Μπάστα Αναστασία Παρουσίαση

ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΠΑΤΡΩΝΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ

ΤΜΗΜΑ ΧΗΜΕΙΑΣΠΕΔΙΟ: «ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ»

Επιβλέπων: Καθηγητής Δημήτριος Βύνιος

Επίδραση του γονιδιακού πολυμορφισμού στη φαρμακευτική

αγωγή ασθενών με σχιζοφρένεια

ΑναστασίαΜπάστα

Γονιδιακός Πολυμορφισμός

• Ένας γενετικός τόπος θεωρείται πολυμορφικός, αν ένα ή περισσότερα σπάνια αλληλόμορφα έχει/έχουν μια συχνότητα τουλάχιστον 0.01, με αποτέλεσμα οι ετεροζυγώτες που το/τα φέρουν, να εμφανίζονται σε συχνότητα μεγαλύτερη από 2%.

• Οι πολυμορφισμοί DNA που επηρεάζουν τις θέσεις αναγνώρισης των ενζύμων περιορισμού ή που σχετίζονται με τις διαδοχικές επαναλήψεις μικρών αλληλουχιών είναι ιδιαίτερα πολύτιμοι.

• Οι πολυμορφισμοί έχουν μεγάλη πρακτική σημασίαπρακτική σημασία στην ιατρική γενετική. Χρησιμοποιούνται σε:

χαρτογράφηση γονιδίων προσυμπτωματική και προγεννητική διάγνωση γενετικών ασθενιών αναγνώριση ετερόζυγων/φορέων μιας ασθένιας προσδιορισμό των ατόμων που βρίσκονται σε ομάδες υψηλού και χαμηλού

κινδύνου όσον αφορά την προδιάθεση για ορισμένες ασθένειες, όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης, η στεφανιαία νόσος κ.ά.

προσδιορισμό δοκιμασίας πατρότητας ιατροδικαστική προσδιορισμό ατόμων που αποτελούν κατάλληλους δότες για τη

μεταμόσχευση οργάνων και ιστών

Οι πολυμορφισμοί ως δείκτες γενετικής ποικιλομορφίας είναι πολύτιμαεργαλεία για τη χαρτογράφηση του ανθρώπινου γονιδιώματος

Νευρολογικές διαταραχές και σχιζοφρένεια

• Μια νευρολογική διαταραχή είναι μια ασθένεια ή μια ζημία του κεντρικού ή περιφερικού νευρικού συστήματος που προκαλεί επιπτώσεις σε οποιοδήποτε μέρος του σώματος.

• Η σχιζοφρένεια είναι μια χρόνια, σοβαρή νόσος η οποία καθιστά τον ασθενή μη ικανό να διεκπεραιώσει ακόμα και απλές καθημερινές εργασίες κατά την έξαρσή της. προσβάλλει το 1% περίπου του ολικού πληθυσμού

Η νόσος εκδηλώνεται συνήθως αργά κατά τη διάρκεια μηνών ή και ετών. Τα κλασσικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας περιλαμβάνουν τα παρακάτω:

Α. Διαταραχές της σκέψης στη δομή και την οργάνωση, στη ροή, στον έλεγχο και την κατοχή, στο

περιεχόμενο της σκέψης

Β. Διαταραχές της αντίληψης ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις

Γ. Διαταραχές του συναισθήματος αμφιθυμία, συναισθηματική δυσαρμονία, κλπ

Δ. Διαταραχές της βούλησης και της ψυχοκινητικότητας αβουλησία, αλογία, κλπ

Σχιζοφρένεια

Τα συμπτώματα μπορούν να συνδυάζονται με πολλούς τρόπους και έτσι προκύπτουν οι κλινικές μορφές της σχιζοφρένειας:

• Παρανοειδής: Η πλέον τυπική μορφή. Επικρατούν οι διαταραχές του περιεχομένου (παραληρηματικές ιδέες), της κατοχής και της εκπομπής της σκέψης και διαταραχές αντίληψης (ακουστικές ψευδαισθήσεις).

• Αποδιοργανωτική: Χαρακτηρίζεται από αποδιοργάνωση της δομής της σκέψης, ρηχό και απρόσφορο συναίσθημα και παιδικόμορφη, έως και φαιδρή συμπεριφορά και συνήθως ξεκινάει από την εφηβεία.

