Έλεγχος θρομβοφιλίαςΠοιος έλεγχος ;

Πότε ;Σε ποιους ;

Dr Γκιρτοβίτης ΦώτηςΑιματολόγος

Κέντρο Αίματος – ΠΓΝΘ ΑΧΕΠΑ

Κληρονομικά Επίκτητα

Κληρονομικά αίτια

Μηχανισμός πήξης

ΤF

VII

VIIa

X

+

Εξωγενής οδός

Ενδογενής οδός

XΙΙa

XΙa

IXa+VIIIa

ΙΙ ΙΙa

Ινωδογόνο Pr C - S

AT

Egeberg 1965

• Φυσικός ανασταλτής (θρομβίνη, Xa, ΙXa, XIa)

• Συχνότητα: 0,02% (ετεροζυγώτες)

• Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα

• Αυξάνει κατά 25-50 φορές των κίνδυνο θρομβώσεων

• Προκαλεί κυρίως φλεβικές θρομβώσεις με 1η εκδήλωση σε ηλικία < 25 ετών

• Ομοζυγώτες ασύμβατοι με την ζωή

Αποκλεισμός αιτιών επίκτητης ανεπάρκειαςΗπαρίνη κλασική ή μΜΒΠρόσφατη θρόμβωσηΟξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργίαL-ΑσπαραγινάσηΔΕΠΝεφρωσικό σύνδρομο

Comp 1984 - Seattle

• Φυσικός ανασταλτής (FV και VIII)

• Αποτελεί συμπαράγοντα της πρωτεΐνης C

• Συχνότητα: 0,2 (ετεροζυγώτες)

• Αυξάνει 10 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης

• Κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις (<40 ετών)

• Ομοζυγώτες είναι εξαιρετικά σπάνιοι (νεογνική πορφύρα)

• Φυσικός ανασταλτής (FV και VIII)

• Συχνότητα: 0,2

• Κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατούντα χαρακτήρα

• Αυξάνει 10 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης

• Κατεξοχήν φλεβικές θρομβώσεις (<40 ετών)

• Ομοζυγώτες: εξαιρετικά σπάνιοι (1:200.000) θρομβώσεις σε πολύ νέα ηλικία <20 ή με νεογνική πορφύρα

Griffin 1981

• Χρησιμοποιούμε λειτουργική μέθοδο για τον προσδιορισμό της πρωτεΐνης C

• Πρέπει να προσδιορίζεται η ελεύθερη πρωτεΐνη S και όχι η ολική

• Είναι άκρως απαραίτητο να αποκλείονται αίτια επίκτητης ελάττωσης των ανασταλτών

• Σκόπιμη η ταυτόχρονη μέτρηση του PT

Bound 60%(inactive)

Free 20%(active)

Total 100%

Αντιβιταμίνες ΚΠρόσφατη θρόμβωσηΟξεία ή χρόνια ηπατική δυσλειτουργίαΔΕΠΈλλειψη βιταμίνης ΚL-ΑσπαραγινάσηΕγκυμοσύνη & λοχείαΝεφρωσικό σύνδρομοΑντισυλληπτικά

Το 1993 ο Bjorn Dahlback περιέγραψε το φαινόμενο της αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C

Μελέτησε τα μέλη μιας μεγάλης οικογένειας στην Σουηδία με θρομβώσεις. Η αναζήτηση των μέχρι τότε γνωστών θρομβοφιλικών παραγόντων απέβη αρνητική

To 1994 o R. Bertina διαπίστωσε ότι η aPCr ήταν αποτέλεσμα μετάλλαξης του παράγοντα V, την οποία ονόμασε μετάλλαξη Leiden

