστές έχουν εγγενή συμπαθητικομιμητική δράση.

Μικτή δράση αποκλειστών (α και β αποκλειστές)

Μερικά φάρμακα έχουν μικτή δράση, είναι α αλλά και β αποκλειστές. Το

παλαιότερο από αυτά είναι η λαβεταλόλη (labetalol). Προσοχή στο γεγονός ότι η

λαβεταλόλη δεν τελειώνει σε –ολόλη αλλά σε -αλόλη. Έτσι, η λαβεταλόλη είναι

διαφορετική από τους άλλους β αποκλειστές.

Η λαβεταλόλη έχει μικτή δράση ως α και β αποκλειστής.

Λόγω της αναλογίας της β προς την α δράση, η λαβεταλόλη ταξινομείται πιο

συχνά ως αναστρέψιμος β αποκλειστής με μερική δράση α-αποκλειστή.

Ένας νεότερος ανταγωνιστής με μικτή δράση είναι η καρβεδιλόλη (carvedilol).

Ταξινομείται ως μη εκλεκτικός β αποκλειστής με μη εγγενή συμπαθητικομιμητική

δράση και ως α1 αποκλειστής. Σε αυτήν την περίπτωση, η κατάληξη –ιλόλη παρέχει

ένα στοιχείο για τη διαφορετική δράση του φαρμάκου.

ΦΑΡΜΑΚΟ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑ

ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ

ΧΡΗΣΕΙΣ

Προπρανολόλη β1 β2 Υπέρταση, γλαύκωμα, ημικρανία, υπερθυρεο-

ειδισμός, στηθάγχη, έμφραγμα μυοκαρδίου

Ναδολόλη

Τιμολόλη

β1 β2 Γλαύκωμα, υπέρταση

Ακεβουταλόλη

Ατενολόλη

Εσμολόλη

Μετοπρολόλη

β1 Υπέρταση

Πινδολόλη β1 β2 Υπέρταση

Καρβεδιλόλη

Λαβεταλόλη

α1 β1 β2 Υπέρταση, συμφορητική καρδιακή

ανεπάρκεια

Σχήμα 10.3: Συνοπτικός πίνακας β-αδρενεργικών αγωνιστών

78

ΜΕΡΟΣ III: Φάρμακα που δρουν στο καρδιαγγειακό σύστημα

Κεφάλαιο 11: Αντιϋπερτασικά φάρμακα

Υπέρταση

• Ορισμός = Συστολική Αρτηριακή Πίεση (ΣΑΠ) > 140 mm Hg / Διαστολική

Αρτηριακή Πίεση (ΔΑΠ) > 90mm Hg

• Οφείλεται σε αυξημένο τόνο των λείων μυών των περιφερικών αγγείων που

έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη αντίσταση των αρτηριδίων και τη μειωμένη

χωρητικότητα του φλεβικού συστήματος

• Συχνότητα εμφάνισης: 15% του πληθυσμού των Η.Π.Α

• Κατηγορίες υπέρτασης:

- Φυσιολογική = ΣΑΠ/ΔΑΠ: <120/<80

- Προ-υπέρταση = ΣΑΠ/ΔΑΠ: 120-139/80-89

- Υπέρταση σταδίου 1 = ΣΑΠ/ΔΑΠ: 140-159/90-99

- Υπέρταση σταδίου 2= ΣΑΠ/ΔΑΠ:≥ 160/ ≥ 100

Υψηλή πίεση του αίματος (υπέρταση) προκαλείται όταν η πίεση στο αίμα είναι

συγκριτικά μεγάλη για το διαθέσιμο χώρο στα κύτταρα του αίματος. Ο έλεγχος της

πίεσης του αίματος είναι περίπλοκος και περιλαμβάνει την αγγειακή, την καρδιακή

και τη νεφρική φυσιολογία.

Μέση αρτηριακή πίεση= καρδιακή παροχή x περιφερική αντίσταση

Η ποσοστιαία εξίσωση θα πρέπει να είναι γνωστή από τη φυσιολογία. Σύμφωνα

με αυτήν την εξίσωση, η μείωση είτε της καρδιακής παροχής, είτε της περιφερικής

αντίστασης, θα επιφέρει μείωση στην πίεση του αίματος. Αντίστροφα, εάν

παρουσιάζεται υψηλή πίεση αίματος, τότε θα πρέπει να έχει αυξηθεί μία από τις δύο

παραμέτρους.

Ποικίλοι είναι οι παράγοντες, που αυξάνουν την καρδιακή παροχή,

συμπεριλαμβανομένης της αύξησης του καρδιακού ρυθμού, της αύξησης της

79

συσταλτικότητας και της αύξησης της κατακράτησης του νατρίου και του νερού. Η

αγγειοσυστολή αυξάνει την περιφερική αντίσταση. Στόχος της αντιϋπερτασικής

θεραπείας είναι να μειωθεί ένας ή περισσότεροι από αυτούς τους παράγοντες.

Μηχανισμοί ελέγχου υπέρτασης

Α. Τασεοϋποδοχείς και συμπαθητικό νευρικό σύστημα

Τα τασεοαντανακλαστικά (τα οποία έχουν σχέση με το συμπαθητικό νευρικό

σύστημα - ΣΝΣ) επιδρούν στην ταχεία ρύθμιση της αρτηριακή πίεσης. Η μειωμένη

αρτηριακή πίεση λειτουργεί ως ερέθισμα για τους τασεοϋποδοχείς (baroreceptors)

στο αορτικό τόξο και στους καρωτιδικούς κόλπους, οι οποίοι στέλνουν λιγότερες

ώσεις στα καρδιαγγειακά κέντρα στο νωτιαίο μυελό, με αποτέλεσμα την

αγγειοσύσπαση και την αύξηση της καρδιακής παροχής.

Β. Σύστημα ρενίνης - αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης

Η ρενίνη απελευθερώνεται από τους τασεοϋποδοχείς του νεφρού ως απόκριση

στη μειωμένη αρτηριακή πίεση. Η ρενίνη μετατρέπει το αγγειoτασινογόνο σε

αγγειοτασίνη ǀ και αυτή με τη σειρά της (με την παρουσία του μετατρεπτικού ενζύμου

της αγγειτασίναης - ΜΕΑ) μετατρέπεται σε αγγειοτασίνη ΙΙ, η οποία είναι ισχυρός

αγγειοσυσταλτικός παράγοντας στην κυκλοφορία. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η

αύξηση της αρτηριακής πίεσης και η διέγερση της έκκρισης αλδοστερόνης.

Στρατηγικές θεραπείες

Α. Εξατομικευμένη αγωγή

Παραδείγματα

Οι ασθενείς που ανήκουν στη μαύρη φυλή, έχουν καλή απόκριση στα

διουρητικά και στους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου. Επίσης, οι ηλικιωμένοι

αποκρίνονται καλά σε αναστολείς διαύλων ασβεστίου και αναστολείς ΜΕΑ.

Β. Συμμόρφωση του ασθενούς στην αντιϋπερτασική θεραπεία

Η θεραπεία συχνά δεν πραγματοποιείται σωστά λόγω του ότι ο ασθενής δεν

συμμορφώνεται σε αυτή. Επειδή πρόκειται για ασυμπτωματική πάθηση, ο στόχος της

θεραπείας είναι κυρίως η πρόληψη των συνεπειών της νόσου, και σε μικρότερο

80

βαθμό, η ανακούφιση άλλων πιθανών ενοχλήσεων (π.χ. μείωση libido, ανικανότητα

σε άρρενες κτλ).

Τα διουρητικά χρησιμοποιούνται στη μείωση της πίεσης του αίματος. Τα

φάρμακα παρεμβαίνουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, το οποίο σχετίζεται

στενά με την ισορροπία του νατρίου και του νερού στο σώμα. Τελικά, τα φάρμακα

αυτά μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη μείωση της δράσης της περιφερικής

αντίστασης ή της καρδιακής παροχής. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με αγγειοδιαστολή

ή χρησιμοποιώντας παράγοντες που αναστέλλουν τη δράση στο ΣΝΣ.

1. ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

Α. ΘΕΙΑΖΙΔΕΣ

Β. ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΓΚΥΛΗΣ

Γ. ΠΡΟΣΤΑΤΕΥΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΚΑΛΙΟΥ (ΚΑΛΙΟΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ)

2. ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΡΟΥΝ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΡΕΝΙΝΗΣ –ΑΓΓΓΕΙΟΤΕΝΣΙΝΗΣ

Α. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΕΑ

Β. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΑΓΓΕΙΟΤΑΣΙΝΗΣ ǁ

Γ. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΛΔΟΣΤΕΡΟΝΗΣ

3 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΜΕΙΩΝΟΥΝ ΤΗΝ ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΑΓΓΕΙΑΚΗ ΑΝΤΙΣΤΑΣΗ Ή ΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ

ΠΑΡΟΧΗ

Α. ΑΓΓΕΙΟΔΙΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΑΜΕΣΗΣ ΔΡΑΣΗΣ

1. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

2. ΝΙΤΡΩΔΗ

Β. ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΑΘΗΤΙΚΟΥ ΝΣ (ΚΕΝΤΡΙΚΩΣ ΔΡΩΝΤΑ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ)

1. α- ΚΑΙ β- ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ (a- και b- blockers)

2. ΚΛΟΝΙΔΙΝΗ

Σχήμα 11.1 Κατηγοριοποίηση αντιυπερασικών φαρμάκων.

Είναι πιο εύκολο να ταξινομηθούν τα αντιϋπερτασικά φάρμακα με βάση τον

μηχανισμό δράσης τους. Μερικά από αυτά τα φάρμακα είναι επίσης χρήσιμα στην

αντιμετώπιση της στηθάγχης και της καρδιακής ανεπάρκειας.

81

Διουρητικά

Τα φάρμακα που αυξάνουν τον όγκο των ούρων ονομάζονται διουρητικά. Τα

διουρητικά διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της υψηλής αρτηριακής

πίεσης και συχνά χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με άλλες κατηγορίες

αντιϋπερτασικών φαρμάκων. Από άποψη φυσιολογίας είναι αναστολείς μεταφοράς

ιόντων στον νεφρό. Υπάρχουν 3 βασικές ομάδες διουρητικών, οι οποίες έχουν πάρει

το όνομα τους από τη δομή και τη δράση τους: θειαζιδικά διουρητικά, διουρητικά

αγκύλης, και διουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου (καλιοσυντηρητικά). Οι

δύο πρώτες κατηγορίες προκαλούν απώλεια καλίου, ιδιότητα που αποτελεί και την

κύρια ανεπιθύμητη ενέργειά τους.

ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ

ΧΛΩΡΟΘΕΙΑΖΙΔΗ

ΥΔΡΟΧΛΩΡΟΘΕΙΑΖΙΔΗ

ΧΛΩΡΟΘΑΛΙΔΟΝΗ

ΜΕΤΟΛΑΖΟΝΗ

ΙΝΔΑΠΑΜΙΔΗ

ΥΔΡΟΦΛΟΥΜΕΘΕΙΑΖΙΔΗ

ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΤΗΣ ΑΓΚΥΛΗΣ

ΦΟΥΡΟΣΕΜΙΔΗ

ΒΟΥΜΕΤΑΝΙΔΗ

ΑΙΘΑΚΡΙΝΙΚΟ ΟΞΥ

ΤΟΡΣΕΜΙΔΗ

ΚΑΛΙΟΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΑ

ΣΠΙΡΟΝΟΛΑΚΤΟΝΗ

ΑΜΙΛΟΡΙΔΗ

ΤΡΙΑΜΤΕΡΕΝΗ

Πίνακας 11.1 Σύνοψη θειαζιδικών δουρητικών, διουρητικών αγκύλης και καλιοσυντηρητικών.

Η αναγνώριση του ονόματος είναι άκρως σημαντική σε αυτά τα φάρμακα. Αυτή η

αναγνώριση είναι πιο δύσκολη λόγω του ότι τα ονόματα αυτών των φαρμάκων δεν

έχουν την ίδια κατάληξη ή αρχή.

Τα θειαζιδικά διουρητικά αναστέλλουν την επαναπορρόφηση νατρίου και

χλωρίου στo παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle και στην αρχή του άπω

εσπειραμένου σωληναρίου. Αυτή η απώλεια των ιόντων αυξάνει τον όγκο των

ούρων που απεκκρίνεται.

Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι φάρμακα που επιλέγονται για την αντιμετώπιση

της ιδιοπαθούς υπέρτασης.

82

Σχήμα 11.2 Σημεία δράσεων διουρητικών. Τα διουρητικά της αγκύλης δρουν στο παχύ ανιόν σκέλος

της αγκύλης του Henle. Τα θειαζιδικά διουρητικά και τα καλιοσυντηρητικά δρουν στα άπω

εσπειραμένα σωληνάρια.

Η ιδιοπαθής υπέρταση είναι η νόσος με άγνωστης αιτιολογίας υψηλή

αρτηριακή πίεση. Τα θειαζιδικά διουρητικά συμβάλλουν στη μείωση της

θνησιμότητας σε ασθενείς με υπέρταση. Οι επιδράσεις των θειαζιδικών διουρητικών

δεν είναι αποκλειστικά υπεύθυνες για την αποτελεσματικότητά τους ως

αντιϋπερτασικά.

Τα θειαζιδικά διουρητικά είναι πιθανό να προκαλέσουν υποκαλιαιμία.

Οι θειαζίδες δεν είναι διουρητικά προστατευτικά απώλειας καλίου.

Τα διουρητικά της αγκύλης αναστέλλουν την επαναρρόφηση του χλωρίου στην

αγκύλη του Henle.

Η δράση τους στην αγκύλη του Henle προσδίδει στα διουρητικά της αγκύλης το όνομά

τους. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την επαναρρόφηση του χλωρίου.

83

Τα διουρητικά της αγκύλης χρησιμοποιούνται ευρέως για να μειώσουν το

πνευμονικό οίδημα σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ).

Τα διουρητικά της αγκύλης χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση του

πνευμονικού οιδήματος λόγω της αποτελεσματικότητας και της άμεσης δράσης τους.

Τα διουρητικά της αγκύλης είναι επίσης χρήσιμα στην αντιμετώπιση των ασθενών με

υπέρταση, που προκαλείται από νεφρική ανεπάρκεια.

Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια των διουρητικών της αγκύλης είναι η υποκαλιαιμία.

Τα διουρητικά της αγκύλης είναι πλέον δραστικά σε σχέση με τα θειαζιδικά

διουρητικά. Αυτά είναι φάρμακα πρώτης γραμμής σε ασθενείς με χαμηλό

σπειραματικό ρυθμό. Μπορούν να προκαλέσουν ένα σύνολο μεταβολικών

ανωμαλιών, εκ των οποίων η πιο κοινή, είναι η υποκαλιαιμία. Η αφυδάτωση μπορεί

να είναι επίσης ένα πρόβλημα. Τελικά, αυξάνουν την τοξικότητα των φαρμάκων που

προκαλούν βλάβη στο αυτί (ωτοτοξικότητα) και στον νεφρό (νεφροτοξικότητα).

Τα προστατευτικά διουρητικά της απώλειας καλίου (καλιοσυντηρητικά)

προκαλούν απέκκριση νατρίου και διατήρηση καλίου μέσω της δράσης στο άπω

σωληνάριο. Η σπιρονολακτόνη είναι ένας ανταγωνιστής της αλδοστερόνης (η

οποία προκαλεί κατακράτηση νατρίου).

Τα καλιοσυντηρητικά χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με άλλα

διουρητικά για τη διατήρηση της ισορροπίας του καλίου. Μπορούν να προκαλέσουν

υπερκαλιαιμία. Από μόνα τους τα καλιοσυντηρητικά δεν είναι πολύ δραστικά.

Φάρμακα που επεμβαίνουν με το σύστημα ρενίνης – αγγειοτενσίνης

Το σύστημα ρενίνης – αγγειοτασίνης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη

ρύθμιση της ισορροπίας των υγρών στο σώμα.

Αγγειοτασίνη – Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΜΕΑ)

Tο μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτασίνης, (είναι επίσης γνωστό και ως

πεπτιδυλο-διπεπτιδικη υδρολάση ή πεπτιδυλική διπεπτιδάση) μετατρέπει την

84

αγγειοτενσίνη ǀ σε αγγειοτενσίνη ǁ, η οποία αποτελεί ένα δραστικό αγγειοσυσταλτικό

και διεγείρει την έκκριση της αλδοστερόνης. Η αλδοστερόνη προάγει την

κατακράτηση νατρίου και νερού και την απέκκριση καλίου. Αυτό οδηγεί σε αύξηση

των αγγειακών υγρών και της περιφερικής αντίστασης.

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης αναστέλλουν τη

σύνθεση της αγγειοτασίνης ΙΙ.

Η αναστολή της σύνθεσης της αγγειοτασίνης ΙΙ οδηγεί τελικά σε μείωση της

αγγειοσύσπασης. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης

μειώνουν επίσης την έκκριση της αλδοστερόνης, με αποτέλεσμα την απώλεια νερού.

Οι εμπορικά διαθέσιμοι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης

καταγράφονται στον ακόλουθο πίνακα:

Αναστολείς ΜΕΑ

ΚΑΠΤΟΠΡΙΛΗ ΠΕΡΙΝΔΟΠΡΙΛΗ

ΕΝΑΛΑΠΡΙΛΗ ΤΡΑΝΔΟΛΑΠΡΙΛΗ

ΒΕΝΑΖΕΠΡΙΛΗ ΚΙΝΑΠΡΙΛΗ

ΦΟΣΙΝΟΠΡΙΛΗ ΡΑΜΙΠΡΙΛΗ

ΛΙΣΙΝΟΠΡΙΛΗ

Σχήμα 11.3 Σύνοψη αναστολέων του μετατροπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν ποικίλες χρήσεις, μία εκ των οποίων είναι να

διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην αντιμετώπιση ασθενών με υπέρταση και

καρδιακή ανεπάρκεια. Σε υπερτασικούς ασθενείς, οι αναστολείς του μετατρεπτικού

ενζύμου της αγγειοτασίνης μειώνουν την αρτηριακή πίεση, ενώ προκαλούν μικρή έως

και καμία αλλαγή στην καρδιακή παροχή. Η αντιϋπερτασική δράση των αναστολέων

ΜΕΑ προστίθεται στα αποτελέσματα πολλών άλλων φαρμάκων.

Αυτά τα φάρμακα είναι μερικώς χρήσιμα στην υπέρταση λόγω της αύξησης των

επιπέδων της ρενίνης. Λόγω του ότι δεν επηρεάζουν τα επίπεδα γλυκόζης, οι

αναστολείς ΜΕΑ είναι επίσης χρήσιμα φάρμακα στην αντιμετώπιση των διαβητικών

ασθενών με υπέρταση. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων είναι

85

πονοκέφαλος, ζάλη, κοιλιακός πόνος, σύγχυση, νεφρική ανεπάρκεια και

ανικανότητα. Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν πιθανώς να προκαλέσουν και βήχα.

Ανταγωνιστές των υποδοχέων της Αγγειοτασίνης ǁ

Όλα τα ονόματα των φαρμάκων που παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα

τελειώνουν σε –σαρτάνη. Δεν είναι σίγουρο όμως ότι τα νέα φάρμακα που

βρίσκονται υπό ανάπτυξη ότι θα έχουν τελικώς την ίδια κατάληξη.

ΚΑΝΤΕΣΑΡΤΑΝΗ

ΕΠΡΟΣΑΡΤΑΝΗ

ΛΟΣΑΡΤΑΝΗ

ΙΡΒΕΣΑΡΤΑΝΗ

ΟΛΜΕΣΑΡΤΑΝΗ

ΤΕΛΜΙΣΑΡΤΑΝΗ

ΒΑΛΣΑΡΤΑΝΗ

ΑΖΙΛΣΑΡΤΑΝΗ

Πίνακας 11.2 Σύνοψη των ανταγωνιστών των υποδοχέων αγγειοτασίνης ǁ.

Αυτά τα φάρμακα παρεμβαίνουν στη σύνδεση της αγγειοτασίνης ǁ με τον

υποδοχέα ΑΤ1. Είναι ουσίες μη πεπτιδικές, που προκαλούν ισχυρό συναγωνιστικό

ανταγωνισμό του υποδοχέα της αγγειοτασίνης τύπου 1.

Αυτά τα φάρμακα εμποδίζουν τη δράση στον υποδοχέα της αγγειοτασίνης.

Έτσι, οι δράσεις τους είναι παρόμοιες με τις δράσεις των αναστολέων ΜΕΑ. Οι

ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης δεν προκαλούν βήχα. Αυτά τα

φάρμακα είναι αποτελεσματικά σε χαμηλότερη αρτηριακή υπέρταση.

Εκλεκτικοί ανταγωνιστές των υποδοχέων της αλδοστερόνης

Η επλερόνη είναι ο πρώτος συναγωνιστικός ανταγωνιστής της αλδοστερόνης στον

υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών.

Η αλδοστερόνη προκαλεί κατακράτηση νατρίου και νερού και απέκκριση

καλίου, η οποία οδηγεί στην αύξηση του αγγειακού όγκου και της αγγειακής

αντίστασης. Εμποδίζοντας τη δράση του υποδοχέα της αλδοστερόνης, αυξάνεται η

απέκκριση του νατρίου στα ούρα.

86

Αναστολείς διαύλων ασβεστίου

Αυτοί οι παράγοντες διαφέρουν στη φαρμακοκινητική, στη δραστικότητα και

στην εκλεκτικότητα της δράσης. Τα ονόματα των αναστολέων των καναλιών

ασβεστίου όλα τελειώνουν σε –διπίνη, -μίλη ή –δίλη εκτός από τη διλτιαζέμη. Δεν θα

πρέπει να συγχέεται η διλτιαζέμη με τη διαζεπάμη (αγχολυτικό).

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΔΙΑΥΛΩΝ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

ΔΙΛΤΙΑΖΕΜΗ

ΝΙΦΕΔΙΠΙΝΗ

ΒΕΡΑΠΑΜΙΛΗ

ΑΜΛΟΔΙΠΙΝΗ

ΦΕΛΟΔΙΠΙΝΗ

ΙΣΡΑΔΙΠΙΝΗ

ΝΙΚΑΡΔΙΠΙΝΗ

ΝΙΣΟΛΔΙΠΙΝΗ

Πίνακας 11.3 Σύνοψη των αναστολέων διαύλων ασβεστίου.

Οι αναστολείς διαύλων ασβεστίου αναστέλλουν την είσοδο του ασβεστίου στα

κύτταρα. Προκαλούν μείωση στο μεταφορτίο.

Ο αγγειακός τόνος και η συστολή καθορίζονται κατά ένα μεγάλο μέρος από τη

διαθεσιμότητα του εξωκυτταρικού ασβεστίου. Όταν αναστέλλεται η είσοδος του

ασβεστίου μέσα στα λεία μυϊκά κύτταρα των αρτηριών, τα κύτταρα θα διασταλούν.

Η καρδιακή απόκριση στη μείωση της αγγειακής αντίστασης είναι ευμετάβλητη.

Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες των αναστολέων διαύλων ασβεστίου

(πονοκέφαλος, ζάλη, υπόταση κλπ.) σχετίζονται με την αγγειοδιαστολή.

Νιτρώδη

Σημειώνεται ότι όλα τα φάρμακα αυτής της ομάδας έχουν τις φράσεις νίτρο-,

νιτρικός ή νιτρώδης στο όνομα τους. Αυτό κάνει πιο εύκολη την ταυτοποίηση τους.

Τα νιτρώδη μειώνουν την αρτηριακή πίεση, αλλά εκτός από κάποιες ιδιαίτερες

περιπτώσεις, δεν χρησιμοποιούνται ευρέως στην αντιμετώπιση ασθενών με

υπέρταση. Έτσι, σε αυτό το κεφάλαιο παρουσιάζονται ως αγγειοδιαστολείς.

87

ΝΙΤΡΩΔΕΣ ΑΜΥΛΙΟ

ΝΙΤΡΟΓΛΥΚΕΡΙΝΗ

ΔΙΝΙΤΡΙΚΟΣ ΙΣΟΣΟΡΒΙΤΗΣ

ΜΟΝΟΝΙΤΡΙΚΟΣ ΙΣΟΣΟΡΒΙΤΗΣ

Σχήμα 11.4 Σύνοψη νιτρωδών.

Τα νιτρώδη διαστέλλουν τις αρτηρίες, επομένως ελαττώνουν τη συστηματική

αρτηριακή αντίσταση και μειώνουν το καρδιακό μεταφορτίο.

Παρόλο που γίνεται χρόνια χρήση αυτών των φαρμάκων, ο μηχανισμός της

δράσης τους δεν είναι εντελώς ξεκάθαρος. Πιστεύεται ότι αυτά τα φάρμακα δρουν,

αφού μετατραπούν σε μονοξείδιο του αζώτου. Το μονοξείδιο του αζώτου αυξάνει την

ενδοκυττάρια κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP), η οποία οδηγεί σε

χάλαση των λείων μυϊκών ινών. Σε υψηλότερες συγκεντρώσεις τα νιτρώδη μειώνουν

το μεταφορτίο.

Η νιτρογλυκερίνη είναι ο πιο συχνός αντιστηθαγχικός παράγοντας. Είναι ένα

φάρμακο εκλογής για την ανακούφιση από τον οξύ σπασμό στεφανιαίων αγγείων.

Η νιτρογλυκερίνη συχνά χορηγείται υπογλώσσια για άμεση έναρξη δράσης,

αλλά μπορεί να χορηγηθεί και διαδερμικά, με στόχο τη μεγαλύτερη διάρκεια δράσης.

Εάν ληφθεί από το στόμα, υπόκειται στο εκτεταμένο φαινόμενο πρώτης διόδου στο

ήπαρ. Για καλύτερη αποτελεσματικότητα κατά των στεφανιαίων αρτηριών θα πρέπει

να υπάρξει άμεση αγγειοδιαστολή στις στεφανιαίες αρτηρίες.

Ο δινιτρικός ισοσορβίτης είναι ένα χορηγούμενο διά του στόματος ενεργό νιτρώδες

φάρμακο, που έχει σχετικά μεγάλο χρόνο ημιζωής.

88

Το νιτροπρωσσικό νάτριο είναι αγγειοδιασταλτικό που χορηγείται με ενδοφλέβια

έγχυση σταθερού ρυθμού. Αυτό μεταβολίζεται με γρήγορο ρυθμό σε ιόντα

κυανίου.

Το νιτροπρωσσικό νάτριο χρησιμοποιείται σε επείγουσα κατάσταση

υπέρτασης, ώστε να μειώσει άμεσα την επικίνδυνη υψηλή αρτηριακή πίεση. Η πίεση

του αίματος μπορεί να ρυθμιστεί με μικρές αλλαγές στο ρυθμό ενδοφλέβιας

έγχυσης.

Ο πονοκέφαλος και η ορθοστατική υπόταση είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες

της χρήσης των νιτρωδών.

Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι άμεσα σχετιζόμενες με το μηχανισμό

δράσης των νιτρωδών (αγγειοδιαστολή). Η υπερβολική περιφερική αγγειοδιαστολή

οδηγεί σε ορθοστατική υπόταση (τα αιμοφόρα αγγεία δεν μπορούν να συσταλούν

και να διατηρήσουν σταθερή την πίεση του αίματος όταν ο άνθρωπος σηκώνεται

όρθιος), ενώ η διαστολή των αγγείων στον εγκέφαλο φαίνεται να οδηγεί σε

κεφαλαλγίες.

Άλλα άμεσα αγγειοδιασταλτικά

Υπάρχουν πολλοί παράγοντες που δρουν άμεσα στα λεία μυϊκά κύτταρα,

έχοντας ως αποτέλεσμα την αγγειοδιαστολή. Για τις συγκεκριμένες πληροφορίες που

δίνονται στο παρόν εγχειρίδιο για αυτά τα φάρμακα, το όνομα αναγνώρισης ως

αγγειοδιασταλτικά είναι από τα πιο σημαντικά στοιχεία.

Η υδραλαζίνη και η μινοξιδίλη προκαλούν διαστολή των αγγειακών λείων μυών.

Η αγγειοδιαστολή των αρτηριών και αρτηριδίων προέρχεται από τη μείωση της

πίεσης του αίματος, αλλά ο ακριβής μηχανισμός δράσης αυτών των φαρμάκων δεν

είναι ξεκάθαρος. Η μείωση της πίεσης του αίματος οδηγεί σε αντανακλαστική

ταχυκαρδία και αύξηση της καρδιακής παροχής. Αυτά τα φάρμακα αυξάνουν τη

89

συγκέντρωση ρενίνης στο πλάσμα. Η αντανακλαστική ταχυκαρδία μπορεί να

αποφευχθεί με τους β-αναστολείς (b-blockers). Τα διουρητικά μπορούν να

χρησιμοποιηθούν ενάντια στην κατακράτηση του νατρίου και του νερού.

Προσοχή: Η μινοξιδίλη προκαλεί προκαλεί διαστολή των αγγείων αντίστασης, αλλά

όχι των αγγείων χωρητικότητας (φλεβίδια). Επίσης προκαλεί υπερτρίχωση σε

ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα για τη θεραπεία της υπέρτασης. Το φάρμακο

επίσης διανέμεται και για την τοπική αντιμετώπιση της ανδρογενετικής αλωπεκίας

(φαλάκρας) με το εμπορικό όνομα Regaine.

Η φαινολδοπάμη (Fenoldopam) είναι ένας περιφερικός αγωνιστής των υποδοχέων

ντοπαμίνης που χρησιμοποιείται για την οξεία θεραπεία της σοβαρής υπέρτασης.

Η φαινολδοπάμη διαστέλλει τα νεφρικά και μεσεντέρια αγγεία, διατηρεί ή και

αυξάνει την νεφρική άρδευση, δρώντας ως εκλεκτικός αγωνιστής των ντοπαμίνης-1

υποδοχέων DA1.

α-και β-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ (a- and b- blockers)

Οι α1 ανταγωνιστές, όπως η πραζοσίνη, τεραζοσίνη και δοξαζοσίνη, διαστέλλουν

τις αρτηρίες και τις φλέβες. Προκαλούν χάλαση των αρτηριακών και φλεβικών

λείων μυϊκών ινών.

Υπενθυμίζουμε αναφορικά με τα φάρμακα του αυτόνομου νευρικού

συστήματος, ότι τα αγγεία βρίσκονται κυρίως υπό από τον έλεγχο των α υποδοχέων.

Οι α-αγωνιστές προκαλούν αγγειοσυστολή και οι α-ανταγωνιστές προκαλούν

αγγειοδιαστολή. Έτσι, οι α-ανταγωνιστές χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της

υπέρτασης. Η χρήση των α-αναστολέων συσχετίζεται με την ορθοστατική υπόταση,

κυρίως μετά την πρώτη δόση. Ο συνδυασμός των α1, β1 και β2 ανταγωνιστών, όπως

η λαβεταλόλη, διαστέλλει τα αγγεία (α1) χωρίς να προκαλέσει αντανακλαστική

αύξηση στον καρδιακό ρυθμό (β1).

Οι β–αναστολείς εμποδίζουν τη συμπαθητική διέγερση της καρδιάς.

90

Οι β-αναστολείς χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της υπέρτασης. Αυτοί

μειώνουν τον καρδιακό ρυθμό και την καρδιακή παροχή (β1) και επίσης μειώνουν την

απελευθέρωση της ρενίνης (β1). Έτσι, όπως και οι αναστολείς ΜΕΑ, οι β-αναστολείς

ίσως δεν είναι αποτελεσματικοί στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ασθενείς της

μαύρης φυλής.

Οι β-αναστολείς ίσως είναι μερικώς χρήσιμοι σε ασθενείς με στηθάγχη ή σε

ασθενείς με ημικρανίες.

ΜΕΡΙΚΟΙ b-blockers ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ

ΥΠΕΡΤΑΣΗΣ

Ατενολόλη

Βηταξολόλη

Καρτεολόλη

Μετοπρολόλη

Πενβουταλόλη

Ακεβουτολόλη

Εσμολόλη

Προπρανολόλη

Ναδολόλη

Τιμολόλη

Πινδολόλη

β1 ανταγωνιστής

β1 ανταγωνιστής

β1 ανταγωνιστής

β1 ανταγωνιστής

β1 ανταγωνιστής

β1 ανταγωνιστής με συμαπαθητικομιμητική

δράση

β1 ανταγωνιστής με συμπαθητικομιμητική

δράση

β1 και β2 ανταγωνιστής

β1 και β2 ανταγωνιστής

β1 και β2 ανταγωνιστής

β1 και β2 ανταγωνιστής με

συμπαθητικομιμητική δράση

Πίνακας 11.4 Σύνοψη β-αποκλειστών.

Τόσο οι β1 εκλεκτικοί, όσο και οι μη εκλεκτικοί β1 αναστολείς, έχουν επιτυχώς

χρησιμοποιηθεί στην υπέρταση.

91

Κλονιδίνη

Η μείωση δράσης στο συμπαθητικό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της

αρτηριακής πίεσης. Τρία φάρμακα δρουν κεντρικά: κλονιδίνη, μεθυλοντόπα (ή α-

μεθυλοντόπα) και guanabenz. Αξίζει να απομνημονευθούν τα τρία αυτά ονόματα ως

κεντρικώς δρώντα φάρμακα που μειώνουν την κεντρική αδρενεργική εκφόρτιση.

Η κλονιδίνη είναι ένας α2 αγωνιστής που μειώνει την κεντρική αδρενεργική

εκφόρτιση.

Αυτά τα φάρμακα μειώνουν την ολική περιφερική αντίσταση χωρίς να

μεταβάλουν την καρδιακή παροχή. Όπως πιθανώς μπορείτε να προβλέψετε, αυτά τα

φάρμακα δεν έχουν άμεσο αποτέλεσμα στους νεφρούς και μπορούν να

χρησιμοποιηθούν σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες

αυτών των φαρμάκων συμπεριλαμβάνουν ζάλη και ξηροστομία (μοιάζουν με τις

αντιχολινεργικές δράσεις).

92

Κεφάλαιο 12: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην ισχαιμική καρδιακή

νόσο και τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ).

Ισχαιμική καρδιακή νόσος

Στην ισχαιμική καρδιοπάθεια, η παροχή οξυγόνου στην καρδιά δεν είναι

αντίστοιχη με τις απαιτήσεις της. Συχνά αυτό σημαίνει ότι τα στεφανιαία αγγεία

έχουν μειωμένη διάμετρο, περιορίζοντας τη ροή του αίματος στην καρδιά.

Φαρμακολογικά, η αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου (καρδιοπάθεια)

εστιάζεται στη μείωση των «απαιτήσεων» του μυοκαρδίου σε οξυγόνο.

Για τη μείωση της ανάγκης του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, οι β-αναστολείς

(κεφάλαια 10 και 11), μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη ελάττωση του καρδιακού

ρυθμού και της συσταλτικότητας. Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου (κεφάλαιο

11) μειώνουν τη συστηματική αγγειακή αντίσταση και τη συσταλτικότητα του

μυοκαρδίου. Τα νιτρώδη (κεφάλαιο 11), προκαλούν φλεβική διαστολή και μειώνουν

το προφορτίο και τις ανάγκες της καρδιάς σε οξυγόνο. Τα αντιαιμοπεταλιακά

φάρμακα (κεφάλαιο 14), όπως η ασπιρίνη, εμποδίζουν τη δημιουργία θρόμβων στις

στεφανιαίες αρτηρίες. Τέλος, τα αντιϋπερλιπιδαιμικά φάρμακα (κεφάλαιο 15)

μειώνουν τον κίνδυνο εμφράγματος σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια.

Η στηθάγχη αντιμετωπίζεται με νιτρογλυκερίνη, αντιαιμοπεταλιακά και

αντιπηκτικά φάρμακα. Τέλος, το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου αντιμετωπίζεται με

θρομβολυτικούς παράγοντες (κεφάλαιο 14).

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (ΣΚΑ)

• Ορισμός: πρόκειται για μια πολύπλοκη διαταραχή, κατά την οποία η καρδιά

δεν μπορεί να αντλήσει επαρκή ποσότητα αίματος ώστε να ανταπεξέλθει στις

ανάγκες του σώματος

• Συμπτώματα: δύσπνοια, κόπωση, κατακράτηση υγρών

• Αιτία: μειωμένη ικανότητα της καρδιάς να πληρωθεί επαρκώς ή να εκτοξεύσει

το αίμα

Υποκείμενες αιτίες: στεφανιαία νόσος, υπέρταση, βαλβιδοπάθειες, διατατική

μυοκαρδιοπάθεια και συγγενείς καρδιοπάθειες

93

Η καρδιακή ανεπάρκεια λαμβάνει χώρα όταν η καρδιά δεν μπορεί πια να

τροφοδοτηθεί με αρκετό αίμα, έτσι ώστε να καλύψει τις ανάγκες του σώματος.

Ρόλος φυσιολογικών αντιρροπιστικών μηχανισμών

Η χρόνια ενεργοποίηση του συμπαθητικού ΝΣ και του άξονα ρενίνης -

αγγειοτασίνης - αλδοστερόνης έχει άμεση σχέση με την ανακατασκευή του

καρδιακού ιστού, με κύρια χαρακτηριστικά την απώλεια μυοκυττάρων, την

υπερτροφία και την ίνωση. Η αλλαγή στη γεωμετρία της καρδιάς (γίνεται πιο

σφαιρική) οδηγεί σε μείωση της ικανότητας της καρδιάς να λειτουργεί ως αντλία, σε

αύξηση της νευροχυμικής ενεργοποίησης και στη δημιουργία ενός επιβλαβούς

φαύλου κύκλου, ο οποίος αν δεν αντιμετωπιστεί, καταλήγει τελικά στο θάνατο.

Φυσιολογία της μυϊκής συστολής

Το μυοκάρδιο αποκρίνεται στη διέγερση με εκπόλωση της μεμβράνης. Έπειτα

επέρχεται η βράχυνση των συσταλτικών πρωτεϊνών και τέλος η χάλαση και η

επιστροφή στην κατάσταση ηρεμίας. Τα μυοκαρδιακά κύτταρα αλληλοσυνδέονται σε

ομάδες, οι οποίες αποκρίνονται στη διέγερση λειτουργώντας ως μία μονάδα και

τελικώς συστέλλονται όλα μαζί.

Δυναμικό ενέργειας

Διαιρείται σε 5 φάσεις:

• Φάση 0: Ταχεία άνοδος

- Άνοιγμα διαύλων Να+ και δημιουργία ταχέος ρεύματος προς τα έσω

- Απενεργοποίηση διαύλων Να+

- Αναστολή της αγωγής ρεύματος από αντιαρρυθμικούς παράγοντες (π.χ.

κινιδίνη)

• Φάση 1: Μερική επαναπόλωση (λόγω απενεργοποίησης διαύλων Να+ και

ενεργοποίησης διαυλων Κ+)

• Φάση 2: Επιπέδωση καμπύλης (ανοίγουν οι διαύλοι Cα+ και δημιουργείται

εκπολωτικό ρεύμα που εξισορροπεί την πολωτική εκροή Κ+)

94

• Φάση 3: Επαναπόλωση

- οι διαυλοι Cα++ κλείνουν, οι διαυλοι Κ+ ανοίγουν και δημιουργείται ρεύμα

προς τα έξω, που προκαλεί επαναπόλωση της μεμβράνης, αύξηση του Να+ και

απώλεια του Κ+

• Φάση 4: Ρεύμα προώθησης (σταδιακή αύξηση της διαπερατότητας της

μεμβράνης για το Να+, φέρει αυτομάτως το κύτταρο στον ουδό του επόμενου

δυναμικού ενέργειας)

Καρδιακή συστολή

Η δύναμη με την οποία συστέλλεται ο καρδιακός μυς εξαρτάται από τη

συγκέντρωση του ελεύθερου κυτταροπλασματικού Cα+. Ουσίες που αυξάνουν τα

επίπεδα Ca+ οδηγούν σε αύξηση της συστολής (ινότροπος δράση). Υπάρχουν δύο

πηγές όσον αφορά το ελεύθερο ενδοκυττάριο Cα+: α) εκτός κυττάρου και β) από το

σαρκοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια. Η απομάκρυνση του ελεύθερου

κυτταροπλασματικού Cα++ γίνεται από δύο διαφορετικές οδούς, την ανταλλαγή Να+

- Cα++ και την πρόσληψη Cα++ από το σαρκοπλασματικό δίκτυο και τα μιτοχόνδρια.

Λειτουργικά αντιρροπιστικά φαινόμενα

Ενεργοποιούνται τρεις αντισταθμιστικοί μηχανισμοί, οι οποίοι ενισχύουν την

καρδιακή παροχή, αλλά τελικά καταλήγουν σε περαιτέρω επιδείνωση της καρδιακής

λειτουργίας:

(1) Αυξημένη συμπαθητική δραστηριότητα

(2) Ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης – αγγειοτασίνης

(3) Μυοκαρδιακή υπερτροφία

• Αν οι αντισταθμιστικοί μηχανισμοί αποτύχουν ως προς την αποκατάσταση την

καρδιακής παροχής, τότε η καρδιακή ανεπάρκεια λέγεται μη αντιρροπούμενη.

Καρδιακές επιπτώσεις της καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ)

Η προκαθορισμένη θεραπεία των νοσηλευόμενων ασθενών γίνεται με τα

διουρητικά αγκύλης (κεφάλαιο 11) σε συνδυασμό με ένα αγγειοδιασταλτικό, το

95

οποίο δρα άμεσα. Κάποιες φορές ένα φάρμακο που αυξάνει τη συσταλτικότητα

προστίθεται ή χρησιμοποιείται στη θέση του αγγειοδιασταλτικού.

Η αντιμετώπιση της καρδιακής ανεπάρκειας στοχεύει στη μείωση του καρδιακού

έργου της καρδιάς, ελέγχοντας τη συμφόρηση υγρών και βελτιώνοντας τη

συσταλτικότητα του μυοκαρδίου.

Μείωση του καρδιακού έργου

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ΑΜΕΑ) ελαττώνουν

τα συμπτώματα της καρδιακής ανεπάρκειας, μειώνοντας το καρδιακό έργο.

Η επίτευξη της μείωσης του καρδιακού έργου μπορεί να είναι απλή, όπως με

μείωση της φυσικής δραστηριότητας. Φαρμακολογικά, μπορεί να χρησιμοποιηθούν

στη θεραπεία αγγειοδιασταλτικά. Οι ΑΜΕΑ (κεφάλαιο 11) συχνά χρησιμοποιούνται

σε αυτήν την περίπτωση. Οι τελευταίοι βελτιώνουν τα συμπτώματα, μειώνουν την

επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας και παρατείνουν την επιβίωση. Οι

ανταγωνιστές των υποδοχεών της αγγειοτασίνης II χρησιμοποιούνται επίσης.

Άλλα αγγειοδιασταλτικά μπορούν επίσης να μειώσουν το καρδιακό έργο.

Μελέτες έχουν δείξει ότι ο συνδυασμός υδραλαζίνης και δινιτρικού ισοσορβίτη

μπορεί να βελτιώσει την κατάσταση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια. Το

νιτροπρωσσικό νάτριο χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της οξείας καρδιακής

ανεπάρκειας διότι μειώνει το προφορτίο και το μεταφορτίο χωρίς να επηρεάζει τη

συσταλτικότητα.

Οι β-αναστολείς χρησιμοποιούνται επίσης στη θεραπεία του καρδιακού έργου.

Παρόλο που οι β-αναστολείς μπορούν να μειώσουν τη συσταλτικότητα, η μείωση στη

συμπαθητική διέγερση μπορεί να προκαλέσει μακροχρόνια οφέλη.

Η νεσιριτίδη είναι μια ανασυνδυασμένη μορφή του ανθρώπινου Β-τύπου του

νατριοδιουρητικού πεπτιδίου. Το Β–τύπου νατριουρητικό πεπτίδιο είναι μία φυσική

ορμόνη που παράγεται από την κοιλία. Προάγει τη νατριούρηση, τη διούρηση και την

αγγειοδιαστολή, αυξάνοντας παράλληλα τα επίπεδα της ενδοκυττάριας κυκλικής

μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP).

96

Έλεγχος της συσσώρευσης υγρών

Τα διουρητικά χρησιμοποιούνται σχεδόν πάντα για τον έλεγχο της απομάκρυνσης

των υγρών που συσσωρεύονται λόγω της καρδιακής ανεπάρκειας.

Η καρδιακή ανεπάρκεια σχετίζεται με την κατακράτηση νατρίου και νερού. Ο

έλεγχος της συσσώρευσης των υγρών μπορεί να ανακουφίσει τα συμπτώματα. Στην

πρώτη γραμμή άμυνας είναι η μείωση της πρόσληψης νατρίου από τη διατροφή. Τα

διουρητικά χρησιμοποιούνται για την ανακούφιση των συμπτωμάτων, δεν

σταματούν όμως την επιδείνωση της ασθένειας. Όλες οι κατηγορίες των διουρητικών

χρησιμοποιούνται και η κατάλληλη επιλογή τους εξαρτάται από τη συνολική κλινική

κατάσταση.

Βελτίωση της συσταλτικότητας

Καρδιακές γλυκοσίδες

Οι καρδιακές γλυκοσίδες αρχικά απομονώθηκαν από το φυτό Digitalis

purpurea, γεγονός που αντικατοπτρίζεται στα ονόματα τους – digitalis, digoxin και

digitoxin. Ο όρος digitalis είναι γενικός και συχνά χρησιμοποιείται όταν

αναφερόμαστε στο φάρμακο διγοξίνη.

Οι καρδιακές γλυκοσίδες (διγοξίνη και διγιτοξίνη) βελτιώνουν τη συσταλτικότητα

του μυοκαρδίου. Αυτές αναστέλλουν την Na+ - K+ - ATPαση.

Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την Na+– K+ – ΑΤΡαση και βελτιώνουν την

απελευθέρωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου από το σαρκοπλασματικό δίκτυο. Αυτή

η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου προκαλεί αύξηση στη συσταλτικότητα των

μυοκυττάρων της καρδιάς. Επιπλέον της χρήσης τους στη χρόνια καρδιακή

ανεπάρκεια, τόσο η digoxin (διγοξίνη) όσο και η digitoxin (διγιτοξίνη)

χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο της κοιλιακής ανταπόκρισης στην κολπική

97

μαρμαρυγή, αυξάνοντας την ευαισθησία του κολποκοιλιακού κόμβου στην

παρασυμπαθητική διέγερση. Έτσι, έχουν αντιαρρυθμική δράση (βλέπε κεφάλαιο 13).

Η διγοξίνη, συγκριτικά με τη διγιτοξίνη, έχει μικρότερο χρόνο ημιζωής, δεν έχει

μεταβολίτες, απορροφάται σε μικρότερο βαθμό από την γαστρεντερική οδό και

συνδέεται σε μικρότερο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Οι γλυκοσίδες της καρδιάς έχουν μικρό θεραπευτικό εύρος.

Όπως σημειώνεται στο κεφάλαιο 2, το θεραπευτικό εύρος είναι το LD50 που

διαχωρίζεται από το ED50. Το μικρό θεραπευτικό εύρος σημαίνει ότι η συγκέντρωση

στο πλάσμα, η οποία προκαλεί σοβαρή τοξικότητα (μπορεί να αποβεί σε θάνατο),

είναι μόνο ελαφρώς υψηλότερη από τη θεραπευτική δόση. Το θεραπευτικό εύρος

βρίσκεται μεταξύ 1,6 και 2,5 για τις καρδιακές γλυκοσίδες. Η τοξικότητα των

καρδιακών γλυκοσίδων είναι συχνότερη σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα καλίου στον

ορό. Αυτό είναι σημαντικό, επειδή πολλοί ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια

λαμβάνουν διγοξίνη και διουρητικά.

Η τοξικότητα από τις καρδιακές γλυκοσίδες μπορεί να εκδηλωθεί με:

Αρρυθμίες

Ανορεξία, ναυτία και διάρροια

Υπνηλία και κόπωση

Οπτικές ψευδαισθήσεις

Από αυτά τα τοξικά αποτελέσματα, οι αρρυθμίες μπορεί να θέσουν σε κίνδυνο τη ζωή

του ασθενούς.

Συμπαθητικομιμητικά

Αυτά τα φάρμακα αναλύθηκαν στο κεφάλαιο 9. Εδώ γίνεται μία γρήγορη

αναφορά. Η δοβουταμίνη χρησιμοποιείται στην αύξηση της καρδιακής παροχής σε

98

καρδιακή ανεπάρκεια και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της

καταπληξίας (E Η δοβουταμίνη έχει δράση α1 και β2 αγωνιστή, οι οποίοι παίζουν

σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της κύριας περιφερικής αγγειακής αντίστασης. Λόγω

του ότι χορηγείται μόνο ενδοφλέβια, η χρήση της είναι περιορισμένη.

Η ντοπαμίνη έχει αγωνιστική δράση στους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς και,

όπως η δοβουταμίνη, χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της οξείας καρδιακής

ανεπάρκειας.

Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η χρήση της ντοπαμίνης (αντί για

δοβουταμίνη), μπορεί να συμβάλει στη διατήρηση της ροής του αίματος στους

νεφρούς και τελικά στη νεφρική λειτουργία.

Η χορήγηση της ντοπαμίνης είναι επίσης περιορισμένη λόγω της ενδοφλέβιας οδού.

Αναστολείς φωσφοδιεστεράσης

Η ιναμρινόνη (εναλλακτικά αμρινόνη) και η μιλρινόνη αναστέλλουν τη

φωσφοδιεστεράση και αυξάνουν την ενδοκυτάρια συγκέντρωση της κυκλικής

μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στην καρδιά και τoυς αγγειακούς μύες. Αυτό

έχει ως αποτέλεσμα τη θετική ινότροπη δράση, όπως η αγγειοδιαστολή. Επιπλέον,

παρατηρείται μία μικρή αύξηση στον καρδιακό ρυθμό.

99

Κεφάλαιο 13: Αντιαρρυθμικά Φάρμακα

ΟΡΙΣΜΟΣ: Οι αρρυθμίες, δηλαδή οι ανωμαλίες στο φυσιολογικό ρυθμό της καρδιάς,

δημιουργούνται όταν υπάρχει δυσλειτουργία στο σύστημα της ηλεκτρικής

αγωγιμότητας. Η δυσλειτουργία μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αλλαγή στο

καρδιακό ρυθμό, στην ώθηση ή στη μετάδοση των ηλεκτρικών σημάτων μέσω του

καρδιακού μυ. Μη φαρμακολογικές προσεγγίσεις στις αρρυθμίες περιλαμβάνουν τη

χρήση βηματοδότη και εμφυτεύσιμων απινιδιστών (απινιδωτών).

• Συμπτώματα: βραδυκαρδία, ταχυκαρδία, ανταπόκριση σε ώσεις, που

παράγονται σε άλλες θέσεις εκτός του φλεβόκομβου ή που μεταδίδονται κατά μήκος

βοηθητικών οδών, που οδηγούν σε έκτοπες εκπολώσεις

• Κατανομή σε ομάδες (ανάλογα με την ανατομική θέση της ανωμαλίας):

κόλπος, κολποκοιλιακός κόμβος ή κοιλίες

Αιτίες αρρυθμιών (προέρχονται είτε από ανωμαλία στην παραγωγή του ερεθίσματος, είτε από

ελάττωμα στην αγωγή του ερεθίσματος)

(1) Ανώμαλος αυτοματισμός: σε περίπτωση που άλλες περιοχές εκτός του

φλεβόκομβου εμφανίσουν αυξημένο αυτοματισμό ή αν τα μυοκαρδιακά κύτταρα

υποστούν βλάβη

(2) Επίδραση των φαρμάκων στον αυτοματισμό: Πραγματοποιείται καταστολή

από αντιαρρυθμικά, αποκλείοντας διαύλους Ca++ ή Νa+ προς μείωση του λόγου

αυτών των ιόντων ως προς το Κ+

(3) Ανωμαλίες στην αγωγή του ερεθίσματος

(4) Επίδραση των φαρμάκων σε ανωμαλίες αγωγής: εμποδίζουν την

επανείσοδο με την επιβράδυνση της αγωγής ή και την αύξηση της ανερέθιστης

περιόδου

Για να γίνει αντιληπτή η δράση και η ταξινόμηση των αντιαρρυθμικών

φαρμάκων, είναι πρώτα απαραίτητο να κατανοηθούν οι ιοντικές αλλαγές που

συμβαίνουν και παίζουν πιθανώς σημαντικό ρόλο στη δράση της καρδιάς. Οι

100

αντιαρρυθμικοί παράγοντες ταξινομούνται σε 4 ομάδες με βάση την επιρροή τους σε

συγκεκριμένο τμήμα του καρδιακού κύκλου. Πολλά φάρμακα έχουν περισσότερα

από ένα αποτελέσματα και δεν περιέχονται σε καμία από αυτές τις 4 ομάδες.

Αντιαρρυθμικά φάρμακα

• ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ Ι (αναστολείς διαύλων Na+)

Δυσοπυραμίδη, κινιδίνη, λιδοκαϊνη, μεξιλετίνη, προκαϊναμίδη, προπαφαινόνη,

τοκαϊνίδη, φλεκαϊνίδη

• ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΙΙ (β- αδρενεργικοί αναστολείς)

Εσμολόλη, μετοπροπόλη, προπρανανόλη

• ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΙII (αναστολείς διαύλων Κ+ )

Αμιωδαρώνη, δοφετιλίδη, σοταλόλη

• ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ ΙV (αναστολείς διαύλων Ca++ )

Διλτιαζέμη, βεραπαμίλη

Σχήμα 13.1

Καρδιακό δυναμικό ενεργείας, το οποίο διακρίνεται σε φάσεις (απεικονίζονται αριστερά) και

μεταβολές της μεμβρανικής αγωγιμότητας των ιόντων (απεικονίζονται δεξιά).

Πρώτη κατηγορία φαρμάκων (αναστολείς των διαύλων νατρίου)

Η κατηγορία Ι των αντιαρρυθμικών φαρμάκων είναι αναστολείς των

τασεοευαίσθητων διαύλων νατρίου.

101

Η κατηγορία Ι χαρακτηρίζεται από την ικανότητα των φαρμάκων να εμποδίζουν

την είσοδο του νατρίου στα κύτταρα κατά τη διάρκεια της εκπόλωσης. Αυτό

επιβραδύνει το ρυθμό ανόδου της φάσης 0 του δυναμικού ενεργείας. Αυτά τα

φάρμακα επίσης καταστέλλουν τους αυτοματισμούς στις ίνες του Purkinje και τα

δεμάτια του His.

Η πρώτη κατηγορία αποτελείται από 3 ομάδες. Τα φάρμακα της κατηγορίας ΙΑ

ελαττώνουν το ρυθμό ανόδου στη Φάση 0 και παρατείνουν την αποτελεσματική

κοιλιακή ανερέθιστη περίοδο. Η τάξη φαρμάκων ΙΒ έχει μικρή επίδραση στη φάση 0,

αλλά μειώνει τη διάρκεια του δυναμικού ενεργείας και την ανερέθιστη περίοδο στις

ίνες του Purkinje. Η κατηγορία IC των φαρμάκων έχει σημαντικό αποτέλεσμα στην

πρώιμη εκπόλωση και μικρή επίδραση στην αποτελεσματική κοιλιακή ανερέθιστη

περίοδο.

Σχήμα 13.2 Σχηματικό διάγραμμα της δράσης των φαρμάκων της κατηγορίας Ι που εμποδίζουν την

είσοδο του νατρίου στα κύτταρα του μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια της εκπόλωσης. Έτσι μειώνεται ο

ρυθμός ανόδου της φάσης 0.

IΑ

ΠΡΟΚΑΪΝΑΜΙΔΗ

ΚΙΝΙΔΙΝΗ

ΔΙΣΟΠΥΡΑΜΙΔΗ

IΒ

ΛΙΔΟΚΑΪΝΗ

ΜΕΞΙΛΕΤΙΝΗ

ΦΑΙΝΥΤΟΪΝΗ

IC

ΕΝΚΑΪΝΙΔΗ

ΦΛΕΚΑΪΝΙΔΗ

ΙΝΔΕΚΑΪΝΙΔΗ

Σχήμα 13.3 Σύνοψη της Ι κατηγορίας αντιαρρυθμικών φαρμάκων.

102

Στην τάξη Ι συμπεριλαμβάνονται και κάποια από τα τοπικά αναισθητικά. Πολλά

από τα ονόματα των φαρμάκων μοιάζουν μεταξύ τους, επειδή η κατάληξή τους

περιέχει το συνθετικό –καϊνίδη. Τα ονόματα και ο μηχανισμός δράσης τους είναι τα

πιο σημαντικά θέματα που πρέπει να γνωρίζουμε για τα αντιαρρυθμικά πρώτης

τάξεως.

Τα φάρμακα της κατηγορίας ΙΑ είναι χρήσιμα στην αντιμετώπιση κολπικών και

κοιλιακών αρρυθμιών.

Αυτά τα φάρμακα, κινιδίνη, προκαϊναμίδη και δισοπυραμίδη, είναι όλα

αντιαρρυθμικά. Επιπλέον, η κινιδίνη σχετίζεται με την κινίνη, γιατί και τα δύο έχουν

ανθελονοσιακή δράση.

Τα φάρμακα ΙΒ κατηγορίας (η λιδοκαϊνη είναι το φάρμακο εκλογής)

χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση κοιλιακών αρρυθμιών (κοιλιακή

μαρμαρυγή, κοιλιακή αρρυθμία)

Τα φάρμακα αυτά είναι λιγότερο αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση των κολπικών

αρρυθμιών από τα φάρμακα ΙΑ κατηγορίας.

Η κατηγορία IC είναι χρήσιμη στην καταστολή των κοιλιακών αρρυθμιών.

Η φλεκαϊνίδη και προπαφαινόνη λαμβάνονται από το στόμα και

χρησιμοποιούνται σε χρόνια καταστολή των κοιλιακών αρρυθμιών (σε αντίθεση με

την οξεία αντιμετώπιση των ασθενών με κοιλιακές αρρυθμίες, το οποίο αποτελεί

αντικείμενο της ΙΒ κατηγορίας).

Η μοριζισίνη ανήκει στην κατηγορία Ι των αντιαρρυθμικών φαρμάκων με

χαρακτηριστικά και των 3 κατηγοριών. Αναστέλλει την εισροή του νατρίου μέσω των

ταχέων διαύλων νατρίου στον ιστό της καρδιάς με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Αυτό

σημαίνει ότι όσο περισσότερο χρησιμοποιείται το κανάλι, τόσο περισσότερο είναι

αποκλεισμένο.

103

Κατηγορία ΙΙ αντιαρρυθμικών φαρμάκων (b-blockers)

Η κατηγορία ΙΙ των αντιαρρυθμικών συμπεριλαμβάνει τους β-αποκλειστές.

Ο μηχανισμός της δράσης αυτών των φαρμάκων, όσον αφορά στη

σταθεροποίηση του ρυθμού, είναι άγνωστος. Η χρήση των β-αποκλειστών έχει ως

αποτέλεσμα τη σταθεροποίηση της καρδιακής μεμβράνης. Γίνεται παράταση της

κολποκοιλιακής αγωγής, μειώνοντας το καρδιακό ρυθμό και τη συσταλτικότητα, ενώ

η ανερέθιστη περίοδος αυξάνεται.

Σχήμα 13.4 Σχηματικό διάγραμμα της δράσης της κατηγορίας ΙΙ των αντιαρρυθμικών φαρμάκων. Τα

φάρμακα αυτά αυξάνουν την ανερέθιστη περίοδο μεταξύ των δυναμικών ενεργείας.

Αυτά τα φάρμακα είναι μερικώς χρήσιμα στην καταστολή των ταχυαρρυθμιών που

προκύπτουν από την αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού.

Η προπρανολόλη είναι ο πιο συχνός β-αποκλειστής στην αντιμετώπιση των

ασθενών με αρρυθμίες.

Κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθμικών φαρμάκων (αναστολείς των διαύλων καλίου)

104

Η κατηγορία ΙΙΙ αντιαρρυθμικών παρατείνει την επαναπόλωση. Μερικές φορές

ορίζονται ως αναστολείς των διαύλων καλίου.

Αυτά τα φάρμακα έχουν περίπλοκες φαρμακευτικές ιδιότητες. Ταξινομούνται

μαζί επειδή παρατείνουν τη διάρκεια του δυναμικού ενεργείας χωρίς να

τροποποιηθεί η φάση 0 εκπόλωσης ή το δυναμικό ηρεμίας της μεμβράνης.

Σχήμα 13.5 Σχηματικό διάγραμμα της δράσης της κατηγορίας ΙΙΙ των αντιαρρυθικών φαρμάκων. Αυτά

τα φάρμακα παρατείνουν τη διάρκεια του δυναμικού ενεργείας χωρίς μεταβολή στη φάση 0 της

εκπόλωσης ή του δυναμικού ηρεμίας της μεμβράνης.

Βρετύλιο

Αμιωδαρόνη

Δοφετιλίδη

Ιβουτιλίδη

Σοταλόλη

Σχήμα 13.6 Σύνοψη της κατηγορίας III των αντιαρρυθμικών φαρμάκων.

Ας σημειωθεί ότι πολλά βιβλία δεν συμπεριλαμβάνουν τη σοταλόλη σε αυτήν την

κατηγορία.

Τα φάρμακα της κατηγορίας ΙΙΙ είναι χρήσιμα στην αντιμετώπιση της επίμονης

κοιλιακής αρρυθμίας.

Η αμιωδαρόνη έχει αντικατασταθεί από τη λιδοκαΐνη σε καταστάσεις

καρδιακής ανακοπής και είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση και στην πρόληψη

της κοιλιακής μαρμαρυγής και της κοιλιακής ταχυκαρδίας. Ωστόσο, η δοφετιλίδη

105

(dofetilide) χρησιμοποιείται για την αντιστροφή της κολπικής μαρμαρυγής αλλά και

για να διατηρήσει το φλεβοκομβικό ρυθμό μετά την ανάταξη.

Τα φάρμακα της τρίτης τάξεως δεν αποκλείουν όλα τα ρεύματα καλίου. Η

ιμπουτιλίδη προωθεί την εισροή του νατρίου μέσω των καναλιών του νατρίου

έχοντας ως αποτέλεσμα την παράταση της δράσης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη

μείωση του καρδιακού ρυθμού και της αγωγιμότητας διά του κολποκοιλιακού

κόμβου. Η ιμπουτιλίδη ενδείκνυται στην ανάταξη της κολπικής μαρμαρυγής ή του

πτερυγισμού σε φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό.

Φάρμακα IV τάξεως (αναστολείς των διαύλων ασβεστίου)

Τα αντιρρυθμικά IV τάξεως αποκλείουν τα κανάλια ασβεστίου. Αυτά τα φάρμακα

μειώνουν την αγωγή μέσω του κολποκοιλιακού κόμβου και αυξάνουν την

αποτελεσματική ανερέθιστη περίοδο στον κολποκοιλιακό κόμβο.

Αυτές οι δράσεις πιθανά σταματούν τις επανεισερχόμενες αρρυθμίες που

απαιτεί ο κολποκοιλιακός κόμβος για την αγωγή. Μια λίστα αναστολέων διαύλων

ασβεστίου παρουσιάζεται στο κεφάλαιο 12. Κάποιοι από αυτούς έχουν καλύτερο

αποτέλεσμα στην καρδιά από ό,τι στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, ενώ τα

αποτελέσματα των υπολοίπων είναι τα αντίθετα σε δράση.

Αυτά τα φάρμακα αποκλείουν την αργή εισροή του ασβεστίου κατά τη διάρκεια

φάσης 0 και 2 του καρδιακού κύκλου. Από την αργή εισροή του ασβεστίου, αυτά τα

φάρμακα καθυστερούν την αγωγή και παρατείνουν την αποτελεσματικότητα της

ανερέθιστης περιόδου, ειδικά στον κολποκοιλακό κόμβο.

Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου είναι περισσότερο αποτελεσματικοί κατά

των αρρυθμιών στους κόλπους από ό,τι στις κοιλίες.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων είναι αποτέλεσμα των άλλων

δράσεων τους, όπως η αγγειοδιαστολή. Αυτό δεν θα πρέπει να μας προκαλεί

έκπληξη.

106

Άλλα αντιρρυθμικά φάρμακα

Όπως ήδη σημειώθηκε, υπάρχει ένας αριθμός φαρμάκων που δεν περιέχονται

στις τέσσερις κατηγορίες των αντιρρυθμικών φαρμάκων. Ανάμεσα στα υπόλοιπα

αντιρρυθμικά φάρμακα είναι η αδενοσίνη και οι καρδιακές γλυκοσίδες (διγοξίνη).

Η αδενοσίνη είναι ένα φάρμακο εκλογής για την αντιμετώπιση της παροξυσμικής

υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας.

Η αδενοσίνη είναι ένα νουκλεοτίδιο που υπάρχει στη φύση, αλλά όταν

χορηγηθεί σε υψηλές δόσεις μειώνει την ταχύτητα αγωγής, παρατείνει την

ανερέθιστη περίοδο και μειώνει τον αυτοματισμό στον κολποκοιλιακό κόμβο. Έχει

μικρή τοξικότητα και μπορεί να προκαλέσει εξάψεις, θωρακικό πόνο και υπόταση.

Η αδενοσίνη χορηγείται ενδοφλέβια και έχει υπερβολικά μικρό χρόνο ημιζωής

(15 δευτερόλεπτα). Μειώνει τον αυτοματισμό του κολποκοιλιακού κόμβου και τη

δραστηριότητα του φλεβόκομβου. Επειδή η πιο κοινή μορφή οξείας υπερκοιλιακής

ταχυκαρδίας περιλαμβάνει την επανείσοδο, η αδενοσίνη είναι αποτελεσματική στον

τερματισμό της αρρυθμίας.

Η διγοξίνη χρησιμοποιείται στον έλεγχο του κοιλιακού ρυθμού στην κολπική

μαρμαρυγή ή στον πτερυγισμό.

Βραχύνει την ανερέθιστη περίοδο στα κύτταρα του κολπικού και κοιλιακού

μυοκαρδίου, επιπλέον επιμηκύνει την αποτελεσματική ανερέθιστη περίοδο των ινών

Purkinje και ελαττώνει την ταχύτητα αγωγής στις ίνες Purkinje. Χρησιμοποιείται για

τον έλεγχο της κοιλιακής ανταπόκρισης στον κολπικό πτερυγισμό και μαρμαρυγή.

Σε τοξικές συγκεντρώσεις, προκαλεί κοιλιακές συστολές από έκτοπα κέντρα που

μπορεί να οδηγήσουν σε κοιλιακή ταχυκαρδία και μαρμαρυγή.

Φάρμακα που αυξάνουν τον καρδιακό ρυθμό

Στα φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην αύξηση του καρδιακού

ρυθμού συμπεριλαμβάνονται η ατροπίνη, η ισοπροτερενόλη και η επινεφρίνη.

107

Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της βραδυκαρδίας. Η

αναστολή της δράσης του παρασυμπαθητικού συστήματος (το οποίο προσπαθεί να

επιβραδύνει την καρδιά) με ατροπίνη (μουσκαρινικός ανταγωνιστής), αυξάνει τον

καρδιακό ρυθμό. Μια συνολική δόση 3 mg ατροπίνης παρεμποδίζει τη

δραστηριότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου. Οι αγωνιστές του συμπαθητικού

αυξάνουν επίσης τον καρδιακό ρυθμό από άμεση διέγερση των β-υποδοχέων στην

καρδιά. Η αύξηση στον καρδιακό ρυθμό και τη συσταλτικότητα μπορούν να

επιδεινώσουν την ισχαιμία σε ασθενείς, των οποίων η καρδιά βρίσκεται σε κίνδυνο.

108

Κεφάλαιο 14: Φάρμακα που επηρεάζουν το αίμα

Η διαδικασία της αιμόστασης διακρίνεται σε τρεις φάσεις: αγγειακή, φάση της

αντίδρασης των αιμοπεταλίων στον αγγειακό τραυματισμό και πήξη. Η ινωδολυτική

φάση που ακολουθεί εμποδίζει τη διαδικασία της πήξης έτσι ώστε ο τραυματισμός

να μη βρίσκεται εκτός ελέγχου. Τα αιμοπετάλια απαντώνται στον ιστό του τραύματος

προσκολλημένα στην πλευρά του τραύματος και μετά απελευθερώνουν σωματίδια

που περιέχουν χημικούς μεσολαβητές που προάγουν τη συσσωμάτωση. Παράγοντες

συσσωμάτωσης απελευθερώνονται από τα αιμοπετάλια και από τον τραυματισμένο

ιστό εξαιτίας της δράσης του καταρράκτη της πήξης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη

μορφοποίηση της θρομβίνης, η οποία μετατρέπεται από ινωδογόνο σε ινώδες, το

οποίο ενσωματώνεται μέσα στο θρόμβο. Οι επακόλουθες διασταυρούμενες

συνδέσεις των νημάτων του ινώδους σταθεροποιούν το θρόμβο.

Τα φάρμακα επεμβαίνουν στις φάσεις των αιμοπεταλίων και της πήξης της

αρχικής ανταπόκρισης στον τραυματισμένο ιστό. Έως τώρα έχουν αναφερθεί τα

φάρμακα που εμποδίζουν το θρόμβο και αυτά που λύουν το θρόμβο, ενώ τα

φάρμακα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτα θα αναφερθούν στη

συνέχεια. Τέλος, θα εξεταστούν τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την

αντιμετώπιση της αναιμίας.

Αιμοπετάλια σε ηρεμία

Στο ακέραιο και φυσιολογικό αγγείο:

- απελευθερώνεται προστακυκλίνη από το ενδοθήλιο στο πλάσμα, όπου δρα ως

αναστολέας της συσσώρευσης αιμοπεταλίων και δεσμεύεται με μεμβρανικούς

υποδοχείς των αιμοπεταλίων προκαλώντας σύνθεση cAMP.

- η σύνθεση cAMP σχετίζεται με την μείωση του ενδοκυττάριου ασβεστίου και κατ’

επέκταση με την αναστολή ενεργοποίησης και συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

- τα επίπεδα θρομβίνης και θρομβοξανών στην κυκλοφορία είναι χαμηλά και το

κολλαγόνο καλύπτεται από το ακέραιο ενδοθήλιο με αποτέλεσμα οι υποδοχείς των

αιμοπεταλίων να παραμένουν ανενεργοί και να αποτρέπεται η συσσώρευση τους.

109

Προσκόλληση & ενεργοποίηση αιμοπεταλίων

Όταν τραυματιστεί το ενδοθήλιο:

• τα αιμοπετάλια προσκολλώνται και επικαλύπτουν πλήρως το εκτεθειμένο

κολλαγόνο των υπενδοθηλιακών στιβάδων.

• η προσκόλληση του κολλαγόνου στους υποδοχείς των αιμοπεταλίων

προκαλεί μορφολογικές μεταβολές στα αιμοπετάλια και την απελευθέρωση

αιμοπεταλικών κοκκίων που περιέχουν μόρια - σήματα (ADP, θρομβοξάνη,

θρομβίνη).