• Αδιαφοροποίητη: Χαρακτηρίζεται από την παρουσία οποιουδήποτε συνδυασμού συμπτωμάτων, χωρίς να πληρούνται τα κριτήρια των άλλων μορφών.

Σχιζοφρένεια

Αιτιολογία της νόσουΑιτίες τις σχιζοφρένειας:

Η γενετική, η προγεννητική ανάπτυξη, το περιβάλλον, η νευρο-βιολογία, ψυχολογικές και κοινωνικές επιδράσεις.

• Ωστόσο, οι εκδηλώσεις της σχιζοφρένειας, φαίνεται να συνοδεύονται από μια σειρά πολύπλοκων παθολογικών διεργασιών στoν εγκέφαλο.

• Το ντοπαμινεργικό σύστημα φαίνεται να είναι αυτό που σχετίζεται ισχυρά με τη νόσο.

• Τα γονίδια που φαίνεται να σχετίζονται σε μεγαλύτερο βαθμό με την ασθένεια είναι αυτά που εμπλέκονται στη δομή και τη λειτουργία των νευρωνικών συνάψεων.

• Αύξηση της νευροδιαβίβασης της διαμεθυλιωμένης ντοπαμίνης επιφέρει σχιζοφρένεια.

Σύμφωνα με ψυχοφαρμακευτικές και βιοχημικές έρευνες…

•Η δραστικότητα των νευροληπτικών σχετίζεται άμεσα με τη συγγένεια προς τους υποδοχείς της ντοπαμίνης τύπου 2 (DRD2) ή τύπου 3 (DRD3), προωθώντας έτσι αυτές τις πρωτεΐνες και τα αντίστοιχα γονίδιά τους ως υποψήφια για τη σχιζοφρένεια

•Οι υποδοχείς της 5-υδροξυτρυπταμίνης (5-HTR1 ως 4) αποτελούν θέσεις δράσεως για τα αντιψυχωτικά φάρμακα, δεδομένου ότι μπορούν να μπλοκαριστούν από το διαιθυλαμίδιο του λυσεργικού οξέος (LSD / clozapine).

Πιο συγκεκριμένα..

• Ευρωπαϊκές μελέτες έχουν δείξει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της σχιζοφρένειας και της C-102 παραλλαγής του Τ-102C πολυμορφισμού

• Έχει δειχθεί εξίσου σημαντική συσχέτιση της ασθένειας με την αυξημένη ομοζυγότητα για το κάθε αλληλόμορφο του DRD3 πολυμορφισμού

• Δεν έχουν αναφερθεί αντίστοιχοι συσχετισμοί για την μετάβαση της Ser9Gly στο DRD3 γονίδιο του υποδοχέα

Γενετικοί πολυμορφισμοί που έχουν προηγουμένως εμπλακεί σε ψυχιατρικές διαταραχές είναι:

• Η σιωπηλή μετάλλαξη Τ-102C (Ser34Ser) στην περιοχή κωδικοποίησης του γονιδίου του υποδοχέα της 5-υδροξυτρυπταμίνης 2α (HTR2-A)

• Η Α-206G μετάβαση στην ακολουθία του γονιδίου του υποδοχέα της ντοπαμίνης τύπου 3 (DRD3) η οποία οδηγεί σε υποκατάσταση της Ser9Gly (στη Ν-τελική εξωκυτταρική περιοχή του υποδοχέα)

Πολυμορφισμοί στη σχιζοφρένεια

• Ο υποδοχέας της ντοπαμίνης D3 αποτελεί σημαντικό σημείο δράσης ορισμένων αντιψυχωσικών .

• Τα νέα αντιψυχωσικά φάρμακα παρουσιάζουν σχετικά υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς της σεροτονίνης, όπως είναι ο 5-HT2A. Συνεπώς η δράση του 5-HT2A αποτελεί σημαντικό παράγοντα στο μηχανισμό δράσης του φαρμάκου

Οι ψυχωτικοί ασθενείς ανταποκρίνονται ο καθένας διαφορετικά στην ίδια φαρμακευτική αγωγή.

Η ποικιλομορφία στην ανταπόκριση στα αντιψυχωσικά φαίνεται να οφείλεται στο μεγαλύτερο μέρος σε γενετικούς παράγοντες.