Bertina RM. Nature 1994; 369:64-73

A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH

Arg 709 Arg 1545Arg 1018 F V

Στις θέσεις 709, 1018, 1545 ο FV ενεργοποιείται από την θρομβίνη και τον Xa

F Va

NH2 COOHC1 C2A1 A2 A3 Ca++

Στις θέσεις 306, 506, 679 ο FV απενεργοποιείται από την aPC

Arg 306 Arg 506 Arg 679

aPC

A1 A2 B A3 C1 C2NH2 COOH

Arg 709 Arg 1545Arg 1018

Στις θέσεις 709, 1018, 1545 ο FV ενεργοποιείται από την θρομβίνη και τον Xa

F V-Leiden

NH2 COOHC1 C2A1 A2 Ca++

Arg 306 Gln 506 Arg 679

aPC

Πρόκειται για σημειακή μετάλλαξη στο γονίδιο του παράγοντα V (νουκλεοτίδιο G 1691 A) η οποία προκαλεί αντικατάσταση μιας αργινίνης από γλουταμίνη στην θέση 506

F V

A3

• Αποτελεί τoν συχνότερο κληρονομικό παράγοντα θρομβοφιλίας (ετεροζυγώτες 3-5% )

• Ετεροζυγώτες: x 8

• Ομοζυγώτες, σπάνιοι (0,02%): x 80

• Εκδηλώνεται κατά κανόνα με εν τω βάθει φλεβικές θρομβώσεις των κάτω άκρων

• Δεν σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά υποτροπής

• Το 98% των περιπτώσεων aPCr οφείλεται στην μετάλλαξη Leiden

Άλλα αίτια: εγκυμοσύνη μετάλλαξη Cambridge (Arg306Thr) αντισυλληπτικά » Liverpool (Ile359Thr) αυξημένα επίπεδα VIII αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα

Οφείλεται σε αντικατάσταση της G από Α στο νουκλεοτίδιο 20210 της προθρομβίνης

Poort et al. Blood 1996; 88:3698

Προκαλεί αύξηση των επιπέδων της προθρομβίνης στο πλάσμα

Συχνότητα: 2% (ετεροζυγώτες)

Αυξάνει 3-4 φορές τον κίνδυνο θρόμβωσης

Εκδηλώνεται κατεξοχήν με φλεβικές θρομβώσεις

Ομοζυγώτες πολύ σπάνιοι (0,02%), βαρύτερες εκδηλώσεις

TCCCAATAAAAGTGACTCTCAGCGAGCC TCCCAATAAAAGTGACTCTCAGCAAGCC

Ετεροζυγώτες στην μετάλλαξη Leiden & μετάλλαξη προθρομβίνης

- Εμφάνιση επεισοδίων σε μικρότερη ηλικία

- Βαρύτερα θρομβωτικά επεισόδια

- Υψηλός κίνδυνος υποτροπής

Ομοκυστεϊνη

Κυστεϊνη

Μεθειονίνη

Κληρονομικά αίτια

Μετάλλαξη MTHFR C667T 5% ομοζυγώτες 15-20% ετεροζυγώτες

Αναγωγάση του μεθυλενο- τετραϋδροφολικού (MTHFR)

Η ομόζυγη μεταλλαγμένη μορφή του ενζύμου, που προκύπτει από αντικατάσταση της θυμίνης

από κυτοσίνη στη θέση 677, μπορεί να προκαλέσει αύξηση της ομοκυστεΐνης στο αίμα και να αποτελέσει προδιαθεσικό παράγοντα για

φλεβικές ή αρτηριακές θρόμβωσης

Παράγων καρδιαγγειακού κινδύνου

Επίκτητα αίτια

Έλλειψη Β12 ή φυλλικούΧΝΑΚάπνισμαΥποθυρεοειδισμόςΦάρμακα

Η A1298C μετάλλαξη της ομοκυστεΐνης δεν σχετίζεται με αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης απουσία της C677T μετάλλαξης

Παράγοντα θρομβοφιλίας δεν αποτελεί η μετάλλαξη MTHFR της ομοκυστεΐνης αλλά τα επίπεδά της στον ορό

Τα σταθερά αυξημένα επίπεδα του παράγοντα VIII αποτελούν αίτιο τόσο φλεβικών όσο και αρτηριακών θρομβώσεων

Αποτελεί παράγοντα - πρωτεΐνη οξείας φάσης (stress, οξείες παθήσεις, επεμβάσεις, εγκυμοσύνη, λοχεία, οξεία θρόμβωση)

Επιβάλλεται η επιβεβαίωση των αυξημένων επιπέδων 2-3 μήνες μετά την πρώτη μέτρηση

