ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική...

17
TEYXOΣ 78 - ΑΠΡΙΛΙΟΣ - ΜΑΪΟΣ - ΙΟΥΝΙΟΣ 2018 TΡΙΜΗΝΙΑΙΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΚΩΔΙΚΟΣ ΕΝΤΥΠΟΥ 015226 To INFO GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY στο διαδίκτυο: www.infogastroenterology-hepatology.gr ISSN 2241-9853 Γαστρεντερολογικό Κουίζ ΣΕΛΙΔΑ 19 ΣΕΛΙΔΑ 6 ΣΕΛΙΔΑ 10 ΣΕΛΙΔΑ 16 Διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία (PEG) Νεότερες βιολογικές θεραπείες στις ΙΦΝΕ Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειΐτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης λεμφώματος; ΣΕΛΙΔΑ 4 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος

Transcript of ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική...

Page 1: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

TEYXOΣ 78 - ΑΠΡ ΙΛ ΙΟΣ - ΜΑΪΟΣ - ΙΟΥΝΙΟΣ 2018

T Ρ Ι Μ Η Ν Ι Α Ι Α ΓΑ Σ Τ Ρ Ε Ν Τ Ε Ρ Ο Λ Ο Γ Ι Κ Η Ε Π Ι Θ Ε Ω Ρ Η Σ ΗΚΩΔΙΚΟΣ ΕΝΤΥΠΟΥ 015226

To INFO GASTROENTEROLOGY & HEPATOLOGY στο διαδίκτυο: www.infogastroenterology-hepatology.gr

ISSN 2241-9853

Γαστρεντερολογικό Κουίζ ΣΕΛΙΔΑ 19

ΣΕΛΙΔΑ 6

ΣΕΛΙΔΑ 10

ΣΕΛΙΔΑ 16

Διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία (PEG) Νεότερες βιολογικές

θεραπείες στις ΙΦΝΕ

Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειΐτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης λεμφώματος;

ΣΕΛΙΔΑ 4

Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος

Page 2: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣEΛIΔA 2

ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ TOY INFO GASTROENTEROLOGYTo INfo GASTRoENTERoLoGY δέχεται για δημοσίευση:•Aνασκοπήσεις γαστρεντερολογικών ή ιατρικών θεμάτων, στις οποίες τονίζονται ι-διαίτερα οι σύγχρονες απόψεις.•Eπίκαιρα γαστρεντερολογικά θέματα ή θέματα σχε-τιζόμενα με την ειδικότητα της Γαστρεντερολογίας. •Eνδιαφέρουσες περιπτώσεις με πρακτικό ενδιαφέρον.•Aναφορά σε συνέδρια, επιστημονικές εκδηλώσεις που έγιναν, με παρουσίαση των αποτελεσμάτων των εργασιών τους και με ιδιαίτερη έμφαση στις σύγχρονες θεραπευτικές προσεγγίσεις.•Kλινικοεργαστηριακά ή επιδημιολογικά θέ-ματα.•Θέματα συνεχιζόμενης εκπαίδευσης στη Γαστρεντερολογία.•Σημα ντικές ειδή-σεις από τη δραστηριότητα επιστημονικών ιατρικών εταιρειών.•Eιδικά άρθρα.•Πα-ρουσίαση σύγχρονης τεχνολογίας στη γαστρεντερολογία. •Eνημέρωση για τεχνικά θέματα που αφορούν τον τεχνικό εξοπλισμό του γαστρεντερολογικού ιατρείου ή των ενδοσκοπικών μονάδων.•Πρακτικές κατευθύνσεις σε δύσκολα γαστρεντερο-λογικά θέματα.•Eπιστολές προς τη Σύνταξη.•Aνασκόπηση του διεθνούς Iατρικού Tύπου.•Γαστρεντερολογικές ή ιατρικές εκδηλώσεις και δραστηριότητες.•Γαστρεντε-ρολογία και Πληροφορική.•Γαστρεντερολογία και Iστορία.•Bιβλιοπαρουσιάσεις, βι-βλιοκρισίες.•Eρωτήσεις αυτοελέγχου γαστρεντερολογικών γνώσεων. •Aφιερώματα σε συναδέλφους που απεβίωσαν.•Nέα ιατροφαρμακευτικά προϊόντα.•Aγγελίες με ιατρικό περιεχόμενο.•Προαναγγελίες επιστημονικών εκδηλώσεων.•Eπίσης, το INfo GASTRoENTERoLoGY δέχεται για δημοσίευση χειρόγραφα που είναι σύντομες με-ταφράσεις στα ελληνικά εργασιών που έχουν δημοσιευτεί σε ξενόγλωσσα περιοδικά.

Oδηγίες για τη σύνταξη εργασιών στο INFO GASTROENTEROLOGY:Οι εργασίες που υποβάλλονται για δημοσίευση πρέπει να αποστέλλονται σε ηλεκτρονική μορφή: α) είτε σε CD με το κείμενο σε αρχείο Word και τις φω-τογραφίες σε μορφή jpg σε υψηλή ανάλυση (300 dpi) ή τυπωμένες σε φωτο-γραφικό χαρτί (glossy), β) είτε στην ηλεκτρονική διεύθυνση [email protected] με την ένδειξη «Για την εφημερίδα INfo GASTRENTERoLoGY».Το κείμενο που αποστέλλεται πρέπει να αποτελείται από τα εξής στοιχεία: α) Σελίδα τίτλου (περιλαμβάνει τον τίτλο και στοιχεία των συγγραφέων: ονοματεπώ-νυμο, ιδιότητα, διεύθυνση, τηλέφωνο, fax, e-mail), β) Κείμενο, γ) Βιβλιογραφία, δ) Πίνακες - Σχέδια (σε ξεχωριστό φύλλο το καθένα), ε) Υπότιτλοι των εικόνων.o συγγραφέας είναι υπεύθυνος για το περιεχόμενο της εργασίας του, καθώς και για την εγκυρότητα και τα δικαιώματα των χρησιμοποιούμενων πηγών. H Συντακτική Eπιτροπή διατηρεί το δικαίωμα να επιφέρει κάθε αλλαγή που κρί-νει αναγκαία για την καλύτερη παρουσίαση της ύλης, χωρίς να αλλοιώνεται η έννοια του κειμένου.Σημείωση: Κείμενα δημοσιευμένα ή μη, καθώς και σχήματα, φωτογραφίες, διαφάνειες και CD που υποβάλλονται προς δημοσίευση, δεν επιστρέφονται.Παρακαλώ αποστείλετε το υλικό προς δημοσίευση στην παρακάτω διεύθυνση: ΠPoΣ: INfo GASTRoENTERoLoGY, Yπόψη Γραμματείας

DoCToRSmedia, ΜΕΣΟΓΕΙΩΝ 330, 153 41 ΑΓ. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Τηλ.: 210-6538508, e-mail: [email protected]

ΣΥΝΤΑΚΤ ΙΚΗ ΕΠ ΙΤΡΟΠΗ

Πρόεδρος Συντακτικής ΕπιτροπήςΣΠΗΛΙΟΣ ΜΑΝωΛΑΚΟΠΟΥΛΟΣ: Γαστρεντερολόγος-Ηπατολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Β’ Παθολογική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο»

ΜέληΑΛΕξΑΝΔΡΑ ΑΛΕξΟΠΟΥΛΟΥ: Παθολόγος-Ηπατολόγος, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών, Β’ Παθολογική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο»ΙωΑΝΝΗΣ ΒΛΑχΟΓΙΑΝΝΑΚΟΣ: Γαστρεντερολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών, Γαστρεντερολογική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Γ.Ν.Α. «Λαϊκό»ΓΕωΡΓΙΟΣ ΓΕΡΜΑΝΙΔΗΣ: Γαστρεντερολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Α.Π.Θ., Α’ Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γ.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑΙωΑΝΝΗΣ ΓΟΥΛΗΣ: Γαστρεντερολόγος, Αναπληρωτής Καθηγητής Α.Π.Θ., Δ’ Παθολογική Κλινική, Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο»ΣΤΥΛΙΑΝΟΣ ΚΑΡΑΤΑΠΑΝΗΣ: Παθολόγος-Ηπατολόγος, Διευθυντής, Α’ Παθολογική Κλινική Γ.Ν. ΡόδουΜΑΡΙΑ ΜΕΛΑ: Γαστρεντερολόγος, Επιμελήτρια Α’ ΕΣΥ, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός» - Οφθαλμιατρείο Αθηνών - ΠολυκλινικήΜΕΛΑΝΙ ΝΤΟΪΤΣ: Παθολόγος-Ηπατολόγος, Επίκουρη Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Αθηνών, Β’ Παθολογική Κλινική Ε.Κ.Π.Α., Γ.Ν.Α. «Ιπποκράτειο»ΣΠΥΡΙΔωΝ ΣΓΟΥΡΟΣ: Γαστρεντερολόγος, Επιμελητής, Γαστρεντερολογική Κλινική Ν.Ν.Α.ΓΕΡΑΣΙΜΟΣ ΣΤΕΦΑΝΙΔΗΣ: Γαστρεντερολόγος, Διευθυντής, Γαστρεντερολογική Κλινική Ν.Ν.Α.χΡΗΣΤΟΣ ΤΡΙΑΝΤΟΣ: Γαστρεντερολόγος, Επιμελητής ΕΣΥ, Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. ΠατρώνΕΥΑΓΓΕΛΟΣ χΟΛΟΓΚΙΤΑΣ: Παθολόγος-Ηπατολόγος, Επίκουρος Καθηγητής Α.Π.Θ., Δ’ Παθολογική Κλινική, Γ.Ν.Θ. «Ιπποκράτειο»ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ χΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΥ: Γαστρεντερολόγος, Καθηγητής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων, Α’ Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γ.Ν. Ιωαννίνων

Συντονιστής ύληςΓΕωΡΓΙΟΣ ΚΟΝΤΟΣ: Ειδικός Παθολόγος, Γ.Ν. Κύμης Ευβοίας

EDITORIAL

Αγαπητοί αναγνώστες,

λίγο πριν τις καλοκαιρινές διακοπές, σας παρουσιάζουμε το δεύτερο για τη φετινή χρονιά τεύχος του περιοδικού μας και ευελπιστούμε να σας προσφέρει χρήσιμες και επίκαιρες γνώσεις από το χώρο της Ηπατογαστρεντερολογίας.

Το πρώτο μας άρθρο έρχεται από τη Γαστρεντερολογική Κλινική του Ν.Ι.Μ.Τ.Σ. και πραγματεύεται μια συχνά χρησιμοποιούμενη τεχνική για την εξασφάλιση οδού σίτισης ασθενών με διαταραχές κατάποσης, τη διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία. Συνοπτικά και περιεκτικά περιγράφονται οι ενδείξεις και αντενδείξεις τοποθέτησης, οι τεχνικές, οι πιθανές επιπλοκές και οι οδηγίες περιποίησης και αλλαγής.

Από τη Γαστρεντερολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων έρχεται το επόμενο άρθρο μας, που αφορά τις νεότερες βιολογικές θεραπείες στις ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου. Πρόκειται για φάρμακα που έρχονται να διευρύνουν τη θεραπευτική μας φαρέτρα πέραν των καθιερωμένων anti-TNF παραγόντων και τα οποία είναι αποτέλεσμα μελέτης των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στη χρόνια φλεγμονή. Οι συγγραφείς αναλύουν τις επιμέρους κατηγορίες μορίων και τις έρευνες που υποστηρίζουν τα ευεργετικά αποτελέσματα καθεμιάς, παρουσιάζοντας το πλήρες φάσμα των ουσιών που αναμένεται να αλλάξουν τη θεραπευτική αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ στο εγγύς μέλλον.

Τη βιταμίνη D και τη σχέση της με τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος περιγράφει μια μελέτη που συνυπογράφουν συνάδελφοι γαστρεντερολόγοι από τα δύο τριτοβάθμια νοσοκομεία της Πάτρας. Για τις πλειοτρόπες δράσεις της βιταμίνης D γίνεται πολύς λόγος τα τελευταία χρόνια, τρέχουν δε πολλές μελέτες που αφορούν διάφορες υποειδικότητες της Παθολογίας. Στο άρθρο αναλύεται η συσχέτιση της έλλειψης βιταμίνης D και της εμφάνισης μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, όπως αυτή αποτυπώνεται στη σύγχρονη βιβλιογραφία.

Από τους συνεργάτες μας από τον Ευαγγελισμό παρουσιάζουμε μια μελέτη σχετικά με τη συσχέτιση παρουσίας πρωτοπαθούς χολικής χολαγγειΐτιδας και ανάπτυξης λεμφώματος. Η ΠΧΧ είναι μια χρόνια πάθηση των χοληφόρων που φαίνεται ότι συσχετίζεται με την εκδήλωση αυτοάνοσων φαινομένων και συσχετίζεται με την εμφάνιση και άλλων νοσολογικών οντοτήτων με αυτοάνοση αρχή. Το ερώτημα κατά πόσον η ΠΧΧ συσχετίζεται και με την ενδεχόμενη εμφάνιση λεμφώματος απαντούν, ανασκοπώντας τη βιβλιογραφία, οι συγγραφείς του άρθρου.

Και σε αυτό το τεύχος θα βρείτε το γαστρεντερολογικό μας κουίζ, που ευελπιστούμε να προκαλέσει τη διαγνωστική σας σκέψη.

Καλή ανάγνωση και τις καλύτερες ευχές μας για ένα αναζωογονητικό καλοκαίρι!

Για τη συντακτική επιτροπή,Γεώργιος Κόντος

Σπήλιος Μανωλακόπουλος

ΕΚΔΟΤΗΣ: Γεώργιος ΚαυκάςΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΕΚΔΟΣΗΣ: Δρ. Ηλίας Καυκάς, Δερματολόγος MSc

ΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΕΚΔΟΣΕΩΝ & ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ: Έλενα ΛαγανάΔΙΕΥΘΥΝΣΗ ΜarkeTing ΚΑΙ ΔΙΑφΗΜΙΣΤΙΚΟΥ ΤΜΗΜΑΤΟΣ: Νατάσα Παπαθανασίου

ΣΥΜβΟΥΛΟΣ ΔΙΑφΗΜΙΣΗΣ: Ένια Ζεντέλη

ΜΕΣΟΓΕΙΩΝ 330, 153 41 ΑΓ. ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ Τηλ.: 210-6538508 e-mail: [email protected]ΡΕΙΑ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ

Page 3: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 4

Διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία (PEG)

ΚΛ. ΤΟΥΜΠΕΛΗΣ, Ειδικευόμενος Γαστρεντερολόγος, Γαστρ/κή Κλινική Ν.Ι.Μ.Τ.Σ.Π. ΤΣΙΜΠΟΥΡΗΣ, Διευθυντής Γαστρεντερολόγος, Γαστρ/κή Κλινική Ν.Ι.Μ.Τ.Σ.

Υπάρχουν διάφορες άλλες μέθοδοι προκειμένου να σιτίζονται εντερικά οι ασθενείς καθώς είναι προ-τιμότερο από την παρεντερική σίτιση. Ανάμεσα τους η σίτιση με ρινογαστρικό καθετήρα Levin, η

χειρουργική γαστροστομία, η νηστιδοστομία και η ακτινο-λογικώς τοποθετούμενη γαστροστομία. Εξ αυτών ο ρινο-γαστρικός καθετήρας χρησιμοποιείται ως προσωρινή λύ-ση για διαστήματα μικρότερα του μηνός ή σε ασθενείς με προσδόκιμο επιβίωσης μικρότερο των δυο μηνών, καθώς απαιτεί συχνές αλλαγές, μπορεί να αποφραχθεί ή μπορεί να προκαλέσει έλκη οισοφάγου. Αντίθετα όμως με ότι πι-στεύεται, η χρήση ρινογαστρικού καθετήρα δεν ενέχει αυξη-μένο κίνδυνο εμφάνισης πνευμονίας από εισρόφηση, ούτε συνδυάζεται με αυξημένη θνητότητα ή κακή θρέψη (εκτός από συχνότερη υπαλβουμιναιμία). Σε σύγκριση με τις λοι-πές μεθόδους, η PEG προτιμάται διότι η τοποθέτηση της εί-ναι καλύτερα ανεκτή, πιο εύκολη τεχνικά, δεν χρήζει ιδιαίτε-ρης προετοιμασίας και είναι εφικτή σε ποσοστά 97-100%.

