ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

ΒΑΣΙΛΙΚΗ Α.Κ. ΒΟΥΡΓΑ ΑΛΛΕΡΓΙΟΛΟΓΟΣ

Για τη συγκεκριμένη παρουσίαση δεν υπάρχει σύγκρουση συμφερόντων

Βασιλική Βούργα Αλλεργιολόγος

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ• Ένας φαινότυπος ορίζεται ως το σύνολο των χαρακτηριστικών, τα οποία

προκύπτουν από την αλληλεπίδραση των γονιδίων του ασθενούς με το περιβάλλον. (GLOBAL ATLAS OF ASTHMA, 2013).

π.χ. –πρώιμης έναρξης αλλεργικό άσθμα –άσθμα σχετιζόμενο με παχυσαρκία • Αναγνωρίσιμες πληθυσμιακές ομάδες με κοινά δημογραφικά, κλινικά ή/και

παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά (GINA, August 2014).• Για το σοβαρό άσθμα υπάρχουν διαθέσιμες ορισμένες αποτελεσματικές

θεραπείες που στηρίζονται στους φαινότυπους.• Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει ισχυρή συσχέτιση όλων των φαινοτύπων με

συγκεκριμένες θεραπείες.• Απαιτούνται περισσότερες μελέτες για την κλινική χρησιμότητα της φαινοτυπικής

κατάταξης του άσθματος.

ΓΙΑΤΙ :• Το άσθμα είναι ετερογενής νόσος & έχει πολλές διαφορετικές

ομάδες χαρακτηριστικών που καθορίζουν τη νόσο και τους υποτύπους της (φαινότυποι).• Η έλλειψη κοινών καθορισμένων φαινοτύπων ή κοινού

λεξιλογίου για την περιγραφή πληθυσμιακών μελετών κάνουν δύσκολη την ερμηνεία και την κλινική χρήση των αποτελεσμάτων τους παγκοσμίως.

• Σήμερα δεν υπάρχει μια παγκόσμια, απόλυτα αποδεκτή κατηγοριοποίηση σε κοινούς φαινότυπους.

ΑΝΑΓΚΗ ΟΡΙΣΜΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΩΝ

© Global Initiative for Asthma

GINA Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014

This slide set is restricted for academic and educational purposes only. Use of the slide set, or of individual slides, for commercial or promotional purposes requires approval from GINA.

Definition and diagnosis of asthma

GINA Report- August 2014ΟΙ 5 ΠΙΟ ΚΟΙΝΟΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ

• 1)- ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ Allergic Asthma

• 2)- ΜΗ – ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ Non-Allergic Asthma

• 3)- ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΣΘΜΑ Late - Onset Asthma

• 4)- ΑΣΘΜΑ ΜΕ ΜΟΝΙΜΟ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΡΟΗΣ ΑΕΡΑ Asthma With Fixed Airflow Limitation

• 5)- ΑΣΘΜΑ ΜΕ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ Asthma With Obesity

Asthma Phenotypes Task Force

National Heart, Lung, and Blood Institute National Institute of Allergy and Infectious Diseases American Academy of Allergy, Asthma & Immunology American Thoracic Society European Respiratory Society

James P. Kiley, Ph.D.Director, Division of Lung Diseases, NHLBI

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

• Ορισμός 9 φαινοτύπων Διάκριση σε 3 γενικές κατηγορίες:

- Φαινότυποι Άσθματος ανάλογα με τον εκλυτικό παράγοντα 1) Αλλεργικό άσθμα 2) Μη-αλλεργικό άσθμα 3) Αναπνευστική νόσος επιδεινούμενη από Ασπιρίνη {Aspirin-exacerbated respiratory disease (AERD)} 4) Άσθμα επαγόμενο από Λοίμωξη (infection-induced asthma)

5) Άσθμα επαγόμενο από Άσκηση (exercise-induced asthma)

NHLBI Asthma Phenotypes

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ - Φαινότυποι με βάση την κλινική εμφάνιση του