Πολλοί συνιστούν την μέτρηση του μαζί με την CRP

Δεν έχει ανιχνευτεί επί του παρόντος μετάλλαξη που να προκαλεί αύξηση των επιπέδων του

Ανεπάρκεια του παράγοντα ΧΙΙΑνεπάρκεια του πλασμινογόνουΑύξηση του Plasminogen Activator Inhibitor (PAI)ΔυσινωδογοναιμίαΔιαταραχές γλυκοπρωτεϊνών των αιμοπεταλίωνΑνεπάρκεια πρωτεΐνης ΖΑνεπάρκεια του TFPIΜετάλλαξη MTHFR A1298C Άλλα

Ποιος έλεγχος ;

… in spite of all efforts, we still do not know a significant part of the thrombosis susceptibility alleles which contribute to the familial thrombosis Bertina 2007

Παρά την σημειούμενη πρόοδο ακόμη και σήμερα, ένα ποσοστό των παραγόντων κληρονομικής θρομβοφιλίας παραμένει άγνωστο

Πότε ;

• Όχι κατά τη διάρκεια της αντιπηκτικής αγωγής

Αντιβιταμίνες Κ II, VII, IX, X PrC, PrS αλλά και ΑΤ III

Κλασική ηπαρίνη

μΜΒΗ

Ο έλεγχος μπορεί να πραγματοποιηθεί 15 (;) τουλάχιστον ημέρες μετά την διακοπή της αγωγής

AT III

• Όχι στην οξεία φάση των θρομβώσεων

Η ύπαρξη ή μη θρομβοφιλίας δεν μεταβάλλει την αντιμετώπιση της θρόμβωσης

(είδος, διάρκεια, ένταση) *

VIII Pr S, Pr C & AT III

* Επί ενδείξεων, εξαίρεση: ο έλεγχος για αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο

• Όχι κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης και της λοχείας

Μεταβολές αιμόστασης κατά την εγκυμοσύνηΕλαττωμένα επίπεδα ομοκυστεΐνηςΕπίκτητη aPCrΑύξηση παραγόντων της πήξης VIII, vWillebrand, Ινωδογόνο Ελάττωση πρωτεΐνης SΑύξηση PAI 1Αύξηση d-dimer

• Όχι κατά την διάρκεια λοιμώξεων ή φλεγμονών

VIII

C4b Free Pr S

• Όχι κατά την διάρκεια λήψης αντισυλληπτικών

VII, VIII, XII, Pr C Pr S, AT III Επίκτητη aPCr

Οι προαναφερόμενοι περιορισμοί δεν ισχύουν για τον γονιδιακό έλεγχο

Σε ποιους ;

A healthy 42-year-old woman presents to the hospital with acute-onset pleuritic chest pain and shortness of breath. She has not had any recent surgeries, takes no medications, and is very active. A lung ventilation-perfusion scan reveals a high probability of pulmonary embolism . The patient’s history is notable for two second-trimester pregnancy losses. The patient is started on low-molecular heparin and warfarin

Should this patient be tested for thrombophilia?

October 2012

To Test Or Not To Test?

Σε νοσηλευόμενους ασθενείς για τον καθορισμό κινδύνου θρόμβωσης

Σε θρομβώσεις των άνω άκρων

Σε θρομβώσεις που οφείλονται σε καθετήρες

Σε θρομβώσεις οφθαλμού

Σε επιπολής θρομβοφλεβίτιδα

Όχι σε αρτηριακές θρομβώσεις

(Μόνο αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σε νέους ασθενείς < 60 ετών ή όταν τα επεισόδια υποτροπιάζουν επί απουσίας παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνουεπί αρνητικoύ APS να προσδιορίζεται και η ομοκυστεΐνη)

Όχι για λήψη αντισυλληπτικών ή ορμονική θεραπεία υποκατάστασης

(μόνο επί θετικού οικογενειακού ιστορικού και μόνο τον συγκεκριμένο παράγοντα)

Πρόσφατες οδηγίες (Ιούλιος 2012)