• τα μόρια - σήματα προσδένονται σε υποδοχείς άλλων αιμοπεταλίων που

λειτουργούν ως αισθητήρες και ενεργοποιούνται.

• τα επίπεδα του ασβεστίου αυξάνονται και η συγκέντρωση του cAMP

μειώνεται εντός του αιμοπεταλίου.

Συσσώρευση αιμοπεταλίων

Α) Πραγματοποιείται απελευθέρωση αιμοπεταλιακών κοκκίων, που περιέχουν

μεσολαβητές (ADP, σεροτονίνη), οι οποίοι ενεργοποιούν άλλα αιμοπετάλια.

Β) Ενεργοποιείται η σύνθεση της θρομβοξάνης, καθώς και των γλυκοπρωτεϊνικών

υποδοχέων (GP)IIb/IIIa), οι οποίοι δεσμεύουν το ινωδογόνο και ρυθμίζουν την

αλληλεπίδραση αιμοπεταλίου-αιμοπεταλίου και τελικώς το σχηματισμό του

θρόμβου.

Σχηματισμός θρόμβου

Οι ιστικοί παράγοντες ενεργοποιούν τον καταρράκτη της πήξης και

σχηματίζεται ο θρόμβος. Η θρομβίνη καταλύει την υδρόλυση του ινωδογόνου προς

ινώδες και την ενσωμάτωση μέσα στον θρόμβο. Η επακόλουθη σύνδεση των

νημάτων του ινώδους, σταθεροποιούν τον θρόμβο και ακολούθως σχηματίζεται ένα

αιμοστατικό πλέγμα αιμοπεταλίων και ινώδους.

Ινωδόλυση

Πραγματοποιείται τοπική ενεργοποίηση ινωδολυτικής οδού κατά την διάρκεια

του σχηματισμού του θρόμβου και ενζυματική μετατροπή του πλασμινογόνου σε

110

πλασμίνη, η οποία περιορίζει την ανάπτυξη του θρόμβου και διαλύει το δίκτυο του

ινώδους καθώς επουλώνεται το τραύμα.

Αντιαιμοπεταλικοί παράγοντες

Οι αναστολείς της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων μειώνουν την ανάπτυξη

των χημικών σημάτων που προάγουν τη συσσώρευση του πήγματος. Τα φάρμακα

που αναστέλλουν τη λειτουργία των αιμοπεταλίων χορηγούνται για τη σχετική ειδική

προφύλαξη της θρόμβωσης των αρτηριών και κατά τη διάρκεια του εμφράγματος του

μυοκαρδίου. Σε διέγερση, τα αιμοπετάλια συνθέτουν θρομβοξάνη Α2 (ΤΧΑ2). Η ΤΧΑ2

είναι υπό εξέταση για πιθανή μελλοντική χρήση ως ειδικευμένο διεγερτικό για την

συσσώρευση.

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ, NSAIDs/Nonsteroidal anti-

infammatory drugs), συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης, αναστέλλουν τη

συσσώρευση αιμοπεταλίων και παρατείνουν το χρόνο της αιμορραγίας.

Αναστολείς συσσώρευσης αιμοπεταλίων

ǁΒ/ǁΑ ανταγωνιστές

ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένου της ασπιρίνης Αμπσιξιμάμπη

Αναγρελίδη Επτιφιβατίδη

Κλοπιδογρέλη Τιροφιβάνη

Διπυριδαμόλη

Ριδογρέλη

Τικλοπιδίνη

Σχήμα 14.1 Σύνοψη των αναστολέων συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Τα ΜΣΑΦ θα εξεταστούν με περισσότερες λεπτομέρειες στο κεφάλαιο 43. Αυτοί

οι παράγοντες αναστέλλουν τη κυκλοοξυγενάση. Τα αιμοπετάλιααναστέλλουν τη

μορφή της ΤΧΑ2. Η ΤΧΑ2 είναι ένας ισχυρός εκκινητής συσσώρευσης αιμοπεταλίων.

Η διπυριδαμόλη μειώνει την προσκόλληση των αιμοπεταλίων στο

κατεστραμμένο ενδοθήλιο, αλλά δε μεταβάλλεται σε καταστάσεις αιμορραγίας. Η

διπυριδαμόλη είναι ένας αναστολέας φωσφοδιεστεράσης και αυξάνει τα επίπεδα της

κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP) στα αιμοπετάλια.

111

Η τικλοπιδίνη και η κλοπιδογρέλη αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων

και την παρατεταμένη αιμορραγία. Αυτοί δρουν μέσω των αιμοπεταλίων του P2Y

υποδοχέα (αδενοσίνη διφωσφατάσης).

Το αιμοπετάλιο γλυκοπρωτεΐνης του ΙΙβ/ΙΙΙα (ανταγωνιστής) εμποδίζει τη

συσσώρευση αιμοπεταλίων αναστέλλοντας τη σύνδεση του ινωδογόνου και του

παράγοντα von Willebrand σε ΙΙβ/ΙΙα υποδοχείς γλυκοπρωτείνης στην επιφάνεια

των αιμοπεταλίων.

Ο υποδοχέας γλυκοπρωτείνης, γνωστός και ως ΙΙβ/ΙΙα υποδοχέας, είναι

κρίσιμος για τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων. Τα μόρια ινωδογόνου συνδέονται σε

αυτούς τους υποδοχείς και δημιουργούν γέφυρες μεταξύ των αιμοπεταλίων,

επιτρέποντάς τους τη συσσώρευση. Η αμπσιξιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό

αντίσωμα στον υποδοχέα, η επτιφιβατίδη είναι ανταγωνιστής και η τιροβιφάνη

ανταγωνίζεται την ένωση του ινωδογόνου στον υποδοχέα ΙΙβ/ΙΙα των αιμοπεταλίων.

Όλα αυτά τα φάρμακα αυξάνουν το κίνδυνο αιμορραγίας, ιδιαίτερα στην αρτηρία.

Η ριδογρέλη αναστέλλει τον κύκλο του αραχιδονικού οξέος με δύο τρόπους.

Λειτουργεί ως αναστολέας της ΤΧΑ2 συνθάσης, εμποδίζοντας τη δημιουργία της

ΤΧΑ2, ενώ παράλληλα είναι ανταγωνιστής του ενδοπεροξειδίου της

προσταγλανδίνης.

Ένα ελαφρώς διαφορετικό αντιαιμοπεταλικό φάρμακο είναι η αναγρελίδη. Η

αναγρελίδη αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, αλλά επίσης μειώνει και τον

αριθμό τους, πιθανώς αναστέλλοντας την ανάπτυξη των «μεγακαρυοκυττάρων»

(κύτταρα στο μυελό των οστών) στο μετα-μιτωτικό στάδιο.

Αντιπηκτικά

Θρόμβωση

• Σχηματισμός ενός ανεπιθύμητου θρόμβου μέσα στα αιμοφόρα αγγεία ή στην

καρδιά.

112

• Οι θρομβωτικές διαταραχές περιλαμβάνουν το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου,

την φλεβοθρόμβωση, την πνευμονική εμβολή και το οξύ ισχαιμικό εγκεφαλικό

επεισόδιο.

• Αντιμετωπίζονται με αντιπηκτικά και ινωδολυτικά.

Θρόμβοι & έμβολα

Ο θρόμβος είναι πήγμα που προσκολλάται στο αγγειακό τοίχωμα, ενώ τα

έμβολα είναι ενδοαγγειακό πήγμα που κυκλοφορεί ελεύθερο στο αίμα. Και τα δυο

είναι επικίνδυνα, διότι μπορεί να φράξουν τα αιμοφόρα αγγεία και να στερήσουν

στους ιστούς το οξυγόνο και τα θρεπτικά συστατικά.

Η αρτηριακή θρόμβωση είναι πήγμα αιμοπεταλίων λόγω επιφανειακής βλάβης

των ενδοθηλιακών κυττάρων, ενώ η φλεβική θρόμβωση είναι πήγμα πλούσιο σε

ινώδες με λιγότερα αιμοπετάλια λόγω στάσης του αίματος ή λόγω άκαιρης

ενεργοποίησης του καταρράκτη των αντιδράσεων πήξης ως αποτέλεσμα διαταραχής

των αμυντικών αιμοστατικών μηχανισμών.

Τα αντιπηκτικά φάρμακα αναστέλλουν την ανάπτυξη και τη διόγκωση του

θρόμβου. Θα πρέπει να γίνεται φανερό από το όνομα της ομάδας ότι τα φάρμακα

δρουν επεμβαίνοντας στη φάση πήξης της αιμόστασης. Αυτά τα φάρμακα

διαχωρίζονται σε 2 έως 4 ομάδες σε διάφορα βιβλία. Η πιο απλή κατάταξη είναι «η

ηπαρίνη και οι άλλες». Οι άλλες χορηγούνται από το στόμα και συμπεριλαμβάνουν

τη βαρφαρίνη και τη δικουμαρόλη.

Μια πιο πολύπλοκη οργάνωση είναι:

1. Η κατηγορία της ηπαρίνης, συμπεριλαμβανομένων και των παρεντερικών (η

ηπαρίνη και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) και τα από του στόματος

χορηγούμενα φάρμακα (βαρφαρίνη και δικουμαρόλη)

2. άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης και

3. άλλα

113

ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ

Ηπαρίνη και LMWH

HEPARIN

ARDEPARIN

DALTEPARIN

DANAPAROID

ENOXAPARIN

TINZAPARIN

PER OS

WARFARIN

DICUMAROL

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ

HIRUDIN

ARGATROBAN

DESIRUBIN

LEPIRUDIN

ΑΛΛΑ

FONDAPARINUX

DROTRECOGIN ALFA

Σχήμα 14.2 Κατηγοριοποίηση των αντιπηκτικών φαρμάκων.

Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια όλων των αντιπηκτικών είναι η αιμορραγία.

Αιμορραγικές διαταραχές

Συσχετίζονται με την ελαττωματική αιμόσταση. Η αιμορροφιλία

αντιμετωπίζεται με μετάγγιση παράγοντα VII που παρασκευάζεται με τεχνικές

ανασυνδυασμένου DNA, ενώ η έλλειψη της βιταμίνης Κ αντιμετωπίζεται με

διαιτητικά συμπληρώματα βιταμίνης.

Η θεραπεία με αντιπηκτικά παρέχει προφύλαξη έναντι της φλεβικής και της

αρτηριακής θρόμβωσης. Αυτά τα φάρμακα δεν μπορούν να λύσουν το θρόμβο που

έχει ήδη μορφοποιηθεί, αλλά ίσως αποτρέψουν ή μειώσουν την υπάρχουσα έκταση

του θρόμβου. Είναι χρήσιμα στην αποτροπή της φλεβικής θρόμβωσης και της

πνευμονικής εμβολής. Η θεραπεία με αντιπηκτικά σε ασθενείς με κολπική

μαρμαρυγή έχει μειώσει το κίνδυνο εμβολισμού του συστήματος.

Η ηπαρίνη επεμβαίνει με τη δράση των παραγόντων πήξης με εσωτερικούς και

εξωτερικούς τρόπους.

Οι κύριες αντιθρομβωτικές δράσεις της ηπαρίνης έχουν ως αποτέλεσμα τη

δέσμευσή τους στην αντιθρομβίνη ΙΙΙ. Η ηπαρίνη επίσης αδρανοποιεί τους

παράγοντες πήξης ΙΙα, ΙΧα, Χα, Χια, ΧΙΙα και ΧΙΙΙα και «εξουδετερώνει» τον ιστό της

114

θρομβοπλαστίνης (παράγοντας ΙΙΙ). Η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους είναι οι

ολιγοσακχαρίτες που προέρχονται από την ηπαρίνη. Αυτοί οι παράγοντες έχουν

μεγαλύτερη αναλογία δράσης αντι-Χα προς αντι-ΙΙα σε σύγκριση με την ηπαρίνη, η

οποία επιτρέπει σε αυτά να χρησιμοποιηθούν σε χαμηλότερες δόσεις. Σε αντίθεση,

οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους έχουν καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα μετά την

υποδόρια ένεση και έχουν μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής από την ηπαρίνη.

Φάρμακα για την θεραπεία της αιμορραγίας

Τα αιμορραγικά προβλήματα μπορεί να προέρχονται από τις εξής παθολογικές

καταστάσεις:

1. αιμορροφιλία

2. συνέπειες ινωδολυτικών καταστάσεων (μετά από εγχειρήσεις στο γαστρεντερικό

σύστημα ή μετά από προστατεκτομή)

Φάρμακα

Η πρωταμίνη είναι ένας ειδικός ανταγωνιστής ηπαρίνης που μπορεί να

χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση αιμορραγίας που προκαλείται από την

ηπαρίνη.

Οι πρωταμίνες είναι βασικές πρωτεΐνες που έχουν υψηλή συγγένεια με την

αρνητικά φορτισμένη ηπαρίνη. Η δέσμευση της πρωταμίνης και της ηπαρίνης είναι

άμεση και έχει ως αποτέλεσμα ένα αδρανές σύμπλοκο.

Η βαρφαρίνη, η οποία είναι ανταγωνιστής της βιταμίνης Κ, είναι αντιπηκτικό

χορηγούμενο από το στόμα.

Πριν αυτά μπορέσουν να συμμετάσχουν στη διαδικασία του θρόμβου,

διάφορες πρωτεΐνες των αντιπηκτικών παραγόντων απαιτούν τη βιταμίνη Κ για τη

δράση τους. Τα αντιπηκτικά που χορηγούνται από το στόμα παρεμβαίνουν στη

σύνθεση των παραγόντων πήξης (ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ). Έτσι, τα αντιπηκτικά

115

χορηγούμενα από το στόμα καθυστερούν τη δράση των νέων αντιπηκτικών

παραγόντων. Αυτοί δεν επηρεάζουν τους παράγοντες που έχουν ήδη

δραστηριοποιηθεί. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει μία καθυστέρηση στην αρχική δράση

των αντιπηκτικών, τα οποία χορηγούνται από το στόμα. Επίσης, χρησιμοποιούνται

όταν ενδείκνυται θεραπεία μεγάλης διάρκειας.

Η βιταμίνη Κ χορηγείται για να αντιμετωπιστούν τα προβλήματα αιμορραγίας που

οφείλονται από χορηγούμενα διά του στόματος αντιπηκτικά. Η ανταπόκριση στη

βιταμίνη Κ είναι αργή και απαιτούνται περίπου 24 ώρες.

Υπάρχει μεγάλος αριθμός φαρμάκων που αλληλεπιδρούν με τα αντιθρομβωτικά

που χορηγούνται από το στόμα.

Οι δράσεις των αντιπηκτικών που χορηγούνται από το στόμα μπορεί να

επηρεαστούν (με αύξηση ή μείωση) από άλλα φάρμακα. Ο πρώτος άμεσος

αναστολέας θρομβίνης, η ιρουδίνη (hirudin), παράγεται από φαρμακευτική βδέλλα.

Άλλα, συμπεριλαμβανομένων των: αργατρομπάνη, μπιβαλιρουδίνη, ντεσιρουδίνη

και λεπιρουδίνη αποτελούν ανασυνδυασμένη μορφή της φυσικής ιρουδίνης.

Υπάρχουν κάποια νεότερα αντιπηκτικά φάρμακα που δρουν σε ειδικευμένους

παράγοντες της θρόμβωσης. Η φονταπαρουξίνη (Fondaparuxin) είναι μία σύνθετη

ένωση που δεσμεύει την αντιθρομβίνη προκαλώντας την αναστολή του παράγοντα

Χα. Η δροτρεκογίνη άλφα (Drotrecogin alfa) είναι μια ανασυνδυασμένη μορφή

ανθρώπινης πρωτεΐνης C, που δραστηριοποιείται και αναστέλλει τους παράγοντες Va

και VIIIa. Η δροτρεκογίνη άλφα ίσως έχει επίσης αντιφλεγμονώδη δράση ενώ έχει

δείξει ότι αυξάνει την επιβίωση σε ασθενείς με σήψη.

Θρομβολυτικοί παράγοντες

Τα αντιπηκτικά και αντιαιμοπεταλικά φάρμακα χορηγούνται για να αποτρέψουν τη

δημιουργία ή την επέκταση των θρόμβων. Τα θρομβολυτικά φάρμακα

χρησιμοποιούνται για τη λύση των ήδη δημιουργηθέντων θρόμβων.

116

ΣΤΡΕΠΤΟΚΙΝΑΣΗ

ΑΛΤΕΠΛΑΣΗ (t-PA)

ΑΝΤΙΣΤΡΕΟΛΑΣΗ

ΡΕΤΕΠΛΑΣΗ

ΤΕΝΕΚΤΑΠΛΑΣΗ

ΟΥΡΟΚΙΝΑΣΗ

ΛΑΝΟΤΕΠΛΑΣΗ

Σχήμα 14.3 Σύνοψη θρομβολυτικών φαρμάκων.

Αυτή είναι μια σημαντική διάκριση για την κλινική χρήση αυτών των φαρμάκων.

Κατά την ινωδόλυση πραγματοποιείται διάλυση του ινώδους και τελικά διαλύει το

θρόμβο. Η διάλυση του ινώδους πραγματοποιείται από τη μετατροπή του

πλασμινογόνου σε πλασμίνη. Η πλασμίνη έπειτα καταλύει την υδρόλυση του

ινώδους. Η δράση του πλασμινογόνου συνήθως αρχίζει με ενεργοποιητές του

πλασμινογόνου.

Τα θρομβολυτικά φάρμακα είναι ενεργοποιητές πλασμινογόνου.

Σήμερα υπάρχουν δύο γενιές φαρμάκων, τα οποία είναι ενεργοποιητές του

πλασμινογόνου, τα φάρμακα πρώτης και τα φάρμακα δεύτερης γενιάς. Τα πρώτης

γενιάς φάρμακα (συμπεριλαμβανομένης της στρεπτικινάσης και της ουροκινάσης)

μετατρέπουν το πλασμινογόνο σε πλασμίνη μέσω του πλάσματος. Τα δεύτερης

γενιάς φάρμακα (συμπεριλαμβανομένου του ιστικού ενεργοποιητή πλασμινογόνου

ή t-PA) επιλεκτικά ενεργοποιούν το πλασμινογόνο που συνδέεται με το ινώδες.

Η διάλυση και η υποχώρηση του θρόμβου είναι ευκολότερες εάν η θεραπεία

αρχίσει αμέσως μετά τη δημιουργία του θρόμβου. Οι θρόμβοι όταν χρονίσουν

γίνονται περισσότερο ανθεκτικοί στη λύση.

Τα θρομβολυτικά φάρμακα έχει αποδειχτεί ότι λύουν τους θρόμβους στις

αρτηρίες και στα αγγεία και αποκαθιστούν την αιμάτωση στους ιστούς.

Χρησιμοποιούνται στην πνευμονική εμβολή, στην εν τω βάθει θρόμβωση και στην

αρτηριακή θρομβοεμβολή. Έχουν αποδειχτεί ιδιαιτέρως χρήσιμα στο οξύ έμφραγμα

που προκαλείται από θρόμβο στις στεφανιαίες αρτηρίες.

117

Η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια των θρομβολυτικών φαρμάκων είναι η αιμορραγία.

Η στρεπτοκινάση είναι μία εξωκυττάρια πρωτεΐνη και είναι αντιγονικό. Το t-PA δεν

είναι αντιγονικό.

Η αντιγονικότητα της στρεπτοκινάσης (αποτέλεσμα της βακτηριακής

προέλευσης) προκαλεί μια από τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτού του φαρμάκου, την

αλλεργική- αναφυλακτική αντίδραση. Είναι πιθανό οι ασθενείς να αναπτύσσουν

αντισώματα στη στρεπτοκινάση και να την αδρανοποιούν. Αυτές οι αντιδράσεις είναι

λιγότερο πιθανό να συμβούν μετά από χορήγηση του t-PA, επειδή το t-PA είναι

ανθρώπινης προέλευσης [παραγόμενο μέσω του ανασυνδυασμένου

δεοξυριβονουκλεικού οξέος (DNA)].

Οι ανασυνδυασμένες μορφές του t-PA, συμπεριλαμβανομένων της

ρετεπλάσης, αλτέπλασης και λανοτεπλάσης, είναι πλέον διαθέσιμες. Διαφέρουν από

το t-PA στο χρόνο έναρξης δράσης και στη διάρκεια δράσης.

Αναπτύσσονται άμεσοι αναστολείς θρομβίνης που μπορούν να

χρησιμοποιηθούν έναντι της προφύλαξης και της αντιμετώπισης της θρομβοεμβολής.

Ένα τέτοιο φάρμακο είναι το ximelagatran, το οποίο είναι ένα προφάρμακο του

melagatran. Το τελευταίο είναι αντίστροφος αναστολέας, τόσο της ελεύθερης, όσο

και της συνδεδεμένης στον θρόμβο, θρομβίνης.

Αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης

Οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης ΙΙΙ (πεντοξιφυλλίνη και σιλοσταζόλη)

χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της διαλείπουσας χωλότητας.

Η διαλείπουσα χωλότητα είναι ένα σύμπτωμα της ασθένειας των περιφερικών

αρτηριών και συχνά προκαλεί εξουθενωτικό πόνο και κράμπες στα πόδια, με

αποτέλεσμα να μειώνει την ικανότητα του ανθρώπου να περπατά. Οι αναστολείς

αυτοί στοχεύουν σε πολλαπλές διαδικασίες που σχετίζονται με την περιφερική

118

κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της συσσώρευσης αιμοπεταλίων,

προκαλώντας αγγειοδιαστολή.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της αναιμίας

Ορισμός αναιμίας: η συγκέντρωση της αιμοσφαιρίνης στο πλάσμα κάτω του

φυσιολογικού. Αντανακλά το μειωμένο αριθμό των ερυθροκυττάρων της

κυκλοφορίας στο αίμα ή την παθολογικά χαμηλή ολική περιεκτικότητα

αιμοσφαιρίνης ανά μονάδα όγκου αίματος. Διακρίνονται δυο είδη:

1. Οι αναιμίες που προκαλούνται από διατροφικές ανεπάρκειες (σιδηροπενική

αναιμία), θεραπεύονται με διαιτητικά ή φαρμακευτικά συμπληρώματα

2. Οι αναιμίες που έχουν γενετική βάση (δρεπανοκυτταρική αναιμία) ωφελούνται

από επιπλέον θεραπείες

ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗ

ΣΙΔΗΡΟΣ

ΚΥΑΝΟΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ (ΒΙΤ Β12)

ΕΠΟΕΤΙΝΗ ΑΛΦΑ ΚΑΙ ΔΑΡΠΕΠΟΕΤΙΝΗ ΑΛΦΑ

ΦΥΛΛΙΚΟ ΟΞΥ

Σχήμα 14.4 Σύνοψη φαρμάκων για θεραπεία της αναιμίας.

Τα άλατα σιδήρου, όπως ο θειϊκός σίδηρος, χρησιμοποιούνται ως συμπληρώματα

σιδήρου για να αντιμετωπιστεί η ανεπάρκεια σιδήρου στην αναιμία.

Γαστρεντερικές διαταραχές, που προκαλούνται από τοπικό ερεθισμό, είναι οι

συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες των συμπληρωμάτων σιδήρου.

Το φυλλικό οξύ και η βιταμίνη Β12 χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της

αναιμίας λόγω ανεπάρκειας αυτών των βιταμινών.

Η έλλειψη φυλλικού οξέος οδηγεί σε μεγαλοβλαστική αναιμία. Αιτίες της

έλλειψης αυτής είναι οι αυξημένες ανάγκες (π.χ. κύηση και θηλασμός), η μειωμένη

απορρόφηση (π.χ. παθήσεις του λεπτού εντέρου), ο αλκοολισμός και η θεραπεία με

119

φάρμακα τα οποία είναι αναστολείς της διυδροφυλλικής ρεδουκτάσης.

Χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία στερητικών καταστάσεων, που ανακύπτουν

λόγω χαμηλών επιπέδων αυτής της βιταμίνης. Απορροφάται καλά στη νήστιδα και

απεκκρίνεται στα ούρα και στα κόπρανα. Το φυλλικό οξύ, όταν χορηγείται per os, δεν

έχει γνωστή τοξικότητα.

Η ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12 (κυανοκοβαλαμίνη) μπορεί να οφείλεται σε

χαμηλή διαιτητική πρόσληψη, σε πλημμελή απορρόφηση της λόγω αδυναμίας των

γαστρικών τοιχωματικών κυττάρων να παραγάγουν ενδογενή παράγοντα, σε

απώλεια της δραστικότητας του υποδοχέα που είναι απαραίτητος για την εντερική

απορρόφηση της βιταμίνης, σε μη ειδικά σύνδρομα δυσαπορρόφησης ή σε

γαστρεκτομή. Χορηγείται από το στόμα (σε διαιτητικές ελλείψεις) ή ενδομυϊκά ή

βαθιά υποδόρια (σε κακοήθη αναιμία). Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται για το

υπόλοιπο της ζωής κάθε ασθενούς που πάσχει από κακοήθη αναιμία.

Η ερυθροποιητίνη συντίθεται στο νεφρό ως απόκριση της υποξίας ή της

αναιμίας. Αυτό έπειτα διεγείρει την ερυθροποίηση (υπερπλασία ερυθροκυττάρων).

Η εποετίνη άλφα και η δαρβεποετίνη άλφα είναι ανασυνδυασμένες

ερυθροποιητίνες ανθρώπινης προέλευσης.

Η ανθρώπινη ερυθροποιητίνη χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της αναιμίας, η

οποία συνδέεται με το τελικό στάδιο της νεφρικής ανεπάρκειας. Η ερυθροποιητίνη

είναι μια γλυκοπρωτείνη που παράγεται φυσιολογικά από τον νεφρό και ρυθμίζει τον

πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των ερυθροκυττάρων στο μυελό των οστών.

Η ανθρώπινη ερυθροποιητίνη παράγεται με τη μέθοδο του ανασυνδυασμένου DΝΑ

και χορηγείται στη θεραπεία αναιμίας που παρουσιάζεται σε μολυσμένους από ΗΙV

ασθενείς και σε ορισμένους καρκινοπαθείς, αλλά και σε αναιμία που προκαλείται

από νεφρική νόσο τελικού σταδίου. Γενικά χορηγείται υποδόρια, αλλά χορηγείται και

ενδοφλεβίως μόνο σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση. Μπορεί να

εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως μειωμένος σίδηρος και αύξηση της

αρτηριακής πίεσης.

120

Κεφάλαιο 15: Αντιϋπερλιπιδαιμικά φάρμακα

Η στεφανιαία νόσος και το έμφραγμα του μυοκαρδίου έχουν δείξει ότι

σχετίζονται με τα επίπεδα του ορού της χοληστερόλης και των λιποπρωτεϊνικών

σωματιδίων στο πλάσμα. Επομένως, έχει αυξηθεί το ενδιαφέρον για τη μείωση των

επιπέδων χοληστερόλης και λιποπρωτεϊνών, σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο

λόγω κακής διατροφής.

• Παράγοντες κινδύνου: κάπνισμα, υπέρταση, παχυσαρκία, διαβήτης, έλλειψη

άσκησης, δίαιτα πλούσια σε λιπαρά, κληρονομική γονιδιακή διαταραχή

• Θεραπεία = αντιϋπερλιπιδαιμική αγωγή + αλλαγή τρόπου ζωής

• Στόχος της θεραπείας κατά της χοληστερόλης: μείωση των επιπέδων της LDL

• Αποτελέσματα Θεραπείας: ελάττωση προόδου της αθηρωματικής πλάκας

στα στεφανιαία αγγεία και μείωση της θνησιμότητας κατά 30-40%

ΤΥΠΟΙ ΥΠΕΡΛΙΠΙΔΑΙΜΙΑΣ

• Τύπος Ι: Οικογενής Υπερχυλομικροναιμία

Αυξημένα επίπεδα χυλομικρών = αύξηση τριακυλογλυκερόλης ορού

• Τύπος ΙΙΑ : Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία

Αυξημένα επίπεδα LDL + φυσιολογικά επίπεδα VLDL = αυξημένη χοληστερόλη ορού

+ φυσιολογική τριακυλογλυκερόλη

• Τύπος ΙΙΒ: Οικογενής Συνδυασμένη (μικτή) Υπερλιπιδαιμία

Αυξημένα επίπεδα VLDL, LDL, τριακυλογλυκερόλης, χοληστερόλης

• Τύπος ΙΙΙ : Οικογενής Δυσβηταλιποπρωτεϊναιμία

Αυξημένα επίπεδα VLDL, LDL, τριακυλογλυκερόλης, χοληστερόλης

• Τύπος ΙV: Οικογενής Υπερτριγλυκεριδαιμία

Αυξημένα επίπεδα VLDL, φυσιολογικά επίπεδα LDL, φυσιολογική ή αυξημένη

χοληστερόλη και πολύ αυξημένη τριακυλογλυκερόλη

• Τύπος V: Οικογενής Μικτή Υπερτριγλυκεριδαιμία

Αυξημένα επίπεδα VLDL και χυλομικρών, φυσιολογικά επίπεδα LDL, αυξημένη

χοληστερόλη και πολύ αυξημένη τριακυλογλυκερόλη

121

Θεραπευτικές επιλογές για την υπερχοληστερολαιμία

Στους ασθενείς με μέτρια υπερλιπιδαιμία, οι αλλαγές του τρόπου ζωής όπως

δίαιτα, άσκηση και μείωση βάρους, μπορούν να οδηγήσουν σε μέτρια μείωση της LDL

και αύξηση της HDL.

Οι ασθενείς με δύο ή περισσότερους επιπλέον παράγοντες κινδύνου (LDL>160

mg/dL, υπέρταση, διαβήτης, κάπνισμα, οικογενειακό ιστορικό στεφανιαίας νόσου)

θα πρέπει να θεραπεύονται επιθετικά με στόχο τη μείωση της LDL σε επίπεδα κάτω

από 130 mg/dL.

Θεραπευτικές επιλογές για την υπερτριακυλγλυκερολαιμία

Τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG) σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο

στεφανιαίας νόσου και οι τρόποι αντιμετώπισης περιλαμβάνουν τη δίαιτα, την

άσκηση, τη φαρμακευτική αγωγή με κύριο στόχο την μείωση της LDL (νιασίνη και

παράγωγα του φιμπρικού οξέος).

Αντιϋπερλιπιδαιμικά φάρμακα

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση των υψηλών επιπέδων

των λιπιδίων στον ορό (υπερλιπιδαιμία) στοχεύουν στη μείωση της παραγωγής της

λιποπρωτεΐνης ή της χοληστερόλης, στην αύξηση της αποικοδόμησης της

λιποπρωτεΐνης ή στην αύξηση της απομάκρυνσης της χοληστερόλης από το σώμα.

Οι λιποπρωτεΐνες είναι πρωτεΐνες που δεσμεύουν και μεταφέρουν λίπη, όπως

λιπίδια και τριγλυκερίδια στο αίμα. Ταξινομούνται σύμφωνα με την περιεκτικότητα

σε λίπος και πρωτεΐνη, καθώς και τον μηχανισμό της μεταφοράς λίπους. Η υψηλής

πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL) είναι συχνά γνωστή ως “καλή χοληστερόλη”, σε

αντίθεση με τη χαμηλή και την πολύ χαμηλής περιεκτικότητας λιποπρωτεΐνη (LDL-

VLDL) ή “κακή χοληστερόλη”.

Οι πιο σημαντικοί παράγοντες για τα σχετικά λίγα φάρμακα αυτής της τάξεως

είναι ο μηχανισμός δράσης. Στην πράξη, η δόση και το κόστος είναι επίσης σημαντικοί

παράγοντες.

122

ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ

ΛΟΒΑΣΤΑΤΙΝΗ Αναστέλλουν την αναγωγάση του

ΑΤΟΡΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλο

ΣΕΡΙΒΑΣΤΑΤΙΝΗ συνενζύμου Α(HMG-CoA)

ΦΛΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ

ΠΡΑΒΑΣΤΑΤΙΝΗ

ΡΟΣΟΥΒΑΣΤΑΤΙΝΗ

ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗ

ΧΟΛΕΣΤΥΡΑΜΙΝΗ Ρητίνες σύνδεσης των χολικών

ΚΟΛΕΣΕΒΕΛΑΜΗ οξέων

ΚΟΛΕΣΠΙΠΟΛΗ

ΕΖΕΤΙΜΙΒΗ Αναστέλλει την απορρόφηση της

ΝΙΑΣΙΝΗ χοληστερόλης

ΒΕΦΑΖΙΜΠΡΑΤΗ Αύξηση της δράσης της

ΚΛΟΦΙΜΠΡΑΤΗ λιποπρωτεϊνικής λιπάσης

ΦΑΙΝΟΦΙΜΠΡΑΤΗ

ΓΕΜΦΙΒΡΟΖΙΛΗ

Σχήμα 15.1 Σύνοψη των αντιϋπερλιπιδαιμικών φαρμάκων.

Αναλυτική περιγραφή του μηχανισμού δράσης

Οι αναστολείς της HMG-CoA (3-hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A)

αναγωγάσης (αναγωγάση του 3-υδροξυ-3μεθυλ-γουταρυλο συνενζύμου Α)

αποτελούν την πρώτη επιλογή φαρμάκων για την αντιμετώπιση των περισσότερων

ασθενών με υπερχολεστερολαιμία. Αυτά τα φάρμακα αποδίδονται γενικά ως

στατίνες και περιλαμβάνουν δομικές αναλογίες του HMG, το οποίο είναι πρόδρομος

της χοληστερόλης. Αναστέλλουν την αναγωγάση της HMG-CoA, το ένζυμο που

ελέγχει το περιοριστικό βήμα του ρυθμού σύνθεσης της χοληστερόλης. Αυτό μειώνει

την ενδοκυττάρια χοληστερόλη. Τότε το κύτταρο αναζητά στον εξωκυττάριο χώρο για

χοληστερόλη, ώστε να καλύψει τις ανάγκες του. Το αποτέλεσμα είναι η μείωση της

χοληστερόλης στο πλάσμα καθώς και η μείωση των επιπέδων της LDL.

123

Οι ρητίνες που δεσμεύουν τα χολικά οξέα (χοληστεραμίνη, κολεστιπόλη και

κολεσεβελάμη), είναι ανιοανταλλακτικά ρητίνης που δεσμεύουν αρνητικά

φορτισμένα οξέα της χολής στο λεπτό έντερο. Η ρητίνη δεν απορροφάται και δεν

μεταβολίζεται. Το σύμπλεγμα του χολικού οξέος και της ρητίνης απεκκρίνεται στα

κόπρανα. Το σώμα αντισταθμίζει τη μείωση των χολικών οξέων μετατρέποντας την

χοληστερόλη σε χολικά οξέα, μειώνοντας έτσι αποτελεσματικά τα επίπεδα της

χοληστερόλης. Aυτές οι ρητίνες ίσως έχουν ως αποτέλεσμα την απορρόφηση άλλων

φαρμάκων και λιποδιαλυτών βιταμινών. Ένα νέο φάρμακο, η εζετιμίμπη, αναστέλλει

την απορρόφηση της χοληστερόλης από την τροφή και της χοληστερόλης που

προέρχεται από το λεπτό έντερο χωρίς επεξεργασία από τα χολικά οξέα.

Η νιασίνη μειώνει και τα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα και τα επίπεδα

τριγλυκεριδίων. Τα μειωμένα επίπεδα των λιπιδίων είναι αποτέλεσμα της μειωμένης

ηπατικής έκκρισης της VLDL. Αυτό συμβαίνει λόγω της μείωσης της σύνθεσης

τριγλυκεριδίων.

Οι φιμπράτες όπως η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιμπράτη και η κλοφιμπράτη

χρησιμοποιούνται κυρίως στη μείωση των τριγλυκεριδίων και στην αύξηση της HDL

χοληστερόλης. Ενδείκνυνται στην υπερλιπιδαιμία τύπου ΙΙΙ, ΙV, V. Απορροφούνται

πλήρως με χορήγηση per os και απεκκρίνονται στα ούρα με τη μορφή των

γλυκουρονιδικών τους παραγώγων. Μπορεί να εμφανιστούν ως ανεπιθύμητες

ενέργειες κυρίως γαστρεντερικές ενοχλήσεις, χολολιθίαση, μυοσίτιδα,

αλληλεπιδράσεις με κουμαρινικά. Αντενδείκνυνται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική

ή/και ηπατική λειτουργία ή ιστορικό νόσου χοληδόχου κύστης.

Μία άλλη στρατηγική δράσης που διερευνάται στη μείωση του κινδύνου της

ασθένειας των στεφανιαίων αγγείων είναι η αναστολή της πρωτεΐνης μεταφοράς των

εστέρων χοληστερόλης (CETP). Αυτή η πρωτεΐνη είναι γλυκοπρωτεΐνη του πλάσματος

που διευκολύνει τη μεταφορά των εστέρων χοληστερόλης από την HDL χοληστερόλη

στην απολιποπρωτεΐνη Β, δεσμευμένη με τις λιποπρωτεΐνες. Έρευνες σε ανθρώπους

έχουν αποδείξει ότι η τερσεταπίδη (αναστολέας του CETP) θα αυξήσει τα επίπεδα της

HDL, ενώ θα μειώσει τα επίπεδα της LDL.

124

ΜΕΡΟΣ IV: Φάρμακα που δρουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα

Κεφάλαιο 16: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη νόσο Alzheimer

Οργάνωση της τάξεως

Στη νόσο ALZHEIMER έχει βρεθεί ότι εμπλέκεται ένας αριθμός συστημάτων

στον εγκέφαλο, έτσι δεν είναι απλό να εστιάσουμε στη φαρμακολογική

αντιμετώπιση. Έχει παρατηρηθεί μείωση της ακετυλοτρανσφεράσης της χολίνης και

άλλα σημάδια δραστηριότητας του χολινεργικού νευρώνα καθώς και αλλαγές στον

εγκέφαλο στη γλουταμίνη, στη ντοπαμίνη, στη νορεπινεφρίνη, στη σεροτονίνη και

στη σωματοστατίνη. Τελικά, οι χολινεργικοί νευρώνες καταστρέφονται. Η

αντιμετώπιση έχει επικεντρωθεί στην αύξηση του ποσοστού ακετυλοχολίνης στη

σύναψη, αναστέλλοντας την αποδόμηση της ακετυλοχολίνης. Το πιο πρόσφατο

φάρμακο είναι ένας ανταγωνιστής των Ν-μεθυλο-D–ασπαρτάμη-υποδοχέων

(ΝMDA).

Δοκιμασίες δείχνουν ότι αυτά τα φάρμακα μπορούν να βελτιώσουν τη

λειτουργία της μνήμης στο 30-50% των ασθενών. Ίσως υπάρχουν πλεονεκτήματα για

περισσότερο από 2-3 χρόνια. Επίσης η θεραπεία για τη νόσο Alzheimer περιλαμβάνει

μη φαρμακολογικές παρεμβάσεις, φυσική δραστηριότητα και

ψυχοφαρμακολογικούς παράγοντες για διαταραχές της συμπεριφοράς.

Αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης

Η ακετυχολινεστεράση είναι το ένζυμο που αποικοδομεί την ακετυλοχολίνη

που απελευθερώνεται στη σύναψη. Άλλοι αναστολείς χολινεστεράσης έχουν

χρησιμοποιηθεί στην αντιμετώπιση της βαρειάς μυασθένειας. Η ομάδα αναστολέων

της ακετυλοχολινεστεράσης χρησιμοποιήθηκαν στην αντιμετώπιση της νόσου

Alzheimer, η οποία φαίνεται να έχει επιλεκτικότητα στα ένζυμα του εγκεφάλου. Οι

αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης χρησιμοποιούνται σε ήπια έως μέτρια βαρύτητα

της νόσου.

Από τα φάρμακα που είναι σήμερα διαθέσιμα, η τακρίνη (tacrine) είναι το πιο

παλιό και χρησιμοποιείται πια σπάνια λόγω ηπατοτοξικότητας αλλά και λόγω του ότι

πρέπει να χορηγείται 4 φορές τη μέρα, με αποτέλεσμα να υπάρχει πρόβλημα στην

125

τήρηση της θεραπείας από τους ασθενείς. Η ριβαστιγμίνη (Rivastignime) έχει

γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την αύξηση της

ακετυλοχολίνης. Η γαλανταμίνη (Galantamine) έχει πρόσθετη δράση αγωνιστή στους

νικοτινικούς υποδοχείς και ενισχύει την απελευθέρωση της ακετυλοχολίνης.

Ανταγωνιστές των NMDA υποδοχέων

Ο μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμάκου στη νόσο Alzheimer δεν είναι καλά

κατανοητός. Οι υποδοχείς NMDA (Ν-methyl–D-aspartate) σχετίζονται με τη μάθηση

και τη μνήμη και ο αποκλεισμός αυτών των υποδοχέων θα εμποδίσει το σχηματισμό

της μνήμης. Οι υποδοχείς NMDA επιτρέπουν στο ασβέστιο να εισέλθει στους

νευρώνες, γεγονός που έχει ενοχοποιηθεί για διεγερτικο-τοξικές δράσεις με την

παρουσία της περίσσειας γλουταμινικού. Η μεμαντίνη είναι ένας αναστολέας με

χαμηλή συγγένεια του δίαυλου ασβεστίου. Για το λόγο αυτό πιστεύεται ότι η

μεμαντίνη μπορεί να εμποδίσει την υπερβολική εισροή ασβεστίου, αλλά δεν μπορεί

να εμποδίσει τις φυσιολογικές δράσεις του γλουταμινικού που σχετίζονται με τη

μάθηση.

Η μεμαντίνη έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία μέτριας έως

σοβαρής νόσου Alzheimer. Επίσης, φαίνεται να είναι αποτελεσματική σε ασθενείς

που λαμβάνουν αναστολείς της χολινεστεράσης.

126

Κεφάλαιο 17: Αγχολυτικά και Υπνωτικά Φάρμακα

Αντοχή και εξάρτηση

Η αντοχή είναι μια φυσιολογική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από μειωμένη δράση

του φαρμάκου με την επανειλημμένη χρήση αυτού. Υψηλότερες δόσεις απαιτούνται

για να παραχθεί το ίδιο αποτέλεσμα.

Ουσιαστικά, η αντοχή είναι μια κατάσταση μειωμένης αποτελεσματικότητας. Ο

όρος αυτός δεν παρέχει καμία ένδειξη του εμπλεκόμενου μηχανισμού. Η αντοχή θα

μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα της αυξημένης απομάκρυνσης ενός φαρμάκου ή

της μειωμένης αποτελεσματικότητας της αλληλεπίδρασης φαρμάκου-υποδοχέα.

Για ορισμένα φάρμακα, η αντοχή αναπτύσσεται για μία δράση του φαρμάκου

και όχι για άλλες δράσεις. Για παράδειγμα, στην περίπτωση των ναρκωτικών, η

αντοχή φαίνεται στην αναλγητική δράση, αλλά στην αναπνευστική καταστολή

αναπτύσσεται μικρότερη αντοχή.

Διασταυρούμενη αντοχή σημαίνει ότι τα άτομα που εμφανίζουν αντοχή σε ένα

φάρμακο θα εμφανίζουν αντοχή και σε άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας, αλλά όχι

σε φάρμακα άλλων κατηγοριών.

Ένα άτομο που εμφανίζει αντοχή στις κατασταλτικές δράσεις ενός

βαρβιτουρικού θα παρουσιάζει και στη δράση όλων των βαρβιτουρικών (μία

κατάσταση που ονομάζεται διασταυρούμενη αντοχή). Ωστόσο, το ίδιο άτομο δεν θα

εμφανίζει αντοχή προς τις κατασταλτικές δράσεις των οπιούχων.

Η εξάρτηση χαρακτηρίζεται από σημεία και συμπτώματα στέρησης όταν τα επίπεδα

του φαρμάκου μειώνονται.

Η εξάρτηση μπορεί να είναι σωματική, δηλαδή το άτομο έχει σωματικά σημεία

στέρησης ή μπορεί να είναι ψυχολογική, στην περίπτωση κατά την οποία το άτομο

έχει ψυχολογικά σημεία στέρησης. Υπάρχει η διασταυρούμενη εξάρτηση, η οποία

είναι παρόμοια με τη διασταυρούμενη αντοχή.

127

Οργάνωση Ταξινόμησης

Τα φάρμακα που ταξινομούνται ως αγχολυτικά και υπνωτικά χρησιμοποιούνται

για διάφορους σκοπούς, συμπεριλαμβανομένης της θεραπείας του άγχους και της

επιληψίας, της επαγωγής του ύπνου και της αναισθησίας. Ονομάζονται συχνά

καταπραϋντικά-υπνωτικά ή απλώς αγχολυτικά.

Η διασταυρούμενη αντοχή και η διασταυρούμενη εξάρτηση συμβαίνουν μεταξύ

όλων των ηρεμιστικών του ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένων των βαρβιτουρικών,

βενζοδιαζεπινών (BZDs) και της αιθανόλης (οινοπνεύματος).

Αυτό είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό όλων των φαρμάκων αυτής της

κατηγορίας. Αυτά τα φάρμακα ταξινομούνται γενικά ανάλογα με τη χημική δομή

τους. Οι δύο μεγαλύτερες ομάδες φαρμάκων είναι τα βαρβιτουρικά και οι

βενζοδιαζεπίνες (BZDs). Υπάρχει ένας σχετικά μεγάλος αριθμός φαρμάκων και στις

δύο αυτές ομάδες, αλλά τα ονόματά τους είναι γενικά αναγνωρίσιμα. Τα

βαρβιτουρικά δεν χρησιμοποιούνται πλέον για τη θεραπεία του άγχους.

ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ

ΦΑΙΝΟΒΑΡΒΙΤΑΛΗ

ΘΕΟΠΕΝΤΑΛΗ

ΑΜΟΒΑΡΒΙΤΑΛΗ

ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ

ΑΛΠΡΑΖΟΛΑΜΗ

ΧΛΩΡΟΔΙΑΖΕΠΟΞΕΙΔΗ

ΔΙΑΖΕΠΑΜΗ

ΛΟΡΑΖΕΠΑΜΗ

ΚΛΟΝΑΖΕΠΑΜΗ

ΦΛΟΥΡΑΖΕΠΑΜΗ

ΟΞΑΖΕΠΑΜΗ

ΚΟΥΑΖΕΠΑΜΗ

ΤΕΜΑΖΕΠΑΜΗ

ΤΡΙΑΖΟΛΑΜΗ

ΑΛΛΑ

ΒΟΥΣΠΙΡΟΝΗ

ΕΝΥΔΡΗ ΧΛΩΡΑΛΗ

ΕΣΖΟΠΛΙΚΟΝΗ

ΖΟΛΠΙΔΕΜΗ

ΖΑΛΕΠΛΟΝΗ

Πίνακας 17.1 Σύνοψη αγχολυτικών και υπνωτικών φαρμάκων.

128

Όλα τα βαρβιτουρικά καταλήγουν σε «-τάλη» και όλα εκτός από τη θειοπεντάλη

και τη μεθοεξιτάλη σε "-βαρβιτάλη". Οι BZDs, ως επί το πλείστον, έχουν την κατάληξη

«-πάμη» ή «-λάμη». Η αξιοσημείωτη εξαίρεση εδώ είναι η χλωροδιαζεποξίδη. Η

ονοματολογία αυτή καθιστά εύκολη την αναγνώριση του ονόματος.

Όλα αυτά τα φάρμακα μειώνουν το άγχος σε χαμηλές δόσεις και προκαλούν

καταστολή σε ελαφρώς υψηλότερες δόσεις (Εικόνα 17-1). Τα περισσότερα

προκαλούν ύπνο (ύπνωση), ως εκ τούτου, ονομάζονται καταπραϋντικά-υπνωτικά. Σε

υψηλότερες δόσεις, τα βαρβιτουρικά παράγουν κάποιο βαθμό αναισθησίας και σε

ακόμα υψηλότερες δόσεις, προκαλούν καταστολή του μυελού των οστών και θάνατο.

Βαρβιτουρικά

Τα βαρβιτουρικά ενισχύουν τη λειτουργία του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) στο

ΚΝΣ.

Σχήμα 17-1 Τα αποτελέσματα των βενζοδιαζεπινών (BZDs) και των βαρβιτουρικών. Παρατηρήστε ότι

οι επιπτώσεις των βαρβιτουρικών συνεχίζουν πάνω στη γραμμή κατάπτωσης του ΚΝΣ σε θάνατο, ενώ

οι βενζοδιαζεπίνες αλλάζουν κατεύθυνση μετά την κατάσταση της ύπνωσης και δεν προκαλούν

θάνατο σε μεγάλες συγκεντρώσεις.

129

Τα βαρβιτουρικά ενισχύουν αφενός τις αποκρίσεις του GABA και αφετέρου

μιμούνται το GABA με το άνοιγμα του διαύλου χλωρίου σε απουσία του GABA. Το

αποτέλεσμα των δύο δράσεων είναι μία αύξηση στην καταστολή του ΚΝΣ.

Τα βαρβιτουρικά:

1. Προκαλούν καταστολή, ύπνωση, κώμα και θάνατο

2. Καταστέλλουν την αναπνοή (η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε

θάνατο)

3. Επάγουν το κυτόχρωμα Ρ450

Όλα τα βαρβιτουρικά καταστέλλουν την αναπνοή μέσω της αναστολής των

υποξικών και CO2 αποκρίσεων των χημειοϋποδοχέων. Αυτό σημαίνει ότι μια μικρή

αύξηση της περιεκτικότητας CO2 του αίματος δεν έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των

αναπνοών, όταν ο ασθενής έχει λάβει βαρβιτουρικά.

Οποιοδήποτε άλλο φάρμακο που μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα Ρ450 θα

μεταβάλλεται από την παρουσία των βαρβιτουρικών.

Όλα τα βαρβιτουρικά μεταβολίζονται από το ήπαρ και όλα επάγουν το

κυτόχρωμα Ρ450 των μικροσωματικών ενζύμων. Έτσι, υπάρχει μια μεγάλη λίστα

αλληλεπιδράσεων φαρμάκων για τα βαρβιτουρικά.

Η επιλογή ενός συγκεκριμένου βαρβιτουρικού εξαρτάται από τη διάρκεια δράσης του

παράγοντα, η οποία με τη σειρά της εξαρτάται από την διαλυτότητα λιπιδίων του.

Τα βαρβιτουρικά ταξινομούνται ανάλογα με τη διάρκεια δράσης τους. Η

θειοπεντάλη είναι ένα υπερβραχείας δράσης βαρβιτουρικό (λεπτά), η

πεντοβαρβιτάλη, η σεκοβαρβιτάλη και η αμοβαρβιτάλη είναι σύντομης–βραχείας

δράσης βαρβιτουρικό (ώρες) και η φαινοβαρβιτάλη είναι ένα μακράς δράσης

βαρβιτουρικό (ημέρες). Η θειοπεντάλη (εξαιρετικά βραχείας δράσης) είναι

εξαιρετικά διαλυτή στα λιπίδια. Μετά τη χορήγηση, εισέρχεται γρήγορα στον

εγκέφαλο και στη συνέχεια κατανέμεται σε άλλους ιστούς του σώματος και τελικά

στο λίπος. Με την ανακατανομή, η συγκέντρωση στον εγκέφαλο μειώνεται κάτω από

τα θεραπευτικά επίπεδα. Ως εκ τούτου, η διάρκεια της δράσης της θειοπεντάλης είναι

πολύ σύντομη.

130

Η θειοπεντάλη και η μεθοεξιτάλη, τα υπερβραχείας δράσης βαρβιτουρικά,

χρησιμοποιούνται στην αναισθησία (βλ. κεφάλαιο 23). Το μακράς διάρκειας

βαρβιτουρικό φαινοβαρβιτάλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας (βλ.

Κεφάλαιο 21).

Τα συμπτώματα στέρησης ενός ατόμου που εξαρτώνται από τα βαρβιτουρικά

περιλαμβάνουν άγχος, ναυτία και έμετο, υπόταση, επιληπτικές κρίσεις και ψύχωση.

Μπορεί να αναπτυχθεί καρδιαγγειακή παύση, που οδηγεί στο θάνατο.

Με τη χρόνια χρήση βαρβιτουρικών αναπτύσσεται σωματική εξάρτηση. Τα

συμπτώματα των βαρβιτουρικών στέρησης μπορεί να είναι αρκετά σοβαρά, ακόμη

και θανατηφόρα.

Βενζοδιαζεπίνες

Οι BZDs προσδένονται σε συγκεκριμένο μέρος του GABAΑ υποδοχέα, που οδηγεί σε

αυξημένη αναστολή.

Η πρόσδεση των BZDs στο συγκεκριμένο αυτό μέρος πυροδοτεί το άνοιγμα των

δίαυλων χλωρίου, με αποτέλεσμα την αύξηση στη αγωγιμότητα του χλωρίου. Η

αυξημένη εισροή χλωρίου προκαλεί υπερπόλωση και αυξημένη καταστολή.

Όλες οι BZDs μειώνουν το άγχος και προκαλούν καταστολή. Σε αντίθεση με τα

βαρβιτουρικά, οι BZDs μειώνουν το άγχος σε δόσεις που δεν προκαλούν καταστολή.

Μερικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται ως αντιεπιληπτικοί παράγοντες και μερικοί

χρησιμοποιούνται στην επαγωγή της αναισθησίας. Η διάρκεια δράσης και οι

φαρμακοκινητικές ιδιότητες αποτελούν σημαντικούς παράγοντες για την επιλογή του

φαρμάκου που θα χρησιμοποιηθεί.

Οι περισσότερες BZDs μεταβολίζονται στο ήπαρ σε δραστικούς μεταβολίτες. Σε

γενικές γραμμές, οι μεταβολίτες έχουν μικρότερους ρυθμούς απομάκρυνσης

συγκριτικά με τη μητρική ένωση.

131

Δεν είναι απαραίτητο να απομνημονευτεί η μεταβολική πορεία για τις BZDs.

Ωστόσο, μια ματιά στο σχήμα 17.2 δείχνει ότι πολλοί από τους παράγοντες αυτής της

κατηγορίας φαίνεται να είναι αλληλένδετοι.

Σχήμα 17.2 Ο μεταβολισμός και η αλληλεξάρτηση των βενζοδιαζεπινών. Οι ενώσεις που αντιστοιχούν

σε διαθέσιμα φαρμακολογικά παρασκευάσματα είναι υπογραμμισμένες.

Λίγες BZDs δεν μεταβολίζονται εκτεταμένα. Aυτές τείνουν να έχουν μικρότερο

χρόνο ημιζωής.

Στις βενζοδιαζεπίνες, ο χρόνος ημιζωής δεν είναι πάντα σαφές εάν αναφέρεται

μόνο σε αυτόν της μητρικής ένωσης ή στο συνολικό χρόνο ημιζωής της μητρικής συν

των ενεργών μεταβολιτών.

Ο χρόνος ημιζωής δεν είναι το ίδιο με τη διάρκεια της δράσης για τις BZDs.

Ο χρόνος ημιζωής καθορίζεται από το ρυθμό του ηπατικού μεταβολισμού ή τη

νεφρική απέκκριση ή και τα δύο. Με άλλα λόγια, ο χρόνος ημιζωής αποτελεί το χρόνο

που το φάρμακο παραμένει στο σώμα. Δεν παρέχει καμία ένδειξη σχετικά με το χρόνο

που το φάρμακο παραμένει στους υποδοχείς GABA στον εγκέφαλο, ο οποίος

αντιπροσωπεύει τη διάρκεια δράσης. Ένα φάρμακο που έχει κατανεμηθεί στο λιπώδη

ιστό δεν μπορεί να μεταβολιστεί από τα μικροσωματικά ένζυμα του ήπατος για

132

αρκετές ημέρες. Αυτό το φάρμακο θα έχει ένα πολύ μεγάλο χρόνο ημιζωής και μικρής

διάρκειας δράση, επειδή δεν έχει καμία δράση στον εγκέφαλο, ενώ είναι κρυμμένο

στο λίπος (σχήμα 17-3).

Οι BZDs μπορεί να προκαλέσουν σωματική και ψυχολογική εξάρτηση.

Σχήμα 17.3 Σχηματικό διάγραμμα της επίδρασης των βενζοδιαζεπινών στον εγκέφαλο και στα επίπεδα

λίπους μετά από μία μόνο χορήγηση. Τα επίπεδα στον εγκέφαλο αυξάνονται γρήγορα, λόγω της

υψηλής διαλυτότητας λιπιδίων του φαρμάκου και του υψηλού ποσοστού της αιμάτωσης του

εγκεφάλου. Τα επίπεδα στο λίπος αυξάνονται πιο αργά λόγω του πολύ χαμηλότερου συντελεστή

διάχυσης του λίπους. Κανένα από τα φάρμακα σε αυτό το γράφημα δεν έχει υποστεί ηπατικό

μεταβολισμό ή νεφρική απέκκριση. Ως εκ τούτου, η διάρκεια της δράσης είναι πολύ μικρότερη από το

χρόνο ημιζωής.

Η στέρηση από τις BZDs μπορεί να εμφανιστεί ως σύγχυση, άγχος, διέγερση και

ανησυχία. Οι BZDs με μικρό χρόνο ημιζωής προκαλούν πιο απότομες και σοβαρές

στερητικές αντιδράσεις από ό,τι τα φάρμακα με μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής.

Η φλουμαζενίλη είναι ένας ανταγωνιστής της BZD.

133

Η φλουμαζενίλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αντιστρέψει τα κατασταλτικά

αποτελέσματα των BZDs μετά από αναισθησία ή μετά από υπερδοσολογία με BZDs.

Ορισμένες ΒZDs έχουν ειδικές χρήσεις. Η διαζεπάμη και η λοραζεπάμη

χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των επιληπτικών καταστάσεων. Η

χλωροδιαζεποξείδη χρησιμοποιείται σε περιπτώσεις στέρησης αλκοόλ.

Διαφορετικές BZDs έχουν προτιμηθεί για τη θεραπεία του άγχους. Αυτή που

προτιμάται τελευταία είναι η αλπραζολάμη.

Η ζολπιδέμη και η ζαλεπλόνη είναι νεότερα φάρμακα που δρουν στο σύστημα

GABA, αλλά δομικά δεν είναι BZDs. Ανήκουν στην κατηγορία Βενζοδιαζεπινικώς

δρώντα μη βενζοδιαζεπινικά υπνωτικά. Οι επιδράσεις της ζολπιδέμης (και

ενδεχομένως της ζαλεπλόνης) μπορούν να προληφθούν ή να αναστραφούν από τη

φλουμαζενίλη. Η εσζοπικλόνη είναι η νεότερη μη BZD. Αυτά τα φάρμακα

χρησιμοποιούνται για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της αϋπνίας.

Βουσπιρόνη

Η βουσπιρόνη είναι σχετικά μη καταπραϋντική και έχει λίγες ανεπιθύμητες

ενέργειες στο ΚΝΣ. Είναι ένας αγωνιστής στους υποδοχείς 5-ΗΤ1Α και δρα τόσο στους

υποδοχείς 5-ΗΤ2Α όσο και της ντοπαμίνης (D2). Η βουσπιρόνη δεν προκαλεί εξάρτηση.

Λόγω του ότι δεν ενεργεί στον GABA υποδοχέα και τελικά στην αύξηση της

αγωγιμότητας χλωρίου μέσω των διαύλων χλωρίου, η βουσπιρόνη δεν συνιστάται για

τη θεραπεία στέρησης από BZDs.

Είναι ενδιαφέρον να συγκρίνουμε τις BZDs με τη βουσπιρόνη. Οι BZDs επιδρούν

μετά από μία μόνο δόση και χρειάζονται ημέρες για να επιτευχθεί ένα πλήρες

θεραπευτικό αποτέλεσμα, ενώ η βουσπιρόνη δεν επιδρά με μία μόνο δόση και

χρειάζονται εβδομάδες για να επιτευχθεί ένα πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα.

134

Κεφάλαιο 18: Αντικαταθλιπτικά και Λίθιο

Επισκόπηση

• Η κατάθλιψη προσβάλει περίπου 14 εκατομμύρια ανθρώπους στις Η.Π.Α.

κάθε χρόνο.

• Η κατάθλιψη οφείλεται στην ανεπάρκεια μονοαμινών, όπως η νορεπινεφρίνη

και η σεροτονίνη σε συγκεκριμένες θέσεις - κλειδιά στον εγκέφαλο, ενώ η μανία

προκαλείται από υπερπαραγωγή αυτών των νευροδιαβιβαστών.

• Συμπτώματα κατάθλιψης: έντονο συναίσθημα θλίψης, απελπισία, απόγνωση,

διαταραχές ύπνου και όρεξης, απώλεια ενέργειας και αυτοκτονικές σκέψεις.

• Συμπτώματα μανίας: ενθουσιασμός, γρήγορη σκέψη και ομιλία, υπερβολική

αυτοπεποίθηση και μειωμένη κρίση.

Οργάνωση της ταξινόμησης

Όλα τα φάρμακα σε αυτήν την ομάδα αυξάνουν τη συγκέντρωση της

νορεπινεφρίνης ή της σεροτονίνης στο συναπτικό χάσμα. Στις περισσότερες

περιπτώσεις, αυτό πραγματοποιείται με την αναστολή της επαναπρόσληψης των

νευροδιαβιβαστών. Η επαναπρόσληψη είναι η κύρια οδός για τον τερματισμό της

δράσης αυτών των νευροδιαβιβαστών. Άλλα φάρμακα εμποδίζουν τη μεταβολική

αποικοδόμηση τους ή αυξάνουν την απελευθέρωσή τους.

Τα αντικαταθλιπτικά ταξινομούνται σε τέσσερις ομάδες. Στις δύο ομάδες το

όνομα τους συνάδει με το μηχανισμό δράσης τους. Η πρώτη ομάδα, οι ετεροκυκλικές

ενώσεις, αποτελείται κυρίως από τρικυκλικές ενώσεις. Αν και είναι ομαδοποιημένα

κυρίως βάσει της δομής, έχουν επίσης παρόμοιες δράσεις και ανεπιθύμητες

ενέργειες.

Από τον παρακάτω πίνακα φαίνεται ότι τα ονόματα αυτών των φαρμάκων δεν

παρέχουν στοιχεία για την κατηγορία τους.

135

SSRIs ΕΤΕΡΟΚΥΚΛΙΚΕΣ

ΕΝΩΣΕΙΣ

(ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ)

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΜΑΟ

SNRIs

ΑΛΛΑ

(ΑΤΥΠΑ

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ)

ΦΛΟΥΟΞΕΤΙΝΗ

ΣΙΤΑΛΟΠΡΑΜΗ

ΠΑΡΟΞΕΤΙΝΗ

ΣΕΡΤΡΑΛΙΝΗ

ΕΣΚΙΤΑΛΟΠΡΑΜΗ

ΒΕΝΛΑΦΑΞΙΝΗ

ΡΕΒΟΞΕΤΙΝΗ

ΔΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ

ΔΕΣΙΠΡΑΜΙΝΗ

ΙΜΙΠΡΑΜΙΝΗ

ΑΜΙΤΡΥΠΤΙΛΙΝΗ

ΔΕΞΕΠΙΝΗ

ΜΑΠΡΟΤΙΛΙΝΗ

ΝΟΡΤΡΙΠΤΥΛΙΝΗ

ΙΣΟΚΑΡΒΟΞΑΖΙΔΗ

ΦΑΙΝΕΛΖΙΝΗ

ΤΡΑΝΥΛΚΡΟΜΙΝΗ

ΒΕΝΛΑΦΑΞΙΝΗ

ΔΟΥΛΟΞΕΤΙΝΗ

ΒΟΥΠΡΟΝΙΟΝΗ

ΝΕΦΑΖΑΔΟΝΗ

ΜΙΡΤΑΖΑΠΙΝΗ

ΤΡΑΖΟΔΟΝΗ

Σχήμα 18.1 Σύνοψη των αντικαταθλιπτικών.

Ειδικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)

Οι SSRIs είναι αντικαταθλιπτικά που εμποδίζουν την επαναπρόσληψη της

σεροτονίνης.

Τα φάρμακα αυτά εμποδίζουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης, χωρίς να

επηρεάζουν την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης ή της ντοπαμίνης. Ως εκ

τούτου, αναφέρονται ως SSRIs (Serotonin-Specific Reuptake Inhibitors) ή ως

εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Οποιοδήποτε όνομα δίνει

τη συντομογραφία των SSRIs. Αυτά τα φάρμακα είναι πολύ εκλεκτικά για τη

σεροτονίνη. Χρειάζονται αρκετές εβδομάδες θεραπείας με SSRIs για να επιτευχθεί

ένα πλήρες θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Φάρμακα σε αυτή την κατηγορία είναι αποτελεσματικά σε ένα ευρύ φάσμα

διαταραχών εκτός από την κατάθλιψη. Οι SSRIs είναι αποτελεσματικοί στην

136

ψυχογενή ανορεξία, στη διαταραχή πανικού, στην ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή

και σε διαταραχές προσωπικότητας. Αυτή η κατηγορία είναι τα πιο ευρέως

συνταγογραφούμενα φάρμακα για την κατάθλιψη.

Οι SSRIs δεν είναι χολινεργικοί ανταγωνιστές ή α-αναστολείς.

Οι SSRIs ουσιαστικά στερούνται αγωνιστικής ή ανταγωνιστικής δράσης σε

οποιοδήποτε νευροδιαβιβαστικό υποδοχέα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες διαφέρουν

στα φάρμακα αυτής της κατηγορίας.

Ένα σχετικό φάρμακο, η ατομοξετίνη, η οποία είναι ένας εκλεκτικός αναστολέας

επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της διαταραχής

ελλειμματικής προσοχής /υπερκινητικότητας (ADHD).

Ετεροκυκλικές ενώσεις (Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά)

Ο ακριβής μηχανισμός δράσης των τρικυκλικών φαρμάκων είναι άγνωστος. Τα

φάρμακα αυτά εμποδίζουν την επαναπρόσληψη των βιογενών αμινών,

συμπεριλαμβανομένης της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης.

Αυτά τα φάρμακα ήταν πολύ σημαντικά στη θεραπεία της κατάθλιψης έως ότου

οι SSRIs να γίνουν εμπορικά διαθέσιμοι. Τα περισσότερα από τα φάρμακα αυτής της

κατηγορίας είναι πραγματικά τρικυκλικά, με βάση τη χημική δομή τους, ενός πυρήνα

τριών δακτυλίων. Τα υπόλοιπα χρήσιμα αντικαταθλιπτικά δεν έχουν τον πυρήνα

τριών δακτυλίων, αλλά κατά τα άλλα είναι παρόμοια σε δράση και ανεπιθύμητες

ενέργειες με τις τρικυκλικές ενώσεις. Ως εκ τούτου, θα πρέπει όλα να μελετούνται

μαζί. Τα φάρμακα είναι εξίσου αποτελεσματικά, αλλά ποικίλουν ως προς τη

δραστικότητα. Επιπλέον, μερικοί ασθενείς θα ανταποκριθούν σε ένα μόνο φάρμακο

της κατηγορίας. Τα τρικυκλικά έχουν μικρή επίδραση στα μη καταθλιπτικά άτομα.

Όπως με τα περισσότερα από τα αντικαταθλιπτικά, απαιτείται χορήγηση τρικυκλικών

για 2-3 εβδομάδες μέχρι η επίδραση επί της κατάθλιψης να είναι αξιοσημείωτη.

137

Σχήμα 18.2 Δομή των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών και δύο φάρμακα - παραδείγματα αυτής της

κατηγορίας. Η δομή με τρεις δακτυλίους είναι χαρακτηριστική.

Τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά προκαλούν επίσης τον αποκλεισμό των εξής

υποδοχέων:

1. μουσκαρινικών

2. α1 αδρενεργικών

3. Η1 ισταμινικών

Αυτή η μη ειδική δράση στους παραπάνω υποδοχείς οδηγεί σε σημαντικές

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η αντιχολινεργική δράση προκαλεί ξηροστομία, ξηροφθαλμία, δυσκοιλιότητα,

κατακράτηση ούρων, θολή όραση και μυδρίαση. Η κατασταλτική δράση προκαλεί

ορθοστατική υπόταση και ο ανταγωνιστής H1 καταστολή. Η αντιϊσταμινική δράση

προκαλεί υπνηλία, αύξηση βάρους και ζάλη. Επιπλέον, τα τρικυκλικά

αντικαταθλιπτικά έχουν καρδιοτοξική δράση και μπορεί να προκαλέσουν

138

ορθοσταστική υπόταση, υπέρταση (λόγω αναστολής α1 και α2 αδρενεργικών

υποδοχέων), ταχυκαρδία και αίσθημα παλμών. Επίσης, μεταβάλλουν τον επιληπτικό

ουδό.

Σε υπερδοσολογία, αυτά τα φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές,

απειλητικές για τη ζωή, καρδιακές αρρυθμίες, οργανικό ψυχοσύνδρομο και ψύχωση.

Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ)

Οι αναστολείς ΜΑΟ αυξάνουν τα επίπεδα της νορεπινεφρίνης, της σεροτονίνης και

της ντοπαμίνης αναστέλλοντας τη διάσπασή τους.

Αν και σπάνια χρησιμοποιούνται πια, οι αναστολείς ΜΑΟ είναι

αντικαταθλιπτικά. Η ΜΑΟ είναι ένα μιτοχονδριακό ένζυμο με δύο κύριες μορφές, Α

και Β. Ο σημαντικός ρόλος της είναι να οξειδώσει τις μονοαμίνες,

συμπεριλαμβανομένης της νορεπινεφρίνης, της σεροτονίνης και της ντοπαμίνης.

Αναστέλλοντας αυτά τα ένζυμα διάσπασης, επιβραδύνεται η απομάκρυνση αυτών

των διαβιβαστών.

Η ισοκαρβοξαζίδη, η φαινελζίνη και η τρανυλκυπρομίνη είναι μη αντιστρέψιμοι,

μη εκλεκτικοί αναστολείς της ΜΑΟ-Α και της ΜΑΟ-Β. Ωστόσο, η έρευνα δείχνει ότι η

αντικαταθλιπτική επίδραση αυτών των φαρμάκων οφείλεται στην αναστολή της

ΜΑΟ-Α.

Οι πιθανές τοξικές επιδράσεις των αναστολέων ΜΑΟ περιορίζουν τη χρήση τους.

Οι αναστολείς ΜΑΟ μπορεί να προκαλέσουν θανατηφόρο υπερτασική κρίση.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΑΟ δεν πρέπει να καταναλώνουν

τροφές πλούσιες σε τυραμίνη ή άλλες βιολογικώς δραστικές αμίνες. Σε αυτά τα

τρόφιμα περιλαμβάνονται το τυρί, η μπύρα και το κόκκινο κρασί. Κανονικά, η

τυραμίνη και άλλες αμίνες αδρανοποιούνται γρήγορα από τους ΜΑΟ στο έντερο. Τα

άτομα που λαμβάνουν αναστολείς ΜΑΟ δεν είναι σε θέση να αδρανοποιήσουν την

τυραμίνη. Η τυραμίνη προκαλεί απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης, η οποία μπορεί

να οδηγήσει σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης και εμφάνιση καρδιακών αρρυθμιών.