Με τη χρήση PEG εξασφαλίζεται μηνιαία αύξηση του σω-ματικού βάρους ως και 3,5 χιλιόγραμμα. Η ένδειξη σε πο-σοστό μεγαλύτερο του 70% αφορά αδυναμία κατάποσης λόγω νευρολογικών παθήσεων ή κακοήθειας. Συνήθως α-φορά ηλικιωμένους ασθενείς και οι συχνότερες ενδείξεις εί-ναι δυσφαγία σχετιζόμενη με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, καρκίνο κεφα-λής, τραχήλου, φάρυγγα ή οισοφάγου, άνοια, πλάγια αμυοτροφική σκλήρυν-ση (ALS) και πολλαπλή σκλήρυνση (MS). Επίσης εγκαύματα κεφαλής ή τρα-χήλου, προγραμματισμό ασθενών για ακτινοθεραπεία στην κεφαλή τον τρά-χηλο ή το θώρακα, σκληρόδερμα, δερματομυοσίτιδα, αμυλοείδωση, καθώς και προδιάθεση για υποθρεψία στα παιδιά.

Αντενδείξεις για τοποθέτηση PEG αποτελούν η αδυναμία πρόσβασης στον στόμαχο ενδοσκοπικά, η αδυναμία εντοπισμού κατάλληλης θέσης για τοπο-θέτηση, δυσκινησία ή αδυναμία προώθησης της τροφής είτε στον στόμαχο εί-τε στο έντερο, σοβαρού βαθμού παχυσαρκία, σοβαρού βαθμού ασκίτης, πυ-λαία υπέρταση με κιρσούς οισοφάγου, περιτοναϊκή κάθαρση, περιτονίτιδα, πε-ριτοναϊκές μεταστάσεις, διαταραχές πηκτικότητας και τέλος παθήσεις που κα-θιστούν επισφαλή την ενδοσκόπηση.

Προ της τοποθέτησης πρέπει να εκτιμάται ο ασθενής κλινικά και εργαστηρια-κά. Αν είναι αιμοδυναμικά σταθερός, έχει αιμοπετάλια άνω των 50.000/μL και INR κάτω του 1,5 μπορεί να τεθεί PEG. Στην περίπτωση που ο ασθενής λαμ-βάνει αντιπηκτικά συστήνεται διακοπή για 3-5 ημέρες και αντικατάσταση με η-παρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, που διακόπτεται 8 ώρες πριν την επέμβα-ση και ξαναξεκινά 2-6 ώρες μετά. Αν λαμβάνει αντιαιμοπεταλιακά, συστήνεται η διακοπή της κλοπιδογρέλης αλλά συνέχιση της ασπιρίνης. Παρότι αρκετές μικρές μελέτες δεν αναδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε ασθενείς υπό κλοπιδογρέλη ή συνδυασμό ασπιρίνης και κλοπιδογρέλης, οι σχετικές ο-δηγίες δεν έχουν μεταβληθεί. Ιδιαίτερη προσοχή χρειάζονται τα νεότερα αντικα-ταθληπτικά (SSRΙs), τα οποία αυξάνουν τον κίνδυνο της αιμορραγίας 4 φορές.

Περίπου 30 min πριν την τοποθέτηση της PEG συστήνεται η χορήγηση κε-φουροξίμης 750 mg iv ή αμοξυκιλλίνης/κλαβουλανικού 1.2 g iv, σε ασθε-νείς που δεν λαμβάνουν αντιβιοτικά, καθώς μειώνει τον κίνδυνο τοπικής λοί-

μωξης από 18 σε 3% και της δερματικής λοίμωξης από 64 σε 15%. Έχει βρεθεί ότι τοπική εφαρμογή τριμεθοπρίμης/σουλφομεθοξαζόλης είναι πιθανά εξ’ ίσου αποτελεσματι-κή. Σε ασθενείς που νοσηλεύονται στη μονάδα εντατικής θεραπείας ή σε MRSA θετικούς, η χημειοπροφύλαξη προ-σαρμόζεται ανάλογα. Ο καθαρισμός του στόματος με στο-ματικό διάλυμα είναι επίσης σημαντικός και δεν πρέπει να παραλείπεται πριν την εξέταση.

Οι τεχνικές που εφαρμόζονται είναι:

1. Τεχνική απόσυρσης (Pull) των Ponsky – Gauderer2. Τεχνική πιέσεως (Push) των Sacks – Vine3. Τεχνική της άμεσης εισόδου (Direct Introducer) του Rusell

Δεν υπάρχει ουσιαστική διαφορά στην αποτελεσματικό-τητα των τεχνικών, αυτή όμως που προτιμάται από τους πε-ρισσότερους γαστρεντερολόγους κυρίως λόγω πιο άμεσου ελέγχου είναι η τεχνική απόσυρσης και αυτή θα περιγραφεί παρακάτω. Αρχικά ο ασθενής τοποθετείται ύπτια με ρινικό οξυγόνο και καθαρίζεται το κοιλιακό τοίχωμα και η στοματι-κή κοιλότητα προκειμένου να έχουμε όσο το δυνατόν απο-στειρωμένο πεδίο. Ακολουθεί γαστροσκόπηση και αφού ε-

λεγχθεί ο γαστρεντερικός σωλήνας εντοπίζεται κατάλληλη θέση για την τοπο-θέτηση γεμίζοντας τον στόμαχο με αέρα και φωτίζοντας το πρόσθιο τοίχωμα. Αφού με βάση το φως εντοπιστεί η κατάλληλη θέση στο κοιλιακό τοίχωμα, ο βοηθός πιέζει με το δάκτυλο και ο ενδοσκόπος παρακολουθεί την ανταπόκρι-ση στον στόμαχο. Ιδανικά η στομία τοποθετείται στην μέση γραμμή για να α-ποφευχθεί αιμάτωμα στον ορθό κοιλιακό. Κατόπιν γίνεται τοπική αναισθησία και τομή με νυστέρι 5-10 mm. Ακολουθεί είσοδος βελόνας 25G με σύριγγα με νερό αναρροφώντας προκειμένου να επιβεβαιώσουμε ότι δεν παρεμβάλλεται εντερική έλικα μεταξύ στομάχου και κοιλιακού τοιχώματος (τεχνική safe-track). Έπειτα εισάγεται Trocar με βελόνα 18G και αφού αφαιρεθεί η βελόνα εισάγε-ται το πλαστικό οδηγό σύρμα το οποίο και συλλαμβάνει ο ενδοσκόπος είτε με βρόγχο είτε με λαβίδα και αποσύρει από το στόμα. Αφού δεθεί το οδηγό σύρ-μα με το άκρο του σωλήνα της γαστροστομίας και μετά από επαρκή λίπανση, ο βοηθός τραβάει το άκρο του οδηγού από το κοιλιακό τοίχωμα εισάγοντας την στομία από τον οισοφάγο στον στόμαχο και εκτός στο κοιλιακό τοίχωμα. Τέλος στερεώνεται με εξωτερικό δίσκο και ακολουθεί νέα ενδοσκόπηση ώστε να εκτιμηθεί η θέση της στομίας.

Η μέση μηνιαία επιβίωση ασθενών με PEG είναι 90% και η δίμηνη 82%. Σχετίζεται με τις υποκείμενες παθολογίες. Σε ανοϊκούς η θνητότητα στο έτος εί-ναι 25% και στη διετία 50%, αλλά σε βαριά ανοϊκούς η τρίμηνη θνητότητα εί-ναι 90%. Οι επιπλοκές είναι συνήθως ήπιες, ενώ οι σοβαρές και απειλητικές για την ζωή είναι σπάνιες. Το ποσοστό τους κυμαίνεται στο 13% περίπου και υπάρχει συσχέτιση με τις παθήσεις του ασθενή. Η πιο συνήθης επιπλοκή είναι μόλυνση της περιοχής γύρω από την στομία. Παράγοντες κινδύνου είναι η σφι-κτή τοποθέτηση της στομίας, παθήσεις που δεν επιτρέπουν καλή επούλωση (π.χ. σακχαρώδης διαβήτης) και μεγάλη αύξηση βάρους. Για τον περιορισμό της επιπλοκής, ο εξωτερικός δακτύλιος της PEG τοποθετείται με τουλάχιστον 1

Η διαδερμική ενδοσκοπική γαστροστομία (Percutaneous Endoscopic Gastrostomy/PEG) είναι μια μέθοδος που αναπτύχθηκε την δεκαετία του 1980 από τους Gauderer, Ponsky και συνεργάτες προκειμένου να επιτευχθεί η

εντερική σίτιση ασθενών οι οποίοι έχουν επαρκή γαστρεντερική λειτουργικότητα αλλά παρουσιάζουν διαταραχές στην κατάποση στερεών και υγρών.

Αιμορραγία από το δέρμα μετά την το-ποθέτηση γαστροστομίας, που ελέγ-χθηκε με συρραφή της τομής

Page 4: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

cm απόσταση από το κοιλιακό τοίχωμα ώστε να μην πιέζει. Πνευμονίες διαπιστώθηκαν στο 28%, πιο συχνές σε διαβη-τικούς και υπερλιπιδαιμικούς ασθενείς. Εισρόφηση μπορεί να συμβεί είτε κατά την τοποθέτηση είτε αργότερα μετά την έναρξη της σίτισης, για αυτό προτιμάται ήπια αναισθησία κατά την τοποθέτηση, αναρρόφηση των εκκρίσεων και αρ-γότερα κατά την σίτιση τοποθέτηση του ασθενή στο κρεβά-τι στις 30-45° από την έναρξη και για τουλάχιστον μία ώρα μετά. Να σημειωθεί ότι σε ασθενείς με ιδιαίτερα επιβαρυ-μένη πνευμονική λειτουργία είναι εφικτή και αποτελεσματι-κότερη η τοποθέτηση PEG με τοπική αναισθησία. Το πνευ-μοπεριτόναιο είναι σύνηθες εύρημα αλλά αξιολογείται μό-νο επί κλινικών ενδείξεων ή και αν παραμένει για περισσό-τερες από 72 ώρες. Άλλη επιπλοκή είναι ο ενταφιασμός της στομίας στο κοιλιακό τοίχωμα. Σπανιότερες επιπλοκές είναι τραυματισμός άλλων οργάνων (έντερο, ήπαρ), αιμορραγία, αιμάτωμα ορθού κοιλιακού, φλεγμονή της περιτονίας, γα-στροκολοδερματικά συρίγγια, εμφύτευση καρκινικών κυττά-ρων στην στομία, ειλεός, πυλωρική απόφραξη, διαρροή υ-γρών από την στομία και εξελκώσεις. Σε περίπτωση τυχαίας αφαίρεσης ή μετα-κίνησης της PEG, εντός 4 εβδομάδων από την τοποθέτηση μπορεί να εισαχθεί νέα είτε ακτινοσκοπικά είτε ενδοσκοπικά ενώ πέραν των 4 εβδομάδων μπορεί να εισαχθεί τυφλά ανταλλακτική στομία με μπαλόνι.

Μετά την τοποθέτηση, η χορήγηση υγρών μπορεί να αρχίσει στις 4 ώρες και η σίτιση στις 24. Τα πρώτα 24ωρα μπορεί να χρειαστούν παυσίπονα. Η περιο-χή της στομίας πρέπει να καθαρίζεται καθημερινά με νερό και σαπούνι και να στεγνώνεται καλά μετά με γάζες. Μπάνιο συστήνεται μετά την πρώτη εβδομά-δα. Η σίτιση γίνεται στις 30-45° σε καθιστή θέση και τα εντερικά διαλύματα ή περαστή τροφή αφήνονται να ζεσταθούν σε θερμοκρασία δωματίου. Ο καθα-

ρισμός με νερό μετά κάθε σίτιση εμποδίζει την απόφραξη. Για τον ίδιο λόγο επιλέγονται υδατοδιαλυτά ή υδαρή σκευ-άσματα ενώ σε περίπτωση που έχουμε απόφραξη αντιμε-τωπίζεται με χλιαρό νερό, κόκα-κόλα, σόδα, ειδικά σκευ-άσματα ή ακόμα και βούρτσα καθαρισμού ενδοσκοπίου. Πριν τη σίτιση αναρροφάται το περιεχόμενο του στομάχου και αν αυτό ξεπερνά τα 100cc η σίτιση αναβάλλεται. Τα φάρ-μακα που χορηγούνται από την στομία διαλύονται σε νερό ενώ χρειάζεται προσοχή για την αλληλεπίδραση πολλών φαρμάκων μεταξύ τους ή και με την τροφή που χορηγεί-ται. Μετά την αφαίρεση της στομίας, το συρίγγιο αρχίζει να κλείνει σε μια μέρα και κλείνει πλήρως σε τρεις. Σε ασθενείς στους οποίους η στομία έχει παραμείνει για μεγάλο χρονι-κό διάστημα (2 έτη ή περισσότερο), η επούλωση μπορεί να καθυστερήσει για έξι ή περισσότερες ημέρες. Στις περιπτώ-σεις αυτές μπορεί να χρειαστεί καυτηρίαση του επιθηλίου του συριγγίου με argon plasma και σύγκλειση του στομίου με κλιπ, δακτύλιο ή loop.

βιβλιογραφία1. Hucl T., Spicak J. Complications of percutaneous endoscopic gastrostomy. Best

Pract Res Clin Gastroenterol. 2016;30:769-7812. friginal-Ruiz AB, Lucendo AJ. Percutaneous Endoscopic Gastrostomy: A Practical

overview on Its Indications, Placement Conditions, Management, and Nursing Care. Gastroenterol Nurs. 2015;3:354-366

3. Steed H, Barrett D, Emm C, Lycett W, o'Toole S, Evans K, Hearing SD. Unsedated percutaneous endoscopic gastrostomy insertion: a safe, effective, and well-tolerated method. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2012 Mar;36(2):231-4.

4. Sanders DS, Carter MJ, D'Silva J, James G, Bolton RP, Bardhan KD. Survival analysis in percutaneous endoscopic gastrostomy feeding: a worse outcome in patients with dementia. Am J Gastroenterol. 2000;95(6):1472–1475.

Τοπική φλεγμονή σε ανοσοκατατα-σταλμένο ασθενή

ig

Page 5: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 6

Νεότερες βιολογικές θεραπείες στις ΙΦΝΕ

ΑΛΕξΑΝΔΡΟΣ ΣΚΑΜΝΕΛΟΣ, ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ ΚΑΤΣΑΝΟΣ, ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ ΧΡΙΣΤΟΔΟΥΛΟΥΓαστρεντερολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων

Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η ανάπτυξη νέων μοριακών και κυτταρικών βιολογι-κών τεχνικών συντέλεσε τα μέγιστα στην κατανόηση των μονοπατιών φλεγμονής

που οδηγούν στον τραυματισμό των ιστών και την καλύτερη φαρμακευτική αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ. Η θεραπεία με αντι-TNf παράγοντες απο-τέλεσε επανάσταση. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθ-μός των ασθενών αυτών οδηγούνται σε διακοπή των αντι-TNf είτε λόγω αρχικής μη ανταπόκρισης, είτε λόγω απώλειας της ανταπόκρισης με την πά-ροδο του χρόνου, είτε λόγω σοβαρών ανεπιθύ-μητων ενεργειών. Τα ανεπιθύμητα αυτά συμβά-ματα μπορεί να οφείλονται στην ανοσογονικότη-τα, δηλαδή την ανάπτυξη αντισωμάτων έναντι του φαρμάκου, αλλά και σε θέματα φαρμακοδυναμι-κής, τα οποία χαρακτηρίζονται από μη TNf εξαρ-τώμενη φλεγμονή και συχνά απαιτούν διαφορετι-κή θεραπεία. Λαμβάνοντας υπόψιν τις περιορισμέ-νες θεραπευτικές επιλογές για τις ΙΦΝΕ συγκριτικά με άλλα νοσήματα, όπως η ρευματοειδής αρθρίτι-δα, γίνεται κατανοητή η σπουδαιότητα ανάπτυξης νέων, διαφορετικών από τα αντι-TNf, βιολογικών θεραπειών με παρόμοιο ή και καλύτερο προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Σήμερα, υ-πάρχουν μόνο δύο θεραπείες αυτής της κατηγο-ρίας εγκεκριμένες για την αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ. Το Vedolizumab, ένα ανθρώπινο μονοκλονικό α-ντίσωμα που μπλοκάρει την αλληλεπίδραση της α4β7 ιντεγκρίνης με το βλεννογονικό addressin cell adhesion molecule-1, και το Ustekinumab, ένα ανθρώπινο μονοκλονικό αντίσωμα έναντι της ιντερλευκίνης (IL)-12/23.