Εάν υπάρχει 1ου βαθμού συγγενείς με θρόμβωση

- χωρίς έλεγχο για θρομβοφιλία

- με αρνητικό έλεγχο για θρομβοφιλία

- με θετικό έλεγχο για θρομβοφιλία

Όχι έλεγχος - Όχι αντισυλληπτικά

εναλλακτική αντισύλληψη ή

transdermal Hormone Replacement Therapy

Αν το ιστορικό είναι αρνητικό ΝΑΙ Αν το ιστορικό είναι αρνητικό ΝΑΙ

Αν το ιστορικό είναι Θετικό Αν το ιστορικό είναι Θετικό

ΈλεγχοςΟΧΙ

ΝΑΙ

Ο αρνητικός έλεγχος δεν αποκλείει την πιθανότητα θρόμβωσης και οδηγεί σε εσφαλμένη επανάπαυση

Ασθενείς με εργαστηριακά ευρήματα θρομβοφιλίας έχουν αυξημένο κίνδυνο για ΘΘΕ, αλλά πολλοί από αυτούς ποτέ δεν θα εμφανίσουν κάποιο επεισόδιο

Ο θετικός έλεγχος σε ασυμπτωματικά μέλη δυσερμηνεύεται δημιουργώντας αίσθημα ανασφάλειας, ανησυχίας και φόβου σε κατά τα άλλα υγιή άτομα

Μπορεί να οδηγήσει σε ανώφελη «επιθετική» θεραπεία

Η κλινική εικόνα και το ιστορικό των ασθενών είναι σημαντικότερα από τον εργαστηριακό έλεγχο για την λήψη καθοριστικών αποφάσεων σχετικά με την θεραπεία

Υψηλό Κόστος

Η ύπαρξη κληρονομικής θρομβοφιλίας δεν επηρεάζει την αγωγή ενός οξέος θρομβοεμβολικού επεισοδίου

Διάρκεια αγωγής σχετίζεται με τον κίνδυνο υποτροπής και αυτός εξαρτάται περισσότερο από κλινικούς παράγοντες παρά από την ύπαρξη ή μη θρομβοφιλίας

Κλινικοί παράγοντες σχετιζόμενοι με υποτροπή

Προκλητό - ΙδιοπαθέςDVT - Πνευμονική εμβολή

Περιφερική - ΚεντρικήΠρώτο - Υποτροπιάζον

Άνδρας - Γυναίκα

Ο σημαντικότερος παράγοντας για την πιθανότητα υποτροπής είναι αν το επεισόδιο ήταν προκλητό ή ιδιοπαθές 1,2

1. Baglin T., et al. Incidence of recurrent venous thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors: prospective cohort study. Lancet 2006; 362:523-5262. Dalen JE., Should patients with venous thromboembolism be screened for thrombophilia? Am J Med 2008; 121:458-463

Προκλητό επεισόδιοΜετά από λήψη αντισυλληπτικών

Μετά από εγκυμοσύνη (μέχρι 3 μήνες μετά)Ακινητοποίηση για οξεία παθολογική νόσο (>

7 ημέρες)Ταξίδι (> 6 ώρες)

Κάταγμα κάτω άκρουΧειρουργική επέμβαση (μέχρι 3 μήνες μετά)

Ενεργό νεόπλασμα

Η ανεύρεση θρομβοφιλίας επιφέρει αλλαγή στην ένταση της αγωγής;

Δεν υπάρχουν εργασίες που να μελετούν τα αποτελέσματα μιας πιο έντονης θεραπείας

Όμως εάν η καθιερωμένη σήμερα ένταση αντιπηκτικής αγωγής ήταν ανεπαρκής για ασθενείς με θρομβοφιλία τότε θα έπρεπε να παρατηρηθεί σε αυτούς αυξημένη συχνότητα υποτροπών

Από τις μελέτες διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος υποτροπής δεν ήταν μεγαλύτερος σε ασθενείς με κληρονομικούς θρομβοφιλικούς παράγοντες υπό θεραπεία με την καθιερωμένη αντιπηκτική αγωγή. Γι’ αυτό στόχος INR 2 -3 θεωρείται επαρκής

1. Vossen CY., et al. Recurrence rate after a first venus thrombosis in patients with familial thrombophilia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25:1992-1997