139

Άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα (άτυπα αντικαταθλιπτικά)

Υπάρχει μια σειρά από παράγοντες, καθένας από τους οποίους αποτελεί

ξεχωριστή κατηγορία.

Η βενλαφαξίνη είναι ένα αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό που αναστέλλει την

επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης.

Στην πραγματικότητα, η βενλαφαξίνη είναι ένας μη εκλεκτικός αναστολέας της

επαναπρόσληψης των τριών βιογενών αμινών, σεροτονίνη, νορεπινεφρίνη και

ντοπαμίνη. Δεν αλληλεπιδρά (είτε ως αγωνιστής είτε ως ανταγωνιστής) σε

οποιονδήποτε από αυτούς τους υποδοχείς για νευροδιαβιβαστές. Σε ορισμένους

ασθενείς, η βενλαφαξίνη μπορεί να αυξήσει την αρτηριακή πίεση, αφού η αρτηριακή

πίεση επηρεάζεται από τη νορεπινεφρίνη και τη ντοπαμίνη. Ένα σχετικό φάρμακο, η

δουλοξετίνη, είναι ένας διπλός αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης -

σεροτονίνης.

Η νεφαζοδόνη και η τραζοδόνη είναι δομικά μη σχετιζόμενες με τους SSRIs, τις

ετεροκυκλικές ενώσεις ή τους αναστολείς ΜΑΟ. Η τραζοδόνη είναι ηρεμιστικό, αλλά

η νεφαζοδόνη έχει ασθενέστερη ηρεμιστκή δράση. Η νεφαζοδόνη αναστέλλει την

επαναπρόσληψη σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης και ανταγωνίζεται τους 5-ΗΤ2 και

α1 υποδοχείς. Ο α1 ανταγωνιστής μπορεί να προκαλέσει ορθοστατική υπόταση. Όπως

και με τα άλλα αντικαταθλιπτικά, το θεραπευτικό αποτέλεσμα διαρκεί εβδομάδες.

Η βουπροπιόνη είναι ένα αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό που έχει επίσης εγκριθεί

για χρήση (σε συνδυασμό με την αλλαγή της συμπεριφοράς) σε προγράμματα

διακοπής καπνίσματος.

Η βουπροπιόνη είναι δομικά μη σχετιζόμενη με άλλα αντικαταθλιπτικά. Ο

μηχανισμός δράσης της είναι άγνωστος. Η βουπροπιόνη έχει πολύ λίγες

ανεπιθύμητες ενέργειες, ιδίως προκαλεί λιγότερη σεξουαλική δυσλειτουργία από

τους SSRIs. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε

140

υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις. Όπως και με τα άλλα αντικαταθλιπτικά, το

θεραπευτικό αποτέλεσμα διαρκεί αρκετές εβδομάδες.

Η μιρταζαπίνη είναι ένα αποτελεσματικό αντικαταθλιπτικό που ανταγωνίζεται τους

κεντρικούς προσυναπτικούς α2 υποδοχείς.

Οι προσυναπτικοί α2 υποδοχείς ρυθμίζουν την απελευθέρωση της

νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα μειώνει την

απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης και της σεροτονίνης, ενώ η αναστολή του

υποδοχέα αυξάνει την απελευθέρωση νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης. Έτσι, η

μιρταζαπίνη, η οποία αναστέλλει τους κεντρικούς προσυναπτικούς α2 υποδοχείς,

αυξάνει τα επίπεδα και των δύο νευροδιαβιβαστών στη σύναψη. Αυτό μιμείται τις

επιδράσεις των αναστολέων επαναπρόσληψης.

Η μιρταζαπίνη επίσης αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-ΗΤ. Το

προκύπτον αποτέλεσμα αυτών των αλληλεπιδράσεων είναι η ενεργοποίηση του

υποδοχέα 5-ΗΤ1Α. Ως εκ τούτου , έχει ταξινομηθεί ως νοραδρενεργικό και ειδικό

σεροτονινεργικό αντικαταθλιπτικό.

Η σιβουτραμίνη είναι αναστολέας επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νοραδρεναλίνης

(SNRI). Δρα εμποδίζοντας την επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών 5-ΗΤ (5-

υδροξυτρυπταμίνης, γνωστής και ως σεροτονίνης) και νοραδρεναλίνης.

Χρησιμοποιείται ως παράγοντας απώλειας βάρους.

Παρά το γεγονός ότι η σιβουτραμίνη δεν είναι ένα αντικαταθλιπτικό,

περιλαμβάνεται εδώ, λόγω της ομοιότητας του μηχανισμού δράσης της. Η

σιβουτραμίνη έχει επιπτώσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όπου αναστέλλει την

επαναπρόσληψη των νευροδιαβιβαστών. Η αναστολή της επαναπρόσληψης 5-ΗΤ

πιστεύεται ότι ενισχύει τον κορεσμό. Η αναστολή επαναπρόσληψης της

νορεπινεφρίνης θεωρείται ότι αυξάνει το μεταβολικό ρυθμό.

141

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη διπολική διαταραχή

Ο κύριος στόχος της φαρμακολογικής θεραπείας της διπολικής διαταραχής

είναι η μείωση της συχνότητας και της σοβαρότητας των διακυμάνσεων της

διάθεσης.

Το λίθιο, η καρβαμαζεπίνη και το βαλπροϊκό οξύ χρησιμοποιούνται ως φάρμακα για

τη θεραπεία της διπολικής διαταραχής.

Το λίθιο εξακολουθεί να θεωρείται η τυπική θεραπεία για διπολική διαταραχή.

Ωστόσο, μελέτες έχουν αποδείξει την αποτελεσματικότητα των αντιεπιληπτικών

καρβαμαζεπίνη και βαλπροϊκού οξέος (βλέπε κεφάλαιο 21). Ο μηχανισμός δράσης

αυτών των φαρμάκων στη μείωση των μεταβολών της διάθεσης δεν είναι γνωστός.

Το λίθιο έχει χαμηλό θεραπευτικό δείκτη και η συχνότητα και η σοβαρότητα των

ανεπιθύμητων αντιδράσεων σχετίζονται άμεσα με τα επίπεδα στον ορό.

Συχνές μετρήσεις των επιπέδων του ορού συνήθως διεξάγονται κατά την διάρκεια

χρόνιας θεραπείας. Η χρήση του λιθίου μερικές φορές συνδέεται με τον

υποθυρεοειδισμό ή το νεφρογενή άποιο διαβήτη. Και οι δύο καταστάσεις είναι

αναστρέψιμες με τη διακοπή του λιθίου.

142

Κεφάλαιο 19: Αντιψυχωσικά και Νευροληπτικά

Αυτά τα φάρμακα ονομάζονται νευροληπτικά, αντισχιζοφρενικά φάρμακα,

αντιψυχωσικά φάρμακα και ψυχοφάρμακα. Όλοι αυτοί οι όροι είναι συνώνυμοι. Τα

νευροληπτικά και τα αντιψυχωσικά είναι τα πιο κοινά. Αυτά τα φάρμακα δεν είναι

θεραπευτικά (επειδή δεν εξαλείφουν τη θεμελιώδη διαταραχή σκέψης), αλλά συχνά

επιτρέπουν στον ασθενή να λειτουργήσει πιο φυσιολογικά.

Όλα τα νευροληπτικά είναι:

1. α –αναστολείς

2. μουσκαρινικοί ανταγωνιστές

3. ανταγωνιστές της ισταμίνης

Αυτές οι δράσεις προκαλούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων.

Εάν γνωρίζει κάποιος ποιούς υποδοχείς αποκλείουν αυτά τα φάρμακα, μπορεί

να προβλέψει όλες τις δράσεις και τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων.

Οι αντιμουσκαρινικές ενέργειες περιλαμβάνουν την ξηροστομία, δυσκοιλιότητα,

κατακράτηση ούρων, θολή όραση και ούτω καθεξής. Ο α-ανταγωνιστής προκαλεί

ορθοστατική υπόταση και ο H1 ανταγωνιστής προκαλεί καταστολή.

Παλαιότερα τα φάρμακα αυτά είχαν ταξινομηθεί ανάλογα με τη χημική τους

δομή. Αυτή η μέθοδος όμως δε συνιστάται. Αυτή η κατηγορία φαρμάκων

ταξινομείται σε δύο ομάδες: τα παλαιότερα, τα λεγόμενα τυπικά αντιψυχωσικά και

τα νεότερα, άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα. Τα νεότερα άτυπα αντιψυχωσικά

φάρμακα επιλέγονται πλέον κυρίως για τη θεραπεία της σχιζοφρένειας.Υπάρχει μια

τάση στη βιβλιογραφία για τα παλαιότερα φάρμακα να ονομάζονται «πρώτης

γενιάς» και τα νεότερα «δεύτερης γενιάς». Η αναγνώριση της ονοματολογίας μερικές

φορές αποτελεί πρόβλημα, αλλά τα περισσότερα από τα τυπικά νευροληπτικά

καταλήγουν σε «-αζίνη».

143

Όλα τα νευροληπτικά είναι αναστολείς της ντοπαμίνης, αλλά τα άτυπα φάρμακα

(δεύτερης γενιάς) αναστέλλουν επίσης τους υποδοχείς σεροτονίνης 5-ΗΤ2Α.

ΤΥΠΙΚΑ ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ (1η ΓΕΝΙΑ) ΑΤΥΠΑ ,5-ΗΤ-DA ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ (2Η ΓΕΝΙΑ)

CHLOROPROMAZINE CLOZAPINE

HALOPERIDOL LOXAPINE

ACETOPHENIZIDE OLANZAPINE

CHLORPROTHIXENE QUETIAPINE

FLUPHENAZINE RISPERIDONE

MESORIDAZINE SERTINDOLE

ΤΥΠΙΚΑ ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ (1Η ΓΕΝΙΑ) ΑΤΥΠΑ,5-ΗΤ-DA ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ (2Η ΓΕΝΙΑ)

PERPHENAZINE ZIPRAZIDONE

PROCHLORPERAZINE ARIPIPRAZOLE

THIORIDAZINE AMISULPRIDE

THIOTHIXENE

TIFLUOPERAZINE

Σχήμα 19.1 Σύνοψη των νευροληπτικών.

Τυπικά αντιψυχωσικά (πρώτης γενιάς)

Όλα αυτά τα φάρμακα της συγκεκριμένης κατηγορίας έχουν την ίδια

αποτελεσματικότητα. Διαφέρουν μόνο στη δραστικότητα και τις ανεπιθύμητες

ενέργειες.

Υπενθύμιση: Τα τυπικά αντιψυχωσικά αποκλείουν τους ντοπαμινεργικούς, τους

μουσκαρινικούς, χολινεργικούς, α-αδρενεργικούς και Η1-ισταμινεργικούς υποδοχείς.

Ο ανταγωνισμός των υποδοχέων της ντοπαμίνης θεωρείται ότι προκαλεί το

αντιψυχωσικό αποτέλεσμα. Προκαλεί, επίσης, ορισμένες ενδοκρινολογικές δράσεις.

Η ντοπαμίνη αναστέλλει την απελευθέρωση της προλακτίνης. Έτσι, ένας

ανταγωνιστής των υποδοχέων ντοπαμίνης οδηγεί σε μία αύξηση της απελευθέρωσης

της προλακτίνης. Αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε υπερπρολακτιναιμία. Τα

περισσότερα από τα νευροληπτικά, εκτός της θειοριδαζίνης, έχουν αντιεμετικό

144

αποτέλεσμα που προκύπτει αναστέλλοντας τους υποδοχείς D2 της ζώνης

ενεργοποίησης των χημειοϋποδοχέων στον εγκέφαλο.

Όλα αυτά τα φάρμακα προκαλούν εξωπυραμιδικές δράσεις, συμπεριλαμβανομένων

του παρκινσονισμού, της ακαθησίας (κινητική ανησυχία) και της όψιμης δυσκινησίας.

Οι εξωπυραμιδικές δράσεις αυτών των φαρμάκων πιθανώς προκαλούνται από

την παρεμπόδιση των υποδοχέων ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα (βασικά γάγγλια).

Οι εξωπυραμιδικές δράσεις περιλαμβάνουν την οξεία δυστονία (σπασμός των μυών

του προσώπου, της γλώσσας, του λαιμού και της πλάτης), την ακαθησία (κινητική

ανησυχία) και τον παρκινσονισμό (συμπτώματα που είναι παρόμοια με τη νόσο του

Πάρκινσον, αλλά δεν προκαλούνται από την απώλεια των νευρώνων - ελαφρά

ακαμψία, τρέμουλο και διαταραχή βάδισης). Επειδή είναι μη αναστρέψιμη, ένα από

τα πιο ανησυχητικά εξωπυραμιδικά αποτελέσματα είναι η όψιμη δυσκινησία. Η

όψιμη δυσκινησία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ή μετά από παρατεταμένη

θεραπεία με οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα. Περιλαμβάνει στερεότυπες

ακούσιες κινήσεις, όπως των σπασμών των χειλιών, κινήσεις της γνάθου και εκτίναξη

της γλώσσας. Μπορεί επίσης να προκύψουν άσκοπες γρήγορες κινήσεις των άκρων.

Τα πιο δραστικά φάρμακα προκαλούν περισσότερες εξωπυραμιδικές δράσεις.

Αντιστρόφως, τα φάρμακα με περισσότερη αντιχολινεργική δράση έχουν λιγότερες

εξωπυραμιδικές επιδράσεις (Σχήμα 19-2). Στη νόσο του Πάρκινσον, η απώλεια των

νευρώνων ντοπαμίνης οδηγεί σε μια διαταραχή της κίνησης που μπορεί να

αντιμετωπιστεί με αντιχολινεργικά. Εδώ, χρησιμοποιούνται φάρμακα για να

αποκλείσουν τους υποδοχείς ντοπαμίνης, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε

παρκινσονισμό. Φάρμακα με αντιχολινεργική δράση προκαλούν λιγότερες

εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες, διότι η ισορροπία ντοπαμίνης -

ακετυλοχολίνης επηρεάζεται λιγότερο.

145

Σχήμα 19.2 Επίδραση αντιψυχωτικού αποτελέσματος στις αντιχολινεργικές και εξωπυραμιδικές

ανεπιθύμητες ενέργειες. Καθώς τα αντιψυχωτικά αυξάνουν το αντιψυχωσικό αποτέλεσμά τους,

υπάρχει μία τάση προς μείωση των αντιχολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών (διακεκομμένη

γραμμή) και αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης των εξωπυραμιδικών ανεπιθύμητων ενεργειών

(συνεχής γραμμή).

Ανταγωνιστές σεροτονίνης - ντοπαμίνης (δεύτερης γενιάς)

Τα άτυπα νευροληπτικά μειώνουν τόσο τα θετικά όσο και τα αρνητικά

συμπτώματα της σχιζοφρένειας, ενώ προκαλούν ελάχιστες εξωπυραμιδικές

ανεπιθύμητες ενέργειες. Μολονότι αναφέρονται ως ανταγωνιστές σεροτονίνης -

ντοπαμίνης, κάθε παράγοντας στην κατηγορία αυτή έχει ένα μοναδικό συνδυασμό

συγγένειας με τον υποδοχέα. Τουλάχιστον θα πρέπει να γνωρίζουμε ότι αυτά τα

φάρμακα είναι ανταγωνιστές σε υποδοχείς της ντοπαμίνης και των σεροτονινεργικών

5-ΗΤ2Α. Η ικανότητα αυτών των φαρμάκων να μειώνουν τα αρνητικά αποτελέσματα

της ψύχωσης (απόσυρση, άμβλυνση του συναισθήματος, ανηδονία και κατατονία)

καθώς και άλλα συμπτώματα (ψευδαισθήσεις, παραληρητικές ιδέες, διαταραχές

σκέψης, αποδιοργάνωση) έχουν οδηγήσει στη χρήση αυτών των φαρμάκων σε μια

146

ευρεία κατηγορία ασθενών. Η κλοζαπίνη μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα

ακοκκιοκυτταραιμία. Σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοζαπίνη, η παρακολούθηση του

αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων πρέπει να γίνεται σε τακτική βάση. Η

ακοκκιοκυτταραιμία δεν φαίνεται να αποτελεί ανεπιθύμητη ενέργεια φαρμάκων σε

αυτήν την κατηγορία.

Υπενθύμιση: Τα άτυπα αντιψυχωσικά δεύτερης γενιάς αποκλείουν επίσης τους

μουσκαρινικούς, α1 - αδρενεργικούς, α1 - σεροτονίνης και α1 - ισταμίνης υποδοχείς.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που μάθατε για ολόκληρη αυτήν την κατηγορία ισχύουν

για όλα αυτά τα φάρμακα.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο

Το κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο είναι μια σπάνια, δυνητικά θανατηφόρα

νευρολογική ανεπιθύμητη ενέργεια των αντιψυχωσικών φαρμάκων. Το

συγκεκριμένο σύνδρομο μοιάζει με μια πολύ σοβαρή μορφή της νόσου Πάρκινσον με

κατατονία, αστάθεια και λήθαργο. Αυτό μπορεί να διαρκέσει για περισσότερο από

μία εβδομάδα, ακόμα και μετά τη διακοπή χορήγησης του φάρμακου. Επειδή η

θνησιμότητα είναι υψηλή (10-20%), απαιτείται άμεση λήψη φαρμακευτικής αγωγής.

Αυτό το σύνδρομο έχει παρατηρηθεί με όλα τα νευροληπτικά, αλλά είναι πιο συχνό

με σχετικά υψηλές δόσεις των πιο ισχυρών παραγόντων, ειδικά όταν χορηγούνται

παρεντερικά.

147

Κεφάλαιο 20: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη Νόσο του Parkinson

Τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας οργανώνονται σύμφωνα με το μηχανισμό

δράσης. Είναι αρκετά εύκολο να θυμάται κάποιος τις ομάδες, αν θυμάται την

παθολογία της νόσου Parkinson.

Στη νόσο Parkinson, υπάρχει απώλεια ντοπαμινεργικών (DA) νευρώνων στη

μέλαινα ουσία. Αυτοί οι νευρώνες καταλήγουν συνήθως στον κερκοφόρο πυρήνα και

στο κέλυφος (ένα τμήμα των βασικών γαγγλίων), όπου η ντοπαμίνη αναστέλλει την

πυροδότηση των χολινεργικών νευρώνων. Αυτοί οι χολινεργικοί νευρώνες

σχηματίζουν διεγερτικές συνάψεις με άλλους νευρώνες που καταλήγουν έξω από τα

βασικά γάγγλια. Το αποτέλεσμα της απώλειας των νευρώνων που περιέχουν

ντοπαμίνη είναι ότι οι χολινεργικοί νευρώνες παύουν να αναστέλλονται.

Συνοπτικά:

Αιτιολογία Νόσου Parkinson

• Μείωση δραστηριότητας των ανασταλτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων στα

τμήματα του συστήματος των βασικών γαγγλίων του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνα

για τον έλεγχο των κινήσεων (μέλαινα ουσία και ραβδωτό σώμα).

• Η καταστροφή των κυττάρων της μέλαινας ουσίας έχει ως αποτέλεσμα τον

εκφυλισμό των νευρώνων που είναι υπεύθυνοι για την έκκριση ντοπαμίνης στο

νεοραβδωτό σώμα, η ρυθμιστική ανασταλτική επίδραση της ντοπαμίνης μειώνεται,

με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ακετυλοχολίνης.

• Δευτεροπαθής παρκινσονισμός: μετά από ιογενή εγκεφαλίτιδα, πολλαπλές

μικρές αγγειακές βλάβες, φαρμακευτική αγωγή με κύρια δράση τον αποκλεισμό των

ντοπαμινεργικών υποδοχέων στον εγκέφαλο.

148

Σχήμα 20.1 Διάγραμμα των προβολών μέσα και έξω από το ραβδωτό σώμα. Στη νόσο Πάρκινσον,

υπάρχει απώλεια νευρώνων που περιέχουν ντοπαμίνη (DA), οι οποίοι συνδέουν τη μέλαινα ουσία με

το ραβδωτό σώμα, όπου αναστέλλουν τους χολινεργικούς (ACh) νευρώνες (διακεκομμένη γραμμή).

Η θεραπεία για τη νόσο του Parkinson

1. Θεραπεία υποκατάστασης της ντοπαμίνης.

2. Θεραπεία με αγωνιστές της ντοπαμίνης.

3. Αντιχολινεργική θεραπεία

Οι στόχοι της θεραπείας είναι να διορθωθεί η διαταραχή της ισορροπίας των

χολινεργικών νευρώνων στο ραβδωτό σώμα. Όλες οι θεραπευτικές προσεγγίσεις της

νόσου Parkinson είναι λογικές. Με δεδομένη τη μείωση της δραστηριότητας των

ανασταλτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων, θα μπορούσε να αποκατασταθεί η

ντοπαμίνη ή να δοθούν αγωνιστές ντοπαμίνης (ώστε να μιμηθούν τη δράση της

απωλεσθείσας DA). Επειδή πολλοί χολινεργικοί νευρώνες είναι μη ανασταλτικοί,

μπορεί να χορηγηθεί ένα αντιχολινεργικό φάρμακο, ώστε να αποκατασταθεί η

αναστολή.

Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για την προσωρινή ανακούφιση των

συμπτωμάτων της νόσου, αλλά δεν μπορούν να τη θεραπεύσουν.

149

Θεραπεία υποκατάστασης ντοπαμίνης

Η ίδια η ντοπαμίνη δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αλλά η

λεβοντόπα (L-dopa), είναι ένα μεταβολικό πρόδρομο μόριο της ντοπαμίνης που

διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (Σχήμα 20-2).

Σχήμα 20.2 Δομή της ντοπαμίνης, της λεβοντόπας και της καρβιντόπας.

Απαιτούνται μεγάλες δόσεις L-dopa επειδή ένα μεγάλο μέρος του φαρμάκου

αποκαρβοξυλιώνεται σε ντοπαμίνη περιφερικά. Όλη αυτή η ντοπαμίνη περιφερικά

προκαλεί ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η καρβιντόπα είναι ένας αναστολέας δεκαρβοξυλάσης της ντοπαμίνης που δεν

διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Μειώνει τον περιφερικό μεταβολισμό της

L-dopa, αυξάνοντας την ποσότητα της L-dopa που φθάνει στον εγκέφαλο.

Η καρβιντόπα και η L-dopa χρησιμοποιούνται σήμερα σε συνδυασμό. Αυτό

είναι ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα μιας ευεργετικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων

βασίζεται στους μηχανισμούς δράσης των δύο φαρμάκων. Οι ανεπιθύμητες

ενέργειες της L- dopa και της καρβιντόπα σχετίζονται με την ντοπαμίνη που

δημιουργείται από την περιφερική αποκαρβοξυλίωση.

Η τολκαπόνη και η εντακαπόνη είναι κατεχολ-ο-μεθυλοτρανσφεράσες (COMT),

αναστολείς του πλάσματος που παρατείνουν το χρόνο ημιζωής της L-dopa.

Η σελεγιλίνη (επίσης γνωστή ως δεπρενύλη - και τα δύο ονόματα εμφανίζονται

σε βιβλία και άρθρα στην ιατρική βιβλιογραφία) είναι ένας αναστολέας της ΜΑΟ-Β,

το ένζυμο που μεταβολίζει τη ντοπαμίνη στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ). Η

αναστολή της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ-Β) επιβραδύνει τη διάσπαση της

150

ντοπαμίνης, με αποτέλεσμα η ντοπαμίνη να παραμένει στους υποδοχείς επί των

χολινεργικών νευρώνων για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

Η αμανταδίνη είναι ένα αντι-ιϊκό φάρμακο, αποτελεσματικό στη θεραπεία της

γρίπης. Αυξάνει τη σύνθεση, την απελευθέρωση και την επαναπρόσληψη της

ντοπαμίνης από τους επιζώντες νευρώνες και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί στην

νόσο Parkinson.

Θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης.

Οι αγωνιστές της ντοπαμίνης (DA) μπορούν να χρησιμοποιηθούν στη νόσο του

Parkinson, επειδή αν και οι νευρώνες που απελευθερώνουν DA έχουν εξαφανιστεί,

οι μετασυναπτικοί υποδοχείς DA εξακολουθούν να υπάρχουν και να είναι

λειτουργικοί. Η χορήγηση των αγωνιστών DA για τη διέγερση αυτών των υποδοχέων

πρέπει επομένως να αποκαταστήσει την ισορροπία της αναστολής και της διέγερσης

στα βασικά γάγγλια.

Ο κύριος ρόλος αυτών των φαρμάκων είναι να δράσουν σε συνδυασμό με την

L-dopa και τη καρβιντόπα στην πρώιμη νόσο του Πάρκινσον. Οι αγωνιστές DA που

χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της νόσου του Parkinson περιλαμβάνουν τις ουσίες

βρωμοκρυπτίνη, περγολίδη, πραμιπεξόλη και ροπινιρόλη. Η πραμιπεξόλη και

ροπινιρόλη είναι παράγωγα της ερυσιβώδους όλυρας, ενώ η βρωμοκρυπτίνη και η

περγολίδη είναι παράγωγα της εργοταμίνης. Οι δράσεις και οι ανεπιθύμητες

ενέργειες αυτών των φαρμάκων είναι παρόμοιες με αυτές της L-dopa. Η

ενεργοποίηση των υποδοχέων DA στην υπόφυση αναστέλλει την απελευθέρωση

προλακτίνης. Αυτή η μείωση της προλακτίνης μπορεί να μεταβάλει την

αναπαραγωγική λειτουργία.

Αντιχολινεργική Θεραπεία

Τα αντιχολινεργικά φάρμακα χρησιμοποιούνται λιγότερο συχνά από ό,τι τα

ντοπαμινεργικά φάρμακα. Τα αντιχολινεργικά φάρμακα μειώνουν την

αποτελεσματικότητα των μη ανασταλτικών χολινεργικών νευρώνων στα βασικά

151

γάγγλια. Αυτά τα φάρμακα είναι μουσκαρινικοί ανταγωνιστές και διαφέρουν μόνο

στη δράση, σε σύγκριση με τα ντοπαμινεργικά φάρμακα. Τα ονόματα των φαρμάκων

είναι εύκολα αναγνωρίσιμα ως αντιμουσκαρινικοί παράγοντες.

Η τριεξυφαινιδύλη, η βενζτροπίνη και η βιπεριδένη είναι μουσκαρινικοί

ανταγωνιστές που χρησιμοποιούνται στη νόσο του Parkinson. Οι ανεπιθύμητες

ενέργειες αυτών των φαρμάκων περιλαμβάνουν ξηροστομία, δυσκοιλιότητα,

κατακράτηση ούρων και σύγχυση.

152

Κεφάλαιο 21: Αντιεπιληπτικά φάρμακα

Οργάνωση της ταξινόμησης

Η επιληψία είναι μία χρόνια διαταραχή που χαρακτηρίζεται από

υποτροπιάζοντα επεισόδια, στα οποία ο εγκέφαλος υπόκειται σε ανώμαλες

υπερβολικές εκφορτίσεις εγκεφαλικών νευρώνων (επιληπτικές κρίσεις),

συγχρονισμένες σε πλήθος νευρώνων.

Συχνότητα: > 2,5 εκατ. πάσχοντα άτομα στις ΗΠΑ

• Συμπτώματα: ανώμαλες κινήσεις ή αισθήσεις μικρής διάρκειας, αλλά

επαναλαμβανόμενες (επιληπτικοί παροξυσμοί και οπτικές/ακουστικές /οσφρητικές

ψευδαισθήσεις)

• Η φαρμακοθεραπεία δεν είναι 100% αποτελεσματική (οι παροξυσμοί

ελέγχονται στο 50% των ασθενών, ενώ επιτυγχάνεται σημαντική βελτίωση της

κατάστασης)

Τύποι επιληψίας

Πρωτοπαθής επιληψία: όταν δεν υπάρχει συγκεκριμένο ανατομικό αίτιο (π.χ.

τραύμα) ή όταν το αίτιο είναι κληρονομική ανωμαλία του ΚΝΣ

Η φαρμακοθεραπεία είναι απαραίτητη εφ’ όρου ζωής

Δευτεροπαθής επιληψία: ύπαρξη αναστρέψιμων διαταραχών (π.χ. όγκοι, τραύμα

στην κεφαλή, υπογλυκαιμία, λοιμώξεις μηνίγγων, απότομη στέρηση οινοπνεύματος)

Η φαρμακοθεραπεία χρησιμοποιείται μέχρι να αντιμετωπιστεί η πρωταρχική

αιτία

Σημειώστε ότι ορισμένες από αυτές τις επιληπτικές κρίσεις δεν συνεπάγονται

σύσπαση μυών ή σπασμούς.

153

Τύπος επιληπτικής κρίσης Κλινικές εκδηλώσεις

Μερική (εστιακή, τοπική).

Μερική απλή. Εστιακά κινητικές, αισθητηριακές ή

διαταραχές της ομιλίας. Όχι απώλεια της

συνείδησης.

Μερική σύνθετη. Ονειρική κατάσταση με αυτοματισμούς.

Απώλεια συνείδησης.

Μερικές επιληπτικές κρίσεις με

δευτερογενή γενίκευση.

Γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις.

Γενικευμένη σπασμωδική

(τονικοκλονική, grand mal)

Απώλεια συνείδησης, πτώση, άκαμπτη

επέκταση του κορμού και των άκρων.

Ρυθμικές συσπάσεις των χεριών και των

ποδιών.

Γενικευμένη μη σπασμωδική

(αφαίρεση,petit mal).

Απώλεια αισθήσεων με απλανές βλέμμα

και ανοιγόκλεισμα των ματιών.

Σχήμα 21.1 Διάκριση τύπων επιληψίας.

Δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως ποιό είναι το καλύτερο φάρμακο σε κάθε κατηγορία

και έτσι εξηγούνται οι διαφορές μεταξύ διαφορετικών προσεγγίσεων.

Μηχανισμός δράσης

• Δρουν αποτελεσματικά στη μείωση των επιληπτικών κρίσεων

• Αναστέλλουν την έναρξη της ηλεκτρικής εκφόρτισης στην εστία

• Εμποδίζουν τη διάδοση της ανώμαλης ηλεκτρικής εκφόρτισης σε παρακείμενες

περιοχές του εγκεφάλου μέσω:

- Αποκλεισμού των τασεοεξαρτώμενων διαύλων

- Ενίσχυσης των ανασταλτικών GABAεργικών ώσεων

- Παρεμπόδισης της διεγερτικής νευροδιαβίβασης μέσω γλουταμικού

154

Τύπος επιληπτικής κρίσης Φάρμακα εκλογής

Γενικευμένη σπασμωδική Βαλπροϊκό οξύ

Καρβαμαζεπίνη

Μερική, συμπεριλαμβανομένου της απλής, της

σύνθετης και της δευτερογενώς γενικευμένης

Καρβαμαζεπίνη

Φαινυτοΐνη

Γενικευμένη μη σπασμωδική Αιθοσουξιμίδη

Βαλπροϊκό οξύ

Σχήμα 21.2 Σύνοψη φαρμάκων εκλογής για κάθε τύπο επιληψίας.

Καλύφθηκαν τα φάρμακα εκλογής για όλα τα σημαντικά είδη των επιληπτικών

κρίσεων χρησιμοποιώντας μόνο τέσσερα φάρμακα. Εκτός από αυτά, υπάρχουν και

άλλα διαθέσιμα. Επιπλέον, τα φάρμακα αυτά μεταβολίζονται όλα από το ήπαρ, ενώ

όλα εκτός από την αιθοσουξιμίδη συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες

πλάσματος.

Σημαντικές λεπτομέρειες για τα τέσσερα πιο σημαντικά φάρμακα

Η καρβαμαζεπίνη προκαλεί αυτοεπαγωγή του ίδιου του μεταβολισμού της.

Μεταβολίζεται στο ήπαρ και σε μία περίοδο αρκετών εβδομάδων επάγει τα ένζυμα

που τη μεταβολίζουν, με αποτέλεσμα σε χρόνια χορήγηση να μειώνεται ο χρόνος

ημιζωής της. Λόγω αυού, απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά την έναρξη της

θεραπείας. Η καρβαμαζεπίνη έχει συσχετιστεί με καταστολή κοκκιοκυττάρων και

απλαστική αναιμία.

Η φαινυτοΐνη έχει κινητική μηδενικής τάξεως.

Το γεγονός ότι η φαινυτοΐνη έχει μηδενική κινητική τάξη είναι ιδιαίτερα

σημαντικό, διότι η φαινυτοΐνη μετατρέπεται σε ένα φάρμακο μηδενικής τάξεως μέσα

στο θεραπευτικό εύρος (Σχήμα 21.3). Η φαινυτοΐνη προκαλεί αταξία και υπνηλία σε

υψηλές δόσεις. Αυτό έχει συσχετιστεί με υπερτρίχωση, εκτράχυνση των

χαρακτηριστικών του προσώπου και υπερπλασία των ούλων.

155

Σχήμα 21.3 Συγκεντρώσεις πλάσματος σε σταθερή κατάσταση ως συνάρτηση της δόσης σε δύο

διαφορετικά άτομα. Η αύξηση της δόσης της φαινυτοΐνης δεν οδηγεί σε γραμμική αύξηση της

συγκέντρωσης στο πλάσμα. Αντ 'αυτού, η καμπύλη γίνεται πιο απότομη, διότι η φαινυτοΐνη ακολουθεί

μηδενοταξική κινητική. Αυτό λαμβάνει χώρα σε διαφορετικά σημεία για διαφορετικά άτομα.

Η φαινυτοΐνη δρα αναστέλλοντας τους τασεοεξαρτώμενους διαύλους νατρίου

κατά την ανενεργό φάση.

Η αιθοσουξιμίδη είναι το φάρμακο εκλογής για επιληπτικές αφαιρετικές

κρίσεις. Σχετίζεται με πόνο στο στομάχι, έμετο και λόξυγγα. Η αιθοσουξιμίδη δρα

αποκλείοντας τους διαύλους ασβεστίου στον θάλαμο.

Το βαλπροϊκό οξύ σχετίζεται με αυξημένα ηπατικά ένζυμα, ναυτία και έμετο και

αύξηση του σωματικού βάρους. Μπορεί επίσης να προκαλέσει τρόμο. Το βαλπροϊκό

μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια. Αυτή είναι η πιο συχνή σε

παιδιά κάτω από την ηλικία των 2 ετών, τα οποία λαμβάνουν περισσότερα από ένα

αντιεπιληπτικά φάρμακα. Η ηπατοτοξικότητα δεν σχετίζεται με τη δόση. Θεωρείται

ότι είναι μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση.

Άλλα συμπληρωματικά φάρμακα

Υπάρχουν αρκετά σχετικά νέα φάρμακα που είναι αποτελεσματικοί

αντιεπιληπτικοί παράγοντες σε ορισμένους ασθενείς. Αυτά περιλαμβάνουν τη

φελβαμάτη (έχει προκαλέσει απλαστική αναιμία), τη γκαμπαπεντίνη

156

(χρησιμοποιείται επίσης για τον μετριασμό του πόνου), τη φωσφαινυτοΐνη (διαλυτό

προφάρμακο για τη φαινυτοΐνη), την τοπιραμάτη, τη λαμοτριγίνη, τη

λεβετιρακετάμη, τη οξυκαρβαζεπίνη (ανάλογο της καρβαμαζεπίνης), την τιαγκαμπίνη

και τη ζονισαμίδη.

Η φελβαμάτη χρησιμοποιείται στις ανθεκτικές επιληψίες λόγω του κινδύνου

απλαστικής αναιμίας και ηπατικής ανεπάρκειας. Η δράση της οφείλεται στον

αποκλεισμό τασεοεξαρτώμενων διαύλων νατρίου και στον ανταγωνισμό της θέσης

δέσμευσης γλυκίνης στους υποδοχείς γλουταμικού NMDA, στην αποτροπή της

εμφάνισης σπασμών, που επάγει η διέγερση των υποδοχέων γλουταμικού AMPA και

στον αποκλεισμό των διαύλων ασβεστίου. Το μισό της χορηγούμενης δόσης

απεκκρίνεται στα ούρα με την μορφή μεταβολιτών. Μπορεί να προκαλέσει

τοξικότητα στο ήπαρ και στον μυελό των οστών.

Η γκαμπαπεντίνη είναι ανάλογο του GABA και ο μηχανισμός δράσης είναι

άγνωστος. Χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική θεραπεία στη μερική επιληψία και

στη δευτεροπαθώς γενικευμένη τονικοκλονική επιληψία. Εμφανίζει

δοσοεξαρτώμενη απορρόφηση από το στόμα και απεκκρίνεται αναλλοίωτη από τους

νεφρούς. Ανακουφίζει από το διαβητικό νευροπαθητικό πόνο και τη μεθερπητική

νευραλγία. Μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπνηλία, ζάλη,

αταξία, νυσταγμός και κεφαλαλγία.

Η λαμοτριγίνη δρα αποκλείοντας τους διαύλους νατρίου και τους

τασεοεξαρτώμενους διαύλους ασβεστίου. Είναι αποτελεσματική σε ευρύ φάσμα

επιληπτικών διαταραχών και χρησιμοποιείται ως συμπληρωματική θεραπεία σε

παιδιά και ως μονοθεραπεία σε ενήλικες. Απορροφάται πλήρως από το στόμα και

δεν μεταβάλλεται με τα γεύματα. Έχει χρόνο ημιζωής 24-35 ώρες που μειώνεται με

τα ενζυμοεπάγωγα φάρμακα και αυξάνεται με το βαλπροϊκό οξύ. Μπορεί να

εμφανίσει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κεφαλαλγία, ζάλη, αταξία και σοβαρό

εξάνθημα σε ορισμένους ασθενείς.

Η λεβετιρακετάμη έχει εγκριθεί ως συμπληρωματικό φάρμακο για την

ανθεκτική μερική επιληψία. Ο μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος. Απορροφάται

καλά από το στόμα και απεκκρίνεται στα ούρα, με το 66% να παραμένει αναλλοίωτο.

157

Δεν αλληλεπιδρά με άλλα φάρμακα, όμως μπορεί να προκαλέσει ζάλη, διαταραχές

ύπνου, κεφαλαλγία και κόπωση.

Η τιαγκαμπίνη είναι αποτελεσματική στη μείωση συχνότητας κρίσεων σε

ασθενείς με ανθεκτικές εστιακές επιληπτικές διαταραχές. Απορροφάται καλά από το

στόμα, αν και επηρεάζεται από την τροφή. Υφίσταται 2 σημαντικές τροποποιήσεις,

οξείδωση του θειφαινικού δακτυλίου και γλυκουρονίωση. Απεκκρίνεται δια της

χολής (65%) και των ούρων (25%), ενώ μόνο το 2% απεκκρίνεται αναλλοίωτο. Ο

χρόνος ημιζωής είναι 7-9 ώρες και εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως κόπωση,

ζάλη και γαστρεντερικές διαταραχές.

Η τοπιραμάτη είναι αποτελεσματική στην ανθεκτική, μερική επιληψία και στη

δευτεροπαθή γενικευμένη. Απορροφάται πλήρως και οι κορυφαίες συγκεντρώσεις

εμφανίζονται εντός 2 ωρών. Ο χρόνος ημιζωής είναι 20-25 ώρες και το 30%

μεταβολίζεται, ενώ το υπόλοιπο απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Ανεπιθύμητες

ενέργειες συμπεριλαμβάνουν γαστρεντερικές διαταραχές, απώλεια βάρους,

νεφρικούς λίθους, τερατογένεση και αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα.

Η ζινοσαμίδη είναι ένα σουλφοναμιδικό παράγωγο και δρα ενάντια τόσο στην

εστιακή, όσο και στην γενικευμένη επιληψία. Χορηγείται από το στόμα και

κατανέμεται καλά σε όλο το σώμα. Έχει μακρύ χρόνο ημιζωής, περίπου 50-60 ώρες.

Η μητρική ουσία, ο Ν - ακετυλιωμένος μεταβολίτης και το γλυκουρονίδιο

απεκκρίνονται στα ούρα. Ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίζονται είναι

διαταραχές του ΚΝΣ, νεφρολιθίαση και ολιγοϊδρωσία στα παιδιά.

Η φαινοβαρβιτάλη είναι ένα εναλλακτικό φάρμακο για τις γενικευμένες

σπασμωδικές κρίσεις και τη μερική επιληπτική κρίση. Είναι ηρεμιστικό και όπως όλα

τα βαρβιτουρικά, επάγει τα ηπατικά ένζυμα.

Στο κεφάλαιο 17, τα αγχολυτικά και υπνωτικά, περιλαμβάνονται πρόσθετα

χαρακτηριστικά σχετικά με τα βαρβιτουρικά.

Η πριμιδόνη μεταβολίζεται σε φαινοβαρβιτάλη και φαινυλαιθυλμαλοναμίδη

(phenylethylmalonamide-ΡΕΜΑ). Ό,τι γνωρίζουμε για τη φαινοβαρβιτάλη, ως επί το

πλείστον ισχύει και για την πριμιδόνη.

158

Η κλοναζεπάμη είναι ένα εναλλακτικό φάρμακο για τη θεραπεία των

γενικευμένων μη σπασμωδικών επιληπτικών κρίσεων. Είναι μία βενζοδιαζεπίνη και

αναπτύσσει αντοχή στις αντιεπιληπτικές επιδράσεις της.

159

Κεφάλαιο 22: Ναρκωτικά (Οπιοειδή)

* Ο πόνος είναι μία δυσάρεστη αίσθηση, είτε οξεία, είτε χρόνια, που είναι συνέπεια

περίπλοκων νευροχημικών διαδικασιών στο περιφερικό και στο ΚΝΣ.

• Τα οπιοειδή είναι φυσικές ή συνθετικές ενώσεις που προκαλούν αποτελέσματα

όμοια με αυτά της μορφίνης.

Η λέξη ναρκωτικά (ή οπιοειδή) αναφέρεται σε φάρμακα που δρουν σε ειδικούς

υποδοχείς στο ΚΝΣ, μειώνοντας την αντίληψη του πόνου. Σε γενικές γραμμές δεν

εξαλείφουν τον πόνο, αλλά ο ασθενής δεν ενοχλείται τόσο από αυτόν.

Οι κύριες δράσεις των οπιοειδών διαμεσολαβούνται από τρεις κατηγορίες

υποδοχέων, οι οποίες χαρακτηρίζονται με τα ελληνικά γράμματα μ, κ και δ. Οι

περισσότερες από τις δράσεις των ναρκωτικών αναλγητικών διαμεσολαβούνται από

τον υποδοχέα μ και μερικές δράσεις διαμεσολαβούνται μέσω των κ και δ υποδοχέων.

Είναι και οι τρεις συζευγμένοι με πρωτεΐνες - G και αναστέλλουν την αδενυλική

κυκλάση. Σχετίζονται με διαύλους ιόντων επιφέροντας αύξηση της μετασυναπτικής

εκροής Κ και μείωση της προσυναπτικής εισροής Ca++, εμποδίζοντας την πυροδότηση

νευρωνικών ερεθισμάτων και την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών.

Κατανομή υποδοχέων

• Κατανέμονται σε 5 κύριες γενικές περιοχές του ΚΝΣ:

1. Στέλεχος του εγκεφάλου (υποδοχείς για αναπνοή, βήχα, ναυτία, έμετο,

διατήρηση αρτηριακής πίεσης, ρύθμιση διαμέτρου ίριδας του οφθαλμού και

έλεγχο των γαστρικών εκκρίσεων)

2. Έσω θάλαμος (βαθύς πόνος - επιρροή από συναισθήματα)

3. Νωτιαίος μυελός (υποδοχή και ολοκλήρωση εισερχόμενων αισθητήριων

πληροφοριών)

4. Υποθάλαμος (επιρροή της νευροενδοκρινικής έκκρισης)

5. Μεταιχμιακό σύστημα (αμυγδαλοειδείς πυρήνες)

Άλλα: περιφερικές αισθητικές νευρικές ίνες και στα ανοσοποιητικά κύτταρα

160

Τα ναρκωτικά χωρίζονται σε τρεις ομάδες:

1. Αγωνιστές, με τη μορφίνη ως πρότυπο

2. Μικτοί αγωνιστές-ανταγωνιστές

3. Ανταγωνιστές

ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΚΩΔΕΙΝΗ

ΦΑΙΝΤΑΝΥΛΗ

ΗΡΩΙΝΗ

ΜΕΠΕΡΙΔΙΝΗ

ΜΕΘΑΔΟΝΗ

ΜΟΡΦΙΝΗ

ΑΛΦΑΙΝΤΑΝΥΛΗ

ΔΙΥΔΡΟΚΩΔΕΙΝΗ

ΔΙΥΔΡΟΜΟΡΦΙΝΗ

ΛΕΒΟΡΦΑΝΟΛΗ

ΟΞΥΚΩΔΕΙΝΗ

ΟΞΥΜΟΡΦΙΝΗ

ΠΡΟΠΟΞΥΦΑΙΝΗ

ΣΟΥΦΑΙΝΤΑΝΥΛΗ

ΤΡΑΜΑΔΟΛΗ

ΜΙΚΤΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ-ΑΝΑΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΠΕΝΑΤΖΟΚΙΝΗ

ΒΟΥΠΡΕΝΟΡΦΙΝΗ

ΒΟΥΤΟΡΦΑΝΟΛΗ

ΔΕΖΟΣΙΝΗ

ΝΑΛΒΟΥΦΙΝΗ

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΝΑΛΟΞΟΝΗ

ΝΑΛΤΡΕΞΟΝΗ

ΝΑΛΜΕΦΕΝΗ

Σχήμα 22.1 Συνοπτική παρουσίαση των οπιοειδών αναλγητικών και ανταγωνιστών.

Η μορφίνη αποτελεί το πρότυπο φάρμακο σε αυτήν την κατηγορία. Οι άλλοι

αγωνιστές έχουν τις ίδιες γενικές ιδιότητες. Ποικίλουν στη δραστικότητα και στη

διάρκεια δράσης.

161

Οι δράσεις της μορφίνης και των άλλων αγωνιστών

Η μορφίνη προκαλεί:

1. Αναλγησία

2. Αναπνευστική καταστολή

3. Σπασμό των λείων μυών του γαστρεντερικού (GI) και του ουροποιογεννητικού (GU)

σωλήνα, συμπεριλαμβανομένης και της χοληφόρου οδού

4. Συστολή κόρης οφθαλμού (μύση)

Η μορφίνη έχει δράσεις σε πολλά συστήματα οργάνων. Αυτές οι δράσεις μερικές

φορές χρησιμοποιούνται για θεραπευτικούς σκοπούς και μερικές φορές θεωρούνται

ως ανεπιθύμητες ενέργειες.

ΚΝΣ: Στα περισσότερα άτομα, η μορφίνη προκαλεί υπνηλία και καταστολή εκτός από

τη μείωσης της ευαισθησίας στον πόνο. Οι αρχικές δόσεις μορφίνης συχνά

προκαλούν ναυτία, πιο συχνά σε ασθενείς που κινούνται σε σχέση με εκείνους που

είναι κλινήρεις. Αυτό το αποτέλεσμα οφείλεται στην άμεση διέγερση των

χημειοϋποδοχέων στον προμήκη μυελό και σε μια αύξηση της προθαλαμικής

ευαισθησίας.

Η μορφίνη είναι ένα αποτελεσματικό κατασταλτικό του βήχα, διότι έχει άμεση

επίδραση στον μυελό. Η μορφίνη δεν χρησιμοποιείται για αυτόν τον σκοπό, αλλά η

κωδεΐνη (ένας άλλος αγωνιστής) συχνά χορηγείται για την κατασταλτική της δράση

στον βήχα.

ΟΦΘΑΛΜΟΣ: Η μορφίνη προκαλεί συστολή της κόρης του οφθαλμού (μύση) με

άμεση δράση στον πυρήνα του εγκεφάλου του οφθαλμοκινητικού νεύρου (πυρήνας

Edinger-Westphal). Αυτή είναι η κλασική συστολή της κόρης του οφθαλμού.

ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟ: Και πάλι, μέσω μιας άμεσης δράσης στο ΚΝΣ, η μορφίνη προκαλεί

αναπνευστική καταστολή. Όλες οι φάσεις της αναπνευστικής δραστηριότητας

καταστέλλονται, συμπεριλαμβανομένου του ρυθμού και του όγκου αναπνοής. Η

υποξική κατάσταση που μπορεί να υπάρξει, επίσης καταστέλλεται.

162

ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ: Η μορφίνη δεν έχει ουσιαστικά καμία επίδραση στο

καρδιαγγειακό (CV) σύστημα σε θεραπευτικές δόσεις.

ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΣ ΣΩΛΗΝΑΣ: Η μορφίνη αυξάνει τον τόνο ηρεμίας του λείου μυός σε

όλον τον γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της

κινητικότητας του στομάχου και του εντερικού περιεχομένου, η οποία μπορεί να

οδηγήσει σε σπασμό (πόνο) και δυσκοιλιότητα. Η μορφίνη προκαλεί επίσης σπασμό

του λείου μυός της χοληφόρου οδού.

ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΎΣΤΗΜΑ: Παρόμοια με τη δράση της στο γαστρεντερικό σωλήνα, η

μορφίνη αυξάνει τον τόνο και προκαλεί σπασμό των λείων μυών στην ουροποιητική

οδό. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κατακράτηση ούρων.

Η στέρηση από ναρκωτικά σε ένα εξαρτώμενο άτομο περιλαμβάνει

υπερδραστηριότητα του αυτόνομου νευρικού συστήματος, όπως διάρροια, έμετο,

ρίγος, πυρετό, δακρύρροια και ρινική καταρροή. Ο τρόμος, οι κοιλιακές κράμπες και

ο πόνος μπορεί να είναι έντονα.

Η κωδεΐνη χρησιμοποιείται για την καταστολή του βήχα και για τον πόνο. Είναι

λιγότερο δραστική από τη μορφίνη.

Η ηρωίνη είναι περισσότερο λιποδιαλυτή από τη μορφίνη και συνεπώς διαπερνά

ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Υδρολύεται προς μορφίνη στον εγκέφαλο και

άρα είναι ένα προφάρμακο.

Η μεπεριδίνη είναι λιγότερο ισχυρή από τη μορφίνη και λιγότερο σπασμολυτική. Δεν

έχει ικανότητα καταστολής του βήχα.

Η μεπεριδίνη χρησιμοποιείται επίσης στη μαιευτική. Σε αντίθεση με τη

μορφίνη, η μεπεριδίνη δεν προκαλεί μεγαλύτερη αναπνευστική καταστολή στο

έμβρυο συγκριτικά με τη μητέρα.

Δύο παράγωγα της μεπεριδίνης, η διφαινοξυλάτη και η λοπεραμίδη, έχουν

κερδίσει την αποδοχή για τη θεραπεία της διάρροιας. Δεν απορροφώνται καλά μετά

163

την χορήγηση από το στόμα, συνεπώς ποι δράσεις τους στον γαστρεντερικό σωλήνα

διατηρούνται.

Η φαιντανύλη είναι 80 φορές πιο ισχυρή από τη μορφίνη, αλλά έχει μικρή διάρκεια

δράσης. Χρησιμοποιείται από τους αναισθησιολόγους.

Η μεθαδόνη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικό αναλγητικό χορηγούμενη διά του

στόματος και έχει πολύ μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τη μορφίνη.

Η μεθαδόνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία υποκατάστασης των ασθενών, που

είναι εθισμένοι στα ναρκωτικά. Η σπασμωδική δράση μας οδηγεί να σκεφτούμε τη

θεραπεία του εθισμού με έναν ανταγωνιστή. Αυτή η προσέγγιση, ωστόσο, οδηγεί σε

άμεση και τρομακτική στέρηση. Η ιδέα πίσω από τη θεραπεία με μεθαδόνη είναι να

αντικατασταθεί η ηρωίνη του εξαρτημένου με ένα από του στόματος χορηγούμενο

δραστικό αγωνιστή, που έχει μακρά διάρκεια δράσης. Αυτό μειώνει την επιθυμία για

ναρκωτικά και προλαμβάνει τα συμπτώματα της στέρησης.

Τα οπιοειδή χρησιμοποιούνται συχνά σε συνδυασμό με τα μη οπιοειδή

αναλγητικά (ασπιρίνη και ακεταμινοφαίνη). Επειδή αυτές οι διαφορετικές κατηγορίες

φαρμάκων επηρεάζουν τον πόνο με διαφορετικούς μηχανισμούς, οι συνδυασμοί

έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικοί στην παραγωγή αναλγησίας με

λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Οι ανταγωνιστές των οπιοειδών

Οι ανταγωνιστές οπιοειδών δεν έχουν καμία επίδραση όταν χορηγούνται μόνοι τους.

Όταν δίνονται, μετά από μία δόση αγωνιστή, μπορούν αμέσως να αναστρέψουν όλες

τις ενέργειες του αγωνιστή.

Αυτός είναι ο βασικός ορισμός ενός ανταγωνιστή από τις γενικές αρχές.

Η ναλοξόνη είναι το φάρμακο εκλογής σε υπερδοσολογία ναρκωτικών.

164

Οπιοειδείς αγωνιστές - ανταγωνιστές

Οι μικτοί αγωνιστές και ανταγωνιστές διεγείρουν έναν υποδοχέα, αλλά

αποκλείουν κάποιον άλλον. Αυτά τα φάρμακα φαίνεται να είναι αγωνιστές στους

υποδοχείς κ, οπότε έχουν αναλγητική δράση. Επίσης, είναι ανταγωνιστές στον

υποδοχέα μ .

Η πενταζοκίνη προκαλεί παρόμοια αποτελέσματα με τη μορφίνη.

Η πενταζοκίνη προκαλεί οξεία στέρηση σε ασθενείς που έχουν λάβει κανονικές

δόσεις μορφίνης ή άλλων αγωνιστών.

165

Κεφάλαιο 23: Γενικά αναισθητικά

Η κατάσταση της γενικής αναισθησίας προκαλείται από φάρμακο και οδηγεί σε

έλλειψη της αντίληψης όλων των αισθήσεων. Ο προαπαιτούμενος βαθμός της

αναισθησίας για τις χειρουργικές διαδικασίες μπορεί να επιτευχθεί με ευρεία

ποικιλία φαρμάκων. Τα γενικά αναισθητικά χορηγούνται κατά κύριο λόγο δι’

εισπνοής και ενδοφλεβίως (IV). Αυτές οι οδοί χορήγησης επιτρέπουν τον έλεγχο της

δοσολογίας και τη χρονική πορεία της δράσης.

• Η γενική αναισθησία χρησιμεύει στη χειρουργική πρακτική.

• Επιφέρει στους ασθενείς αναλγησία, αμνησία και απώλεια συνείδησης, ενώ

προκαλεί χάλαση των μυών και καταστολή των ανεπιθύμητων αντανακλαστικών.

• Προαναισθητική αγωγή: ηρεμεί τον ασθενή, ανακουφίζει από τον πόνο και

προστατεύει από τις ανεπιθύμητες ενέργειες του αναισθητικού που θα δοθεί κατά

την εγχείρηση.

Η προαναισθητική αγωγή μπορεί να περιλαμβάνει:

• Βενζοδιαζεπίνες (π.χ. μιδαζολάμη ή διαζεπάμη) για ανακούφιση από το άγχος

και διευκόλυνση αμνησίας

• Βαρβιτουρικά (π.χ. πεντοβαρβιτάλη) για καταστολή

• Αντιϊσταμινικά (π.χ. διφαινυδραμίνη) για την πρόληψη αλλεργικών

αντιδράσεων

• Ρανιτιδίνη για τη μείωση γαστρικής οξύτητας

• Αντιεμετικά (π.χ. ονδανσετρόνη)

• Οπιοειδή (π.χ. φαιντανύλη) για αναλγησία

• Αντιχολινεργικά (π.χ. σκοπολαμίνη) για την αμνησιακή δράση, την πρόληψη

βραδυκαρδίας και την αναστολή έκκρισης υγρών στην αναπνευστική οδό

Επιλογή αναισθησίας

Η επιλογή του είδους της αναισθησίας βασίζεται στη φύση της εγχειρητικής

διαδικασίας και στη σωματική και φαρμακολογική κατάσταση του ασθενούς.

166

Κατάσταση των οργανικών συστημάτων

Η φυσική κατάσταση του ήπατος και των νεφρών πρέπει να ληφθεί υπ’ όψιν,

διότι συχνά αποτελούν όργανα - στόχους για τοξικές δράσεις. Απαιτείται έλεγχος του

αναπνευστικού συστήματος σε περίπτωση χορήγησης εισπνεόμενων αερίων

αναισθητικών (π.χ. άσθμα) και έλεγχος του καρδιαγγειακού συστήματος λόγω της

υποτασικής δράσης των αναισθητικών και την πιθανότητα χορήγησης

αγγειοδραστικής ουσίας. Η παρουσία νευρολογικών διαταραχών (π.χ. επιληψία)

επηρεάζει επίσης την επιλογή αναισθητικού. Απαιτείται προφυλακτική χρήση

αναισθητικών κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για την αποφυγή απλαστικής

αναιμίας και σχιστιών στη στοματική κοιλότητα του εμβρύου.

Επιλογή αναισθησίας

Συνδυασμένη χρήση φαρμάκων

(1) Πολλαπλά επικουρικά φάρμακα

Χορηγούνται προεγχειρητικά για τη διευκόλυνση της ήπιας επέλευσης της

αναισθησίας και τη μείωση της δόσης του αναισθητικού κατά την διάρκεια της

χειρουργικής επέμβασης, όμως η ταυτόχρονη χορήγηση μπορεί να ενισχύσει τις

ανεπιθύμητες ενέργειες των αναισθητικών.

(2) Συνδυασμένη χορήγηση επιπρόσθετων μη αναισθητικών φαρμάκων

Χρόνια χρήση φαρμάκων για θεραπείες νόσων ή και κατάχρηση εξαρτησιογόνων

ουσιών μπορεί να μεταβάλουν την απόκριση στα αναισθητικά (π.χ. χρόνια χρήση

αλκοόλ και ναρκωτικών).

Στάδια αναισθησίας

Εισαγωγή

Επάγεται με ένα ενδοφλέβιο αναισθητικό (π.χ. θειοπεντάλη) και η απώλεια

συνείδησης εμφανίζεται μέσα σε 25 sec από την ένεση. Σε αυτό το χρόνο γίνεται η

πρόσθετη χορήγηση φαρμάκων, όπου περιλαμβάνεται και το τελικό αναισθητικό

μείγμα.

167

Διατήρηση αναισθησίας

Απαιτείται έλεγχος των ζωτικών σημείων του ασθενή και της αντίδρασής του σε

διάφορα ερεθίσματα κατά την διάρκεια της εγχείρησης. Η εξισορρόπηση της

ποσότητας του φαρμάκου γίνεται μέσω χορήγησης αερίων ή πτητικών αναισθητικών

που προσφέρουν καλό έλεγχο στο βάθος της αναισθησίας.

Ανάνηψη

• Είναι το αντίστροφο της επέλευσης της αναισθησίας.

• Μετά την διακοπή της χορήγησης του αναισθητικού μείγματος, ο ασθενής

παρακολουθείται για την επαναφορά της συνείδησής του μέχρι και την πλήρη

ανάνηψή του (π.χ. να αναπνέει μόνος του).

Βάθος αναισθησίας

Στάδιο Ι - αναλγησία

• Ο ασθενής διατηρεί τη συνείδησή του και μπορεί να συζητάει.

• Η μειωμένη αίσθηση του πόνου εμφανίζεται στην αρχή του σταδίου ΙΙ.

Στάδιο ΙΙ – διέγερση

• Εμφανίζεται οργανικό ψυχοσύνδρομο, βίαιη και επιθετική συμπεριφορά,

αύξηση αρτηριακής πίεσης και ρυθμού αναπνοής.

• Το στάδιο αυτό μπορεί να αποφευχθεί με την ενδοφλέβια χορήγηση

βαρβιτουρικού βραχείας διάρκειας δράσης πριν από τη χορήγηση εισπνεόμενου

αναισθητικού.

Στάδιο ΙΙΙ – χειρουργική αναισθησία

• Είναι το στάδιο όπου γίνεται η εγχείρηση.

• Υπάρχει φυσιολογική αναπνοή και χάλαση των σκελετικών μυών.

• Τα οφθαλμικά αντανακλαστικά μειώνονται προοδευτικά μέχρι που οι

οφθαλμικές κινήσεις σταματούν και η κόρη μένει σταθερή.

168

Στάδιο ΙV – προμηκική παράλυση

Παρουσιάζεται βαριά καταστολή του αναπνευστικού και του αγγειοκινητικού

κέντρου και πρέπει να ληφθούν μέτρα διατήρησης της κυκλοφορίας και της

αναπνοής.

Για τα φάρμακα αυτά, η κατανόηση των βασικών αρχών της απορρόφησης, της

κατανομής και της απομάκρυνσης είναι πολύ σημαντικά, ιδίως για τα εισπνεόμενα

αναισθητικά. Ο μηχανισμός δράσης των περισσοτέρων από τα αναισθητικά είναι

άγνωστος.

Σχήμα 23.1 Δομές μερικών από τα εισπνεόμενα φάρμακα. Παρατηρήστε τις πολύ απλές δομές και την

παρουσία του φθορίου.

169

ΕΙΣΠΝΕΟΜΕΝΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΕΝΦΛΟΥΡΑΝΙΟ

ΑΛΟΘΑΝΙΟ

ΙΣΟΦΛΟΥΡΑΝΙΟ

ΥΠΟΞΕΙΔΙΟ ΤΟΥ ΑΖΩΤΟΥ

ΜΕΘΟΞΥΦΛΟΥΡΑΝΙΟ

ΣΕΒΟΦΛΟΥΡΑΝΙΟ

ΔΕΣΦΛΟΥΡΑΝΙΟ

IV ΦΑΡΜΑΚΑ

ΠΡΟΠΟΦΟΛΗ

ΘΕΙΟΠΕΝΤΑΛΗ

ΕΤΟΜΙΔΑΤΗ

ΚΕΤΑΜΙΝΗ

Σχήμα 23.2 Σύνοψη αναισθητικών φαρμάκων.

Πρόσληψη και κατανομή των εισπνεόμενων αναισθητικών

Η μερική πίεση ενός αερίου σε ένα μίγμα είναι ανάλογη της συγκέντρωσής του.

Έτσι οι όροι μερική πίεση και συγκέντρωση συχνά χρησιμοποιούνται εναλλακτικά.

Όταν μια σταθερή συγκέντρωση του αναισθητικού αερίου εισπνέεται, η

συγκέντρωση στο αρτηριακό αίμα προσεγγίζει εκείνη το αναισθητικού παράγοντα

στο εισπνεόμενο μείγμα. Η συγκέντρωση στον εγκέφαλο πάντα πλησιάζει τη

συγκέντρωση στο αρτηριακό αίμα.

Ο βαθμός της γενικής αναισθησίας εξαρτάται από τη συγκέντρωση του

αναισθητικού στον εγκέφαλο.

H διαλυτότητα ενός παράγοντα εκφράζεται ως ο συντελεστής κατανομής αίμα:αέριο

Ο συντελεστής κατανομής αίμα:αέριο αντιπροσωπεύει την αναλογία της

συγκέντρωσης του αναισθητικού στο αίμα με τη συγκέντρωση στην αέρια φάση. Ο

συντελεστής κατανομής αίμα:αέριο είναι μεγάλος για πολύ διαλυτούς παράγοντες

και μικρός για σχετικά αδιάλυτα αναισθητικά, όπως το υποξείδιο του αζώτου.

Όσο πιο διαλυτό είναι ένα αναισθητικό στο αίμα, τόσο περισσότερο από αυτό πρέπει

να διαλυθεί στο αίμα ώστε να αυξήσει τη μερική πίεση του στο αίμα.

Η πιθανή αποθήκη για σχετικά διαλυτά αέρια είναι μεγάλη και θα πρέπει να

συμπληρώνεται με πιο αργούς ρυθμούς. Ως εκ τούτου, για διαλυτά αέρια ο ρυθμός

στον οποίο η μερική πίεση του αρτηριακού αίματος προσεγγίζει την εισπνεόμενη

170

μερική πίεση είναι αργός. Το αντίθετο ισχύει για τα περισσότερα αδιάλυτα

αναισθητικά.

Η ταχύτητα έναρξης της αναισθησίας είναι αντιστρόφως ανάλογη προς τη

διαλυτότητα του αερίου στο αίμα.

Μεγαλύτερη διαλυτότητα (υψηλός συντελεστής κατανομής αίμα:αέριο) = βραδύτερη

έναρξη.

Μικρότερη διαλυτότητα (χαμηλός συντελεστής κατανομής αίμα:αέριο) = ταχύτερη

έναρξη.

Η έναρξη της αναισθησίας σχετίζεται επίσης με τον πνευμονικό αερισμό, το

ρυθμό πνευμονικής ροής αίματος, τη ροή του αίματος του ιστού και τη διαλυτότητα

του αερίου στους ιστούς.

Απομάκρυνση των εισπνεόμενων αναισθητικών

Η απομάκρυνση των αναισθητικών επηρεάζεται από τον πνευμονικό αερισμό,

τη ροή του αίματος, και τη διαλυτότητα του αερίου. Οι κυριότεροι παράγοντες που

επηρεάζουν το ρυθμό αποβολής των αναισθητικών είναι οι ίδιοι παράγοντες που

είναι σημαντικοί στη φάση πρόσληψης.

Τα περισσότερα από τα εισπνεόμενα αναισθητικά αποβάλλονται αμετάβλητα

κατά την εκπνοή. Ένα μικρό ποσοστό αναισθητικών μεταβολίζεται στο ήπαρ. Η

παραγωγή ενός τοξικού μεταβολίτη μπορεί να είναι υπεύθυνη για τις περισσότερες

από τις ηπατικές και νεφρικές τοξικότητες που παρατηρήθηκαν με αυτούς τους

παράγοντες. Ένα παράδειγμα αυτού είναι το μεθοξυφλουράνιο. Έχει συσχετιστεί με

νεφρική ανεπάρκεια, ως αποτέλεσμα των τοξικών ποσοτήτων ιόντων φθορίου που

παράγονται όταν το φάρμακο μεταβολίζεται.

171

Η ισχύς των γενικών αναισθητικών

Οι αναισθησιολόγοι αποδέχονται ως μέτρο ισχύος για τα εισπνεόμενα

αναισθητικά τη μέση κυψελιδική συγκέντρωση (MAC).

Η MAC ορίζεται ως η μέση κυψελιδική συγκέντρωση σε 1 ατμόσφαιρα που προκαλεί

ακινησία στο 50% των ασθενών που εκτίθενται σε ένα επίπονο ερέθισμα.

Η MAC συνήθως εκφράζεται ως το ποσοστό του αερίου στο μίγμα που

απαιτείται για να επιτευχθεί ακινησία στο 50% των ασθενών που εκτίθενται σε ένα

επίπονο ερέθισμα. Η κυψελιδική συγκέντρωση χρησιμοποιείται για τον ορισμό αυτό,

επειδή η συγκέντρωση στον πνεύμονα μπορεί να μετρηθεί εύκολα και με ακρίβεια.

Η πραγματική συγκέντρωση που θα θέλαμε να γνωρίζουμε είναι η συγκέντρωση στον

εγκέφαλο. Δεν είναι τόσο εύκολο να μετρηθούν τα επίπεδα του εγκεφάλου. Γι’ αυτό,

η MAC είναι μια καλή προσέγγιση των επιπέδων του εγκεφάλου.

Ειδικά αέρια και πτητικά υγρά

Κάθε ένα από αυτά τα φάρμακα έχει μια ολόκληρη σειρά από επιδράσεις στους

πνεύμονες, την καρδιά και την κυκλοφορία.

Το υποξείδιο του αζώτου είναι ένα σχετικά αδιάλυτο αέριο, με MAC περίπου 105%,

έχει μικρή επίδραση στην αρτηριακή πίεση ή την αναπνοή και προκαλεί αναλγησία.

Χαμηλή διαλυτότητα σημαίνει ότι η έναρξη αναισθησίας με υποξείδιο του

αζώτου είναι πολύ γρήγορη. Η MAC υποδεικνύει ότι το υποξείδιο του αζώτου έχει

πολύ χαμηλή ισχύ - τόσο χαμηλή στην πραγματικότητα, που περισσότερο από το

100% του εισπνεόμενου αερίου πρέπει να είναι το υποξείδιο του αζώτου για την

παραγωγή ακινησίας στο 50% των ασθενών που εκτίθενται σε ένα οδυνηρό

ερέθισμα. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο το υποξείδιο του αζώτου

χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες.

Το αλοθάνιο, ένα ισχυρό αναισθητικό, χορηγείται με υποξείδιο του αζώτου,

οπιοειδή και τοπικά αναλγητικά επειδή είναι ασθενές αναλγητικό και χαλαρώνει τους

σκελετικούς μύες και το μυομήτριο. Μεταβολίζεται στο αίμα σε ιστοτοξικούς

172

υδρογονάνθρακες και ιόντα βρωμίου. Αυτές οι ουσίες μπορεί να είναι υπεύθυνες για

τις τοξικές αντιδράσεις που εμφανίζουν ορισμένοι ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες

ενέργειες που εμφανίζονται περιλαμβάνουν βραδυκαρδία, καρδιακές αρρυθμίες,

υπόταση και κακοήθη υπερθερμία (η οποία, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι,

οφείλεται σε μια διαταραχή της σύζευξης διέγερσης – συστολής). Ιδιαίτερα ευπαθείς

είναι οι εγκαυματίες, άτομα με δυστροφία Duchenne, μυοτονία, ατελή οστεογένεση

και νόσο του κεντρικού πυρήνα.

Το ενφουράνιο είναι λιγότερο ισχυρό από το αλοθάνιο, αλλά προκαλεί ταχεία

εισαγωγή στην αναισθησία και ανάνηψη από αυτήν. Το 2% μεταβολίζεται σε ιόντα

φθορίου, τα οποία απεκκρίνονται από τους νεφρούς. Συγκριτικά με το αλοθάνιο

εμφανίζει τα εξής πλεονεκτήματα: λιγότερες αρρυθμίες, μικρότερη ευαισθητοποίηση

της καρδιάς στις κατεχολαμίνες και μεγαλύτερη ενίσχυση της δράσης των

χαλαρωτικών. Ωστόσο, προκαλεί διέγερση του ΚΝΣ και για το λόγο αυτό δεν

χρησιμοποιείται σε επιληπτικούς ασθενείς.