Καινοτόμες θεραπείες βρίσκονται σε εξέλιξη. Βασίζονται σε μελέτες γύρω από τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην παθοφυσιο-λογία των ΙΦΝΕ και αρκετές από αυτές πρόκειται να τεθούν σύντομα στη θεραπευτική μας φαρέτρα (μελέτες φάσης II και III). Σε αυτές συγκαταλέγο-νται οι αντι-ιντεγκρίνες, αντι-IL και μικρά μόρια ό-πως οι αναστολείς της Janus kinase και οι ρυθμι-στές του υποδοχέα της sphingosine-1-phosphate.

Αντι-ΙντεγκρίνεςVedolizumab

Το Vedolizumab, είναι ένα ανθρωποποιημένο IgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει επι-λεκτικά τις α4β7 ιντεγκρίνες, στοχεύοντας κυρί-

ως στα λευκοκύτταρα που κατευθύνονται στο έ-ντερο. Στη μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ GEMINI ανα-δείχθηκε μεγάλη αποτελεσματικότητα στην πρό-κληση και διατήρηση της ύφεσης. Έτσι, από το 2014 το Vedolizumab ήταν η πρώτη βιολογι-κή μη αντι-TNf θεραπεία που εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (fDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) για τη θεραπεία των ΙΦΝΕ.

Στη μελέτη GEMINI I τυχαιοποιήθηκαν 374 α-σθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΕΚ, είτε σε 300 mg ενδοφλέβιας Vedolizumab είτε σε ει-κονικό φάρμακο τις εβδομάδες 0, 2 και 6. Την ε-βδομάδα 6, παρατηρήθηκε κλινική ανταπόκριση (Mayo score) στο 47,1% των ασθενών της ομά-δας του Vedolizumab σε σύγκριση με το 25,5% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p <0,001). Οι αντίστοιχοι ρυθμοί ύφεσης ήταν 16,9 και 5,4% (p = 0,001) και για την βλεννογονική ε-πούλωση ήταν 40,9 και 24,8% (p = 0,001). Οι α-νταποκριθέντες στη φάση ένταξης που έλαβαν ε-νεργό (πραγματικό) φάρμακο και οι ασθενείς από μια ανοικτή μελέτη επαγωγής κρίθηκαν επιλέξιμοι για τη μελέτη συντήρησης. Συνολικά, 373 ασθε-νείς τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου για να λάβουν 300 mg Vedolizumab ή εικονικό φάρμακο κάθε 4 ή 8 εβδομάδες. Την εβδομάδα 52, 44,8% των ασθε-νών στην ομάδα δοσολογίας 4 εβδομάδων ήταν σε κλινική ύφεση σε σύγκριση με 41,8% στην ο-μάδα των 8 εβδομάδων και 15,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p <0,001). Παρομοίως, μεγαλύτεροι ρυθμοί βλεννογονικής επούλωσης και ύφεσης χωρίς κορτικοστεροειδή παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Vedolizumab σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν αναδεί-χθηκαν διαφορές μεταξύ των ομάδων στα ανεπι-θύμητα συμβάντα.

etrolizumabΤο Etrolizumab, γνωστό ως rhuMAb b7, είναι

ένα ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που στοχεύει την υπομονάδα β7 της ιντε-γκρίνης. Με την αναστολή της υπομονάδας β7, το Etrolizumab επιτελεί διπλό αποτέλεσμα: τον απο-κλεισμό του a4b7/MAdCAM-1, το οποίο αναστέλ-λει τη διακίνηση λεμφοκυττάρων στο έντερο και τον αποκλεισμό της aEb7/E-cadherin που έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή της κατακράτησης λευ-

κοκυττάρων στην ενδοεπιθηλιακή στοιβάδα του ε-ντέρου. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι το rhu-MAb b7 αποκλείει εκλεκτικά την προσέλκυ-ση λεμφοκυττάρων στο έντερο χωρίς να επηρε-άζει τη διακίνηση λεμφοκυττάρων σε μη βλεννο-γονικούς ιστούς.

Σε μια μελέτη φάσης ΙΙ (EUCALYPTUS), 198 ασθενείς με ΕΚ τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν etrolizumab υποδορίως (σε δόση 100 ή 300 mg) ή εικονικό φάρμακο. Τα ποσοστά κλινικής ύφεσης την 10η ε-βδομάδα ήταν σημαντικά υψηλότερα στις ομάδες του etrolizumab τόσο στις δόσεις των 100 όσο και στις δόσεις των 300 mg σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (21%, 10% και 0% αντί-στοιχα). Είναι αξιοσημείωτο ότι σε μια υποανάλυ-ση, λαμβάνοντας υπόψη μόνο ασθενείς που δεν εί-χαν λάβει αντι-TNf, η κλινική ύφεση την εβδομάδα 10 ήταν 25% και 43,4% για τα 300 και 100 mg α-ντίστοιχα, ενώ σε ασθενείς με προηγούμενη αποτυ-χία σε ένα αντι-ΤΝf 4% και 4,5% αντίστοιχα. Η ενδο-σκοπική ύφεση ήταν επίσης μεγαλύτερη στις ομάδες του etrolizumab. Το φάρμακο ήταν γενικά καλά ανε-κτό και τα ποσοστά των ανεπιθύμητων ενεργειών ή-ταν συγκρίσιμα για τις ομάδες του εικονικού φαρμά-κου και του etrolizumab. Το φάρμακο μελετάται επί του παρόντος σε ανοιχτή δοκιμή επέκτασης φάσης ΙΙ. Όσον αφορά την ανοσογονικότητα, από 81 ασθενείς στη μελέτη φάσης ΙΙ, μόνο τέσσερις (5%) είχαν ανι-χνεύσιμα αντισώματα μετά τη θεραπεία. Η εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών δεν φαίνεται να συνδέεται με την παρουσία αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.

abrilumabΤο Abrilumab (AMG 181), ένα ανθρώπινο αντι-

α4β7 μονοκλωνικό αντίσωμα ειδικό για το έντε-ρο, έχει διερευνηθεί σε μελέτες φαρμακοκινητι-κής και φαρμακοδυναμικής σε υγιείς κανονικούς εθελοντές και σε μικρό αριθμό ασθενών με ΕΚ σε κλιμακωτή μελέτη μίας δόσης. Οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ σε ΕΚ και ΝC συνεχίζονται.

aντι-ιντερλευκίνες Ustekinumab

Το ustekinumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλω-νικό αντίσωμα IgG1 που δρα κατά της κοινής υπο-μονάδας p40 της IL-12 και της IL-23 έχοντας σαν αποτέλεσμα την μείωση έκφρασης των κυτοκινών στον παθογενετικό μηχανισμό των Th1 και Th17.

Οι Ιδιοπαθείς Φλεγμονώδεις Νόσοι των Εντέρων (ΙΦΝΕ), Νόσος Crohn (NC) και Ελκώδης Κολίτιδα (ΕΚ), είναι χρόνια, υποτροπιάζοντα, φλεγμονώδη αυτοάνοσα νοσήματα αγνώστου αιτιολογίας των οποίων η επίπτωση και ο επιπολασμός

αυξάνονται παγκοσμίως. Η αντιμετώπιση των ΙΦΝΕ βασίζεται παραδοσιακά στα αμινοσαλικυλικά, τα κορτικοστεροειδή και τα ανοσοτροποποιητικά, όπως οι θειοπουρίνες και η μεθοτρεξάτη. Αν και η αιτιοπαθογένεια των ΙΦΝΕ παραμένει άγνωστη, είναι

γενικώς αποδεκτό ότι πρόκειται για πολυπαραγοντικά νοσήματα. Γενετικοί παράγοντες ενοχοποιούνται ότι έχουν κυρίαρχο ρόλο όταν αλληλεπιδρούν με άλλους περιβαλλοντικούς, λοιμώδεις και ανοσολογικούς παράγοντες.

Page 6: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 8

Το ustekinumab είχε αρχικά εγκριθεί για τη θερα-πεία της ψωριασικής αρθρίτιδας, της μέτριας έως σοβαρής ψωρίασης και ακολούθως της NC από το 2014. Πρόσφατα ολοκληρώθηκαν πολλές μελέ-τες φάσης ΙΙΙ για το ustekinumab. Έχει καλό προ-φίλ ασφάλειας και δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίν-δυνο σοβαρών λοιμώξεων. Ωστόσο, εγείρονται ε-ρωτήματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του ustekinumab στη θεραπεία εξωεντερικών εκδηλώ-σεων ΝC, συριγγοποιού και περιπρωκτικής νόσου και θα χρειαστούν δεδομένα από μελέτες κοόρτης μεγάλης κλίμακας για την περαιτέρω διαπίστωση της ασφάλειας αυτού του φαρμάκου στις ΙΦΝΕ. Όσον αφορά την ανοσογονικότητα, στη δοκιμή CERTIfI της φάσης IIb, από τους 427 ασθενείς που έλαβαν ustekinumab μόνο τρεις (0,7%) είχαν θετικά αντισώ-ματα στο Ustekinumab την εβδομάδα 36.

risankizumabΤο Risankizumab (BI 655066 ή ABBV-066) είναι

ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 έναντι της υπομονάδας p19 της IL-23. Η πρώ-τη μελέτη με risankizumab διεξήχθη σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Όσον αφορά τις ΙΦΝΕ, τα δεδομένα που προέρχονται από μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με ΝC ήταν ιδιαί-τερα υποσχόμενα. Το Risankizumab, σε δόση 600 mg, παρουσίασε σημαντικά υψηλότερα ποσοστά κλινικής και ενδοσκοπικής ύφεσης την εβδομάδα 12 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (36,6% έναντι 15,4% και 19,5% έναντι 2,6% αντίστοιχα).

BrazikumabΤο Brazikumab (AMG 139 ή MEDI2070) είναι

ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG2 που δεσμεύει με υψηλή συγγένεια την υπομονάδα της IL-23 p19. Η φαρμακοκινητική, η φαρμακοδυναμι-κή και η ασφάλεια του brazikumab μελετήθηκαν σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες δοκιμές δύο φάσε-ων Ι. Το Brazikumab δεν προκάλεσε σοβαρές ανε-πιθύμητες ενέργειες ούτε το σχηματισμό αντισωμά-των κατά του φαρμάκου σε αμφότερες τις μελέτες. Το Brazikumab βρίσκεται στη φάση IIb κλινικής ε-ξέλιξης για NC.

Μικρά μόριαJak αναστολείςTofacitinib

Το Tofacitinib που είναι ένα φάρμακο μικρού μο-ρίου (SMD) είναι αναστολέας JAK που αναστέλλει τους JAK1, JAK3 και σε μικρότερο βαθμό τον JAK2. Αυτή η αναστολή αποκλείει την σηματοδότηση για ένα μεγάλο υποσύνολο φλεγμονωδών κυτοκινών όπως IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 και ιντερ-φερόνης-γ. Το tofacitinib έχει εγκριθεί από το fDA για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ρευματο-ειδούς αρθρίτιδας σε ασθενείς με μη επαρκή αντα-πόκριση ή πτωχή ανοχή στη μεθοτρεξάτη. Μελέτες για τη θεραπεία της ψωρίασης και της ΕΚ βρίσκο-νται σε εξέλιξη. Όσον αφορά τη NC, δεν μπορεί να αποδειχθεί σαφές κλινικό όφελος. Λεπτομερώς, η αποτελεσματικότητα του tofacitinib στην ΕΚ έχει α-ξιολογηθεί σε μια πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ε-λεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙ. Συνολικά 194 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΕΚ τυχαιοποιήθηκαν σε τέσσερα επίπε-δα δόσης tofacitinib (0,5, 3, 10 ή 15 mg δύο φο-ρές την ημέρα) ή εικονικό φάρμακο για 8 εβδομά-

δες. Υπήρξε μια στατιστικά σημαντική διαφορά στην κλινική ανταπόκριση την 8η εβδομάδα (πρωτογενή αποτελέσματα) μεταξύ του υψηλότερου επιπέδου δόσης (15 mg δύο φορές την ημέρα) και του εικο-νικού φαρμάκου (78% έναντι 42%).

Upadacitinib Το Upadacitinib (ABT-494) είναι ένας εκλεκτικός α-

ναστολέας JAK1. Σε δύο μελέτες ανίχνευσης δόσης φάσης IIb, η θεραπεία με ABT-494 σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα για 12 εβδομάδες έδειξε αποτελεσματικότητα και στις δύο ομάδες ασθενών με ανεπαρκή ανταπόκριση σε με-θοτρεξάτη και αντι-TNf. Το Upadacitinib εξετάζεται επί του παρόντος σε δοκιμές φάσης ΙΙ για ΝC και ΕΚ.

Peficitinib Το peficitinib (παλαιότερα ASP015K) είναι ένας

από του στόματος χορηγούμενος, μη εκλεκτικός αναστολέας JAK με μέτρια εκλεκτικότητα για τον JAK3 σε κλινικές μελέτες για την ΕΚ. Καθώς προ-χωρούν τα προγράμματα κλινικής ανάπτυξης ό-λων των αναστολέων JAK, θα έρχονται στην επι-φάνεια νέα δεδομένα σχετικά με το ρόλο των οδών JAK σε ασθένειες με διαμεσολάβηση κυτοκινών.

FilgotinibΤο filgotinib (GLPG0634) είναι JAK1-εκλεκτικό

αλλά και JAK2 (σε υψηλότερες δόσεις) με αποτέ-λεσμα να προκύπτει ένα καλύτερο προφίλ ασφά-λειας, μειώνοντας τον κίνδυνο ουδετεροπενίας που σχετίζεται κυρίως με την αναστολή του JAK3. Έχουν δημοσιευθεί ενθαρρυντικά αποτελέσματα μιας δο-κιμής φάσης ΙΙ για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη φάσης ΙΙ, οι ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή NC τυχαιοποι-ήθηκαν για να λάβουν filgotinib 200 mg μία φο-ρά την ημέρα. Το πρωταρχικό τελικό σημείο ήταν η κλινική ύφεση την 10η εβδομάδα, η οποία ήταν στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη στην ομάδα του filgotinib (48% έναντι 23%, p=0,0067). Οι μελέ-τες Φάσης ΙΙΙ του filgotinib στη NC καθώς και στην ΕΚ βρίσκονται σε εξέλιξη.

Ρυθμιστές του υποδοχέα της sphingosine-1-phosphate Ozanimod

Το ozanimod (RCP-1063) είναι ένα νέο, από του στόματος χορηγούμενο φάρμακο μικρού μορίου (SMD) που δρα επιλεκτικά στους υποδοχείς σφιγ-γοσίνης-1-φωσφορικού (S1P) 1 και S1P5 οι οποίοι ρυθμίζουν την είσοδο των λεμφοκυττάρων σε λεμ-φοειδή όργανα και τη μετανάστευση λεμφοκυττά-ρων στην κυκλοφορία . Χρησιμοποιείται σε κλινι-κές δοκιμές για τη θεραπεία αυτοάνοσων φλεγμο-νωδών ασθενειών, όπως η πολλαπλή σκλήρυν-ση και πρόσφατα οι ΙΦΝΕ. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΕΚ πραγματοποιήθηκε διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ (μελέτη ToUCHSToNE), στην οποία α-ξιολογήθηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφά-λεια της θεραπείας, όσον αφορά την επαγωγή ύ-φεσης και τη συντήρηση αυτής με ozanimod. Στη μελέτη τυχαιοποίηθηκαν 197 ασθενείς να λάβουν ozanimod 0,5mg/ημέρα ή 1mg/ημέρα ή εικονικό φάρμακο για χρονικό διάστημα έως και 32 εβδο-μάδες. Το ozanimod παρουσίασε ελαφρώς με-

γαλύτερο ποσοστό κλινικής ύφεσης την εβδομά-δα 8 - ειδικά στην ομάδα ασθενών που λάμβανε 1 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (16% έναντι 6%). Αναδείχθηκαν επίσης διαφορές στην αναλογία ασθενών με κλινική ανταπόκριση και βλεννογονική επούλωση κατά την 8η εβδομάδα.