άσθματος 6) Προ-ασθματικός συριγμός στα παιδιά (Pre-asthma wheezing in infants) - Επεισοδιακός (ιογενής) συριγμός - Πολυ-διεγειρόμενος συριγμός 7) Επιρρεπές σε εξάρσεις άσθμα (Exacerbation-prone asthma) 8) Άσθμα σχετιζόμενο με εμφανή μη-αναστρέψιμο περιορισμό στη ροή του αέρα (Asthma associated with apparent irreversible airflow limitation) - Φαινότυποι άσθματος με βάση φλεγμονώδεις δείκτες 9) Ηωσινοφιλικό και Ουδετεροφιλικό άσθμα (Eosinophilic and

neutrophilic asthma)

ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

Ο πιο εύκολα αναγνωρίσιμος & πιο συχνός φαινότυπος (45 – 88% των ασθματικών) Συνήθως έναρξη στην παιδική ηλικία. Πιο σύνηθες στους

. άντρεςΑτομικό (±) οικογενειακό ιστορικό αλλεργικής νόσου : Σοβαρότητα

αντικρουόμενα δεδομένα Συμπτώματα με άσκηση πιο

& συχνά πιο σοβαρά

ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Θετικά SPT, αυξημένη IgE, αυξημένο FeNO Ηωσινοφιλική φλεγμονή αεραγωγών (induced sputum) Th2 κυτοκίνες: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 και περιοστίνη καταμετρούνται στα πτύελα, στο

BAL, στον ορό και στις βρογχικές βιοψίες.

ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Καλή απάντηση στα κορτικοστεροειδή Στοχευμένη Th2 θεραπεία: — Anti-IgE (Omalizumab) στο σοβαρό αλλεργικό άσθμα — Anti-IL-13 (Lebrikizumab) στο αλλεργικό άσθμα με κυρίαρχη την IL-13 ενεργοποίηση. Δείκτης καλού ελέγχου της θεραπείας τα υψηλά επίπεδα της κυκλοφορούσας περιοστίνης.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ: HLA-DRB1 (+) HLA haplotypes

ΜΗ-ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ(Non-Allergic Asthma)

• Ενήλικες (έναρξη), συχνότητα: 10-33%• Όχι αλλεργία {(-) SPT & RAST}

• IgE κφ ή •Ουδετερόφιλα, Ηωσινόφιλα ή λίγα ακοκκιοκυτταρικά φλεγμονώδη κύτταρα (paucigranulocytic induced sputum)

• Φτωχή απάντηση στα ICS • Φύλο: κυρίως γυναίκες •Συμπτώματα: ολοετή, μερικές φορές έναρξη με σοβαρές λοιμώξεις του αναπνευστικού • Σοβαρότητα: Πιο σοβαρό από το αλλεργικό άσθμα, λιγότερο ανταποκρινόμενο στα CS • Συχνά περιλαμβάνει και το ευαίσθητο στην ασπιρίνη άσθμα

ΑΣΘΜΑ ΟΨΙΜΗΣ – ΕΝΑΡΞΗΣ (Late – Onset Asthma) GINA 2014

Πρωτοεμφανιζόμενο στην ενήλικη ζωήΚυρίως γυναίκεςΜη-αλλεργικοί ενήλικεςΘεραπεία : Υψηλές δόσεις ICS ή ανθιστάμενοι σε ICS

Αναπνευστική Νόσος επιδεινούμενη από Ασπιρίνη

{Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease (AERD)}

Τριάδα Ασπιρίνης (Aspirin triad) ή

Sampter’s triadή

Aspirin-sensitive asthma

ΑΠΟΛΥΤΟ ΚΡΙΤΗΡΙΟ:Τεκμηριωμένη ασθματική απάντηση στη λήψη ασπιρίνης ή άλλου NSAID.

Πιθανά κριτήρια, επί απουσίας ιστορικού ευαισθησίας στην ασπιρίνη, σε ασθενή με άσθμα:

• Χρόνια ρινοκολπίτιδα + ρινικοί πολύποδες • Έναρξη στην ενήλικη ζωή (>20 ετών)

• Περιφερική ηωσινοφιλία αίματος

AERD

1. Ο επιπολασμός βάση ιστορικού ποικίλλει (3-5%). 2. Υπερτερούν οι γυναίκες (2.3:1) 3. Συνήθης ηλικία έναρξης : 30-34 ετών. 5. Μη-γνωστή φυλετική (racial) προδιάθεση. 6. Μη-γνωστή συσχέτιση με χαμηλότερo κοινωνικοοικονομικό status.