Το ισοφλουράνιο είναι πολύ σταθερό μόριο και υφίσταται ελάχιστο

μεταβολισμό με αποτέλεσμα να παράγεται λιγότερο φθόριο. Εμφανίζει τα εξής

πλεονεκτήματα: δεν είναι ιστοτοξικό, δεν προκαλεί καρδιακές αρρυθμίες και δεν

ευαισθητοποιεί την καρδιά στην δράση των κατεχολαμινών, διαστέλλει τα

στεφανιαία αγγεία αυξάνοντας την αιματική ροή και την κατανάλωση οξυγόνου από

το μυοκάρδιο, κάτι το οποίο είναι χρήσιμο σε ισχαιμικούς ασθενείς. Όμως, προκαλεί

υπόταση ανάλογη της συγκέντρωσής του.

Το δεσφλουράνιο προκαλεί ταχεία αναισθησία και ανάνηψη και

χρησιμοποιείται σε εξωτερικά ιατρεία, ελαττώνει την αγγειακή αντίσταση και

διαχέεται πολύ καλά σε όλους τους σημαντικούς ιστούς. Έχει σπάνια ιστοτοξικότητα

διότι αποδομείται ελάχιστα. Ωστόσο, έχει μικρή πτητικότητα και πρέπει να

χορηγείται με τη χρήση ειδικού εξαχνωτή ενώ δεν χρησιμοποιείται για παρατεταμένο

χρονικό διάστημα επειδή είναι ερεθιστικό για τους αεραγωγούς.

Το σεβοφλουράνιο επιτρέπει τη γρήγορη πρόσληψη χωρίς ερεθισμό των

αεραγωγών κατά την εισαγωγή και για αυτό είναι κατάλληλο για παιδιά. Έχει μικρή

διαλυτότητα στο αίμα ενώ προσλαμβάνεται και απεκκρίνεται ταχέως. Η ανάνηψη

173

είναι γρηγορότερη από τα άλλα αναισθητικά. Μεταβολίζεται στο ήπαρ

απελευθερώνοντας ιόντα φθορίου και μπορεί να γίνει νεφροτοξικό.

Ειδικοί ενδοφλέβιοι παράγοντες

Μερικά βαρβιτουρικά (θειοπεντάλη και μεθοεξιτάλη) και οι βενζοδιαζεπίνες

(μιδαζολάμη) χρησιμοποιούνται για αναισθησία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια της

εισαγωγής. Καλύπτονται στο Κεφάλαιο 17.

Η πλειονότητα των ενδοφλέβιων φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την

πρόκληση αναισθησίας μεταβολίζονται και απεκκρίνονται αργά ενώ εξαρτώνται από

την ανακατανομή ώστε να διακοπούν οι φαρμακολογικές δράσεις τους.

Η προποφόλη και η ετομιδάτη είναι δύο φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την

ενδοφλέβια γενική αναισθησία.

Η ετομιδάτη είναι υπνωτικό φάρμακό, αλλά δεν έχει αναλγητική δράση. Έχει

φτωχή υδατοδιαλυτότητα, ταχεία είσοδο στην αναισθησία, βραχεία δράση και

υδρολύεται στο ήπαρ. Χρησιμοποιείται μόνο σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή

καρδιαγγειακή δυσλειτουργία. Βασικό της πλεονέκτημα της είναι ότι δεν επηρεάζει

σχεδόν καθόλου την καρδιά και την κυκλοφορία. Στα μειονεκτήματά της

συγκαταλέγεται η ελάττωση των επιπέδων κορτιζόλης και αλδοστερόνης στο

πλάσμα, πόνος στις φλέβες και σπάνια συσπάσεις των σκελετικών μυών.

Η κεταμίνη είναι αναισθητικό βραχείας δράσης. Προκαλεί μια «κατάσταση

διαχωρισμού» κατά την οποία ο ασθενής φαίνεται ξύπνιος, αλλά δεν έχει συνείδηση

και δεν αισθάνεται πόνο (καταστολή, αμνησία και ακινησία). Προκαλεί κεντρική

συμπαθητική διέγερση που οδηγεί σε διέγερση της καρδιάς, αυξημένη αρτηριακή

πίεση και όγκο παλμού, το οποίο την καθιστά χρήσιμη σε ασθενείς με υπογκαιμική

ή καρδιογενή καταπληξία (shock) ή με άσθμα. Αντενδείκνυται σε υπερτασικούς

ασθενείς που έχουν υποστεί εγκεφαλικό επεισόδιο και μεταβολίζεται στο ήπαρ, ενώ

μικρές ποσότητες μπορεί να απεκκριθούν αναλλοίωτες. Χρησιμοποιείται κυρίως σε

παιδιά και νεαρούς ενήλικές για μικρής διάρκειας εγχειρήσεις, αλλά δεν

χρησιμοποιείται ευρέως γιατί αυξάνει την αιματική ροή και προκαλεί μετεγχειρητικές

ψευδαισθήσεις.

174

Η προποφόλη χορηγείται ενδοφλέβια και έχει κατασταλτική - υπνωτική δράση.

Χρησιμοποιείται για την εισαγωγή ή την διατήρηση της αναισθησίας. Απαιτείται

επιπρόσθετη χορήγηση ναρκωτικών για την αναλγησία. Συνοδεύεται από διεγερτικά

φαινόμενα π.χ. μυϊκούς ινιδισμούς, ακούσιες κινήσεις και λόξυγκα και μειώνει την

αρτηριακή και την ενδοκράνια πίεση. Επίσης δημιουργεί ένα ευφορικό συναίσθημα

στον ασθενή και δεν προκαλεί μεταναισθητική ναυτία ή έμετο. Έχει μικρή

κατασταλτική δράση στα προκλητά δυναμικά του ΚΝΣ και χρησιμοποιείται σε

εγχειρήσεις εκτομής όγκων νωτιαίου μυελού.

175

Κεφάλαιο 24: Τοπικά αναισθητικά

Οργάνωση της ταξινόμησης

Αυτά τα φάρμακα εφαρμόζονται τοπικά και αποκλείουν τη νευρομεταβίβαση

των αισθητικών ερεθισμάτων. Οι νευρικές ίνες δεν επηρεάζονται εξίσου. Αρχικά,

πραγματοποιείται απώλεια της λειτουργίας του συμπαθητικού, ακολουθούμενη από

απώλεια της αισθητικότητας και της θερμοκρασίας και τέλος, της κινητικής

λειτουργίας. Το αποτέλεσμα των τοπικών αναισθητικών είναι αναστρέψιμο. Η χρήση

τους ακολουθείται από πλήρη ανάκτηση της λειτουργίας των νεύρων χωρίς ενδείξεις

δομικής βλάβης.

Όλα τα τοπικά αναισθητικά αποτελούνται από μια υδρόφιλη αμινομάδα

συνδεδεμένη με μια συνδετική ομάδα ποικίλων μηκών, σε ένα λιπόφιλο αρωματικό

τμήμα (δακτύλιος βενζολίου, Σχήμα 24-1). Στην ενδιάμεση αλυσίδα υπάρχει ένας

εστερικός δεσμός ή ένας δεσμός αμιδίου.

Τα συνήθη χρησιμοποιούμενα τοπικά αναισθητικά μπορούν να ταξινομηθούν

ως εστέρες ή αμίδια με βάση τη σύνδεση σε αυτή την ενδιάμεση αλυσίδα. Τα αμιδικά

τοπικά αναισθητικά είναι χημικώς σταθερά in νίνο, ενώ οι εστέρες υδρολύονται

ταχέως από τη χολινεστεράση του πλάσματος. Ένα ενδιαφέρον γεγονός είναι ότι ο

μεταβολισμός των εστερικών τοπικών αναισθητικών οδηγεί στο σχηματισμό

παρααμινοβενζοϊκού οξέος (ΡΑΒΑ), το οποίο πιστεύεται ότι είναι αλλεργιογόνο.

Σχήμα 24.1 Βασικές δομές των εστερικών και των αμιδικών τοπικών αναισθητικών.

176

ΕΣΤΕΡΕΣ

ΚΟΚΑΪΝΗ

ΠΡΟΚΑΪΝΗ

ΒΕΝΖΟΚΑΪΝΗ

ΧΛΩΡΟΠΡΟΚΑΪΝΗ

ΤΕΤΡΑΚΑΪΝΗ

ΑΜΙΔΙΑ

ΛΙΔΟΚΑΪΝΗ

ΒΟΥΠΙΒΑΚΑΪΝΗ

ΕΤΙΔΟΚΑΪΝΗ

ΜΕΠΙΒΑΚΑΪΝΗ

ΠΡΙΛΟΚΑΪΝΗ

ΡΟΠΙΒΑΚΑΪΝΗ

ΑΡΤΙΚΑΪΝΗ

ΛΕΒΟΒΟΥΠΙΒΑΚΑΪΝΗ

Σχήμα 24.2 Σύνοψη των τοπικών αναισθητικών.

Η κατάληξη «- καΐνη» σε κάθε ένα από αυτά τα ονόματα φαρμάκου υποδηλώνει ότι

είναι τοπικά αναισθητικά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των τοπικών αναισθητικών προκύπτουν από συστηματική

απορρόφηση τοξικών ποσοτήτων των φαρμάκων.

Θάνατος μπορεί να προκύψει από αναπνευστική ανεπάρκεια δευτερογενούς

καταστολής μυελού ή από υπόταση και καρδιαγγειακή κατάρρευση.

Μηχανισμός δράσης

Τα τοπικά αναισθητικά αποκλείουν τον δίαυλο νατρίου στη μεμβράνη του νευρώνα.

Η εφαρμογή ενός τοπικού αναισθητικού αναστέλλει την προς τα έσω κίνηση των

ιόντων Na+. Αυτό οδηγεί σε ηλεκτρική διέγερση, μείωση του ρυθμού της αύξησης

του δυναμικού δράσης και επιβράδυνση της διάδοσης της ώσης. Σε αρκετά υψηλές

συγκεντρώσεις, τα τοπικά αναισθητικά εμποδίζουν εντελώς την αγωγή των

ερεθισμάτων στην περιοχή κάτω από το νεύρο, στο οποίο εφαρμόζονται.

177

Ειδικά χαρακτηριστικά επιμέρους παραγόντων

Η λιδοκαΐνη είναι ένα τοπικό αναισθητικό που χρησιμοποιείται ενδοφλεβίως για τη

θεραπεία της καρδιακής αρρυθμίας.

Η κοκαΐνη είναι περισσότερο γνωστή ως εξαρτησιογόνος ουσία, αλλά είναι επίσης

αποτελεσματική στην τοπική αναισθησία.

178

ΜΕΡΟΣ V: Χημειοθεραπευτικά Φάρμακα

Κεφάλαιο 25: Εισαγωγή στην Χημειοθεραπεία

• Εκμεταλλεύεται τις βιοχημικές διαφορές που υπάρχουν μεταξύ

μικροοργανισμών και ανθρώπων

• Χρήση αντιμικροβιακών φάρμακων: θεραπεία των λοιμώξεων λόγω της

επιλεκτικής τοξικότητάς τους, η οποία προϋποθέτει τον προσεκτικό έλεγχο της

συγκέντρωσης του φαρμάκου, ώστε να εξουδετερώνει τον μικροοργανισμό και

ταυτόχρονα να είναι καλά ανεκτή από τον ξενιστή

Η επίδραση της θέσης της λοίμωξης στη θεραπεία

Για να εκριζωθεί αποτελεσματικά ο εισβάλλων μικροοργανισμός, πρέπει να

φτάσουν στη θέση της λοίμωξης επαρκείς συγκεντρώσεις του αντιβιοτικού. Στον

οργανισμό υπάρχουν φυσιολογικοί φραγμοί που ευθύνονται για την ανεπαρκή

διείσδυση των φαρμάκων σε συγκεκριμένους ιστούς (προστάτης, υαλώδες σώμα του

οφθαλμού και ΚΝΣ). Η θεραπεία των λοιμώξεων του ΚΝΣ στηρίζεται στην ικανότητα

ενός φαρμάκου να εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ENY) ή οποία εξαρτάται

από:

₋ την λιποδιαλυτότητα του φαρμάκου

₋ το μοριακό βάρος του φαρμάκου

₋ πρωτεϊνική δέσμευση του φαρμάκου

Η κατάσταση του ασθενούς

1. Η μειωμένη ανοσολογική επάρκεια οδηγεί σε μειωμένη ικανότητα του

ανοσοποιητικού συστήματος να εξουδετερώνει τους εισβάλλοντες

μικροοργανισμούς.

2. Η νεφρική δυσλειτουργία προκαλεί συσσώρευση των αντιβιοτικών που

αποβάλλονται από αυτήν την οδό.

179

3. Τα αντιβιοτικά που συγκεντρώνονται στο ήπαρ ή αποβάλλονται από την ηπατική

οδό π.χ. η ερυθρομυκίνη κι η τετρακυκλίνη αντενδείκνυνται για τη θεραπεία

ασθενών με ηπατική νόσο.

4. Η κακή αιμάτωση περιορίζει την ποσότητα του αντιβιοτικού και καθιστά τη

θεραπεία των λοιμώξεων εξαιρετικά δύσκολη.

5. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού, όλα τα αντιβιοτικά

διέρχονται στον πλακούντα και το μητρικό γάλα.

6. Στα νεογέννητα, οι απεκκριτικοί μηχανισμοί του ήπατος και των νεφρών δεν είναι

συνήθως καλά ανεπτυγμένοι, με αποτέλεσμα να είναι ιδιαίτερα ευάλωτα στις

τοξικές δράσεις της χλωραμφενικόλης και των σουλφοναμιδών.

Γενικές αρχές της θεραπείας

Για να είναι χρήσιμο ένα αντιβιοτικό, (μία ένωση) θα πρέπει να αναστέλλει την

ανάπτυξη των βακτηρίων χωρίς να βλάπτει τον ανθρώπινο ξενιστή.

Η ένωση θα πρέπει να επηρεάζει κάποια πτυχή των βακτηρίων που δεν υπάρχει σε

κύτταρα θηλαστικών.

Το φάρμακο θα πρέπει να διαπερνά τους ιστούς του σώματος, προκειμένου να

φτάσει τα βακτήρια.

Αυτό θα πρέπει να είναι αυτονόητο. Αυτή είναι η βάση για να γνωρίζουμε αν

ένα φάρμακο απορροφάται από το στόμα και αν θα περάσει τον αιματοεγκεφαλικό

φραγμό. Για παράδειγμα, εάν ο ασθενής έχει μια γαστρεντερική (GI) λοίμωξη, τότε

θα χορηγηθεί ένα φάρμακο από το στόμα που δεν απορροφάται από τη

γαστρεντερική οδό. Η βακτηριακή λοίμωξη έτσι θα θεραπευτεί και ο ασθενής θα έχει

λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες. Παρομοίως, τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη

θεραπεία της μηνιγγίτιδας είναι αυτά που περνούν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Το φάρμακο που είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό έναντι στον Haemophilus

influenzae δεν είναι αποτελεσματικό στον ασθενή, αν δεν μπορεί να φτάσει τους

οργανισμούς.

180

Ορισμοί

Το φάσμα - στενό, ευρύ και εκτεταμένο - είναι ένας όρος που χρησιμοποιείται για να

μεταφέρει μια αποτύπωση του εύρους των βακτηρίων, ενάντια στα οποία ένα

φάρμακο είναι αποτελεσματικό.

Τα φάρμακα χαρακτηρίζονται στενού φάσματος, αν είναι μόνο αποτελεσματικά

έναντι μιας τάξεως βακτηρίων. Ορίζονται ως ευρέως φάσματος, εφόσον είναι

αποτελεσματικά έναντι μιας ποικιλίας βακτηρίων. Εάν ένας παράγοντας με στενό

φάσμα τροποποιηθεί χημικά (όπως στην προσθήκη μιας νέας πλευρικής αλυσίδας)

και η νέα ένωση είναι πιο αποτελεσματική ενάντια σε περισσότερα βακτήρια από τη

μητρική ένωση, το νέο φάρμακο λέγεται ότι έχει εκτεταμένο φάσμα.

Βακτηριοστατικά έναντι βακτηριοκτόνων - είναι σημαντικό να γνωρίζετε τη διαφορά.

Τα συγγράμματα συχνά δίνουν μεγάλη έμφαση στο αν ένα φάρμακο θα

αναστείλει την ανάπτυξη και την αναπαραγωγή ενός βακτηρίου (-στατικό) ή

πραγματικά θα σκοτώσει το βακτήριο (-κτόνο). Εάν ένα φάρμακο είναι

βακτηριοστατικό, το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς πρέπει να προστατέψει

τους ασθενείς από τους εισβολείς. Ωστόσο, οι όροι αυτοί είναι σχετικοί και όχι πάντα

ακριβείς. Για παράδειγμα, μερικά φάρμακα μπορούν να σκοτώσουν έναν τύπο

βακτηρίου (-κτόνο) και μόνο να αναστείλουν την ανάπτυξη ενός άλλου (-στατικό).

Σημαντικές έννοιες προς κατανόηση

Η αντοχή των βακτηρίων σε ένα αντιβιοτικό μπορεί να επιτευχθεί με μετάλλαξη,

προσαρμογή ή με μεταφορά γονιδίων.

Τα βακτήρια χαρακτηρίζονται ως ανθεκτικά όταν η ανάπτυξη τους δεν

αναστέλλεται από τη μέγιστη συγκέντρωση ενός αντιβιοτικού, που είναι ανεκτή από

τον ασθενή.

181

Τα βακτήρια υφίστανται αυθόρμητη μετάλλαξη σε μία συχνότητα περίπου 1 στα 1016

κύτταρα. Η μετάλλαξη μπορεί να γίνει μόνιμη, να διορθωθεί ή να αποβεί μοιραία για

το κύτταρο.

Η προσαρμογή μπορεί να πραγματοποιηθεί με διάφορους τρόπους. Τα

βακτήρια μπορούν να τροποποιήσουν την απορρόφηση του φαρμάκου προκαλώντας

αλλαγές στον λιποπολυσακχαρίτη του υποστρώματος. Ή μπορεί να βελτιώσουν ένα

σύστημα μεταφορών που απομακρύνει το φάρμακο από το κύτταρο. Τα βακτήρια

μπορούν να αυξήσουν το μεταβολισμό μέσω ενός μονοπατιού που παρακάμπτει την

επίδραση του αντιβιοτικού.

Η μεταφορά γονιδίων πραγματοποιείται μέσω πλασμιδίων και τρανσποζονίων.

Τα πλασμίδια είναι εξωχρωμοσωματικά γενετικά στοιχεία (τμήματα ριβονουκλεϊκού

οξέος {RNA} ή δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος {DNA} που δεν αποτελούν μέρος των

χρωμοσωμάτων). Αυτά μπορεί να κωδικοποιούν ένζυμα που αδρανοποιούν τα

αντιμικροβιακά. Τα πλασμίδια μεταφέρονται από βακτήριο σε βακτήριο με σύζευξη

και μεταγωγή.

Τα τρανσποζόνια είναι τμήματα του γενετικού υλικού με αλληλουχίες

παρεμβολής. Ενσωματώνονται σε γενετική σύσταση των βακτηρίων και μπορεί

επίσης να κωδικοποιούν ένζυμα που αδρανοποιούν τα αντιμικροβιακά.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι αλλεργικές, τοξικές, ιδιοσυγκρασιακές ή

σχετικές με τις αλλαγές στη φυσιολογική χλωρίδα του σώματος.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των αντιβιοτικών ομαδοποιούνται σε γενικές

κατηγορίες. Οι τρεις πρώτες κατηγορίες (αλλεργική, τοξική, και ιδιοσυγκρασιακή)

ισχύουν για όλα τα φάρμακα. Οι τελευταία (αλλαγές στην φυσιολογική χλωρίδα του

σώματος) είναι μοναδική κατηγορία για τα αντιβιοτικά.

Μια υπενθύμιση: οι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις είναι οι αντιδράσεις που δεν

σχετίζονται με ανοσοποιητικές απαντήσεις ή γνωστές ιδιότητες του φαρμάκου.

Παραδείγματα ιδιοσυγκρασιακών αντιδράσεων περιλαμβάνουν την αιμόλυση που

εμφανίζεται σε γλυκόζο-6-φωσφορική αφυδρογονάση (G-6-PD) - σε ασθενείς με

ανεπάρκεια μετά από θεραπεία με σουλφοναμίδια και η περιφερική νευροπάθεια

που αναπτύσσεται μετά από χορήγηση ισονιαζίδης σε γενετικά αργή ακετυλιώση.

182

Η φράση «μεταβολές στην κανονική χλωρίδα του σώματος» συνήθως

αναφέρεται σε αλλαγές που συμβαίνουν εντός της γαστρενετρικής οδού. Κανονικά,

το έντερο είναι ξενιστής σε «φιλικά» βακτήρια (φυσιολογική χλωρίδα εντέρου) που

βοηθούν στην πέψη των τροφίμων που καταναλώνουμε. Εάν ένας αντιμικροβιακός

παράγοντας χορηγείται από το στόμα, μπορεί να σκοτώσει αυτά τα φιλικά βακτήρια.

Άλλα βακτήρια που είναι ανθεκτικά στα αντιμικροβιακά μπορεί στη συνέχεια να

αναπτυχθούν υπερβολικά στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτή η δευτερογενής λοίμωξη

μερικές φορές ονομάζεται υπερλοίμωξη. Το πιο κοινό παράδειγμα είναι η

υπερανάπτυξη του Clostridium difficile. Παράγει μια τοξίνη που προκαλεί μια

διαταραχή που ονομάζεται ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα και μπορεί να εμφανιστεί

μετά τη χρήση ενός αντιβιοτικού.

Συνδυασμοί των αντιμικροβιακών παραγόντων μπορούν να επωφεληθούν από τους

διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης ώστε να προκαλέσουν συνέργεια.

Η περιοχή των συνδυασμών φαρμάκων είναι το σημείο όπου η κατανόηση των

μηχανισμών δράσης των αντιμικροβιακών γίνεται σημαντική.

Συνδυασμοί αντιμικροβιακών φαρμακών

Υπάρχουν καταστάσεις στις οποίες χρησιμοποιούνται συνδυασμοί φαρμάκων,

π.χ. κατά τη θεραπεία της φυματίωσης.

• Πλεονεκτήματα φαρμακευτικών συνδυασμών: Ορισμένοι συνδυασμοί

αντιβιοτικών, όπως β-λακτάμες και αμινογλυκοσίδες, παρουσιάζουν συνέργεια.

• Μειονεκτήματα φαρμακευτικών συνδυασμών: Ορισμένα αντιβιοτικά δρουν

μόνο όταν οι μικροοργανισμοί βρίσκονται σε στάδιο ανάπτυξης. Συνεπώς, η

ταυτόχρονη χορήγηση ενός δευτέρου φαρμάκου με βακτηριοστατική δράση μπορεί

να παρεμποδίσει τη δράση του πρώτου φαρμάκου που είναι βακτηριοκτόνο.

Γενικά όμως συνιστάται η χορήγηση ενός μόνο φαρμάκου για να μειωθεί η

πιθανότητα υπερλοιμώξεων και να περιοριστεί η εμφάνιση ανθεκτικών

μικροοργανισμών και τοξικότητας.

183

Παράδειγμα: Συνδυάστε έναν αναστολέα πρωτεϊνοσύνθεσης (βακτηριοστατικό,

δηλαδή σταματά την ανάπτυξη των κυττάρων) με ένα φάρμακο που επηρεάζει τη

σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος (το οποίο απαιτεί το κύτταρο να διαίρεθεί για

να έχει μια δράση). Έχει νόημα αυτός ο συνδυασμός;

Απάντηση: Αυτός ο συνδυασμός δεν έχει νόημα. Ο αναστολέας σύνθεσης της

πρωτεΐνης θα σταματήσει την ανάπτυξη των κυττάρων και την πρόληψη της

κυτταρικής διαίρεσης, έτσι ώστε το δεύτερο φάρμακο δεν θα έχει καμία επίδραση

(με εξαίρεση πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες).

Παράδειγμα: Δύο διαφορετικά φάρμακα αναστέλλουν την παραγωγή ενός

μεταβολικού προϊόντος κλειδιού, αλλά σε δύο διαφορετικές θέσεις στο μεταβολικό

μονοπάτι. Έχει νόημα αυτός ο συνδυασμός;

Απάντηση: Αυτός ο συνδυασμός είναι χρήσιμος. Τα δύο φάρμακα, π.χ. η

τριμεθοπρίμη και η σουλφαμεθοξαζόλη, αναστέλλουν τη σύνθεση του φυλλικού

οξέος σε διαφορετικά στάδια του μονοπατιού. Κατά μία έννοια, βοηθούν το ένα το

άλλο.

Παράδειγμα: Ο συνδυασμός ενός αναστολέα σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος και

ενός φαρμάκου που χρειάζεται για να δράσει ενδοκυτταρικά. Έχει νόημα αυτός ο

συνδυασμός;

Απάντηση: Αυτός ο συνδυασμός είναι εξαιρετικά χρήσιμος. Περιγράφει το

συνδυασμό πενικιλινών και αμινογλυκοσιδών. Οι πενικιλλίνες μεταβάλλουν το

κυτταρικό τοίχωμα και ενισχύουν τη διείσδυση της αμινογλυκοσίδης.

Δοκιμές καλλιέργειας και ευαισθησίας θα καθορίσουν την ελάχιστη ανασταλτική

συγκέντρωση (MIC) για τα βακτήρια.

Ο καλύτερος τρόπος για να καθοριστεί ο κατάλληλος αντιμικροβιακός

παράγοντας για έναν ασθενή είναι η καλλιέργεια και η ταυτοποίηση του

μικροοργανισμού. Το εργαστήριο μπορεί στη συνέχεια να εκτελέσει μια δοκιμή για

την ευαισθησία του οργανισμού σε μια σειρά των αντιμικροβιακών. Μπορεί να

καθορίσει τη MIC, η οποία είναι η χαμηλότερη συγκέντρωση του φαρμάκου που

184

αναστέλλει την ανάπτυξη του οργανισμού. Το φάρμακο, στο οποίο ο οργανισμός

είναι πιο ευαίσθητος, έχει τη χαμηλότερη MIC. Οι δοκιμές καλλιέργειας και

ευαίσθησίας είναι εξαιρετικά χρήσιμες για την επιλογή του καλύτερου

αντιμικροβιακού παράγοντα για χρήση, αλλά μπορεί να διαρκέσει αρκετές ημέρες,

ανάλογα με το ρυθμό ανάπτυξης του οργανισμού.

Προφυλακτική αγωγή με αντιβιοτικά

Δίνεται για την πρόληψη λοιμώξεων παρά για τη θεραπεία. Περιορίζεται σε

κλινικές καταστάσεις, στις οποίες τα οφέλη υπερτερούν των ενδεχόμενων κινδύνων,

διότι μπορεί να δημιουργηθεί υπερλοίμωξη και βακτηριακή αντοχή. Η διάρκεια της

προφυλακτικής αγωγής καθορίζεται από την διάρκεια του κινδύνου λοίμωξης.

Παραδείγματα κλινικών καταστάσεων που ενδείκνυνται για προφυλακτική αγωγή

είναι η πρόληψη φυματίωσης ή μηνιγγίτιδας, η πρόληψη εμβρύου σε έγκυες με HIV

και η πρόληψη στρεπτοκοκκικών λοιμώξεων σε ασθενείς με ιστορικό ρευματικής

καρδιοπάθειας.

Κατάταξη των αντιμικροβιακών φαρμάκων

• Ταξινομούνται συμφώνα με:

- Τη χημική τους δομή (β-λακτάμες, αμινογλυκοσίδες)

- Το μηχανισμό δράσης (αναστολείς σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος)

- Τη δραστηριότητα εναντίον συγκεκριμένης κατηγορίας μικροοργανισμών (π.χ.

βακτήρια, μύκητες ή ιοί)

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΟΥ

ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ

Β-ΛΑΚΤΑΜΙΚΑ

ΑΖΤΡΕΟΝΑΜΗ

ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ

ΙΜΙΠΕΝΕΜΗ

ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

ΠΟΛΥΠΕΠΤΙΔΙΑ

ΒΑΚΙΤΡΑΚΙΝΗ

ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ

ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΠΡΩΤΕΙΝΩΝ

ΑΜΟΝΟΓΛΥΚΟΣΙΔΕΣ

ΧΛΩΡΑΜΦΕΝΙΚΟΛΗ

ΚΛΙΝΔΑΜΥΚΙΝΗ

ΜΑΚΡΟΛΙΔΕΣ (ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ)

ΚΕΤΟΛΙΔΕΣ

ΣΤΡΕΠΤΟΓΡΑΜΜΙΝΕΣ

ΟΞΑΖΟΛΙΔΙΝΟΝΕΣ

ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ

ΣΟΥΛΦΟΝΑΜΙΔΕΣ

ΚΑΙ ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ

ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ ΚΑΙ

ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ

ΑΝΤΙΣΗΠΤΙΚΑ

ΟΥΡΟΦΟΡΩΝ ΟΔΩΝ

Σχήμα 25.1 Ταξινόμηση αντιβιοτικών.

185

Αντισηπτικά των ουροφόρων οδών

Μερικά βιβλία επικεντρώνονται κυρίως στη δομή και άλλα κατά κύριο λόγο

στους μηχανισμούς. Υπάρχουν δύο μεγάλες ομάδες φαρμάκων: οι αναστολείς της

σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος και οι αναστολείς της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Τα

βακτήρια έχουν κυτταρικό τοίχωμα, ενώ αντίθετα τα κύτταρα των θηλαστικών όχι.

Επίσης, τα βακτήρια έχουν διαφορετικές ριβοσωμικές μονάδες από τα κύτταρα των

θηλαστικών. Έτσι, η στόχευση του κυτταρικού τοιχώματος ή της πρωτεϊνικής

σύνθεσης σκοτώνει τα βακτήρια και όχι τον ξενιστή.

Επιπλοκές της θεραπείας με αντιβιοτικά

• Υπερευαισθησία στα αντιμικροβιακά φάρμακα ή στους μεταβολίτες τους:

π.χ. οι πενικιλίνες μπορεί να προκαλέσουν σοβαρά προβλήματα, που κυμαίνονται

από κνίδωση μέχρι αναφυλακτικό shock

• Άμεση τοξικότητα: προκαλείται από τα υψηλά επίπεδα ορισμένων

αντιβιοτικών στον ορό που επηρεάζουν τις λειτουργίες των κυττάρων του ξενιστή π.χ.

αμινογλυκοσίδες και ωτοτοξικότητα

• Υπερλοιμώξεις: μεταβολές της φυσιολογικής μικροβιακής χλωρίδας του

ανώτερου αναπνευστικού, του εντέρου και των ουρογεννητικών οδών, με

αποτέλεσμα την υπερανάπτυξη ευκαιριακών μικροοργανισμών, ιδιαίτερα μυκήτων

ή ανθεκτικών βακτηρίων

186

Κεφαλαίο 26: Αναστολείς Σύνθεσης Κυτταρικού Τοιχώματος

Γενικά…

- Το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα είναι ένα πολυμερές που ονομάζεται

πεπτιδογλυκάνη και αποτελείται από ομάδες γλυκάνης που συνδέονται μεταξύ τους

με πεπτιδικές γέφυρες.

- Οι αναστολείς του κυτταρικού τοιχώματος επιδεικνύουν μέγιστη

αποτελεσματικότητα σε ενεργά πολλαπλασιαζόμενους μικροοργανισμούς, ενώ

έχουν μικρή ή μηδενική επίδραση σε βακτήρια που δεν βρίσκονται σε στάδιο

πολλαπλασιασμού.

Τα πιο σημαντικά μέλη είναι τα β-λακταμικά αντιβιοτικά.

Γενικά χαρακτηριστικά

Οι πενικιλλίνες, οι κεφαλοσπορίνες, η βανκομυκίνη, η ιμιπενέμη και η αζτρεονάμη

λειτουργούν αναστέλλοντας τη σύνθεση του τοιχώματος των βακτηριακών

κυττάρων.

Το τελικό βήμα στη σύνθεση του τοιχώματος του βακτηριακού κυττάρου είναι

μία εγκάρσια σύνδεση παρακείμενων πολυσακχαριτών (σκελών πεπτιδογλυκάνης)

με μια διαδικασία που ονομάζεται τρανσπεπτιδίωση. Οι πενικιλλίνες και οι

κεφαλοσπορίνες είναι δομικά παρόμοιες με το ακραίο τμήμα των σκελών

πεπτιδογλυκάνης και μπορούν να συναγωνιστούν και να προσδεθούν στα ένζυμα

που καταλύουν την τρανσπεπτιδίωση και την εγκάρσια σύνδεση. Αυτά τα ένζυμα

ονομάζονται πεννικιλοδεσμευτικές πρωτεΐνες (penicillin-binding proteins, PBPs). Η

παρεμβολή σε αυτά τα ένζυμα καταλήγει στο σχηματισμό ενός δομικά αδύναμου

κυτταρικού τοιχώματος, στο αφύσικο σχήμα των βακτηρίων και τελικά, στο θάνατο.

Οι αναστολείς σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος διακρίνονται σε δύο

κατηγορίες με βάση τη χημική τους δομή: β-λακτάμες και πολυπεπτίδια.

β-ΛΑΚΤΑΜΕΣ

Όλα τα φάρμακα σε αυτήν την κατηγορία περιέχουν ένα β-λακταμικό δακτύλιο στη

δομή τους.

187

Αυτά τα φάρμακα συχνά αναφέρονται ως β-λακταμικά, διότι έχουν ένα β-

λακταμικό δακτύλιο στη χημική δομή τους, ο οποίος είναι απαραίτητος για τη δράση

τους.

Κάποια βακτήρια απενεργοποιούν τα β-λακταμικά αντιβιοτικά με ένα ένζυμο που

προκαλεί διάνοιξη του β-λακταμικού δακτυλίου.

Κάποια βακτήρια περιέχουν ένα ένζυμο που ονομάζεται β-λακταμάση, η οποία

μπορεί να προκαλέσει διάνοιξη του β-λακταμικού δακτυλίου. Αυτό οδηγεί στην

απενεργοποίηση του αντιβιοτικού. Ο πιο συνήθης τρόπος αντίστασης στο φάρμακο

είναι η μεταφορά με πλασμίδιο του γενετικού κώδικα του ενζύμου της β-λακταμάσης.

Υπάρχει μια β-λακταμάση εξειδικευμένη για τις πενικιλλίνες, που ονομάζεται

πενικιλλινάση και μια β-λακταμάση εξειδικευμένη για τις κεφαλοσπορίνες, που

ονομάζεται κεφαλοσπορινάση. Η απενεργοποίηση αυτών των φαρμάκων από τις β-

λακταμάσες είναι ένα καίριο πρόβλημα και έντονη έρευνα έχει εστιάστει σε αυτό.

Σχήμα 26.1 Διάνοιξη του β-λακταμικού δακτυλίου από την πενικιλλινάση.

Η απενεργοποίηση αυτών των φαρμάκων από τις β-λακταμάσες μπορεί να

αντιμετωπιστεί με δύο προσεγγίσεις:

1. Να χορηγηθεί ταυτόχρονα ένας αναστολέας β-λακταμάσης, όπως το κλαβουλανικό

οξύ ή η σουλβακτάμη.

2. Να γίνουν χημικές μετατροπές στη δομή του φαρμάκου για να αυξήσουν την

αντίστασή του στην απενεργοποίηση.

188

Ένας τρόπος να αυξηθεί η αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών β-λακτάμης

είναι να χορηγηθεί ταυτόχρονα και ένας αναστολέας β-λακταμάσης. Οι πιο συχνά

χρησιμοποιούμενοι είναι το κλαβουλανικό οξύ και η σουλβακτάμη. Επίσης μπορεί να

χρησιμοποιηθεί η ταζοβακτάμη.

Η άλλη προσέγγιση είναι να τροποποιηθεί χημικά η δομή της ένωσης, έτσι ώστε

να γίνει πιο δύσκολο να ανοιχτεί ο β-λακταμικός δακτύλιος από το ένζυμο.

Πενικιλλίνες

Τα περισσότερα βιβλία χωρίζουν τις πενικιλλίνες σε τρεις ή τέσσερις

κατηγορίες. Οι φυσικώς απαντώμενες είναι αυτές που προέρχονται από τη μούχλα.

Οι υπόλοιπες αποτελούν χημικές τροποποιήσεις των αυθεντικών πενικιλλινών στην

προσπάθεια να βελτιωθεί το βακτηριακό φάσμα και η αντίσταση στην πενικιλλινάση

(β-λακταμάση).

ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

ΦΥΣΙΚΕΣ

ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ G

ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ V

ΒΕΝΖΑΘΙΝΙΚΗ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ G

ΑΝΘΕΚΤΙΚΕΣ ΣΤΗΝ ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΑΣΗ

ΜΕΘΙΚΙΛΛΙΝΗ

ΚΛΟΞΑΚΙΛΛΙΝΗ

ΔΙΚΛΟΞΑΚΙΛΛΙΝΗ

ΝΑΦΚΙΛΛΙΝΗ

ΟΞΑΚΙΛΛΙΝΗ

ΑΜΙΝΟΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ

ΑΜΟΞΙΚΙΛΛΙΝΗ

ΑΜΠΙΚΙΛΛΙΝΗ

ΠΕΝΙΚΙΛΛΙΝΕΣ ΕΚΤΕΤΑΜΕΝΟΥ ΦΑΣΜΑΤΟΣ

ΑΖΛΟΚΙΛΛΙΝΗ

ΚΑΡΒΕΝΙΚΙΛΛΙΝΗ

ΜΕΖΛΟΚΙΛΛΙΝΗ

ΠΙΠΕΡΑΚΙΛΛΙΝΗ

ΤΙΚΑΡΚΙΛΛΙΝΗ

ΦΑΣΜΑ

Στενό εύρος φάσματος Gram (+), ευαίσθητες στην

πενικιλλινάση.

Στενό εύρος φάσματος Gram (+), ανθεκτικές στην

πεικιλλινάση.

Ευρύ φάσμα (μερική δράση έναντι των Gram (-),

ευαίσθητες στην πενικιλλινάση.

Δραστικές έναντι Pseudomonas, σχετικά μη

δραστικες έναντι Gram (+) οργανισμών.

Σχήμα 26.2 Κατηγοριοποίηση πενικιλλινών.

Πρώτα απ’όλα, οι πενικιλλίνες είναι εύκολο να εντοπιστούν από την κατάληξη

189

«–κιλλίνη». Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει τις πενικιλλίνες G και V. H δεύτερη

κατηγορία περιλαμβάνει τις οξακιλλίνες. Η τρίτη κατηγορία ξεκινά με ένα «-αμ» από

την αμινομάδα. Εκτός από τη μεθικιλλίνη και τη ναφκιλλίνη, οι υπόλοιπες ανήκουν

στην τελευταία κατηγορία.

Κατά τη χορήγηση διά του στόματος πενικιλλινών η προκύπτουσα απορρόφηση

είναι μικρή, ωστόσο, υπάρχουν εξαιρέσεις. Οι περισσότερες από αυτές περνούν τον

αιματοεγκεφαλικό φραγμό όταν υπάρχει φλεγμονή.

Η σωληναριακή έκκριση των πενικιλλινών μπορεί να παρεμποδιστεί από τη

προβενεσίδη.

Οι πενικιλλίνες, κατά κύριο λόγο εκκρίνονται με σωληναριακή έκκριση. Η

παρεμπόδιση της σωληναριακής έκκρισης είναι ένας σχετικά απλός τρόπος για να

παραταθεί η δράση του φαρμάκου. Η προβενεσίδη μπορεί να χορηγηθεί μαζί με τις

πενικιλλίνες και παρεμποδίζει τη σωληναριακή έκκριση.

Η πιο σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια των πενικιλλινών ως κατηγορία είναι η

αντίδραση υπερευαισθησίας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.

Όλες οι πενικιλλίνες μπορούν να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις. Αυτές

οι αντιδράσεις έχουν χωριστεί σε τρεις τύπους: άμεση, επιταχυνόμενη ή

επιβραδυνόμενη. Η άμεση είναι η πιο σοβαρή.

Η άμεση αντίδραση συμβαίνει μέσα σε 20 λεπτά μετά την παρεντερική

χορήγηση και περιλαμβάνει ανησυχία, φαγούρα (κνησμό), παραισθησία (μούδιασμα

και φαγούρα), δύσπνοια, ασφυξία, πυρετό, οίδημα και γενικευμένη κνίδωση

(εξάνθημα). Μπορεί να οδηγήσει σε υπόταση, shock, απώλεια των αισθήσεων και

θάνατο. Η άμεση αντίδραση υπερευαισθησίας στην πενικιλλίνη φαίνεται να γίνεται

με τη μεσολάβηση αντισωμάτων της ανοσοσφαιρίνης Ε (IgE) στους δευτερεύοντες

προσδιοριστικούς παράγοντες.

Η επιταχυνόμενη αντίδραση εμφανίζεται 1-72 ώρες μετά τη χορήγηση του

φαρμάκου και περιλαμβάνει κυρίως κνίδωση (εξάνθημα).

190

Η επιβραδυνόμενη αντίδραση είναι πιο διαδεδομένη με τα ημισυνθετικά και

εμφανίζεται 72 ώρες έως αρκετές εβδομάδες έπειτα από τη χορήγηση του φαρμάκου.

Περιλαμβάνει κυρίως δερματικά εξανθήματα.

Κεφαλοσπορίνες

Αυτά τα φάρμακα κατηγοριοποιούνται σε γενεές.

ΚΕΦΑΛΟΣΠΟΡΙΝΕΣ

1Η ΓΕΝΙΑ

ΚΕΦΑΖΟΛΙΝΗ

ΚΕΦΑΛΕΞΙΝΗ

2η ΓΕΝΙΑ

ΚΕΦΑΚΛΟΡΗ

ΚΕΦΑΜΑΝΔΟΛΗ

ΚΕΦΟΞΙΤΙΝΗ

3η ΓΕΝΙΑ

ΛΕΦΟΤΑΞΙΜΗ

ΚΕΦΤΑΖΙΔΙΜΗ

ΚΕΦΤΡΙΑΞΟΝΗ

4η ΓΕΝΙΑ

ΚΕΦΕΠΙΜΗ

ΚΕΦΠΙΡΟΜΗ

ΦΑΣΜΑ

Στενό εύρος, ευαίσθητα στις πενικιλλινάσες.

Αυξημένη δράση έναντι των Gram (-)

οργανισμών, αυξημένη σταθερότητα.

Ακόμη ευρύτερο φάσμα και περισσότερο

ανθεκτικά στις β-λακταμάσες.

Δραστικά έναντι των Gram (+) και Gram (-)

οργανισμών, ειδικά κατά της

Pseudomonas aeruginosa.

Σχήμα 26.3 Σύνοψη των κεφαλοσπορινών.

Κάποια από αυτά τα φάρμακα μπορούν να χορηγηθούν από το στόμα (όπως η

κεφαλεξίνη και η κεφακλόρη).

Γενικώς, οι κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς (και ορισμένες της δεύτερης γενιάς)

διεισδύουν στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ) και μπορούν να χρησιμοποιηθούν

για τη θεραπεία της μηνιγγίτιδας.

Οι κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς χρησιμοποιούνται εκτενώς στη θεραπεία και

την προφύλαξη από λοιμώξεις σε νοσοκομειακούς ασθενείς. Τα φάρμακα τέταρτης

γενιάς σχεδιάζονται με στόχο οργανισμούς με πολλαπλή φαρμακευτική αντίσταση.

191

Αυτά τα φάρμακα είναι γενικά μη τοξικά.

1. Υπάρχει κάποια διασταυρούμενη αλλεργία με τις πενικιλλίνες

2. Κάποιες κεφαλοσπορίνες επιδρούν ενάντια στη βιταμίνη Κ (αιμορραγία)

3. Κάποιες κεφαλοσπορίνες μπορούν να προκαλέσουν μια αντίδραση παρόμοια

με αυτήv της δισουλφιράμης, επειδή παρεμποδίζουν την οξείδωση της αλκοόλης,

προκαλώντας συσσώρευση ακεταλδεΰδης.

Υπάρχει ένα φάρμακο που σχετίζεται με τις κεφαλοσπορίνες, η λορακαρμπέφη,

που αναφέρεται εδώ μόνο λόγω του αρκετά διαφορετικού ονόματός του.

Κατατάσσεται μαζί με τις άλλες κεφαλοσπορίνες, αν και κανονικά ανήκει σε μια άλλη

κατηγορίατις καρβαπενέμες.

Καρβαπενέμες

Αυτή η κατηγορία των β-λακταμικών αντιβιοτικών συμπεριλαμβάνει την

ιμιπενέμη, την ερταπενέμη και τη μεροπενέμη. Όλες χορηγούνται ενδοφλεβίως.

Η ιμιπενέμη με τη σιλαστατίνη είναι αντιβιοτικά β-λακτάμης ευρέως φάσματος.

Η ιμιπενέμη υδρολύεται από μια νεφρική διπεπτιδάση στην ψυκτροειδή παρυφή των

ουροφόρων σωληναρίων σε ένα νεφροτοξικό μεταβολίτη που είναι ανενεργός ως

προς την αντιμικροβιακή του δράση. Η σιλαστατίνη αναστέλλει τη νεφρική

διπεπτιδάση. Επομένως, οι δύο ενώσεις πάντα χορηγούνται μαζί. Η μεροπενέμη είναι

πιο σταθερή στη νεφρική πεπτιδάση και δεν χρειάζεται συγχορήγηση σιλαστατίνης.

Μονοβακτάμες (αζτρεονάμη)

Ο όρος μονοβακτάμη αναφέρεται στη χημική δομή αυτής της καινούργιας

κατηγορίας β-λακταμών. Η μόνη που είναι προς το παρόν διαθέσιμη είναι η

αζτρεονάμη.

Η αζτρεονάμη είναι ένα αποτελεσματικό φάρμακο έναντι των αερόβιων Gram (-)

βακτήριων, όπως η ψευδομονάδα, αλλά δεν έχει δράση ενάντι στους Gram (+)

οργανισμούς.

192

Η αζτρεονάμη είναι ένα παράδειγμα φαρμάκου στενού φάσματος και έχει

υψηλή αντίσταση στη δράση των β-λακταμασών. Έχει ένα ασυνήθιστο φάσμα, ειδικά

σε σύγκριση με τις άλλες β-λακτάμες.

Άλλοι αναστολείς της σύνθεσης κυτταρικού τοιχώματος

Αυτά τα τελευταία λίγα φάρμακα είναι αναστολείς της σύνθεσης κυτταρικού

τοιχώματος, αλλά δεν είναι ενώσεις των β-λακταμικών αντιβιοτικών.

Βανκομυκίνη

Η βανκομυκίνη και το πιο πρόσφατο παράγωγο της, η τεϊκοπλανίνη, είναι

γλυκοπεπτίδια που αναστέλουν τη σύνθεση κυτταρικού τοιχώματος

προλαμβάνοντας τον πολυμερισμό των γραμμικών πεπτιδογλυκανών.

Η βανκομυκίνη είναι αποτελεσματική μόνο ενάντι των Gram (+) οργανισμών. Δεν

απορροφάται όταν χορηγείται από το στόμα.

Η βανκομυκίνη μπορεί να προκαλέσει μια δοσοεξαρτώμενη ωτοτοξικότητα που

προκαλεί βόμβο (ringing), απώλεια των υψηλών τόνων, απώλεια ακοής και πιθανόν

κώφωση. Αυτό είναι αρκετά σημαντικό και είναι χρήσιμο να απομνημονευθεί.

Βακιτρακίνη

Η βακιτρακίνη είναι ένα μίγμα από πολύπεπτίδια που αναστέλλουν τη σύνθεση του

κυτταρικού τοιχώματος. Χρησιμοποιείται τοπικά.

Η βακιτρακίνη δεσμεύεται σε ένα μεταφορέα λιπιδίων που μεταφέρει τις

πρόδρομες ουσίες του κυτταρικού τοιχώματος στο αναπτυσσόμενο κυτταρικό

τοίχωμα. Επομένως, μπορεί να κατηγοριοποιηθεί ως αναστολέας της σύνθεσης

κυτταρικού τοιχώματος. Επειδή η βακιτρακίνη είναι νεφροτοξική και χρησιμοποιείται

μόνο τοπικά.

193

Φωσμομυκίνη

Η φωσμομυκίνη αναστέλλει ένα από τα πρώτα βήματα της σύνθεσης των

πεπτιδογλυκανών (δηλαδή του κυτταρικού τοιχώματος) αναστέλλοντας το ένζυμο

τρανσφεράση του ενολοπυροσταφυλικού. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των

άνευ επιπλοκών μολύνσεων του ουροποιητικού συστήματος.

Δαπτομυκίνη

Η δαπτομυκίνη είναι ένα λιποπεπτιδικό αντιβιοτικό με ένα φάσμα δράσης παρόμοιο

με τη βανκομυκίνη. Δεσμεύεται στη μεμβράνη των βακτηρίων και προκαλεί

εκπόλωση των βακτηρίων. Αυτή η απώλεια του δυναμικού των μεμβρανών οδηγεί σε

κυτταρικό θάνατο. Δεν είναι, λοιπόν, στην πραγματικότητα ένας αναστολέας της

σύνθεσης του κυτταρικού τοιχώματος, αλλά λειτουργεί ως ένας από αυτούς.

194

Κεφάλαιο 27: Αναστολείς της σύνθεσης πρωτεινών

Γενικά χαρακτηριστικά

Ο μηχανισμός της σύνθεσης πρωτεϊνών, που εμπεριέχει τα ριβοσώματα, είναι

κάπως διαφορετικός στα βακτήρια σε σύγκριση με τα κύτταρα των θηλαστικών. Αυτό

εξηγεί την εκλεκτικότητα αυτής της κατηγορίας φαρμάκων για τα βακτήρια. Αυτά

προσδένονται σε μια ενδοκυττάρια πρωτεΐνη (ριβοσωμική υπομονάδα). Επομένως,

τα φάρμακα θα πρέπει να έχουν πρόσβαση στο εσωτερικό του κυττάρου. Μια

σημαντική ιδιότητα αντίστασης των βακτηρίων είναι ότι παρεμποδίζουν τη μεταφορά

των φαρμάκων μέσα στο κύτταρο.

Οι κατηγορίες των αναστολέων της πρωτεϊνοσύνθεσης περιλαμβάνουν τις:

Αμινογλυκοσίδες (βακτηριοκτόνα)

Τετρακυκλίνες

Μακρολίδες (για παράδειγμα, η ερυθρομυκίνη)

Κετολίδες

Στρεπτογραμίνες

Οξαζολιδινόνες

Χλωραμφενικόλη

Κλινδαμυκίνη

Τα ονόματα αυτών των κατηγοριών σχετίζονται με τη χημική δομή των ενώσεων

σε κάθε κατηγορία.

195

Αμινογλυκοσίδες

ΓΕΝΤΑΜΙΚΙΝΗ

ΤΟΜΠΡΑΜΥΚΙΝΗ

ΑΜΙΚΑΣΙΝΗ

ΚΑΝΑΜΥΚΙΝΗ

ΝΕΟΜΥΚΙΝΗ

ΝΕΤΙΛΜΥΚΙΝΗ

ΣΤΡΕΠΤΟΜΥΚΙΝΗ

Σχήμα 27.1 Συνοπτική παρουσίαση των αμινογλυκοσιδών.

*Όλα τα ονόματα αυτών των φαρμάκων καταλήγουν σε «-μυκίνη» ή «-μικίνη», εκτός

από την αμικασίνη. Προσοχή όμως στο γεγονός ότι το φάρμακο κλινδαμυκίνη και

όλες οι μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη κ.ο.κ.) επίσης καταλήγουν σε «-

μυκίνη».

Οι αμινογλυκοσίδες είναι αντιμικροβιακά ευρέως φάσματος, ωστόσο τα

αναερόβια βακτήρια προβάλλουν γενικά αντίσταση σε αυτές.

Κάποια βακτήρια χρησιμοποιούν ένα οξυγονοεξαρτώμενο σύστημα μεταφοράς

για να φέρουν τις αμινογλυκοσίδες μέσα στο κύτταρο. Τα αναερόβια (των οποίων ο

μεταβολισμός δεν εξαρτάται από το οξυγόνο) δεν έχουν αυτό το σύστημα. Επομένως,

έχουν γενικά αντίσταση στις αμινογλυκοσίδες.

Η πολυοκατιονική δομή των αμινογλυκοσιδών εμποδίζει την ικανοποιητική

απορρόφηση από το στόμα.

Οι περισσότερες αμινογλυκοσίδες πρέπει να χορηγούνται παρεντερικά. Είναι

πολύ πολικές ενώσεις και δεν κατανέμονται στο λίπος. Δεν διεισδύουν αμέσως στα

περισσότερα κύτταρα χωρίς τη βοήθεια από κάποια πενικιλλίνη ή κάποιο σύστημα

μεταφοράς.

Υπάρχει συνέργεια μεταξύ των πενικιλλινών και των αμινογλυκοσίδων που

αναφέρθηκε στην εισαγωγή της χημειοθεραπείας (βλ. Κεφάλαιο 25). Οι πενικιλλίνες

196

προκαλούν καταστροφή του κυτταρικού τοιχώματος που επιτρέπουν στις

αμινογλυκοσίδες να εισέλθουν στα βακτήρια.

Οι αμινογλυκοσίδες προκαλούν ωτοτοξικότητα, νεφροτοξικότητα, και νευρομυϊκή

παράλυση.

Τα φάρμακα αυτά έχουν στενό θεραπευτικό εύρος. Αυτό σημαίνει πως η τοξική

συγκέντρωση είναι ελάχιστα υψηλότερη από την αντίστοιχη θεραπευτική.

Η ωτοτοξικότητα αφορά την αίθουσα και τον κοχλία. Τα συμπτώματα

περιλαμβάνουν βόμβο (ringing), κώφωση, ίλιγγο ή αστάθεια βάδισης και απώλεια

ακοής υψηλών τόνων. Η κοχλιακή τοξικότητα προέρχεται από επιλεκτική

καταστροφή των εξωτερκών τριχοειδών κυττάρων στο όργανο του Corti.

Η νεφροτοξικότητα σχετίζεται με τη γρήγορη πρόσληψη του φαρμάκου από τα

κύτταρα του εγγύς σωληναρίου. Τα κύτταρα αυτά έπειτα καταστρέφονται. Η οξεία

νεφροτοξικότητα είναι αντιστρέψιμη.

Η νευροτοξικότητα προκαλείται από την παρεμπόδιση της προσυναπτικής

απελευθέρωσης ακετυλοχολίνης στη νευρομυϊκή σύναψη. Υπάρχει επίσης και μερική

μετασυναπτική παρεμπόδιση. Αυτό οδηγεί σε αδυναμία και αναπνευστική

καταστολή.

Τετρακυκλίνες

ΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΗ

ΧΛΩΡΟΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΗ

ΔΕΜΕΚΛΟΚΥΛΙΝΗ

ΔΟΞΥΚΥΚΛΙΝΗ

ΜΙΝΟΚΥΚΛΙΝΗ

ΟΞΥΤΕΤΡΑΚΥΚΛΙΝΗ

Σχήμα 27.2 Συνοπτική παρουσίαση των τετρακυκλινών.

Αυτές οι ονομασίες φαρμάκων είναι εύκολο να αναγνωριστούν, καθώς όλες

έχουν την κατάληξη «-κυκλίνη». Παρόμοια με τις αμινογλυκοσίδες, οι τετρακυκλίνες

συσσωρεύονται στην κυτταροπλασματική μεμβράνη με παθητική διάχυση μέσω των

ενεργειοεξαρτώμενων πρωτεϊνών. Αυτό το σύστημα μεταφοράς δεν υπάρχει στα

197

κύτταρα των θηλαστικών. Η αντοχή στις τετρακυκλίνες δημιουργείται όταν τα

βακτήρια μεταλλάσσονται με τρόπο ώστε να αδυνατεί το ίδιο το βακτήριο να

συσσωρεύσει το φάρμακο στο εσωτερικό του.

Οι τετρακυκλίνες είναι αντιβιοτικά ευρέως φάσματος.

Οι τετρακυκλίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των Gram (+) και Gram (-)

οργανισμών και των αναερόβιων.

Οι τετρακυκλίνες έχουν επίσης βρεθεί χρήσιμες στον κηλιδώδη πυρετό των

βραχώδων ορέων (Rocky Mountain spotted fever), στα χλαμυδικά νοσήματα, στη

χολέρα, στη νόσο Lyme (σπειροχαίτες) και στην πνευμονία από μυκόπλασμα.

Επομένως, οι τετρακυκλίνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία σε ασθένειες, όπως οι

λοιμώξεις από σ ρικέτσιες και σπειροχαίτες.

Η τροφή μειώνει την απορρόφηση των τετρακυκλινών.

Εκτός από την δοξυκυκλίνη και τη μικοκυκλίνη, η τροφή εξασθενεί την

απορρόφηση των τετρακυκλινών. Οι τετρακυκλίνες σχηματίζουν αδιάλυτες χημικές

ενώσεις με το ασβέστιο, το μαγνήσιο και άλλα μέταλλα. Η χρήση αντιόξινων όταν

λαμβάνονται τετρακυκλίνες συνεπώς δεν ενδείκνυται.

Οι τετρακυκλίνες έχουν συσχετιστεί με στίγματα στα δόντια, καθυστέρηση της

οστικής ανάπτυξης και φωτοευαισθησία.

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες των τετρακυκλινών σχετίζονται με την

ενσωμάτωσή τους στα δόντια και τα οστά. Προκαλούν χρωματισμό και δυσπλασία

στα δόντια και μπορούν να καθυστερήσουν την ανάπτυξη των οστών. Για τους λόγους

αυτούς δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά ή εγκύους. Υπάρχει αυξημένη συχνότητα

φωτοτοξικότητας, δηλαδή βαρύ ηλιακό εγκαύμα σε ανθρώπους που λαμβάνουν

τετρακυκλίνες.

198

Μακρολίδες

ΕΡΥΘΡΟΜΥΚΙΝΗ

ΑΖΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ

ΚΛΑΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ

ΔΙΡΙΘΡΟΜΥΚΙΝΗ

ΤΡΟΛΕΑΔΟΜΥΚΙΝΗ

Σχήμα 27.3 Συνοπτική παρουσίαση των μακρολιδών.

Αυτές οι ονομασίες αναγνωρίζονται εύκολα, όλες καταλήγουν σε «-ομυκίνη»,

και οι περισσότερες σε «-θρομυκίνη». Επομένως, ξεχωρίζουν αμέσως από τις

αμινογυκοσίδες που τελειώνουν σε «-μυκίνη». Η ερυθρομυκίνη και οι συγγενείς της

ουσίες γενικά απορροφώνται καλά με πρόσληψη διά του στόματος.

Η ερυθρομυκίνη και οι συγγενείς της ουσίες χρησιμοποιούνται ιδιαίτερα σε

ασθενείς με λοιμώξεις από μυκόπλασμα, πνευμονία, νόσο των λεγεωναρίων,

χλαμυδιακές λοιμώξεις, διφθερίτιδα και κοκκύτη.

Ένας μνημονικός κανόνας που μερικές φορές χρησιμοποιείται στην

απομνημόνευση των οργανισμών για τους οποίους η ερυθρομυκίνη είναι το

φάρμακο εκλογής είναι ο παρακάτω: Legionnaires Camp on My Border (Legionella,

Campylobacter, Mycoplasma, Bortatella).

Οι μακρολίδες έχουν λίγες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν αξίζει να

αναφερθούν ξεχωριστά. Οι διαταραχές του γαστρεντερικού είναι συχνές. Υπάρχει και

μια σχετικά νέα ομάδα αντιβιοτικών, οι κετολίδες, που προέρχονται από τις

μακρολίδες. Η πρώτη είναι η τελιθρομυκίνη. Παρατηρήστε ότι η ονομασία έχει την

κατάληξη «-μυκίνη». Τα βακτήρια που έχουν αναπτύξει αντίσταση στις μακρολίδες,

έχουν συχνά ακόμα ευαισθησία στις κετολίδες. Η τελιθρομυκίνη δρα ενάντια στους

ενδοκυττάριους παθογόνους μικροοργανισμούς του αναπνευστικού.

Στρεπτογραμίνες και οξαζολιδινόνες

Υπάρχουν δύο νέες ομάδες αναστολέων της πρωτεϊνοσύνθεσης. Η πρώτη

ομάδα είναι οι στρεπτογραμίνες. Το πρώτο φάρμακο σε αυτήν την κατηγορία είναι ο

συνδυασμός της δαλφοπριστίνης με κινουπριστίνη. Αυτά τα δύο συστατικά πάντα

199

δίνονται μαζί, επειδή δρουν συνεργικά και αναστέλλουν τη λειτουργία των

ριβοσωματίων.

Η άλλη ομάδα είναι οι οξαζολιδινόνες, με κύριο εκπρόσωπό τους τη λινεζολίδη.

Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν την πρωτεινοσύνθεση παρεμβαίνοντας στη

μετάφραση. Η κύρια δράση της λινεζολίδης είναι εναντίον των αερόβιων Gram (+)

οργανισμών και έχει εγκριθεί για λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές στη βανκομυκίνη.

Αποτελεί επίσης αναστολέα της μονοαμινοοξειδάσης (ΜΑΟ). Η μείωση της δράσης

της ΜΑΟ οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης της νορεπινεφρίνης και μπορεί να

αυξήσει την αρτηριακή πίεση.

Χλωραμφαινικόλη

Η χλωραμφαινικόλη είναι ένα αντιβιοτικό ευρέως φάσματος, αποτελεσματικό

κατά των περισσότερων αερόβιων και αναερόβιων βακτηρίων, εκτός από την

ψευδομονάδα (Pseudomonas aeruginosa).

Η χλωραμφαινικόλη έχει συσχετιστεί με την καταστολή του μυελού των οστών και

την απλαστική αναιμία και συνήθως οδηγεί στο θάνατο.

Η χρήση της χλωραμφαινικόλης περιορίζεται μόνο για απειλητικές για τη ζωή

λοιμώξεις λόγω της τοξικότητας της. Μια δοσοεξαρτώμενη καταστολή του μυελού

των οστών μπορεί να προκληθεί και έχει αναφερθεί και μια δοσοεξαρτώμενη

αναστρέψιμη αναιμία. Μια ιδιοσυγκρασιακή απλαστική αναιμία (1 στις 40.000

περιπτώσεις) μπορεί να προκληθεί και συνήθως είναι θανατηφόρα.

Η χλωραμφαινικόλη μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο των φαιών βρεφών, που

είναι συνήθως θανατηφόρο.

Η χλωραμφαινικόλη απορροφάται μετά από χορήγηση από το στόμα, διεισδύει

στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και αδρανοποιείται στο ήπαρ με σύζευξη. Τα βρέφη

έχουν μειωμένη ικανότητα αποβολής της χλωραμφαινικόλης και αυτό έχει ως

αποτέλεσμα την υψηλή της συγκέντρωση στο αίμα. Αναπτύσσουν κοιλιακή διάταση,

έμετο, κυάνωση, υποθερμία, μειωμένη αναπνοή και αγγειοκινητική κατάρρευση.

200

Κλινδαμυκίνη

Τα φάρμακα κλινδαμυκίνη και λινκομυκίνη μερικές φορές ονομάζονται

λινκοζαμίδες με βάση τη χημική τους δομή. Έχουν κατάληξη «-μυκίνη» αλλά δεν

σχετίζονται με τις αμινογλυκοσίδες ή τις μακρολίδες. Η αντιβακτηριακή δράση της

κλινδαμυκίνης είναι παρόμοια με αυτή της ερυθρομυκίνης. Υπάρχει και η

λινκομυκίνη, αλλά σπάνια χρησιμοποιείται.

Η κλινδαμυκίνη διεισδύει στους περισσότερους ιστούς, συμπεριλαμβανομένων και

των οστών. Δρα ενάντια στους αναερόβιους οργανισμούς.

Η κλινδαμυκίνη αποτελεί φάρμακο εκλογής για τις αναερόβιες λοιμώξεις του

γαστρεντερικού. Η χρήση της κλινδαμυκίνης έχει συσχετισθεί με τη

ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα ως ανεπιθύμητη ενέργεια, διότι το Clostridium difficile

είναι ανθεκτικό στην κλινδαμυκίνη.

201

Κεφάλαιο 28: Ανταγωνιστές του Φυλλικού Οξέος

Μηχανισμός δράσης

Για να κατανοήσετε το μηχανισμό δράσης αυτής της κατηγορίας φαρμάκων,

πρέπει πρώτα να γίνει μια ανασκόπηση στη δράση του φυλλικού οξέος. Τα βακτήρια

δεν μπορούν να απορροφήσουν το φυλλικό οξύ, αλλά πρέπει να το παραγάγουν από

το παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ (PABA), την πτεριδίνη και το γλουταμικό οξύ. Για τους

ανθρώπους, το φυλλικό οξύ αποτελεί μια βιταμίνη. Δεν μπορούμε να το συνθέσουμε.

Αυτό κάνει αυτό το μεταβολικό μονοπάτι έναν καλό, επιλεκτικό στόχο για

αντιμικροβιακούς παράγοντες.

Οι σουλφοναμίδες και η τριμεθοπρίμη αναστέλλουν τη σύνθεση του φυλλικού

οξέος σε δύο διαφορετικά σημεία.

Οι σουλφοναμίδες είναι δομικά παρόμοιες με το PABA και παρεμποδίζουν την

ενσωμάτωση του PABA στο διυδροπτεροϊκό οξύ. Η τριμεθοπρίμη προλαμβάνει τη

μετατροπή του διυδροφυλλικού οξέος σε τετραϋδροφυλλικό αναστέλλοντας το

ένζυμο διυδροφυλλική ρεδουκτάση (ή αναγωγάση του διυδροφυλλικού). Αυτό το

ένζυμο υπάρχει στους ανθρώπους, αλλά η τριμεθοπρίμη έχει χαμηλότερη συγγένεια

με το ανθρώπινο ενζυμο. Υπάρχουν και άλλα παραδείγματα αναστολέων της

φυλλικής ρεδουκτάσης που θα λάβουμε υπόψη αργότερα (πυριμεθαμίνη και

μεθοτρεξάτη).

Σχήμα 28.1 Σχηματική αναπαράσταση της σύνθεσης του φυλλικού οξέος.

202

Οι σουλφοναμίδες με την τριμεθοπρίμη δρουν συνεργικά και σπάνια

χρησιμοποιούνται μεμονωμένα. Η σουλφαμεθοξαζόλη χρησιμοποιείται σε

συνδυασμό με την τριμεθοπρίμη επειδή έχουν παρόμοιους χρόνους ημιζωής.

ΣΟΥΛΦΑΜΕΘΟΞΑΖΟΛΗ

ΤΡΙΜΕΘΟΠΡΙΜΗ

ΚΟ-ΤΡΙΜΟΞΑΖΟΛΗ

ΣΟΥΛΦΑΚΕΤΑΜΙΔΗ

ΣΟΥΛΦΑΔΙΑΖΙΝΗ

ΣΟΥΛΦΑΠΥΡΙΔΙΝΗ

ΣΟΥΛΦΑΠΥΡΙΔΙΝΗ

ΣΟΥΛΦΙΣΟΞΑΖΟΛΗ

Σχήμα 28.2 Συνοπτική παρουσίαση των αναστολέων της σύνθεσης φυλλικού οξεός.

Η σουλφασαλαζίνη επίσης χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της φλεγμονώδους

νόσου του εντέρου (βλ. Κεφ. 45).

Κοτριμοξαζόλη

Είναι ο συνδυασμός της σουλφαμεδοξαζόλης με την τριμεθοπρίμη και

εμφανίζει μεγαλύτερη αντιμικροβιακή δράση (π.χ. ουρολοιμώξεις, αναπνευστικές

λοιμώξεις), ευρύτερο φάσμα δράσης και λιγότερο συχνή αντοχή από κάθε ουσία

ξεχωριστά και δρα προκαλώντας αναστολή δύο διαδοχικών φάσεων στη σύνθεση του

τετραϋδροφυλλικού οξέος. Είναι λιποδιαλυτή ουσία με μεγαλύτερο όγκο κατανομής

από την σουλφαμεδοξαζόλη και η χορήγηση γενικά γίνεται από το στόμα, εκτός από

περιπτώσεις βαριάς πνευμονίας που χορηγείται ενδοφλεβίως. Η αποβολή γίνεται

μέσω των ούρων. Εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες δερματολογικές,

γαστρεντερικές (εμφάνιση ναυτίας, εμέτων, γλωσσίτιδας και στοματίτιδας) και

αιματολογικές (μεγαλοβλαστική αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυτταροπενία).

203

Επίσης, σε ασθενείς με ΑΙDS η χορήγηση μπορεί να προκαλέσει πυρετό, εξανθήματα

και διάρροια. Αλληλεπίδρα με τη βαρφαρίνη.

Επιλεγμένα χαρακτηριστικά

Αυτοί οι ανταγωνιστές του φυλλικού οξέος είναι παράγοντες ευρέως φάσματος

που είναι αποτελεσματικοί έναντι τόσο σε Gram (+) όσο και σε Gram (-)

οργανισμούς.

Ο συνδυασμός της σουλφαμεθοξαζόλης με την τριμεθοπρίμη, που ονομάζεται

κοτριμοξαζόλη, είναι ίσως το πιο διαδεδομένο φάρμακο σε αυτήν την κατηγορία.

Χρησιμοποιείται, ανάμεσα σε άλλα, για λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος

και σε πνευμονία από Pneumocystis carinii.

204

Κεφάλαιο 29: Κινολόνες και αντισηπτικά του ουροποιητικού συστήματος

Φάρμακα σε αυτήν την κατηγορία

Οι κινολόνες αποτελούν μία κατηγορία σχετικά νέων αντιμικροβιακών που

αρχικά χρησιμοποιούνταν για να θεραπεύσουν ασθενείς με λοιμώξεις του

ουροποιητικού. Επομένως, πολλά βιβλία ομαδοποιούν αυτά τα φάρμακα μαζί.

ΣΙΠΡΟΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΕΝΟΞΑΣΙΝΗ

ΛΕΒΟΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΝΟΕΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΟΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΣΠΑΡΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΤΡΟΒΑΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΓΚΑΤΙΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΓΚΕΜΙΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΛΟΜΕΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

ΜΟΞΙΦΛΟΞΑΣΙΝΗ

Σχήμα 29.1 Κινολόνες

Κινολόνες

Προς το παρόν, τα ονόματα των φαρμάκων σε αυτήν την κατηγορία είναι

εύκολο να αναγνωρισθούν. Αυτά τα φάρμακα θεωρούνται μία ξεχωριστή κατηγορία

γιατί έχουν διαφορετική δομή και διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Αναστέλλουν τη

γυράση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) (τοποισομεράση ΙΙ) και επομένως, τη

σύνθεση του DNA. Η γυράση του DNA είναι ένα βακτηριακό ένζυμο που μεταβάλλει

τη διαμόρφωση και την τοπολογία του DNA. Είναι η μόνη κατηγορία αντιμικροβιακών

που αναστέλλει την αντιγραφή του DNA. Αυτή είναι μια πιο διαδεδομένη προσέγγιση

για τα αντι-ιϊκά και τα αντικαρκινικά φάρμακα.