ΣυμπερασματικάΝέες θεραπευτικές επιλογές για τις ΙΦΝΕ βρίσκο-

νται σε εξέλιξη. Στοχεύουν σε διαφορετικούς πα-θογενετικούς μηχανισμούς και άλλες οδούς σε σύ-γκριση με τα ήδη εγκεκριμένα φάρμακα και ενδέ-χεται να αποτελέσουν πολύτιμη επιλογή ως νέας γενιάς θεραπεία.

Αναμένεται να εκπληρώσουν τις προσδοκίες τό-σο των ασθενών όσο και της κοινωνίας για χαμη-λού κόστους φάρμακα, εύκολα στη διαχείριση (από του στόματος χορήγηση) σε εξωνοσοκομειακό πε-ριβάλλον και χωρίς την ανάγκη εξειδικευμένου ια-τρονοσηλευτικού προσωπικού.

Παρόλο που η θέση των προαναφερθέντων φαρ-μάκων στην κλινική φαρέτρα των ιατρών είναι α-κόμα άγνωστη και αναμένεται να αποδειχθεί - ειδι-κά όσον αφορά τη μακροπρόθεσμη επίδραση στη βλεννογονική επούλωση - είναι σχεδόν βέβαιο ότι πολλοί από τους νέους βιολογικούς παράγοντες αυ-τούς θα βρουν τη θέση τους στον αλγόριθμο θερα-πείας των ΙΦΝΕ και θα αποτελέσουν επανάσταση στη διαχείριση των νοσημάτων τα επόμενα χρόνια.

βιβλιογραφία1. M.f. Neurath Current and emerging therapeutic

targets for IBD, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 14 (2017) 269-278

2. P. olivera, et al., Next generation of small molecules in inflammatory bowel disease, Gut 66 (2017) 199–209.

3. W.J. Sandborn, et al., Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease, N. Engl. J. Med. 369 (2013) 711-721.

4. W.J. Sandborn, et al. Efficacy and safety of abrilumab (AMG 181/MEDI 7183) therapy for moderate to severe Crohn’s disease, J. Crohns Colitis 11 (2017) S22–S23.

5. P. Wils, et al. Subcutaneous ustekinumab provides clinical benefit for two-thirds of patients with Crohn’s disease refractory to anti-tumor necrosis factor agents, Clin. Gastroenterol. Hepatol. 14 (2016) 242-250

6. B.G. feagan, et al.. Efficacy and safety of re-induction treatment with selective IL- 23 inhibitor risankizumab in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease, Unit. Eur. Gastroenterol. J. 4 (2016) 806–807.

7. W.J. Sandborn, et al; oCTAVE Induction 1, oCTAVE Induction 2, and oCTAVE Sustain Investigators. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, N. Engl. J. Med. 376 (2017) 1723-1736.

8. B. Sands, et al. A phase 2B, multicenter, randomized, placebo-controlled dose ranging trial of peficitinib, an oral JAK inhibitor, in patients with moderately to severely active ulcerative colitis, J. Crohns Colitis 11 (2017) S9.

9. S. Vermeire, et al. Clinical remission in patients with moderate-to-severe Crohn’s disease treated with filgotinib (the fITZRoY study): results from a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial, Lancet 389 (2017) 266–275.

10. W.J. Sandborn, et al., ozanimod induction and maintenance treatment for ulcerative colitis, N. Engl. J. Med. 374 (2016) 1754–1762.

11. G. D’Haens, et al., A phase II study of laquinimod in Crohn’s disease, Gut 64 (2015) 1227–1235. ig

Page 7: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 10

Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη

νόσο του ήπατος ΙΩΑΝΝΑ ΑΓΓΕΛΕΤΟΠΟΥΛΟΥ1, ΧΡΗΣΤΟΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΑΚΗΣ2, ΧΡΗΣΤΟΣ ΤΡΙΑΝΤΟΣ1

1. Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Πατρών 2. Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Γενικό Νοσοκομείο Πατρών «Άγιος Ανδρέας»

H μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπα-τος (NAfLD) αποτελεί την πιο κοινή αιτία χρόνιας ηπατικής νόσου στις οικονομι-κά ανεπτυγμένες χώρες. Η NAfLD και η

ανεπάρκεια βιταμίνης D σχετίζονται σημαντικά με την παχυσαρκία και την ύπαρξη μεταβολικού συν-δρόμου, είναι ευρέως διαδεδομένες στον Δυτικό κόσμο και ολοένα και περισσότερα δεδομένα κα-ταδεικνύουν μια στενά συνδεδεμένη και δυνητικά αιτιολογική σχέση μεταξύ τους. Σκοπός της παρού-σας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει την επι-δημιολογική σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και της NAfLD, και το πιθανό ρόλο αυτής στην παθογέ-νεια της νόσου. Τα δεδομένα έως τώρα δείχνουν ότι οι ασθενείς με NAfLD παρουσιάζουν μειωμέ-να επίπεδα βιταμίνης D και συνηγορούν στο ότι η βιταμίνη D παίζει πιθανόν σημαντικό ρόλο στη πα-θογένεση της νόσου. Η διεξαγωγή μελετών είναι απαραίτητη προκειμένου να αποσαφηνιστεί η αι-τιολογική σχέση της έλλειψης βιταμίνης D στην α-νάπτυξη της NAfLD καθώς και η χρησιμότητα της θεραπείας υποκατάστασης με συμπληρώματα βι-ταμίνης D σε αυτούς τους ασθενείς.

Εισαγωγή Την τελευταία δεκαετία η μη αλκοολική λιπώ-

δης νόσος του ήπατος (NAfLD) έχει αναδειχθεί ως η πιο κοινή μορφή χρόνιας ηπατοπάθειας στις χώρες της Δύσης και φαίνεται να σχετίζεται άμε-σα με τον δυτικό τρόπο ζωής και διατροφής. Ο ε-πιπολασμός της αγγίζει το 30%, ξεπερνώντας τα αντίστοιχα ποσοστά της αλκοολικής ηπατοπάθει-ας και της λοίμωξης με τον ιό της ηπατίτιδας C1,

2. Η NAfLD χαρακτηρίζεται από αυξημένη εναπό-θεση λίπους στο ήπαρ (ηπατική στεάτωση) απου-σία άλλων αιτιών συσσώρευσης λίπους όπως η σημαντική κατανάλωση αλκοόλ3, 4. Η NAfLD κα-τατάσσεται ανάλογα με τις ιστολογικές και κλινι-κές εκδηλώσεις που εμφανίζει σε μη αλκοολικό λιπώδες ήπαρ (NAfL) και σε μη αλκοολική στεα-τοηπατίτιδα (NASH)3. Οι ασθενείς με NAfLD δια-τρέχουν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ηπατοκυτ-ταρικού καρκίνου, αλλά ο κίνδυνος αυτός περι-ορίζεται κατά κύριο λόγο στον υποπληθυσμό με προχωρημένη ίνωση και κίρρωση3.

Στην πλειονότητα των περιπτώσεων, η NAfLD σχετίζεται με στοιχεία του μεταβολικού συνδρό-μου (παχυσαρκία, σακχαρώδης διαβήτης, δυσλι-πιδαιμία)3, 5, 6. Ωστόσο ο υποκείμενος αιτιοπαθο-γενετικός μηχανισμός που οδηγεί την εξέλιξη της ηπατικής φλεγμονής και την ανάπτυξη ίνωσης, εί-ναι περίπλοκος και δεν έχει αποσαφηνιστεί ακό-μα και σήμερα πλήρως.

Παράλληλα την τελευταία δεκαετία αναδείχθηκε η σημασία της βιταμίνης D αναφορικά με το ρόλο της στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήμα-τος, στην κυτταρική διαφοροποίηση, στον κυττα-ρικό πολλαπλασιασμό καθώς και η συμμετοχή της στην φλεγμονώδη απόκριση7, 8. H ανεπάρκεια της βιταμίνης D φαίνεται να παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεια πολλών ασθενειών9. Δεδομένου ότι η έλλειψη βιταμίνης D καθώς και η παρουσία NAfLD σχετίζονται με την παχυσαρκία και τον κα-θιστικό τρόπο ζωής, οι έρευνες στράφηκαν προς τον ρόλο της στην παθογένεια της NAfLD και την ανέδειξαν ως βασικό ρυθμιστή της ανάπτυξης και της εξέλιξης της νόσου. Ο σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι να παρουσιάσει την επιδημιο-λογική συσχέτιση μεταξύ της ανεπάρκειας της βι-ταμίνης D και της NAfLD καθώς και το ρόλο αυ-τής στην παθογένεια της νόσου.

Μεταβολισμός, τρόπος δράσης και στόχοι βιταμίνης D

Η βιταμίνη D είναι μια λιποδιαλυτή βιταμίνη. Διατροφικές πηγές (όπως λιπαρά ψάρια, αυγά και συμπληρώματα διατροφής) περιέχουν βιτα-μίνη D2 και βιταμίνη D3, η οποία απορροφάται από το λεπτό έντερο και στη συνέχεια μεταφέρε-ται μέσω χυλομικρών στην κυκλοφορία10-12. Η βα-σική πηγή βιταμίνης D για τον οργανισμό προέρ-χεται από την βιοσύνθεσή της από τα κύτταρα της επιδερμίδας ως αποτέλεσμα της έκθεσης στο η-λιακό φως. Αρχικά, η 7-δεϋδροχοληστερόλη, έ-νας μεταβολίτης της χοληστερόλης, μετατρέπε-ται σε προ-βιταμίνη D3 από την υπεριώδη ακτι-νοβολία Β, στην κατώτερη στοιβάδα της επιδερ-μίδας13. Στη συνέχεια, η προ-βιταμίνη D3 μετα-σχηματίζεται σε βιταμίνη D3 (χοληκαλσιφερό-λη) μέσω μιας θερμό-εξαρτώμενης διαδικασίας.

Σημαντικό ποσοστό της βιταμίνης D3 μεταβολίζε-ται από το ηλιακό φως και έτσι η ισορροπία με-ταξύ προ-βιταμίνης D3 και βιταμίνης D3 διατηρεί-ται. Η βιταμίνη D η οποία προέρχεται από διατρο-φικές πηγές ή από σύνθεση μέσω του δέρματος μπορεί να αποθηκευτεί στα λιποκύτταρα ή μπορεί να υποβληθεί σε 25-υδροξυλίωση στο ήπαρ14. Η βιταμίνη D3 προσδένεται στην πρωτεΐνη δέσμευ-σης βιταμίνης D (DBP) ή αλβουμίνη και μεταφέρε-ται στο ήπαρ, όπου πραγματοποιείται η 25-υδρο-ξυλίωση12. Ακολούθως, 88% της υδροξυλιωμέ-νης βιταμίνης D [25(ΟΗ)D] δεσμεύεται στην DBP, μια πρωτεΐνη η οποία συντίθεται στο ήπαρ14. Η 25(oH)D μεταφέρεται στους νεφρούς, όπου και πάλι υδροξυλιώνεται προκειμένου να σχηματι-στεί η ενεργός μορφή της βιταμίνης D (1,25(ΟΗ)D3 ή καλσιτριόλη). Το ένζυμο CYP27B1 ευθύνε-ται για την 1α-υδροξυλίωση στο εγγύς σωληνάριο των νεφρών. Η παραγωγή της καλσιτριόλης ρυθ-μίζεται από την αύξηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό12. Η 1,25(ΟΗ)D επίσης προσδένεται ισχυρά στην DBP και ενεργοποιεί τον υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR). Ο VDR αποτελεί τον πρωταρχικό μεσολαβητή της βιταμίνης D και ανήκει στην υπεροικογένεια των πυρηνικών ορ-μονικών υποδοχέων. Έχει τέσσερις βασικές περι-οχές που αλληλεπιδρούν ώστε να του προσδώ-σουν την δραστηριότητα προσδέτη - ενεργοποιη-μένου μεταγραφικού παράγοντα οι οποίες είναι οι παρακάτω: η περιοχή δέσμευσης του προσδέτη, η περιοχή ετεροδιμερισμού του υποδοχέα ρετινοει-δούς Χ (RXR), η περιοχή δέσμευσης των στοιχεί-ων της βιταμίνης D στο DNA καθώς και η περιοχή δέσμευσης των συνρυθμιστών του VDR15. Ο VDR προσδεδεμένος στον RXR σχηματίζει ένα ετερο-διμερές, το οποίο αλληλεπιδρά με τα στοιχεία α-πόκρισης της βιταμίνης D (VDRE). Τα στοιχεία αυ-τά βρίσκονται στον υποκινητή των γονιδίων στό-χων και η αλληλεπίδραση αυτή οδηγεί σε ενερ-γοποίηση ή καταστολή της μεταγραφής τους16. Ο VDR εκφράζεται σε πολλούς ανθρώπινους ιστούς όπως στο ανοσοποιητικό σύστημα (Τ λεμφοκύττα-ρα, Β λεμφοκύτταρα, μονοκύτταρα, φυσικά φονι-κά κύτταρα, δενδριτικά κύτταρα), στο αναπαραγω-γικό σύστημα (μήτρα, όρχεις, ωοθήκες, προστά-

Η βιταμίνη D εκτός από τη ρύθμιση της απορρόφησης του ασβεστίου και του φωσφόρου έχει αποδειχθεί ότι έχει σημαντικές λειτουργίες, όπως η ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και η συμμετοχή της στην κυτταρική διαφοροποίηση, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τη φλεγμονώδη αντίδραση. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D αποτελεί ένα αναδυόμενο πρόβλημα δημόσιας υγείας

παγκοσμίως διαδραματίζοντας σημαντικό ρόλο στην παθογένεια πολλών ασθενειών.

Page 8: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

11

τη, πλακούντα και μαστικούς αδένες), στο ενδο-κρινικό σύστημα (πάγκρεας, υπόφυση, θυρεοει-δής αδένας και φλοιός επινεφριδίων), στους μυς (σκελετικός, λείος και καρδιακός μυς), στον εγκέ-φαλο, το δέρμα και το ήπαρ. Η έκφρασή του σε αυτό το ευρύ φάσμα ιστών έστρεψε το ενδιαφέ-ρον στην εξερεύνηση των πλειοτροπικών δράσε-ων της βιταμίνης D και εισήγαγε την ιδέα του πα-ρακρινικού και αυτοκρινικού τρόπου δράσης της, στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού, της διαφο-ροποίησης και της απόπτωσης των κυττάρων, της ανοσοτροποποίησης και της αγγειογένεσης7, 10, 17.