ΓΕΝΕΤΙΚΗ 7. Οικογενή περιστατικά σχετικά σπάνια (5.5%). 8. Συσχέτιση με HLA-DQw2 και DPB1. 9. Γενετικοί πολυμορφισμοί ανευρίσκονται στα γονίδια: LTC4-synthase (LTC4S), 5- lipoxygenase (5-LO), cyclooxygenase-1(COX-1), cyclooxygenase-2 (COX-2), prostaglandin E2 receptor genes. 10. Γενετικές μελέτες: αυξητική ρύθμιση της periostin (ισχυρός ρυθμιστής της ίνωσης και της εναπόθεσης κολλαγόνου) στους πολύποδες & στα επιθηλιακά κύτταρα των αεραγωγών ασθενών με AERD. H υπερέκφραση της περιοστίνης συνδέεται με την επιταχυνόμενη ανάπτυξη των κυττάρων και την αγγειογένεση (υπότυπος).

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Υψηλά επίπεδα cysteinyl leukotriene

AERD Κλινικά Γνωρίσματα 1. Σχετίζεται με πιο σοβαρό, ανθεκτικό, επιμένον & συνεχώς επιδεινούμενο άσθμα. 2. Το ASA μπορεί να προκαλέσει σοβαρές, επικίνδυνες για τη ζωή ασθματικές κρίσεις. 5. Το άσθμα και η ευαισθησία στην ασπιρίνη γίνονται εμφανή 1-5 χρόνια μετά την αρχική έναρξη των συμπτωμάτων του

ανώτερου αναπνευστικού (ανοσμία, ρινόρροια, ρινική συμφόρηση). 6. Τα συμπτώματα εκδηλώνονται εντός 1-3 ωρών από την

κατάποση ασπιρίνης ή/και άλλων COX-1 inhibitors. 7. Η ανθεκτική περίοδος (περίοδος ανοχής απευαισθητοποίησης) στο ASA κι άλλους COX-1 inhibitors είναι 2-5 d μετά την ASΑ απευαισθητοποίηση.

ΑΣΘΜΑ ΜΕ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ (Asthma with Obesity) GINA 2014

Παχύσαρκα άτομα με συμπτωματολογία άσθματοςΚυρίως γυναίκεςΌψιμη έναρξη (mid-40s), non-Th2 άσθμα

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ Υψηλή έκφραση των non -Th2 μεσολαβητών (π.χ. TNF-a, IL-6). Oρμόνες παχυσαρκίας, πχ adiponectin, leptin, resistin, και οξειδωτικό stress. Αύξηση του ενδογενούς αναστολέα του iNOS, asymmmetric dimethyl arginine (ADMA). Χαμηλά επίπεδα του FeNO, λιγότερα ηωσινόφιλα. Απάντηση στη θεραπεία

Φτωχή απάντηση στα κορτικοστεροειδή Η απώλεια βάρους με τη βαριατρική χειρουργική σχετίζεται με σημαντική βελτίωση στην πνευμονική λειτουργία και στα συμπτώματα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα της απώλειας βάρους στη βρογχική υπεραπαντητικότητα είναι εμφανές μόνο στο όψιμης-έναρξης, μη-αλλεργικό (non-Th2) άσθμα. Το Όψιμης-έναρξης άσθμα-παχυσαρκίας θεωρείται ξεχωριστός ενδότυπος, υποστηριζόμενο από τη χαρακτηριστική αύξηση του ADMA με την επιδείνωση της σοβαρότητας και του ελέγχου μόνο σ’ αυτή τη μορφή άσθματος.