Οι κινολόνες αναστέλουν τη σύνθεση του DNA μέσω μιας συγκεκριμένης δράσης

της DNA γυράσης.

205

Πιο συνοπτικά:

• Μηχανισμός δράσης:

- εισέρχονται στο κύτταρο με παθητική διάχυση, μέσω υδρόφιλων πρωτεϊνικών

διαύλων γεμάτων με νερό (πορίνες) που εντοπίζονται στην εξωτερική επιφάνεια της

μεμβράνης

- αναστέλλουν τον αναδιπλασιασμό του βακτηριακού DNA

- ο σχηματισμός τριπλού συμπλόκου (κινολόνη, ένζυμο και DNA) αναστέλλει το

στάδιο της επανασύνδεσης και η ρήξη του DNA προκαλεί τον κυτταρικό θάνατο

Αυτά τα φάρμακα θεωρείται πως είναι ευρέος φάσματος αντιμικροβιακοί

παράγοντες. Το ναλιδιξικό οξύ ήταν το πρώτο διαθέσιμο και είναι ένα

αποτελεσματικό αντισηπτικό του ουροποιητικού συστήματος (αποστειρώνει τα

ούρα). Οι πιο καινούριοι παράγοντες σε αυτήν την κατηγορία χρησιμεύουν σε ένα

μεγάλο εύρος βακτηριακών λοιμώξεων, όπως της κατώτερης αναπνευστικής οδού,

των οστών και των αρθρώσεων καθώς και του προστάτη. Κάποιοι είναι

αποτελεσματικοί ενάντια στην Pseudomonas aeruginosa και χορηγούνται από το

στόμα.

Οι κινολόνες χρησιμοποιούνται στη θεραπεία κοινών ουρογεννητικών,

αναπνευστικών και γαστρεντερικών λοιμώξεων που προκαλούνται από διάφορους

Gram (-) οργανισμούς.

Μηχανισμοί ανάπτυξης ανθεκτικότητας

- Η τροποποίηση στόχου οφείλεται στην ελάττωση συγγένειας των φθοριοκινολόνων

και στην τοποϊσοπομεράση ΙV, η οποία υφίσταται μεταλλάξεις.

- Η ελαττωμένη συσσώρευση στο βακτηριακό κύτταρο: οφείλεται στην μείωση των

πρωτεϊνών πορίνης και στην παρουσία ενεργό-εξαρτώμενου συστήματος

απέκκρισης.

206

Η σιπροφλοξασίνη έχει αντιμικροβιακό φάσμα παρόμοιο με εκείνο της

νορφλοξασίνης και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων από ψευδομονάδα

σε ασθενείς με κυστική ίνωση.

Η νορφλοξασίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία επιλεγμένων και μη

επιλεγμένων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος και στην θεραπεία της

προστατίτιδας.

Η λεβοφλοξασίνη (ισομερές οφλοξασίνης) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της

προστατίτιδας από Ε. coli, καθώς και για σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα, με

εξαίρεση τη σύφιλλη.

Η τροβαφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη είναι δραστικές ενάντια στους Gram (+)

οργανισμούς και στους αναερόβιους.

Η γκατιφλοξασίνη είναι δραστική ενάντι των αναπνευστικών λοιμώξεων.

Αντισηπτικά των ουροφόρων οδών

Οι λοιμώξεις των ουροφόρων οδών σε ηλικιωμένους και σε γυναίκες

αναπαραγωγικής ηλικίας είναι ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα που

αντιμετωπίζουν οι ιατροί της πρωτοβάθμιας περίθαλψης. Η Escherichia coli είναι το

συχνότερο παθογόνο που ευθύνεται για το 80% περίπου των μη επιπλεγμένων

λοιμώξεων του ανώτερου και κατώτερου ουροποιητικού. Ο Staphylococcus

saprophyticus είναι το δεύτερο σε συχνότητα παθογόνο αίτιο. Άλλα συνήθη

παθογόνα είναι η Klebsiella pneumoniae και ο Proteus mirabilis.

Μεθεναμίνη

Η μεθεναμίνη είναι ένα ενδιαφέρον παράδειγμα ενός προφαρμάκου. Σε όξινο

pH, υδρολύεται σε αμμωνία και φορμαλδεΰδη. Η φορμαλδεΰδη είναι τοξική για τα

βακτήρια. Επομένως είναι ένα ακόμα βακτηριοκτόνο φάρμακο. (Διασπάται μέσα σε

χρονικό διάστημα 3 ωρών μέσα σε όξινο pH στα ούρα, παράγοντας έτσι

φορμαλδεΰδη.) Χρησιμοποιείται κυρίως για χρόνια κατασταλτική θεραπεία. Τα

207

βακτήρια που διασπούν την ουρία και κάνουν τα ούρα αλκαλικά εμφανίζουν

συνήθως ανθεκτικότητα στη δράση της.

• Φαρμακοκινητική: Χορηγείται από το στόμα, ενώ στην ουροδόχο κύστη, εκτός

από τη φορμαλδεΰδη, παράγεται και ιόν αμμωνίου.

• Κατανομή: Κατανέμεται καλά στα υγρά του σώματος και δεν εμφανίζει

συστηματική τοξικότητα.

• Αποβολή: Η αποβολή γίνεται από τα ούρα.

• Ανεπιθύμητες ενέργειες: γαστρεντερική δυσφορία, ενώ σε μεγάλες δόσεις

αναπτύσσονται πρωτεϊνουρία, αιματουρία και εξανθήματα.

Νιτροφουραντοΐνη

Η νιτροφουραντοΐνη χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά για τη θεραπεία των

ουρολοιμώξεων, λόγω της τοξικότητας και του στενού αντιμικροβιακού της

φάσματος. Τα ευαίσθητα βακτήρια ανάγουν το φάρμακο προς έναν ενεργό

παράγοντα που αναστέλλει διάφορα ένζυμα και καταστρέφει το DNA (η

δραστικότητα του φαρμάκου είναι μεγαλύτερη σε όξινα ούρα). Είναι χρήσιμη κατά

της Escherichia coli, ενώ άλλα Gram (-)βακτήρια των ουροφόρων οδών μπορεί να

είναι ανθεκτικά. Αναπτύσσεται αντοχή, αλλά είναι ιδιοσυστασιακή, έχει σχέση με την

αδυναμία αναγωγής της νιτροομάδας, παρουσία οξυγόνου.

• Φαρμακοκινητική: Το φάρμακο απορροφάται πλήρως όταν χορηγείται από το

στόμα, αποβάλλεται γρήγορα με σπειραματική διήθηση και χρωματίζει τα ούρα

καστανά.

• Ανεπιθύμητες ενέργειες: Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν

γαστρεντερικές διαταραχές, οξεία πνευμονίτιδα, νευρολογικές διαταραχές και

αιμολυτική αναιμία.

208

Κεφαλαίο 30: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη φυματίωση και τη

λέπρα

Οργάνωση της κατηγορίας

Γενικά…

• Οι μυκοβακτηριακές λοιμώξεις είναι ενδοκυττάριες και οδηγούν στο

σχηματισμό βραδείας ανάπτυξης κοκκιοματωδών βλαβών που ευθύνονται για

σημαντικές ιστικές καταστροφές

• Η φυματίωση είναι η πιο ευρέως διαδεδομένη μυκοβακτηριακή λοίμωξη και

είναι παγκοσμίως η πρώτη αιτία θανάτου μεταξύ των λοιμωδών ασθενειών

• Παγκοσμίως κάθε χρόνο παρουσιάζονται 8.000.000 νέες περιπτώσεις, ενώ

πεθαίνουν 2.000.000 άνθρωποι από τη νόσο

• Το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης μπορεί να προκαλέσει σοβαρές λοιμώξεις

των πνευμόνων, της ουρογεννητικής οδού, του σκελετού και των μηνίγγων

• Η θεραπεία παρουσιάζει προβλήματα και μπορεί να διαρκέσει μέχρι και δύο

χρόνια, ειδικά εάν πρόκειται για ανθεκτικό οργανισμό

Τα μυκοβακτήρια που προκαλούν τη φυματίωση και τη λέπρα αναπτύσσονται

πολύ αργά και γι’ αυτό η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για σχετικά μεγάλες χρονικές

περιόδους. Για να προληφθεί η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών, είναι πολύ

σημαντικό να χρησιμοποιηθεί συνδυαστική θεραπεία με τέσσερις ή πέντε

παράγοντες στους οποίους είναι ευαίσθητοι οι οργανισμοί. Μια αγωγή περιλαμβάνει

2 μήνες ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη και πυραζιναμίδη, που ακολουθούνται από 4 μήνες

με ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη. Μερικές φορές προστίθεται και αιθαμβουτόλη στο

πρώτο δίμηνο της αγωγής.

Τα φάρμακα πιο συχνά χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: πρώτης και δεύτερης

γραμμής. Για τους περισσότερους σκοπούς, η γνώση των φαρμάκων πρώτης γραμμής

είναι επαρκής.

209

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ ΦΑΡΜΑΚΑ ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ

ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΗ

ΠΥΡΑΖΙΝΑΜΙΔΗ

ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ

ΑΙΘΑΜΒΟΥΤΟΛΗ

ΣΤΡΕΠΤΟΜΥΚΙΝΗ

ΑΜΙΝΟΣΑΛΙΚΥΛΙΚΟ ΟΞΥ

ΚΑΠΡΕΟΜΥΚΙΝΗ

ΚΥΚΛΟΣΕΡΙΝΗ

ΕΘΕΟΝΑΜΙΔΗ

ΚΑΝΑΜΥΚΙΝΗ

ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ

ΡΙΦΑΜΠΟΥΤΙΝΗ

ΒΙΟΜΥΚΙΝΗ

ΡΙΦΑΠΕΝΤΙΝΗ

Σχήμα 30.1 Συνοπτική παρουσίαση των φαρμάκων που χρησιμοποιούνται κατά της φυματίωσης.

Η στρεπτομυκίνη καλύφθηκε με περισσότερες λεπτομέρειες στο κεφάλαιο 27, γι’

αυτό δεν θα την λάβουμε υπόψη ξανά.

Ισονιαζίδη

Η ισονιαζίδη αναστέλλει τη σύνθεση των μυκολικών οξέων.

Η ισονιαζίδη έχει μια πολύ απλή δομή. Δρα αναστέλλοντας τη σύνθεση των

μυκολικών οξέων που βρίσκονται στα μυκοβακτήρια. Πιο συγκεκριμένα, τα μυκολικά

οξέα περιέχονται στο βακτηριακό κυτταρικό φάκελο.

Υπάρχουν γρήγοροι και αργοί ακετυλιωτές της ισονιαζίδης.

Το αν οι ακετυλιωτές είναι γρήγοροι ή αργοί είναι ένα γενετικά

προκαθορισμένο χαρακτηριστικό. Η ακετυλίωση είναι ένα μεταβολικό μονοπάτι για

πολλά φάρμακα, αλλά αυτό το μονοπάτι είναι ιδιαίτερης σημασίας για την

ισονιαζίδη, διότι δημιουργείται ένας τοξικός μεταβολίτης της μονοακετυλυδραζίνης.

Η ισονιαζίδη έχει μικρότερο χρόνο ημιζωής στους γρήγορους ακετυλιωτές.

Η ισονιαζίδη έχει συσχετιστεί με ηπατοτοξικότητα και περιφερική νευροπάθεια.

210

Η ηπατίτιδα αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της ισονιαζίδης. Η

προκαλούμενη από την ισονιαζίδη ηπατική δυσλειτουργία (όπως μετράται από τις

εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας) μπορεί να συμβεί σε 10-20% των ασθενών και η

επίπτωση αυξάνεται με την ηλικία. Η ηπατική δυσλειτουργία είναι αναστρέψιμη

στους περισσότερους ασθενείς.

Η περιφερική νευροπάθεια προκαλείται από την έλλειψη πυριδοξίνης. Αυτή η

έλλειψη προκαλείται από ένα χημικό συνδυασμό της ισονιαζίδης με την πυριδοξίνη.

Μπορεί να διορθωθεί με συμπληρωματική χορήγηση πυριδοξίνης.

Η ισονιαζίδη είναι το φάρμακο εκλογής για χημειοπροφύλαξη σε φυματίωση.

Αν ένα άτομο είχε αρνητικές εξετάσεις φυματίωσης (τεστ παραγώγου καθαρής

πρωτεΐνης PPD) στο παρελθόν και έπειτα από 1 χρόνο το τεστ είναι θετικό, αυτό το

άτομο θεωρείται πως έχει υποστεί πρόσφατα φυματίωση και ονομάζεται “recent

convertor”. Οι σημερινές συστάσεις (που φυσικά υπόκεινται σε αλλαγές) είναι ότι το

άτομο θα λάβει ισονιαζίδη για 6-12 μήνες, εφόσον δεν υπάρχει καμία ένδειξη

κλινικής νόσου, όπως θετική ακτινογραφία θώρακος.

Ριφαμπικίνη

Η ριφαμπικίνη αναστέλλει τη σύνθεση ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA) με σχηματισμό

ενός σταθερού συμπλόκου με την DNA-εξαρτωμένη RNA πολυμεράση.

Η ριφαμπικίνη συνδέεται στη β-υπομονάδα του ενζύμου, DNA-εξαρτωμένη

RNA πολυμεράση. Το σύμπλοκο που σχηματίζεται είναι ανενεργό, παρεμποδίζοντας

έτσι τη σύνθεση RNA. H αντίσταση στη ριφαμπικίνη προκαλείται από μια μετάλλαξη

που οδηγεί σε μια μετατροπή της β-υπομονάδας. Η ριφαμπικίνη είναι

αποτελεσματική όχι μόνο κατά της φυματίωσης, αλλά επίσης κατά κάποιων Gram (+)

και Gram (-) οργανισμών.

Η ριφαμπικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και είναι ένας δραστικός επαγωγέας των

ενζύμων του κυτοχρώματος P450. Μπορεί να προκαλέσει ηπατίτιδα και μπορεί να

δώσει πορτοκαλί - κόκκινο χρώμα στις εκκρίσεις.

211

Η ριφαμπικίνη αποακετυλιώνεται στο ήπαρ και μετατρέπεται σε έναν ενεργό

μεταβολίτη. Μπορεί να προκύψει ηπατίτιδα που οφείλεται στο φάρμακο, η οποία

μπορεί να προκαλέσει ίκτερο. Επιπρόσθετα, η ριφαμπικίνη επάγει τα ηπατικά

μικροσωμικά ένζυμα του P450. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο μεταβολισμό

οποιουδήποτε άλλου φαρμάκου που μεταβολίζεται επίσης σε αυτό το σύστημα.

Η ριφαμπικίνη μπορεί να προσδώσει πορτοκαλί - κόκκινο χρώμα στα ούρα, τα

κόπρανα, το σάλιο, τον ιδρώτα και τα δάκρυα. Το χρώμα μπορεί να εισχωρήσει ακόμα

και στους φακούς επαφής.

Η ριφαμπουτίνη είναι ένα ανάλογο της ριφαμπικίνης που έχει κάποια δράση

ενάντια σε ανθεκτικά στη ριφαμπικίνη Mycobacterium tuberculosis.

Πυραζιναμίδη

Η πυραζιναμίδη είναι αποτελεσματική μόνο ενάντια στο M. Tuberculosis. Αυξάνει

τα επίπεδα ορού του ουρικού οξέος.

Ο μηχανισμός δράσης της πυραζιναμίδης είναι άγνωστος. Είναι ιδιαίτερα

αποτελεσματική ενάντια στους ενδοκυττάριους οργανισμούς. Η υπερουριχαιμία

(αύξηση ουρικού οξέος) συμβαίνει σε όλους τους ασθενείς, αλλά η ουρική αρθρίτιδα

είναι σπάνια. Η πυραζιναμίδη έχει επίσης συσχετισθεί με ηπατοτοξικότητα.

Αιθαμβουτόλη

Η αιθαμβουτόλη μπορεί να προκαλέσει οπτική νευρίτιδα.

Ο μηχανισμός δράσης της αιθαμβουτόλης είναι άγνωστος και είναι το λιγότερο

δραστικό από τα πρώτης γραμμής φάρμακα. Ωστόσο, έχει μια ενδιαφέρουσα

ανεπιθύμητη ενέργεια που εμφανίζεται στις εξετάσεις. Η αιθαμβουτόλη μπορεί να

προκαλέσει οπτική νευρίτιδα, που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της κεντρικής

όρασης και αδυναμία αντίληψης της διαφοράς μεταξύ κόκκινου και πράσινου.

Επιπλέον, μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ορού του ουρικού οξέος ως αποτέλεσμα της

212

μειωμένης ηπατικής κάθαρσης των ουρικών αλάτων. Τα αυξημένα επίπεδα ουρικού

οξέος μπορεί να οδηγήσουν σε ουρική αρθρίτιδα.

Δαψόνη

Η θεραπεία της λέπρας είναι ένας πολύ εξειδικευμένος τομέας.

Η δαψόνη είναι πολύ σημαντικό φάρμακο στη θεραπεία της λέπρας.

Η δαψόνη ήταν το πιο σημαντικό φάρμακο στη θεραπεία των ασθενών με

λέπρα. Ωστόσο, παγκοσμίως, το πρόβλημα της ανθεκτικότητας στα φάρμακα είναι

ανησυχητικό. Επομένως, οι τελευταίες συστάσεις (και πάλι υπόκεινται σε αλλαγές)

είναι πως όλες οι μορφές λέπρας θεραπεύονται με συνδυασμό φαρμάκων. Η δαψόνη

είναι ένα δομικό ανάλογο του παρα-αμινοβενζοϊκoύ οξέος (PABA) και είναι ένας

συναγωνιστικός αναστολέας της σύνθεσης φυλλικού οξέος.

Η ριφαμπικίνη είναι ένα ενεργό αντιλεπρικό φάρμακο καθώς και ένα φάρμακο

κατά της φυματίωσης.

Η κλοφαζιμίνη είναι μία φαιναζινική χρωστική που συνδέεται με το DΝΑ και

εμποδίζει τον ρόλο του ως εκμαγείου για τη δημιουργία άλλων αντιγράφων DNA. Οι

οξειδοαναγωγικές της ιδιότητες μπορεί να προκαλέσουν τη δημιουργία

κυτταροτοξικών οξυγονούχων ριζών που είναι τοξικές και για τα βακτήρια. Είναι

βακτηριδιοκτόνος για το μυκοβακτηρίδιο της λέπρας και έχει και κάποια δράση

έναντι του συμπλέγματος Mycobacterium avium intracellulare. Χορηγείται από το

στόμα και συσσωρεύεται στους ιστούς, επιτρέποντας τη διαλείπουσα θεραπεία,

αλλά δεν εισέρχεται στο ΚΝΣ. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν μία καστανοκόκκινη

απόχρωση του δέρματος και σπανίως ηωσινοφιλική εντερίτιδα.

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΑ: Το τερατογόνο φάρμακο, θαλιδομίδη, είναι το πιο

αποτελεσματικό φάρμακο για τη θεραπεία του οζώδους λεπρωτικού ερυθήματος

(μια κατάσταση φλεγμονικής αντίδρασης που σχετίζεται με τη λέπρα).

213

Κεφάλαιο 31: Αντιμυκητιασικά Φάρμακα

Οργάνωση της κατηγορίας

Οι λοιμώδεις ασθένειες που προκαλούνται από μύκητες ονομάζονται

μυκητιάσεις και συχνά έχουν χρόνιο χαρακτήρα. Είναι επιφανειακές και αφορούν

μόνο στο δέρμα, αλλά οι μύκητες μπορούν επίσης να εισχωρήσουν μέσα στο δέρμα

και να προκαλέσουν υποδόριες ή συστηματικές λοιμώξεις. Οι μύκητες είναι

ευκαρυωτικοί οργανισμοί, έχουν στερεά κυτταρικά τοιχώματα που περιέχουν χιτίνη

και πολυσακχαρίτες και η κυτταρική τους μεμβράνη αποτελείται από εργοστερόλη.

• Οι μυκητιάσεις είναι γενικά ανθεκτικές στα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται στη

θεραπεία των βακτηριδιακών λοιμώξεων.

• Η συχνότητα των μυκητιάσεων συσχετίζεται με την αύξηση του αριθμού των

ανθρώπων που υπόκεινται σε χρόνια ανοσοκαταστολή λόγω μεταμόσχευσης,

χημειοθεραπείας, λοίμωξης, όπως επίσης και ατόμων που έχουν προσβληθεί από

HIV.

• Πολλές μυκητιασικές λοιμώξεις εμφανίζονται στους ανεπαρκώς αιματωμένους

ιστούς ή στις δομές χωρίς αγγεία, όπως η επιφανειακή στοιβάδα του δέρματος, των

νυχιών και των μαλλιών. Οι μύκητες αναπτύσσονται αργά και είναι πιο δύσκολο να

σκοτωθούν σε σχέση με τα βακτήρια, στα οποία η κυτταρική διαίρεση μπορεί να

αποτελέσει στόχο για τα αντιμικροβιακά. Οι παράγοντες του ξενιστή παίζουν ένα

σημαντικό ρόλο στον προσδιορισμό της πρόγνωσης με μυκητιασικές λοιμώξεις,

επειδή πολλοί μύκητες είναι ευκαιριακοί. Οι αντιμυκητιασικοί παράγοντες

ουσιαστικά βοηθούν το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή να καταπολεμήσει τον

μύκητα.

Γενικά, αυτά τα φάρμακα διαλύονται σε περιορισμένο βαθμό και γι’ αυτό η

κατανομή τους στο σημείο δράσης αποτελεί συχνά πρόβλημα. Όπως και με τα

αντιμικροβιακά, τίθεται το θέμα του ξενιστή εναντίον του οργανισμού - εισβολέα. Το

φάρμακο πρέπει να επιτίθεται μόνο στον εισβολέα (ξένο) οργανισμό και όχι στα

κύτταρα του ξενιστή (ανθρώπου).

214

Η κατηγοριοποίηση των αντιμυκητιασικών μπορεί να γίνει με δύο τρόπους.

Ένας από τους πιο προφανείς τρόπους για να κατηγοριοποιηθούν αυτά τα φάρμακα

είναι από τη δράση τους ενάντια στις συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις ή στις

επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις. Οι συστηματικές μυκητιασικές λοιμώξεις

περιλαμβάνουν νόσους, όπως η διάχυτη βλαστομύκωση ή η κοκκιδιοειδομύκωση. Οι

επιφανειακές μυκητιασικές λοιμώξεις περιλαμβάνουν τις λοιμώξεις με δερματόφυτα

του δέρματος, των μαλλιών και των νυχιών.

Ένας καλύτερος τρόπος για να οργανώσουμε τα αντιμυκητιασικά είναι

σύμφωνα με το μηχανισμό δράσης.

ΑΖΟΛΕΣ ΠΟΛΥΕΝΙΑ ΑΛΛΑ

ΙΜΙΔΑΖΟΛΕΣ (2Ν)

ΤΟΠΙΚΕΣ

ΜΠΟΥΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΚΛΟΤΡΙΜΑΖΟΛΗ

ΕΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΟΞΙΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΣΟΥΛΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΤΟΠΙΚΕΣ ΚΑΙ ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ

ΚΕΤΟΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΜΙΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΤΡΙΑΖΟΛΕΣ (3Ν)

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΕΣ

ΦΛΟΥΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΙΤΡΑΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΒΟΡΙΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΤΕΡΚΟΝΑΖΟΛΗ

ΑΜΦΟΤΕΡΙΚΙΝΗ Β

ΝΥΣΤΑΤΙΝΗ

ΚΑΣΠΟΦΟΥΓΚΙΝΗ

ΦΛΟΥΚΥΤΟΣΙΝΗ

ΓΡΙΖΕΟΦΟΥΛΒΙΝΗ

ΤΕΡΠΙΝΑΦΙΝΗ

ΤΟΛΝΑΦΤΑΤΗ

Πίνακας 31.1 Αντιμυκητιασικά φάρμακα

Αντιμυκητιασικά πολυενίου

Τα αντιμυκητιασικά πολυενίου, η αμφοτερικίνη Β και η νυστατίνη, συνδέονται με

την εργοστερόλη, την κύρια στερόλη της μυκητιασικής μεμβράνης.

Η αμφοτερικίνη Β είναι ο πιο σημαντικός αντιμυκητιασικός παράγοντας.

Ωστόσο, η νυστατίνη είναι επίσης ένωση πολυενίου και έχει τον ίδιο μηχανισμό

215

δράσης. Και τα δύο φάρμακα συνδέονται με την εργοστερόλη, την κύρια στερόλη της

μεμβράνης. Τα κύτταρα των θηλαστικών επίσης περιέχουν στερόλες (κυρίως

χοληστερόλη), ωστόσο, η εργοστερόλη έχει μεγαλύτερη συγγένεια για την

αμφοτερικίνη απ’ ό,τι η χοληστερόλη. Μόλις το φάρμακο προσδεθεί στην

εργοστερόλη, υπάρχει μία διαταραχή στη λειτουργία της μεμβράνης και οι

ηλεκτρολύτες μπορούν να εισέλθουν εκτός του κυττάρου.

Σχήμα 31.1 Η δομή της αμφοτερικίνης Β.

Η αμφοτερικίνη Β πιο συχνά χρησιμοποιείται για να θεραπεύσει λοιμώξεις

μυκήτων, ειδικότερα σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Η νυστατίνη είναι πολύ τοξική για να χρησιμοποιηθεί συστηματικά. Η χρήση της

περιορίζεται σε τοπική χρήση για την Candida albicans.

H πιο σοβαρή και πιο διαδεδομένη τοξικότητα της αμφοτερικίνης Β είναι η

νεφροτοξικότητα.

Η νεφροτοξικότητα σχετίζεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Η

διατήρηση των ασθενών σε επαρκή επίπεδα ενυδάτωσης μπορεί να μειώσει τη

νεφροτοξικότητα. Από τη αρχική δόση αμφοτερικίνης Β εμφανίζονται συχνά πυρετός,

ρίγη και ταχύπνοια.

216

Η αμφοτερικίνη Β δεν απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό, επομένως θα

πρέπει να χορηγηθεί ενδοφλεβίως ή τοπικά.

Αντιμυκητιασικά αζολών

Οι αζόλες ονομάζονται έτσι λόγω της δομής δακτυλίου αζόλης, που αποτελεί

μέρος καθενός από αυτά τα φάρμακα. Χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: τις ιμιδαζόλες

με δύο άτομα αζώτουστο δακτύλιο αζόλης και τις τριαζόλες με τρία άτομα αζώτου

στο δακτύλιο. Παρατηρήστε πως όλα τα ονόματα καταλήγουν σε «-αζόλη».

Οι αντιμυκητιασικοί παράγοντες της αζόλης είναι ευρέως φάσματος

μυκητοστατικοί παράγοντες που λειτουργούν αναστέλλοντας τη σύνθεση της

εργοστερόλης.

Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν τη σύνθεση της εργοστερόλης αναστέλλοντας τη 14-

α-διμεθυλάση.

Σε σύγκριση με τις ιμιδαζόλες, οι τριαζόλες τείνουν να έχουν λιγότερες

ανεπιθύμητες ενέργειες, καλύτερη κατανομή φαρμάκου και λιγότερες

αλληλεπιδράσεις με φάρμακα. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι οι ιμιδαζόλες

δρούν κυρίως (αν και όχι αποκλειστικά) τοπικά, ενώ οι τριαζόλες δρουν συστηματικά.

Σχήμα 31.2 Βασικός σκελετός των ιμιδαζολών και τριαζολών. Στα αριστερά είναι οι ιμιδαζόλες με δύο

άτομα αζώτου στο δακτύλιο και στα δεξιά οι τριαζόλες με τρία άτομα αζώτου.

217

Κασποφουγκίνη

Η κασποφουγκίνη είναι ένας ενδοφλέβιος αντιμυκητιασικός παράγοντας, ο

οποίος ανήκει σε μια νέα τάξη αντιμυκητιασικών, που ονομάζονται εχινοκανδίνες. Η

κασποφουγκίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της διηθητικής ασπεργίλλωσης και της

καντιντίασης. Αναστέλλει μη συναγωνιστικά τη σύνθεση ενός κύριου συστατικού του

μυκητιασικού κυτταρικού τοιχώματος, τη βήτα-(1,3)-D-γλυκάνη, που δεν υπάρχει στο

κυτταρικό τοίχωμα στα θηλαστικά.

Τερβιναφίνη και γριζεοφουλβίνη

Η τερβιναφίνη και η γριζεοφουλβίνη χορηγούνται από το στόμα για τη θεραπεία

των επιφανειακών μυκητιασικών λοιμώξεων.

Αυτά τα φάρμακα είναι πολύ ενδιαφέροντα από την άποψη χορήγησής τους.

Οι ιστοί - στόχοι είναι αυτοί που δεν αιματώνονται καλά: τα μαλλιά, το δέρμα και τα

νύχια. Όμως αυτά τα φάρμακα χορηγούνται από το στόμα και δεν εφαρμόζονται

τοπικά.

Η τερβιναφίνη αποτρέπει τη σύνθεση της εργοστερόλης αναστέλλοντας την

σκουαλενική εποξειδάση.

Η τερβιναφίνη και η τολναφτάτη αναστέλλουν τη σκουαλενική εποξειδάση,

έχοντας ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση σκουαλενίου μέσα στα μυκητοκύτταρα. Η

τερβιναφίνη είναι αποτελεσματική εναντίον των μυκήτων του δέρματος και των

νυχιών.

Η γριζεοφουλβίνη συνδέεται ειδικά με την κερατίνη στα πρόδρομα κύτταρα

κερατίνης, κάνοντάς τα να αντιστέκονται στις μυκητιασικές λοιμώξεις. Μια λοίμωξη

από δερματόφυτα μπορεί να θεραπευτεί μόνο όταν το μολυσμένο δέρμα, νύχι ή

μαλλιά αντικατασταθεί με τη νέα κερατίνη που περιέχει γριζεοφουλβίνη. Αυτός είναι

ο λόγος που η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί για μεγάλες χρονικές περιόδους.

218

Κεφάλαιο 32: Ανθελμινθικά φάρμακα

Οργάνωση της κατηγορίας

Αυτά τα φάρμακα έχουν αποτελεσματική δράση ενάντια στους σκώληκες

(έλμινθες). Στους ανθρώπους, οι σκώληκες μπορεί να παραμείνουν μέσα στον

εντερικό αυλό ή να έχουν σύνθετους κύκλους ζωής, που να περιλαμβάνουν

μετακίνηση μέσα στο σώμα. Η λοιμώδης μορφή μπορεί να είναι είτε ένας ενήλικος

σκώληκας, είτε ένας μη ώριμος σκώληκας.

Ο κύκλος ζωής του σκώληκα εξαρτάται ισχυρά από παράγοντες όπως ο

νευρομυϊκός συντονισμός, η παραγωγή ενέργειας, και η μικροσωληναριακή

ακεραιότητα. Τα περισσότερα ανθελμινθικά φάρμακα στοχεύουν σε έναν από

αυτούς τους τομείς.

Ο πιο εύκολος τρόπος για να οργανωθούν αυτά τα φάρμακα είναι να λάβουμε

υπόψη μια λογική οργάνωση των σκωλήκων. Οι έλμινθες (σκώληκες) διαχωρίζονται

σε τρεις κατηγορίες: τις κεστώδεις (πλατυέλμινθες), τις νηματώδεις (νηματελμίνθες)

και τις τρηματώδεις έλμινθες. Εάν κοιτάξετε στον πίνακα των σκωλήκων και το

φάρμακο επιλογής για κάθε σκώληκα, προκύπτουν διάφορα μοτίβα.

Υπάρχουν τρεις κυρίως ομάδες ελμίνθων οι οποίοι μολύνουν τους ανθρώπους:

1. Νηματώδεις: είναι επιμήκεις νηματέλμινθες που έχουν πλήρες πεπτικό

σύστημα, με στόμα και πρωκτό και προκαλούν λοιμώξεις του εντέρου, του

αίματος καθώς και των ιστών.

2. Τρηματώδεις: είναι πλατυέλμινθες με σχήμα φύλλου που χαρακτηρίζονται με

κριτήριο τους ιστούς τους οποίους προσβάλλουν (του ήπατος, των πνευμόνων,

του εντέρου ή του αίματος).

3. Κεστώδεις ή «ταινίες»: έχουν τυπικά επίπεδο, κατατμημένο σώμα, και

προσκολλώνται στο έντερο του ξενιστή ενώ στερούνται στόματος και πεπτικής

οδού καθ' όλη τη διάρκεια του βιολογικού τους κύκλου.

219

Τα ανθελμινθικά φάρμακα έχουν μεταβολικούς στόχους οι οποίοι υπάρχουν

στο παράσιτο, αλλά είτε λείπουν από τον ξενιστή, είτε έχουν διαφορετικά

χαρακτηριστικά σε αυτόν.

Σχήμα 32.1 Φάρμακα για τη θεραπεία των ελμινθιάσεων

ΕΛΜΙΝΘΑ ΦΑΡΜΑΚΟ ΕΚΛΟΓΗΣ

Κεστώδεις (πλατυέλμινθες και ταινίες)

Τρηματώδεις (flukes, σχιστοσωμίαση)

Νηματώδεις

Ασκαρίδες (τρίχουρος, οξύουρος, αγκυλόστομα)

Φιλαρίαση

ΠΡΑΖΙΚΟΥΑΝΤΕΛΗ

ΠΡΑΖΙΚΟΥΑΝΤΕΛΗ

ΑΛΒΕΝΔΑΖΟΛΗ ή ΜΕΒΕΝΔΑΖΟΛΗ

ΠΥΡΑΝΤΕΛΗ

ΔΙΜΕΘΥΛΚΑΡΒΑΖΙΝΗ

ΙΒΕΡΜΕΚΤΙΝΗ

Πίνακας 32.1 Σύνοψη φαρμάκων για τη θεραπεία των ελμινθιάσεων.

220

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται κατά των κεστωδών και των τρηματώδων

έλμινθων

Η πραζικουαντέλη είναι το φάρμακο εκλογής για τις τρηματώδεις και πολλές

κεστώδεις λοιμώξεις.

Αρχικά, θα γίνει μια σύντομη ανασκόπηση των σκωλήκων. Οι κεστώδεις είναι

οι ταινίες. Είναι επίπεδες και κατατμημένες και το κεφάλι τους έχει βεντούζες. Οι

προνύμφες εξελίσσονται σε ενήλικες στο λεπτό έντερο. Κατά συνέπεια, η θεραπεία

μπορεί να περιοριστεί στο λεπτό έντερο.

Οι τρηματώδεις είναι πλατυέλμινθες. Οι πλατυέλμινθες υπάρχουν στο αίμα,

στο ήπαρ κ.ο.κ. Επομένως, η θεραπεία χρειάζεται να φτάσει τη συστηματική

κυκλοφορία.

Ο μηχανισμός δράσης της πραζικουαντέλης είναι άγνωστος. Έχει αναπτυχθεί η

θεωρία, ότι πιθανά τροποποιεί τη λειτουργία της μεμβράνης του σκώληκα και

αυξάνει τη μεμβρανική διαπερατότητα. Απορροφάται μετά από χορήγηση από το

στόμα. Αυτός είναι και ο λόγος, που μπορεί να έχει δράση στις τρηματώδεις (flukes)

που προκαλούν σχιστοσωμίαση.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται κατά των νηματώδων

H θεραπεία των νηματωδών (ασκαρίδες) γίνεται (ως επί το πλείστον) με

αλβενδαζόλη, μεβενδαζόλη ή πυραντέλη.

Οι νηματώδεις είναι το ‘περισσότερο’ διαφοροποιημένο σύνολο σκωλήκων.

Συνολικά, οι ασκαρίδες είναι στο σύνολο τους επιμήκη και κυλινδρικά (στρογγυλά)

παράσιτα. Αυτή η κατηγορία περιλαμβάνει τον τρίχιουρο, τον οξύουρο και το

αγκυλόστομα. Οι περισσότεροι ασθενείς με νηματώδεις λοιμώξεις μπορούν να

θεραπευτούν με χρήση μεβενδαζόλης ή πυραντέλης. Μια ιδιαίτερη ομάδα

νηματωδών μπορεί να ληφθεί υπόψη ξεχωριστά: η φιλαρίαση. Οι ασθενείς με

φιλαρίαση θεραπεύονται με χρήση δύο άλλων φαρμάκων.

Η αλβενδαζόλη και η μεβενδαζόλη αναστέλλουν τον πολυμερισμό της

τουμπουλίνης στους σκώληκες. Αυτά τα φάρμακα προσδένονται στη β-τουμπουλίνη

και αναστέλλουν τον πολυμερισμό της τουμπουλίνης, που διαταρράσσει την

κινηνικότητα και την αναπαραγωγή. Μπορούν να χορηγηθούν από του στόματος και

έχουν περιορισμένη απορρόφηση από τη γαστρεντερικη οδό.

Η πυραντέλη προκαλεί παράλυση των σκωλήκων.

Φάρμακα κατά της φιλαρίασης

Η φιλαρίαση θεραπεύεται (κατά κύριο λόγο) με διεθυλκαρβαμαζίνη ή

ιβερμεκτίνη. Στη φιλαρίαση οι νηματώδεις σκώληκες βρίσκονται στο αίμα και τους

221

ιστούς. Μεταδίδονται με τσίμπημα μύγας ή κουνουπιού. Στις αρχές της λοίμωξης,

μετακινούνται μέσα στο λεμφικό σύστημα.

Η διεθυλκαρβαμαζίνη είναι το φάρμακο εκλογής για τη λεμφική φιλαρίαση. Η

διεθυλκαρβαμαζίνη δεν είναι εμπορικά διαθέσιμη στις Ηνωμένες Πολιτείες. Αυτό το

φάρμακο φαίνεται πως μετατρέπει την επιφάνεια της φιλαρίας με τέτοιο τρόπο ώστε

να γίνεται πιο επιρρεπής στη φαγοκύτωση από το ανοσοποιητικό σύστημα του

ξενιστή.

Η ιβερμεκτίνη παραλύει το μυ του σκώληκα και είναι το φάρμακο εκλογής για

την ογκοκέρκωση (δερματική φιλαρίαση).

Η ιβερμεκτίνη είναι πιο διαδεδομένη στην κτηνιατρική φαρμακευτική, αλλά έχει

βρεθεί να εξειδικεύεται και στη θεραπεία της ογκοκέρκωσης. Φαίνεται πως

παρεμποδίζει τη διαβίβαση που διαμεσολαβείται από το γ-αμινοβουτυρικό οξύ

(GABA) στον οργανισμό-εισβολέα χωρίς καμιά επίδραση στον ξενιστή.

222

Κεφάλαιο 33: Αντιϊκά Φάρμακα

Οργάνωση της κατηγορίας

Οι ιοί είναι αποκλειστικά ενδοκυττάρια παράσιτα. Δε διαθέτουν κυτταρικό

τοίχωμα και κυτταρική μεμβράνη ενώ δεν έχουν μεταβολικές λειτουργίες.

Αναπαράγονται χρησιμοποιώντας πολλές από τις μεταβολικές λειτουργίες του

ξενιστή και λίγα φάρμακα είναι αρκετά εκλεκτικά ώστε να εμποδίζουν τον

αναδιπλασιασμό του ιού χωρίς να βλάπτουν τον ξενιστή.

Τα πρώτα στάδια της νόσου μπορεί να είναι συμπτωματικά, γεγονός που

επιτρέπει τον αναδιπλασιασμό των σωματιδίων των ιών και πολλές φορές καθιστά

τα φάρμακα αναποτελεσματικά.

Τρείς βασικές προσεγγίσεις έχουν ληφθεί υπόψη, προκειμένου να ελεγχθούν

οι ιϊκές ασθένειες. Ο εμβολιασμός χρησιμοποιείται στην προσπάθεια της πρόληψης

και του ελέγχου της εξάπλωσης της νόσου. Η χημειοθεραπεία (το επίκεντρο της

φαρμακολογίας) χρησιμοποιείται για να θεραπεύσει τα συμπτώματα της ιϊκής

ασθένειας και για να εξαλείψει τον ιό από το σώμα. H διέγερση των φυσικών

μηχανισμών αντίστασης του ξενιστή χρησιμοποιείται για να επιβραδυνθεί η

διάρκεια της ασθένειας.

Τα προβλήματα με τη χημειοθεραπεία είναι παρόμοια με αυτά που

συζητήθηκαν για τους αντιμικροβιακούς και αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Κάθε

φορά που προσπαθούμε να εξουδετερώσουμε έναν εισβολέα (ξένο) οργανισμό,

δημιουργείται το πρόβλημα του να μπορεί το φάρμακο να αναγνωρίζει και να

διαχωρίζει τον οργανισμό-εισβολέα από τον ξενιστή. Για να κατανοήσουμε τους αντι-

ιϊκούς παράγοντες, είναι απαραίτητο να κάνουμε μια ανασκόπηση του κύκλου ζωής

των ιών και να φανταστούμε σημεία όπου τα φάρμακα θα μπορούσαν να παρέμβουν

ή να παρεμποδίσουν:

προσκόλληση και διείσδυση του ιού στο κύτταρο ξενιστή

«έκδυση» του ιϊκού γονιδιώματος εντός του κυττάρου ξενιστή

σύνθεση των ιϊκών συστατικών μέσα στο κύτταρο ξενιστή

σχηματισμός των ιϊκών σωματιδίων

απελευθέρωση του ιού για να εξαπλωθεί και να εισβάλει σε άλλα κύτταρα-

ξενιστές

Τα περισσότερα φάρμακα που είναι αυτή τη στιγμή διαθέσιμα παρεμποδίζουν

συγκεκριμένες ιϊκές πρωτεΐνες, που συμμετέχουν στη σύνθεση των ιϊκών συστατικών

μέσα στο κύτταρο ξενιστή.

223

Σχήμα 33.1 Χρήση αντι-ιϊκών φαρμάκων.

ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗΣ ΜΕΤΑΓΡΑΦΑΣΗΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ

ΙΪΚΗΣ ΣΥΝΤΗΞΗΣ

Νουκλεοσιδικοί

Αμπακαβίρη

Διδανοσίνη

Λαμιβουδίνη

Σταβουδίνη

Ζαλσιταβίνη

Ζιδοβουδίνη

Μη

νουκλεοσιδικοί

Αμπρεναβίρη

Δελαβιρδινη

Εφαβιρένζη

Νεβιραπίνη

Εμτρισιταμπίνη

Νουκλεοτιδικοί

Αδεφοβίρη

Τενοφοβίρη

Αμπρεναβίρη

Ινδιναβίρη

Νελφιναβίρη

Ριτοναβίρη

Σακιναβίρη

Αταζαναβίρη

Λοπιναβίρη

Φοσαμπρεναβίρη

Ενφουβιρτίδη

Σχήμα 33.2 Σύνοψη αντιρετροικών φαρμκάκων.

224

Ο ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (human immunodeficiency virus,

HIV), προκαλεί το σύνδρομο της επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας (acquired

immune deficiency syndrome, AIDS) και είναι ένας RNA (ριβονουκλεϊκό οξύ)

ρετροϊός. Αυτό σημαίνει πως έχει ένα εξειδικευμένο ένζυμο που ονομάζεται

ανάστροφη τρανσκριπτάση/αντίστροφη μεταγραφάση (ΑΤ). Αυτή αποτελεί τον

κύριο στόχο των φαρμάκων στην αποτελεσματικότητα κατά του HIV.

Οι νουκλεοσιδικοί, νουκλεοτιδικοί και μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της

αντίστροφης μεταγραφάσης αναστέλλουν το σχηματισμό του ιϊκού DNA από RNA

από την αντίστροφη μεταγραφάση.

Τα νουκλεοσιδικά παράγωγα σχετίζονται με τη θυμιδίνη και αδενοσίνη και

μετά από τριπλή φωσφορυλίωση, ενσωματώνονται στο ιϊκό DNA κατά τη διάρκεια

της αντίστροφης μεταγραφής του ιϊκού RNA. Επειδή όμως δεν είναι ακριβώς

ανάλογα των φυσικών νουκλεοσιδίων, υπάρχει πρόωρη λήξη της επιμήκυνσης του

DNA. Οι νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης δρουν με

παρόμοιο τρόπο με εξαίρεση το γεγονός ότι έχουν ήδη φωσφορυλιωθεί μια φορά.

Οι μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης αναστέλλουν την

αντίστροφη μεταγραφάση χωρίς να μιμούνται τα φυσικά νουκλεοσίδια.

Η μετάλλαξη του ενζύμου της αντίστροφης μεταγραφάσης είναι πολύ γρήγορη.

Η χρήση τουλάχιστον δύο αναστολέων της αντίστροφης μεταγραφάσης ταυτόχρονα

επιβραδύνει την εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών του ιού. Οι αναστολείς πρωτεάσης

παρεμβαίνουν στην επεξεργασία της ιϊκής πρωτεΐνης, έτσι προλαμβάνουν το

σχηματισμό νέων ιϊκών σωματιδίων.

Το ένζυμο της HIV πρωτεάσης εμπλέκεται στην ωρίμαση του

νεοσχηματιζόμενου ιϊκού σωματιδίου. Αυτά τα φάρμακα έχουν αρκετές

ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στην εναπόθεση

λίπους και των μεταβολικών ανωμαλιών.

Η ενφουρβιτίδη παρεμποδίζει τη σύντηξη του ιικού σωματιδίου στο όργανο-

στόχο.

Η ενφουρβιτίδη είναι ένα ανάλογο της HIV πρωτεΐνης που διαμεσολαβεί στη

σύντηξη με την κυτταρική μεμβράνη. Όταν η ενφουρβιτίδη προσδεθεί στη θέση της

HIV πρωτεΐνης, παγιδεύει το ιϊκό σωματίδιο σε μια διαμόρφωση που αποτρέπει τη

σύντηξή του με το τοίχωμα- εξ’ου και ο όρος αναστολέας σύντηξης. Η ενφουρβιτίδη

πρέπει να χορηγηθεί υποδορίως γιατί είναι πεπτίδιο.

Η τριπλή θεραπεία με δύο αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης και

έναν αναστολέα πρωτεάσης είναι αυτή τη στιγμή η πιο αποτελεσματική θεραπεία

για τον HIV.

225

Φάρμακα για την θεραπεία των ηπατικών ιογενών λοιμώξεων

Η ηπατίτιδα Β και C είναι οι συχνότερες αιτίες χρόνιας ηπατίτιδας, κίρρωσης

και ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, ενώ είναι οι μόνες για τις οποίες υπάρχει

θεραπεία. Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται είναι τα εξής:

ΙΝΤΕΡΦΕΡΟΝΗ

ΛΑΜΙΒΟΥΔΙΝΗ

ΑΔΕΦΟΒΙΡΗ

ΕΝΤΕΚΑΒΙΡΗ

Σχήμα 33.3 Σύνοψη των φαρμάκων για τη θεραπεία των ηπατικών ιογενών λοιμώξεων.

Ιντερφερόνη

Οι ιντερφερόνες είναι μια οικογένεια φυσικών γλυκοπρωτεϊνών που

συντίθενται με την τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DΝΑ. Παρεμβαίνουν στη

δυνατότητα των ιών να προσβάλλουν κύτταρα, πιθανώς μέσω της αναστολής της

μεταφοράς ιϊκού RNA με αποτέλεσμα τον εκφυλισμό του ιϊκού mRNA και tRNA.

Υπάρχουν τουλάχιστον 3 τύποι ιντερφερόνης: α, β και γ εκ των οποίων, η

ιντερφερόνη α-2β, θεωρείται κατάλληλη για τη θεραπεία της ηπατίτιδας Β και C και

για τύπους καρκίνων όπως η λευχαιμία εκ τριχωτών κυττάρων και το σάρκωμα

Kaposi και η ιντερφερόνη β για την θεραπεία πολλαπλής σκλήρηνσης. Χορηγείται

ενδοφλεβίως ή υποδορίως. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνονται: ο

πυρετός, το ρίγος, οι μυαλγίες, οι αρθαλγίες, ο γαστρεντερικές διαταραχές, η

καταστολή του μυελού των οστών, η κοκκιοκυτταροπενία και η νευροτοξικότητα.

Λαμιβουδίνη

Η λαμιβουδίνη είναι αναστολέας της DNA-πολυμεράσης του ιού της ηπατίτιδας

Β και της αντίστροφης μεταγραφάσης του ιού ΗIV. Η χρόνια θεραπεία σχετίζεται με

μειωμένα επίπεδα HBV-DNA στο πλάσμα, βελτίωση των βιοχημικών δεικτών και

μείωση της ηπατικής φλεγμονής. Απορροφάται καλά από το στόμα, κατανέμεται

ευρέως και το 70% απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητη. Ο χρόνος ημιζωής στο

πλάσμα είναι περίπου 9 ώρες. Είναι καλά ανεκτή, με σπάνια εμφάνιση κεφαλαλγιών

και ζάλης.

Αδεφοβίρη

Είναι ένα νουκλεοτιδικό ανάλογο που δρα προκαλώντας τερματισμό της

σύνθεσης DNA αποτρέποντας τον ιϊκό πολλαπλασιασμό. Η θεραπευτική αγωγή έχει

226

ως αποτέλεσμα την μείωση του ιϊκού φορτίου και την βελτίωση της ηπατικής

λειτουργίας. Χορηγείται 1 φορά την ημέρα και απεκκρίνεται στα ούρα 45% ως

δραστική ουσία και η κάθαρση επηρεάζεται από την νεφρική λειτουργία. Δεν έχει

σοβαρές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις.

Εντεκαβίρη

Η εντεκαβίρη είναι ένα ανάλογο της γουανοσίνης που έχει εγκριθεί για την

θεραπεία των λοιμώξεων από HBV. Είναι αποτελεσματική ενάντια στα ανθεκτικά στη

λαμιβουδίνη στελέχη HBV, βελτιώνει την φλεγμονή και ουλοποίηση του ήπατος

και χορηγείται 1 φορά την ημέρα. Υφίσταται σπειραματική διήθηση και

σωληναριακή απέκκριση ενώ μεταβολίζεται ελάχιστα έως καθόλου. Απαιτείται

στενή παρακολούθηση του ασθενή μετά την διακοπή του φαρμάκου, διότι μπορεί

να εμφανιστεί βαριά ηπατίτιδα.

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη γρίπη

Ο πιο σημαντικός παράγοντας στην προστασία ενάντια στη γρίπη πάντα ήταν

ο εμβολιασμός. Νέα φάρμακα γίνονται τώρα διαθέσιμα, τα οποία μπορούν να

αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά τη γρίπη.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΝΕΥΡΑΜΙΝΙΔΑΣΗΣ

ΑΜΑΝΤΑΔΙΝΗ

ΡΙΜΑΝΤΑΔΙΝΗ

ΟΣΕΛΤΑΜΙΒΙΡΗ

ΖΑΝΑΜΙΒΙΡΗ

Σχήμα 33.4 Συνοπτική παρουσίαση των αναστολέων νευραμιδάσης.

Η αμανταδίνη χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία των

λοιμώξεων γρίπης τύπου Α. Εάν η χορήγηση της ξεκινήσει μέσα σε 48 ώρες από την

εμφάνιση της ασθένειας, η αμανταδίνη θα μειώσει τη διάρκεια των συμπτωμάτων.

Η χρήση της περιορίζεται από τη γρήγορη εμφάνιση ανθεκτικότητας και από τις

ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.

Οι αναστολείς νευραμινιδάσης παρεμποδίζουν την απελευθέρωση του ιού της

γρίπης από τα μολυσμένα κύτταρα.

Μια νεότερη κατηγορία αναστολέων, που ονομάζονται αναστολείς

νευραμινιδάσης, λειτουργούν αναστέλλοντας ένα ένζυμο που βρίσκεται στην

επιφάνεια του ιού διασπώντας ένα δεσμό μεταξύ του ιού και των πρωτεϊνών στην

227

επιφάνεια του κυττάρου. Με αυτόν τον τρόπο επιτρέπει στα σχηματισμένα

ιοσωμάτια να απελευθερωθούν. Οι αναστολείς νευραμινιδάσης προσδένονται στο

ενεργό κέντρο και το παρεμποδίζουν. Η χρήση αυτών των παραγόντων έχει

αναφερθεί πως μειώνει τη διάρκεια της συμπτωματικής νόσου εάν το φάρμακο

χορηγηθεί μέσα σε 30 ώρες από την εμφάνιση της νόσου.

ΑΛΛΑ ΑΝΤΙ-ΙΙΚΑ

ΕΡΠΗΣ ΑΝΑΠΝΕΥΣΤΙΚΟΣ ΣΥΓΚΥΤΙΑΚΟΣ ΙΟΣ (RSV)

ΑΚΥΚΛΟΒΙΡΗ

ΦΑΜΚΥΚΛΟΒΙΡΗ

ΓΑΝΚΥΚΛΟΒΙΡΗ

ΒΙΔΑΡΑΒΙΝΗ (ara-A)

ΣΙΔΟΦΟΒΙΡΗ

ΒΑΛΑΚΥΚΛΟΒΙΡΗ

ΒΑΛΓΚΑΝΚΥΚΛΟΒΙΡΗ

ΡΙΜΠΑΒΙΡΙΝΗ

ΠΑΛΙΒΙΖΟΥΜΑΜΠΗ

Σχήμα 33.5 Σύνοψη των φαρμάκων για λοιμώξεις από ερπητοιούς και των φαρμάκων κατά του

αναπνευστικού συγκυτιακού ιού.

Η ακυκλοβίρη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με μολύνσεις από τον

ιό του έρπητα. Για να είναι αποτελεσματική, πρέπει να ενεργοποιηθεί με τριπλή

φωσφορυλίωση. Χρησιμοποιείται τοπικά ενδοφλεβίως και από του στόματος για τη

θεραπεία των ασθενών με μολύνσεις από τον ιό του έρπητα. Όπως και οι

αντιρετροϊκοί νουκλεοσιδικοί αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης, η

ακυκλοβίρη πρέπει να υποβληθεί σε τριπλή φωσφορυλίωση για να μετατραπεί σε

ένα ενεργό παράγωγο. Η τριφωσφορική ακυκλοβίρη αναστέλλει τη DNA

πολυμεράση του ιού του απλού έρπητα. Κάποια άλλα φάρμακα «-κυκλοβίρη»

χρησιμοποιούνται επίσης κατά των μολύνσεων από τον ιό του έρπητα.

Η σιδοφοβίρη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδίτιδας από

κυτταρομεγαλοϊό σε ασθενείς με AIDS, αναστέλλει τη σύνθεση του ιικού DNA και

χορηγείται ενδοφλεβίως, ενδοϋαλοειδώς και τοπικά. Εμφανίζει, όμως,

ανεπιθύμητες ενέργειες όπως νεφροτοξική δράση, ουδετεροπενία, μεταβολική

οξέωση και μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Για να μειωθεί η νεφροτοξική της

δράση συγχορηγείται με σιδοφοβίρη ή προβενεσίδη.

Η φομιβιρσένη είναι ένα ολιγονουκλεοτίδιο που δρα ενάντια στο mRNA του

CMV. Η χρήση της περιορίζεται στα άτομα που δεν ανέχονται ή δεν είχαν

ανταπόκριση σε άλλες θεραπείες της CMV αμφιβληστροείδιτιδας. Η χορήγηση της

228

γίνεται ενδοϋαλοειδώς. Εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ιρίτιδα,

υαλοειδίτιδα, αλλοιώσεις όρασης.

Η φοσκαρνέτη δεν είναι πουρινικό ή πυριμιδινικό ανάλογο, αλλά αποτελεί μια

φωσφορομυρμηκική ένωση. Έχει έγκριση μόνο για τη θεραπεία της

αμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυτταροϊό σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς με

λοίμωξη από HIV. Δρα αναστέλλοντας αναστρέψιμα την DΝΑ και RNA πολυμεράση,

τερματίζοντας έτσι την επιμήκυνση της αλυσίδας.

Απορροφάται ανεπαρκώς όταν χορηγείται από το στόμα και πρέπει να

χορηγείται ενδοφλέβια σε δόσεις να τακτικά χρονικά διαστήματα, ώστε να

αποφεύγεται η υποτροπή όταν μειώνονται τα επίπεδα. Περισσότερο από 10%

μπαίνει στη μητρική ουσία των οστών από την οποία αποβάλλεται αργά. Το αρχικό

φάρμακο απεκκρίνεται στα ούρα με σπειραματική διήθηση και σωληναριακή

έκκριση. Ωστόσο, εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργεις όπως νεφροτοξικότητα, αναιμία,

ναυτία και πυρετό.

Η γαvκυκλοβίρη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της CMV

αμφιβληστροειδίτιδας από μεγαλοκυτταροϊό σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς και

για την προφύλαξη απο CMV σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Ενεργοποιείται με τη

μετατροπή της σε τριφωσφορικό νουκλεοτίδιο από τα ιϊκά και κυτταρικά ένζυμα, με

την τελική οδό να καθορίζεται από τον ιό. Έχουν εντοπισθεί ανθεκτικά στελέχη CMV

που περιέχουν χαμηλότερα επίπεδα τριφωσφορικής γανκυκλοβίρης. Χορηγείται

ενδοφλέβια και κατανέμεται σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένου και του

εγκεφαλονωτιαίου υγρού ενώ η απέκκριση στα ούρα γίνεται με σπειραματική

διήθηση και σωληναριακή έκκριση. Εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως οξεία

δοσοεξαρτώμενη ουδετεροπενία, είναι καρκινογόνος, εμβρυοτοξική και

τερατογόνος στα πειραματόζωα.

Η πενκυκλοβίρη είναι ένα μη κυκλικό νουκλεοσιδικό παράγωγο της

γουανοσίνης και δρα κατά των ιών του απλού έρπητα τύπου 1 και 2 και κατά της

ανεμευλογίας - έρπητα ζωστήρα. Χορηγείται μόνο τοπικά και η απορρόφηση είναι

αμελητέα και γενικά είναι καλά ανεκτή.

Η φαμκυκλοβίρη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο το οποίο μεταβολίζεται προς

δραστική πενκικλοβίρη. Το αντι-ιϊκό της φάσμα είναι όμοιο με αυτό της

γανκυκλοβίρης, αλλά επί του παρόντος, έχει έγκριση μόνο για τη θεραπεία του οξέος

έρπητα ζωστήρα. Χορηγείται από του στόματος και οι ανεπιθύμητες ενέργειες

περιλαμβάνουν κεφαλαλγίες και ναυτία. Οι μελέτες σε πειραματόζωα έχουν

καταδείξει αυξημένη εμφάνιση αδενοκαρκινώματος του μαστού και τοξικότητας

στους όρχεις.

Η βιδαραβίνη είναι ένα από τα πλέον αποτελεσματικά νουκλεοσιδικά και

αναλογικά, το λιγότερο τοξικό. Η χρήση της περιορίζεται στη θεραπεία

ανοσοκατεσταλμένων ασθενών με κερατίτιδα ή δαμαλισμό και

κερατοεπιπεφυκίτιδα από HSV, ενώ δρα αναστέλλοντας της σύνθεση του ιϊκού DNA.

229

Επιπλέον, έχουν βρεθεί ανθεκτικά μεταλλαγμένα στελέχη του ιού του έρπητα με

διαφορετική DNA πολυμεράση.

Η ριμπαβιρίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του αναπνευστικού συγκυτιακού

ιού (RSV) σε βρέφη και μικρά παιδιά. Ο μηχανισμός δράσης της ριμπαβιρίνης είναι

άγνωστος, αλλά πιστεύεται πως είναι αντιμεταβολίτης. Χρησιμοποιείται σε μορφή

αερολύματος για τη θεραπεία του RSV σε μικρά παιδιά. Θα μπορούσε να

επονομαστεί φάρμακο εκλογής. Η παλιβιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα

ανθρώπινης φύσεως ενάντια σε μια γλυκοπρωτεΐνη στην επιφάνεια του ιού.

Χορηγείται ενέσιμα στην αρχή του RSV σε παιδιά υψηλού κινδύνου για να προσφέρει

παθητική ανοσία.

230

Κεφάλαιο 34: Αντιπρωτοζωικά φάρμακα

Οργάνωση της κατηγορίας

Στις πρωτοζωικές λοιμώξεις συμπεριλαμβάνονται η ελονοσία, η αμοιβάδωση,

η λεϊσμανίαση, η τρυπανοσωμίαση, η τριχομονάδωση και η λαμβλίαση. Είναι

συνήθεις σε ανθρώπους που ζουν σε υπό ανάπτυξη τροπικές και υποτροπικές χώρες,

αλλά με την αύξηση ταξιδιών ανά τον κόσμο επεκτείνονται και σε άλλες γεωγραφικές

περιοχές.

Τα πρωτόζωα είναι ευκαρυωτικοί μονοκύτταροι μικροοργανισμοί. Οι

μεταβολικές λειτουργίες τους μοιάζουν με αυτές του ανθρώπου.

ΠΡΩΤΟΖΩΑ ΑΣΘΕΝΕΙΑ

Entamoeba histolytica

Balantidium coli

Trichomonas vaginalis

Giardia lamblia

Leishmania

Trypanosoma brucei

Trypanosoma cruzi

Αμοιβάδωση (διάρροια)

Βαλαντιδιακή δυσεντερία

Τριχομονάδωση (λοίμωξη των γεννητικών

οργάνων)

Γιαρδίαση (διάρροια)

Λεϊσμανίαση (τρεις τύποι)

Ασθένεια του ύπνου

Νόνος Chagas (Nότια Αμερική)

Πίνακας 34.1 Συνοπτική παρουσίαση των πρωτόζωων και της αντίστοιχης ασθένειας που προκαλούν.

Από τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για αυτές τις ασθένειες, η

μετρονιδαζόλη είναι το πιο γνωστό. Από τις ασθένειες της λίστας, η τριχομονάδωση

και η γιαρδίαση είναι οι πιο συχνές στις Ηνωμένες Πολιτείες και θεραπεύονται και οι

δύο με μετρονιδαζόλη.

231

ΑΝΤΙΠΡΩΤΟΖΩΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΜΕΤΡΟΝΙΔΑΖΟΛΗ

ΔΕΫΔΡΟΕΜΕΤΙΝΗ

ΕΦΛΟΡΝΙΘΙΝΗ

ΕΜΕΤΙΝΗ

ΙΩΔΟΚΙΝΟΛΗ

ΜΕΛΑΡΣΟΠΡΟΛΗ

ΝΙΦΟΥΡΤΙΜΟΞΗ

ΠΕΝΤΑΜΙΔΙΝΗ

ΚΙΝΑΚΡΙΝΗ

ΣΤΙΒΟΓΛΥΚΟΝΙΚΟ ΝΑΤΡΙΟ

ΣΟΥΡΑΜΙΝΗ

ΑΤΟΡΒΑΚΙΝΗ

ΑΝΤΙΜΜΩΝΙΚΗ ΜΕΓΛΟΥΜΙΝΗ

ΒΕΖΝΙΔΑΖΟΛΗ

ΝΙΤΑΖΟΞΑΝΙΔΗ

Σχήμα 34.1 Συνοπτική παρουσίαση των αντιπρωτοζωικών φαρμάκων.

Χημειοθεραπεία της αμοιβάδωσης (ή αμοιβαδικής δυσεντερίας)

Είναι μία οξεία ή χρόνια λοίμωξη της εντερικής οδού, που προκαλείται από την

Entamoeba histolytica. Οι ασθενείς παρουσιάζουν διάφορες βαθμίδες ασθένειας

(από απουσία συμπτωμάτων μέχρι ήπια διάρροια και δυσεντερία). Η διάγνωση

τίθεται με την απομόνωση της Ε. histolytica σε πρόσφατα κόπρανα. Η Ε. histolytica

μπορεί να προκαλέσει μελλοντικές λοιμώξεις στο φορέα και να αποτελέσει δυνητικά,

πηγή μόλυνσης για άλλους ανθρώπους και για αυτό το λόγο, η θεραπεία είναι

απαραίτητη ακόμα και στους ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Βιολογικός κύκλος της Ε. Histolytica

Η Ε. Histolytica υπάρχει σε δύο μορφές:

Α) Κύστεις που εισέρχονται στον οργανισμό με την πρόσληψη νερού ή τροφών

μολυσμένων από κόπρανα και φθάνουν στο έντερο, όπου απελευθερώνουν τους

τροφοζωίτες.

Β) Τροφοζωίτες που πολλαπλασιάζονται και είτε διεισδύουν και δημιουργούν

εξελκώσεις στο βλεννογόνο του παχέος εντέρου, είτε απλώς διατρέφονται με

εντερικά βακτήρια.

Οι τροφοζωίτες που βρίσκονται μέσα στο έντερο μετακινούνται αργά προς το

ορθό, όπου επανέρχονται στη μορφή της κύστης και αποβάλλονται με τα κόπρανα.

Η ύπαρξη μεγάλου αριθμού τροφοζωιτών μέσα στο τοίχωμα του παχέως εντέρου

μπορεί να οδηγήσει σε συστηματική λοίμωξη.

232

Σχήμα 34.2 Κατηγοριοποίηση αμοιβαδοκτόνων φαρμάκων.

Μικτά αμοιβαδοκτόνα

Η μετρονιδαζόλη αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία της τριχομονάδωσης των

γεννητικών οργάνων, της γιαρδίασης (λαμβλίαση) και όλων των μορφών

αμοιβάδωσης. Η μετρονιδαζόλη είναι ένα από τα πιο αποτελεσματικά φάρμακα

ενάντι στα αναερόβια βακτήρια και αρκετά είδη πρωτόζωων. Είναι ιδιαίτερα

αποτελεσματική στη θεραπεία της τριχομονάδωσης. Διεισδύει στα κυτταρικά

τοιχώματα των πρωτόζωων και των βακτηρίων, αλλά δεν μπορεί να εισέλθει σε

κύτταρα θηλαστικών. Το φάρμακο πρέπει να ενεργοποιηθεί μόλις εισέλθει στο

κύτταρο. Το ένζυμο που το ενεργοποιεί, η νιτρορεδουκτάση, εντοπίζεται μόνο στους

αναερόβιους οργανισμούς. Η ενεργοποιημένη μετρονιδαζόλη αναστέλλει την

αντιγραφή του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA) προκαλώντας ρήξεις και

αναστέλλοντας τη διόρθωση του DNA. Οι πιο συνήθεις παρενέργειες είναι η ναυτία,

ο έμετος και η διάρροια. Το φάρμακο μπορεί να μετατρέψει το χρώμα των ούρων

σε σκούρα ή κόκκινο-καφέ και να προκαλέσει μια μεταλλική γεύση στο στόμα. Η

μετρονιδαζόλη προκαλεί μια αντίδραση παρόμοια με τη δισουλφιράμη όταν ληφθεί

με αλκοόλ. Αυτή η αντίδραση περιλαμβάνει κοιλιακές κράμπες, έμετο, έξαψη ή

πονοκέφαλο μετά την κατανάλωση του αλκοόλ.

233

Αμοιβαδοκτόνα του εντερικού αυλού

Η ιωδοκινόλη είναι αμοιβαδοκτόνος ενάντια στην E. histolytica, τους

τροφοζωίτες και τις κυστικές μορφές. Εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες όπως

εξάνθημα, διάρροια, δοσοεξαρτώμενη περιφερική νευροπάθεια.

Η φουροϊκή διλοξανίδη είναι χρήσιμη για τη θεραπεία των ασυμπτωματικών

ατόμων που αποβάλλουν κύστεις και στη θεραπεία της εντερικής αμοιβάδωσης.

Όταν χορηγείται από το στόμα, υδρολύεται στον εντερικό βλεννογόνο, απορροφάται

κατά 90% περίπου και το υπόλοιπο αποτελεί το δραστικό αμοιβαδοκτόνο. Εμφανίζει

ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες όπως μετεωρισμό, ξηρότητα στόματος, κνησμό και

κνίδωση. Αντενδείκνυται σε εγκύους και παιδιά κάτω των 2 ετών.

Η παρομομυκίνη είναι αποτελεσματική μόνο στην αντιμετώπιση μορφών της

Ε. histolytica και των πλατυελμίνθων, επειδή δεν απορροφάται σημαντικά από τη

γαστρεντερική οδό. Είναι ένα εναλλακτικό φάρμακο για την κρυπτοσποριδίωση. Η

άμεση αμοιβαδοκτόνος δράση της, μπορεί να οφείλεται στη δράση που έχει στη

μεμβράνη του κυττάρου. Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι το αίσθημα

γαστρεντερικής δυσφορίας και η διάρροια.

Συστηματικά αμοιβαδοκτόνα

Η χλωροκίνη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την μετρονιδαζόλη και την

φρουροϊκή διλοξανίδη για την θεραπεία και την πρόληψη του αμοιβαδικού

ηπατικού αποστήματος και την ελονοσία.

Η εμετίνη και δεϋδροεμετίνη είναι εναλλακτικά φάρμακα ενδομυϊκής

χορήγησης για τη θεραπεία της αμοιβάδωσης και απαιτούν συχνή κλινική

παρακολούθηση. Δρουν αναστέλλοντας την πρωτεϊνική σύνθεση παρεμποδίζοντας

την επιμήκυνση της αλυσίδας. Ωστόσο, έχουν περιορισμένη χρήση λόγω της

τοξικότητας τους (η δεϋδροεμετίνη είναι πιθανώς λιγότερο τοξική από την εμετίνη).

Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνονται πόνος στη θέση της ένεσης,

παροδική ναυτία, καρδιοτοξικότητα (π.χ. αρρυθμίες, συμφορητική καρδιακή

ανεπάρκεια), νευρομυϊκή αδυναμία, ζάλη και εξανθήματα.

Ανθελονοσιακοί παράγοντες

Η ελονοσία προκαλείται από ένα μονοκύτταρο πρωτόζωο, το πλασμώδιο.

Υπάρχουν πάνω από 50 είδη πλασμωδίων, αλλά μόνο 4 είναι μολυσματικά για τους

ανθρώπους: το Plasmodium malariae, το Plasmodium ovale, το Plasmodium vivax και

το Plasmodium falciparum. To P.vivax είναι το πιο σύνηθες, αλλά το P. falciparum

αποτελεί την πιο σοβαρή και θανατηφόρα μορφή ελονοσίας.

234

Για να κατανοηθούν τα φάρμακα και η λογική πίσω από τη θεραπεία των

πασχόντων από ελονοσία, είναι σημαντικό να κατανοηθεί ο κύκλος ζωής του

παρασίτου της ελονοσίας.

Σχήμα 34.3 Ο βιολογικός κύκλος των πρωτόζωων που προκαλούν ελονοσία. Το P.vivax και το P. οvale

είναι τα δύο είδη που μπορούν να εγκατασταθούν στο ήπαρ.

Μόνο το P.vivax και το P. ovale μπορούν να παραμείνουν στο ήπαρ και

επομένως, οι ασθενείς που έχουν μολυνθεί από αυτά μπορούν να υποτροπιάσουν.