Ανεπάρκεια βιταμίνης D και naFLDΔεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν

ότι τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D σχετίζονται ση-μαντικά με την παρουσία μεταβολικού συνδρόμου και παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και ε-ξέλιξη των καρδιομεταβολικών νοσημάτων συμπε-ριλαμβανομένου του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 2, της υπέρτασης και των καρδιοαγγειακών νοση-μάτων18-22. Τα χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D έχουν επίσης συσχετιστεί με την αντίσταση στην ινσου-λίνη και την δυσλειτουργία των παγκρεατικών Β κυττάρων μεταξύ των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο για την ανάπτυξη διαβήτη τύπου 223. Την τελευταία δεκαετία, όλο και περισσότερες επιδη-μιολογικές μελέτες εξετάζουν την ύπαρξη συσχέ-τισης μεταξύ των χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D και της εμφάνισης NAfLD24-49. Στις μελέτες αυτές

η μέθοδος διάγνωσης της NAfLD πραγματοποι-ήθηκε μέσω της διεξαγωγής υπερήχου25-29, 31, 32,

34-39, 44, 46-49, βιοψίας ήπατος30, 42, μέτρησης βιοχη-μικών δεικτών43, 45 καθώς και της αξονικής τομο-γραφίας24. Η πλειοψηφία των μελετών αυτών κα-ταδεικνύει την παρουσία σημαντικής συσχέτισης (p<0.05) μεταξύ της ύπαρξης NAfLD και χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D, ανεξάρτητα από τον τρόπο διάγνωσης της νόσου24, 26, 29-31, 34-39, 42-48. Ωστόσο, υπάρχουν μελέτες οι οποίες αναφέρουν ότι οι συ-γκεντρώσεις της βιταμίνης D στον ορό δεν ήταν ση-μαντικά διαφορετικές μεταξύ των ατόμων με και χωρίς NAfLD28, 32, 49. Δύο μετά-αναλύσεις έχουν διεξαχθεί αναφορικά με την συσχέτιση της ύπαρ-ξης χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D, σε ασθενείς με NAfLD50, 51. Η πρώτη μετα-ανάλυση διεξήχθη το 2013 από τους Eliades et al. και συμπεριέλα-βε περίπου 5000 ασθενείς με NAfLD και 8000 υ-γιείς μάρτυρες51. Η μετα-ανάλυση αυτή έδειξε, ότι οι ασθενείς με NAfLD, παρουσίαζαν χαμηλότε-ρα επίπεδα βιταμίνης D συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες [με μέση διαφορά (Standardised mean difference): 0,36 ng / mL, 95% CI: 0,32, 0,40, I2 99%, p < 0.01] καθώς και ότι οι NAfLD ασθενείς ήταν 1,26 φορές πιθανότερο να έχουν ανεπάρ-κεια βιταμίνης D (oR 1.26, 95% CI: 1.17, 1.35). Επιπλέον, η μελέτη αναφέρει ότι όταν οι αναλύ-σεις πραγματοποιήθηκαν με βάση την προέλευ-ση των ασθενών, προέκυψαν μεγαλύτερες δια-φορές, με τους ασθενείς που προέρχονται από τη

Δύση να έχουν χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D51. Η επόμενη μετα-ανάλυση διεξήχθη το 2015 από

τους Wang et al. και συμπεριέλαβε 5896 ασθενείς με NAfLD και 7628 υγιείς μάρτυρες 50. Τα απο-τελέσματά της έδειξαν ότι οι ασθενείς με NAfLD είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D σε σχέση με τους μάρτυρες (με μέση διαφο-ρά: -0,76 ng / mL, 95% CI: -0,97 έως -0,54, I2: 95.6%, p=0.000) και είχαν 1,26 φορές μεγαλύ-τερες πιθανότητες να παρουσιάζουν ανεπάρκεια βιταμίνης D (oR: 1,26, 95% CI: 1,15 έως 1,38). Οι διαφορές αυτές παρέμειναν σημαντικές ακόμα και όταν οι αναλύσεις έγιναν με βάση τη γεωγρα-φική θέση και τον δείκτη μάζας σώματος των α-σθενών (ΒΜΙ)50.

Πιθανοί μηχανισμοί που συσχετίζουν την ανεπάρκεια βιταμίνης D με την παρουσία naFLD

Σηματοδοτικό μονοπάτι βιταμίνης DΗ βιταμίνη D διαμεσολαβεί τα ενδοκυτταρικά

της σήματα μέσω του υποδοχέα της, VDR52. Σε μια μελέτη συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS) με NAfLD ασθενείς, τέσσερις νουκλεοτι-δικοί πολυμορφισμοί (SNPs) βρέθηκαν να έχουν σημαντική συσχέτιση με την παρουσία της νόσου. Μεταξύ αυτών των τεσσάρων SNPs, ήταν και το γο-νίδιο GC, το οποίο εκφράζεται κυρίως στα ηπατο-κύτταρα και κωδικοποιεί τη DBP, τον βασικό μετα-

Page 9: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 12

φορέα της βιταμίνης D53. Είναι επίσης γνωστό από πειράματα σε μύες ότι η φυσιολογική λειτουργία του VDR παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη η-πατικής ίνωσης, αφού μύες οι οποίοι έχουν υπο-βληθεί σε κατευθυνόμενη απενεργοποίηση του εν-δογενούς VDR γονιδίου, εμφανίζουν ηπατική βλά-βη και ίνωση54. Στους ανθρώπους, έχει δειχθεί ότι η έκφραση του VDR από τα ηπατοκύτταρα σχετί-ζεται αντιστρόφως με την ιστοπαθολογική σοβα-ρότητα της NAfLD, ανεξάρτητα από την παρουσία άλλων μεταβολικών παραμέτρων όπως το BMI, η αντίσταση στην ινσουλίνη ή στην αντιπονεκτίνη55.

Ανοσορρυθμιστικές δράσεις της βιταμίνης DΟι ανοσορρυθμιστικές δράσεις της βιταμίνης D

είναι ευρέως γνωστές, όπως η ενεργοποίηση των μονοκυττάρων που εκτίθενται σε αντιγόνο και η ε-νίσχυση της φυσικής ανοσίας. Ωστόσο, πρόσφα-τα στοιχεία δείχνουν ότι τα χαμηλά επίπεδα βιτα-μίνης D συμβάλουν στην εξέλιξη της NAfLD μέ-σω του ανοσοποιητικού συστήματος. Πειράματα σε μοντέλα αρουραίων με NAfLD, όπου τα ζώα ακολουθούσαν διατροφή με έλλειψη βιταμίνης D και δεν έρχονταν σε επαφή με την υπεριώδη ακτι-νοβολία, έδειξαν ότι οι συγκεντρώσεις της βιταμί-νης D ορού μειώθηκαν σχεδόν στο 70%56. Η με-λέτη αυτή προτείνει ότι ο μηχανισμός της νεκρο-φλεγμονής που εμπλέκεται στην εξέλιξη της νό-σου, περιλαμβάνει την ενεργοποίηση των υπο-δοχέων Toll-like (TLR)2 και 4 56. Οι υποδοχείς αυτοί συμμετέχουν στη σηματοδότηση των λιποπολυ-σακχαριδίων και στην αναγνώριση βακτηρίων, μέ-σω του υποδοχέα της ενδοτοξίνης CD14 και της πρωτεΐνης δέσμευσης της λιποπολυσακχαρίδης, (LBP) γεγονός που υποδηλώνει ότι ο άξονας με-ταξύ ήπατος και εντέρου εμπλέκεται στην παθο-γένεση της νόσου. Το έντερο είναι πλούσιο σε βα-κτήρια και βακτηριακά προϊόντα όπως η λιποπο-λυσακχαρίδη και αυτά τα προϊόντα μεταφέρονται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας. Πρόσφατα δεδομένα έδειξαν ότι το ήπαρ εκτίθεται σε υψηλές συγκεντρώσεις προσδετών του TLR λόγω βακτηρι-ακής υπερανάπτυξης και αυξημένης εντερικής δι-απερατότητας σε ασθενείς με NAfLD, τονίζοντας την πιθανή σημασία της αλληλεπίδρασης μεταξύ εντέρου-ήπατος, στη ρύθμιση του ανοσοποιητι-κού συστήματος και στην ανάπτυξη της νόσου57.

Αντίσταση στην ινσουλίνη και λιπώδης ιστός Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί ένα βασι-

κό παράγοντα κινδύνου για την παθογένεση της NAfLD και συνδέεται με την ανάπτυξη του οξει-δωτικού στρες και της λιποτοξικότητας58. Η συσ-σώρευση ελεύθερων λιπαρών οξέων που έχει ως αποτέλεσμα την δημιουργία ηπατικής στεάτω-σης, σχετίζεται με μια κατάσταση χρόνιας ηπατικής φλεγμονής. Ένας σημαντικός διαμεσολαβητής σε αυτή τη διαδικασία είναι ο πυρηνικός παράγοντας κ-β (Nf-κB) που λειτουργεί ως προ-φλεγμονώδης «κύριος διακόπτης», ενισχύοντας την μεταγραφή ε-νός ευρέος φάσματος φλεγμονωδών διαμεσολα-βητών. Συνεπώς, αυξημένη δραστηριότητα του Nf-κB στο ήπαρ μυών που τρέφονται με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, σχετίζεται με την αυ-ξημένη έκφραση προ-φλεγμονωδών κυτταροκι-νών, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα νέ-κρωσης όγκων άλφα (ΤΝf-α), της ιντερλευκίνης 6 (IL-6), της ιντερλευκίνης 1 β (IL-1 β) και της ενερ-

γοποίησης των κυττάρων Kupffer59. Αυτές οι κυτ-ταροκίνες μπορούν να προάγουν όλα τα κλασσι-κά ιστολογικά χαρακτηριστικά της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας (NASH) συμπεριλαμβανομένων της νέκρωσης και απόπτωσης των ηπατοκυττάρων, της χημειοταξίας των ουδετερόφιλων και της ενερ-γοποίησης των ηπατικών αστεροειδών κυττάρων.

Η αντιπονεκτίνη αποτελεί μια πρωτότυπη αντιπο-κίνη λόγω της λειτουργίας της ως αντιφλεγμονώ-δους παράγοντα. Σε μοντέλα μυών έχει δειχθεί ότι οι υψηλές συγκεντρώσεις αντιπονεκτίνης σχετίζο-νται με μειωμένα επίπεδα νεκροφλεγμονής και στε-άτωσης στην αλκοολική και μη αλκοολική λιπώ-δη νόσο του ήπατος και βελτιώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη60, 61. Μελέτες σε ανθρώπους δεί-χνουν μειωμένα επίπεδα αντιπονεκτίνης στον ορό και μειωμένη ηπατική έκφραση του υποδοχέα της σε ασθενείς με NASH σε σύγκριση με ασθενείς με στεάτωση, παρόμοιου ΒΜΙ, υποστηρίζοντας ότι η μειωμένη παραγωγή αντιπονεκτίνης από τα λιπο-κύτταρα παίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεση της ΝAfLD62, 63.

Ο ρόλος της βιταμίνης D στη δραστηριότητα των αντιποκινών είναι υπό διερεύνηση. Μελέτη από τους Vaidya et al έχει δείξει θετική συσχέτιση με-ταξύ των συγκεντρώσεων βιταμίνης D και των ε-πιπέδων αντιπονεκτίνης σε μια μεγάλη ομάδα α-τόμων, ανεξάρτητα από το ΒΜΙ τους64. Επιπλέον, μια μελέτη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 οι ο-ποίοι λάμβαναν ημερησίως 1000 IU βιταμίνης D είτε με ή χωρίς επιπλέον ασβέστιο για 12 εβδομά-δες, έδειξε ότι υπήρξε σημαντική αύξηση των α-ντιποκινών στον ορό, συμπεριλαμβανομένης της αντιπονεκτίνης, και μειωμένη κυτταρική έκκριση των φλεγμονωδών κυτταροκινών IL-6 και IL-1β65.

Μικροβίωμα εντέρου Ο ρόλος του εντερικού σωλήνα, των θρεπτικών

συστατικών και η σχέση τους με το εντερικό μικρο-βίωμα και την παθογένεση της NAfLD καθώς επίσης και η συσχέτιση αυτών με την ανεπάρκεια της βιτα-μίνης D είναι επίσης υπό διερεύνηση. Οι βακτηρια-κοί λιποπολυσακχαρίτες (LPS) διαδραματίζουν ση-μαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση του ανοσοποιη-τικού συστήματος και συμμετέχουν στην ανάπτυξη τόσο της συστηματικής φλεγμονής όσο και της πα-χυσαρκίας66. Αυξημένη πρόσληψη λιπαρών και υ-δατανθράκων αυξάνει τους LPS στην κυκλοφορία, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη αντίσταση στην ινσουλίνη67. Οι ασθενείς με NAfLD παρουσιάζουν αυξημένη εντερική διαπερατότητα, υποδηλώνο-ντας έναν πιθανό ρόλο των ενδοτοξινών που προ-έρχονται από το έντερο στην ανάπτυξη της νόσου.

Η αλληλεπίδραση μεταξύ του εντερικού μικρο-βιώματος και του επιθηλίου του εντέρου μεσο-λαβείται εν μέρει από τους TLRs που εκφράζονται στο εντερικό επιθήλιο. Όπως προαναφέρθηκε οι TLRs διαδραματίζουν βασικό ρόλο στη διαμεσο-λάβηση της ανοσολογικής λειτουργίας. Η δέσμευ-ση των λιπαρών οξέων με τους TLR-4 οδηγεί στην παραγωγή προφλεγμονωδών κυτταροκινών από τα μακροφάγα και τα επιθηλιακά κύτταρα, γεγο-νός που υποδηλώνει ένα πιθανό ρόλο των TLR-4 που είναι συνδεδεμένοι με λιπαρά οξέα στην πα-θογένεση της φλεγμονής που σχετίζεται με την πα-χυσαρκία και με την αντίσταση στην ινσουλίνη68, 69.

Ομοίως, ο TLR-5 εμπλέκεται στην ανάπτυξη του μεταβολικού συνδρόμου και των αλλαγών του

εντερικού μικροβιώματος. Μελέτη από τους Vijay-Kumar et al. έδειξε ότι μύες με έλλειψη TLR-5, α-νέπτυξαν υπερφαγία, παχυσαρκία, υπέρταση και ηπατική στεάτωση70. Η μεταφορά εντερικού μικρο-βιώματος από μύες με έλλειψη TLR-5 σε υγιείς μύ-ες, οδήγησε σε ανάπτυξη της νόσου de novo, επι-βεβαιώνοντας τη σχέση μεταξύ του TLR-5 και του εντερικού μικροβιώματος70.

Τέλος, ο TLR-9 έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη της ηπατικής στεατοηπατίτιδας μυών, όπως αποδεικνύ-εται από πειράματα αρουραίων με έλλειψη TLR-9, οι οποίοι δεν ανέπτυξαν φλεγμονή όταν ήρθαν σε επαφή με IL-1b, σε αντίθεση με υγιείς αρουραίους57. Η βιταμίνη D φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία, όπως προαναφέρθηκε, σύμ-φωνα με την μελέτη των Roth et al56. Επιπλέον, η μελέτη αυτή έδειξε ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D σε αγρίου τύπου αρουραίους οδήγησε σε αυ-ξημένα επίπεδα του mRNA των TLR-2, TLR-4 και TLR-9, προτείνοντας ότι η έλλειψη αυτή συνέβαλ-λε στην ανάπτυξη ΝAfLD λόγω της αυξημένης έκ-θεσης του ήπατος σε ενδοτοξίνη, μέσω των TLRs56.

Συμπεράσματα Είναι γνωστό ότι τα επίπεδα βιταμίνης D ορού

μειώνονται σε άτομα με αντίσταση στην ινσουλί-νη, δυσανεξία στη γλυκόζη ή διαβήτη τύπου 2. Πρόσφατα στοιχεία καταδεικνύουν ότι χαμηλά ε-πίπεδα βιταμίνης D ορού συναντώνται επίσης και στους ασθενείς με NAfLD. Δεδομένων των πλει-οτροπικών δράσεων της βιταμίνης D, η δράση της οποίας (πέραν του άξονα ήπατος – νεφρού – εντέ-ρου – ασβεστίου) μπορεί να υπεισέρχεται και στην ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και της κυτταρικής διαφοροποίησης, είναι πολύ πιθανό η υποκατάστασή της, σε ασθενείς με έλλειψη αυ-τής, να είναι αποτελεσματική για τη θεραπεία της νόσου. Έχουν ήδη διεξαχθεί μελέτες, οι οποίες α-ξιολογούν την θεραπεία με βιταμίνη D σε ασθε-νείς με NAfLD τόσο σε ζωικά πειραματικά μοντέ-λα, όσο και στον άνθρωπο σε in vitro μελέτες, μελέτες παρατήρησης και περιορισμένες κλινικές δοκιμές. Υπάρχουν πρακτικές οι οποίες μπορεί να αποτελέσουν εμπόδιο στην αξιολόγηση αυτή, ό-πως η χρήση διαφορετικών τεχνικών ανίχνευσης των επιπέδων βιταμίνης D71 καθώς και η έλλειψη συναίνεσης στην επιστημονική κοινότητα για τον καθορισμό των βέλτιστων επιπέδων αυτής στην NAfLD (δανειζόμαστε κατά βάση τα επίπεδα της ενδοκρινολογικής πρακτικής)72. Κατά συνέπεια, απαιτείται η διεξαγωγή μεγαλύτερων τυχαιοποιη-μένων μελετών για την αξιολόγηση της αποτελε-σματικότητας της θεραπείας με βιταμίνη D στους ασθενείς με NAfLD.