ΑΣΘΜΑ ΕΠΑΓΟΜΕΝΟ ΑΠΟ ΛΟΙΜΩΞΗ(Infection-Induced Asthma)

Ορισμός Μια λοίμωξη του αναπνευστικού – Σχετίζεται με έναρξη της νόσου (παιδιά & ενήλικες) –ή σχετίζεται με εξάρσεις της νόσου Η λοίμωξη είναι ο μόνος μηχανισμός έξαρσης ή η λοίμωξη είναι ένας από τους παράγοντες έξαρσης Οι εξάρσεις άσθματος που επάγονται από λοίμωξη μπορεί να είναι σοβαρές, λόγω των συνυπαρχουσών νόσων (π.χ. ρινοκολπίτιδα) που επηρεάζουν τον έλεγχο του άσθματος Σχετίζεται με επιμονή ή/και σοβαρότητα της νόσου

Άσθμα επαγόμενο από Λοίμωξη :Υπεύθυνοι Λοιμώδεις Παράγοντες

• Νέα έναρξη– Respiratory syncytial virus (RSV)– Rhinovirus– Parainfluenza– Metapneumovirus

• Εξάρσεις– Rhinovirus

– RSV– Influenza/parainfluenza

– Coronaviruses• Επιμονή/Χρονιότητα

– Adenovirus– Chlamydia

– Mycoplasma

Άσθμα επαγόμενο από Λοίμωξη:Ιστοπαθολογία & Βιοδείκτες

• Οξεία διήθηση ουδετερόφιλων & χρόνια αύξηση της ηωσινοφιλίας των αεραγωγών

• ? Διαταραχή στα ασθματικά επιθηλιακά κύτταρα που επιτρέπει την ιική αντιγραφή σε αντιδιαστολή

με την Απόπτωση.

– P. A. Wark et al. J.Exp.Med. 201 (6):937-947, 2005.

Οι περισσότεροι ασθματικοί θα αναπτύξουν EIB αν εκτελέσουν επαρκή άσκηση και φτάσουν στο 80-85%

του μέγιστου προβλεπόμενου καρδιακού ρυθμού. EIB έχει περιγραφεί στο 7-20% του γενικού πληθυσμού. Το EIB μερικές φορές-λανθασμένα-θεωρείται ως

μοναδική μορφή άσθματος, όταν εμφανίζεται σε άτομα στα οποία η νόσος είναι τόσο ήπια (ήπιο διαλείπον άσθμα) που βιώνουν συριγμό μόνο όταν ασκούνται.

Ωστόσο, μπορεί να εκδηλωθεί σε άτομα όλων των ηλικιών και βαθμού σοβαρότητας άσθματος, σχετιζόμενο περισσότερο με το βαθμό βρογχικής υπεραπαντητικότητας.

Άσθμα επαγόμενο από Άσκηση (Exercise-induced Asthma :EIB)

Ορίζεται ως η στένωση των αεραγωγών και η προκύπτουσα μείωση στη ροή του εκπνεόμενου αέρα που παρουσιάζεται μετά από έντονη άσκηση.

Ο όρος EIA είναι ανακριβής, διότι η άσκηση επάγει μια ασθματική κρίση, όχι το ίδιο το άσθμα.

Ένας πιο ακριβής όρος, που κερδίζει ευρεία αποδοχή, είναι βρογχοσύσπαση επαγόμενη από άσκηση (exercise-induced bronchoconstriction - EIB).

Ο EIB συμβαίνει, συνήθως, 3-5 min μετά την παύση της άσκησης. Ο μέγιστος βρογχόσπασμος παρατηρείται σε 10-15 min. Συνήθως ορίζεται ως μείωση ≥ 10% της FEV1μετά από άσκηση.

Άσθμα επαγόμενο από άσκηση

(Exercise-Induced asthma -- EIA)

Ορισμός

Ηπιότερη μορφή Th2 άσθματος. Επί EIB τα συμπτώματα μπορούν να αναστραφούν με τους

συνήθεις εισπνεόμενους beta-2-αδρενεργικούς διεγέρτες. Στοχοποιημένη θεραπεία IL-9: ενθαρρυντικά

αποτελέσματα.