Συλλογιστική ως προς την θεραπεία

Θεωρείται πως τα συμπτώματα προκαλούνται από την ερυθροκυτταρική

μορφή του παράσιτου. Επομένως, η εξάλειψη αυτής της μορφής θα ανακουφίσει

από τα συμπτώματα. Τα φάρμακα που επιτυγχάνουν αυτό το αποτέλεσμα

ονομάζονται κατασταλτικοί ή σχιστοζωιτοκτόνοι παράγοντες.

235

Σχήμα 34.4 Κατηγοριοποίηση των αμοιβαδοκτόνων φαρμάκων.

Η εμφάνιση οργανισμών ανθεκτικών στη χλωροκίνη προκαλεί σημαντική

ανησυχία όσον αφορά τη δημόσια υγεία, ωστόσο, οι πτυχές της θεραπείας των

ανθεκτικών οργανισμών δε θα εξεταστούν εδώ.

ΧΛΩΡΟΚΙΝΗ

ΠΡΙΜΑΚΙΝΗ

ΚΙΝΙΝΗ

ΔΟΞΥΚΥΚΛΙΝΗ

ΥΔΡΟΞΥΧΛΩΡΟΚΙΝΗ

ΜΕΦΛΟΚΙΝΗ

ΠΥΡΙΜΕΘΑΜΙΝΗ

Σχήμα 34.5 Σύνοψη των ανθελονσικών φαρμάκων.

Για τη θεραπεία όλων των στελεχών, εκτός από αυτών που είναι ανθεκτικά στη

χλωροκίνη, η χλωροκίνη αποτελεί το φάρμακο εκλογής. Για παρεντερική χορήγηση,

η κινιδίνη και η κινίνη είναι τα φάρμακα εκλογής. Επιπλέον, μια εναλλακτική λύση

αποτελεί η αρτεμισίνη, η οποία είναι το δραστικό συστατικό ενός κινέζικου βοτάνου.

Ειδικά χαρακτηριστικά

Η πριμακίνη είναι αποτελεσματική ενάντια σε μορφώματα του ήπατος

(εξωερυθροκυτταρικά) και σκοτώνει τα γαμετοκύτταρα.

Λόγω της αποτελεσματικότητάς της απέναντι στις ηπατικές φάσεις, η

πριμακίνη συχνά χρησιμοποιείται για προφύλαξη ή πρόληψη της υποτροπής.

Αποτελεί φάρμακο εκλογής στη θεραπεία της ερυθροκυτταρικής ελονοσίας από P.

falciparum, (θεραπεία εντός 4 ημερών φαρμακευτικής αγωγής) εκτός από τις

περιπτώσεις των ανθεκτικών στελεχών.

Η χλωροκίνη χρησιμοποιείται επίσης για προφύλαξη σε ταξιδιώτες που

εισέρχονται σε περιοχές όπου η ανθεκτική στη χλωροκίνη ελονοσία είναι ενδημική.

Η χλωροκίνη δρα σκοτώνοντας το μικροοργανισμό μετά τη συσσώρευσή της μέσα

στον οργανισμό, απελευθερώνοντας μεγάλες ποσότητες αίμης, που είναι τοξικές για

το παράσιτο και εμποδίζοντας τον πολυμερισμό της προς αιμοζωίνη, που είναι μη

τοξική για το παράσιτο με αποτέλεσμα τη λύση του παρασίτου. Η αντοχή των

πλασμωδίων αποτελεί σοβαρό ιατρικό πρόβλημα σε όλη την Ασία και σε ορισμένες

περιοχές της Κεντρικής και Νότιας Αμερικής.

Η πριμακίνη μπορεί να προκαλέσει αιμολυτική αναιμία σε ασθενείς με έλλειψη

γλυκοζο-6-φωσφορικής αφυδρογονάσης (G6PD). Από τη βιοχημεία, είναι γνωστό

236

πως μερικοί άνθρωποι έχουν έλλειψη σε αυτό το ένζυμο και πρέπει να αποφεύγουν

να παίρνουν κάποια φάρμακα. Η πριμακίνη είναι ένα από αυτά.

Η χλωροκίνη, σε χαμηλές δόσεις, δεν είναι πολύ τοξική, ωστόσο, σε υψηλές

δόσεις ή σε θεραπείες μακράς διάρκειας, μπορεί να προκαλέσει τοξικότητα στο

δέρμα, στο αίμα και στους οφθαλμούς (σημείωση: αυτό είναι διαφορετικό από τη

δεδομένη ναυτία, έμετο και διάρροια). Το φάρμακο συγκεντρώνεται σε δομές που

περιέχουν μελανίνη και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κερατοειδικά ιζήματα και

τύφλωση. Απορροφάται γρήγορα και πλήρως όταν χορηγείται από το στόμα και έχει

μεγάλο όγκο κατανομής (σε ερυθροκύτταρα, ήπαρ, σπλήνα, νεφρούς, πνεύμονες,

ιστούς που περιέχουν μελανίνη, λευκά αιμοσφαίρια, ΚΝΣ, πλακούντα).

Απαλκυλιώνεται από τις ηπατικές οξειδάσες μικτής λειτουργίας, αλλά ορισμένα

μεταβολικά προϊόντα διατηρούν την ανθελονοσιακή δραστικότητα και

αποβάλλονται κυρίως στα ούρα.

Η μεφλοκίνη είναι πολλά υποσχόμενη για την αποτελεσματική μονοθεραπεία

και καταστολή πολυανθεκτικών μορφών του P. falciparum. Απορροφάται καλά όταν

χορηγείται από το στόμα και συγκεντρώνεται στο ήπαρ, στους πνεύμονες και σε

άλλους ιστούς. Υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό και απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο και ζάλη έως

αποπροσανατολισμό, ψευδαισθήσεις και κατάθλιψη.

Η κινίνη και κινιδίνη προέρχονται από το φλοιό του δέντρου κινχόνα και το

όνομα που έχει δοθεί για να περιγράψει την τοξικότητα της κινίνης-κινχονισμός-

αντικατοπτρίζει την «πηγή» αυτή (από την οποία προέρχεται η κινίνη). Ο κινχονισμός

εκδηλώνεται με εφίδρωση, εμβοές στα αυτιά, μειωμένη ακοή, θολή όραση και

ναυτία, έμετο και διάρροια. Παρεμβαίνουν στον πολυμερισμό της αίμης

προκαλώντας το θάνατο της ερυθροκυτταρικής μορφής του πλασμωδιακού

παρασίτου. Χρησιμοποιούνται για βαριές κλινικές καταστάσεις και για τα στελέχη

ελονοσίας που είναι ανθεκτικά στα άλλα φάρμακα. Χορηγούνται από το στόμα,

κατανέμονται καλά σε όλο το σώμα και μπορούν να φτάσουν στο έμβρυο διαμέσου

του πλακούντα, ενώ η αλκαλοποίηση των ούρων μειώνει την απέκκρισή τους.

Εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ο κινχονισμός, ο οποίος είναι

αναστρέψιμος και δεν αποτελεί λόγο διακοπής της θεραπείας, καθώς και αιμολυτική

αναιμία, όπου η κινίνη πρέπει να διακόπτεται. Αλληλεπιδρά με άλλα φαρμάκα και

παρατηρείται καθυστέρηση της απορρόφησης, όταν η κινίνη λαμβάνεται με

αντιόξινα που περιέχουν αργιλιούχα. Έχουμε αύξηση των επιπέδων της διγοξίνης,

εάν λαμβάνεται παράλληλα με την κινίνη.

Η αρτεμισίνη αναπαράγεται από το φυτό qinghaosu που χρησιμοποιείται στην

κινεζική ιατρική για την αντιμετώπιση του πυρετού και της βαριάς πολυανθεκτικής

ελονοσίας από P. Falciparum. Διατίθεται σε σκευάσματα για χρήση από το στόμα,

από το ορθό και ενδοφλέβια. Μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στη χολή.

Ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, εμετοί και διάρροιες, ενώ σε υψηλές δόσεις,

237

νευροτοξικότητα και παράταση του διαστήματος QT (πλήρης κύκλος εκπόλωσης και

επαναπόλωσης των κοιλιών).

Η πυριμεθαμίνη είναι ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος και χρησιμοποιείται

συχνά ως σχιστοζωιδιοκτόνο του αίματος για ριζική θεραπεία. Ως μονοθεραπεία

είναι αποτελεσματική για το P. Falciparum, ενώ σε συνδυασμό με μια σουλφοναμίδη

χρησιμοποιείται για το P. malariae και το Toxoplasma gondii. Δρα αναστέλλοντας

την πλασμωδιακή αναγωγάση του διϋδροφυλλικού οξέος σε πολύ χαμηλότερες

συγκεντρώσεις από αυτές που αναστέλλουν το ένζυμο των θηλαστικών.

Χημειοθεραπεία της τρυπανοσωμίασης

Η τρυπανοσωμίαση αναφέρεται σε δύο χρόνιες και τελικά θανατηφόρες

ασθένειες, που προκαλούνται από είδη του Trypanosoma: την Αφρικανική νόσο του

ύπνου και την Αμερικανική νόσο του ύπνου.

Στην Αφρικανική νόσο του ύπνου, οι υπαίτιοι μικροοργανισμοί Trypanosoma

brucei gambiense και Trypanosoma brucei rhodesiense αρχικά ζουν και

αναπτύσσονται στο αίμα. Το παράσιτο εισβάλλει στο ΚΝΣ, προκαλώντας φλεγμονή

του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού, με συνέπεια το χαρακτηριστικό λήθαργο

και τελικά το συνεχή ύπνο.

Η ασθένεια Chagas (αμερικανική νόσος του ύπνου), που προκαλείται από το

Trypanosoma cruzi, εμφανίζεται στη Νότια Αμερική.

Σχήμα 34.6 Σύνοψη των φαρμάκων έναντι της τρυπανοσωμίασης.

Η μελαρσοπρόλη αντιδρά με τις σουλφυδρυλικές ομάδες διαφόρων ουσιών,

συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων, τόσο του μικροοργανισμού όσο και του

238

ξενιστή. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των τρυπανοσωμικών λοιμώξεων,

συνήθως στο τελευταίο στάδιο της εμπλοκής του ΚΝΣ. Η αντοχή μπορεί να οφείλεται

στη μειωμένη διεισδυτικότητα του φαρμάκου. Χορηγείται συνήθως ενδοφλέβια,

αργά και με λεπτή βελόνα, παρότι απορροφάται από τη γαστρεντερική οδό. Ο

ξενιστής οξειδώνει γρήγορα το φάρμακο σε μία σχετικά μη τοξική ένωση του

πεντασθενούς αρσενικού. Έχει πολύ μικρό χρόνο ημίσειας ζωής και αποβάλλεται

γρήγορα από τα ούρα. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συμπεριλαμβάνονται

ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ, αντιδράσεις υπερευαισθησίας και

γαστρεντερικές διαταραχές. Αντένδειξη αποτελεί η χορήγηση σε ασθενείς με γρίπη

και σε ασθενείς με έλλειψη του ενζύμου G-6-PD.

Η ισαιθειονική πενταμιδίνη χρησιμοποιείται θεραπευτικά εναντίον πολλών

τρυπανοσωμάτων, της συστηματικής βλαστομυκητίασης και εναντίον των

λοιμώξεων της Pneumonocystis jiroveci. Παρότι ο τρόπος δράσης της δεν έχει

εξακριβωθεί, υπάρχουν στοιχεία ότι το φάρμακο συνδέεται με το DΝΑ του

παρασίτου και παρεμποδίζει τη σύνθεση του DΝΑ, του RNA, των φωσφολιπιδίων και

των πρωτεϊνών του παρασίτου. Χορηγείται ενδομυϊκά ή με τη μορφή αερολύματος,

συγκεντρώνεται και αποθηκεύεται στο ήπαρ και τους νεφρούς για μεγάλο χρονικό

διάστημα. Δε μεταβολίζεται και αποβάλλεται πολύ αργά στα ούρα, ενώ ο χρόνος

ημίσειας ζωής είναι περίπου 5 ημέρες.

Ανεπιθύμητες ενέργειες αποτελούν η πιθανά σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, (η οποία

αναστρέφεται μετά τη διακοπή χορήγησης του φαρμάκου), η υπόταση, η ζάλη, το

εξάνθημα και η τοξική δράση στα β-κύτταρα του παγκρέατος.

Η νιφουρτιμόξη χρησιμοποιείται μόνο στη θεραπεία των οξείων λοιμώξεων

από Τ. cruzi (νόσος του Chagas), αν και η θεραπεία του χρόνιου σταδίου τέτοιων

λοιμώξεων έχει δώσει ποικίλα αποτελέσματα. Χορηγείται από το στόμα,

απορροφάται γρήγορα και μεταβολίζεται προς άγνωστα προϊόντα, τα οποία

αποβάλλονται στα ούρα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι συχνές μετά από χρόνια

χορήγηση, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους. Οι κυριότερες τοξικές ενέργειες

περιλαμβάνουν αvτιδράσεις άμεσης υπερευαισθησίας (π.χ. αναφυλαξία),

αντιδράσεις όψιμης υπερευαισθησίας (π.χ. δερματίτιδα και ίκτερο) και

γαστρεντερικά προβλήματα.

Η σουραμίνη χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία των πρώτων σταδίων και

ιδιαίτερα στην προφύλαξη από την Αφρικανική τρυπανοσωμίαση. Είναι ιδιαίτερα

δραστική και αναστέλλει διάφορα ένζυμα, μεταξύ των οποίων και αυτά που έχουν

σχέση με τον ενεργειακό μεταβολισμό. Αποτελεί το φάρμακο εκλογής στη θεραπεία

ασθενών με τις ώριμες μορφές της φιλάριας Onchocerca volvulus και χορηγείται

ενδοφλέβια. Συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και παραμένει στο πλάσμα

επί μακρόν, συγκεντρωμένο στο ήπαρ και στα εγγύτερα σωληναριακά κύτταρα των

νεφρών. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση του ασθενούς, ιδιαίτερα εάν ο

τελευταίος είναι εξασθενημένος λόγω σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών: ναυτία,

239

έμετος, καταπληξία, απώλεια συνείδησης, οξεία κνίδωση, νευρολογικά προβλήματα,

λευκωματουρία. Σε περίπτωση εμφάνισης αιματουρίας ή κυλινδουρίας η θεραπεία

πρεπει να διακόπτεται.

Χημειοθεραπεία της λεϊσμανίασης

Υπάρχουν τρεις τύποι λεϊσμανίασης: η δερματική, η βλεννογονοδερματική και

η σπλαγχνική. Μεταδίδεται από τα ζώα στους ανθρώπους (και μεταξύ των

ανθρώπων) με το τσίμπημα μολυσμένων φλεβοτόμων. Η διάγνωση γίνεται με την

κατάδειξη παρασίτου ως υλικό βιοψίας ή δερματικές βλάβες και η θεραπεία είναι

δύσκολη λόγω της τοξικότητας των φαρμάκων και των υψηλών ποσοστών

αποτυχίας.

Οι ενώσεις του πεντασθενούς αντιμονίου, όπως το στιβογλυκονικό νάτριο

είναι η κλασική θεραπεία που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της λείσμανίασης,

με την πενταμιδίνη και την αμφοτερικίνη Β ως βοηθητικά φάρμακα.

Βιολογικός κύκλος του υπεύθυνου μικροοργανισμού: Leishmania

- Ο φλεβοτόμος μεταφέρει τη μαστιγωτή προνύμφη του πρωτόζωου, η οποία

φαγοκυτταρώνεται γρήγορα από τα μακροφάγα.

- Στο μακροφάγο, οι προνύμφες αποβάλλουν ταχέως το μαστίγιο και

πολλαπλασιάζονται, φονεύοντας το κύτταρο.

- Οι νέες αμαστιγοφόρες μορφές που απελευθερώνονται φαγοκυτταρώνονται πάλι

και ο κύκλος συνεχίζεται.

Το στιβογλυκονικό νάτριο για να δράσει θα πρέπει να αναχθεί σε τρισθενές

αντιμμώνιο αν και ο ακριβής μηχανισμός της δράσης του δεν έχει διευκρινισθεί.

Έχουν βρεθεί ενδείξεις για αναστολή της γλυκόλυσης του παρασίτου στο επίπεδο της

αντίδρασης φωσφοφρουκτοκινάσης. Χορηγείται παρεντερικά και κατανέμεται στον

εξωαγγειακό χώρο. Επιπλέον, μεταβολίζεται ελάχιστα και απεκκρίνεται στα ούρα.

Χημειοθεραπεία της τοξοπλάσμωσης

Προκαλείται από το πρωτόζωο Toxoρlasma gondii, το οποίο μεταδίδεται στους

ανθρώπους όταν καταναλώνουν ωμό ή ανεπαρκώς μαγειρεμένο μολυσμένο κρέας.

Οι μολυσμένες έγκυες γυναίκες μπορούν να μεταδώσουν το πρωτόζωο στο έμβρυο.

Επίσης, οι γάτες είναι τα μόνα ζώα που αποβάλλουν ωοκύστεις οι οποίες μπορούν

να μολύνουν άλλα ζώα, αλλά και τον άνθρωπο.

Η θεραπεία εκλογής:

-ο ανταγωνιστής του φυλλικού οξέος, η πυριμεθαμίνη

240

-συνδυασμός σουλφαδιαζίνης και πυριμεθαμίνης

Η λευκοβορίνη χορηγείται συχνά για προστασία από την ανεπάρκεια φυλλικού

οξέος. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι, πόνος στο σημείο της ένεσης,

γαστρεντερικές ενοχλήσεις και καρδιακές αρρυθμίες. Η νεφρική και η ηπατική

λειτουργία θα πρέπει επίσης να εξετάζονται περιοδικά.

Χημειοθεραπεία της λαμβλίασης (γιαρδίασης)

Η Giardia lamblia είναι το συχνότερα ανευρισκόμενο εντερικό παράσιτο στις

ΗΠΑ. Ο βιολογικός του κύκλος έχει δύο μόνο στάδια, του διπύρηνου τροφοζωίτη με

4 μαστίγια και της ανθεκτικής στα φάρμακα κύστης με 4 πυρήνες. Η κατάποσή του,

συνήθως με μολυσμένο πόσιμο νερό, καταλήγει στη λοίμωξη. Οι τροφοζωίτες

παραμένουν στο λεπτό έντερο και διαιρούνται με διχοτόμηση, ενώ σχηματίζονται

κύστεις οι οποίες αποβάλλονται με τα κόπρανα.

Αν και κάποιες λοιμώξεις είναι ασυμπτωματικές, μπορεί να προκληθεί βαριά

διάρροια, η οποία αποτελεί σοβαρό κίνδυνο σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Η

θεραπεία εκλογής είναι η μετρονιδαζόλη.

241

Κεφάλαιο 35: Αντικαρκινικά Φάρμακα

Τα αντικαρκινικά φάρμακα συχνά αναφέρονται μετά τα αντιμικροβιακά σε

βιβλία φαρμακολογίας. Αυτό συμβαίνει γιατί τα φάρμακα, σε πολλές περιπτώσεις,

είναι παρόμοια. Το 25% των κατοίκων των Η.Π.Α. κάποια στιγμή στη ζωή τους

αναπτύσσουν καρκίνο (κάθε χρόνο γίνεται η διάγνωση σε ένα εκατομμύριο νέους

καρκινοπαθείς).

Οι στρατηγικές θεραπευτικής αγωγής μπορεί να περιλαμβάνουν χειρουργική

επέμβαση ή και τοπική ακτινοθεραπεία (< 1/4 του συνόλου των καρκινοπαθών).

Περίπου το 10% καρκινοπαθών θεραπεύονται ή ωφελούνται από την παρατεταμένη

ύφεση, ενώ στην πλειοψηφία των περιπτώσεων προκαλείται απλώς μια υποχώρηση

της νόσου και οι επιπλοκές ή η υποτροπή της νόσου μπορούν τελικά να οδηγήσουν

στο θάνατο.

Η ολική πενταετής επιβίωση των καρκινοπαθών είναι περίπου 40%, γεγονός

που κατατάσσει τον καρκίνο στη δεύτερη θέση των αιτίων θνησιμότητας μετά τις

καρδιαγγειακές παθήσεις.

ΚΥΤΟΤΟΞΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ - ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΜΠΟΔΙΖΟΥΝ ΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΑΝΤΙΓΡΑΦΗ

ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΑ - ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟΥ ΜΟΥΣΤΑΡΔΕΣ ΑΖΩΤΟΥ ΚΑΙ ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ

ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ - ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟΥ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΦΟΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ, ΠΟΥΡΙΝΙΚΩΝ

ΚΑΙ ΠΥΡΙΜΙΔΙΝΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ-ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟΥ ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ ΚΑΙ

ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ ΤΗΣ ΒΙΝΚΑ

ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ-ΒΕΛΤΙΩΣΗ ΤΗΣ ΕΙΔΙΚΟΤΗΤΑΣ

ΑΛΛΑ ΚΥΤΟΤΟΞΙΚΑ ΠΡΟΙΟΝΤΑ

ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ - ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΟΡΜΟΝΟΕΞΑΡΤΩΜΕΝΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ

ΔΙΑΦΟΡΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΙΝΑΣΗΣ - ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΟΥ ΙΜΑΤΙΝΙΜΠΗ ΚΑΙ ΓΕΦΙΤΙΝΙΜΠΗ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ – ΒΟΡΤΕΖΟΜΙΜΠΗ

Σχήμα 35.1 Συνοπτική παρουσίαση των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων.

Τα φάρμακα μπορούν να ταξινομηθούν σε δύο απλές κατηγορίες, τα

κυτταροτοξικά φάρμακα και τις ορμόνες. Όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες, τα

242

αντιβιοτικά, οι αντιμεταβολίτες και τα διάφορα φάρμακα είναι κυτταροτοξικά

φάρμακα, δηλαδή προκαλούν θανατηφόρα κυτταροτοξική βλάβη στα κύτταρα του

όγκου. Επομένως, όλη η ακόλουθη ορολογία και οι γενικές αρχές εφαρμόζονται στα

κυτταροτοξικά φάρμακα. Οι ορμονικοί παράγοντες χρησιμοποιούνται για όγκους

των ορμονικά ευαίσθητων ιστών, όπως το στήθος και ο προστάτης. Όπως πάντα

υπάρχουν κάποια φάρμακα που δεν μπορούν να ενταχθούν σε καμία από τις δύο

αυτές κατηγορίες.

ΟΡΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Η αντικαρκινική θεραπεία έχει ως στόχο τη θανάτωση των διαιρούμενων

κυττάρων. Υπάρχουν και φυσιολογικά κύτταρα του ξενιστή που επίσης διαιρούνται.

Οι επιδράσεις σε αυτά τα κύτταρα προκαλούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Τα

αντικαρκινικά φάρμακα δεν προσβάλλουν ειδικά μόνο τα νεοπλασματικά κύτταρα,

αλλά όλα γενικά τα κύτταρα που πολλαπλασιάζονται, τόσο τα φυσιολογικά όσο και

τα παθολογικά.

H καμπύλη δόσης-δράσης των αντικαρκινικών φαρμάκων, τόσο για τη

θεραπευτική, όσο και για την τοξική τους δράση, έχει απότομη κλίση, γι' αυτό, η

δοσολογία τους πρέπει να προσαρμόζεται στη φυσική κατάσταση του εκάστοτε

ασθενούς.

Στην αντικαρκινική θεραπεία, ο σκοπός είναι να θανατωθούν τα καρκινικά

κύτταρα χωρίς να υποστούν βλάβη τα φυσιολογικά κύτταρα. Αυτό είναι δύσκολο

διότι τα καρκινικά κύτταρα είναι και αυτά ανθρώπινα (ή του ξενιστή) κύτταρα. Τα

καρκινικά κύτταρα είναι βασικά ανθρώπινα κύτταρα που έχουν χάσει τον έλεγχο της

κυτταρικής διαίρεσης. Επομένως, η αντικαρκινική θεραπεία είναι, κατά ένα μεγάλο

μέρος, στοχευμένη στο να σκοτώνει διαιρούμενα κύτταρα. Όμως κύτταρα σε

συγκεκριμένα μέρη του σώματος, όπως στο επιθήλιο της γαστρεντερικής οδού,

στους θύλακες των τριχών και στο μυελό των οστών (ειδικά) διαιρούνται μόνιμα. Οι

επιδράσεις των αντικαρκινικών φαρμάκων σε αυτά τα κύτταρα προκαλούν

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σχήμα 35.2 Ο κυτταρικός κύκλος (όπου G0 στάδιο ηρεμίας του κυττάρου, G1 στάδιο σύνθεσης των

ενζύμων που απαιτούνται για τη σύνθεση του DNA και G2 στάδιο σύνθεσης των συστατικών που

243

απαιτούνται για τη μίτωση). Η σύνθεση του DNA γίνεται κατά τη διάρκεια της S φάσης (διπλασιασμός

DNA) και η ίδια η διαίρεση λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της Μ φάσης.

Σχήμα 35.3 Επίδραση της συγκέντρωσης ενός αντικαρκινικού φαρμάκου στον αριθμό των κυττάρων

που έχουν επιβιώσει, σε λογαριθμική κλίμακα. Αυτό σημαίνει ότι τα αντικαρκινικά φάρμακα

ακολουθούν κινητική πρώτης τάξης. Ένα σταθερό ποσοστό κυττάρων σκοτώνεται από την κάθε δόση

του φαρμάκου.

Τα αντικαρκινικά φάρμακα δρουν με κινητική πρώτης τάξεως. Αυτό σημαίνει

πως ένα σταθερό ποσοστό κυττάρων (π.χ. 50%) θανατώνονται με μια δόση. Αυτό

είναι αρκετά διαφορετικό από τη θανάτωση ενός σταθερού αριθμού κυττάρων. Αν

μια δόση του φαρμάκου σκοτώνει 50% των ογκοκυττάρων, τότε μια δεύτερη δόση

φαρμάκου θα σκοτώσει το 50% των ογκοκυττάρων που παρέμειναν. Αυτό έχει ως

αποτέλεσμα μια μείωση κατά 75% στον αριθμό των ογκοκυττάρων μετά από δύο

δόσεις του φαρμάκου. Αυτός ο τρόπος σκέψης πρέπει να σας θυμίζει πολύ τη

φαρμακοκινητική. Ο αριθμός των ογκοκυττάρων εκφράζεται συνήθως σε εκθετική

μορφή. Γι’ αυτό το λόγο η φάση καταστροφής ενός φαρμάκου περιγράφεται σε

μονάδες log. Το φάρμακο που μειώνει το φορτίο ογκοκυττάρων από 108 σε 105

κύτταρα λέγεται πως έχει καταφέρει «3 log kill».

Θεραπευτικά σχήματα και ο σχεδιασμός τους

- Σημαντικό είναι να κατανοηθεί η λογαριθμική φάση καταστροφής (log kill). Τα

αντικαρκινικά φάρμακα σκοτώνουν ένα σταθερό ποσοστό κυττάρων αντί για ένα

απόλυτο αριθμό.

244

- Φαρμακευτικά καταφύγια: Τα λευχαιμικά και τα άλλα νεοπλασματικά κύτταρα

βρίσκουν συχνά «άσυλο» σε ορισμένους ιστούς, όπως στο ΚΝΣ, στο οποίο ορισμένες

χημειοθεραπευτικές ουσίες και φάρμακα δεν μπορούν να εισέλθουν λόγω

περιορισμών στη μεταφορά τους και της έλλειψης ικανότητας τους να διεισδύσουν

σε ορισμένες περιοχές συμπαγών όγκων.

- Θεραπευτικά πρωτόκολλα: Η χορήγηση συνδυασμού χημειοθεραπευτικών είναι

αποτελεσματικότερη από την αγωγή με ένα μόνο φάρμακο.

Η ανθεκτικότητα στα αντικαρκινικά φάρμακα είναι ανάλογη της

ανθεκτικότητας στα αντιμικροβιακά. Τα καρκινικά κύτταρα ήδη περιέχουν μια

μετάλλαξη που τους επιτρέπει να αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα. Μπορούν να

μεταλλαχθούν με τέτοιο τρόπο έτσι ώστε να γίνουν ανθεκτικά και στα αντικαρκινικά

φάρμακα.

1. Συχνά χρησιμοποιούνται συνδυασμοί φαρμάκων στη θεραπεία του καρκίνου.

Συνδυασμοί φαρμάκων συχνά χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου.

Αυτό μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της ανθεκτικότητας στα φάρμακα. Επιπλέον,

τα συγχορηγούμενα φάρμακα συχνά στοχεύουν σε διαφορετικές φάσεις του

κυτταρικού κύκλου ή κάποιο από τα φάρμακα δρα ανεξάρτητα από τη φάση του

κυτταρικού κύκλου. Οι συνήθεις συνδυασμοί φαρμάκων αναφέρονται με

αρκτικόλεξα όπως MOPP, VAMP ή POMP, που προέρχονται από τα ονόματα των

μεμονωμένων φαρμάκων στο συνδυασμό. Δεν είναι απαραίτητο σε αυτό το σημείο

να μάθετε τους συνδυασμούς φαρμάκων.

2.Ιδιότητες συνδυασμών φαρμάκων:

- Επιτρέπουν τη μέγιστη δυνατή καταστροφή κυττάρων μέσα σε ανεκτά όρια

τοξικότητας

- Είναι αποτελεσματικοί εναντίον ενός ευρύτερου φάσματος κυτταρικών κλώνων

μέσα στον ετερογενή πληθυσμό του όγκου

- Επιβραδύνουν ή αποτρέπουν την εμφάνιση ανθεκτικών κυτταρικών κλώνων

3.Πρωτόκολλα θεραπείας:

Έχουν αναπτυχθεί πολλά πρωτόκολλα, ώστε να επιλέγεται κάθε φορά αυτό

που ανταποκρίνεται καλύτερα στις ανάγκες του ασθενούς. Αυτά συνήθως

αναφέρονται με αρτικόλεξα π.χ POMP που σημαίνει ότι το πρωτόκολλο αυτό

αποτελείται από πρεδνιζολόνη (Prednisone), βινκρισίνη (Oncovin), μεθοτρεξάτη

(Methotrexate) και μερκαπτοπουρίνη (Purinethol).

245

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ

Όπως ήδη αναφέρθηκε, οι ανεπιθύμητες ενέργειες αυτών των φαρμάκων

προέρχονται από τις επιδράσεις τους σε πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα στο σώμα. Θα

λάβουμε υπόψη την τοξικότητα αυτών των φαρμάκων ξεχωριστά, επειδή οι αρχές

πίσω από την τοξικότητα είναι πιο σημαντικές από το να απομνημονευθεί ποια

φάρμακα έχουν περισσότερη ή λιγότερη από μια συγκεκριμένη τοξικότητα.

Ανθεκτικότητα: ορισμένα νεοπλασματικά κύτταρα, όπως αυτά του μελανώματος,

έχουν έμφυτη ανθεκτικότητα προς τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα.

Πολυφαρμακευτική ανθεκτικότητα: οφείλεται στη σταδιακή επιλογή ενός γονιδίου

με ενισχυμένη έκφραση, το οποίο κωδικοποιεί μία διαμεμβρανική πρωτεΐνη και

στην άντληση και αποκομιδή του φαρμάκου εκτός του κυττάρου, που γίνεται με τη

βοήθεια της γλυκοπρωτείνης-Ρ και με κατανάλωση ΑΤΡ.

Τοξικότητα: η θεραπεία προσβάλλει και τα φυσιολογικά κύτταρα που

πολλαπλασιάζονται γρήγορα.

Συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες: σοβαροί έμετοι, στοματίτιδα και αλωπεκία, σε

μικρό ή μεγαλύτερο βαθμό, καταστολή του μυελού των οστών, καρδιοτοξικότητα (με

δοξορουβικίνη) και πνευμονική ίνωση (με μπλεομυκίνη).

Ελαχιστοποίηση ανεπιθύμητων ενεργειών: τοπική έγχυση στον όγκο, αφαίρεση

ποσότητας του μυελού των οστών και επανεμφύτευση, χορήγηση φυλλικού οξέος

για την αντιμετώπιση μεγαλοβλαστικής αναιμίας και διεγερτικού παράγοντα

ανάπτυξης ουδετερόφιλων για την ουδετεροπενία

Όγκοι που δημιουργεί η θεραπευτική αγωγή: επειδή τα περισσότερα

αντινεοπλασματικά φάρμακα είναι μεταλλαξιογόνα, είναι πιθανό να αναπτυχθούν

νεοπλάσματα (όπως λ.χ. οξεία μη λεμφοκυτταρική λευχαιμία) σε 10 ή και

περισσότερα χρόνια μετά την ίαση από τον αρχικό καρκίνο.

Η τοξικότητα στο μυελό των οστών προκαλείται από την καταστροφή των

πολλαπλασιαζόμενων βλαστοκυττάρων του αιμοποιητικού. Αυτό έχει ως

αποτέλεσμα μια μείωση σε όλα τα στοιχεία του αίματος, συμπεριλαμβανομένων

των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων.

Οι ασθενείς, που λαμβάνουν αντικαρκινικά φάρμακα, βρίσκονται σε αυξημένο

κίνδυνο ανάπτυξης απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων και αιμορραγία. Κι αυτό λόγω

της μείωσης των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Οι αυξητικοί

παράγοντες είναι τώρα διαθέσιμοι και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να

διεγείρουν την παραγωγή κυττάρων στο μυελό των οστών. Η φιλγραστίμη

(παράγοντας διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων) χρησιμοποιείται για να

246

επιταχύνει την ανάκτηση των ουδετερόφιλων και η σαργκραμοστίμη (παράγοντας

διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων) χρησιμοποιείται για να

επιταχύνει την αποκατάσταση του πληθυσμού του μυελού των οστών μετά από

χημειοθεραπεία, ακτινοβολία και μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών. Η

θρομβοποιητίνη και η ερυθροποιητίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να

διεγείρουν το σχηματισμό των αιμοπεταλίων και των ερυθρών αιμοσφαιρίων,

αντίστοιχα.

Η γαστρεντερική τοξικότητα λαμβάνει δύο μορφές, τη ναυτία και τον έμετο.

Σχεδόν όλα τα φάρμακα της καρκινικής χημειοθεραπείας προκαλούν ναυτία

και έμετο (φυσικά κάποια είναι χειρότερα από άλλα). Θεωρείται πως τα φάρμακα

διεγείρουν τη ζώνη ενεργοποίησης των χημειοϋποδοχέων στον εγκέφαλο, που

οδηγεί σε έμετο. Οι ανταγωνιστές σεροτονίνης (ειδικότερα της 5-ΗΤ3), όπως η

οντεσετρόνη, η ντολασετρόνη, η γρανισετρόνη και η παλονοσετρόνη έχουν

αποδειχθεί αποτελεσματικές στην πρόληψη της ναυτίας και του εμετού.

(Παρατηρήστε ότι όλα έχουν κατάληξη «-σετρόνη».) Ένας διαφορετικός τύπος

αντιεμετικού είναι o ανταγωνιστής των υποδοχέων νευροκινίνης 1 (NK1) της ουσίας

P, η απρεπιτάντη. Οι υποδοχείς της νευροκινίνης 1 υπάρχουν στο κέντρο του έμετου

στον προμήκη μυελό. Η προστασία ενάντια στον έμετο μπορεί να ενισχυθεί

χρησιμοποιώντας ανταγωνιστές και της 5-ΗΤ3 και της νευροκινίνης 1 σε συνδυασμό

με ένα γλυκοκορτικοειδές.

Η πιο προβλέψιμη επίδραση των αντικαρκινικών φαρμάκων είναι ο θάνατος

των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων στο βλεννογόνο της γαστρεντερικής οδού.

Επομένως, θα καταστραφεί το επιθήλιο της γαστρεντερικής οδού. Αυτό μπορεί να

οδηγήσει σε σχηματισμό έλκους οπουδήποτε στη γαστρεντερική οδό, δηλαδή στο

στόμα, στον οισοφάγο, στο στομάχι κ.ο.κ.

Τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα καταστρέφουν τους θύλακες των τριχών

και προκαλούν απώλεια μαλλιών.

Αυτό ισχύει ειδικότερα με την κυκλοφωσφαμίδη, τη δοξορουβικίνη, τη

βινκριστίνη, τη μεθοτρεξάτη και τη δακτυνομυκίνη.

Η νεφρική σωληναριακή βλάβη είναι η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια της

σισπλατίνης και της υψηλής δόσης μεθοτρεξάτης. Η κυκλοφωσφαμίδη μπορεί να

προκαλέσει αιμορραγική κυστίτιδα.

Η νεφρική βλάβη δεν είναι τόσο συχνή μετά από χρήση αντικαρκινικών

φαρμάκων, ωστόσο αποτελεί σημαντική ανεπιθύμητη ενέργεια μερικών φαρμάκων.

Για πολλά από τα φάρμακα, θα πρέπει να γίνεται επαρκής πρόσληψη υγρών.

247

Η καρδιοτοξικότητα έχει σχετιστεί με τη δοξορουβικίνη και τη δαουνορουβικίνη

(τις ανθρακυκλίνες).

Η καρδιοτοξικότητα είναι σχετικά σπάνια με τα αντικαρκινικά φάρμακα,

ωστόσο υπάρχουν δύο φάρμακα που ξεχωρίζουν σε αυτήν την κατηγορία, οι δυο «D-

ρουβικίνες».

Η μπλεομυκίνη μπορεί να προκαλέσει πνευμονική ίνωση, που μπορεί να είναι

μοιραία.

Η βινκριστίνη είναι γνωστή για την τοξικότητά της στο νευρικό σύστημα.

Η βινκριστίνη είναι το μόνο αντικαρκινικό φάρμακο που έχει μια δοσοεξαρτώμενη

νευροτοξικότητα.

ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες ασκούν την κυτταροτοξική τους δράση

προσθέτοντας μια αλκυλομάδα στο DNA.

Όλα αυτά τα φάρμακα εισάγουν αλκυλομάδες με ομοιοπολικούς δεσμούς σε

πυρηνόφιλα κέντρα. Υπάρχουν πολλά σημεία αλκυλίωσης, αλλά ο βαθμός της

αλκυλίωσης του δεοξυριβονουκλεικού οξέος (DNA) συσχετίζεται με την

κυτταροτοξικότητα των φαρμάκων. Αυτά τα φάρμακα δεν είναι εξειδικευμένα ως

προς τον κύκλο. Είναι επιρρεπή στην πρόκληση νέκρωσης και βλάβης του τοπικού

ιστού.

ΜΟΥΣΤΑΡΔΕΣ ΑΖΩΤΟΥ ΝΙΤΡΟΖΟΥΡΙΕΣ ΑΛΛΟΙ ΑΛΚΥΛΙΩΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΧΛΩΡΑΜΒΟΥΚΙΝΗ ΚΑΡΜΟΥΣΤΙΝΗ ΒΟΥΣΟΥΛΦΑΝΗ

ΚΥΚΛΟΦΩΣΦΑΜΙΔΗ ΙΟΜΟΥΣΤΙΝΗ ΚΑΡΒΟΠΛΑΤΙΝΗ

ΙΦΩΣΦΑΜΙΔΗ ΟΞΑΛΙΠΛΑΤΙΝΗ

ΜΕΧΛΩΡΑΙΘΑΜΙΝΗ ΔΑΚΑΡΒΑΖΙΝΗ

ΜΕΛΦΑΛΑΝΗ ΤΕΜΟΖΙΛΑΜΙΔΗ

ΘΕΙΟΤΕΠΑ

Πίνακας 35.1 Συνοπτική παρουσίαση των αλκυλιωτικών παραγόντων.

248

Οι νιτροζουρίες είναι εύκολο να αναγνωριστούν επειδή χαρακτηρίζονται από

την κατάληξη «-μυστίνη» στα ονόματά τους. Είναι λιποδιαλυτές και επομένως

περνούν στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των

εγκεφαλικών όγκων.

ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ

Οι αντιμεταβολίτες συναγωνίζονται σημεία πρόσδεσης πάνω σε ένζυμα ή

μπορούν να ενσωματωθούν στο DNA ή RNA. Είναι ιδιαίτερα χρήσιμοι αν

προσδεθούν σε ένα ένζυμο που έχει σημαντική επίδραση σε μονοπάτια που οδηγούν

στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό.

Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει τη διυδροφυλλική ρεδουκτάση (αναγωγάση).

Η μεθοτρεξάτη αναστέλλει την πρόσδεση του φυλλικού οξέος στο ένζυμο.

Επομένως, αναστέλλει τη σύνθεση DNA αναστέλλοντας τη σύνθεση θυμιδίνης. Η

κυτταρική πρόσληψη της μεθοτρεξάτης γίνεται με ενεργή μεταφορά με μεσολάβηση

φορέα. Η ανθεκτικότητα στη μεθοτρεξάτη υποθετικά προκαλείται από τη μειωμένη

μεταφορά μέσα στο κύτταρο. Αυτό μπορεί να ξεπεραστεί με χρήση μεγάλων δόσεων.

Το φυλλινικό ασβέστιο (calcium folinate) αποτελεί ενεργό μεταβολίτη του

φυλλινικού οξέος και απαραίτητο συνένζυμο για τη σύνθεση νουκλεϊκών οξέων κατά

την κυτταροτοξική θεραπεία. Το ασβέστιο χρησιμοποιείται συχνά για τον περιορισμό

της τοξικότητας και τη μείωση της δράσης των ανταγωνιστών φυλλικού οξεός, όπως

η μεθοτρεξάτη.

Το leucovorin είναι το όνομα του σκευάσματος που κυκλοφορεί και η δραστική

ουσία του είναι το φυλλινικό ασβέστιο.

Η μεθοτρεξάτη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ψωρίασης και της σοβαρής

ρευματοειδούς αρθρίτιδας, καθώς επίσης και μιας μεγάλης ποικιλίας καρκίνων.

Μπορεί να χορηγηθεί ενδοραχιαίως.

Τα υπόλοιπα φάρμακα σε αυτή την κατηγορία είναι ανάλογα των πουρινών ή

των πυριμιδινών. Ενσωματώνονται στο DNA κατά τη διάρκεια της κυτταρικής

διαίρεσης και παρεμποδίζουν τον περαιτέρω πολλαπλασιασμό του DNA. Έτσι, είναι

πιο αποτελεσματικά στα διαιρούμενα κύτταρα.

249

ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΟΥΡΙΝΗΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΠΥΡΙΜΙΔΙΝΗΣ

ΚΛΑΔΡΙΒΙΝΗ ΚΑΠΕΣΙΤΑΒΙΝΗ

ΦΛΟΥΔΑΡΑΒΙΝΗ ΚΥΤΑΡΑΒΙΝΗ

ΜΕΡΚΑΠΤΟΠΟΥΡΙΝΗ (6-MP) ΦΘΟΡΙΟΟΥΡΑΚΙΛΗ (5-FU)

ΠΕΝΤΟΣΤΑΤΙΝΗ ΓΕΜΣΙΤΑΒΙΝΗ

6-ΘΕΙΟΓΟΥΑΝΙΝΗ

Πίνακας 35.2 Σύνοψη των αντιμεταβολιτών.

Τα ανάλογα πουρινών και πυριμιδινών πρέπει να ενεργοποιηθούν, δηλαδή να

φωσφορυλιωθούν ώστε να γίνουν αποτελεσματικά.

ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΚΑΙ ΑΛΛΑ ΦΥΣΙΚΑ ΠΑΡΑΓΩΓΑ

ΑΝΘΡΑΚΥΚΛΙΝΕΣ ΑΛΚΑΛΟΕΙΔΗ ΤΗΣ ΒΙΝΚΑ

ΔΟΥΝΟΡΟΥΒΙΚΙΝΗ ΒΙΝΜΠΛΑΣΤΙΝΗ

ΕΠΙΡΟΥΒΙΚΙΝΗ ΒΙΝΚΡΙΣΤΙΝΗ

ΙΔΑΡΟΥΒΙΚΙΝΗ ΒΙΝΟΡΕΛΒΙΝΗ

ΑΛΛΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ ΑΛΛΑ ΦΥΣΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ

ΜΠΛΕΟΜΥΚΙΝΗ ΔΟΚΕΤΑΞΕΛΗ

ΔΑΚΤΥΝΟΜΥΚΙΝΗ (AKTINOMYKINH D) ΠΑΚΛΙΤΑΞΕΛΗ

ΜΙΤΟΜΥΚΙΝΗ (ΜΙΤΟΜΥΚΙΝΗ C) ΕΤΕΠΟΣΙΔΗ

ΠΛΙΚΑΜΥΚΙΝΗ (ΜΙΘΡΑΜΥΚΙΝΗ) ΤΕΝΙΠΟΣΙΔΗ

Πίνακας 35.3 Σύνοψη αντιβιοτικών και άλλων φυσικών παραγώγων.

Όλα τα αντιβιοτικά αποδιοργανώνουν τη λειτουργία του DNA.

Τα περισσότερα από αυτά τα φάρμακα προσδένονται με κάποιο τρόπο στο DNA. Τα

αντιβιοτικά χωρίζονται σε δύο κατηγορίες: τις ανθρακυκλίνες και τα υπόλοιπα.

250

Οι ανθρακυκλίνες έχουν καρδιοτοξικότητα.

Οι ανθρακυκλίνες ονομάζονται έτσι λόγω της δομής τους, ωστόσο η δομή δεν

είναι πρωτίστης σημασίας. Η καρδιοτοξικότητα είναι η πιο σημαντική πληροφορία

που πρέπει να γνωρίζουμε για τις «-ρουμπικίνες». Τα καρδιακά προβλήματα

συμπεριλαμβάνουν αρρυθμίες, μειωμένη λειτουργία, εκφύλιση των μυϊκών ινών και

εστιακή νέκρωση των μυικών κυττάρων. Θεωρείται πως με τη χορήγηση κάθε δόσης

εμφανίζεται κλινική καρδιακή βλάβη. Μελέτες έχουν δείξει ότι η βλάβη προκαλείται

από την παραγωγή ελεύθερων ριζών και τη λιπιδική υπεροξείδωση. Υπάρχει ένα

φάρμακο διαθέσιμο για να βοηθήσει στην προστασία του καρδιακού μυός από

αυτήν την τοξικότητα που προέρχεται από τις ανθρακυκλίνες, η δεξραζοξάνη

(dexrazoxane). Η δεξραζοξάνη δημιουργεί χηλικό σύμπλοκο με τον ενδοκυτταρικό

σίδηρο. Έτσι, ο σίδηρος δεν μπορεί να αντιδράσει με ανιόντα υπεροξειδίου και το

υπεροξείδιο του υδρογόνου να παράγει τις τοξικές ελεύθερες ρίζες.

Αντιβιοτικά με την κατάληξη «-μυκίνες»

Η μπλεομυκίνη μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα πνευμονική ίνωση. Δεν έχει

σημαντικές μυοκατασταλτικές επιδράσεις.

Η πλικαμυκίνη (μιθραμυκίνη) μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία (επικίνδυνη

για τη ζωή) υπερασβεστιαιμίας που σχετίζεται με κακοήθεια.

Η πλικαμυκίνη αναστέλλει την απορρόφηση των οστών από τους

οστεοβλάστες, μειώνοντας έτσι το ασβέστιο ορού.

Τα αλκαλοειδή της vinca (vincristine, vinblastine και vinorelbine) προσδένονται

στην τουμπουλίνη και διαταράσσουν τη διάταξη της ατράκτου κατά την κυτταρική

διαίρεση.

Αυτά τα τρία φάρμακα είναι τα πιο σημαντικά .

Για τη βινκριστίνη (vincristine), η νευρολογική τοξικότητα είναι δοσο-εξαρτώμενη.

Για τη βινμπλαστίνη (vinblastine) και τη βινορελμπίνη (vinorelbine), η τοξικότητα

του μυελού των οστών είναι δοσο-εξαρτώμενη.

Η πακλιταξέλη (paclitaxel) δρα εμποδίζοντας τον αποπολυμερισμό των

μικροσωληναρίων.

251

Η πακλιταξέλη απομονώνεται από το σπάνιο πουρνάρι του Ειρηνικού και οι

ποσότητες είναι πολύ περιορισμένες. Η δοσεταξέλη (docetaxel) συντίθεται από μια

πρόδρομη ένωση από Ευρωπαϊκό πουρναρόδεντρο.

Η ετεποσίδη (etoposide), η τενιποσίδη (teniposide), η ιρινοτεκάνη (irinotecan)

και η τοποτεκάνη (topotecan) είναι ημισυνθετικά προϊόντα που αναστέλλουν την

τοποϊσομεράση.

Η ιρινοτεκάνη αναστέλλει τη δράση της τοποϊσομεράσης ǀ και χρησιμοποιείται

ως φάρμακο πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του καρκινώματος του παχέος

εντέρου μαζί με την 5 φθοριοουρακίλη.

Η τοποτεκάνη χρησιμοποείται στο μεταστατικό καρκίνο των ωοθηκών όταν

αποτύχει η πρώτη θεραπεία, αλλά και στη θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκίνου

του πνεύμονα.

Η ετοποσίδη και η τενιποσίδη αναστέλλουν την τοποϊσομεράση ΙΙ. Η ετοποσίδη

χρησιμοποιείται στη θεραπεία του μικροκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονα

και σε συνδυασμό με μπλεομυκίνη και σισπλατίνη κατά του ανθεκτικού στη

θεραπεία καρκίνου των όρχεων, ενώ η τενιποσίδη χρησιμοποιείται ως φάρμακο

δεύτερης γραμμής στη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας. Η

ετοποσίδη χρησιμοποιείται είτε ενδοφλέβια, είτε από το στόμα, ενώ η τενιποσίδη

χορηγείται μόνο ενδοφλέβια.

ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Με σκοπό τη βελτίωση της εξειδίκευσης στη θεραπεία του καρκίνου, ένας

αριθμός αντισωμάτων έχουν αναπτυχθεί και στοχεύουν σε πρωτεΐνες που

εκφράζονται στα ογκοκύτταρα. Ένα δείγμα αυτών των αντισωμάτων παρουσιάζεται

- μαζί με τις πρωτεΐνες - στόχους για κάθε αντίσωμα.

ALEMTUZUMAB / ΑΛΕΜΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ - CD52

BΕVACIZUMAB / ΜΠΕΒΑΣΙΖΟΥΜΑΜΠΗ - ΑΓΓΕΙΑΚΟΣ ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ

CETUXIMAB / ΣΕΤΟΥΞΙΜΑΜΠΗ - EΠΙΔΕΡΜΙΚΟΣ ΑΥΞΗΤΙΚΟΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑΣ

GEMTUZUMAB OZOGAMICIN / ΟΖΟΓΑΜΥΚΙΝΙΚΗ ΓΕΜΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ - CD33

IBRITUMAB TIUXETAN LABELED WITH YTTRIUM 90 - CD20

TOSITUMOMAD LABELED WITH I-130 - CD20

TRASTUZUMAB / ΤΡΑΣΤΟΥΖΟΥΜΑΜΠΗ - HER2

Σχήμα 35.4 Συνοπτική παρουσίαση των αντισωμάτων.

252

Τα αντισώματα για το CD20 (αντιγόνο του Β-λεμφοκυττάρου) μπορεί να είναι

ραδιοεπισημασμένα με αποτέλεσμα να πλεονεκτούν έναντι των απλών

μονοκλωνικών αντισωμάτων CD20, έχουν διπλή δράση (μονοκλωνικό αντίσωμα και

ακτινοθεραπεία). Έτσι αποτελεί πρόσθετη εναλλακτική λύση για τα λεμφώματα από

Β κύτταρα. Το αντίσωμα μεταφέρει τη ραδιενέργεια στα ογκοκύτταρα για να αυξηθεί

η εξειδίκευση της ραδιενέργειας. Το ibritumomab tiuxetan είναι ένα συνδυαστικό

μόριο. Το αντίσωμα είναι το τμήμα του ibritumomab που συνδέεται με το χηλικό

παράγοντα tiuxetan. Ο χηλικός παράγοντας προσφέρει το σημείο πρόσδεσης για το

ραδιενεργό πρόσδεμα.

Η οζογαμυκίνη γεμτουζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα για το

αντιγόνο CD33, που εκφράζεται στην επιφάνεια των λευχαιμικών μυελοβλαστών και

των ανώριμων κυττάρων της μυελομονοκυτταρικής γραμμής, συζευγμένο με ένα

αντιογκολογικό αντιβιοτικό που ονομάζεται calicheamicin. H πρόσδεση του

αντισώματος στην επιφάνεια του κυττάρου ενεργοποιεί το συμπλόκο. Το τμήμα του

calicheamicin απελευθερώνεται και προσδένεται στο DNA προκαλώντας ένα

σπάσιμο του κλώνου. Έτσι, το αντίσωμα βελτιώνει τη στόχευση ενός κυτταροτοξικού

παράγοντα.

ΑΛΛΑ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Υπάρχουν πολλά άλλα αντικαρκινικά φάρμακα. Κάποια απ’αυτά περιστασιακά

κατατάσσονται ως αλκυλιωτικοί παράγοντες (προκαρβαζίνη). Η υδροξυουρία

αναστέλλει τη ριβονουκλεουτιδκή ρεδουκτάση. Η μιτοτάνη χρησιμοποιείται για τη

θεραπεία του αδενοκαρκίνωματος του φλοιού των επινεφριδίων.

ΟΡΜΟΝΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΑΡΩΜΑΤΑΣΗΣ

ΑΝΑΣΤΡΟΖΟΛΗ

ΕΞΕΜΕΣΤΑΝΗ

ΦΟΡΜΕΣΤΑΝΗ

ΛΕΤΡΟΖΟΛΗ

ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ/ΑΝΤΙΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

ΦΟΥΛΒΕΣΤΡΑΝΗ

ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ

ΤΟΡΕΜΙΦΑΙΝΗ

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΑΝΡΟΓΟΝΩΝ

ΔΙΚΑΛΟΥΤΑΜΙΔΗ

ΦΛΟΥΤΑΜΙΔΗ

ΝΙΤΟΥΛΑΜΙΔΗ

GnRH ΑΝΑΛΟΓΑ ΚΑΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΑΜΠΑΡΕΛΙΞΗ (ανταγωνιστής)

ΓΟΣΕΡΕΛΙΝΗ (ανάλογο)

ΛΕΥΡΟΛΙΔΗ (ανταγωνιστής)

ΤΡΙΠΤΟΡΕΛΙΝΗ

(ανάλογο)

253

Σχήμα 35.5 Συνοπτική παρουσίαση των ορμονικών παραγόντων.

Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορμονικά ευαίσθητων

όγκων, όπως οι όγκοι του μαστού, του προστάτη και της μήτρας. Οι ανεπιθύμητες

ενέργειες των φαρμάκων σχετίζονται με τις ορμονικές μεταβολές που επάγουν και

όχι με τις κυτταροτοξικές δράσεις. Ο στόχος είναι (1) να μειωθούν τα επίπεδα της

ορμόνης που διεγείρει την ανάπτυξη του όγκου ή (2) να παρεμποδίζουν τον

υποδοχέα για την ορμόνη.

Οι αναστολείς της αρωματάσης παρεμποδίζουν το σχηματισμό οιστρογόνων και

χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των οιστρογονο-εξαρτώμενων όγκων (καρκίνος

του μαστού) ανθεκτικών στην ταμοξιφαίνη.

To οιστρογόνο συντίθεται από πρόδρομες ενώσεις των ανδρογόνων από ένα

ένζυμο που ονομάζεται αρωματάση. Επομένως, η αναστολή αυτού του ενζύμου θα

μειώσει την παραγωγή οιστρογόνου. Η αναστροζόλη και η λετροζόλη είναι

συναγωνιστικοί αναστολείς της αρωματάσης. Δεν είναι «-αζόλες», που είναι

αντιμυκητιασικά φάρμακα, αλλά είναι «-οζόλες». Η εξεμεστάνη και η φορμεστάνη

(οι «μεστάνες») συνδέονται ομοιοπολικά με το ένζυμο.

Η ταμοξιφαίνη και η τορεμιφαίνη είναι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές του

υποδοχέα οιστρογόνου, που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου του

μαστού.

Εκτός από τους συναγωνιστικούς ανταγωνιστές του υποδοχέα οιστρογόνου, η

φουλβεστράνη επίσης λειτουργεί ως ανταγωνιστής του υποδοχέα οιστρογόνου,

ωστόσο, σε αντίθεση με την ταμοξιφαίνη, ρυθμίζει αρνητικά τον υποδοχέα

οιστρογόνου.

Οι «λουταμίδες» είναι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές της τεστοστερόνης που

χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη.

Τα ανάλογα αλλά και οι ανταγωνιστές της GnRH μειώνουν τα επίπεδα ορού του

οιστρογόνου και της τεστοστερόνης και χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του

ανδρογονο-εξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.

Ο υποθάλαμος φυσιολογικά απελευθερώνει GnRH με ένα παλμικό τρόπο. Η

συνεχής χορήγηση ενός αναλόγου της GnRH (μια από τις «ρελίνες») καταστέλλει την

απελευθέρωση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης

(FSH) και ως αποτέλεσμα, μειώνει τα επίπεδα οιστρογόνου και της τεστοστερόνης.

254

Μπορεί όμως να υπάρχει μια αρχική απότομη αύξηση στα επίπεδα ορμονών πριν τη

μείωση. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της GnRH θα έχουν την ίδια επίδραση,

αλλά θα προκαλέσουν μια άμεση μείωση στα επίπεδα ορμονών. Τα ανάλογα και οι

ανταγωνιστές της GnRH χρησιμοποιούνται στη θεραπεία του ανδρογονο-

εξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη.

ΔΙΑΦΟΡΟΙ ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Υπάρχει μια νέα κατηγορία αντικαρκινικών φαρμάκων που ονομάζονται

αναστολείς μεταγωγής σημάτων. Αυτά τα φάρμακα στοχεύουν τους κυτταρικούς

μηχανισμούς μεταγωγής σημάτων και όχι στον πολλαπλασιασμό του DNA ή της

κυτταρικής διαίρεσης. Για παράδειγμα, μία κατηγορία αυτών των φαρμάκων είναι οι

αναστολείς πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης. Δεδομένου ότι μεσολαβούν στην

κυτταρική ανάπτυξη, στη διαφοροποίηση και στο θάνατο, η δράση των πρωτεϊνικών

κινασών της τυροσίνης είναι πολύ στενά ρυθμιζόμενη. Οι υποδοχείς κινάσες

τυροσίνης συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με αυξητικούς παράγοντες.

Η γεφτινίμπη (gefitinib) και η ερλοτινίμπη (erlotinib) είναι αναστολείς της

πρωτεϊνικής κινάσης της τυροσίνης που συνδέονται με τον υποδοχέα του

επιδερμικού αυξητικού παράγοντα.

Η γεφτινίμπη προσδένεται αναστρέψιμα στo σημείο τριφωσφορικής

αδενοσίνης (ATP) στην κινάση και παρεμποδίζει πλήρως τη φωσφορυλίωση. Αυτό

παρεμποδίζει όλη την επακόλουθη σηματοδότηση από τον υποδοχέα.

Η ιματινίμπη (imatinib) αναστέλλει την BCR-Ab1 κινάση της τυροσίνης που

απαντώνται στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML).

Σε κάποιους ασθενείς με CML, μια χρωμοσωμική μετάθεση (χρωμόσωμα

Philadelphia) έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό μιας πρωτεϊνικής κινάσης της

τυροσίνης, που το κύτταρο δεν μπορεί να ρυθμίσει. Η ιματινίμπη προσδένεται στο

σημείο ATP στη νεοσχηματισμένη κινάση και μπορεί να σταματήσει την ανάπτυξη

των κυττάρων που περιέχουν αυτήν τη μη φυσιολογική κινάση. Τα φυσιολογικά

κύτταρα δεν επηρεάζονται. Επίσης, χρησιμοποιείται ενάντια σε όγκους του

γαστρεντερικού συστήματος.

Η βορτεζομίμπη (bortezomib) είναι ένας αναστολέας πρωτεοσωματίου. Το

πρωτεοσωμάτιο είναι ένα μεγάλο συγκρότημα πρωτεϊνών, που είναι υπεύθυνο για

τη ρύθμιση της πρωτεϊνικής έκφρασης και την αποικοδόμηση των κατεστραμμένων

ή χρησιμοποιημένων πρωτεϊνών στο κύτταρο. Επίσης, ρυθμίζει την έκφραση των

πρωτεϊνών του κυτταρικού κύκλου. Ευτυχώς, τα κακοήθη κύτταρα είναι πιο

255

ευαίσθητα στην αναστολή της λειτουργίας του πρωτεασματίου από τα φυσιολογικά

κύτταρα.

Τα ρετινοειδή διεγείρουν την ανάπτυξη των φυσιολογικών προγονικών μυελοειδών ή ερυθροειδών κυττάρων και μπορούν να προκαλέσουν διαφοροποίηση των μυελοειδών λευχαιμικών κυττάρων. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το all-trans ρετινοϊκό οξύ (τρετινοΐνη) προκαλεί πλήρη, αν και παροδική, ύφεση επάγοντας τη διαφοροποίηση των λευχαιμικών κυττάρων.

Στα σύμπλοκα λευκόχρυσου περιλαμβάνεται η σιπλατίνη, η οποία

χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία συμπαγών όγκων και η καρβοπλατίνη, η

οποία χρησιμοποιείται όταν οι ασθενείς δεν μπορούν να ενυδατωθούν εντατικά

όπως απαιτείται (π.χ. σε νεφροπαθείς).

Η προκαρβαζίνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία της νόσου του Hodgkin ως

συστατικό του σχήματος «MOPP» καθώς και άλλων καρκίνων. Η L - ασπαραγινάση

χρησιμοποιείται στη θεραπεία της οξείας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας των παιδιών,

σε συνδυασμό με βινκριστίνη και πρεδνιζόνη.

Ιντερφερόνες

Η α2(Α) ιντερφερόνη χρησιμοποιείται σήμερα για την αντιμετώπιση της

λευχαιμίας από τριχωτά κύτταρα (> 90% των ασθενών που θεραπεύονται με α

ιντερφερόνη, εμφανίζουν άρση της κυτταροπενίας και ελάττωση της επίπτωσης

σοβαρών λοιμώξεων και της ανάγκης για μεταγγίσεις). Άλλες ιντερφερόνες

δοκιμάζονται στη θεραπεία διαφόρων όγκων (π.χ. το μελάνωμα και το πολλαπλό

μυέλωμα).

256

Κεφάλαιο 36: Ανοσοκατασταλτικά

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Η ανοσοφαρμακολογία είναι η μελέτη της χρήσης των φαρμάκων για τη

ρύθμιση της ανοσοαπόκρισης. Η κύρια εφαρμογή αυτού του τομέα στην κλινική

ιατρική είναι η χρήση σε φάρμακα που καταστέλλουν την ανοσοαπόκριση. Αυτά τα

φάρμακα χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση αυτοάνοσων νοσημάτων (βαρειά

μυασθένεια και ρευματοειδής αρθρίτιδα) και στη μεταμόσχευση οργάνων.

Εφαρμόζεται συνδυασμός φαρμάκων σε μικρές δόσεις λόγω της έντονης τοξικότητάς

τους και μπορούν να κατηγοριοποιηθούν ανάλογα με τον μηχανισμό δράσης τους:

1. Ορισμένα παρεμβαίνουν στην παραγωγή ή στη δράση των κυτταροκινών.

2. Άλλα διαταράσσουν τον κυτταρικό μεταβολισμό αναστέλλοντας τον

πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων.

3. Μονοκλωνικά ή πολυκλωνικά αντισώματα αναστέλλουν μόρια της επιφάνειας

των Τ- κύτταρων.

ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΑΛΣΙΝΕΥΡΙΝΗΣ ΑΝΤΙΜΕΤΑΒΟΛΙΤΕΣ

ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ

ΤΑΚΡΟΛΙΜΗ

ΣΙΡΟΛΙΜΗ

ΕΒΕΡΟΛΙΜΗ

ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΜΗ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ

ΝΟΥΚΛΕΟΤΙΔΙΩΝ

ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

ΜΥΚΟΦΑΙΝΟΛΑΤΗ ΜΟΦΕΤΙΛ (2-ΜΟΡΦΟΛΙΝΟΑΙΘΥΛΙΚΟΣ ΕΣΤΕΡΑΣ

ΤΟΥ MPA)

ΜΟΥΡΟΜΟΜΑΜΠΗ (ANTI-CD3)

ΔΑΚΛΙΖΟΥΜΑΜΠΗ, ΒΑΣΙΛΙΞΙΜΑΜΠΗ (ANTI-CD25)

Σχήμα 36.1 Σύνοψη ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΚΑΛΣΙΝΕΥΡΙΝΗΣ

Η κυκλοσπορίνη αναστέλλει τα αντισωμάτα και την κυτταρική ανοσία και είναι το

φάρμακο εκλογής για την πρόληψη της απόρριψης μοσχεύματος.

257

Η κυκλοσπορίνη προσδένεται στην κυκλοφιλίνη (μια ενδοκυττάρια πρωτεΐνη

της οικογένειας των ανοσοφιλινών (immunophilin), ενώ η εβερολίμη (παράγωγο της

σιρολίμης), η σιρολίμη και η τακρολίμη προσδένονται σε μια πρωτεΐνη που

ονομάζεται FKBP12, άλλη μία ανοσοφιλίνη. Για όλα αυτά τα φάρμακα το σύμπλοκο

φαρμάκου-πρωτεΐνης στη συνέχεια αναστέλλει τη φωσφατάση της καλσινευρίνης

και την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Η νεφροτοξικότητα είναι η κύρια

ανεπιθύμητη ενέργεια της κυκλοσπορίνης.

ΜΥΚΟΦΑΙΝΟΛΑΤΗ ΜΟΦΕΤΙΛ (2-ΜΟΡΦΟΛΙΝΟΑΙΘΥΛΙΚΟΣ ΕΣΤΕΡΑΣ ΤΟΥ MPA) ΚΑΙ ΑΖΑΘΕΙΟΠΡΙΝΗ

Η μυκοφαινολάτη μοφετίλ χορηγείται ως προφάρμακο που ενεργοποιείται σε

μυκοφαινολικό οξύ- την ενεργή ουσία. Είναι πολύ εκλεκτικός αναστολέας ενός

σημαντικού ενζύμου στη de novo σύνθεση γουανοσίνης. Τα πολλαπλασιαζόμενα

λεμφοκύτταρα εξαρτώνται από το de novo μονοπάτι για τη βιοσύνθεση πουρινών.

Ως εστέρας υδρολύεται στο γαστρεντερικό σωλήνα προς μυκοφαινολικό οξύ, το

οποίο είναι ένας πολύ εξειδικευμένος, ισχυρός, μη συναγωνιστικός αναστολέας της

αφυδρογονάσης της μονοφωσφορικής ινοσιτόλης, που εμποδίζει τη de novo

σύνθεση φωσφορικής ινοσιτόλης.

Η αζαθειοπρίνη θεωρείται πως είναι ανοσοκατασταλτική παρεμβαίνοντας

στην σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA).

ΜΟΝΟΚΛΩΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ

Η μουρομονάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ποντικιού που προσδένεται

στο πρωτεϊνικό σύμπλοκο CD3 στα Τ λεμφοκύτταρα, παρεμποδίζοντας την

αναγνώριση των αντιγόνων. Όταν συνδέεται με τη γλυκοπρωτεΐνη CD3 προκαλεί

διαταραχή της λειτουργίας των Τ λεμφοκυττάρων γιατί εμποδίζει την σύνδεση και

αναγνώριση των αντιγόνων.

Περιορίζεται η συμμετοχή των Τ λεμφοκυττάρων στην ανοσολογική απόκριση

και μειώνεται ο αριθμός τους στην κυκλοφορία. Η μουρομονάμπη έχει ένδειξη στην

αντιμετώπιση της οξείας απόρριψης νεφρικού μοσχεύματος, καθώς και στην

ανθεκτική στα κορτικοειδή οξεία απόρριψη μεταμοσχευμένης καρδιάς ή ήπατος. Με

τη χορήγηση της πρώτης δόσης μπορεί να υπάρξουν ανεπιθύμητες ενέργειες (από

μία ήπια γριπώδης συνδρομή έως μία απειλητική για τη ζωή αντίδραση με

καταπληξία) οφειλόμενες στην απελευθέρωση κυτοκινών.

Η βασιλιξιμάμπη και η δακλιζουμάμπη παρεμποδίζουν τη διαμεσολαβούμενη

από την ιντερλευκίνη 2 (IL-2) ενεργοποίηση των Τ λεμφοκυττάρων με την πρόσδεσή

τους στη CD5, που είναι η α αλυσίδα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης-2. Η

βασιλιξιμάμπη αποτελείται από 25% προέλευσης ποντικού και 75% ανθρώπινης

πρωτεΐνης, ενώ η δακλιζουμάμπη είναι κατά 90% ανθρωπινή πρωτεΐνη.

258

Χορηγούνται ενδοφλέβια και ο χρόνος ημιζωής τους στο πλάσμα είναι 20 μέρες για

την δακλιζουμπάμη και 7 ημέρες για την βασιλιξιμάντη.

Ανεπιθύμητες δράσεις: γενικά είναι ήπιες με κύρια την τοξικότητα στο

γαστρεντερικό.

Τα γλυκοκορτικοειδή ήταν οι πρώτες φαρμακολογικές ουσίες που

χρησιμοποιήθηκαν ως ανοσοκατασταλτικά τόσο στις μεταμοσχεύσεις όσο και σε

διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα. Επίσης, αποτελούν βασική θεραπεία σε περιπτώσεις

απόρριψης του μοσχεύματος.

Χρησιμοποιούνται για να καταστείλουν την οξεία απόρριψη των συμπαγών

αλλομοσχευμάτων και στη χρόνια νόσο μοσχεύματος κατά λήπτη και σε αυτοάνοσες

καταστάσεις, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η κροταφική αρθρίτιδα

και το άσθμα.

ΜΕΡΟΣ VI: Φάρμακα που επιδρούν σε άλλα οργανικά συστήματα

Κεφάλαιο 37: Αδρενοκορτικοστεροειδή

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Ο όρος στεροειδές σχετίζεται με τη βασική χημική δομή αυτής της σειράς

ενώσεων.

Σχήμα 37.1 Κύρια δομή στεροειδών και δύο παραδείγματα των αδρενοκορτικοειδών ορμονών.

Οι στεροειδείς ενώσεις που παράγονται από το φλοιό των επινεφριδίων

ονομάζονται αδρενοκορτικοειδείς ορμόνες και χωρίζονται σε δύο μεγάλες

κατηγορίες, τα γλυκοκορτικοειδή, που συμβάλλουν στο μεταβολισμό και στα

αλατοκορτικοειδή που συμβάλλουν στη ρύθμιση των ηλεκτρολυτών. Φυσικά κάθε

ένωση έχει επίδραση και στο μεταβολισμό και στην ηλεκτρολυτική ισορροπία, αλλά

η μία επίδραση είναι συνήθως πιο δραστική από την άλλη.