Απόκριση των ασθενών στη φαρμακευτική αγωγή

Δραστική Ουσία Δράση

Aλοπεριδόλη Aποκλεισμός των υποδοχέων D2 της ντοπαμίνης

Aριπιπραζόλη Eκλεκτικός μονοαμινεργικός ανταγωνιστής με υψηλή συγγένεια για την σεροτονίνη τύπου 2 (5ΗΤ2), την ντοπαμίνη τύπου 2 (D2),τους αδρενεργικούς υποδοχείς 1 και 2 και τους ισταμινεργικούς υποδοχείς Η1

Ζιπραζιδόνη Δρα ανταγωνιστικά προς τους σεροτονινεργικούς υποδοχείς τύπου 2Α (5HT2A) και προς τους ντοπαμινεργικούς υποδοχείς τύπου 2 (D2)

Κλοζαπίνη Δρα συνδεόμενη με τους υποδοχείς 5-HT2 της σεροτονίνης και τους D2 της ντοπαμίνης

Κουετιαπίνη Βελτιώνει τα συμπτώματα ορισμένων τύπων ψυχικών ασθενειών, όπως είναι οι ψευδαισθήσεις (π.χ. ανεξήγητες φωνές), οι παράξενες και τρομακτικές σκέψεις, οι αλλαγές στην συμπεριφορά, το αίσθημα μοναξιάς και σύγχυσης

Ολανζαπίνη Δρα συνδεόμενη με τους υποδοχείς 5-HT2 της σεροτονίνης και D2 της ντοπαμίνης.

Παλιπεριδόνη Δρα κυρίως αποκλείοντας τους υποδοχείς των νευροδιαβιβαστών ντοπαμίνη και 5-υδροξυτρυπταμίνη (σεροτονίνη),

Ρισπεριδόνη Δρα συνδεόμενη με υποδοχείς της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης στον εγκέφαλο

Κοινά αντιψυχωσικά φάρμακα

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ

Συσχέτιση των γονιδίων των υποδοχέων D3 και 5-HT2A με το γενετικό υπόβαθρο της νόσου και με την ανταπόκριση των ασθενών με σχιζοφρένεια στην αντιψυχωτική θεραπεία

ΔείγματαΣτη μελέτη συμμετείχαν 56 ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια της

σχιζοφρένειας (βάσει ιατρικής κλίμακας). Το ειδικό επιστημονικό προσωπικό έλεγξε τα αντιψυχωσικά φάρμακα και τη δοσολογία που χορηγήθηκε στον κάθε ασθενή.

• Συλλογή αίματος ασθενών και κατεργασία αυτού με σκοπό την εκχύλιση γενομικού DNΑ.

• Βιβλιογραφική αναζήτηση των πιθανών πολυμορφισμών των προς ανάλυση μορίων.

• Σχεδίαση των κατάλληλων υποκινητές (primers) με σκοπό την εφαρμογή της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) και κινητική μελέτη για τον προσδιορισμό των βέλτιστων συνθηκών της PCR.

• Ηλεκτροφόρηση των προϊόντων σε πήκτωμα αγαρόζης 2% (βαφή με χρωστική)

• Τα προϊόντα που προκύπτουν από την PCR και ανταποκρίνονται στα αντίστοιχα ζεύγη βάσεων με το αλληλόμορφο που μελετάται, επεξεργάζονται με κατάλληλες ενδονουκλεάσες περιορισμού (RFLPs -restriction fragment length polymorphism)

• Hλεκτροφόρηση των διαφορετικών θραυσμάτων DNA που προέκυψαν για τον κάθε πολυμορφισμό σε πήκτωμα αγαρόζης συγκέντρωσης 2,5 %.

Μέθοδοι

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

35 24 26 28 36 37

40 46 47 48 50 51 53 54 55 13 14 15 16 17 23 25 29 30 32 33 34

ladder 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

305bp

206bp

111bp

47bp

111bp 47bp

305bp

206bp 111bp 47bp

305bp

206bp

111bp

305bp

206bp

Πέψη των προϊόντων των 463bp της PCR με το ένζυμο MscI (αναγνωρίζει και

αποκόπτει την αλληλουχία TGG↓CCA ) για το γονίδιο DRD3 δίνει τρία προϊόντα των 305bp,111bp και 47bp για το wild type αλληλόμορφο (A-206) και τέσσερα προϊόντα των 206, 111, 99, 47 bp για το μεταλλαγμένο (mutant) αλληλόμορφο (G-206).