βιβλιογραφία 1. Eliades M, Spyrou E. Vitamin D: a new player in

non-alcoholic fatty liver disease? World journal of gastroenterology. 2015;21(6):1718-27. Epub 2015/02/17.

2. Lazo M, Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective. Semin Liver Dis. 2008;28(4):339-50. Epub 2008/10/29.

3. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver

Page 10: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με
Page 11: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 14

Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Hepatology. 2012;55(6):2005-23. Epub 2012/04/11.

4. Puri P, Sanyal AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: definitions, risk factors, and workup. Clinical Liver Disease. 2012;1(4):99-103.

5. Moore JB. Non-alcoholic fatty liver disease: the hepatic consequence of obesity and the metabolic syndrome. Proc Nutr Soc. 2010;69(2):211-20. Epub 2010/02/18.

6. fabbrini E, Sullivan S, Klein S. obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology. 2010;51(2):679-89. Epub 2009/12/31.

7. Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, et al. Vitamin D: a pleiotropic hormone. Kidney Int. 2010;78(2):140-5. Epub 2010/02/26.

8. o'Brien MA, Jackson MW. Vitamin D and the immune system: beyond rickets. Vet J. 2012;194(1):27-33. Epub 2012/07/04.

9. Kwok RM, Torres DM, Harrison SA. Vitamin D and nonalcoholic fatty liver disease (NAfLD): is it more than just an association? Hepatology. 2013;58(3):1166-74. Epub 2013/03/19.

10. Konstantakis C, Tselekouni P, Kalafateli M, et al. Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis. Annals of gastroenterology : quarterly publication of the Hellenic Society of Gastroenterology. 2016;29(3):297-306. Epub 2016/07/02.

11. Holick Mf. Vitamin D: evolutionary, physiological and health perspectives. Curr Drug Targets. 2011;12(1):4-18. Epub 2010/08/28.

12. Plum LA, DeLuca Hf. The functional metabolism and molecular biology of vitamin D action. Clinical Reviews in Bone and Mineral Metabolism. 2009;7(1):20-41.

13. Henry HL. Regulation of vitamin D metabolism. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2011;25(4):531-41.

14. Holick Mf, editor. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clinic Proceedings; 2006: Elsevier.

15. Zuniga S, firrincieli D, Housset C, et al. Vitamin D and the vitamin D receptor in liver pathophysiology. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2011;35(4):295-302. Epub 2011/03/29.

16. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):26-34. Epub 2008/10/16.

17. Bouillon R, Carmeliet G, Verlinden L, et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev. 2008;29(6):726-76. Epub 2008/08/13.

18. Pittas AG, Chung M, Trikalinos T, et al. Systematic review: Vitamin D and cardiometabolic outcomes. Annals of internal medicine. 2010;152(5):307-14. Epub 2010/03/03.

19. Pittas AG, Lau J, Hu fB, et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2017-29. Epub 2007/03/29.

20. Targher G, Pichiri I, Lippi G. Vitamin D, thrombosis, and hemostasis: more than skin deep. Semin Thromb Hemost. 2012;38(1):114-

24. Epub 2012/02/09.21. Adams JS, Hewison M. Update in vitamin D.

J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):471-8. Epub 2010/02/06.

22. Holick Mf. Vitamin D deficiency. The New England journal of medicine. 2007;357(3):266-81. Epub 2007/07/20.

23. Kayaniyil S, Vieth R, Retnakaran R, et al. Association of vitamin D with insulin resistance and beta-cell dysfunction in subjects at risk for type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(6):1379-81. Epub 2010/03/11.

24. Assy N, Abu-Mouch SM, Nseir W, et al. Association between 25-oH vitamin D concentrations and risk of coronary artery disease in patients with non alcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52:632A.

25. Purnak T, Beyazit Y, ozaslan E, et al. The evaluation of bone mineral density in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Wien Klin Wochenschr. 2012;124(15-16):526-31. Epub 2012/08/02.

26. Bhatt SP, Nigam P, Misra A, et al. Independent associations of low 25 hydroxy vitamin D and high parathyroid hormonal levels with nonalcoholic fatty liver disease in Asian Indians residing in north India. Atherosclerosis. 2013;230(1):157-63. Epub 2013/08/21.

27. Kasapoglu B, Turkay C, Yalcin KS, et al. Low vitamin D levels are associated with increased risk for fatty liver disease among non-obese adults. Clin Med (Lond). 2013;13(6):576-9. Epub 2013/12/04.

28. Cui R, Sheng H, Rui Xf, et al. Low bone mineral density in chinese adults with nonalcoholic fatty l iver disease. Int J Endocrinol. 2013;2013:396545. Epub 2013/08/29.

29. Black LJ, Jacoby P, She Ping-Delfos WC, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations associate with non-alcoholic fatty liver disease in adolescents independent of adiposity. Journal of gastroenterology and hepatology. 2014;29(6):1215-22. Epub 2014/03/13.

30. Dasarathy J, Periyalwar P, Allampati S, et al. Hypovitaminosis D is associated with increased whole body fat mass and greater severity of non-alcoholic fatty liver disease. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2014;34(6):e118-27. Epub 2013/10/15.

31. Hao YP, Ma XJ, Luo YQ, et al. Serum vitamin D is associated with non-alcoholic fatty liver disease in Chinese males with normal weight and liver enzymes. Acta Pharmacol Sin. 2014;35(9):1150-6. Epub 2014/08/05.

32. Catena C, Cosma C, Camozzi V, et al. Non-alcoholic fatty liver disease is not associated with vitamin D deficiency in essential hypertension. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2013;20(1):33-7. Epub 2013/04/16.

33. Wang D, Lin H, Xia M, et al. Vitamin D Levels Are Inversely Associated with Liver fat Content and Risk of Non-Alcoholic fatty Liver Disease in a Chinese Middle-Aged and Elderly Population: The Shanghai Changfeng Study. PloS one. 2016;11(6):e0157515. Epub 2016/06/11.

34. Lu Z, Pan X, Hu Y, et al. Serum vitamin D levels are inversely related with non-alcoholic fatty

liver disease independent of visceral obesity in Chinese postmenopausal women. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2015;42(2):139-45. Epub 2014/11/05.

35. Zhai HL, Wang NJ, Han B, et al. Low vitamin D levels and non-alcoholic fatty liver disease, evidence for their independent association in men in East China: a cross-sectional study (Survey on Prevalence in East China for Metabolic Diseases and Risk factors (SPECT-China)). Br J Nutr. 2016;115(8):1352-9. Epub 2016/02/19.

36. Kim HS, Rotundo L, Kothari N, et al. Vitamin D Is Associated with Severity and Mortality of Non-alcoholic fatty Liver Disease: A US Population-based Study. Journal of clinical and translational hepatology. 2017;5(3):185-92. Epub 2017/09/25.

37. Pirgon o, Cekmez f, Bilgin H, et al. Low 25-hydroxyvitamin D level is associated with insulin sensitivity in obese adolescents with non-alcoholic fatty liver disease. obesity research & clinical practice. 2013;7(4):e275-e83.

38. Küçükazman M, Ata N, Dal K, et al. The association of vitamin D deficiency with non-alcoholic fatty liver disease. Clinics. 2014;69(8):542-6.

39. Crisan D, Radu C, Suciu A, et al. Metabolomics for genomics: the role of vitamin D in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of gastrointestinal and liver diseases : JGLD. 2015;24(3):394-5. Epub 2015/09/26.

40. Kayaniyil S, Vieth R, Harris SB, et al. Association of 25(oH)D and PTH with metabolic syndrome and its traditional and nontraditional components. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):168-75. Epub 2010/10/29.

41. foster T, Chalasani NP, Liangpunsakul S, et al. The association of serum vitamin D concentrations and non alcoholic fatty liver disease (NAfLD): The multi ethnic study of atherosclerosis. Hepatology. 2011;54(4):1129A-30A.

42. Targher G, Bertolini L, Scala L, et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2007;17(7):517-24. Epub 2006/08/25.

43. Katz K, Brar PC, Parekh N, et al. Suspected nonalcoholic fatty liver disease is not associated with vitamin d status in adolescents after adjustment for obesity. J obes. 2010;2010:496829. Epub 2011/02/19.

44. Nseir W, Taha H, Khateeb J, et al. fatty liver is associated with recurrent bacterial infections independent of metabolic syndrome. Digestive diseases and sciences. 2011;56(11):3328-34. Epub 2011/05/13.

45. Liangpunsakul S, Chalasani N. Serum vitamin D concentrations and unexplained elevation in ALT among US adults. Digestive diseases and sciences. 2011;56(7):2124-9. Epub 2011/04/20.

46. Barchetta I, Angelico f, Del Ben M, et al. Strong association between non alcoholic fatty liver disease (NAfLD) and low 25(oH) vitamin D levels in an adult population with normal serum liver enzymes. BMC Med. 2011;9:85.

Page 12: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 15

Epub 2011/07/14.47. Jablonski KL, Jovanovich A, Holmen J, et al.

Low 25-hydroxyvitamin D level is independently associated with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013;23(8):792-8. Epub 2013/02/19.

48. Rhee EJ, Kim MK, Park SE, et al. High serum vitamin D levels reduce the risk for nonalcoholic fatty liver disease in healthy men independent of metabolic syndrome. Endocr J. 2013;60(6):743-52. Epub 2013/02/16.

49. Li L, Zhang L, Pan S, et al. No significant associat ion between vitamin D and nonalcoholic fatty liver disease in a Chinese population. Digestive diseases and sciences. 2013;58(8):2376-82.

50. Wang X, Li W, Zhang Y, et al. Association between vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis: results from a meta-analysis. International journal of clinical and experimental medicine. 2015;8(10):17221.

51. Eliades M, Spyrou E, Agrawal N, et al. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013;38(3):246-54. Epub 2013/06/22.

52. Han S, Li T, Ellis E, et al. A novel bile acid-activated vitamin D receptor signaling in human hepatocytes. Mol Endocrinol. 2010;24(6):1151-64. Epub 2010/04/08.

53. Adams LA, White SW, Marsh JA, et al. Association between liver-specific gene polymorphisms and their expression levels with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2013;57(2):590-600. Epub 2012/12/06.

54. Ding N, Yu RT, Subramaniam N, et al. A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response. Cell. 2013;153(3):601-13. Epub 2013/04/30.

55. Barchetta I, Carotti S, Labbadia G, et al. Liver vitamin D receptor, CYP2R1, and CYP27A1 expression: relationship with liver histology and

vitamin D3 levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis or hepatitis C virus. Hepatology. 2012;56(6):2180-7. Epub 2012/07/04.

56. Roth CL, Elfers CT, figlewicz DP, et al. Vitamin D deficiency in obese rats exacerbates nonalcoholic fatty liver disease and increases hepatic resistin and Toll-like receptor activation. Hepatology. 2012;55(4):1103-11. Epub 2011/10/14.

57. Miura K, Seki E, ohnishi H, et al. Role of toll-like receptors and their downstream molecules in the development of nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterol Res Pract. 2010;2010:362847. Epub 2011/01/29.

58. Bechmann LP, Hannivoort RA, Gerken G, et al. The interaction of hepatic lipid and glucose metabolism in liver diseases. Journal of hepatology. 2012;56(4):952-64. Epub 2011/12/17.

59. Cai D, Yuan M, frantz Df, et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and Nf-kappaB. Nat Med. 2005;11(2):183-90. Epub 2005/02/03.

60. Liu Y, Palanivel R, Rai E, et al. Adiponectin stimulates autophagy and reduces oxidative stress to enhance insulin sensitivity during high-fat diet feeding in mice. Diabetes. 2015;64(1):36-48. Epub 2014/07/30.

61. Xu A, Wang Y, Keshaw H, et al. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. J Clin Invest. 2003;112(1):91-100. Epub 2003/07/04.

62. Kaser S, Moschen A, Cayon A, et al. Adiponectin and its receptors in non-alcoholic steatohepatitis. Gut. 2005;54(1):117-21. Epub 2004/12/14.

63. Hui JM, Hodge A, farrell GC, et al. Beyond insulin resistance in NASH: TNf-alpha or adiponectin? Hepatology. 2004;40(1):46-54. Epub 2004/07/09.

64. Vaidya A, Williams JS, forman JP. The independent association between 25-hydroxyvitamin D

and adiponectin and its relation with BMI in two large cohorts: the NHS and the HPfS. obesity (Silver Spring). 2012;20(1):186-91. Epub 2011/07/16.

65. Neyestani TR, Nikooyeh B, Alavi-Majd H, et al. Improvement of vitamin D status via daily intake of fortified yogurt drink either with or without extra calcium ameliorates systemic inflammatory biomarkers, including adipokines, in the subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):2005-11. Epub 2012/03/24.

66. Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(7):1761-72. Epub 2007/04/26.

67. Amar J, Burcelin R, Ruidavets JB, et al. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men. Am J Clin Nutr. 2008;87(5):1219-23. Epub 2008/05/13.

68. Tsukumo DM, Carvalho-filho MA, Carvalheira JB, et al. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007;56(8):1986-98. Epub 2007/05/24.

69. Shi H, Kokoeva MV, Inouye K, et al. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2006;116(11):3015-25. Epub 2006/10/21.

70. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Carvalho fA, et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science. 2010;328(5975):228-31. Epub 2010/03/06.

71. Singh RJ. Quantitation of 25-oH-vitamin D (25oHD) using liquid tandem mass spectrometry (LC-MS-MS). Methods Mol Biol. 2010;603:509-17. Epub 2010/01/16.

72. Holick Mf, Binkley NC, Bischoff-ferrari HA, et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(4):1153-8. Epub 2012/03/24.

ig

Page 13: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 16

Η νόσος εμφανίζεται κυρίως σε γυναίκες μέσης ηλικίας, με αναλογία γυναικών προς άνδρες 9/1, και μέση ηλικία εμ-φάνισης τα 50 με 60 έτη3. Η ετήσια επί-

πτωση υπολογίζεται σε 2-24 νέες περιπτώσεις α-νά εκατομμύριο γενικού πληθυσμού και ο επιπο-λασμός της εκτιμάται σε 19-240 ασθενείς ανά ε-κατομμύριο, ανάλογα με τη γεωγραφική περιοχή που μελετάται. Η νόσος επηρεάζει ασθενείς ανε-ξαρτήτως φυλής αν και φαίνεται να επικρατούν υ-ψηλότεροι δείκτες επιπολασμού σε χώρες της βο-ρείου Ευρώπης4. Επιπροσθέτως, μάλλον η κλη-ρονομικότητα συνεισφέρει με κάποιον τρόπο στην κλινική έκφραση της νόσου, καθώς σε συγγενείς πρώτου βαθμού με ΠΧΧ καταγράφεται τουλάχι-στον δύο φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης αυτοανόσων νοσημάτων5.