260

ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΙΣΟΔΥΝΑΜΙΑ ΣΤΗ ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

ΔΕΞΑΜΕΘΑΖΟΝΗ

ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ

ΒΗΤΑΜΕΘΑΖΟΝΗ

ΜΕΘΥΛΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ

ΠΡΕΔΝΙΖΟΛΟΝΗ

ΤΡΙΑΜΣΙΝΟΛΟΝΗ

ΦΛΟΥΤΙΚΑΖΟΝΗ

ΚΟΡΤΙΖΟΝΗ

ΥΔΡΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ (ΚΟΡΤΙΖΟΛΗ)

ΦΛΟΥΔΡΟΚΟΡΤΙΖΟΝΗ

Σχήμα 37.2 Συνοπτική παρουσίαση των αδρενοκορτικοστεροειδών.

Η υδροκορτιζόνη (κορτιζόλη) είναι το βασικό γλυκορτικοστεροειδές που

παράγεται από το φλοιό των επινεφριδίων.

Η υδροκορτιζόνη και η κορτιζόνη, είναι τα μόνα δύο φάρμακα που έχουν

ισότιμες δράσεις στο μεταβολισμό (γλυκοκορτικοειδή) και στη ρύθμιση των

ηλεκτρολυτών.

Η αλδοστερόνη είναι το βασικό αλατοκορτικοειδές που παράγεται από το φλοιό

των επινεφριδίων.

Ειναι χρήσιμο σε αυτό το σημείο να γίνει μια ανασκόπηση της ανατομίας και

της φυσιολογίας του επινεφριδίου, με ιδιαίτερη έμφαση στο φλοιό των

επινεφριδίων. Ο μυελός των επινεφριδίων παράγει επινεφρίνη και νορεπινεφρίνη.

Μέσα στο φλοιό των επινεφριδίων, υπάρχουν τρεις στοιβάδες. Η σπειροειδής

(εξωτερική) ζώνη, η οποία παράγει τις ενώσεις που ελέγχουν την ηλεκτρολυτική

ισορροπία, όπως η αλδοστερόνη. Η στηλιδωτή (μεσαία) ζώνη παράγει τις ενώσεις

που ρυθμίζουν το μεταβολισμό, όπως η υδροκορτιζόνη. Η δικτυωτή (εσωτερική)

ζώνη παράγει τις ορμόνες φύλου. Η υποφυσιακή ορμόνη, η φλοιοεπινεφριδιοτρόπος

ή κορτικοτρόπος ορμόνη (adrenocorticotropic hormone, ACTH), ελέγχει την έκκριση

κυρίως στις δύο εσωτερικές στοιβάδες. Η παραγωγή αλατοκορτικοειδών ελέγχεται

κυρίως από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης.

261

Σχήμα 37.3 Σχηματική αναπαράσταση των στοιβάδων του φλοιού των επινεφριδίων και των ορμονών

που παράγονται από την καθεμιά.

Οι φαρμακολογικές δράσεις των στεροειδών είναι μια προέκταση των

φυσιολογικών τους δράσεων.

Όλα τα στεροειδή (και τα στεροειδή φύλου) συνδέονται με ενδοκυττάριους

υποδοχείς στους ιστούς-στόχους.

Μετά την είσοδό τους στο κύτταρο και την πρόσδεσή τους στον υποδοχέα, το

σύμπλοκο υποδοχέα-ορμόνης μεταφέρεται στον πυρήνα όπου δρα ως μεταγραφικός

παράγοντας για συγκεκριμένα γονίδια. Οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών και των

αλατοκορτικοειδών θα επανεξεταστούν ξεχωριστά.

ΓΛΥΚΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Οι υποδοχείς των γλυκοκορτικοειδών βρίσκονται πρακτικά σε κάθε κύτταρο

του σώματος.

Τα γλυκοκορτικοειδή προάγουν τον καταβολισμό των πρωτεϊνών και της

γλυκονεογένεσης.

Τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν το σχηματισμό γλυκόζης και προκαλούν τη

διάσπαση των πρωτεϊνών σε αμινοξέα με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων

262

γλυκογόνου στο ήπαρ, των επιπέδων της γλυκόζης αίματος σε περίοδο νηστείας και

του αζώτου στα ούρα.

Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν τις φλεγμονώδεις και ανοσολογικές

αποκρίσεις. Αυτή είναι η βάση της θεραπευτικής τους χρήσης και ο λόγος που οι

ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν γλυκοκορτικοειδή είναι επιρρεπείς σε λοιμώξεις.

Τα γλυκοκορτικοειδή χρησιμοποιούνται για θεραπεία αποκατάστασης σε

ασθενείς με δυσλειτουργία του επινεφριδίου. Ωστόσο, η πιο σημαντική χρήση των

γλυκοκορτικοειδών είναι να μειώσουν τη φλεγμονή ή να παρεμποδίσουν τις

ανοσολογικές και αλλεργικές αποκρίσεις. Όλα τα στάδια στη φλεγμονώδη

διαδικασία παρεμποδίζονται.

Οι επιπλοκές της θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή εμφανίζονται σε όλα τα

οργανικά συστήματα.

Επειδή τα γλυκοκορτικοειδή επιδρούν σχεδόν σε κάθε κύτταρο στο σώμα, οι

ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να εμφανιστούν από σχεδόν κάθε κύτταρο του

σώματος. Η βραχεία χρήση τους (για παράδειγμα σε ασθματική κατάσταση) είναι

γενικά ασφαλής, ενώ η μακροχρόνια χρήση προκαλεί προβλήματα.

Μια πιθανόν σοβαρή επιπλοκή της μακροχρόνιας χρήσης είναι η οστεοπόρωση.

Τα γλυκοκορτικοειδή επιδρούν στο μεταβολισμό των οστών με διάφορους

τρόπους. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η απώλεια οστικής μάζας. Σε μακροχρόνια

θεραπεία, συμβαίνει και ανακατανομή του λίπους, που έχει ως αποτέλεσμα την

κεντρική παχυσαρκία, τη συγκέντρωση λίπους στο πρόσωπο («πανσεληνοειδές

προσωπείο») και τον τράχηλο («καμπούρα βουβάλου»). Επιπλέον, διεγείρουν τον

καταβολισμό των πρωτεϊνών με αποτέλεσμα την καθυστερημένη επούλωση πληγών.

ΑΛΑΤΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ

Τα αλατοκορτικοειδή συμμετέχουν στην ισορροπία άλατος και νερού.

Τα αλατοκορτικοειδή αυξάνουν το ρυθμό επαναρρόφησης του νατρίου, των

διττανθρακικών και του νερού και της απέκκρισης του καλίου. Αυτές οι δράσεις

βοηθούν τη διατήρηση φυσιολογικών συγκεντρώσεων νατρίου και καλίου στον ορό.

263

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΑΔΡΕΝΟΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΩΝ

Αυτή η κατηγορία φαρμάκων χρησιμοποιείται κλινικά για να θεραπευθεί η

υπερπαραγωγή γλυκοκορτικοειδών που εμφανίζεται σε κάποιες ασθένειες

(σύνδρομο Cushing, καρκίνωμα του επινεφριδίου και άλλα).

Η μετυραπόνη και η αμινογλουτεθιμίδη αναστέλλουν τη σύνθεση των

αδρενοκορτικοειδών. Αυτά τα φάρμακα αναστέλλουν τη μετατροπή της

χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη από ένα ένζυμο που ονομάζεται 11-β-υδροξυλάση

(περιοριστικό βήμα στη σύνθεση στεροειδών). Η κετοκοναζόλη, ένας

αντιμυκητιασικός παράγοντας, και η σπιρονολακτόνη, ένας ανταγωνιστής της

αλδοστερόνης, επίσης αναστέλλουν τη σύνθεση των ορμονών του επινεφριδίου.

Η μετυραπόνη χρησιμοποιείται στη θεραπεία του συνδρόμου Cushing, στον

έλεγχο της επινεφριδικής λειτουργίας (παρεμβαίνοντας στη σύνθεση των

κοτρικοστεροειδών αναστέλλοντας το τελικό στάδιο της σύνθεσης των

γλυκοκορτικοειδών). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την κατακράτηση

αλάτων και ύδατος, την υπερτρίχωση, την παροδική ζάλη και τις γαστρεντερικές

διαταραχές.

Η αμινογλουτεθιμίδη αναστέλλει τη μετατροπή της χοληστερόλης σε

πρεγνενολόνη, οπότε μειώνεται η σύνθεση των ορμονικά δραστικών στεροειδών και

χρησιμοποιείται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού (σε συνδυασμό με

δεξαμεθαζόλη) μειώνοντας την παραγωγή ανδρογόνων και οιστρογόνων και στην

αντιμετώπιση των κακοήθων όγκων του φλοιού των επινεφριδίων.

Η κετοκοναζόλη είναι αντιμυκητιασικό φάρμακο που αναστέλλει σύνθεση

όλων των γοναδικών και επινεφριδικών στεροειδών ορμονών και χρησιμοποιείται

για τη θεραπεία των ασθενών με σύνδρομο Cushing.

Η τριλοστάνη αναστέλλει αναστρέψιμα την 3-β- υδροξυστεροειδική

αφυδρογονάση και επηρεάζει τη σύνθεση της αλδοστερόνης, της κορτιζόλης και των

γοναδικών ορμονών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γαστρεντερικές.

Η μιφεπριστόνη είναι ανταγωνιστής των γλυκοκορτικοειδών και

αντιπρογεσταγόνο. Η χρήση της περιορίζεται στην αντιμετώπιση μη χειρουργικών

ασθενών με σύνδρομο έκτοπης παραγωγής ACTH.

Η σπιρονολακτόνη αναστέλλει την επαναρρόφηση νατρίου από το νεφρό και

ανταγωνίζεται τη σύνθεση αλδοστερόνης και τεστοστερόνης. Είναι αποτελεσματική

για τον υπεραλδοστερονισμό και χρησιμοποιείται στη θεραπεία υπερτρίχωσης σε

γυναίκες.

Η επλερόνη δρα ως ανταγωνιστής της αλδοστερόνης και έχει εγκριθεί ως

αντιυπερτασικό.

264

Κεφάλαιο 38: Στεροειδή φύλου

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Οι ορμόνες φύλου παράγονται από τις γονάδες και την εσωτερική στιβάδα του

φλοιού των επινεφριδίων. Είναι απαραίτητες για τη σύλληψη, την ωρίμαση του

εμβρύου και την ανάπτυξη των πρωτογενών και δευτερογενών χαρακτηριστικών του

φύλου κατά την εφηβεία.

Θεραπευτική χρήση: θεραπεία υποκατάστασης στην αντισύλληψη, στην

οστεοπόρωση και στην αντιμετώπιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων.

Συντίθενται από ένα πρόδρομο μόριο, τη χοληστερόλη.

Η σύνθεση και η απελευθέρωση των ορμονών ελέγχεται από τον πρόσθιο

λοβό της υπόφυσης (ωχρινοτρόπος ορμόνη [LH] και ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη [FSH])

και τον υποθάλαμο (εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών [GnRH]). Επομένως, σε

αυτό το κεφάλαιο θα συμπεριληφθούν και τα στεροειδή φύλου, αλλά και οι

αγωνιστές και οι ανταγωνιστές της GnRH.

Σχήμα 38.1 Σύνοψη των ορμονών φύλου.

265

ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ ΑΝΤΙΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

ΔΙΑΙΘΥΛΟΣΤΙΛΒΕΣΤΡΟΛΗ

ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ

ΟΙΣΤΡΟΝΗ

ΑΙΘΥΝΥΛ-ΟΙΣΤΡΑΔΙΟΛΗ

ΜΕΣΤΡΑΝΟΛΗ

ΚΙΝΕΣΤΡΟΛΗ

ΚΛΟΜΙΦΑΙΝΗ

ΤΑΜΟΞΙΦΑΙΝΗ

ΡΑΛΟΞΙΦΑΙΝΗ

ΤΟΡΕΜΙΦΑΙΝΗ

ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ ΑΝΤΙΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ

ΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ

ΥΔΡΟΞΥΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ

ΛΕΒΟΝΟΡΓΕΣΤΡΕΛΗ

ΜΕΔΡΟΞΥΠΡΟΓΕΣΤΕΡΟΝΗ

ΜΕΓΕΣΤΡΟΛΗ

ΝΟΡΕΘΙΝΔΡΟΝΗ

ΝΟΡΓΕΣΤΡΕΛΗ

ΜΙΦΕΠΡΙΣΤΟΝΗ

ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ ΑΝΤΙΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

ΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ

ΦΛΟΥΟΞΥΜΕΣΤΕΡΟΝΗ

ΜΕΘΥΛΤΕΣΤΟΣΤΕΡΟΝΗ

ΤΕΣΤΟΛΑΚΤΟΝΗ

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ Της 5 α-ΡΕΔΟΥΚΤΑΣΗΣ

ΦΙΝΑΣΤΕΡΙΔΗ

ΔΟΥΤΑΣΤΕΡΙΔΗ

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΦΛΟΥΤΑΜΙΔΗ

ΝΙΛΟΥΤΑΜΙΔΗ

ΟΞΙΚΗ ΚΥΠΡΟΤΕΡΟΝΗ

Σχήμα 38.2 Συνοπτική παρουσίαση των φυλετικών ορμονών.

Τα ανδρογόνα που είναι καταγεγραμμένα εδώ είναι μόνο τα ανδρογονικά

στεροειδή. Δεν συμπεριλαμβάνονται οι παράγοντες που χρησιμοποιούνται

πρωτίστως ως αναβολικοί παράγοντες.

266

Όπως και με τα γλυκοκορτικοειδή, τα φυλετικά στεροειδή προσδένονται σε

συγκεκριμένους ενδοκυττάριους υποδοχείς που είναι πυρηνικοί μεταγραφικοί

παράγοντες.

Σχήμα 38.3 Ρύθμιση της έκρισης ορμονών φύλου. Υπάρχουν αρνητικές και θετικές

ανατροφοδοτήσεις. Η GnRΗ είναι ο εκλυτικός παράγοντας γοναδοτροπίνης. Ονομάζεται και LH-RH.

267

ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

Τα σημαντικότερα οιστρογόνα που παράγονται στο σώμα είναι η οιστραδιόλη,

η οιστρόνη και η οιστριόλη. Η ωοθήκη είναι η κύρια πηγή οιστραδιόλης. Η οιστρόνη

και η οιστριόλη είναι μεταβολίτες της οιστραδιόλης που δημιουργούνται στο ήπαρ.

Τα συνθετικά οιστρογόνα (αιθύλ-οιστραδιόλη) υπόκεινται σε μικρότερο

μεταβολισμό πρώτης διόδου και είναι πιο αποτελεσματικά όταν χορηγούνται από το

στόμα σε μικρότερες δόσεις.

Τα οιστρογόνα αποσυνδέονται από την αλβουμίνη και την σφαιρίνη στο

πλάσμα και συνδέονται με ειδικούς πυρηνικούς πρωτεϊνικούς υποδοχείς του

κυτταροπλάσματος, το σύμπλεγμα των οποίων εισέρχεται στον πυρήνα και

πυροδοτεί σύνθεση της ορμόνης RNA, με αποτέλεσμα τη σύνθεση ειδικών

πρωτεϊνών.

Τα φυσικά οιστρογόνα απορροφώνται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα,

το δέρμα, τους βλεννογόνους και ενδομυϊκά και μεταβολίζονται γρήγορα με

χορήγηση από το στόμα, ενώ τα συνθετικά οιστρογόνα απορροφώνται καλά από το

δέρμα, τους βλεννογόνους και όταν χορηγούνται από το στόμα, μεταβολίζονται

αργά και αποθηκεύονται στο λιπώδη ιστό από τον οποίο απελευθερώνονται

βραδέως (επειδή είναι λιποδιαλυτά).

Η πιο συνηθισμένη χρήση των οιστρογόνων είναι τα per os αντισυλληπτικά.

Η θεραπεία με οιστρογόνα σε συνδυασμό με προγεσταγόνα χρησιμοποιείται

για την παρεμπόδιση της ωορρηξίας και την πρόληψη της εγκυμοσύνης. Στις

εμμηνοπαυσιακές γυναίκες, τα οιστρογόνα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να

μειώσουν τα συμπτώματα της εμμηνόπαυσης αλλά και την οστεοπόρωση. Η

θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης μπορεί να επιβραδύνει την απώλεια οστικής

μάζας, αλλά δεν μπορεί να αντιστρέψει τις ήδη υπάρχουσες ελλείψεις, ωστόσο,

υπάρχουν στοιχεία σύμφωνα με τα οποία οι κίνδυνοι της θεραπείας υποκατάστασης

οιστρογόνων μπορεί να υπερτερούν των οφελών της.

Οι πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες των οιστρογόνων είναι η ναυτία και

ο έμετος.

Τα οιστρογόνα μπορούν επίσης να προκαλέσουν ευαισθησία των μαστών,

ενδομητριακή υπερπλασία, υπερμελάγχρωση, οίδημα (κατακράτηση νατρίου και

νερού) και αύξηση βάρους.

Η διαιθυλοστιλβεστρόλη (ένα μη στεροειδικό μόριο) έχει συσχετιστεί με

καρκίνωμα της μήτρας και του κόλπου στα κορίτσια γυναικών που έλαβαν το

φάρμακο πριν την εγκυμοσύνη.

268

ΑΝΤΙΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

Υπάρχουν δύο σημαντικές κατηγορίες φαρμάκων που ανταγωνίζονται τη

δράση των οιστρογόνων, οι εκλεκτικοί τροποποιητές των οιστρογόνων υποδοχέων

(SERMs-selective estrogen receptor modulators) και η κλομιφαίνη.

Οι SERMs δεν είναι καθαρά ανταγωνιστές, αλλά μικτοί αγωνιστές/ανταγωνιστές.

Η ταμοξιφαίνη και η τορεμιφαίνη χρησιμοποιούνται στην πρόληψη και τη

θεραπεία του καρκίνου του μαστού που έχει υποδοχείς οιστρογόνων. Αυτά τα

φάρμακα είναι ανταγωνιστές στον ιστό του μαστού και μερικοί αγωνιστές στους

ιστούς των οστών και του ενδομητρίου. Η ραλοξιφαίνη έχει αγωνιστική δράση στα

οστά, αλλά και ανταγωνιστική δράση στους ιστούς των μαστών και του ενδομητρίου.

Η ραλοξιφαίνη είναι εγκεκριμένη για τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής

οστεοπόρωσης.

Η κλομιφαίνη διεγείρει τη λειτουργία των ωοθηκών και χρησιμοποιείται στη

θεραπεία της υπογονιμότητας.

Η κλομιφαίνη δρα ως ανταγωνιστής των οιστρογονικών υποδοχέων στον

υποθάλαμο, περεμβαίνοντας έτσι στην ανασταλτική ανατροφοδότηση των

οιστρογόνων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα μια αύξηση στην απελευθέρωση της GnRH

και των γοναδοτροπινών καθώς και στη διέγερση της λειτουργίας των ωοθηκών.

ΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ

Η προγεστερόνη είναι το βασικό φυσικό προγεσταγόνο.

Η προγεστερόνη παράγεται στο ωχρό σωμάτιο και τον πλακούντα. Η δράση της είναι

να διατηρεί το μητρικό ενδομήτριο στην εκκριτική φάση.

Τα προγεσταγόνα χρησιμοποιούνται κυρίως ως αντισυλληπτικά που χορηγούνται

από το στόμα.

Άλλες κλινικές χρήσεις των προγεσταγόνων είναι η δυσλειτουργική αιμορραγία

της μήτρας, η καταστολή της γαλουχίας, η αντιμετώπιση της δυσμηνόρροιας και της

ενδομητρίωσης.

Επίσης, συμβάλλει στη ρύθμιση της ωοθηλακιορρηξίας, στην εμφύτευση του

εμβρύου στο ενδομήτριο και στη δημιουργία ευνοϊκών συνθηκών για την κύηση.

269

Δράσεις:

Αύξηση του ηπατικού γλυκογόνου

Μείωση της επαναρρόφησης νατρίου από τους νεφρούς

Αύξηση θερμοκρασίας του σώματος

Μείωση ορισμένων αμινοξέων στο πλάσμα

Αύξηση απέκκρισης αζώτου στα ούρα

Οι πιο συνήθεις παρενέργειες των προγεσταγόνων είναι η αύξηση βάρους, το

οίδημα και η κατάθλιψη.

Μπορεί επίσης να εμφανιστεί αυξημένη πήξη, που οδηγεί σε θρομβοφλεβίτιδα ή

πνευμονική εμβολή.

ΑΝΤΙΠΡΟΓΕΣΤΑΓΟΝΑ

Η μιφεπριστόνη είναι ένα αντιπρογεσταγόνο που δρα με αποτέλεσμα τη

διακοπή της εγκυμοσύνης διασπώντας το τοίχωμα της μήτρας. Η χορήγηση σε

γυναίκες κατά τα πρώτα στάδια της κυήσεως οδηγεί σε αποβολή του εμβρύου. Σε

δεύτερο στάδιο χορηγείται η μισοπροστόλη δύο μέρες μετά τη χορήγηση

μιφεπριστόνης. Ως αντιπρογεσταγόνο, η μιφεπριστόνη μπορεί επίσης να

χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση περιστατικών υπογονιμότητας,

ενδομητρίωσης και κάποιων όγκων αλλά και ως αντισυλληπτικό.

Ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αιμορραγία της μήτρας και η ατελής έκτρωση.

ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ ΠΟΥ ΛΑΜΒΑΝΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟ ΣΤΟΜΑ

Το πιο σύνηθες φαρμακολογικό μέσο πρόληψης της εγκυμοσύνης είναι η

χρήση οιστρογόνων και προγεσταγόνων τα οποία παρεμβαίνουν στην ωορρηξία. Ο

μηχανισμός δράσης των λαμβανόμενων από του στόματος αντισυλληπτικών δεν

είναι πλήρως αντιληπτός. Το οιστρογόνο παρέχει αρνητική ανατροφοδότηση στην

υπόφυση, αναστέλλοντας την περαιτέρω απελευθέρωση των LH και FSH. Αυτό

εμποδίζει την ωορρηξία. Το προγεσταγόνο επίσης αναστέλλει την LH και προστίθεται

για να διεγείρει την αιμορραγία.

270

Το προγεσταγόνο από μόνο του σε μορφή δισκίου (μικροχάπι) ή σε μορφή

εμφυτεύματος παρέχει επίσης αντισύλληψη.

Η χρήση του προγεσταγόνου μεμονωμένα έχει συσχετιστεί με αιμορραγία της

μήτρας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των λαμβανομένων από του στόματος

αντισυλληπτικών σχετίζονται με τα οιστρογόνα και τα προγεσταγόνα που

αποτελούν συστατικά των δισκίων.

Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες των συνδυαστικών δισκίων είναι η διόγκωση

του μαστού, η ναυτία και ο έμετος (οιστρογόνο), η κατάθλιψη και το οίδημα

(προγεσταγόνο). Υπάρχει αυξημένη συχνότητα μη φυσιολογικής πήξης σε γυναίκες

που καπνίζουν και είναι άνω των 35 ετών.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η αυξημένη επίπτωση εμφράγματος του

μυοκαρδίου, η υπέρταση, η θρόμβωση των αγγείων του εγκεφάλου και των

στεφανιαίων, η θρομβοφλεβίτιδα, τα θρομβοεμβολικά επεισόδια σε γυναίκες άνω

των 35 που λαμβάνουν αντισυλληπτικά από το στόμα και καπνίζουν, η επίπτωση του

καρκίνου του ενδομητρίου και των ωοθηκών, η αυξημένη επίπτωση παθολογικών

δοκιμασιών ανοχής στη γλυκόζη.

Επιπλέον προκαλούν αλλαγή στο λιπιδαιμικό προφίλ. Τα οιστρογόνα

προκαλούν αύξηση της αναλογίας HDL/LDL, ενώ τα προγεσταγόνα έχουν το αντίθετο

αποτέλεσμα.

Τα αντισυλληπτικά δεν πρέπει να χορηγούνται σε ασθενείς με αγγειακή

εγκεφαλική και θρομβοεμβολική νόσο, με οιστρογόνο-εξαρτώμενα νεοπλάσματα,

με ηπατική νόσο και ημικρανίες.

ΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

Τα ανδρογόνα έχουν αρρενοποιητικές και αναβολικές επιδράσεις σε άνδρες

και γυναίκες. Στις αναβολικές επιδράσεις συμπεριλαμβάνονται η αυξημένη μυϊκή

μάζα, η αυξημένη οστική πυκνότητα και αυξημένη μάζα ερυθρών αιμοσφαιρίων. Οι

αρρενοποιητικές επιδράσεις περιλαμβάνουν τη σπερματογένεση, τη σεξουαλική

δυσλειτουργία, την αποκατάσταση και την ανάπτυξη των ανδρικών

χαρακτηριστικών. Είναι πιθανόν να ξεχωρίσουν (κάπως) οι αρρενοποιητικές και οι

αναβολικές δράσεις τροποποιώντας τη δομή των στεροειδών.

Η τεστοστερόνη είναι το κύριο ανδρογόνο που παράγεται στο σώμα.

271

Η τεστοστερόνη παράγεται από τα κύτταρα Leydig των όρχεων και από τις

ωοθήκες και τα επινεφρίδια. Η έκκριση της τεστοστερόνης ελέγχεται από ορμονικά

σήματα από τον υποθάλαμο και τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης.

Τα ανδρογόνα είναι απαραίτητα για τη φυσιολογική ωρίμαση του άνδρα, την

παραγωγή σπέρματος, την αυξημένη σύνθεση μυϊκών πρωτεϊνών και αιμοσφαιρίνης

και τη μειωμένη οστική απορρόφηση.

Τα ανδρογόνα δρουν παρόμοια με τα οιστρογόνα και τα προγεσταγόνα όπου

συνδέονται με έναν ειδικό κυτταροπλασματικό υποδοχέα στο κύτταρο-στόχο. Στους

μύες και στο ήπαρ ο υποκαταστάτης είναι η τεστοστερόνη, στους άλλους ιστούς αύτη

πρέπει να μεταβολισθεί σε παράγωγα όπως την DHT (5-α-διυδροτεστοστερόνη).

Η τεστοστερόνη απορροφάται γρήγορα από το ήπαρ και τους άλλους ιστούς

και μεταβολίζεται σε μερικώς ή εντελώς ανενεργά προϊόντα, τα οποία αποβάλλονται

κυρίως με τα ούρα, αλλά και με τα κόπρανα. Επίσης, χορηγείται ενδομυϊκά ή με

διαδερμικά αυτοκόλλητα.

Η πρωταρχική θεραπευτική χρήση των ανδρογόνων είναι για θεραπεία

αποκατάστασης σε ασθενείς με ανεπαρκή έκκριση ανδρογόνων.

Αν και η πιο συνήθης χρήση των ανδρογόνων είναι για θεραπεία

αποκατάστασης, υπάρχουν και άλλες χρήσεις. Τα ανδρογόνα μπορούν να

χρησιμοποιηθούν για να διεγείρουν τη γραμμική ανάπτυξη των οστών όπως στη

γεροντική οστεοπόρωση και στη σκελετική ανάπτυξη σε αγόρια πριν την ήβη με

υποφυσιακό νανισμό. Επίσης, χρησιμοποιούνται σε σοβαρά εγκαύματα, στην

ανάρρωση από εγχειρήσεις ή από χρόνιες εξαντλητικές νόσους και στην

αντιμετώπιση της αναιμίας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των ανδρογόνων σχετίζονται με τις φυσιολογικές τους

δράσεις.

Τα ανδρογόνα προκαλούν αρρενοποίηση των γυναικών, που συμπεριλαμβάνει

ακμή, ανάπτυξη τριχοφυίας στο πρόσωπο, βάθυνση της φωνής, και υπερβολική

ανάπτυξη των μυών. Στους άνδρες, τα ανδρογόνα μπορούν να προκαλέσουν

ανικανότητα, μειωμένη σπερματογένεση, γυναικομαστία, ηπατικές ανωμαλίες και

ψυχωτικά επεισόδια. Στα παιδιά, τα ανδρογόνα κλείνουν τις επιφυσιακές πλάκες και

προκαλούν μη φυσιολογική σεξουαλική ωρίμαση.

272

ΑΝΤΙΑΝΔΡΟΓΟΝΑ

Οι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές της τεστοστερόνης συμπεριλαμβάνουν την

οξική κυπροτερόνη και τη φλουταμίδη. Αναστέλλουν τη δράση των ανδρογόνων στο

κύτταρο στόχο.

Αυτά τα φάρμακα έχουν χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπιση της

υπερτρίχωσης προσώπου στις γυναίκες και του καρκίνου του προστάτη στους

άνδρες. Επίσης, η φλουταμίδη έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του καρκίνου

του προστάτη στους άνδρες.

Η φιναστερίδη είναι ένας αναστολέας 5-α-ρεδουκτάσης που χρησιμοποιείται για

την αντιμετώπιση περιστατικών καλοήθους προστατικής υπερτροφίας (και τη

διέγερση της τριχοφυίας).

Η 5-α-ρεδουκτάση μετατρέπει την τεστοστερόνη σε διυδροτεστοστερόνη. Η

διυδροτεστοστερόνη είναι το κύριο ενδοκυτταρικό ανδρογόνο στους περισσότερους

ιστούς-στόχους. Η φιναστερίδη και η δουταστερίδη (παρατηρήστε τα παρόμοια

ονόματα) είναι αποτελεσματικές στην επιβράδυνση της ανάπτυξης του προστάτη

χωρίς να παρεμβαίνει στη libido (που διαμεσολαβείται από την τεστοστερόνη).

ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΗΣ GnRH

Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, ο υποθάλαμος απελευθερώνει GnRH-

εκλυτική ορμόνη γοναδοτροπινών (επίσης ονομάζεται LH-RH) με έναν παλμικό

τρόπο. Η συχνότητα των παλμών ελέγχει την απελευθέρωση της LH [(Luteinizing

hormone)-ωχρινοποιητική ορμόνη] και της FSH [(follicle-stimulating hormone)-

θυλακιοτρόπος ορμόνη] από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης.

Ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-γονάδες μπορεί να κατασταλεί από χορήγηση είτε

ενός αγωνιστή, είτε ενός ανταγωνιστή της GnRH. Η συνεχής χορήγηση ενός αγωνιστή

της GnRH θα καταστείλει της απελευθέρωση των LH και FSH απευαισθητοποιώντας

την υπόφυση από τη δράση της GnRH. Οι αγωνιστές της GnRH, οι οποίοι σχεδόν όλοι

καταλήγουν σε «-ρελίξη», μπορούν να χρησιμοποιηθούν στον καρκίνο του

προστάτη, την ενδομητρίωση και την πρώιμη εφηβεία λόγω της καταστολής των

επιπέδων των οιστρογόνων και τεστοστερόνης.

273

GnRH ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΑ GnRH ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

ΤΡΙΠΤΟΡΕΛΙΝΗ

ΝΑΦΑΡΕΛΙΝΗ

ΓΟΣΕΡΕΛΙΝΗ

ΙΣΤΡΕΛΙΝΗ

ΛΕΥΠΡΟΛΙΔΗ

ΑΒΑΡΕΛΙΞΗ

ΣΕΤΡΟΡΕΛΙΞΗ

ΓΑΝΙΡΕΛΙΞΗ

Σχήμα 38.4 Σύνοψη των αγωνιστών και ανταγωνιστών της GnRH.

Οι ανταγωνιστές της GnRH (που τελειώνουν σε «relix») παρεμποδίζουν

συναγωνιστικά τους υποδοχείς της GnRH στην υπόφυση χωρίς να προκαλούν

απευαισθητοποίηση των υποδοχέων. Αυτό οδηγεί σε καταστολή της έκκρισης των

LH και FSH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η σετρορελίξη και η γανιρελίξη

χρησιμοποιούνται για να αναστείλουν τις πρόωρες απότομες αυξήσεις της LH σε

γυναίκες που υποβάλλονται σε θεραπείες γονιμότητας. Η αβαρελίξη

χρησιμοποιείται σε προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ PDE5

Αυτά τα φάρμακα δεν είναι φυλετικές ορμόνες, αλλά είναι δραστικοί

χορηγούμενοι από του στόματος παράγοντες, που χρησιμοποιούνται στην

αντιμετώπιση της στυτικής δυσλειτουργίας.

Η σιλδεναφίλη, η ταδαλαφίλη και η βαρδεναφίλη αναστέλλουν μια

φωσφοδιεστεράση που βρίσκεται στον αγγειακό λείο μυ.

Το μονοξείδιο του αζώτου απελευθερώνεται από τις νευρικές απολήξεις και τα

ενδοθηλιακά κύτταρα και προσδένεται σε υποδοχείς στο λείο μυ του σηραγγώδους

σώματος και πυροδοτεί το σχηματισμό της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης

(cGMP). Η cGMP προκαλεί χαλάρωση του λείου μυ, επιτρέποντας την υπεραιμία.

Αυτή η διαδικασία αντιστρέφεται από μια φωσφοδιεστεράση (νούμερο 5) που

μετατρέπει το cGMP σε GMP. Η σιλδεναφίλη, η ταδαλαφίλη και η βαρδεναφίλη

αναστέλλουν την φωσφοδιεράση. Όλα αυτά τα φάρμακα ενισχύουν την υποτασική

δράση των νιτρικών. Η χρήση τους μαζί με νιτρώδη θα μπορούσε να οδηγήσει σε

πτώση της αρτηριακής πίεσης.

274

Κεφάλαιο 39: Φάρμακα για το Θυρεοειδή και τον Παραθυρεοειδή

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Ο θυρεοειδής αδένας εκκρίνει τρεις κύριες ορμόνες: τη θυροξίνη (Τ4), την

τριωδοθυρονίνη (Τ3) και την καλσιτονίνη. Η Τ4 και η Τ3 είναι ιδιαίτερα σημαντικές

για τη φυσιολογική αύξηση και ανάπτυξη και για τον ενεργειακό μεταβολισμό. Η

καλσιτονίνη εμπλέκεται στον έλεγχο του Ca2+ του πλάσματος. Ο όρος θυρεοειδική

ορμόνη θα χρησιμοποιείται για την Τ3 και την Τ4.

Ο θυρεοειδής αδένας βοηθά στη διατήρηση ενός επαρκούς επιπέδου

μεταβολισμού στους ιστούς. Ο υποθυρεοειδισμός (χαμηλά επίπεδα της ορμόνης)

οδηγεί σε επιβράδυνση του καρδιακού ρυθμού (βραδυκαρδία), δυσανεξία στο κρύο

και σωματική επιβράδυνση. Στα παιδιά, ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να οδηγήσει σε

διανοητική καθυστέρηση και υποανάπτυξη. Ο υπερθυρεοειδισμός (υψηλά επίπεδα

ορμόνης) οδηγεί σε επιτάχυνση του καρδιακού ρυθμού, νευρικότητα, τρόμο και

υπερβολική παραγωγή θερμότητας.

Ο θυρεοειδής αδένας αποθηκεύει τη θυρεοειδική ορμόνη ως θυρεοσφαιρίνη

(thyroglobulin).

-Οι θυρεοειδικές ορμόνες συντίθενται από την ιωδίωση των υπολειμμάτων

τυροσίνης στην κοιλότητα του θυρεοειδικού θυλακίου.

-Η θυρεοσφαιρίνη ενδοκυττώνεται και η Τ3 και η Τ4 εκκρίνονται.

Υπενθύμιση: Η θυρεοσφαιρίνη είναι μια μεγάλη γλυκοπρωτεϊνη, κάθε μόριο της

οποίας περέχει 115 τυροσίνες. Στη συνέχεια πραγματοποείται ιωδίωση της

τυροσίνης.

Σχήμα 39.1 Βιοσύνθεση θυρεοειδικών ορμονών. Σε κάθε κύτταρο του θυρεοειδούς υπάρχει ενεργή

πρόσληψη ιωδίου. Το ιώδιο αυτό στη συνέχεια ενσωματώνεται πάνω σε υπολείμματα τυροσίνης στη

θυρεοσφαιρίνη. Η ιωδιωμένη θυρεοσφαιρίνη έπειτα υποβάλλεται σε πρωτεόλυση για να

απελευθερώσει θυρεοειδική ορμόνη υπό τη μορφή της Τ3 ή της Τ4.

275

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΙΣ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ

Υπάρχουν δύο κύριες θυρεοειδικές ορμόνες, που ονομάζονται Τ3 και Τ4. Η Τ4

συχνά αναφέρεται ως θυροξίνη και η Τ3 ως τριιωδοθυρονίνη. Η Τ3 είναι η πιο

ενεργή μορφή σε κυτταρικό επίπεδο.

Η Τ4 είναι το κύριο εκκριτικό παράγωγο του θυρεοειδούς αδένα. Η Τ3 εκκρίνεται από

το θυρεοειδή, αλλά επίσης συντίθεται από εξωθυροειδικό μεταβολισμό της Τ4. Και

οι δύο ορμόνες προσδένονται κυρίως στη θυρεοδεσμευτική σφαιρίνη (thyroxine-

binding globulin ,TBG). Υπάρχει μια μεγάλη δεξαμενή του Τ4 στο σώμα, και έχει

χαμηλό ρυθμό ανακύκλωσης και βρίσκεται συνήθως στην κυκλοφορία. Επίσης

υπάρχει και μια μικρή δεξαμενή Τ3 στο σώμα, έχει ταχύτερο ρυθμό ανακύκλωσης

και βρίσκεται κυρίως ενδοκυτταρικά.

Θεραπεία του υποθυρεοειδισμού

Οφείλεται στην αυτοάνοση καταστροφή του αδένα ή της υπεροξειδάσης

Διάγνωση: αυξημένη TSH

Θεραπεία: λεβοθυροξίνη (Τ4)

Τρόπος χορήγησης: 1 δόση ημερησίως επειδή έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής ενώ

σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 6-8 εβδομάδες

Η τοξικότητα σχετίζεται άμεσα με τα επίπεδα θυροξίνης και εκδηλώνεται ως

νευρικότητα, αίσθημα παλμών και ταχυκαρδία, δυσφορία στη ζέστη και ανεξήγητη

απώλεια βάρους.

Η λεβοθυροξίνη (ένα νατριούχο άλας της Τ4) είναι το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο

φάρμακο για θεραπεία υποκατάστασης θυρεοειδούς. Η λεβοθυροξίνη είναι το

φάρμακο εκλογής για τη θεραπεία του υποθυρεοειδισμού.

Προκαλεί αύξηση ιστικής κατανάλωσης οξυγόνου, αύξηση μεταβολικού

ρυθμού και καρδιακού ρυθμού.

Η λιοθυρονίνη (ένα νατριούχο άλας της Τ3 ) και η liotrix (ένα μείγμα Τ3 και Τ4)

έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία του υποθυρεοειδισμού.

276

ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΥΠΕΡΘΥΡΕΟΕΙΔΙΣΜΟ

H αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού επιτυγχάνεται με απομάκρυνση

μέρους ή ολόκληρου του θυροειδικού αδένα, που αναστέλλει τη σύνθεση της

θυρεοειδικής ορμόνης ή με παρεμπόδιση της απελευθέρωσης της ορμόνης από τον

αδένα.

Χειρουργική επέμβαση ή ραδιενεργό ιώδιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να

καταστρέψει το θυρεοειδή αδένα.

Το ιώδιο προσλαμβάνεται επιλεκτικά από το θυρεοειδή αδένα. Επομένως, η

χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου θα έχει ως αποτέλεσμα τη συσσώρευση της

ραδιενέργειας στο θυρεοειδή αδένα. Αυτή είναι πολύ επιλεκτική ακτινοθεραπεία.

Η προπυλοθειουρακίλη και η μεθιμαζόλη αναστέλλουν τη σύνθεση θυρεοειδικών

ορμονών.

Η προπυλοθειουρακίλη και η μεθιμαζόλη αναστέλλουν την ιωδίωση των

ομάδων τυροσίνης και τη σύζευξη αυτών των ομάδων για σχηματισμό θυρεοειδικής

ορμόνης. Δεν έχουν επίδραση στην αποθηκευμένη θυρεοσφαιρίνη ή στην

απελευθέρωση της θυρεοειδικής ορμόνης. Επομένως, θα υπάρχει μια καθυστέρηση

μεταξύ της εκκίνησης της θεραπείας και του κλινικού αποτελέσματος αφού

απελευθερώνεται η αποθηκευμένη θυρεοσφαιρίνη. Η προπυλοθειουρακίλη επίσης

αναστέλλει την περιφερική μετατροπή της Τ4 σε Τ3 .

ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΠΑΘΗΣΕΙΣ ΤΩΝ ΠΑΡΑΘΥΡΕΟΕΙΔΩΝ ΑΔΕΝΩΝ

Ο πιο σημαντικός ενδοκρινικός ρυθμιστής ομοιόστασης ασβεστίου είναι η

παραθυρεοειδική ορμόνη (PTH), που εκκρίνεται από τον παραθυρεοειδή αδένα.

Το υψηλό ασβέστιο ορού καταστέλλει την έκκριση της PTH και το χαμηλό ασβέστιο

ορού διεγείρει την απελευθέρωση της PTH.

Η PTH δρα άμεσα στο νεφρό για να αυξήσει την επαναρρόφηση του ασβεστίου

και στα οστά για να αυξήσει την οστική μάζα, ενώ δρα εμμέσως στη γαστρεντερική

οδό για να βελτιωθεί η απορρόφηση ασβεστίου.

277

Η τεριπαρατίδη είναι ένα ανασυνδυασμένο PTH και χρησιμοποιείται στη θεραπεία

κατά της οστεοπόρωσης.

Εκτός από την αποτελεσματικότητά της στην οστεοπόρωση, η τεριπαρατίδη είναι μια

αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με υποπαραθυρεοειδισμό.

Ο υποπαραθυρεοειδισμός συνήθως αντιμετωπίζεται με συνθετικό ανάλογο

της βιταμίνης D, όπως η παρικαλσιτόλη και η δοξεκαλσιφεόλη.

H κινακαλσέτη αυξάνει την ευαισθησία του υποδοχέα αντίληψης ασβεστίου στον

παραθυρεοειδή αδένα που έχει ως αποτέλεσμα μια μείωση στην PTH και τα

επίπεδα ορού του ασβεστίου

H κινακαλσέτη είναι ένα από τα φάρμακα μιας νέας κατηγορίας που

ονομάζονται ασβεστιομιμητικά. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο δευτερογενή

υπερπαραθυρεοειδισμό σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (σε

αιμοκάθαρση) και στη θεραπεία της υπερασβεσταιμίας λόγω όγκου σε

παραθυρεοειδή αδένα.

278

Κεφάλαιο 40: Ινσουλίνη, Γλυκαγόνη και από του στόματος

υπογλυκαιμικά Φάρμακα

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Το πάγκρεας είναι ταυτόχρονα ενδοκρινής αδένας που παράγει τις πεπτιδικές

ορμόνες ινσουλίνη, γλυκαγόνη και σωματοστατίνη, καθώς και εξωκρινής αδένας που

παράγει πεπτικά ένζυμα.

Οι πεπτιδικές ορμόνες παίζουν σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της μεταβολικής

δραστηριότητας του σώματος και με τον τρόπο αυτό βοηθούν στη διατήρηση της

ομοιόστασης της γλυκόζης στο αίμα.

Η υπερινσουλιναιμία (π.χ. ινσουλίνωμα) μπορεί να προκαλέσει έντονη

υπογλυκαιμία. Η υπεργλυκαιμία είναι μια σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης

(π.χ. σακχαρώδης διαβήτης) που αν αφεθεί χωρίς θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε

αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια, νευροπάθεια ή καρδιαγγειακές επιπλοκές.

Η χορήγηση σκευασμάτων ινσουλίνης ή υπογλυκαιμικών ουσιών μπορεί να μειώσει

τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα που σχετίζονται με τον διαβήτη.

Ένα υψηλό επίπεδο γλυκόζης διεγείρει την αύξηση στην έκκριση ινσουλίνης

από τα β- κύτταρα του παγκρέατος. Η ινσουλίνη έπειτα οδηγεί τους υδατάνθρακες

μέσα στα κύτταρα. Οι ασθενείς που έχουν υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τους

λέγεται πως έχουν σακχαρώδη διαβήτη.

Ο σακχαρώδης διαβήτης χωρίζεται σε δύο κατηγορίες: τον τύπου Ι

(ινσουλινοεξαρτώμενο) και του τύπου ΙΙ (μη ινσουλινοεξαρτώμενο). Παρεπιπτόντως,

υπάρχει και άλλη μια μορφή διαβήτη και αυτός είναι ο άποιος διαβήτης. Ο άποιος

διαβήτης είναι μια διαταραχή της ισορροπίας ύδατος και νατρίου. Γενικά, όταν

κάποιος αναφέρεται στο διαβήτη εννοεί τη σχετική με το σάκχαρο (σακχαρώδη) νόσο

και όχι τον άποιο διαβήτη.

Συνοπτικά:

Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μια ετερογενής ομάδα συνδρόμων πoυ

χαρακτηρίζονται από αύξηση της γλυκόζης στο αίμα, η οποία προκαλείται από μια

σχετική ή απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης.

Προσβάλλει περίπου 10 εκατομμύρια άτομα ή περίπου το 5% του πληθυσμού των

ΗΠΑ, και είναι η 8η αιτία θανάτου στη χώρα.

Κύριες κατηγορίες ΣΔ, ανάλογα με τις ανάγκες τους σε ινσουλίνη:

- Τύπου Ι: ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης

- Τύπου ΙΙ :μη ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης

279

Άλλα είδη ΣΔ:

Τύπου 3: διαβήτης ωρίμανσης των νέων (MODY)

Τύπος 4: διαβήτης κύησης (ορίζεται ως δυσανεξία στη γλυκόζη που σχετίζεται με

την κύηση)

Ο διαβήτης τύπου Ι σχετίζεται με απώλεια των ινσουλινο-εκκριτικών κυττάρων

στο πάγκρεας. Ο διαβήτης τύπου ΙΙ σχετίζεται με την αντίσταση του κυττάρου-στόχου

στη δράση της ινσουλίνης.

Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι εξαρτώνται από μια εξωγενή (έξω από το

σώμα) πηγή ινσουλίνης. Αυτή η διαταραχή γενικά εμφανίζεται στην παιδική ηλικία,

εξ’ ου και ο όρος για αυτό, νεανικός διαβήτης. Ο διαβήτης τύπου ΙΙ έχει ονομαστεί

διαβήτης των ενηλίκων. Φαίνεται να έχει μια γενετική βάση και οι ασθενείς είναι

συχνά παχύσαρκοι. Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ θεραπεύονται με λήψη

φαρμάκων (από του στόματος) που μειώνουν τη γλυκόζη αίματος (υπογλυκαιμικά)

και με ινσουλίνη.

ΙΝΣΟΥΛΙΝΕΣ

Η ινσουλίνη είναι μια μικρή πρωτεΐνη που συντίθεται και εκκρίνεται από τα β-

κύτταρα του παγκρέατος. Η ινσουλίνη για θεραπεία υποκατάστασης μπορεί να

απομονωθεί από ζωϊκές πηγές. Η ανθρώπινη ινσουλίνη δημιουργείται

χρησιμοποιώντας τεχνολογία ανασυνδυασμένου δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA).

H ινσουλίνη χορηγείται συνήθως με υποδόρια ένεση.

Όλα τα πεπτίδια αποικοδομούνται από ένζυμα στη γαστρεντερική οδό, έτσι δεν

είναι εφικτό να χορηγηθεί η ινσουλίνη από του στόματος. Όταν δίνεται ενδοφλέβια,

έχει χρόνο ημιζωής μικρότερο από 10 λεπτά (σύντομος). Επομένως, χορηγείται

υποδόρια.

Η πιο συνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια της ινσουλίνης είναι η υπογλυκαιμία.

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η λιποδυστροφία και οι αλλεργικές αντιδράσεις.

Τα σκευάσματα ινσουλίνης διαφέρουν στο χρόνο έναρξης και στη διάρκεια δράσης.

Η έναρξη και η διάρκεια δράσης των σκευασμάτων ινσουλίνης εξαρτώνται από το

μέγεθος και τη σύσταση των κρυστάλλων στο συγκεκριμένο σκεύασμα ινσουλίνης.

280

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΜΕ ΤΑΧΕΙΑ ΕΝΑΡΞΗ ΚΑΙ ΥΠΕΡΒΡΑΧΕΙΑ ΔΡΑΣΗ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΑΣΠΑΡΤΗ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ LISPRO

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ REGULAR

PROMPT ZINC(SEMILENTE)

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΜΕ ΕΝΔΙΑΜΕΣΗ ΔΡΑΣΗ

ΕΝΑΩΡΗΜΑ ΙΣΟΦΑΝΙΚΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ NPH (neutral protamine Hagedorn)

ΒΡΑΔΕΙΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ(LENTE)

ΣΚΕΥΑΣΜΑΤΑ ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΗΣ ΔΡΑΣΗΣ

ΠΡΩΤΑΜΙΝΙΚΗ ΨΕΥΔΑΡΓΥΡΟΥΧΟ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ(ULTRALENTE)/ΥΠΕΡΒΡΑΔΕΙΑ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ

ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ ΓΛΑΡΓΙΝΗΣ

Σχήμα 40.1 Σύνοψη αντιδιαβητικών φαρμάκων.

Βασικά, η ινσουλίνη κρυσταλλώνεται ως άλας ψευδαργύρου. Όταν ο

ψευδάργυρος προστίθεται στο διάλυμα, τα μόρια της ινσουλίνης συνδέονται και

έτσι αυτά τα μεγαλύτερα μόρια διαχέονται πιο αργά. Τα ταχείας δράσης ανάλογα,

lispro και aspart, είναι σχεδιασμένα για να απομακρύνονται ταχέως. Η πρωταμίνη

είναι ένα θετικά φορτισμένο πεπτιδικό μείγμα που επιβραδύνει την απορρόφηση

της ινσουλίνης (λιγότερο διαλυτό σύμπλοκο). Με άλλα λόγια, η μείωση της

διαλυτότητας μειώνει την απορρόφηση και αυξάνει τη διάρκεια της δράσης.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (ΛΗΨΗ ΔΙΑ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ)

Οι από του στόματος υπογλυκαιμικοί παράγοντες ονομάζονται έτσι επειδή μειώνουν

τη γλυκόζη αίματος (υπογλυκαιμικοί) και επειδή μπορούν να χορηγηθούν από το

στόμα (σε ανίθεση με την ινσουλίνη). Υπάρχουν πέντε κατηγορίες υπογλυκαιμικών

παραγόντων: οι σουλφονυλουρίες, οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης, οι

«γλιταζόνες ή θειαζολιδινεδιόνες», οι «γλινίδες» ή ανάλογα μεγλιτιδίνης και η

μετφορμίνη (διγουανίδιο).

Είναι χρήσιμες στη θεραπεία ασθενών που πάσχουν από μη

ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη (ΝΙDDΜ), για την αντιμετώπιση του οποίου δεν

επαρκεί μόνο η δίαιτα. Επίσης, έχουν καλή ανταπόκριση σε ασθενείς που ανέπτυξαν

διαβήτη μετά την ηλικία των 40 ετών και πάσχουν από διαβήτη λιγότερο από 5

χρόνια. Ωστόσο, ασθενείς με μακροχρόνια νόσο υπάρχει πιθανότητα να χρειαστούν

281

συνδυασμό ενός υπογλυκαιμικού φαρμάκου και ινσουλίνης, προκειμένου να

ελεγχθεί η υπεργλυκαιμία.

ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ (ΛΗΨΗ ΔΙΑ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ)

ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΕΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ α-

ΓΛΥΚΟΣΙΔΑΣΗΣ

«ΓΛΙΤΑΖΟΝΕΣ» ΑΛΛΑ

1η ΓΕΝΙΑ

ΑΚΕΤΟΕΞΑΜΙΔΗ

ΧΛΩΡΟΠΡΟΠΑΜΙΔΗ

ΤΟΛΑΖΑΜΙΔΗ

ΤΟΛΒΟΥΤΑΜΙΔΗ

2Η ΓΕΝΙΑ

ΓΛΙΜΕΠΙΡΙΔΗ

ΓΛΙΠΙΖΙΔΗ

ΓΛΥΒΟΥΡΙΔΗ

ΑΚΑΡΒΟΖΗ

ΜΙΓΛΙΤΟΛΗ

ΡΟΖΙΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

ΠΙΟΓΛΙΤΑΖΟΝΗ

ΝΑΤΕΓΛΙΝΙΔΗ

ΡΕΠΑΓΛΙΝΙΔΗ

ΜΕΤΦΟΡΜΙΝΗ

Σχήμα 40.2 Συνοπτική παρουσίση των από του στόματος υπογλυκαιμικών φαρμάκων.

Οι σουλφονυλουρίες δρουν διεγείροντας την απελευθέρωση της ινσουλίνης από

τα β- κύτταρα του παγκρέατος.

Οι σουλφονυλουρίες διεγείρουν την απελευθέρωση της ινσουλίνης, μειώνουν

τα επίπεδα ορού γλυκαγόνης και αυξάνουν την πρόσδεση της ινσουλίνης στους

ιστούς-στόχους. Οι «γλινίδες» (ανάλογα μεγλιτινίδης), η νατεγλινίδη και

ρεπαγλινίδη, επίσης διεγείρουν την απελευθέρωση της ινσουλίνης από το πάγκρεας.

Σε κάποια βιβλία, οι σουλφονουρίες χωρίζονται σε δύο ομάδες: πρώτης και

δεύτερης γενιάς. Τα φάρμακα ποικίλουν ως προς τη διάρκεια δράσης και τις

ανεπιθύμητες ενέργειες.

Η πιο συνήθης ανεπιθύμητη ενέργεια των σουλφονυλουριών είναι η

υπογλυκαιμία.

282

Οι «-γλιταζόνες» αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη.

Οι «-γλιταζόνες» ανήκουν στην κατηγορία των θειαζολιδινεδιονών. Αυτά τα

φάρμακα ενισχύουν τη δράση της ινσουλίνης στους ιστούς-στόχους δρώντας στον

ενεργοποιούμενο από επαγωγείς πολλαπλασιασμού των υπεροξειδιοσωμάτων

υποδοχέα-γ(peroxisome proliferator activated receptor- gamma, PPAR-γ) , ο οποίος

είναι ένας πυρηνικός ορμονικός υποδοχέας.

Η μετφορμίνη επίσης αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη. Μια σπάνια

ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η γαλακτική οξέωση, ειδικότερα σε ασθενείς με

νεφρική βλάβη.

Η μετφορμίνη θεωρείται ένα «διγουανίδιο». Επίσης αυξάνει την ευαισθησία

στην ινσουλίνη, αλλά φαίνεται να λειτουργεί μέσω της πρωτεϊνικής κινάσης που

εξαρτάται από την μονοφωσφορική αδενοσίνη (AMP).

Οι αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης (ακαρβόζη και μιγλιτόλη) αυξάνουν το

χρόνο απορρόφησης των υδατανθράκων, μειώνοντας έτσι τα κορυφαία επίπεδα

γλυκόζης μετά το φαγητό. Ωστόσο, δε μειώνουν την υπεργλυκαιμία. Χορηγούνται

από το στόμα και είναι δραστικά για τη θεραπεία των ασθενών με ΝΙDDΜ. Επίσης,

δε διεγείρουν την απελευθέρωση ινσουλίνης από το πάγκρεας, ούτε αυξάνουν τη

δράση της στους περιφερικούς ιστούς, για αυτό και δεν προκαλούν υπογλυκαιμία.

Η ακαρβόζη έχει μικρή απορρόφηση. Μεταβολίζεται κυρίως στα εντερικά

βακτήρια και απεκκρίνεται από τα ούρα, ενώ η μιγλιτόλη έχει καλή απορρόφηση,

χωρίς συστηματικές δράσεις και απέκκριση από τους νεφρούς. Κύριες ανεπιθύμητες

ενέργειες είναι μετεωρισμός, διάρροιες και κοιλιακά άλγη.

Τα ανάλογα μεγλιτιδίνης (η ρεπαγλιδίνη και η νατεγλιδίνη) εξαρτώνται από την

ύπαρξη λειτουργικών β-κυττάρων. Έχουν ταχεία έναρξη και βραχεία διάρκεια

δράσης. Ονομάζονται και ρυθμιστές της μεταγευματικής γλυκόζης, διότι είναι

αποτελεσματικά στην πρώιμη έκκριση ινσουλίνης. Αυτά απορροφώνται καλώς από

το στόμα και χορηγούνται 1-30 min πριν από τα γεύματα. Μεταβολίζονται στο ήπαρ

και απεκκρίνονται από την χολή. Έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες συγκριτικά

με τις σουλφονυλουρίες όπως υπογλυκαιμία.

283

Κεφάλαιο 41: Φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην Οστεοπόρωση

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Η οστεοπόρωση είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για ένα σύνολο νόσων που

χαρακτηρίζονται από απώλεια οστικής μάζας. Είναι η πιο συνήθης από τις

μεταβολικές νόσους των οστών και είναι σημαντική λόγω της θνησιμότητας στους

ηλικιωμένους.

Παρατηρείται σε ηλικιωμένα άτομα και των δύο φύλων, αλλά είναι πιο έντονη

στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Χαρακτηρίζεται από συχνά οστικά κατάγματα,

που αποτελούν σημαντική αιτία νοσηρότητας στους ηλικιωμένους. Η μη

φαρμακευτική θεραπεία περιλαμβάνει δίαιτα επαρκή σε ασβέστιο και βιταμίνη D,

ασκήσεις άρσης βάρους και διακοπή του καπνίσματος.

Οι επιλογές για την πρόληψη και την αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης έχουν

διευρυνθεί σημαντικά τα τελευταία 5 χρόνια και πιθανόν να συνεχίσουν να αλλάζουν

στα χρόνια που ακολουθούν. Κάποια από αυτά τα φάρμακα έχουν καλυφθεί και σε

άλλες κατηγορίες, αλλά πολλά από αυτά δεν εντάσσονται πουθενά αλλού, έτσι αυτό

το κεφάλαιο δημιουργήθηκε για να οργανωθούν όλες αυτές οι πληροφορίες μαζί.

Η φαρμακολογική θεραπεία στοχεύει τόσο προς την πρόληψη της απώλειας

οστικής μάζας όσο και στην αντιμετώπιση της εγκατεστημένης οστεοπόρωσης

(αύξηση της οστικής μάζας και μείωση των καταγμάτων).

Φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης

Σχήμα 41.1 Κατηγοριοποίηση φαρμάκων για την οστεοπόρωση.

284

Τα οστά συνεχώς οικοδομούνται και αποικοδομούνται. Οι ρυθμοί

αναδιαμόρφωσης ποικίλουν μεταξύ των ανθρώπων, μεταξύ διαφορετικών οστών και

διαφορετικών ηλικιών. Η διατροφή και η άσκηση παίζουν ένα κυρίαρχο ρόλο στη

διατήρηση της οστικής μάζας.

ΔΙΦΩΣΦΟΝΙΚΑ

ΑΛΕΝΔΡΟΝΑΤΗ ΠΑΜΙΔΡΟΝΑΤΗ

ΚΛΟΔΡΟΝΑΤΗ ΡΙΣΕΔΡΟΝΑΤΗ

ΕΤΙΔΡΟΝΑΤΗ ΤΙΛΟΥΔΡΟΝΑΤΗ

ΙΒΑΝΔΡΟΝΑΤΗ ΖΟΛΕΔΡΟΝΑΤΗ

Σχήμα 41.2 Συνοπτική παρουσίαση διφωσφονικών.

Τα διφωσφονικά αναστέλλουν την αντλία πρωτονίων των οστεοκλαστών,

μειώνουν την ενεργοποίηση οστεοκλαστών και επίσης, μειώνουν τον οστικό

μεταβολισμό και την επαναπορρόφηση. Επίσης, έχει αποδειχτεί ότι μειώνουν και

τη συχνότητα των καταγμάτων.

Αυτοί οι παράγοντες βελτιώνουν την οστική μάζα στην εγκατεστημένη

οστεοπόρωση. Δεν απορροφώνται καλά από τη γαστρεντερική οδό και η

απορρόφηση μειώνεται ακόμη περισσότερο με την παρουσία τροφής. Προσδένονται

στα οστά, έτσι έχουν μια μακρά διάρκεια δράσης από μία μεμονωμένη δόση. Η

δοσολογία που είναι τώρα διαθέσιμη, που είναι μια φορά την εβδομάδα ή μια φορά

το μήνα. Έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί στην νόσο Paget.

ΕΚΛΕΚΤΙΚΟΙ ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΕΣ ΤΩΝ ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ (SERMs-selective

estrogon receptors modulators )

Η εισαγωγή για αυτές τις ουσίες έγινε στο Κεφάλαιο 38. Οι SERMs έχουν

διαφορετικούς βαθμούς οιστρογονικής αγωνιστικής ή ανταγωνιστικής δράσης σε

διαφορετικούς ιστούς.

Η ραλοξιφένη είναι εγκεκριμένη για την πρόληψη της μετεμμηνοπαυσιακής

οστεοπόρωσης.

285

Η ραλοξιφένη έχει αγωνιστική δράση στα οστά και ανταγωνιστική δράση στο

μαστό και τη μήτρα. Η ραλοξιφένη έχει αποδειχθεί πως μειώνει τη συχνότητα

καταγμάτων στη σπονδυλική στήλη χωρίς να αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο του

μαστού ή της μήτρας. Δεν είναι τόσο αποτελεσματική όσο τα οιστρογόνα στην

αύξηση της οστικής μάζας. Όπως τα οιστρογόνα, τα SERMs μπορούν να αυξήσουν

τον κίνδυνο θρομβοεμβολής.

ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ

Τα οιστρογόνα ενισχύουν την κατακράτηση ασβεστίου και καθυστερούν την

απώλεια οστικής μάζας.

Τα οιστρογόνα (Κεφ. 38) χρησιμοποιούνται στην πρόληψη της απώλειας

οστικής μάζας μετά την εμμηνόπαυση. Δεν είναι τόσο αποτελεσματικά στην αύξηση

της οστικής μάζας που έχει ήδη χαθεί.

ΚΑΛΣΙΤΟΝΙΝΗ

Η καλσιτονίνη ρυθμίζει τα επίπεδα ασβεστίου αναστέλλοντας τη δράση των

οστεοκλαστών (αποικοδόμηση των οστών) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε

υπάρχουσα οστεοπόρωση, αλλά δεν έχει αποδειχτεί από μελέτες κάποιο καθαρό

όφελος από τη χρήση της. Πρέπει να χορηγηθεί υποδόρια ή με ρινικό spray. Η

καλσιτονίνη έχει μερική αναλγητική δράση, που θα μπορούσε να ωφελήσει τους

ασθενείς με κατάγματα. Δυστυχώς, αναπτύσσει αντοχή με τη συνεχή χρήση.

ΑΛΛΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Τα συμπληρώματα βιταμίνης D και ασβεστίου έχουν χρησιμοποιηθεί για την

αντιμετώπιση της οστεοπόρωσης. Έλλειψη βιταμίνης D παρατηρείται σε ηλικιωμένες

γυναίκες που περιορίζονται σε κλειστούς χώρους.

Η χορήγηση συμπληρωμάτων ασβεστίου έχει φανεί πως μειώνει την απώλεια

οστικής μάζας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αλλά δεν αυξάνει την οστική

πυκνότητα όταν έχει χαθεί. Τα ασβέστιο είναι παρόν σε επαρκείς ποσότητες στις

περισσότερες δίαιτες. Συμπληρώματα ασβεστίου είναι διαθέσιμα σε μια ποικιλία

αλάτων.

Η τεριπαρατίδη, ανασυνδυασμένη παραθυρεοειδική ορμόνη, είναι

αποτελεσματική στη μείωση της συχνότητας νέων καταγμάτων σε ασθενείς με

οστεοπόρωση.

286

Η παραθυρεοειδική ορμόνη αναλύθηκε στο Κεφάλαιο 39. Σε αντίθεση με άλλες

θεραπείες για την οστεοπόρωση, η τεριπαρατίδη διεγείρει το σχηματισμό νέου

οστού και αυξάνει την οστική μάζα. Πρέπει να χορηγείται ενέσιμα.

287

Κεφάλαιο 42: Παχυσαρκία

Η παχυσαρκία αποτελεί ένα πρόβλημα υγείας που αυξάνεται σε πολλά από τα

ανεπτυγμένα κράτη και πλέον θεωρείται χρόνια ασθένεια έως και επιδημία. Το

σωματικό λίπος αντιπροσωπεύει την αποθηκευμένη ενέργεια και παχυσαρκία, όταν

οι ομοιοστατικοί μηχανισμοί που ελέγχουν το ενεργειακό ισοζύγιο διαταράσσονται.

Για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας χρησιμοποιούνται δύο κατηγορίες

φαρμάκων :

1. τα ανορεξιογόνα, φαιντερμίνη και σιβουτραμίνη

2. ένας αναστολέας λιπάσης, η ορλιστάτη

Η φαιντερμίνη και σιβουτραμίνη είναι συμπαθητικομιμητικές αμίνες οι οποίες

αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της νορεπινεφρίνης (ΝΕ) και της σεροτονίνης στις

προσυναπτικές νευρικές απολήξεις με αποτέλεσμα να αυξηθούν τα επίπεδα τους

στον εγκέφαλο. Στην περίπτωση της φαιντερμίνης υπάρχει αυξημένη απελευθέρωση

ντοπαμίνης, ενώ στη σιβουτραμίνη πραγματοποιείται αναστολή επαναπρόσληψης

σεροτονίνης, ΝΕ, και σε μικρότερο βαθμό ντοπαμίνης.

Φαρμακολογική δράση σιβουτραμίνης:

-Μειώνει την πρόσληψη τροφής και προκαλεί δοσοεξαρτώμενη απώλεια βάρους, η

οποία συνδυάζεται με μια μείωση των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με την

παχυσαρκία.

-Προάγει το αίσθημα κορεσμού και προκαλεί μείωση στην περιφέρεια της μέσης,

δηλαδή στο σπλαγχνικό λίπος, μείωση στα τριγλυκερίδια του πλάσματος και στις

VLDL ενώ εγείρει αύξηση της HDL.

-Έχει ευεργετικά αποτελέσματα στην υπερινσουλιναιμία και στο ρυθμό

μεταβολισμού της γλυκόζης.

Φαρμακοκινητική:

Αφού η σιβουταμίνη χορηγηθεί από το στόμα, θα υποστεί απομεθυλίωση

πρώτης διόδου και θα δημιουργηθούν ενεργοί μεταβολίτες, οι οποίοι

βιομετατρέπονται περαιτέρω στο ήπαρ και απεκκρίνονται στο μεγαλύτερο ποσοστό

στα ούρα και σε μικρότερο βαθμό από τα κόπρανα. Ο χρόνος ημιζωής είναι 15 ώρες

περίπου.

288

Ανεπιθύμητες ενέργειες και αντενδείξεις

Ανήκουν σε ελεγχόμενη συνταγογράφηση κατηγορίας Δ, δηλαδή έχουν μικρή

πιθανότητα εμφάνισης εξάρτησης ή κατάχρησης. Στο καρδιαγγειακό, μπορεί να

εμφανιστεί αυξημένη καρδιακή συχνότητα και αρτηριακή πίεση ενώ συχνά

εμφανίζονται προβλήματα όπως ξηροστομία, κεφαλαλγία, αϋπνία και

δυσκοιλιότητα. Η σιβουτραμίνη δε θα πρέπει να λαμβάνονται από ασθενείς στους

οποίους χορηγούνται αναστολείς ΜΑΟ, εκλεκτικούς αναστολείς σεροτονίνης όπως

φλουοξετίνη, αγωνιστές σεροτονίνης για τη ημικρανία όπως η σουματριπτάνη και

λίθιο, δεξτρομεθορφάνη ή πενταζοκίνη. Αλληλεπιδράσεις είναι πιθανό να

εμφανιστούν εάν η σιβουτραμίνη λαμβάνεται μαζί με φάρμακα που αναστέλλουν το

CYP3A4, όπως η κατοκοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η σιμετιδίνη.

Η ορλιστάτη ανήκει σε μια νέα κατηγορία γνωστή ως αναστολείς παγκρεατικής

λιπάσης που εμποδίζουν τον καταβολισμό του λίπους της τροφής σε λιπαρά οξέα και

γλυκερόλη.

Από άποψη χημικής δομής είναι ένας πεντανοϊκός εστέρας, ο οποίος

αναστέλλει τη γαστρική και παγκρεατική λιπάση με αποτέλεσμα να ελαττωθεί η

διάσπαση του διαιτητικού λίπους σε μικρότερα μόρια. Η απορρόφηση μειώνεται

κατά 30%. Η απώλεια βάρους κατά κύριο λόγο προέρχεται από την απώλεια

θερμίδων. Όμως οι ανεπιθύμητες ενέργειες που προέρχονται από το φάρμακο

συμβάλλουν επίσης στη μειωμένη πρόσληψη τροφής. Κλινικές μελέτες έδειξαν ότι

τα άτομα μετά από τη λήψη ορλιστάνης έχασαν κατά μέσο όρο 10% του σωματικού

τους βάρους σε ένα έτος (συγκριτικά με 6% της ομάδας placebo). Μείωση της ολικής

και της LDL χοληστερόλης παρατηρήθηκε σε μεγαλύτερο βαθμό στην ομάδα

θεραπείας συγκριτικά με της placebo.

Φαρμακοκινητική: Το μεγαλύτερο ποσοστό της οριστάτης αποβάλλεται από τα

κόπρανα, ενώ πολύ μικρές ποσότητες απορροφώνται.

Συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρούνται στο γαστρεντερικό σύστημα.

Πιο συγκεκριμένα, παρατηρούνται συμπτώματα όπως ελαιώδεις κηλίδες στο

εσώρουχο, μετεωρισμός με αέρια, έπειξη και αυξημένη αποβολή κοπράνων.

Επιπλέον, παρεμβαίνει στην απορρόφηση των λιποδιαλυτών βιταμινών, της β-

καροτίνης και των καροτενοειδών. Τέλος, αντενδείκνυται σε ασθενείς με σύνδρομο

χρόνιας δυσαπορρόφησης ή χολόστασης.

289

Κεφάλαιο 43: Στυτική Δυσλειτουργία

Η στυτική δυσλειτουργία είναι η αδυναμία να διατηρηθεί η στύση του πέος

έτσι ώστε να επιτευχθεί επιτυχής σεξουαλική δραστηριότητα. Τα αίτια αυτής είναι

οργανικά (υπογοναδισμός, υπερπρολακτιαιμία, αρτηριακές νόσοι της πυέλου) και

ψυχογενή, αλλά και πολλές φορές απόρροια της χειρουργικής του προστάτη.

Μερικές φορές μπορεί να είναι και συνδυασμός οργανικών και ψυχολογικών

παραγόντων, κυρίως άγχους σχετικά με την σεξουαλική επίδοση. Στις ΗΠΑ εκτιμάται

ότι προσβάλλει έως και 30 εκατομμύρια άνδρες. Θεραπεία πρώτης γραμμής

αποτελούν οι από του στόματος αναστολείς φωσφοδιεστεράσης (PDE). Μέχρι τώρα

έχουν εγκριθεί η σιλδεναφίλη, η βαρδεναφίλη και η ταδαλαφίλη.