Πέψη των προϊόντων των 342bp της PCR με το ένζυμο MspI (αναγνωρίζει και

αποκόπτει την αλληλουχία C↓CGG ) για το γονίδιο HTR2 δίνει προϊόν των 342bp για το wild type αλληλόμορφο (Τ-102) και δύο προϊόντα των 126bp και των 216bp για το μεταλλαγμένο (mutant) αλληλόμορφο (C-102).

13 14 15 16 17 23 25 29 30 32 24 26

ladder 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 28 33 34 35 36 37

40 46 47 48 50 51 53 54 55

126bp

342bp216bp

126bp

216bp

342bp

126bp

216bp

342bp

126bp

216bp

342bp

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

DRD3 wild typeHTR2 wild type

106/82

Κλοζαπίνη (200mg) -Λοραζεπάμη (2,5 x 3mg)3

Α35

Παρ12


109/100

Αλοπεριδόλη (25mg) - Βιπεριδίνη (8mg) -Λοραζεπάμη (5mg)2

Α46

Παρ11


100/90Ρισπεριδόνη (6mg) 2Α

21Αδιαφ

10

DRD3 wild typeHTR2 heterozygous

118/100

Ρισπεριδόνη (6mg) -Ρισπεριδόνη βραδειαςαποδ/σης (75mg/20d)3

Α35

Παρ9

DRD3 heterozygousHTR2 heterozygous

120/82Κουετιαπίνη (800mg) - Λοραζεπάμη (5mg)1

Θ47

Παρ8


114/92Αλοπεριδόλη (15mg) - Βιπεριδίνη (6mg)3

Α27

Παρ7


112/80Ολανζαπίνη (20mg) -Λοραζεπάμη (6mg)2

Α35

Παρ6


100/90Ολανζαπίνη (20mg) -Λοραζεπάμη (2,5mg)>5

Α43

Παρ5

DRD3 wild typeHTR2 mutant


Α47

Παρ4


102/92Κλοζαπίνη (250mg)>5Α

51Παρ

3



40Παρ

2

DRD3 heterozygousHTR2 mutant

116/90

Αλοπεριδόλη (30mg) - Αριπιπραζόλη(30mg) - Βιπεριδίνη(3,5mg)>5

Θ

32

Αποδ

1

Γονίδια τωνυποδοχέων

Απόκριση(πριν καιμετα τηδιάγνωση)

Φαρμακευτικήαγωγή (χορηγούμενημετά από εξέτασηστην Ψυχιατρικήκλινική Παν. Νοσ. Ρίου)

Αρ. Επεισοδίου

Φύλο

Ηλικία

ΤύποςΣχιζοφρένειας

A.A.


106/82

Κλοζαπίνη (200mg) -Λοραζεπάμη (2,5 x 3mg)3

Α35

Παρ12


109/100

Αλοπεριδόλη (25mg) - Βιπεριδίνη (8mg) -Λοραζεπάμη (5mg)2

Α46

Παρ11


100/90Ρισπεριδόνη (6mg) 2Α

21Αδιαφ

10


118/100

Ρισπεριδόνη (6mg) -Ρισπεριδόνη βραδειαςαποδ/σης (75mg/20d)3

Α35

Παρ9


120/82Κουετιαπίνη (800mg) - Λοραζεπάμη (5mg)1

Θ47

Παρ8


114/92Αλοπεριδόλη (15mg) - Βιπεριδίνη (6mg)3

Α27

Παρ7


112/80Ολανζαπίνη (20mg) -Λοραζεπάμη (6mg)2

Α35

Παρ6



Α43

Παρ5



Α47

Παρ4



51Παρ

3



40Παρ

2


116/90

Αλοπεριδόλη (30mg) - Αριπιπραζόλη(30mg) - Βιπεριδίνη(3,5mg)>5

Θ

32

Αποδ

1

Γονίδια τωνυποδοχέων

Απόκριση(πριν καιμετα τηδιάγνωση)

Φαρμακευτικήαγωγή (χορηγούμενημετά από εξέτασηστην Ψυχιατρικήκλινική Παν. Νοσ. Ρίου)

Αρ. Επεισοδίου

Φύλο

Ηλικία

ΤύποςΣχιζοφρένειας

A.A.