Πρόσφατα επιστημονικά δεδομένα ενισχύουν την πεποίθηση ότι η ΠΧΧ αποτελεί νόσο αυτοάνοσης αρχής. Διαταραχές τόσο της χημικής όσο και της κυτταρικής ανοσίας έχουν αναγνωριστεί σε ασθε-νείς με ΠΧΧ. Απόδειξη του σημαντικού ρόλου του ανοσολογικού συστήματος στην παθοφυσιολογί-α της ΠΧΧ αποτελεί η κλινική παρατήρηση ότι α-κόμα και σε ασθενείς που μεταμοσχεύονται λό-γω εξελικτικής νόσου, η νόσος αυτή υποτροπιά-ζει στο ηπατικό μόσχευμα σε περισσότερους από τους μισούς6. Μείζον ανοσολογικό εύρημα στην ΠΧΧ αποτελεί η ταυτοποίηση των αντιμιτοχονδρι-ακών αντισωμάτων (AMA). Κατά συνέπεια, εκτός από την βιοχημική τεκμηρίωση της χολόστασης, η παρουσία των θετικών ΑΜΑ θέτει τη διαγνωστι-κή σφραγίδα της νόσου, με βάση το δεδομένο ό-τι η ανίχνευση των ΑΜΑ καταγράφεται σε ποσο-στό άνω του 95% των περιπτώσεων3,5. Παρότι ο ακριβής μηχανισμός της καταστροφής των χολαγ-γείων παραμένει ακόμη ένα άλυτο αίνιγμα, η ει-δικότητα των σημειούμενων παθολογοανατομι-κών αλλοιώσεων της νόσου, δηλαδή η παρουσία λεμφοπλασματοκυτταρικής διήθησης των πυλαί-ων διαστημάτων και η ανίχνευση στο χολαγγεια-κό επιθήλιο αντιγόνων του μείζονος συμπλέγμα-τος ιστοσυμβατότητας τύπου ΙΙ συνηγορούν υπέρ μίας έντονης ανοσολογικής απάντησης που στρέ-φεται ενάντια στα επιθηλιακά κύτταρα των χολαγ-γείων5. Επιπροσθέτως, ο διαφορετικός επιπολα-

σμός της νόσου ανάλογα με τη μελετώμενη γεω-γραφική περιοχή υποδηλώνει ότι ίσως και περι-βαλλοντικοί παράγοντες παίζουν ρόλο στην αιτι-οπαθογένεια της νόσου. Σε αυτούς ενδεχομένως συμπεριλαμβάνονται βακτήρια, ιοί ή και η έκθε-ση σε χημικά αλλοαντιγόνα. Το μεγαλύτερο ερευ-νητικό ενδιαφέρον έχει επικεντρωθεί στα βακτήρι-α δεδομένου ότι στην βιβλιογραφία καταγράφε-ται μεγαλύτερη συχνότητα λοιμώξεων του ουρο-ποιητικού σε ασθενείς με ΠΧΧ. Παραμένει όμως αντικείμενο έρευνας κατά πόσο η έκθεση σε πε-ριβαλλοντικούς παράγοντες μπορεί να εκλύσει την παραγωγή αντιμιτοχονδριακών αντισωμάτων ή προχωρώντας ένα βήμα περισσότερο, εάν η κι-νητοποίηση αυτών των αντισωμάτων είναι ικανή να πυροδοτήσει την ΠΧΧ5.

Με βάση τα χαρακτηριστικά που ήδη επισημάν-θηκαν, εστιάζοντας στην απορρύθμιση του ανο-σολογικού συστήματος και στα αυτοάνοσης αρ-χής φαινόμενα που παρατηρούνται σε ασθενείς με ΠΧΧ, μπορεί εύκολα πλέον να γίνει αποδεκτή η συνύπαρξη της νόσου με αυξημένη επίπτωση και άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων, αλλά η συσχέτι-ση της με εξωηπατικές κακοήθειες αποτελεί ακό-μη θέμα προς συζήτηση. Επιπροσθέτως, η βιβλι-ογραφία δεν παρέχει ακόμα επαρκείς πληροφο-ρίες σε ότι αφορά στον σχετικό κίνδυνο ανάπτυ-ξης λεμφώματος σε ασθενείς με ΠΧΧ.

Αυτοάνοσα νοσήματα που έχουν συσχετιστεί με ΠΧΚ είναι το σύνδρομο Sjögren’s (SS) (σημ. το 70% των ασθενών με ΠΧΧ εμφανίζουν σύν-δρομο sicca), το σύνδρομο Raynaud, αυτοάνο-σες θυρεοειδοπάθειες, ενώ μελέτες ήδη από το 1970 είχαν καταδείξει μία συσχέτιση μεταξύ ΠΧΧ και ρευματοειδούς αρθρίτιδας, που όμως ακό-μα σήμερα δεν καθίσταται σαφές εάν είναι υπαρ-κτή8. Με δεδομένη την αποτελεσματικότητα των νέων βιολογικών θεραπειών σε άλλα αυτοάνο-σα νοσήματα, πολλά από τα οποία όπως προα-ναφέρθηκε συσχετίζονται με την ΠΧΧ και την αυ-τοάνοση φύση της νόσου, μπορεί στο άμεσο μέλ-λον να αποδειχθούν χρήσιμες ακόμη και σαν επι-κουρική παρέμβαση στην ΠΧΧ. Πρόσφατες μάλι-στα μελέτες κατέδειξαν ένα πιθανό ρόλο στη χο-ρήγηση του rituximab σε ασθενείς με ΠΧΧ που δεν ανταποκρίνονται στην κλασσική θεραπεία με

ουρσοδεοξυχολικό οξύ. Οι συγκεκριμένες μελέ-τες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η εκλεκτική ε-ξάντληση των Β κυττάρων με rituximab είναι α-σφαλής και η επηρεάζει τόσο την επαγωγή αλλά και τη διατήρηση της φλεγμονώδους αντίδρασης αλλά και την κινητοποίηση ενεργοποίηση των Β όσο και των Τ κυττάρων παράλληλα με μία μεί-ωση στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων9, 10. Παρ’ όλ’ αυτά η χορήγηση βιολογικών παραγόντων ε-γείρει φόβους για την εμφάνιση πιθανών ανεπι-θύμητων ενεργείων, μία εκ των οποίων είναι και η ανάπτυξη λεμφώματος11.

Αν και ανάμεσα στους γνωστούς προδιαθεσι-κούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη non-Hodgkin λεμφωμάτων (NHL) συμπεριλαμβάνονται και μη συνήθεις καταστάσεις σοβαρής ανοσοκατα-στολής όπως κληρονομικά αλλά και επίκτητα σύν-δρομα ανοσοανεπάρκειας12, όλο και περισσότερα δεδομένα συσσσωρεύονται στη βιβλιογράφία ό-τι συγκεκριμένοι υπότυποι NHL ίσως εμφανίζονται σε καταστάσεις χρόνιας φλεγμονής ή και χρονίων λοιμώξεων πιθανώς ως συνέπεια χρόνιας έντονης ανοσολογικής διέγερσης13-17. Χαρακτηριστικά πα-ραδείγματα ανοσολογικώς επαγόμενων νοσημά-των που συνδέονται με την ανάπτυξη NHL απο-τελούν το σύνδρομο Sjögren's18 και η κοιλιοκά-κη19. Θεωρείται ότι τοπικώς δρώντα αντιγόνα παί-ζουν κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη των NHL λεμ-φωμάτων σε όργανα στόχους όπως η παρωτί-δα στο σύνδρομο Sjögren's και το λεπτό έντερο στην κοιλιοκάκη14,16. Άλλα αυτοάνοσα νοσημάτα όπου έχει περιγραφεί αυξημένος κίνδυνος ανά-πτυξης λεμφωμάτων αποτελούν ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος αλλά και η ρευματοειδής αρθρίτιδα20-22. Νοσήματα που επίσης χαρακτηρί-ζονται από χρόνια ανοσοδιέγερση και συστηματι-κή φλεγμονώδη αντίδραση όπως η ψωριάση ή η σαρκοείδωση αλλά και οι ιδιοπαθείς φλεγμονώ-δεις νόσοι του εντέρου φαίνεται να σχετίζονται με την ανάπτυξη λεμφωμάτων, αν και τα δεδόμενα δεν είναι τόσο ισχυρά23-25.

Με δεδομένα τα ανωτέρω, η περαιτέρω επιβε-βαίωση ή απόρριψη μιας πιθανής συσχέτισης της ΠΧΧ με την ανάπτυξη NHL αναμένεται να επηρεά-σει μακροχρόνια τη διαχείριση και συνολική παρα-κολούθηση των ασθενών με ΠΧΧ. Παρότι η ΠΧΧ

Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειΐτιδα αποτελεί παράγοντα κινδύνου ανάπτυξης λεμφώματος;

βΑΣΙΛΕΙΟΣ Α. ΣΕβΑΣΤΙΑΝΟΣ & ΘΕΟΔΩΡΟΣ Α. βΟΥΛΓΑΡΗΣ

Δ’ Παθολογική Κλινική και Ηπατολογική Μονάδα, Γ.Ν.Α. «Ο Ευαγγελισμός»

Η πρωτοπαθής χολική χολαγγειΐτιδα (ΠΧΧ) αποτέλεσε με πολλούς τρόπους ένα νόσημα ορόσημο όσον αφορά στην εδραίωση εννοιών σχετικών με την παθοφυσιολογία κλινικών οντοτήτων όπου κυριαρχούν αυτοάνοσα φαινόμενα. Ήταν ένα από τα πρώτα νοσήματα όπου αναγνωρίστηκαν ειδικά για τη νόσο αυτοαντισώματα στον ορό των ασθενών1, ενώ παράλληλα ταυτοποιήθηκαν

και υπεύθυνα αυτοαντιγόνα με ρόλο κλειδί στην παθοφυσιολογία της νόσου2. Η ΠΧΧ αποτελεί συνεπώς ένα χρόνιο χολοστατικό νόσημα του ήπατος, αυτοάνοσης αρχής δεδομένης, που οδηγεί σε προοδευτική ίνωση και τελικά κίρρωση του ήπατος ως

έκφραση μίας μη πυώδους καταστροφικής χολαγγειΐτιδας με προοδευτική απώλεια των ενδολοβιδιακών χοληφόρων.

Page 14: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με
Page 15: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 18

αποτελεί ένα από τα πλεον κλασσικά αίτια κίρρω-σης του ήπατος, τα δεδομένα για την εκτίμηση του κινδύνου ανάπτυξης ηπατικής ή εξωηπατικής κα-κοήθειας σε ασθενείς με ΠΧΧ είναι ακόμα ανεπαρ-κή. Μολαταύτα έχουν περιγραφεί περιστατικά στη βιβλιογραφία που έχουν οδηγήσει στην υπόθεση ότι η ΠΧΧ μπορεί να συνδέεται στενά με την ανά-πτυξη λεμφώματος. Χαρακτηριστικό παράδειγμα περιγράφεται σε άρθρο των Κανελλοπούλου και συνεργατών με την ανάπτυξη διάχυτου οζώδους λεμφώματος από Β μεγάλα κύτταρα σε ασθενή με από δεκαετία διάγνωση ΠΧΚ26. Αξιοσημείωτο απο-τελεί ότι ο συγκεκριμένος τύπος λεμφώματος πε-ριγράφεται στο 50% των περιστατικών ανάπτυξης NHL σε ασθενείς με ΠΧΧ26. Σύμφωνα με μία μεγά-λη αναδρομική μελέτη 2.912 ασθενών με ΠΧΧ α-πό τους Panjala et al, οι οποίοι αξιολογήθηκαν σε βάθος 22 ετών, μόνο 13 ασθενείς (0,6%) ανάπτυ-ξαν κατά την διάρκεια της παρακολούθησης τους λέμφωμα, ποσοστό που δεν δύναται να τεκμηρι-ώσει κάποια συσχέτιση μεταξύ ΠΧΧ και ανάπτυξης λεμφώματος27. Σε έτερη μελέτη που προσπάθησε να αναγνωρίσει προδιαθεσικούς παράγοντες ανά-πτυξης πρωτοπαθούς λεμφώματος ήπατος από Β κύτταρα αξιολογώντας συνολικά 36 ασθενείς, 6 α-σθενείς (1 με πρωτοπαθές ηπατικό λέμφωμα διά-χυτο από Β μεγάλα κύτταρα και 5 με MALT λέμ-φωμα) έπασχαν από ΠΧΧ και/ή SS (16,7% του συ-νόλου)28. Μεταγενέστερα στη βιβλιογραφία περι-γράφηκε ακόμα ένα περιστατικό ανάπτυξης πρω-τοπαθούς MALT λεμφώματος ορθού σε ασθενή με ΠΧΧ και σύνδρομο Sjögren29. Σε μελέτη Ελλήνων ερευνητών που παρακολούθησαν προοπτικά 86 ασθενείς με ΠΧΧ υπό θεραπεία με ουρσοδεοξυ-χολικό οξύ για δώδεκα έτη, οι συγγραφείς ση-μείωσαν την ανάπτυξη μίας περίπτωσης Hodgkin λεμφώματος που οδήγησε στην απώλεια της ζω-ής του ασθενούς30. Επιπροσθέτως, δεδομένα από έτερη Ελληνική κοόρτη 202 ασθενών με ΠΧΧ ανέ-δειξαν συνολική ανάπτυξη κακοηθειών σε ποσο-στό 10,8% των ασθενών (3,8% ΗΚΚ, 7% εξωη-πατικές κακοήθειες, με μόλις 2 περιστατικά (0,9%) να έχουν αναπτύξει λεμφοϋπερπλαστική νόσο)31. Μεταγενέστερη δημοσίευση προσπάθησε να συ-γκρίνει τα δεδομένα ανάπτυξης κακοηθειών σε α-σθενείς με ΠΧΧ μεταξύ Ελλήνων και Ιταλών ασθε-νών σε σχέση με το γενικό πληθυσμό7. Η ανάπτυ-ξη κακοηθειών στον Ελληνικό πληθυσμό ήταν ε-λαφρώς υψηλότερη, κάτι που ίσχυε και για την α-νάπτυξη λεμφοϋπερπλαστικών νοσημάτων και α-νερχόταν σε 157/100.000 περιπτώσεις/έτη στους ασθενείς με ΠΧΧ vs 102-128/100.000 περιπτώ-σεις/έτη στο γενικό πληθυσμό7. Παρ’ όλ’ αυτά, η οριακή αυτή διαφορά δεν μπορεί να επιβεβαιώ-σει παλαιότερες αναφορές, από τη δεκαετία του 1970 και τις αρχές της δεκαετίας του 1980, περί υψηλότερης επίπτωσης εξωηπατικών κακοηθειών στον Ελληνικό πληθυσμό με ΠΧΧ, κάτι που ισχύ-ει και για την ανάπτυξη λεμφώματος32.

Συνοψίζοντας, τα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν μπορούν να υποστηρίξουν μία ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ΠΧΧ και ανάπτυξης εξωηπατικών κακοη-θειών ή/και λεμφώματος, ούτε κάποια στρατηγι-κή πρόληψης διαφορετική από αυτήν που ισχύει για τον γενικό πληθυσμό. Σπάνιες περιπτώσεις ε-ξωηπατικής κακοήθειας σε ασθενείς με ΠΧΧ μπο-ρούν να ανευρεθούν αλλά απαιτείται η επαγρύ-πνηση του κλινικού ιατρού, σε συνδυασμό με την εμβάθυνση στην βιβλιογραφία. Ειδικότερα σε α-σθενείς με ΠΧΧ και συννοσηρότητα με άλλες αυ-

τοάνοσες παθήσεις (που μπορεί και να λαμβά-νουν ανοσοκατασταλτική αγωγή), με γνωστή πια συσχέτιση με ανάπτυξη κακοηθειών, η εγρήγορση οφείλει να είναι εντονότερη. Η μελλοντική ανάδει-ξη της ακριβούς φύσης των συσχετίσεων μεταξύ αυτοάνοσων παθήσεων και υποτύπων NHL λεμ-φωμάτων ίσως μας παράσχει περαιτέρω πληρο-φορίες για την παθοφυσιολογία-βιολογία της γέ-νεσης των λεμφωμάτων που σχετίζονται με αυτο-άνοσες διαταραχές.

βιβλιογραφία 1. Mackay IR. Primary biliary cirrhosis showing a high

titer of autoantibody; report of a case. N Engl J Med 1958;258:185-8.

2. Yeaman SJ, fussey SP, Danner DJ, James of, Mutimer DJ, Bassendine Mf. Primary biliary cirrhosis: identification of two major M2 mitochondrial autoantigens. Lancet 1988;1:1067-70.

3. Talwalkar JA, Lindor KD. Primary biliary cirrhosis. Lancet 2003;362:53-61.

4. Prince MI, James of. The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:795-819.

5. Leung PS, Coppel RL, Gershwin ME. Etiology of primary biliary cirrhosis: the search for the culprit. Semin Liver Dis 2005;25:327-36.

6. Bosch A1, Dumortier J1, Maucort-Boulch D2, Scoazec JY3, Wendum D4, Conti f5, et al. Preventive administration of UDCA after liver transplantation for primary biliary cirrhosis is associated with a lower risk of disease recurrence. J Hepatol. 2015 Dec;63(6):1449-58. doi: 10.1016/j.jhep.2015.07.038. Epub 2015 Aug 14

7. Piscaglia f, Sagrini E. Malignancies in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:1-4.

8. Polido-Pereira J1, Rodrigues AM, Canhão H, Saraiva f, da Silva JA, fonseca JE Primary biliary cirrhosis in a rheumatoid arthritis patient treated with rituximab, a case-based review. Clin Rheumatol. 2012 feb;31(2):385-9. doi: 10.1007/s10067-011-1879-y. Epub 2011 oct 26.