Βρογχόσπασμος επαγόμενος από άσκηση (Exercise-Induced Bronchospasm)

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

- Κλινική εικόνα του άσθματος 6) Προ-ασθματικός συριγμός στα παιδιά - Επεισοδιακός (ιογενής) συριγμός - Πολυ-πυροδοτούμενος συριγμός 7) Επιρρεπές σε εξάρσεις άσθμα 8) Άσθμα σχετιζόμενο με εμφανή μη-αναστρέψιμο περιορισμό στη ροή του αέρα

- Φλεγμονώδεις δείκτες άσθματος 9) Ηωσινοφιλικό και ουδετεροφιλικό άσθμα

ΠΡΟΑΣΘΜΑΤΙΚΟΣ ΣΥΡΙΓΜΟΣ ΤΩΝ ΠΑΙΔΙΩΝ

Επεισοδιακός (ιογενής) συριγμός – Επεισοδιακός (ιογενής) συριγμός συμβαίνει σε διάφορες

χρονικές περιόδους, στα πλαίσια ιογενών λοιμώξεων του αναπνευστικού, και χωρίς συριγμό μεταξύ των επεισοδίων.

Πολυ-πυροδοτούμενος συριγμός (Multi-trigger wheeze) – Ο πολυ-πυροδοτούμενος συριγμός χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση συριγμού με- και χωρίς- οξέα ιογενή επεισόδια.

Brand PLP et al. Eur Resp J 32:1096, 2008

ΠΡΟ-ΑΣΘΜΑΤΙΚΟΣ ΣΥΡΙΓΜΟΣ ΣΤΑ ΒΡΕΦΗ & ΠΑΙΔΙΑ

Αυξημένος αριθμός φλεγμονωδών κυττάρων στους ασθενείς με υποτροπιάζων συριγμό στο 1ο χρόνο της ζωής τους.

Ηωσινοφιλική φλεγμονή, πάχυνση της δικτυωτής βασικής μεμβράνης & επηρεασμένη πνευμονική λειτουργία δεν είναι παρούσες στον 1ο χρόνο της ζωής, αλλά εμφανίζονται μέχρι την ηλικία των 3 ετών.

Μεταβολές στην πνευμονική λειτουργία παρατηρούνται στις ηλικίες 15μ-3χρ.

ΕΠΙΡΡΕΠΕΣ ΣΤΙΣ ΕΞΑΡΣΕΙΣ ΑΣΘΜΑ(Exacerbation-Prone Asthma -EPR)

Σχέση με Σοβαρό άσθμα Exacerbation prone phenotype ~ 20% άσθματος Παράγοντες για σοβαρές εξάρσεις: Χαμηλό FEV1 African-American Εθνικότητα Ιστορικό πνευμονίας Έναρξη σε πρώιμη ηλικία Νόσος των αεραγωγών επιδεινούμενη από NSAID Επιδείνωση των συμπτωμάτων άσθματος με την έμμηνο ρύση

(Griswald et al, Chest 127 1579-86, 2005)

Επιρρεπές στις εξάρσεις άσθμα Ορισμός

Ορισμός (EPR 3 based) • Επιδεινούμενα συμπτώματα άσθματος • PEF < 69% of Personal Best • Θεραπεία με Συστηματικά Κορτικοστεροειδή ή >2πλάσια αύξηση των εισπνεόμενων γλυκοκορτικοειδών

Busse et al, JACI 120 94-138, 2007

Μη-αναστρέψιμος Περιορισμός της Ροής του αέρα στο Άσθμα (Irreversible Airflow Limitation in Asthma):

Λειτουργικός Ορισμός

Ο λόγος FEV1/FVC μικρότερος από τα χαμηλότερα φυσιολογικά επίπεδα για την ηλικία

και FEV1 < 90% της προβλεπόμενης τιμής σε ασθενή που λαμβάνει κορτικοστεροειδή και μετά την οξεία χορήγηση ενός ταχείας δράσης βρογχοδιασταλτικού.

Λειτουργικά ορίζεται με: α) Μέτριες ως υψηλές δόσεις εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών για > 4 εβδομάδες Ή β) Συστηματικά κορτικοστεροειδή (> 0.5 mg/kg of prednisone or equivalent) για > 2 εβδομάδες ΚΑΙ > 4 puffs of albuterol (90 micrograms/puff) (or the equivalent) χορηγούμενης πριν την σπιρομέτρηση

ΑΣΘΜΑ ΜΕ ΣΤΑΘΕΡΟ ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟ ΤΗΣ ΡΟΗΣ ΤΟΥ ΑΕΡΑ

(Asthma with Fixed Airflow Limitation) GINA 2014 Άσθμα μεγάλης διάρκειας. Αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό φαινότυπο άσθματος. Αναδόμηση του τοιχώματος των αεραγωγών (airway

wall remodelling).