Οι αναστολείς αυτοί έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα και παρόμοιες

ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά διαφέρουν στη διάρκεια δράσης από την επίδραση

της τροφής στο ρυθμό απορρόφησης των φαρμάκων.

Μηχανισμός στύσης: Η σεξουαλική διέγερση προκαλεί χαλάρωση των λείων μυικών

ινών του σηραγγώδους σώματος με αποτέλεσμα να αυξηθεί η εισροή του αίματος

στα κολποειδή και αυξάνει ο όγκος τους. Έτσι το πέος διογκώνεται και ανορθώνεται.

Ο διαμεσολαβητής αυτής της αντίδρασης είναι το NO. Η αύξηση του ΝΟ, ενεργοποιεί

τη γουανυλική κυκλάση. Αυτή σχηματίζει την κυκλική φωσφορική γουανοσίνη

(cGMP) από τριφωσφορική γουανοσίνη. To cGMP προκαλεί χάλαση στις λείες μυϊκές

ίνες μέσω μείωσης της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης Ca2+. Η διάρκεια δράσης των

κυκλικών νουκλεοτιδίων ελέγχεται από τη δράση της PDE. Έχουν βρεθεί τουλάχιστον

11 ισοένζυμα της PDE. Και τα 3 φάρμακα αναστέλλουν την PDE-5, το ισοένζυμο που

τερματίζει τη δράση του cGMP στο σηραγγώδες σώμα. Οι PDE-5 δρούν

αναστέλλοντας τη ροή του αίματος στο σηραγγώδες σώμα σε οποιοδήποτε επίπεδο

σεξουαλικής διέγερσης. Στη συνιστώμενη δοσολογία, οι αναστολείς PDE-5, απουσία

σεξουαλικής διέγερσης δεν έχουν καμία δράση.

Φαρμακοκινητική (ΦΚ): Η σιλδεναφίλη και η βαρδεναφίλη έχουν παρόμοιες ΦΚ

ιδιότητες. Η λήψη θα πρέπει, εάν γίνεται 1 ώρα πριν την αναμενόμενη σεξουαλική

δραστηριότητα, η βελτίωση της στύσης να παρατηρείται έως 4 ώρες μετά τη

χορήγηση. Έτσι η χορήγηση τους θα πρέπει να προγραμματίζεται έτσι ώστε η

σεξουαλική δραστηριότητα να ακολουθεί ύστερα από 1 έως 6 ώρες. Η απορρόφηση

και των δυο φαρμάκων καθυστερείται από την κατανάλωση λιπαρών τροφών.

Αντίθετα, η ταδαλαφίλη έχει βραδύτερη έναρξη δράσης και μεγαλύτερο χρόνο

ημιζωής, περίπου 18 ώρες, με αποτέλεσμα τη βελτίωση στυτικής δυσλειτουργίας για

τουλάχιστον 36 ώρες. Επίσης, η ΦΚ της δεν επηρεάζεται από τη λήψη τροφής. Λόγω

της παρατεταμένης διάρκειας δράσης, ο προγραμματισμός της σεξουαλικής

δραστηριότητας είναι λιγότερο σημαντικός. Και οι 3 αναστολείς PDE-5

290

μεταβολίζονται από το ένζυμο P450 3A4. Αυτό το ισοένζυμο επάγεται από την

καρβαμαζεπίνη, τη ριφαμπικίνη και τα βαρβιτουρικά και αναστέλλεται από τη

σιμετιδίνη, τα αντιβιοτικά, τις μακρολίδες, τα αντιμυκητιασικά, τις ιμιδαζόλες,

μερικά αντιϊκά φάρμακα (ριτοναβίρη) και από το χυμό grapefruit.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι συχνότερες είναι η κεφαλαγία, οι εξάψεις, η δυσπεψία και η ρινική συμφόρηση.

Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι γενικά ήπιες και οι άνδρες σπάνια διακόπτουν

τη θεραπεία λόγω αυτών. Με τη σιλδεναφίλη εμφανίζονται διαταραχές της

έγχρωμης όρασης (απώλεια διάκρισης μπλε/πράσινου) λόγω αναστολής της PDE-6

(η PDE αμφιβληστροειδούς είναι σημαντική για την έγχρωμη όραση). Η ταδαλαφίλη

δε φαίνεται να παρεμβαίνει στην PDE-6 και δεν έχει αναφερθεί μπλέ όραση. Η

συχνότητα αυτών των αντιδράσεων φαίνεται να είναι δοσοεξαρτώμενη. Οι

αναστολείς PDE δε θα πρέπει να λαμβάνονται πάνω από μία φορά την ημέρα. Η

θεραπεία δεν αυξάνει την επίπτωση του εμφράγματος του μυοκαρδίου.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις: Λόγω της διαμεσολάβησης του ΝΟ, δε θα πρέπει

να λαμβάνονται ταυτόχρονα οργανικά νιτρώδη σε οποιαδήποτε μορφή. Επίσης,

αντεδείκνυται η ταυτόχρονη θεραπεία με α-αδρενεργικούς ανταγωνιστές, οι οποίοι

χρησιμοποιούνται για τη συμπτωματική θεραπεία της καλοήθους υπερπαλασίας του

προστάτη, λόγω πιθανότητας υπότασης από τη θεραπεία συνδυασμού, εκτός από τη

ταμσουλοσίνη η οποία μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με τη ταδαλαφίλη.

291

Κεφάλαιο 44: Φάρμακα Παθήσεων Αναπνευστικού Συστήματος

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Η συστολή των λείων μυών των βρόγχων (βρογχόσπασμος), η φλεγμονή και η

απώλεια της πνευμονικής ελαστικότητας είναι οι πιο συνήθεις διαδικασίες που

οδηγούν σε αναπνευστική δυσλειτουργία. Η συστολή των λείων μυών των βρόγχων

μπορεί να αντιμετωπιστεί με αδρενεργικούς αγωνιστές, χολινεργικούς ανταγωνιστές

και κάποιες άλλες ουσίες. Η φλεγμονή θεραπεύεται με κορτικοστεροειδή. Μπορεί,

επίσης, να εμφανιστεί απόφραξη των αεραγωγών με λοίμωξη και αυξημένες

εκκρίσεις. Η λοίμωξη αντιμετωπίζεται με αντιβιοτικά.

Παθήσεις του αναπνευστικού συστήματος

1. Άσθμα (προσβάλλει το 4-5% των ΗΠΑ)

Συμπτώματα είναι η δύσπνοια, ο βήχας, το αίσθημα τάσης στο θώρακα, ο συριγμός

και η ταχύπνοια (εμφανίζονται εξάρσεις και υφέσεις).

Αίτια αποτελούν η μείωση της διαμέτρου των βρόγχων, που προκαλείται από τη

συστολή των λείων μυών των βρόγχων, τη φλεγμονή του βρογχικού τοιχώματος και

την αυξημένη βλεννώδη έκκριση ή από πρόσφατη έκθεση σε αλλεργιογόνα ή

εισπνεόμενες ερεθιστικές ουσίες.

2. Χρόνια αναπνευστική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) ή εμφύσημα (4η αιτία θανάτου)

Είναι μια χρόνια, μη αναστρέψιμη παρεμπόδιση της ροής αέρα και το κάπνισμα είναι

ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου.

3. Αλλεργική ρινίτιδα (προσβάλει το 20% του πληθυσμού)

Είναι φλεγμονή του ρινικού βλεννογόνου, η οποία χαρακτηρίζεται από φτερνίσματα,

ρινικό κνησμό, υδαρή ρινική έκκριση και συμφόρηση.

Αιτία είναι η εισπνοή αλλεργιογόνου (όπως σκόνη, γύρη ή τρίχωμα ζώου), το οποίο

αλληλεπιδρά με σιτευτικά κύτταρα επικαλυμμένα με ανοσοσφαιρίνες IgE, που έχουν

παραχθεί σε απάντηση προηγούμενης έκθεσης στο αλλεργιογόνο.

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της βρογχοσυστολής

περιλαμβάνουν τους β-αγωνιστές, τους χολινεργικούς ανταγωνιστές και τις

μεθυλοξανθίνες.

292

Επιπλέον, χρησιμοποιούνται η χρωμολύνη και οι τροποποιητές λευκοτριενίων

(αντιλευκοτριενικά φάρμακα), που είναι προφυλακτικοί παράγοντες. Τα

περισσότερα από αυτά τα φάρμακα χορηγούνται πλέον με εισπνοή. Έτσι, στη θέση

λοίμωξης υπάρχει μεγάλη συγκέντρωση του φαρμάκου και περιορίζει τις

συστηματικές επιδράσεις.

Β-ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Οι β2- αγωνιστές προκαλούν βρογχοδιαστολή.

Oι εισπνεόμενoι β2-αγωνιστές βραχείας δράσης είναι τα πιο αποτελεσματικά

διαθέσιμα φάρμακα για την αντιμετώπιση του οξέος βρογχόσπασμου και για την

πρόληψη του σχετιζόμενου με την άσκηση άσθματος. Προτιμώνται οι β2-εκλεκτικοί

παράγοντες, για να αποφευχθεί η καρδιακή επίδραση ( β1 δράση).

Επιπλέον, υπάρχουν κάποιοι β-αγωνιστές που χρησιμοποιούνται στην

αντιμετώπιση του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας (ΧΑΠ).

β-αγωνιστές/ Βρογχοδιασταλτικά

ΑΛΒΟΥΤΕΡΟΛΗ

ΒΙΤΟΛΤΕΡΟΛΗ

ΛΕΒΑΛΒΟΥΤΕΡΟΛΗ

ΠΙΡΒΟΥΤΕΡΟΛΗ

ΣΑΛΜΕΤΕΡΟΛΗ

ΤΕΡΒΟΥΤΑΛΙΝΗ

ΦΟΡΜΕΤΕΡΟΛΗ

ΙΣΟΑΙΘΑΡΙΝΗ

Σχήμα 44.1 Σύνοψη των β-αγωνιστών που χρησιμιμοποιούνται για τη θεραπεία του άσθματος.

Σε μια κατάσταση έκτακτης ανάγκης, όπως ο βρογχόσπασμος που σχετίζεται με την

αναφυλαξία, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η επινεφρίνη.

ΜΕΘΥΛΟΞΑΝΘΙΝΕΣ

Η θεοφυλλίνη (ή αμινοφυλλίνη) ήταν κάποτε η θεραπεία εκλογής για το άσθμα.

Τα πρωταρχικά φάρμακα πλέον είναι οι β2-αγωνιστές. Οι μεθυλοξανθίνες αυξάνουν

τα επίπεδα της κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP), αλλά ο ακριβής

μεχανισμός με τον οποίο προκαλούν βρογχοδιαστολή δεν είναι γνωστός.

293

ΧΟΛΙΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ

Οι χολινεργικοί ανταγωνιστές παρεμποδίζουν τη συστολή των λείων μυών των

βρόγχων, που προκαλείται από τη διέγερση του παρασυμπαθητικού νευρικού

συστήματος.

Το βρωμιούχο ιπρατρόπιο είναι το φαρμακο εκλογής για την ΧΑΠ σε ενήλικες.

Ο χολινεργικός ανταγωνιστής, ιπρατρόπιο, χρησιμοποιείται κυρίως στη θεραπεία της

ΧΑΠ και λιγότερο στο άσθμα.

ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΤΕΣ ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΩΝ/ΑΝΤΙΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια είναι παράγωγα του μεταβολισμού του

αραχιδονικού οξέος. Είναι χημειοτακτικές ουσίες για τα ηωσινοφίλα, αυξάνουν την

παραγωγή βλέννας, το οίδημα τοιχώματος των αεραγωγών και προκαλούν

βρογχοσυστολή. Η μοντελουκάστη και η ζαφιρλουκάστη παρεμποδίζουν την

πρόσδεση του λευκοτριενίου D4 (LTD4) (το επικρατέστερο κυστεϊνυλικό

λευκοτριένιο στους αεραγωγούς) στον υποδοχέα του. Η ζιλευτόνη αναστέλλει τη

σύνθεση λευκοτριενίων αναστέλλοντας την 5-λιποξυγενάση, που καταλύει τη

μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε λευκοτριένια.

Οι τροποποιητές λευκοτριενίων είναι εγκεκριμένοι για από του στόματος

προφύλαξη και χρόνια θεραπεία του άσθματος.

Οι τροποποιητές λευκοτριενίων δε συστήνονται για την αντιμετώπιση ενός οξέος

επεισοδίου άσθματος.

ΧΡΩΜΟΛΥΝΗ ΚΑΙ ΟΜΑΛΙΖΟΥΜΑΜΠΗ

Το χρωμογλυκικό νάτριο χρησιμοποιείται προφυλακτικά στην αντιμετώπιση

του άσθματος. Η χρωμολύνη δεν είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση μιας οξείας

ασθματικής κρίσης, διότι δεν έχει βρογχοδιασταλτική δράση. Ο μηχανισμός δράσης

της χρωμολύνης δεν είναι σαφής. Παρεμποδίζει την απελευθέρωση των

διαμεσολαβητών από τα σιτευτικά κύτταρα, αλλά η δράση της έχει αμφισβητηθεί.

Υπάρχει μια νέα συγγενής ουσία της χρωμολύνης, που ονομάζεται νεδοχρωμίλη.

294

Η ομαλιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα εξειδικευμένο για την

ανοσοσφαιρίνη Ε (IgE) και χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση του αλλεργικού

άσθματος.

Είναι προφανές ότι η ομαλιζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα επειδή

το όνομα έχει την κατάληξη «-μάμπη». Προσδένεται στον υψηλής συγγένειας Fc

υποδοχέα της IgE μειώνοντας τη συγκέντρωση ορού της ελεύθερης IgE και

εμποδίζοντας την πρόσδεση της IgE σε μια ποικιλία κυττάρων, όπως τα σιτευτικά

κύτταρα. Αυτό εμποδίζει την ενεργοποίηση (και την αποκοκκίωση) αυτών των

κυττάρων.

Φάρμακα – ΧΑΠ

Τα φάρμακα πρώτης γραμμής είναι τα εισπνεόμενα βρογχοδιασταλτικά (π.χ.

αντιχολινεργικά, β2- αδρενεργικοί ανταγωνιστές). Αυξάνουν τη ροή του αέρα,

ανακουφίζουν από τα συμπτώματα και μειώνουν τις εξάρσεις της νόσου. Ο

συνδυασμός δυο ειδών βρογχοδιασταλτικών μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς

που δεν ανταποκρίθηκαν σε μεμονωμένη θεραπεία.

Φάρμακα για την αλλεργική ρινίτιδα

Χρησιμοποιούνται κυρίως τα αντιϊσταμινικά (ανταγωνιστές Η1 υποδοχέων) για

την αντιμετώπιση του φτερνίσματος και της υδαρούς ρινικής έκκρισης και την

αντιμετώπιση των συμπτωμάτων που προκαλούνται από την απελευθέρωση

ισταμίνης. Συνδυάζονται με αποσυμφορητικά όταν συνυπάρχει συμφόρηση. Αυτά

διαφέρουν ως προς την ικανότητα τους να προκαλούν καταστολή και στην διάρκεια

δράσης τους.

Επίσης, χρησιμοποιούνται οι α-αδρενεργικοί αγωνιστές οι οποίοι συστέλλουν

αρτηρίδια του ρινικού βλεννογόνου που έχουν διασταλεί και μειώνουν την

αντίσταση των αεραγωγών. Η χρήση τους σε αερόλυμα έχει ταχεία έναρξη δράσης

και ελάχιστες συστηματικές δράσεις, ενώ η χορήγηση του από το στόμα έχει

μακρύτερη διάρκεια δράσης και αυξημένες συστηματικές ενέργειες. Δεν είναι

κατάλληλα για μακροπρόθεσμη αγωγή.

Άλλη κατηγορία είναι τα κορτικοστεροειδή, τα οποία χορηγούνται ως ρινικά

εκφενώματα για την αντιμετώπιση συμπτωμάτων αλλεργικής και μη ρινίτιδας.

Τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ο ρινικός ερεθισμός, η ρινορραγία, ο

πονόλαιμος και σπάνια η καντιντίαση.

Τέλος, χρησιμοποιείται η χρωμολύνη, η οποία είναι χρήσιμη, όταν χορηγηθεί

ενδορρινικά, ειδικά πριν από την επαφή με το αλλεργιογόνο.

295

ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια ασυνήθιστη νόσος που

χαρακτηρίζεται από αυξημένη πνευμονική αρτηριακή πίεση και φλεβική αντίσταση.

Το κυρίαρχο σύμπτωμα είναι η δύσπνοια, εξ ου και η συμπερίληψή της στο κεφάλαιο

των φαρμάκων των παθήσεων του αναπνευστικού συστήματος. Τα δεδομένα

δείχνουν πως η φλεγμονή έχει εξέχοντα ρόλο την παθογένεση της ΠΑΥ. Επίσης, τα

επίπεδα της ενδοθηλίνης -1 αυξάνονται στο πλάσμα και στον ιστό του πνεύμονα των

ασθενών με ΠΑΥ, υποδηλώνοντας ένα ρόλο της ενδοθηλίνης-1 στην παθογένεση.

Ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων ενδοθηλίνης (μποζεντάνη) και ένα ανάλογο

της προστακυκλίνης (τρεπροστινίλη) είναι διαθέσιμα για χρήση στην πνευμονική

υπέρταση.

Η μποζεντάνη είναι ένας εξειδικευμένος και συναγωνιστικός ανταγωνιστής των

υποδοχέων ενδοθηλίνης-1 τύπου Α και Β. Μπορεί να βελτιώσει την ικανότητα για

άσκηση και να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου. Η μποζεντάνη χαμηλώνει τη

συστηματική αγγειακή αντίσταση, την πνευμονική αγγειακή αντίσταση και τη μέση

πνευμονική αρτηριακή πίεση. Η αμπρισεντάνη είναι ένας άλλος ανταγωνιστής που

αναπτύσσεται. Και τα δύο φάρμακα χορηγούνται από το στόμα.

Η τρεπροστινίλη είναι ένα σταθερό ανάλογο της προστακυκλίνης που προκαλεί

αγγειοδιαστολή του πνευμονικού και αρτηριακού αγγειακού συστήματος και επίσης,

αναστέλλει τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση

στην αντοχή, στην άσκηση και μειώνει τη δύσπνοια, ωστόσο η τρεπροστινίλη πρέπει

να χορηγηθεί με υποδόρια ή ενδοφλέβια έγχυση.

296

Κεφάλαιο 45: Φάρμακα που επιδρούν στην Γαστρεντερική Οδό

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Η οργάνωση αυτών των φαρμάκων βασίζεται στην οργάνωση της

γαστρεντερικής οδού. Υπάρχουν φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την

αντιμετώπιση ελκών στο στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο. Υπάρχουν, επίσης

φάρμακα που επηρεάζουν την κινητικότητα του ανώτερου γαστρεντερικού σωλήνα.

Έπειτα, στο παχύ έντερο, μπορούμε να κατηγοριοποιήσουμε τους παράγοντες σε

αυτούς που ενισχύουν την κινητικότητα και σε αυτούς που τη μειώνουν. Τέλος,

υπάρχουν παράγοντες που εξειδικεμένα στοχεύουν σε νόσους του κατώτερου

γαστρεντερικού συστήματος.

Κύριες παθήσεις και φάρμακα αντιμετώπισης:

Πεπτικά έλκη και Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση (ΓΟΠ): αντιμικροβιακά,

φάρμακα που ρυθμίζουν την έκκριση γαστρικού οξέος, ανταγωνιστές Η2-

υποδοχέων, αναστολείς της αντλίας πρωτονίων Η/Κ – ATPασης, προσταγλαδίνες,

αντιμουσκαρινικά, αντιόξινα, φάρμακα προστατευτικά του βλεννογόνου.

Έμετοι από χημειοθεραπεία: αντιεμετικά φάρμακα (φαινοθειαζίνες, αναστολείς

υποδοχέων σεροτίνης, υποκατεστημμένα βενζαμίδια, βουτυροφαινόνες,

βενζοδιαζεπίνες, κορτικοστεροειδή, κανναβινοειδη, αναστολείς υποδοχέα ουσίας P/

νευροκίνης).

Διάρροια : παράγοντες που ελαττώνουν την κινητικότητα, προσροφητικές ουσίες,

φάρμακα που μεταβάλλουν τη μεταφορά υγρών και υλεκτρολυτών.

Δυσκοιλιότητα: ερεθιστικές και διεγερτικές ουσίες, διογκωτικές ουσίες, μαλακτικά

των κοπράνων.

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΡΟΥΝ ΣΤΟ ΑΝΩΤΕΡΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Τα δωδεκαδακτυλικά και στομαχικά έλκη συχνά προκαλούνται από το

βακτήριο Helicobacter pylori. Ο σκοπός της θεραπείας είναι η εξάλειψη του H. Pylori

με ένα συνδυασμό αντιβιοτικών και Η2 αναστολεών. Οι θεραπευτικές αγωγές ακόμα

εξελίσσονται. Το κολλοειδές βισμούθιο (PERTO-BISMOL) φαίνεται να είναι

βακτηριοκτόνο για το H. pylori.

297

Οι αναστολείς των Η2 ισταμινικών υποδοχέων εμποδίζουν την απελευθέρωση

γαστρικού οξέος που προκαλείται από την ισταμίνη. Οι ανταγωνιστές Η2

περιλαμβάνουν:

ΣΙΜΕΤΙΔΙΝΗ-ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΤΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

ΠΑΝΙΤΙΔΙΝΗ

ΦΑΜΟΤΙΔΙΝΗ

ΝΙΖΑΤΙΔΙΝΗ

Αυτά τα φάρμακα εύκολα αναγνωρίζονται από την κατάληξη «-τιδίνη» και

χρησιμοποιούνται για τη βραχυπρόθεσμη θεραπεία της γαστροοισοφαγικής

παλινδρόμησης και της νόσου του πεπτικού έλκους. Η σιμετιδίνη προσδένεται στο

κυτόχρωμα P-450. Επομένως, είναι συχνές οι ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις της

σιμετιδίνης με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του συστήματος κυτοχρώματος

P-450.

Τα άλατα αργιλίου και τα αντιόξινα ανθρακικού ασβεστίου προκαλούν

δυσκοιλιότητα. Τα άλατα μαγνησίου προκαλούν διάρροια. Οπότε, αυτά συχνά

αναμιγνύονται.

Τα αντιόξινα μπορούν να μειώσουν την απορρόφηση άλλων φαρμάκων επειδή

μεταβάλλουν το pH στο στομάχι και το δωδεκαδάκτυλο. Μπορούν επίσης να

προσδεθούν σε φάρμακα και να εμποδίζουν την απορρόφησή τους. Αυτό ισχύει

ειδικότερα για τα άλατα αργιλίου. Τα αντιόξινα έχουν και συστηματικές επιδράσεις.

Τα άλατα μαγνησίου μπορούν να προκαλέσουν υπερμαγνησιαιμία και άλατα

αλουμινίου μπορούν να προκαλέσουν υποφωσφαταιμία.

Η επιτυχής εκρίζωση του H. Pylori επιτυγχάνεται με διάφορους συνδυασμούς

αντιμικροβιακών φαρμάκων. Οι τρέχουσες θεραπείες είναι τριπλό σχήμα με έναν

αναστολέα αντλίας πρωτονίων συν μετρονιδαζόλη ή αμοξυκιλλίνη συν

κλαριθρομυκίνη ή τετραπλό σχήμα με σαλικυλικό βισμούθιο συν μετρονιδαζόλη συν

τετρακυκλίνη συν έναν αγωνιστή Η2 –ισταμινεργικών υποδοχέων. Ή έναν αναστολέα

αντλίας πρωτονίων.

Η σουκραλφάτη σχηματίζει ένα προστατευτικό κάλυμμα στο βλεννογόνο,

ειδικότερα σε περιοχές με έλκη.

298

Η σουκραλφάτη απορροφάται ελάχιστα και η βασική της ανεπιθύμητη ενέργεια

είναι δυσκοιλιότητα.

Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (οι «πραζόλες») αναστέλλουν το ένζυμο Η+-

Κ+- ΑΤPάση του τοιχωματικού κυττάρου. Αυτό μειώνει την έκκριση οξέος.

Υπάρχει τώρα μία ολόκληρη ομάδα αναστολέων της αντλίας πρωτονίων, που

περιλαμβάνει τις ομεπραζόλη, εσομερπραζόλη, λανσοπραζόλη, παντοπραζόλη και

ραβεπραζόλη. Αυτά τα φάρμακα είναι ανώτερα των Η2 ανταγωνιστών στην

καταστολή του οξέος και στη θεραπεία των πεπτικών ελκών.

Η μετοκλοπραμίδη και η σιζαπρίδη αυξάνουν το ρυθμό της γαστρικής κένωσης.

Η μετοκλοπραμίδη έχει και περιφερικές και κεντρικές δράσεις. Κεντρικά, είναι

ένας ανταγωνιστής ντοπαμίνης και προκαλεί εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες

ενέργειες. Περιφερικά, διεγείρει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης. Η σιζαπρίδη

επίσης επάγει την απελευθέρωση ακετυλοχολίνης στο μυεντερικό πλέγμα της

γαστρεντερικής οδού. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία της γαστροοισοφαγικής

παλινδρομικής νόσου.

H μισοπροστόλη είναι ένα ανάλογο προσταγλαδίνης που αυξάνει την έκκριση

και βλεννίνης και διττανθρακικών (κυτταροπροστατευτική δράση) και μειώνει την

έκκριση οξέος. Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση έλκους προκαλούμενου από

μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΡΟΥΝ ΣΤΟ ΚΑΤΩΤΕΡΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Η διάρροια πιο συχνά προκαλείται από μόλυνση, τοξίνες ή φάρμακα. Η

βακτηριακή ή παρασιτική διάρροια πρέπει να αντιμετωπιστεί με τον κατάλληλο

παράγοντα για τη μόλυνση. Η προκαλούμενη από φάρμακα διάρροια πρέπει να

αντιμετωπιστεί με διακοπή του φαρμάκου, αν γίνεται. Ένα παράδειγμα στοχευμένης

θεραπείας για τη διάρροια είναι η χρήση οκτρεοτίδης (συνθετική σωματοστατίνη)

για τη διάρροια που σχετίζεται με όγκους που εκκρίνουν αγγειοδραστικά εντερικά

πεπτίδια και μεταστατικούς καρκινοειδείς όγκους (εκκρίνουν σεροτονίνη).

Τα οπιούχα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της διάρροιας

περιλαμβάνουν τη διφαινοξυλάτη και τη λοπεραμίδη. Υπάρχουν επίσης

απορροφητικές σκόνες, όπως το Kaopectate, που χρησιμοποιούνται στην

αντιμετώπιση της διάρροιας. Το σαλικυλικό βισμούθιο (pepto-bismol) μπορεί να

καλύψει ερεθισμένες επιφάνειες του βλεννογόνου.

299

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση της δυσκοιλιότητας

μπορούν να διαχωριστούν σε δύο ομάδες: βλεννώδη (μηχανικά), διεγερτικά (φυτά

με ανθρακινόνες) και καθαρτικά. Αυτά τα φάρμακα επίσης λαμβάνονται από το

στόμα. Κάποια μπορούν να χορηγηθούν με εισαγωγή δια μέσου του πρωκτού.

Τα βλεννώδη (μηχανικά) που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της

δυσκοιλιότητας, περιέχουν φυτική ύλη που απορροφά το νερό και μαλακώνει τα

κόπρανα. Αυτά περιλαμβάνουν:

calcium polycarbophil

ΜΕΘΥΛΚΥΤΤΑΡΙΝΗ

ΨΥΛΛΙΟ

Τα διεγερτικά χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της δυσκοιλιότητας,

αυξάνουν το νερό και τους ηλεκτρολύτες στα κόπρανα και αυξάνουν την

κινητικότητα. Αυτά περιλαμβάνουν:

ΒΙΣΑΚΟΔΥΛΗ

ΔΑΝΘΡΟΝΗ

ΦΑΙΝΟΛΟΦΘΑΛΕΙΝΗ

ΣΕΝΝΑ

Είναι πιο πιθανό να τα γνωρίζετε αυτά με τις εμπορικές τους ονομασίες:

metamucil (ψύλλιο), dulcolax (βισακοδύλη) και ex lax (pφαινολοφθαλεινη). Βοηθάει

το να θυμόμαστε ποια είναι διογκωτικά (bulk-formers) και ποια διεγερτικά.

Τα αλατούχα διαλύματα μαγνησίου και νατρίου (γάλα μαγνησίας) αντλούν

νερό στο κόλον. Η δοκουσάτη (colace) βελτιώνει την εισχώρηση νερού και λίπους

στα κόπρανα.

Το 5-αμινοσαλικυλικό οξύ (5-ASA) είναι ο δραστικός μεταβολίτης της

σουλφασαλαζίνης, που χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της νόσου Crohn.

Η πρωταρχική θεραπεία για την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn

περιλαμβάνει στεροειδή και σουλφασαλαζίνη για να ελέγξει τη φλεγμονώδη

διεργασία. Η σουλφασαλαζίνη μεταβολίζεται στο κόλον, από εγκατεστημένα

βακτήρια, σε 5-ASA και σουλφαπυριδίνη. Η σουλφαπυριδίνη απορροφάται, ενώ η 5-

ASA παραμένει στο κόλον. Η μεσαλαμίνη είναι ένα εναλλακτικό όνομα για το 5-ASA.

Η βαλσαλαζίδη και η ολσαλαζίνη (παράγωγα της μεσαλαμίνης) και η μεσαλαμίνη

300

χρησιμοποιούνται σε ήπια έως μέτρια ελκώδη κολίτιδα και για τη διατήρηση της

ύφεσης της ελκώδους κολίτιδας.

Η ινφλιξιμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που συνδέεται και

αναστέλλει τον TNF-α (παράγοντας νέκρωσης όγκων –α), μια προφλεγμονώδης

πρωτεΐνη που παράγεται από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Είναι εγκεκριμένο για

την αντιμετώπιση μέτριας έως σοβαρής νόσου Crohn που αντιστέκεται σε άλλη

φαρμακευτική θεραπεία.

Για το σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου σε γυναίκες, η αλοσετρόνη δείχνει να

έχει αποτελεσματικότητα. Είναι ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-ΗΤ3.

Η ορλιστάτη είναι ένας αναστολέας λιπάσης που χρησιμοποιείται για την

αντιμετώπιση της παχυσαρκίας.

Η ορλιστάτη προσδένεται σε παγκρεατικές και γαστρικές λιπάσες και

απενεργοποιεί το ένζυμο. Αυτό μειώνει την απορρόφηση του διαιτητικού λίπους

κατά περίπου 30%. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν μετεωρισμό, κηλίδες

και διάρροια.

301

ΜΕΡΟΣ VII: Αντιφλεγμονώδη φάρμακα και τοπικές ορμόνες.

Κεφάλαιο 46: Ισταμίνες και Αντιϊσταμινικά

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Η ισταμίνη είναι μια ενδογενής ουσία ευρέως κατανεμημένη σε όλο το σώμα.

Οι δύο κύριες θέσεις αποθήκευσης για την ισταμίνη είναι τα σιτευτικά κύτταρα στον

ιστό και τα βασεόφιλα στο αίμα.

Εντόπιση Βρίσκεται πρακτικά σε όλους τους ιστούς, αλλά είναι κατανεμημένη ανομοιογενώς, με υψηλά ποσά να ανευρίσκονται στον πνεύμονα, στο δέρμα και στη γαστρεντερική οδό (θέσεις όπου το «εσωτερικό» του σώματος συναντά το «εξωτερικό»). Σύνθεση

Σχηματίζεται από την αποκαρβοξυλίωση του αμινοξέος ιστιδίνη και συμβαίνει

κυρίως στα ιστιοκύτταρα, στα βασεόφιλα και στους πνεύμονες, στο δέρμα και στο

γαστρεντερικό βλεννογόνο- οι ίδιοι ιστοί στους οποίους η ισταμίνη αποθηκεύεται.

Απελευθέρωση

Η απελευθέρωση ισταμίνης μπορεί να είναι η αρχική απάντηση σε μερικά

ερεθίσματα αλλά, πιο συχνά, η ισταμίνη είναι ένας από αρκετούς χημικούς

μεσολαβητές, που απελευθερώνονται από ερεθίσματα που περιλαμβάνουν την

καταστροφή των κυττάρων ως αποτέλεσμα του ψύχους, των βακτηριακών τοξινών,

των δηλητηρίων από κεντριά μελισσών ή τραύματος.

Αλλεργίες και αναφυλαξία μπορούν επίσης να πυροδοτήσουν την απελευθέρωση

ισταμίνης.

Μηχανισμός δράσης

Ασκεί τη δράση της συνδεόμενη σε ένα ή περισσότερα είδη υποδοχέων, που

ονομάζονται Η1 ,Η2, Η3, Η4 (κυρίως Η1 και Η2) και εντοπίζονται στην επιφάνεια των

κυττάρων.

Οι Η1 υποδοχείς είναι σημαντικοί στην πρόκληση σύσπασης των λείων μυών

και στην αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών. Η ισταμίνη προάγει την

αγγειοδιαστολή προκαλώντας την απελευθέρωση οξείδιου του αζώτου από το

αγγειακό ενδοθήλιο, αυτό το χημικό σήμα διαχέεται στους αγγειακούς λείους μύες,

όπου διεγείρει την παραγωγή cGMP, προκαλώντας αγγειοδιαστολή. Οι Η2 υποδοχείς

τροποποιούν την έκκριση γαστρικού οξέος. Τα δύο είδη υποδοχέων ασκούν τις

δράσεις τους με διαφορετικές οδούς δεύτερων αγγελιοφόρων.

302

Η δράση της ισταμίνης διαμεσολαβείται από τουλάχιστον δύο υποδοχείς, τους Η1

και Η2. Η3 υποδοχείς έχουν αναφερθεί στον εγκέφαλο, αλλά για τους δικούς μας

σκοπούς υπάρχουν δύο κατηγορίες ισταμινικών υποδοχέων.

Οι εντερικοί και βρογχικοί λείοι μύες περιέχουν κυρίως Η1 υποδοχείς. Οι Η2

υποδοχείς τροποποιούν την έκκριση γαστικού οξέως.

Η ισταμίνη από μόνη της, ή οι αγωνιστές των υποδοχέων ισταμίνης, έχουν μικρή

σημασία στην κλινική ιατρική.

ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ Η1

ΔΙΦΑΙΝΥΔΡΑΜΙΝΗ

ΑΚΡΙΒΑΣΤΙΝΗ

ΑΖΕΛΑΣΤΙΝΗ

ΒΡΟΜΦΑΙΝΥΡΑΜΙΝΗ

ΧΛΩΡΦΑΙΝΥΡΑΜΙΝΗ

ΧΛΕΜΑΣΤΙΝΗ

ΚΥΚΛΙΖΙΝΗ

ΚΥΠΡΟΕΠΤΑΔΙΝΗ

ΔΙΜΕΝΥΔΡΙΝΑΤΗ

ΥΔΡΟΞΥΖΙΝΗ

ΜΕΚΛΙΖΙΝΗ

ΠΡΟΜΕΘΑΖΙΝΗ

ΜΗ ΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΑΝΤΙΙΣΤΑΜΙΝΙΚΑ

ΑΣΤΕΜΙΖΟΛΗ

ΣΕΤΙΡΙΖΙΝΗ

ΔΕΣΛΟΡΑΤΑΔΙΝΗ

ΦΕΞΟΦΕΝΑΔΙΝΗ

ΛΟΡΑΤΑΔΙΝΗ

Σχήμα 46.1 Σύνοψη των ανταγωνιστών των Η1 υποδοχέων.

Αυτά τα φάρμακα είναι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές του υποδοχέα Η1.

Οι Η1 ανταγωνιστές (αντιϊσταμινικά) χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση

περιστατικών αλλεργικής ρινίτιδας, ασθένειας των κινήσεων και μερικές φορές για

να επιφέρουν ύπνο.

Η κύρια χρήση των αντιϊσταμινικών είναι η αντιμετώπιση της ρινικής

καταρροής που προκαλείται από εποχιακές αλλεργίες. Τα περισσότερα

αντιϊσταμινικά είναι αρκετά λιποδιαλυτά ώστε να διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό

φραγμό. Στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), αλληλεπιδρούν με ισταμινικούς

303

υποδοχείς και προκαλούν νάρκωση. Αυτή η αλληλεπίδραση κάποιες φορές

χρησιμοποιείται θεραπευτικά. Κάποια από αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται

στην αντιμετώπιση της νόσου των κινήσεων (διφαινυδραμίνη, διμενυδρινάτη,

κυκλιζίνη και μεκλιζίνη). Αυτή η δράση μπορεί να είναι αποτέλεσμα μιας κεντρικής

αντιϊσταμινικής επίδρασης ή μιας κεντρικής αντιχολινεργικής δράσης. Οι διάφοροι

παράγοντες σε αυτήν την κατηγορία ποικίλουν όσον αφορά την αντιχολινεργική τους

δραστικότητα, το βαθμό νάρκωσης που επιφέρουν και τη διάρκεια δράσης.

Τα μη κατασταλτικά αντιϊσταμινικά (αστεμιζόλη, φεξοφαιναδίνη και λοραταδίνη)

είναι λιγότερο λιποδιαλυτά και επομένως δε διαπερνούν τον αιματοεγκεφαλικό

φραγμό τόσο πολύ. Έχουν λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες στο ΚΝΣ (λιγότερη

καταστολή).

Το πρώτο μη κατασταλτικό αντιϊσταμινικό, η τερφεναδίνη, έχει αποσυρθεί από την

αγορά.

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ Η2 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΙΣΤΑΜΙΝΗΣ

Έχουν μικρή συγγένεια για τους Η1 υποδοχείς. Μολονότι οι ανταγωνιστές των

Η2 υποδοχέων ισταμίνης (Η2 ανταγωνιστές) αναστέλλουν τις δράσεις της ισταμίνης

σε όλους τους Η2 υποδοχείς, η κύρια κλινική χρήση τους είναι ως αναστολείς της

έκκρισης γαστρικού οξέος στη θεραπεία των ελκών. Αναστέλλοντας συναγωνιστικά

τη σύνδεση της ισταμίνης στους Η2 υποδοχείς, αυτά τα φάρμακα μειώνουν την

ενδοκυττάρια συγκέντρωση του κυκλικού ΑΜΡ και επομένως, την έκκριση γαστρικού

οξέος.

304

Κεφάλαιο 47: Μη Ναρκωτικά Αναλγητικά και Αντιφλεγμονώδη Φάρμακα

ΟΡΓΑΝΩΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑΣ

Σε αυτό το κεφάλαιο αναφέρονται κύρια χαρακτηριστικά των μη ναρκωτικών

αναλγητικών και κάποιων αντιφλεγμονωδών παραγόντων. Περιέχονται επίσης τα

φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την ουρική αρθρίτιδα και τις ημικρανίες. Η

μεγαλύτερη κατηγορία φαρμάκων είναι τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs). Αυτή η κατηγορία συμπεριλαμβάνει

την ασπιρίνη και τα σαλικυλικά άλατα, ωστόσο, τα σαλικυλικά άλατα και η ασπιρίνη

έχουν κάποια ειδικά χαρακτηριστικά.

Η φλεγμονή είναι η προστατευτική απάντηση σε ιστική βλάβη, που

προκαλείται από φυσικό τραύμα, βλαπτικές χημικές ουσίες ή μικροβιολογικούς

παράγοντες. Πιο συγκεκριμένα είναι η προσπάθεια του οργανισμού να

αδρανοποιήσει ή να καταστρέψει τους εισβάλλοντες οργανισμούς, να απομακρύνει

τους ερεθιστικούς παράγοντες και να θέσει τις βάσεις για την επανόρθωση-

αποκατάσταση των ιστών. Η πυροδότηση της προκύπτει από έναν αβλαβή

παράγοντα, όπως η γύρη ή από μία αυτοάνοση αντίδραση, όπως στο άσθμα ή στη

ρευματοειδή αρθρίτιδα, από την απελευθέρωση χημικών μεσολαβητών (ισταμίνη,

βραδυκινίνη, προσταγλαδίνες κ.α.) από τους κατεστραμμένους ιστούς ή τα

μεταναστεύοντα κύτταρα.

ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ

Τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) δρουν αναστέλλοντας τη

σύνθεση των προσταγλανδινών (ακόρεστα προϊόντα λιπαρών οξέων, που

περιλαμβάνουν 20 άτομα άνθρακα και έναν κυκλικό δακτύλιο).

1. Ο ρόλος των προσταγλανδινών ως τοπικών μεσολαβητών

Ενεργούν στους ιστούς στους οποίους συνθέτονται και μεταβολίζονται ταχύτατα

προς αδρανή προϊόντα στη θέση δράσης τους. Παράγονται πρακτικά σε όλους τους

ιστούς.

2. Σύνθεση προσταγλανδινών

Το αραχιδονικό οξύ είναι η κύρια πρόδρομη ουσία των προσταγλανδινών και των

συγγενών τους ενώσεων, το οποίο συνθέτει εικοσανοειδή μέσω της οδού της

κυκλοοξυγενάσης και της λιποξυγονάσης.

305

3. Δράσεις των προσταγλανδινών

Οι δράσεις τους επιτελούνται μέσω της δέσμευσής τους σε μεμβρανικούς υποδοχείς,

ενεργοποιούν G πρωτεΐνες οι οποίες ενεργοποιούν ή αναστέλλουν την αδενυλική

κυκλάση ή ενεργοποιούν την φωσφολιπάση C.

4. Λειτουργίες στον οργανισμό (εξαρτώμενες από τον ιστό)

Δρουν ως τοπικά σήματα που επιτελούν τη λεπτή ρύθμιση της απάντησης ενός

ειδικού κυτταρικού τύπου και απελευθερώνονται στις αλλεργικές και φλεγμονώδεις

διεργασίες.

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ ΦΑΡΜΑΚΑ - ΜΣΑΦ (NSAIDs)

ΙΜΠΟΥΜΠΡΟΦΕΝΗ

ΙΝΔΟΜΕΘΑΚΙΝΗ

ΚΕΤΟΡΟΛΑΚΗ

ΔΙΚΛΟΦΕΝΑΚΗ

ΝΑΠΡΟΞΕΝΗ

ΕΤΟΔΟΛΑΚΗ

ΦΕΕΝΟΠΡΕΦΕΝΗ

ΦΛΟΥΡΜΠΙΠΡΟΦΕΝΗ

ΚΕΤΟΠΡΟΦΕΝΗ

ΜΕΛΟΞΙΚΑΜΗ

ΔΙΦΛΟΥΝΙΖΑΛΗ

ΜΕΚΛΟΦΕΝΑΜΑΤΗ

ΝΑΒΟΥΜΡΤΟΝΗ

ΟΞΑΠΡΟΖΙΝΗ

ΦΑΙΝΥΛΒΟΥΤΑΖΟΝΗ

ΠΙΡΟΞΙΚΑΜΗ

ΣΟΥΛΙΝΔΑΚΗ

ΣΟΥΠΡΟΦΕΝΗ

ΤΟΛΜΕΤΙΝΗ

Σχήμα 47.1 Σύνοψη μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων.

ΜΣΑΦ = ομάδα χημικώς διαφορετικών παραγόντων που διαφέρουν στην

αντιπυρετική, αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση τους

Όλα τα NSAIDs (ΜΣΑΦ) (συμπεριλαμβανομένης και της ασπιρίνης) θεωρείται ότι

ασκούν τις κλινικές τους επιδράσεις αναστέλλοντας τη σύνθεση των

προσταγλαδινών.

306

Το πρωταρχικό σημείο δράσης είναι το ένζυμο κυκλοοξυγενάση (COX), που

καταλύει τη μετατροπή του αραχιδονικού οξέος σε προσταγλαδίνη και

ενδοπεροξείδιο. Οι προσταγλανδίνες ρυθμίζουν παραμέτρους της φλεγμονής.

Εμπλέκονται επίσης στον έλεγχο της θερμοκρασίας σώματος, στη μετάδοση του

πόνου, στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και σε άλλες επιδράσεις. Δεν

αποθηκεύονται από τα κύτταρα, αλλά συντίθενται και απελευθερώνονται ανάλογα

με τις ανάγκες. Ο χρόνος ημιζωής τους είναι μόνο λίγα λεπτά. Επομένως, εάν

ελέγχεται το ένζυμο που οδηγεί στη δημιουργία προσταγλαδινών, ελέγχονται και οι

ίδιες οι προσταγλανδίνες.

Σχήμα 47.2 Σύνθεση προσταγλανδινών και λευκοτριενίων. Το αραχιδονικό οξύ μετατρέπεται και σε

προσταγλανδίνες και σε λευκοτριένια. Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν το ένζυμο κυκλοξυγενάση και

επομένως, το σχηματισμό προσταγλαδινών.

Όλα τα NSAIDs (συμπεριλαμβανομένης και της ασπιρίνης) έχουν αναλγητικές,

αντιπυρετικές και αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις. Τα παλαιότερα (μη

εξειδικευμένα) NSAIDs έχουν επίσης και αντιθρομβωτικές δράσεις.

Τα NSAIDs (συμπεριλαμβανομένης και της ασπιρίνης) χρησιμοποιούνται στη

θεραπεία του μέτριου πόνου, του πυρετού, της τενοντίτιδας, του εγκαύματος, της

ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της οστεοαρθρίτιδας.

Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες των NSAIDs (συμπεριλαμβανομένης και

της ασπιρίνης) είναι η γαστρεντερική και η εντερική βλάβη.

307

Η γαστρεντερική βλάβη περιλαμβάνει τη γαστρίτιδα και τα έλκη. Η

μισοπροστόλη, ένα συνθετικό ανάλογο προσταγλαδινών, χρησιμοποιείται για την

πρόληψη των ελκών που οφείλονται σε NSAIDs. Τα NSAIDs μπορούν να προκαλέσουν

ολιγουρία, κατακράτηση υγρών, μειωμένη απέκκριση νατρίου, νεφρική ανεπάρκεια

και μπορούν να επιμηκύνουν το χρόνο αιμορραγίας.

Οι παράγοντες διαφέρουν όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειές τους στο

κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), τη διάρκεια της δράσης, το βαθμό του

ανταγωνισμού των αιμοπεταλίων (αιμορραγία) και τη γαστρεντερική τοξικότητα.

Η κετορολάκη είναι ένα NSAID που μπορεί να χορηγηθεί ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια

(IV).

ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ COX-2

Έχουν εντοπιστεί δυο ισομορφές του ενζύμου COX. Η COX-1 εκφράζεται στους

περισσότερους ιστούς και θεωρείται πως προστατεύει το γαστρικό βλεννογόνο. Η

COX-2 εκφράζεται στον εγκέφαλο και στο νεφρό, ενώ η έκφραση της αυξάνει κατά

τη φάση φλεγμονής. Το COX-1, αλλά όχι το COX-2, βρίσκεται στα αιμοπετάλια. Τα

παλαιότερα NSAIDs παρεμποδίζουν και τις δυο COX ισομορφές. Θεωρητικά ένας

εξειδικευμένος COX-2 αναστολέας πρέπει να είναι αντιφλεγμονώδης χωρίς να

βλάπτει τη γαστρεντερική οδό ή να μεταβάλλει η λειτουργία των αιμοπεταλίων.

Οι COX-2 αναστολείς έχουν όλοι την κατάληξη «κοξίμπη» στα ονόματά τους,

όπως τασελεκοξίμπη, ετεροξίμπη, ροφεκοξίμπη και βαλδεκοξίμπη. Το 2004, μια

μελέτη έδειχνε αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς που

λαμβάνουν COX-2 αναστολείς. Κατόπιν αυτής της μελέτης, η ροφεκοξίμπη

αποσύρθηκε από την αγορά στις Ηνωμένες Πολιτείες. Υπάρχει συνεχής συζήτηση για

τη σχετική ασφάλεια των φαρμάκων αυτών σε σχέση με τα πιθανά οφέλη. Ο

αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου θεωρείται πως σχετίζεται με μια μείωση

στο σχηματισμό PGI2. Το PGI2 αναστέλλει τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων και

προλαμβάνει τον πολλαπλασιασμό του αγγειακού λείου μυός in vitro και προκαλεί

αγγειοδιαστολή.

ΣΑΛΙΚΥΛΙΚΑ ΑΛΑΤΑ, ΣΥΜΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΟΜΕΝΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΑΣΠΙΡΙΝΗΣ

Η ασπιρίνη προκαλεί μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση του COX. Είναι το μόνο

NSAID που το κάνει αυτό.

308

Η ασπιρίνη και άλλα σαλικυλικά άλατα μεταβολίζονται σε σαλικυλικό οξύ, που

είναι ο ενεργός παράγοντας. Η ασπιρίνη ακετυλιώνει το ένζυμο COX, προκαλώντας

μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση του ενζύμου. Επομένως, η επίδρασή της διαρκεί

ώσπου το σώμα να παράγει κι άλλο ένζυμο.

Σχήμα 47.3 Μεταβολισμός ασπιρίνης. Η ασπιρίνη μεταβολίζεται σε σαλικυλικό οξύ με την

απομάκρυνση μιας ακετυλομάδας. Αν η ακετυλομάδα απομακρυνθεί από το ένζυμο της

κυκλοξυγενάσης, τότε το ένζυμο απενεργοποιείται. Με αυτόν τον τρόπο η ασπιρίνη προκαλεί μη

αναστρέψιμη αναστολή της κυκλοξυγενάσης.

Η ασπιρίνη είναι αντιπυρετικό, αναλγητικό, αντιφλεγμονώδες και

αντιθρομβωτικό. Η αντιπυρετική και η αναλγητική δράση διαμεσολαβούνται από μία

δράση στο ΚΝΣ. Η ασπιρίνη έχει αποδειχθεί πως προλαμβάνει τα καρδιακά

έμφραγματα, μάλλον λόγω της αντιθρομβωτικής της δράσης μέσω της αναστολής

της παραγωγής θρομβοξάνης Α2. Η ασπιρίνη πλεόν είναι σημαντική στην

αντιμετώπιση του οξέος έμφραγματος του μυοκαρδίου.

Η χρήση της ασπιρίνης έχει συσχετιστεί με το σύνδρομο Reye στα παιδιά.

Το σύνδρομο Reye χαρακτηρίζεται από βλάβη του ΚΝΣ, ηπατική βλάβη και

υπογλυκαιμία. Η αιτία του είναι άγνωστη. Η επίπτωση του συνδρόμου Reye έχει

μειωθεί δραματικά μετά την εκπαίδευση του κοινού στη διακοπή της χορήγησης της

ασπιρίνης σε παιδιά.

309

Η υπερβολική δόση ασπιρίνης ονομάζεται σαλικυλισμός. Τα συμπτώματα

περιλαμβάνουν εμβοή (βόμβο), ζάλη, πονοκέφαλο, πυρετό και μεταβολές της

νοητικής κατάστασης.

Παρατηρήστε ότι η υπερβολική δόση μπορεί να προκαλέσει τα συμπτώματα τα

οποία ξεκίνησε για να θεραπεύσει ο ασθενής (πονοκέφαλος και πυρετός).

Οι μεταβολές στο pH μετά την κατάποση μεγάλων ποσοτήτων ασπιρίνης είναι

πολύπλοκες, αλλά σημαντικές.

1. Διέγερση του αναπνευστικού κέντρου στον μυελό προκαλεί αύξηση του

αερισμού. Αυτό οδηγεί σε αναπνευστική αλκάλωση (↓pH και ↑pCO2 ).

2. Αποσύζευξη της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Αυτή οδηγεί σε αύξηση του CO2

πλάσματος, που διεγείρει περαιτέρω το αναπνευστικό κέντρο.

Η ασπιρίνη ακολουθεί κινητική μηδενικής τάξεως.

Η ασπιρίνη και το σαλικυλικό οξύ μεταβολίζονται με γλυκουρονιδίωση, μία ενζυμική

αντίδραση που μπορεί να κορεστεί. Επομένως, η απομάκρυνση μπορεί να γίνει με

κινητική μηδενικής τάξεως (κινητική κορεσμού). Αυτό αναφέρεται στο χρόνο

ημιζωής στο πλάσμα, που αυξάνεται με αυξανόμενες δόσεις. Η ασπιρίνη έχει μεγάλη

διάρκεια δράσης λόγω της μη αντιστρέψιμης απενεργοποίησης του COX. Αυτό είναι

άλλο ένα παράδειγμα, όπου ο χρόνος ημιζωής δε συμβαδίζει με τη διάρκεια δράσης.

ΑΚΕΤΑΜΙΝΟΦΑΙΝΗ

Η ακεταμινοφαίνη έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές δράσεις, αλλά δεν έχει

αντιφλεγμονώδη ή αντιθρομβωτική δράση.

Η ακεταμινοφαίνη αναστέλλει ασθενώς τη σύνθεση προσταγλαδινών και δεν έχει

επίδραση στη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων.

Η ακεταμινoφαίνη μπορεί να προκαλέσει θανατηφόρα ηπατική βλάβη.

310

Σχήμα 47.4 Μεταβολισμός της ακεταμινοφαίνης. Η ακεταμινοφαίνη μπορεί να μεταβολιστεί προς

τρεις κατευθύνσεις (βέλη). Η μία κατεύθυνση δίνει ένα μεταβολίτη που είναι τοξικός για τα

ηπατοκύτταρα˙ ωστόσο, η γλουταθειόνη μπορεί να προσδεθεί στο μεταβολίτη και να τον κάνει μη

τοξικό. Υπάρχουν μόνο περιορισμένες ποσότητες γλουταθειόνης διαθέσιμες. Επομένως σε υψηλές

δόσεις ακεταμονοφαίνης μπορεί να είναι τοξική.

Σε υπερβολική δόση, η κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η ηπατική βλάβη.

Αυτή είναι εμφανώς διαμεσολαβούμενη από την πρόσδεση ενός τοξικού μεταβολίτη

στο ήπαρ. Η τοξικότητα μπορεί να προληφθεί με ενδοφλέβια χορήγηση των

σουφλυδρυλομάδων, όπως η Ν-ακετυλοκυστεΐνη, εάν η θεραπεία ξεκινήσει αμέσως.

ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ

Ο μηχανισμός δράσης αυτών των ενώσεων είναι άγνωστος. Το πιο σημαντικό

πράγμα εδώ είναι η αναγνώριση των ονομάτων.

Κάποια σκευάσματα χρυσού χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της ρευματοειδούς

αρθρίτιδας.

311

Η αουρανοφίνη (η λήψη της γίνεται από του στόματος) είναι ένα αποτελεσματικό

σκεύασμα χρυσού.

Τα άλλα κοινώς γνωστά σκευάσματα χρυσού είναι τα αουροθειογλυκόζη

(aurothioglucose) και gold sodium thiomalate.

Η αδαλιμουμάμπη (adalimumab) και η ετανερσέπτη (etanercept), αναστολείς του

παράγοντα νέκρωσης όγκων (TNF), μπορεί να χρησιμοποιηθούν στη θεραπεία της

ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

Η αδαλιμουμάμπη, που εμφανώς είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα,

προσδένεται στον TNF-α και παρεμποδίζει την αλληλεπίδραση του TNF-α με τους

υποδοχείς του. Η ετανερσέπτη αναστέλλει τον TNF-α αφού προσδεθεί σε αυτόν και

τον απενεργοποιεί. Ο TNF-α είναι μία φυσικώς απαντώμενη κυτοκίνη που

συμμετέχει στις φυσιολογικές φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις. Τα

αυξημένα επίπεδα του TNF-α διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη φλεγμονή και την

καταστροφή των αρθρώσεων στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Αναφέραμε και ένα TNF-

α μονοκλωνικό αντίσωμα (ινφλιξιμάμπη) σε προηγούμενο κεφάλαιο για την

αντιμετώπιση της νόσου του Crohn. Η αναστολή της λειτουργίας του TNF-α

εξετάζεται για χρήση σε μια ποικιλία καταστάσεων όπου η φλεγμονή παίζει ένα

κυρίαρχο ρόλο.

Η ανακίνρα είναι μια ανασυνδυασμένη μορφή του ανταγωνιστή του υποδοχέα

της ανθρώπινης ιντερλευκίνης-1 (IL-1). Παρεμποδίζει τις επιδράσεις της IL-1 , που

είναι μια από τις κύριες προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες που σχετίζονται με τη

ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η IL-1 δρά συνεργατικά με τον TNF-α.

Η ινφλιξιμάμπη χορηγείται ενδοφλέβια σε διάστημα 2 ωρών, κατανέμεται στο

αγγειακό διαμέρισμα και έχει χρόνο ημιζωής 9,5 ημέρες. Η μακροπρόθεσμη χρήση

της σχετίζεται με την ανάπτυξη αντισωμάτων. Κατά την έγχυση μπορεί να εμφανιστεί

πυρετός, ρίγος , κνησμός, κνίδωση.

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΟΥΡΙΚΗΣ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑΣ

Η ουρική αρθρίτιδα είναι μια συσσώρευση του ουρικού οξέος στους ιστούς. Η

φλεγμονή προκαλείται από τη μετανάστευση λευκοκυττάρων στην άρθρωση σε μία

προσπάθεια να καθαρίσουν τους κρυστάλλους ουρικού οξέος. Κατηγοριοποείται σε

οξεία και χρόνια ουρική αρθρίτιδα. Για την οξεία ουρική αρθρίτιδα, η κολχικίνη, τα

NSAIDs ή ενδοαραθρικά γλυκοκορτικοειδή μπορούν να χρησιμοποιηθούν.

312

Η κολχικίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε οξεία επεισόδια ουρικής αρθρίτιδας.

Μειώνει τη φλεγμονή.

Η κολχικίνη αναστέλλει την ενεργοποίηση των ουδετερόφιλων. Τα NSAIDs

είναι λιγότερο εξειδικευμένα για την ουρική αρθρίτιδα από την κολχικίνη, αλλά είναι

αποτελεσματικά. Η υπερουριχαιμία πρέπει να αντιμετωπιστεί σε ασθενείς με

επαναλαμβανόμενα επεισόδια, και σε αυτούς με χρόνια ουρική αρθρίτιδα ή ένδειξη

για ουρικούς τόφους (άθροισμα κρυστάλλων).

Η αλλοπουρινόλη είναι ένας παράγοντας που μειώνει τα ουρικά άλατα που

αναστέλλει την οξειδάση της ξανθίνης, μειώνοντας έτσι τη σύνθεση ουρικού

οξέος.

Προτού ξεκινήσει ο ασθενής τη θεραπεία με παράγοντες μείωσης των ουρικών

αλάτων, δε θα πρέπει να έχει κανένα σημείο φλεγμονής. Η θεραπεία της

υπερουριχαιμίας προσπαθεί να αυξήσει τη νεφρική απέκκριση του ουρικού οξέος

μειώνοντας τη σωληναριακή επαναρρόφηση και να μειώσει τη σύνθεση ουρικού

οξέος (σχήμα).

Σχήμα 47.5 Σύνθεση ουρικού οξεός. Το ουρικό οξύ σχηματίζεται από την υποξανθίνη και την ξανθίνη

μέσω του ενζύμου της οξειδάσης της ξανθίνης. Η αλλοπουρινόλη αναστέλλει τη οξειδάση της

ξανθίνης.

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΚΕΦΑΛΑΛΓΙΩΝ

Υπολογίζεται ότι 18 εκατομμύρια γυναίκες και 6 εκατομμύρια άνδρες στις

Ηνωμένες Πολιτείες υποφέρουν από σοβαρές ημικρανίες. Η ημικρανία μπορεί

συνήθως να διακριθεί κλινικά από τις δύο άλλες συνηθισμένες μορφές,

313

κεφαλαλγίας-αθροιστική κεφαλαλγία και κεφαλαλγία τάσης-από τα χαρακτηριστικά

της. Οι ημικρανίες παρουσιάζονται ως σφυγμικός, παλμικός πόνος, οι αθροιστικές

κεφαλαλγίες ως βασανιστικός, οξύς, σταθερός πόνος, ενώ οι κεφαλαλγίες τάσης

παρουσιάζουν αμβλύ πόνο με ένα επίμονο συσφιγκτικό αίσθημα στο κεφάλι.

Τα NSAIDs είναι τα σημαντικότερα φάρμακα στην αντιμετώπιση των

κεφαλαλγιών, συμπεριλαμβανομένων και των ημικρανιών.

ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ 5-ΗΤ1 ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ «-ΤΡΙΠΤΑΝΕΣ»

ΑΛΜΟΤΡΙΠΤΑΝΗ

ΕΛΕΤΡΙΠΤΑΝΗ

ΦΡΟΒΑΤΡΙΠΤΑΝΗ

ΝΑΡΑΤΡΙΠΤΑΝΗ

ΡΙΖΑΤΡΙΠΤΑΝΗ

ΣΟΥΜΑΤΡΙΠΤΑΝΗ

ΖΟΛΜΙΤΡΙΠΤΑΝΗ

Σχήμα 47.6 Σύνοψη των 5-ΗΤ1 αγωνιστών.

Οι εκλεκτικοί αγωνιστές του 5-ΗΤ1 υποδοχέα δρουν στα ενδοκρανιακά

αιμοφόρα αγγεία και στις περιφερικές αισθητήριες νευρικές απολήξεις, έχοντας ως

αποτέλεσμα την αγγειοσυστολή και τη μειωμένη απελευθέρωση των

νευροπεπτιδίων. Φαίνεται πως είναι πιο αποτελεσματικοί για την αντιμετώπιση των

οξέων επεισοδίων ημικρανίας από τα αλκαλοειδή εργοταμίνης. Οι ενέσιμες και

ρινικές μορφές της σουματριπτάνης έχουν πιο γρήγορη έναρξη δράσης από τις από

του στόματος μορφές.

Τα αλκαλοειδή εργοταμίνης (διυδροεργοταμίνη και εργοταμίνη) είναι πιο

αποτελεσματικά όταν λαμβάνονται στην έναρξη του επεισοδίου. Αν λαμβάνονται

συχνά, ο πονοκέφαλος μπορεί να ξαναεμφανιστεί. Τα αλκαλοειδή εργοταμίνης

έχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Ένας μεγάλος αριθμός ουσιών σε μια ποικιλία κατηγοριών φαρμάκων έχουν

χρησιμοποιηθεί για την πρόληψη της ημικρανίας. Κανένα δεν έχει καταφέρει

αξιοσημείωτη επιτυχία. Για συνεχή προφύλαξη, οι β-αναστολείς είναι αυτοί που

χρησιμοποιούνται πιο συχνά.

314

ΜΕΡΟΣ VIII : Τοξικολογία-Αντίδοτα

Κεφάλαιο 48: Τοξικολογία και Δηλητηρίαση

ΑΡΧΕΣ ΤΗΣ ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΑΣ

Η τοξικολογία είναι η μελέτη των τοξικών και βλαβερών επιδράσεων των χημικών

ουσιών. Αφορά επίσης τα συμπτώματα, την αντιμετώπιση της δηλητηρίασης και

τον εντοπισμό του δηλητηρίου.

Η ποικιλία των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών και της ποικιλομορφίας των

χημικών στο περιβάλλον κάνουν την τοξικολογία μια πολύ ευρεία επιστήμη.

Υπάρχουν διάφοροι τομείς της τοξικολογίας, όπως περιβαλλοντικός τομέας (π.χ.

μόλυνση του αέρα και του νερού), ο οικονομικός (π.χ. πρόσθετα τροφίμων και

φυτοφάρμακα), ο νομικός (π.χ. ιατροδικαστική, κανονισμοί για εκπομπές ρύπων και

πρόσθετα), ο εργαστηριακός (π.χ. αναλυτικός έλεγχος για χημικά) και ο βιοϊατρικός.

Οι γενικές αρχές των τοξικών επιδράσεων των χημικών ουσιών είναι, κατά

κύριο λόγο, ίδιες με τις αρχές για τις θεραπευτικές επιδράσεις των φαρμάκων.

ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΔΗΛΗΤΗΡΙΑΣΗΣ

Οι εκούσιες ή ακούσιες δηλητηριάσεις αποτελούν σημαντικά ιατρικά

προβλήματα. Κάθε φυσικό ή συνθετικό χημικό προιόν μπορεί να προκαλέσει βλάβη

εάν η δόση είναι αρκετά υψηλή.

Η πιο σημαντική αντιμετώπιση για τους δηλητηριασμένους ασθενείς είναι η

υποστηρικτική φροντίδα. Πρέπει να θεραπευτούν οι ασθενείς και όχι το δηλητήριο.

Πρέπει να προσφερθεί υποστήριξη των αεραγωγών, αερισμός και υποστήριξη της

αρτηριακής πίεσης, εάν είναι απαραίτητο. Οι τοξικολογικές εξετάσεις αίματος και

ούρων παίρνουν χρόνο και σπάνια μεταβάλλουν τη θεραπεία.

Για να μειωθεί η απορρόφηση σε έναν σχετικά ασυμπτωματικό ασθενή σε

εγρήγορση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί ενεργός άνθρακας.

Τρεις διαδικασίες χρησιμοποιούνται ευρέως για τη μείωση της απορρόφησης

των δηλητηρίων από τη γαστρεντερική οδό: η πρόκληση εμέτου, η πλύση στομάχου

και ο ενεργός άνθρακας. Για να είναι αποτελεσματική, ο έμετος πρέπει να προκληθεί

μέσα σε 1 ώρα από την κατάποση, και λειτουργεί βέλτιστα εάν προκληθεί μέσα σε 5

λεπτά από την κατάποση. Η πλύση στομάχου απαιτείται να γίνει μέσα σε 1 ώρα από

την κατάποση. Ο έμετος προκαλείται με σιρόπι ιπεκακουάνας και η πλύση στομάχου

αδειάζει μόνο το στομάχι. Οποιοδήποτε δηλητήριο έχει προχωρήσει στο λεπτό

315

έντερο δεν αποβάλλεται. Ο ενεργός άνθρακας παραμένει στη γαστρεντερική οδό,

απορροφώντας δηλητήριο κατά μήκος της.

Για να ενισχυθεί η απομάκρυνση, ένας αριθμός τεχνικών μπορούν να

χρησιμοποιηθούν. Πολλαπλές δόσεις άνθρακα μειώνουν το χρόνο ημιζωής και

αυξάνουν την κάθαρση. Η αύξηση του pH των ούρων ενισχύει την απομάκρυνση

ασθενών οξέων. Η αιμοδιάλυση και η αιμοδιήθηση μπορούν να χρησιμοποιηθούν

για να βοηθήσουν στην απομάκρυνση των παραγόντων από το αίμα.

ΕΞΕΙΔΙΚΕΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΔΟΤΑ

Για κάποιες υπερβολικές δόσεις και δηλητήρια, είναι διαθέσιμα εξειδικευμένα

αντίδοτα.

ΤΟΞΙΝΗ ΑΝΤΙΔΟΤΑ

ΑΚΕΤΑΜΙΝΟΦΑΙΝΗ Ν-ΑΚΕΤΥΛΟΚΥΣΤΕΙΝΗ

As,Au,Hg BAL(ΔΙΜΕΡΚΑΠΡΟΛΗ)

β-BLOCKERS ΓΛΥΚΑΓΟΝΟ

BZD ΦΛΟΥΜΑΖΕΝΙΛΗ

ΜΟΝΟΞΕΊΔΙΟ ΤΟΥ ΑΝΘΡΑΚΑ ΟΞΥΓΟΝΟ, ΥΠΕΡΒΑΡΙΚΟ ΟΞΥΓΟΝΟ

ΚΟΥΜΑΡΙΝΕΣ ΒΙΤ Κ

ΚΥΑΝΙΟΥΧΑ ΝΙΤΡΩΔΗ

ΔΙΓΟΞΙΝΗ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΑ FAB

ΑΙΘΥΛΕΝΟΓΛΥΚΟΛΗ Ή ΜΕΘΑΝΟΛΗ ΦΟΜΕΠΡΙΖΟΛΗ

ΗΠΑΡΙΝΗ ΠΡΩΤΑΜΙΝΗ

ΣΙΔΗΡΟΣ ΔΕΦΕΡΟΞΑΜΙΝΗ

ΙΣΟΝΙΑΖΙΔΙΟ ΠΥΡΙΔΟΞΙΝΗ

ΜΟΛΥΒΔΟΣ ΔΙΜΕΡΚΑΠΡΟΛΗ,

ΠΕΝΙΚΙΛΛΑΜΙΝΗ,ΔΙΜΕΡΚΑΠΤΟΣΟΥΚΚΙΝΙΚΟ ΟΞΥ(DMSA)

ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΝΑΛΟΞΟΝΗ

ΝΙΤΡΩΔΗ ΚΥΑΝΟ ΤΟΥ ΜΕΘΥΛΕΝΙΟΥ

ΟΡΓΑΝΟΦΩΣΦΟΡΙΚΑ ΑΤΡΟΠΙΝΗ,ΠΡΑΛΙΔΟΞΙΜΗ

Σχήμα 48.1 Σύνοψη ζευγών τοξινών-αντιδότων.

316

Σε προηγούμενα κεφάλαια αναφέραμε ότι η φλουμαζενίλη είναι

ανταγωνιστής του υποδοχέα των βενζοδιαζεπινών και η ναλοξόνη είναι ναρκωτικός

ανταγωνιστής. Είναι ήδη γνωστό από τη βιοχημεία ότι το οξυγόνο και το μονοξείδιο

του άνθρακα συναγωνίζονται για την ίδια θέση στην αιμοσφαιρίνη. Από το αυτόνομο

ΝΑ είναι γνωστό ότι η πραλιδοξίμη επανενεργοποιεί την ακετυλοχολινεστεράση από

τα οργανοφωσφορικά. Επίσης, είναι ήδη γνωστό ότι η βιταμίνη Κ είναι το αντίδοτο

για την υπερβολική δόση κουμαρίνης και η πρωταμίνη είναι το αντίδοτο για την

υπερβολική δόση ηπαρίνης. Άρα, υπάρχουν πολύ λίγα καινούρια στοιχεία εδώ.

Κάποια από τα αντίδοτα προσδένονται άμεσα ή ουδετεροποιούν το δηλητήριο.

Για παράδειγμα το BAL (διμερκαρπόλη) σχηματίζει χηλικό σύμπλοκο με τα μέταλλα,

η δεφεροξαμίνη προσδένεται στο σίδηρο, το μονοκλωνικό αντιγόνο της διγοξίνης

προσδένεται στη διγοξίνη και τα νιτρικά ουδετεροποιούν το κυανίδιο. Η

διμερκαρπόλη, η πενικιλλαμίνη ή το DMSA σχηματίζουν όλα χηλικά σύμπλοκα με το

μόλυβδο. Η αιθυλενογλυκόλη και η μεθανόλη οξειδώνονται από την αλκοολική

αφυδρογονάση σε τοξικές ουσίες. Η φομεπριζόλη είναι ένας εξειδικευμένος

αναστολέας της αλκοολικής αφυδρογονάσης.