9. Myers RP1, Swain MG, Lee SS, Shaheen AA, Burak KW. B-cell depletion with rituximab in patients with primary biliary cirrhosis refractory to ursodeoxycholic acid.Am J Gastroenterol. 2013 Jun;108(6):933-41. doi: 10.1038/ajg.2013.51. Epub 2013 May 7.

10. Tsuda M1, Moritoki Y, Lian ZX, Zhang W, Yoshida K, Wakabayashi K, et al.Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2012 feb;55(2):512-21. doi: 10.1002/hep.24748.)

11. Sandborn WJ, Loftus EV. Balancing the risks and benefits of infliximab in the treatment of inflammatory bowel disease. Gut 2004;53:780-2.

12. Smith MT, Skibola Cf, Allan JM, Morgan GJ. Causal models of leukaemia and lymphoma. IARC Sci Publ 2004:373-92.

13. Wotherspoon AC, ortiz-Hidalgo C, falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991;338:1175-6.

14. Cellier C, Delabesse E, Helmer C, et al. Refractory sprue, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell lymphoma. french Coeliac Disease Study Group. Lancet 2000;356:203-8.

15. Derringer GA, Thompson LD, frommelt RA, Bijwaard KE, Heffess CS, Abbondanzo SL. Malignant lymphoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 108 cases. Am J Surg

Pathol 2000;24:623-39.16. Yamamoto K. Pathogenesis of Sjogren's syndrome.

Autoimmun Rev 2003;2:13-8.17. Lecuit M, Abachin E, Martin A, et al.

Immunoproliferative small intestinal disease associated with Campylobacter jejuni. N Engl J Med 2004;350:239-48.

18. Theander E, Henriksson G, Ljungberg o, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT. Lymphoma and other malignancies in primary Sjogren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis 2006;65:796-803.

19. Mearin ML, Catassi C, Brousse N, et al. European multi-centre study on coeliac disease and non-Hodgkin lymphoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:187-94.

20. Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lymphoma development in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:2337-44.

21. franklin J, Lunt M, Bunn D, Symmons D, Silman A. Incidence of lymphoma in a large primary care derived cohort of cases of inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 2006;65:617-22.

22. Bernatsky S, Boivin Jf, Joseph L, et al. An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005;52:1481-90.

23. Margolis D, Bilker W, Hennessy S, Vittorio C, Santanna J, Strom BL. The risk of malignancy associated with psoriasis. Arch Dermatol 2001;137:778-83.

24. Askling J, Brandt L, Lapidus A, et al. Risk of haematopoietic cancer in patients with inflammatory bowel disease. Gut 2005;54:617-22.

25. Askling J, Grunewald J, Eklund A, Hillerdal G, Ekbom A. Increased risk for cancer following sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1668-72.

26. Kanellopoulou T, Alexopoulou A, Kontopidou fN, filiotou A. Development of non Hodgkin’s lymphoma in a patient with primary biliary cirrhosis: Case report and review of the literature. Annals of Gastroenterology;in press.

27. Panjala C, Talwalkar JA, Lindor KD. Risk of lymphoma in primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:761-4.

28. Kikuma K, Watanabe J, oshiro Y, et al. Etiological factors in primary hepatic B-cell lymphoma. Virchows Archiv. 2012;460(4):379-387. doi:10.1007/s00428-012-1199-x.

29. Kawashima K, Katakura K, Takahashi Y, et al. Primary rectal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in a patient with previously identified primary biliary cirrhosis and secondary Sjögren’s syndrome. Clinical Journal of Gastroenterology. 2016;9:124-128. doi:10.1007/s12328-016-0643-x

30. Deutsch M, Papatheodoridis GV, Tzakou A, Hadziyannis SJ. Risk of hepatocellular carcinoma and extrahepatic malignancies in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008;20:5-9.

31. Papatheodoridis GV, Hadziyannis ES, Deutsch M, Hadziyannis SJ. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis: final results of a 12-year, prospective, randomized, controlled trial. Am J Gastroenterol 2002;97:2063-70.

32. Deutch M. Is primary biliary cirrhosis a risk factor for hepatic and extrahepatic malignancies? Annals of Gastroenterology 2009;22:34-9.

ig

Page 16: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 19

Πραγματοποιείται ενδοσκόπηση ανωτέρου πεπτικού και παρατίθενται οι παρακάτω εικόνες. Ελήφθησαν βιοψίες από την περιοχή και αναμένεται η ιστολογική εξέταση.Ποια είναι η υποκείμενη πάθηση;

ΑπάντησηΠρόκειται για ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα, διάγνωση την οποία επιβεβαίωσε η ιστολογική εξέταση,

που ανέδειξε αριθμό ηωσινοφίλων> 15 κ.ο.π.

Aσθενής 52 ετών, άνδρας, παρουσιάζει από μηνών διαλείπουσα δυσφαγία στα στερεά με επιδείνωση της συμπτωματολογίας από 48ώρου. Αναφέρει επίσης περιστασιακά αναγωγές και οπισθοστερνικό καύσο. Από τον εργαστηριακό έλεγχο δεν παρατηρούνται ιδιαίτερα παθολογικά ευρήματα. Ατομικό αναμνηστικό ελεύθερο. Δεν

λαμβάνει φαρμακευτική αγωγή.

Γαστρεντερολογικό Κουίζ ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΚΡΑΝΙΔΙΩΤΗΣ, ΓΕΡΑΣΙΜΟΣ ΣΤΕφΑΝΙΔΗΣ

Γαστρεντερολογική Κλινική Ν.Ν.Α.

Page 17: ΣΕΛΙΔΑ 6 Ο ρόλος της βιταμίνης D στην μη αλκοολική λιπώδη ...iatrikionline.gr/Gastro_78/GASTRO_78.pdf · τους η σίτιση με

ΣΕΛΙΔΑ 22

Παρασκευή 28/9/20188:00-8:30 Εγγραφές 8:30-9:00 Χαιρετισμοί 9:00-11:00 Στρογγυλή Τράπεζα Συλλοιμώξεις / επιλοιμώξεις ιογενών

ηπατιτίδωνΣυντονιστές: Δ. Τσαντούλας, Ν. ΤασσόπουλοςΜ. Ντόϊτς: HCV, HBV, HAV, ΗΕVΚ. Ζάχου: HBV-HDVΒ. Σεβαστιανός: Η σύγχρονη κλινική σημασία της ηπατίτιδας

ΕΧ. Γώγος: Ιογενείς ηπατίτιδες με HIV11:00-11:30 Διάλεξη Πρόεδρος: Α. ΧατζάκηςΑ. Χατζηγιάννη: Μοριακοί δείκτες ιογενών ηπατιτίδων11:30-12:00 Διάλειμμα 12:00-14:00 Στρογγυλή Τράπεζα Εξελίξεις στη Θεραπεία της ΜΑΛΝΗΣυντονιστές: Γ. Γερμανίδης, Κ. ΘωμόπουλοςΝ. Τεντολούρης: Δίαιτα-άσκησηΑ. Κόκκινος: Φάρμακα για την παχυσαρκία Μ. Λέανδρος: Ο ρόλος της μεταβολικής χειρουργικήςΙ. Παπανικολάου: Ενδοσκοπική αντιμετώπιση της

παχυσαρκίας Α. Αλεξοπούλου: Αναδυόμενα φάρμακα14:00-14:45 Ελαφρύ Γεύμα 14:45-16:00 Ελεύθερες Ανακοινώσεις ΙΠρόεδροι: Α. Χούντα, Καπάταης16:00-18:00 Στρογγυλή Τράπεζα Θεραπεία χρονίας ιογενούς ηπατίτιδας Συντονιστές: Γ. Νταλέκος, Ι. ΕλευσινιώτηςΧ. Τριάντος: Ηπατικές και εξωηπατικές οφέλειες από τη

θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας CΙ. Βλαχογιαννάκος: Επαναθεραπεία σε ασθενείς που έλαβαν

σύγχρονα αντιικά φάρμακα Γ. Παπαθεοδωρίδης: Σύγχρονη θεραπευτική προσέγγιση χρόνιας

ηπατίτιδας Β Σ. Μανωλακόπουλος: Πρόληψη του ΗΚΚ με αντιική αγωγή στη

χρονία ηπατίτιδα Β και C 18:00 18:30 Διάλειμμα18.30-19:00 Διάλεξη Φαρμακευτική ηπατοτοξικότητα

Πρόεδρος: Σ. ΚουτσουνάςΣ.Π. Ντουράκης: Νεότερες μορφές φαρμακευτικής

ηπατοτοξικότητας - Ασυνήθεις εκδηλώσεις Ηπατοτοξικότητα από τη σύγχρονη αντινεοπλασματική αγωγή: (στοχεύουσα θεραπεία-ανοσοθεραπεία)

19.00-20.30 Στρογγυλή Τράπεζα Ο Ηπατολόγος σύμβουλος στην

Αιματολογία-Ογκολογία Συντονιστές: Θ. Βασιλειάδης, Κ. Κωνσταντόπουλος, Π.

Παναγιωτίδης Γ. Γερμανίδης: Λανθάνουσες λοιμώξεις από τους ιούς

ηπατίτιδας Β και C. Έχουν Κλινική σημασία; Ε. Σινάκος: Θεραπεία της ηπατίτιδας C σε

νεοπλασματικά νοσήματα: πριν-συγχρόνως ή μετά;

Ε. Νομικού: Η κίρρωση ως θρομβοφιλικός παράγοντας20:30-21.00 Δορυφορική Διάλεξη 21:00-21:30 Διάλεξη Συντονιστές: Δ. Μπούμπας, Π. Σφηκάκης, Δ. Βασιλόπουλος: Ηπατικές εκδηλώσεις ρευματικών

παθήσεων21:30 Τελετή Έναρξης

Σάββατο 29/9/1809:00-10:00 Ελεύθερες Ανακοινώσεις ΙΙΠρόεδροι: Δ. Δημητρουλόπουλος, Δ. Δρακούλης10:00-12:00 Κλινικό Φροντιστήριο Αγγειακές παθήσεις του ήπατοςΣυντονιστές: Α. Ακριβιάδης, Δ. Χριστοδούλου Ι. Ελευσινιώτης: Ασθενής με θρόμβωση πυλαίας με κίρρωση

& χωρίς κίρρωση: Ηπατοτοξικότητα από τη σύγχρονη αντινεοπλασματική αγωγή: (στοχεύουσα θεραπεία-ανοσοθεραπεία)

Ε. Ρηγοπούλου: Ασθενής με Budd ChiariΕ. Σινάκος: Προκολποειδική πυλαία υπέρταση:

Απόφραξη ηπατικών κολποιεδών -Ισχαιμική χολαγγειοπάθεια -ηπατική πελίωση, Κληρονομική τηλεαγγειεκτσία

Ντ. Τηνιακού: Η Βοήθεια από τον Παθολογοανατόμο12:00-12:30 Διάλειμμα 12:30-13:30 Δορυφορική Διάλεξη 13:30-14:30 Στρογγυλή Τράπεζα H ιστολογική εξέταση του ήπατος ως

διαγνωστικήΣυντονίστριες: Κ. Μπαρμπάτη, Γ. ΚαφίρηΙ. Δελλαδέτσιμα: Η θέση της ιστολογικής εξέτασης στη

διαφορική διάγνωση των εστιακών βλαβών ήπατος

Κ. Πατσιαούρα: Λίπωση ήπατος-στεατοηπατίτιδα. Μπορεί η ιστολογία να βοηθήσει στην αιτιολογική διάγνωση;

14:30-15:45 Ελαφρύ Γεύμα 15:45-17:15 Στρογγυλή Τράπεζα Θέματα κλινικής ΗπατολογίαςΣυντονιστές: Ι. Κοσκίνας, Ε. Βαφειάδου-ΖουμπούληΝ. Γατσέλης: Σύνδρομα επικάλυψης αυτοάνοσων

ηπατοπαθειών Λ. Βασίλιεβα: Νεότερες απόψεις στο Χολαγγειοκαρκίνωμα Σ. Σιασιάκου: Ig4 χολαγγειοπάθεια 17:15-18:45 Στρογγυλή Τράπεζα

Παιδιατρικές ηπατοπάθειες που συνεχίζονται στην ενήλικο ζωή

Συντονιστές: Χ. Μπακούλα, Ε. Ρώμα Α. Ζέλλου: ΧολοστατικέςΕ. Δρογκάρη: Μεταβολικές Β. Παπαευαγγέλου: Ιογενείς ηπατίτιδες18:45-19:15 Διάλειμμα 19:15-21:15 Στρογγυλή Τράπεζα Επείγουσες καταστάσεις στην ΗπατολογίαΣυντονιστές: Ε. Ακριβιάδης, Σ.Π. ΝτουράκηςΕ. Σαμπατάκου: Ασθενής κιρρωτικός με πυρετό στο σπίτι

& στο νοσοκομείο. Λοιμώξεις & χρήση αντιβιωτικών

Ι. Γουλής: Κλινική Φροντίδα του ασθενούς με Οξεία ηπατική ανεπάρκεια

Β. Παπαδημητρόπουλος: Το σύνδρομο της Οξείας επί χρονίας ηπατικής ανεπάρκειας. Τί σημαίνει για τον κλινικό Ηπατολόγο; Φροντίδα του ασθενούς

Ν. Πτώχης: Η θέση της διασφαγιτιδικής βιοψίας

Κυριακή 30/09/201809:00-10:30 Στρογγυλή Τράπεζα Μεταμόσχευση ήπατοςΣυντονιστές: Γ. Παπαθεοδωρίδης, Ε. Φελέκουρας, Ε.

Αντωνίου Ι. Γουλής: Μεταβαλλόμενη αιτιολογία- Επιλογή

ασθενών Χ. Κρανιδιώτη: Μετεγχειρητική παρακολούθησηΕ. Χολόγκιτας: Διακοπή των ανοσοκατασταλτικών μετά τη

μεταμόσχευση: είναι εφικτό?

10:30-12:30 Κλινικό Φροντιστήριο Ενδιαφέροντα διαγνωστικά & θεραπευτικά

προβλήματα Συντονιστές: Θ. Βασιλειάδης, Σ.Π. ΝτουράκηςΗ. Μάνη, Α. Αλεξοπούλου: Οξεία εκδήλωση ν. Wilson Ε. Βεζαλή - Ντ. Τηνιακού: Αιμαγγειοενδοθηλίωμα ήπατοςΙ. Γρηγορόπουλος, Β. Παπαδημητρόπουλος: Οξεία ηπατίτιδα από ΒαλπροϊκοΚ. Θωμόπουλος, Β. Παπαδημητρόπουλος: Οξεία στεατοηπατίτιδα με ηπατική

ανεπάρκεια, χωρίς χρήση αλκοόλ ή λήψη φαρμάκων

12:30-13:00 Διάλειμμα 13:00-13:30 Διάλεξη Πρόεδρος: Ε. ΜάνεσηςΣ. Χατζηγιάννης: Η σύγχρονη κλινική Ηπατολογία με το μάτι

στο μέλλον13:30-16:30 Κλινικό Φροντιστήριο Ηπατοκυτταιρκός καρκίνοςΣυντονιστές: Ι. Κοσκίνας, Γ. Χατζής,

Σ. ΜιχόπουλοςΔ. Κουντουράς: ΗΚΚ σε θαλασσαιμίες Γ. Σωτηρόπουλος: Πότε ο ΗΚΚ αντιμετωπίζεται χειρουργικώς

(εκτομή ή μεταμόσχευση); Λ. Θάνος: Η χρήση Ραδιοσυχνοτήτων: Α. Μαλαγάρη: Ο ΕμβολισμόςΣ. Χατζηιωάννου: Ακτινοβόληση ΗΚΚ με Υ90 Ε. Ράπτη: Συστηματική θεραπεία- Το 2018 και στο

μέλλονΜ. Θεοχάρη: Η αναδυόμενη θέση της ανοσοθεραπείας16:30 Συμπεράσματα

2ο Συνέδριο Κλινικής Ηπατολογίας

28-30 ΣεπτεμβρίουΞενοδοχείο Royal olympic

Αθήνα 2018