Περιορισμένες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για: επίπτωση, συσχετίσεις, βιολογικούς δείκτες, παθογένεση, καλύτερη θεραπευτική προσέγγιση.

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ- Κλινική εικόνα του άσθματος • 6) Προ-ασθματικός συριγμός στα παιδιά - Επεισοδιακός (ιογενής) συριγμός - Πολυ-πυροδοτούμενος συριγμός (Multi-trigger

wheezing)• 7) Επιρρεπές σε εξάρσεις άσθμα• 8) Άσθμα σχετιζόμενο με εμφανή μη-αναστρέψιμο

περιορισμό της ροής του αέρα - Φλεγμονώδεις δείκτες άσθματος•9) Ηωσινοφιλικό και ουδετεροφιλικό άσθμα

Βάση του ποσοστού των ηωσινοφίλων και των ουδετεροφίλων στα πτύελα, το άσθμα κατηγοριοποιείται 4 φλεγμονώδεις υπότυπους: A)- Ηωσινοφιλικό άσθμα: i.e., ηωσινόφιλα πτυέλων > 2.0%. B)- Ουδετεροφιλικό άσθμα: i.e., ουδετερόφιλα πτυέλων > 61%. C)- Μεικτό κοκκιοκυτταρικό άσθμα: αυξημένα ηωσινόφιλα + ουδετερόφιλα. D)- Ακοκκιοκυτταρικό άσθμα: i.e., φυσιολογικά επίπεδα ηωσινοφίλων και ουδετεροφίλων.

BackgroundΗωσινοφιλικό Άσθμα: συσχετίσεις• Ηωσινοφιλική φλεγμονή• Φτωχός έλεγχος του άσθματος,• Αυξημένη βρογχοδιασταλτική απάντηση, μειωμένη

πνευμονική λειτουργία και εξάρσεις στους ICS-θεραπευόμενους ασθενείς.

• Συχνότερο στο ευαίσθητο στην ασπιρίνη άσθμα, συσχέτιση με ρινικούς πολύποδες και άσθμα όψιμης έναρξης.

• Χαμηλότερος ΔΜΣ (BMI)• Ασαφής συσχέτιση με FeNO • Παρουσία IL-5 και IL-13 στους κατώτερους αεραγωγούς = Th2 οδός.

Ορισμός Ηωσινοφιλικό Άσθμα

• Απαιτείται ανάλυση πτυέλων >2% ηωσινόφιλα στα πτύελα, παρά τη συνεχιζόμενη

θεραπεία με κορτικοειδή (per os ή εισπνεόμενα) – Ασαφείς οι συνέπειες σε μη-θεραπευόμενους ασθματικούς

Ουδετεροφιλικό Άσθμα• Κλινικά χαρακτηριστικά • Πιο συχνό σε σοβαρό άσθμα . Μεγαλύτερης ηλικίας ασθματικοί • Πιθανά σχετίζεται με ελαττωμένη πνευμονική λειτουργία • Λιγότερο ικανοποιητική απάντηση σε CS όταν δεν συνυπάρχει και ηωσινοφιλική φλεγμονή • Θεραπευτικές παρεμβάσεις– Πιθανά καλύτερη απάντηση στα μακρολιδικά αντιβιοτικά.– Σε Anti-TNF-a (infliximab): θετικά ανταποκρινόμενο.– Η αποτελεσματικότητα της IL-17 στοχοποιημένης

θεραπείας αναμένεται από συνεχιζόμενες κλινικές μελέτες.