DRD3 mutantHTR2 mutant

116/86Παλιπεριδόνη (15mg) - Βιπεριδίνη (6mg)1

Θ44

Παρ24


102/98Κλοζαπίνη (200mg)>5Θ

27Παρ23


108/96Κλοζαπίνη (500mg) -Αλοπεριδόλη (15mg)˂5

Θ53

Παρ22


116/86

Ρισπεριδόνη (10mg) -Βραδείας απ/ης(75mg/20μέρες) Λοραζεπάμη (2,5mg)1

Α

53

Παρ21


118/98Ολανζαπίνη (20mg) -Λοραζεπάμη (3mg)˂5

Θ32

Παρ20



49Παρ19


112/82

Κλοζαπίνη (600mg) -Κλοναζεπάμη(2mg) –Αμισουλπρίδη1200mg>5

Α

37

Παρ18

DRD3 heterozygousHTR2 wild type

109/98

Ρισπεριδόνη (12mg) -Βιπεριδινη (4mg) -Διαζεπάμη (7,5mg)>2

Α34

Παρ17


116/86Παλιπεριδόνη (15mg) - Βιπεριδίνη (6mg)1

Θ44

Παρ24



27Παρ23


108/96Κλοζαπίνη (500mg) -Αλοπεριδόλη (15mg)˂5

Θ53

Παρ22


116/86

Ρισπεριδόνη (10mg) -Βραδείας απ/ης(75mg/20μέρες) Λοραζεπάμη (2,5mg)1

Α

53

Παρ21


118/98Ολανζαπίνη (20mg) -Λοραζεπάμη (3mg)˂5

Θ32

Παρ20



49Παρ19


112/82

Κλοζαπίνη (600mg) -Κλοναζεπάμη(2mg) –Αμισουλπρίδη1200mg>5

Α

37

Παρ18


109/98

Ρισπεριδόνη (12mg) -Βιπεριδινη (4mg) -Διαζεπάμη (7,5mg)>2

Α34

Παρ17


114/102

Αλοπεριδόλη (60mg) - Βιπεριδίνη (6mg) -Λοραζεπάμη (2,5mg)>5

Θ37

Παρ16

DRD3 mutantHTR2 heterozygous

112/100Ολανζαπίνη (30mg)2Α

53Παρ15


106/96

Ολανζαπίνη (30mg) -Αριπιπραζόλη (8mg) -Λοραζεπάμη (2,5mg)1

Α21

Παρ14


104/92Αριπιπραζόλη (30mg) - Λοραζεπάμη (3mg)2

Θ23

Παρ13


114/102

Αλοπεριδόλη (60mg) - Βιπεριδίνη (6mg) -Λοραζεπάμη (2,5mg)>5

Θ37

Παρ16


112/100Ολανζαπίνη (30mg)2Α

53Παρ15


106/96

Ολανζαπίνη (30mg) -Αριπιπραζόλη (8mg) -Λοραζεπάμη (2,5mg)1

Α21

Παρ14


104/92Αριπιπραζόλη (30mg) - Λοραζεπάμη (3mg)2

Θ23

Παρ13

DRD3 heterozygousHTR2 mutant120/80

Κλοζαπίνη (100mg) -Αλοπεριδόλη (15mg)4

Α36

Παρ36

DRD3 heterozygousHTR2 heterozygous120/92

Αλοπεριδόλη (45mg) - Βιπεριδινη (6mg)>5

Α45

Αδιαφ35

DRD3 wild typeHTR2 mutant114/80

Αλοπεριδόλη (30mg) - Βιπεριδίνη (6mg)1

Α37

Παρ34


116/94

Κουετιαπίνη(1200mg) -Αλοπεριδόλη (75mg)3

Θ33

Αποδ33


116/82

Ρισπεριδόνη consta(75mg/20 μέρες) -Λοραζεπάμη (3mg)1

Α57

Παρ32

DRD3 mutantHTR2 heterozygous116/106

Κλοζαπίνη (300mg) -Αλοπεριδόλη (30mg)>5

Α50

Αδιαφ31

DRD3 mutantHTR2 heterozygous112/86Ολανζαπίνη (30mg)1