2. Kearon C., Et al. Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008; 112:4432-4436

Η ανεύρεση θρομβοφιλίας επιφέρει αλλαγή στην διάρκεια της αντιπηκτικής αγωγής;

Οι τρέχουσες οδηγίες για την διάρκεια της αντιπηκτικής αγωγής (ACCP) είναι 3 μήνες για τα προκλητά επεισόδια και από 3 μήνες έως απεριόριστη για τα ιδιοπαθή

Θα πρέπει να απαντηθεί το ερώτημα αν η ύπαρξη θρομβοφιλίας σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά υποτροπών μετά την διακοπή της αγωγής

Ανασταλτές: Νέες μελέτες έδειξαν ότι η ανεπάρκεια κάποιου ανασταλτή δεν σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπών 1

Μεταλλάξεις: Ο κίνδυνος υποτροπών είναι πολύ μικρός και δεν δικαιολογεί τροποποίηση της διάρκειας της αγωγής 2

1. Ho WK, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia; a systematic review. Arch Intern Med 2006; 166:729-736

2. Liifering WM, et al. Risk of recurrent thromboembolism in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A. Circulation 2010; 121:1706-1712

… προτείνεται μόνο εάν αναμένεται ότι το αποτέλεσμά του θα τροποποιήσει την αγωγή του θρομβοεμβολικού επεισοδίου (είδος, ένταση, διάρκεια)

και όχι ως έλεγχος ρουτίνας

Σήμερα έλεγχος για θρομβοφιλία …

2009

2010

• ΘΕΕ σε άτομα κάτω των 40 - 60 ετών• Υποτροπιάζοντα επεισόδια• Στα ιδιοπαθή ΘΕΕ• Ασυνήθεις εντοπίσεις θρομβώσεων (σπλαχνικές, εγκεφάλου)• Καθ’ έξιν αποβολές• ΘΕΕ κατά την κύηση, την λοχεία ή μετά από λήψη αντισυλληπτικών• Δερματικές νεκρώσεις από κουμαρινικά• Νεογνά με νεογνική πορφύρα (purpura fulminans)• Ασυμπτωματικοί συγγενείς Α΄ βαθμού

Ασχέτως ηλικίας

Pr S & Pr C

Βρετανικές κατευθυντήριες οδηγίες, επιπλέον όχι Σε ασθενείς στους οποίους έχει ληφθεί η απόφαση για αντιπηκτική αγωγή εφόρου ζωής Σε έγκυες με ιστορικό θρόμβωσης Σε ασθενείς μετά το πρώτο επεισόδιο θρόμβωσης Σε ασθενείς μετά το 1ο επεισόδιο σπλαχνικής θρόμβωσης Σε ασθενείς με θρόμβωση μετά από προφανές αίτιο Σε συγγενείς Α΄ βαθμού (Leiden ή Προθρομβίνη)

2010

A healthy 42-year-old woman presents to the hospital with acute-onset pleuritic chest pain and shortness of breath. She has not had any recent surgeries, takes no medications, and is very active. A lung ventilation-perfusion scan reveals a high probability of pulmonary embolism. The patient’s history is notable for two second-trimester pregnancy losses. The patient is started on low-molecular heparin and warfarin

Should this patient be tested for thrombophilia?

- Our patient appears to have an unprovoked VTE. She should receive regular anticoagulation with warfarin, with a goal INR of 2 to 3, for at least three months. Lifelong anticoagulation therapy should be considered. - Testing for heritable thrombophilia will not change the current management or treatment duration and, hence, is not indicated. - However, the patient’s history is suggestive of antiphospholipid-antibody syndrome, so she should be tested. If the diagnosis of antiphospholipid syndrome is made, lifelong anticoagulation should be considered

Είναι πιθανό ο Είναι πιθανό ο ασθενής να έχει ασθενής να έχει θρομβοφιλία ;θρομβοφιλία ;

Αναμένεται ο έλεγχος Αναμένεται ο έλεγχος να αλλάξει τον τρόπο να αλλάξει τον τρόπο αντιμετώπισης του αντιμετώπισης του περιστατικού ;περιστατικού ;