Ορισμός Ουδετεροφιλικού άσθματος

• Λιγότερα καλά περιγραφόμενο και οριζόμενο από το

ηωσινοφιλικό άσθμα. • “Ορισμός”/ουδετερόφιλα % cut-off ασαφής και πιθανά εξαρτάται από τη μέθοδο επεξεργασίας των πτυέλων.– Μπορεί να συνυπάρχει με τον ηωσινοφιλικό φαινότυπο→

πιο σοβαρό άσθμα

Άσθμα Καπνίσματος• Το άσθμα καπνίσματος συνήθως σχετίζεται με ουδετεροφιλία στον

πνευμονικό ιστό.• Είναι άγνωστο αν είναι ένας υπότυπος ουδετεροφιλικού άσθματος ή ένας

ανεξάρτητος ενδότυπος.

Άσθμα Καπνίσματος

• Το κάπνισμα έχει συσχετιστεί με αυξημένη ολική IgE και το ενεργητικό κάπνισμα με αύξηση του κινδύνου ευαισθητοποίησης στα αλλεργιογόνα του χώρου εργασίας.

• Λίγα είναι γνωστά για το ρόλο της Γενετικής, των Βιοδεικτών ή της Παθοβιολογίας.• Τα επίπεδα του FeNO μειώνονται με το κάπνισμα. Αυτό μπορεί να βοηθήσει στη

διαφοροποίηση των ασθματικών από τους μη-ασθματικούς.• Απαραίτητη θεραπευτική οδηγία η διακοπή καπνίσματος.

PHENOTYPES & ENDOTYPES: EMERGING CONCEPTS ON ASTHMA HETEROGENEITY

Το άσθμα είναι μια ετερογενής «νόσος», αποτελούμενη από πολλές διαφορετικές υποομάδες. Sally Wenzel, University of Pittsburg, USA

Από τους Φαινότυπους….

….στους Ενδότυπους

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ : Σύνολο κλινικών, φυσιολογικών

& κληρονομικών χαρακτηριστικών

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙΕνσωμάτωση των σχετιζόμενων παθοβιολογικών διεργασιών (κυρίως επί

μοριακού επιπέδου) σε ορισμένο κλινικό φαινότυπο

ΕΝΔΟΤΥΠΟΙΥπότυποι της νόσου που ορίζονται λειτουργικά και παθολογικά από ένα μοριακό

μηχανισμό ή/και από την στοχευμένη, προς αυτόν το μηχανισμό, θεραπευτική απάντηση. Οι ενδότυποι σχετίζονται με διακριτά κλινικά χαρακτηριστικά, παρεκκλίνουσες υποκείμενες μοριακές αιτίες και διακριτές θεραπευτικές

απαντήσεις.

Η ΕΞΕΛΙΞΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥΣ ΣΤΟΥΣ ΕΝΔΟΤΥΠΟΥΣ

Th2-likeμοριακοί

φαινότυποι

Non-Th2 μοριακοί

φαινότυποι

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ

Th2-like Μοριακοί Φαινότυποι

Συγκεκριμένα κλινικά χαρακτηριστικά Συγκεκριμένοι Βιοδείκτες (Biomarkers) Ειδικές Μοριακές Οδοί

Μεγαλύτερος αριθμός μεταλλάξεων στα γονίδια που σχετίζονται με τις IL-4, IL-13, IL-4Ra Γενετικός Πολυμορφισμός των Th-2 κυτοκινών

ΒιοδείκτεςTh-2 like Μοριακού Φαινότυπου

• Ηωσινόφιλα αίματος• Περιοστίνη (periostin)• Εκπνεόμενο ΝΟ

Th-2 cellΈλεγχος απάντησης στις Th2 targeted therapies

ΑΥΞΗΣΗ

ΣΟΒΑΡΟΤΗΤΑΣ

ΒΡΟΓΧΟΣΠΑΣΜΟΣ από ΑΣΚΗΣΗ

(Exercise induced bronchospasm)Ήπια νόσος,

σχετιζόμενη με σιτευτικά κύτταρα, Απάντηση σε IL-9

ΣΟΒΑΡΟ ΠΡΩΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

(Severe early onset allergic asthma)Κληρονομικότητα,

Φτωχή απάντηση στα CS,Απάντηση σε IL-4/-13

ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

(Late onset eosinophilic asthma)Ρινικοί πολύποδες,

Ευαισθησία στην ασπιρίνη,Απάντηση σε IL-5

ΗΠΙΟ, ΠΡΩΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

(Mild, early onset allergic asthma)Κληρονομικότητα,

Καλή απάντηση στα CSΑπάντηση σε IL-4/-13

Πιθανοί Th2- σχετιζόμενοι ΕΝΔΟΤΥΠΟΙ

Φαινότυποι → Ενδότυποι • Ορισμένοι Th2-like μοριακοί φαινότυποι απαντούν καλύτερα

στην IL-4/-13 στοχευμένη θεραπεία.