Α45

Παρ30


106/90

Ρισπεριδόνη (12mg) -Αλοπεριδόλη (20mg) - Λοραζεπάμη (5mg)1

Θ22

Αδιαφ29

DRD3 wild typeHTR2 heterozygous120/104

Κλοζαπίνη (500mg) -Βαλπροϊκό (100mg)>5

Α43

Παρ28

DRD3 hetrozygousHTR2 heterozygous114/96Αριπιπραζόλη (30mg)1

Α38

Παρ27

DRD3 heterozygousHTR2 mutant116/90Ολανζαπίνη (40mg)1

Α42

Παρ26

DRD3 wild typeHTR2 wild type114/82Κλοζαπίνη (200mg)1

Α68

Παρ25

DRD3 heterozygousHTR2 mutant120/80

Κλοζαπίνη (100mg) -Αλοπεριδόλη (15mg)4

Α36

Παρ36

DRD3 heterozygousHTR2 heterozygous120/92

Αλοπεριδόλη (45mg) - Βιπεριδινη (6mg)>5

Α45

Αδιαφ35

DRD3 wild typeHTR2 mutant114/80

Αλοπεριδόλη (30mg) - Βιπεριδίνη (6mg)1

Α37

Παρ34


116/94

Κουετιαπίνη(1200mg) -Αλοπεριδόλη (75mg)3

Θ33

Αποδ33


116/82

Ρισπεριδόνη consta(75mg/20 μέρες) -Λοραζεπάμη (3mg)1

Α57

Παρ32

DRD3 mutantHTR2 heterozygous116/106

Κλοζαπίνη (300mg) -Αλοπεριδόλη (30mg)>5

Α50

Αδιαφ31

DRD3 mutantHTR2 heterozygous112/86Ολανζαπίνη (30mg)1

Α45

Παρ30


106/90

Ρισπεριδόνη (12mg) -Αλοπεριδόλη (20mg) - Λοραζεπάμη (5mg)1

Θ22

Αδιαφ29

DRD3 wild typeHTR2 heterozygous120/104

Κλοζαπίνη (500mg) -Βαλπροϊκό (100mg)>5

Α43

Παρ28

DRD3 hetrozygousHTR2 heterozygous114/96Αριπιπραζόλη (30mg)1

Α38

Παρ27

DRD3 heterozygousHTR2 mutant116/90Ολανζαπίνη (40mg)1

Α42

Παρ26

DRD3 wild typeHTR2 wild type114/82Κλοζαπίνη (200mg)1

Α68

Παρ25

Δεδομένα ασθενών

• Kαλή απόκριση στη φαρμακευτική αγωγή σημαίνει μεγάλη διαφορά στην κλίμακα μέτρησης της απόκρισης πριν και μετα τη διάγνωση.

Από τον προηγούμενο πίνακα συμπεραίνουμε τα εξής:

• Η καλύτερη απόκριση στη θεραπεία παρατηρήθηκε στους ασθενείς οι οποίοι είχαν διαγνωσθεί με την ασθένεια νωρίς, δηλαδή σε εκείνους οι οποίοι είχαν τον μικρότερο αριθμό επεισοδίων μέχρι τη λήψη της φαρμακευτικής αγωγής

• Δεν υπάρχει καμία σχέση μεταξύ της απόκρισης στη θεραπεία και είτε την ηλικία είτε το φύλο του ασθενούς.

• Καλύτερη απόκριση παρατηρήθηκε μετά την αγωγή που περιλάμβανε κλοζαπίνη ή αλοπεριδόλη, είτε ως φαρμακευτικό σκεύασμα που χορηγήθηκε μόνο του είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο.

όπου: wt: wild type, ht: heterozygous, m: mutant

Κατηγοριοποίηση των ασθενών με βάση τα προς μελέτη γονίδια

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2 DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bpDRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt


DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt


DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bp


DRD3- ho + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt


DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ho + HTR2-wt

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ho

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- ht + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3 HTR2 DRD3 HTR2

DRD3- wt + HTR2-ho

DRD3- wt + HTR2-ht30520611147

30520611147

DRD3- wt + HTR2-wt

bpDRD3-m + HTR2-htDRD3-m + HTR2-m DRD3-m + HTR2-wtDRD3-m + HTR2-htDRD3-m + HTR2-m DRD3-m + HTR2-wt

DRD3-ht + HTR2-htDRD3-ht + HTR2-m DRD3-ht + HTR2-htDRD3-ht + HTR2-m DRD3-wt + HTR2-m

DRD3-wt + HTR2-ht DRD3-wt + HTR2-wt

bp30520611147

bp30520611147

bp305206111

47

Γονίδ

ια υ

ποδ

οχέω

ν

Αριθμός Ασθενών

DRD3 wild type & HTR2 wild type

DRD3 wild type & HTR2 mutant

DRD3 wild type & HTR2 heterozygous

DRD3 mutant & HTR2 wild type

DRD3 mutant & HTR2 mutant

DRD3 mutant & HTR2 heterozygous

DRD3 heterozygous & HTR2 wild type

DRD3 heterozygous & HTR2 mutant

DRD3 heterozygous & HTR2 heterozygous

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Σύμφωνα με την κατηγοριοποίηση των ασθενών και το παραπάνω διάγραμμα:

• Βλέπουμε ότι η πλειοψηφία των ασθενών ήταν ετεροζυγώτες και για τα δύο γονίδια των υποδοχέων DRD3 και HTR2.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 360

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Απόκ

ριση

Ασθενείς

Σύμφωνα με το διάγραμμα:

• Η καλύτερη ανταπόκριση στην αγωγή σημειώθηκε κατά κύριο λόγο σε ασθενείς οι οποίοι είναι ετεροζυγώτες για το γονίδιο DRD3 ενώ ταυτόχρονα έχουν ομοζυγωτικό προφίλ για τα μεταλλαγμένα γονίδια του υποδοχέα HTR2, και δευτερευόντως σε ασθενείς που γενικότερα εμφανίζουν ομόζυγο προφίλ για το γονίδιο HTR2.

0 έως 10 11 έως 20 21 έως 30 31 έως 400

2

4

6

8

10

12

Αριθ

μός

ασθε

νών

Απόκριση

Σύμφωνα με το διάγραμμα:

•Η απόκριση των περισσότερων ασθενών είναι μέτρια (11 έως 20), γεγονός που δείχνει ότι υπάρχουν σημαντικά περιθώρια βελτίωσης όσον αφορά την επιλογή της φαρμακευτικής αγωγής.

Συγκεντρωτικά ΑποτελέσματαΗ πλειοψηφία των ασθενών με σχιζοφρένεια:

• Βρέθηκαν ετεροζυγώτες και για τα δύο γονίδια των υποδοχέων DRD3 και HTR2

• Είχαν μέτρια απόκριση στην αγωγή

Καλύτερη απόκριση στη θεραπεία:• Ασθενείς με το μικρότερο αριθμό επεισοδίων• Ασθενείς που λαμβάνουν κλοζαπίνη ή αλοπεριδόλη• Ασθενείς οι οποίοι είναι ετεροζυγώτες για το γονίδιο DRD3

και ταυτόχρονα ομοζυγώτες για το γονίδιο HTR2

Δεν υπάρχει καμία σχέση μεταξύ της απόκρισης στη θεραπεία και είτε την ηλικία είτε το φύλο του ασθενούς.

Κύριος σκοπός ήταν η κατανόηση της θεραπευτικής ανταπόκρισης του κάθε ασθενή σε σχέση με την παρουσία συγκεκριμένων αλληλόμορφων των προς μελέτη γονιδίων, με τελικό στόχο τη συμβολή στην ανάπτυξη εξατομικευμένης θεραπείας με καλύτερα αποτελέσματα για τον ασθενή και καλύτερη ποιότητα ζωής για τον ίδιο και την οικογένειά του.

Τέλος...

Καθηγητής Βύνιος Δημήτριος

Λέκτορας Ειρήνη-Εύα Τριανταφυλλίδου

Φίλου Σεραφούλα

Θερμές ευχαριστίες

Σας ευχαριστώ πολύ για την προσοχή σας !!!

Μπάστα Αναστασία Παρουσίαση

Documents

Transcript of Μπάστα Αναστασία Παρουσίαση