• Άλλος Th2-like μοριακός φαινότυπος απαντά καλύτερα στην IL-5 στοχευμένη θεραπεία.

ΗΠΙΟ, ΠΡΩΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

(Mild, early onset allergic asthma)Κληρονομικότητα,

Καλή απάντηση στα CSΑπάντηση σε IL-4/-13

ΣΟΒΑΡΟ ΠΡΩΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΑΛΛΕΡΓΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

(Severe early onset allergic asthma)Κληρονομικότητα,

Φτωχή απάντηση στα CS,Απάντηση σε IL-4/-13

ΟΨΙΜΗΣ ΕΝΑΡΞΗΣ ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΟ ΑΣΘΜΑ

(Late onset eosinophilic asthma)Ρινικοί πολύποδες,

Ευαισθησία στην ασπιρίνη,Απάντηση σε IL-5

•Anti-IgE (Omalizumab) στο σοβαρό αλλ. άσθμα

«Non-Th2» - σχετιζόμενοι Μοριακοί Φαινότυποι Άσθματος

Απουσία βιοδεικτών Th2-like άσθματος. Φτωχός ορισμός : —Άσθμα σχετιζόμενο με παχυσαρκία —Ουδετεροφιλικό άσθμα —Ακοκκιοκυτταρικό άσθμα (Paucigranulocytic asthma) Φτωχή CS απάντηση. Λιγότερο σοβαροί (από τους Th2-like), όσον αφορά την

πιθανότητα έξαρσης. Άγνωστοι οι ακριβείς συμμετέχοντες παθοβιολογικοί μηχανισμοί. Πιθανολογούνται: – νευρογενείς μηχανισμοί – οξειδωτικό στρες – innate or adaptive immune pathways

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

ΑΛΛΗΛΟΕΠΙΚΑΛΥΨΗ ΦΑΙΝΟΤΥΠΩΝ - ΕΝΔΟΤΥΠΩΝ

Η ένταση των χρωμάτων αντιπροσωπεύει το εύρος της σοβαρότητας. Τα σχετικά μεγέθη των κύκλων αντιστοιχούν στις σχετικές αναλογίες των ασθενών

Παιδική ηλικία Έναρξη στην ενηλικίωση

Ενήλικες

ΚΛΙΝΙΚΟΙ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ ΣΟΒΑΡΟΥ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ & ΕΝΔΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ…..1. Το άσθμα δεν είναι ενιαία νόσος, έχει πολλά «πρόσωπα»- φαινότυπους2. Οι φαινότυποι βοηθούν στην καλύτερη κατανόηση της νόσου και στην καλύτερη στόχευση της θεραπείας,3. Οι ενδότυποι είναι μια νέα έννοια, που στοχεύει στην αναγνώριση κοινών παθογενετικών μηχανισμών και στην αναζήτηση της καλύτερης στοχοποιημένης θεραπείας.

Μηνύματα για το σπίτι……

ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΙ & ΕΝΔΟΤΥΠΟΙ ΑΣΘΜΑΤΟΣ

Η αναζήτηση της Φαινοτυπικής & Ενδοτυπικής έκφρασης της νόσου στοχεύει στην καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση.

Επιτέλους!Τώρα μπορώ να ελέγχω το άσθμα μου! Ο ενδότυπός μου είναι γνωστός…..

Φαινότυπος + Βιοδείκτες

Στοχευμένη θεραπεία

Καλύτερος έλεγχος άσθματος

Μηνύματα για το σπίτι….

Ευχαριστώ!Βασιλική Α.Κ. Βούργα

Αλλεργιολόγος